KR890000165B1 - 혈장분획을 열처리하는 방법 - Google Patents
혈장분획을 열처리하는 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR890000165B1 KR890000165B1 KR1019840007603A KR840007603A KR890000165B1 KR 890000165 B1 KR890000165 B1 KR 890000165B1 KR 1019840007603 A KR1019840007603 A KR 1019840007603A KR 840007603 A KR840007603 A KR 840007603A KR 890000165 B1 KR890000165 B1 KR 890000165B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ahf
- organic liquid
- powder
- suspension
- hours
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 70
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 48
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229950008618 perfluamine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- JAJLKEVKNDUJBG-UHFFFAOYSA-N perfluorotripropylamine Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)N(C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JAJLKEVKNDUJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 67
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 67
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 33
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 claims description 20
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 claims description 18
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims description 18
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 claims description 18
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 claims description 13
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 claims description 11
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 11
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 claims description 11
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 8
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 4
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 2
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 claims 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 8
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 7
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 4
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 3
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081857 plasma protein fraction Drugs 0.000 description 2
- 108010058237 plasma protein fraction Proteins 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- YBHYYFYQHRADCQ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound NCC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YBHYYFYQHRADCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001425 Diethylaminoethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000037319 Hepatitis infectious Diseases 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- MXRIRQGCELJRSN-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Al] Chemical compound O.O.O.[Al] MXRIRQGCELJRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical compound [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000909 electrodialysis Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- -1 fibrogen Proteins 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 230000036514 plasma sodium concentration Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/16—Blood plasma; Blood serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/6429—Thrombin (3.4.21.5)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0023—Heat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/02—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena
- A61L2/04—Heat
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C (AHF), factor VIII Ag (VWF)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21005—Thrombin (3.4.21.5)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 유기액체중에 현탁된 동결건조된 단백질 분말을 열처리하여 실실적으로는 단백질의 생물학적 활성을 손상시키지 않으면서 단백질에 결합된 바이러스를 불활성화시키는 공정에 관한 것이다.
여러가지 생물학적 산물은 인체 및 비인체 원료로부터 수득된 생물학적 물질로부터 제조한다. 이러한 생물학적 산물은 치료제로서 인체에 투여할 수 있다. 따라서 생물학적 산물에서, 예를들어, 활성 바이러스와 같은 감염성분이 제거되는 것이 바람직하며, 사실상 필수불가결하다.
이러한 생물학적 산물의 주된 원료는 인체 혈정이다. 예를들면, 이러한 생물학적 산물에는, 알부민, 안티트롬빈 Ⅲ, 피브리오겐, 인자 Ⅷ(항혈우병성 인자 : anti-hemophilic factor(AHF)) 및 프로트롬빈 복합체(즉, 인자 Ⅱ, Ⅶ 및 Ⅹ와 인자 Ⅸ)와 같은, 혈장으로부터 분리된 여러가지 단백질 분획이 포함된다.
바이러스, 예를들어, B형 간염 바이러스 및/또는 non-A, non-B 간염바이러스의 불활성화는, 분획을 분리하기 전에 혈장을 열처리하거나, 또는 분리 후 분획을 처리하여 수행할 수 있다.
과거에는 분리된 분획중의 감염체를 불활성화 시키기 위한 여러가지 처리방법을 이용하였다. 이러한 방법에는, 예를들어, 표백제, 알칼리 및/또는 산을 함유하는 용액을 사용하는 방법도 포함된다. 그러나 이러한 용액을 사용하는 것은 불안정한 단백질 분획에 매우 유해하며, 단백질의 생물학적 활성 즉, 그 유용성을 파괴 할 수 있다.
과거에 사용된 다른 처리방법은 분리된 단백질 분획에 자외선을 조사하거나 β-프로피올락톤에 노출시키는 것이다.
혈장 및 혈장으로부터 분리된 단백질 분획에 함유된 감염체를 불성화시키기 위하여 열을 이용하는 방법이 또한 공지되어 있다. 예를들어, 안티트롬빈 Ⅲ, 인자 Ⅷ(AHF), 알부민, 혈장단백질 분획(plasma Protein Fraction : PPE) 및 인자 Ⅸ의 수용액을 60 내지 100℃로 가열하여 바이러스 성분을 불활성화 하였으며 또한 혈장을 열처리하기도 하였다.
또한, 여러가지 단백질 분획을 건조상태, 예를들어, 분말 상태에서 가열하여 바이러스 성분을 불활성화시켰다.
단백질분획의 수용액을 가열하거나 건조상태의 단백질 분획을 가열하면 대부분의 생물학적 활성을 손실한 물질을 수득할 수 있다. 더우기, 건조상태의 물질을 가열하면 목적한 바와 같이 균일하게 가열할 수 없다. 따라서, 비교적 간편하고 저렴하며, 멸균된 단백질 분획을 균일하게 가열할 수 있으며, 처리된 물질의 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는 공정기술이 필요하다.
본 발명에 따라서, 생물학적 물질, 예를들어, 혈장으로부터 분리된 단백질 분획에 결합된 바이러스를 불활성화시키는 공정이 제공된다. 생물학적 물질은 건조분말의 형태로 준비한다. 건조 생물학적 물질 분말을 유기액체와 혼합하여 그로부터 액체중 분말 현탁액을 생성한다. 이 현탁액을 선택된 온도로 선택된 시간 동안 가열하여, 생물학적 물질의 생물학적 활성을 실질적으로는 유지하면서 여기에 결합된 바이러스를 분활성화시킨다. 현탁된 생물학적 물질을 유기용매로부터 분리해 내고, 분리된 생물학적 물질을 건조시켜 회수한다.
건조 회수된 생물학적 물질은, 생리학적으로 허용가능한 환자 투여용의 적절한 제제로 더욱 가공한다.
본 발명의 공정을 수행함에 있어서, 생물학적 물질을 그 물질을 그 물질에 결합될 수 있는 바이러스를 불활성화 시키기 위해 가열한다.
이러한 단백질은, 예를들어, 인체 혈장으로부터 분리된 하나이상의 단백질 분획일 수 있다. 본 발명의 실시에 따라서 열-처리될 수 있는 단백질 분획에는, 제한하는 것은 아니라, 알부민, 안티트롬빈 Ⅱ, 피브리노오겐, 인자 Ⅷ(항 혈우병성 인자(AHF)) 및 프로트롬빈 복합 단백질(즉, 인자 Ⅸ, Ⅲ, Ⅶ 및 Ⅹ)이 포함된다.
다른 단백질 또는 본 발명에 따라서 열-처리하여 거기에 결합된 바이러스를 불활성화 시킬 수 있다.
상기 언급한 것과 같은 단백질 분획을 인체 혈장으로부터 분리하는 것은 당분야에 공지되어 있다. 예를들어, 혈장으로부터 단백질분획을 분리하는 방법이 하기 특허 및 문헌에 기술되어 있다. [참조 : 미합중국 특허 제2,309,074호(발명자 : E.J.Cohn) 및 E.J.Cohn, L.E.Strong, W.L.Hughes, D.J.Mulford, J.N.Ashworth, M.Melin 및 H.L.Taylor ; Srparation into Fractions of Protein and Lipoprotein Components, J.Am.Chem.Soc.68(1946), P.459-475]
본 발명의 공정에 따라서 멸균 또는 "열-처리"될 단백질 분획을 건조, 예를 들어, 동결건조하여 단백질 분말을 생성한다. 다음, 분말을 불활성 유기액체에 혼합시킨다. 단백질 분말은 본 발명의 실시에 유용한 유기액체에 용해되어 있으나 그 대신에 분말을 액체중에 입자 형태로 분산시켜 유기액체/단백질 분말의 현탁액을 생성한다. 본 발명의 실시에 있어서 유용한 유기액체는 헥산등의 알칸류 액체, 아세톤, 디에틸 케톤 등의 케톤, 피플루오르트리프로필아민과 같은 과불소시약이 있다. 처리될 단백질 분말과 현탁액을 형성할 수 있는 액체라면, 다른 유사 유기액체도 또한 유용하다.
이어서 유기액체/단백질 분말 현탁액을 선정된 시간동안 약 60 내지 100℃의 온도로 가열하여 단백질에 결합된 바이러스를 불활성화 또는 파괴한다. 가열처리 시간은, 온도에 따라서, 약 5분 내지 30시간 내에서 결정할 수 있다. 현탁액을 비교적 저온으로 가열할 때 장시간이 필요하며, 현탁액을 비교적 고온으로 가열할때에는 단시간이면 된다. 예를들어, 현탁액을 약 60℃로 가열할때, 가열시간은 바람직하게는 적어도 약 10시간이며, 더욱 바람직하게는 적어도 약 20시간이다. 한편으로, 현탁액을 약 98 내지 100℃의 온도로 가열하는 경우, 가열시간은 바람직하게는 적어도 30분이다 실질적으로는 약 10시간 미만일 수 있다.
가열단계가 완결되었을때, 열-처리된 유기액체/단백질분말 현탁액을 여과하거나 그렇지 않으면 가공하여 열-처리된 단백질 분말을 회수하고, 유기액체는 폐기할 수 있다. 이어서 단백질 분말을 선정된 시간 동안 공기-건조시키고 건조된 분말을 더욱 가공하여 생리학적으로 허용 가능한 환자투여용 즉용 제제를 생성하기에 충분할 정도로 잔여의 유기액체를 제거한 멸균된 생물학적 제품의 형태로 제공한다.
인자 Ⅷ, 즉 항혈우병성 인자(AHF)는 인체 혈장으로부터 하기 실시예 1 및 2의 공정에 따라서 분리하여 본 발명에 따라서 열-처리할 수 있다. 프로트롬빈 복합 단백질(PTC)은 하기 실시예 3에 기술된 바와같이 분리하여 본 발명에 따라 열-처리할 수 있다. AHF 및 PTC 뿐만 아니라 다른 단백질도 당분야 공지의 방법에 의해 분리하여 본 발명에 따라서 열-처리할 수 있다.
실시예 1
인체 혈장으로부터 항혈우병성 인자(AHF)의 분리(폴리에틸렌글리콜 공정)
미합중국 FDA(the U. S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 공정에 따라서 수집하고 시험한 인체 혈장으로부터 AHF를 분리한다. 혈장을 우선 약 -20℃의 온도에서 동결시킨다. 이어서 동결된 혈장을 0 내지 5℃에서 해동하고 모은다. 해동공정중에 생성된 냉동침전물을 원심분리하여 회수하고 차가운 증류수나 0.02M(물농도) Tris(Tris-hydroxymethyl-aminomethame)-HCl 완충액으로 세척하여 그 표면에 부착된 과량의 혈장을 세척해낸다. 세척돈 냉동침전물을 중성 pH의 0.02M Tris-HCl 완충액에 약 30 내지 60분동안 현탁시켜 냉동침전물 현탁액을 수득한다.
Tris-AHF 현탁액을 적어도 10분 동안 수산화 알루미늄(Al(OH)3)겔에 흡착시킨 다음, Al(OH)3겔을 원심분리하여 제거한다. 원심분리액, 즉 Al(OH)3여액을, 막 또는 카트리지 필터(Cartridge filter)를 통과시켜 청징하게 한다. 여과된 AHF용액을 희석된 나트륨 시트레이트 용액으로 안정화시키고, 최종농도가 약 4.5%가 되도록 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 가한 다음 약 30분동안 가볍게 혼합한다. 생성된 침전물을 원심분리하여 회수하고 폐기한다. AHF-PEG원심분리액에 최종농도가 15%가 되도록PEG를 추가로 가하여 AHF침전물을 생성한다. AHF침전물 현탁액을 약 30분 동안 가볍게 혼합한 다음, 원심분리하여 침전물을 수집한다. 생성된 AHF침전물을 최대 약 1%의 PEG를 함유하는 약 2.5M 글라이신-시트레이트 용액에 현탁시킨다. 균질의 혼합물이 생성될 때까지 현탁액을 혼합한 다음 원심분리하여 최종 AHF침전물을 수득한다.
이어서 AHF침전물을 희석된 Tris-시트레이스화 생리식염수에 용해시키고 pH를 대략 중성으로 조정한다. 최종 AHF 용액을 멸균된 세균-비여과성(bacteria-retentive) 막 또는 카트리지 필터를 통하여 여과시켜 멸균된 벌크 용액을 수득한다. 이어서 멸균된, 벌크용액을 동결건조시키고, 동결건조된 AHF분말을 수집하여 본 발명의 실시예 따라 열-처리할 수 있도록 한다.
실시예 2
인체 혈장으로부터 항 혈우병성 인자(AHF)의 분리(CG)공정
상기 실시예 1에 기술된 방법을 이용하여 냉동침전물을 회수하고 세척한다. 세척한 냉동침전물을 실온에서 약 0.012M Tris-HCl 완충액에 현탁시킨다. pH를 대략 6.4로 조정하고 현탁액의 온도를 저하시킨다. 현탁액은 원심분리하고 고체 오염물과 침전물을 폐기한다. 원심분리액이 pH를 희석된 NaOH를 사용하여 대략 중성으로 조정하고, 원심분리액의 온도를 거의 실온으로 상승시킨다. 원심분리액을 Al(OH)3겔에 흡착시킨 후, Al(OH)3겔을 원심분리하여 회수하고 폐기한다. 그 다음 원심 분리액을 막 또는 카트리지 필터를 통과시켜 청징하게 한다. 청징한 원심분리액에 약 2.0M 나트륨 시트레이트용액을 최종농도가 약 0.2M이 되도록 가하고, pH를 대략 중성으로 조정한다. 이어서 AHF용액을 사익 멸균된 세균-비여과성 막 또는 카트리지 필터를 통하여 여과시켜 벌크용액을 생성한다. 멸균된 벌크용액을 동결건조하고, 동결건조된 AHF분말을 수집하여 본 발명의 실시예 따라서 열-처리될 수 있도록 한다.
실시예 3
인체 혈장으로부터 프로트롬빈 복합단백질의 분리 미합중국 FDA에 의해 승인된 공정에 따라 수집하고 시험한 인체 혈장으로부터 프로트롬빈 복합단백질(Prothrombin complex proteins : PTC)를 분리한다. 혈정을 우선 약 -20℃의 온도에서 동결시킨다. 이어서 혈장을 0 내지 5℃에서 해동하여 냉동침전물을 생성한다. 생성된 혈장-냉동침전물 혼합물을 모으고 원심분리하여 냉동침전물을 제거한다. 합쳐진 AHF-불충분 혈장의 중랴을 측정하고 0 내지 5℃로 한 다음, 전기투석하여 혈장나트륨 농도를 원래의 농도로부터 85 내지 105mM로 감소시킨다. 아세트산을 가하여 투석된 AHF-불충분 혈장의 pH를 대략 중성으로 조정한다.
pH가 조정된 AHF-불충분 형장중에 함유된 프로트롬빈 복합인자를 재생 DEAE(diethylaminoethyl)셀룰로오즈를 가하여 흡착시킨다. DEAE 셀룰로오즈와 혈장을 약 30분동안 혼합한 다음 원심분리하여 DEAE 셀룰로오즈를 수집한다. DEAE 셀룰로오즈에 흡착된 프로트롬빈 복합체를, 약 0.03M 나트륨 포스페이트와 약 0.03M나트륨 시트레이트로 구성된 pH 약 6.8의 완충액으로 세척한다. 세척액은 폐기한다. 세척된, DEAE 셀룰로오즈에 흡착된 프로트롬빈 복합체를 원심분리기로부터 회수하고 세척완충액에 현탁시킨다. 생성된 현탁액을 칼럼에 붓고, 칼럼으로부터의 용출액은 폐기한다. DEAE 셀룰로오즈를 함유하는 칼럼을 세척완충액으로 세척하고, 이 세척액도 또한 폐기한다. 그 다음, 0.03M 나트륨 포스페이트와 0.036M 나트륨 시트레이트 및 0.2M 염화나트륨으로 구성되는 pH 약 6.8의 용출완충액으로 칼럼을 세척하여 프로트롬빈 복합인자를 용출시킨다. 용출액을 수집하고 프로트롬빈 복합체 분획을 합하여 벌크용액을 생성한다. 수집된 프로트롬빈 복합체 분획에 대하여 적절한 시험을 하고, 벌크용액의 pH를 대략 중성으로 조정한 후, 용액을 멸균된 세균-비여과성 카트리지 필터 또는 막을 통하여 여과시켜 프로트롬빈 복합체(PTC)가 여과된 벌크용액을 수득한다. PTC가 여과된 벌크용액을 동결건조하고, 동결건조된 PTC분말을 수집하여 본 발명의 실시에 따라서 열-처리할 수 있도록 한다.
AHF(상기 실시예 1 또는 2에 따라서 제조됨)을 열-처리하는 본 발명의 실시적 태양에 있어서, AHF를 유기액체(예를들어, 헥산, 헵탄, 아세톤 또는 퍼플루오로트리프로필아민 등)에 분산, 즉 현탁시킨다. 이어서 AHF 현탁액을 약 5분 내지 30시간동안 약 60 내지 100℃로 가열한다. 가열단계가 완결된 후, 현탁액을 여과하고, 분말을 회수한다. 멸균된 AHF분말을 공기-건조하여 잔여의 유기액체를 제거한다.
열-처리되고 공기-건조된 AHF분말을 글루코오즈 용액에 용해시킨다(글루코오즈 용액의 사용량은 바람직하게는 열-처리된 AHF분말 kg당 20±101 이다). 글루코오즈/AHF 용액의 pH를 희석된 수산화나트륨용액 또는 희석된 염산용액을 사용하여 7.0±0.1로 조정한다. 최종 AHF용액을 원심분리하고, 상기의 멸균된 세균-비여과성막 또는 카트리지 필터를 통해 여과시켜 비용해된(변성된)단백질을 제거한다.
AHF용액을 시험용 시료화하고, 멸균 바이알에 충진하고 동결건조한다. 동결건조된 AHF분말은 멸균수에 즉시 용해되어 환자에게 투여하기에 적절한, 생리학적으로 허용가능한 용액 또는 제제로 된다.
본 발명에 따라서 열-처리된 단백질 분획의 여러가지 특성을 측정하기 위한 일련의 실험을 하기와 같이 수행한다.
실시예 4
아세톤 중 AHF 분말의 열처리
0.5g의 동결건조된 AHF분말(실시예 2에 따라서 인체혈장으로부터 분리된 로트(lot) Al-1150으로부터 취함)을 20ml의 아세톤을 용해키시고, 교반봉을 사용하여 10분 동안 교반하여 아세톤중의 AHF현탁액을 생성한다. 현탁액을 바이알에 봉입하고 60℃로 10시간 동안 가열한다. 가열단계를 완결한 후 현탁액을 여과지(whatman No. 1)을 통하여 여과시키고 가열된 AHF분말을 회수한다. 아세톤을 폐기한다. 이어서 AHF분말을 12 내지 18시간 동안 공기-건조하고 20ml의 증류수에 용해시킨 다음 용액을 여과하여 불용성 물질을 제거한다.
생성된 열-처리 AHF용액의 시료에 대하여 AHF활성을 측정하고 AHF대조시료(동일한 로트로부터의 열-처리되지 않은 시료)의 AHF활성과 비교한다.
열-처리된 AHF의 활성은 대조시료의 AHF활성의 70.7%이다.
실시예 4
헥산중 AHF분말의 열처리 상기 실시예 4의 방법에 따라서 0.5g의 동결건조된 AHF분말(로트 Al-1150으로부터 취함)을 열-처리하며, 아세트 대신 헥산을 사용한다. 열처리된 AHF의 활성은 대조시료의 AHF활성의 62.4%이다.
실시예 6
퍼플루오로트리프로필아민중 AHF분말의 열처리 상기 실시예 4의 방법에 따라서 0.5g의 동결건조된 AHF분말(로드 Al-1150으로부터 취함)을 열-처리하며, 이때 아센톤 대신 퍼플루오로트리프로필아민을 사용한다. 열-처리된 AHF의 활성은 대조시료의 AHF활성의 59.7%이다.
실시예 7
여러 처리 시간에서의 헵탄중 AHF분말의 열처리 동결건조된 AHF분말(실시예 2에 따라서 수득된 로트 Al-1881로부터 취함)을 헵탄을 용해시키고 교반봉을 사용하여 10분 동안 교반시켜 헵탄중의 AHF현탁액을 생성한다. 현탁액을 바이알에 봉입하고 98℃에서 가열한다. 가열한 지 5,10,15,20 및 30분 경과후 시료를 채집한다. 가열단계가 완결되었을때 각각의 분말-헵탄 현탁액 시료를 여과지(Whatman No. 1)를 통하여 여과시켜 가열된 AHF분말을 회수한다. 헵탄을 폐기한다. 각각의 시료를 12 내지 18동안 공기-건조한 다음 증류수에 용해시키고, 여과하여 불용성물질을 제거한다. 그 결과 생성된 열-처리된 AHF용액 각각의 시료의 활성을 측정하고 AHF대조시료(동일한 로트로부터 취한 것으로서 열처리 되지 않는것)의 활성과 비교한다. 대조시료의 AHF활성은 ml당 2.4단위이고, 열-처리된 시료의 AHF활성은 다음과 같다. 5분 경과후 채집한 시료-1.38단위/ml ; 10분 경과후 채집한 시료-1.58단위/ml; 15분 경과후 채집한 시료-1.58단위/ml; 20분 경과후 채집한 시료-1.58단위/ml; 30분 경과후 채집한 시료-1.35단위/ml: 열-처리된 시료의 전체적인 활성은 대조시료의 AHF활성이 62.8%이다.
실시예 8
헵탄중 단백질분획 분말의 열처리
실시예 1 방법의 세단계 각각으로부터 수집된 2개의 시료 및 실시예 2의 방법에 의해 제조된 AHF시료를 본 발명의 공정에 따라서 열-처리 한다. 실시예 1에 따라 처리된 물질로부터 수득된 단백질 시료는 냉동침전물 시료 2개, 냉동침전물 현탁액 시료 2개 및 Al(OH)3여액 시료 2개이다. 냉동 침전물 및 냉동침전물 현탁액의 시료들을 동결 건조하여 헥산중에서 열-처리한다. 2개의 Al(OH)3여액 시료 및 2개의 AHF시료(실시예 2에 따라서 제조됨)는 동결건조하고 헵탄중에서 열-처리한다.
각각의 시료의 동결건조된 분말을 바이알중 각각의 유기액체중에 분산시키고, 교반봉을 사용하여 10분 동안 교반한다. 각각의 시료바이알을 봉하고 60℃로 10시간 동안 가열한다. 가열단계를 완결시킨후, 각각의 시료를 여과지(Whatman No. 1)를 통해 여과시켜 각각의 단백질 분말을 회수한다. 각각의 시료분말을 12 내지 18시간 동안 공기-건조한 다음, 각각의 건조분말시료를 바이알중 1.0% 글루코오즈 용액에 용해시킨다. 1% 글루코오즈 용액의 사용부피는 열-처리된 분말 kg당 20±101 이다. 희석된 수산화나트륨용액 또는 희석된 염산 용액을 적당히 사용하여 pH를 7±0.1로 조정한다. 각각의 최종 단백질 용액을 멸균된 세균-비여과성 막 또는 카트리지 필터를 통하여 여과시킨다. 최종 단백질 분말용액을 시료화하고 미리 멸균된 바이알에 충진한다. 각각의 바이알중의 단백질 분말용액을 동결하고 멸균조건하에 동결건조한다. 단백질용액을 동결건조한 후 동결건조된 생성물을 수득률에 대하여 분석하고, 그 결과는 하기표 I와 같다.
[표 1]
* "수득률(%)"은 생성물을 제조하기 위해 사용된 원래 혈장의 총 AHF활성의 백분율로 나타낸, 동결건조된 최종 생성물의 총 AHF활성이다.
실시예 9
실시예 2에 따라서 제조된 AHF의 열처리 세개의 분리된 300g의 냉동침전물 시료를 실시예 2에 따라서 가공한다. 세가지 시료 각각으로부터의 동결건조된 분말을 헵탄에 분산시키고 교반봉을 사용하여 10분 동안 교반한다. 각각의 시료를 바이알에 봉입하고 60℃에서 10시간 동안 가열한다. 가열이 완결된 후 AHF 분말/헵탄 현탁액을 여과지(Whatman No. 1)를 통해 여과시켜 AHF분말을 회수한다. 이 분말을 12 내지 18시간동안 공기-건조하고 증류수에 용해시킨 다음 여과하고 동결건조한다.
열-처리하고 동결건조된 분말과 대조시료(열-처리되지 않고 동결건조된 AHF농축물로 이루어짐)의 특성을 비교한다. 결과는 하기표 Ⅱ에 기록되어 있다.
[표 2]
* "총 단백질율(%)"은 권장량의 증류수로 재생된, 바이알중의 단백질농도로서 재생용액 100ml에 함유된 단백질의 g수로 나타낸다.
** "수득률(%)"은 생성물을 제조하기 위해 사용된 원래 혈장의 총 AHF활성의 백분율로 나타낸, 동결 건조된 최종생성물의 총 AHF활성이다.
실시예 10
실시예 2에 따라서 제조된 AHF의 열처리(파일롯트 스케일)
실시예 2에 따라서 제조된 냉동침전물 1kg을 헵탄에 분산시키고 교반봉을 사용하여 10분 동안 교반한다. 분말/헵탄 현탁액을 바이알에 봉입하고 60℃에서 10시간 동안 가열한다. 가열이 완결된 후 분말/헵탄 현탁액을 여과지(Whatman No. 1)를 통해 여과시겨 AHF분말을 회수한다. 분말을 12 내지 18시간동안 공기-건조시키고 증류수에 용해시킨 다음 여과하여 현탁된 물질을 제거하고 바이알에 주입한 후 동결건조한다.
본 실시예에 따라서 제조된 열-처리된 AHF농축물의 특성이 표 Ⅲ에 기록되어 있다.
[표 3]
* "총 단백질율(%)"은 권장량의 증류수로 재생된, 바이알중의 단백질농도로서 재생용액 100ml에 함유된 단백질의 g수로 나타낸다.
** "수득률(%)"은 생성물은 제조하기 위해 사용된 원래 혈장의 총 AHF활성의 백분율로 나타낸 동결건조된 최종 생성물의 총 AHF활성이다.
실시예 11
실시예 1에 따라서 제조된 단백질 분획인 "PEG 침전물"의 열처리
실시예 1에 따라서 제조된 PEG 침전 단계의 단백질 시료 40g을 0.02M 나트륨 시트레이트에 용해시키고, pH를 대략 7로 조정한다. 용액을 여과시키고 동결건조한다. 동결 건조된 분말을 헵탄에 분산시키고 60℃에서 10시간동안 열-처리한다. 열-처리된 현탁액을 여과하여 단백질 분말을 회수하고 회수된 분말을 12 내지 18시간동안 공기-건조시킨 후 pH 7.0±0.5의 1.0%글루코오즈 용액에 용해시키거나 재생한다. 생성된 용액을 세균-비여과성 멤브레인 필터를 통하여 멸균-여과하고 바이알에 충진시킨 다음, 멸균 조건하에 동결건조한다.
열-처리된 생성물의 특성을 실시예 1의 공정에 따라서 제조된 AHF대조 로트(lot A3-2260)과 비교한다. 대조 로트는 본 발명에 따른 열-처리 공정에 따라서 처리하지 않는다. 표 Ⅵ는 비교 결과를 나타낸다.
[표 4]
* "수득률(%)"은 생성물을 제조하기 위해 사용된 원래 혈장의 층 AHF활성의 백분율로 나타낸, 동결건조된 최종 생성물의 총 AHF활성이다.
실시예 12
프로트롬빈 복합 단백질(PTC)의 열처리 실시예 3에 따라서 제조된 동결 건조된 프로트롬빈 복합체 분말(로트 번호 72-059-SL)을 헵탄에 분산시키고, 생성된 현탁액을 바이알에 충진한다. 동량의 현탁액을 함유하는 각각의 바이알을 60℃에서 10시간동안 가열한다. 열처리 후 3가지 인자(즉, 인자Ⅱ, 인자Ⅸ 및 인자Ⅹ)의 효능을 검정하고 대조 시료(동일한 로트로부터의 열 처리되지 않은 시료)의 효능과 비교한다. 결과는 표 Ⅴ에 기록되어 있다.
[표 5]
실시예 13
열-처리된 단백질 분획중 B형 간염 바이러스의 활성(침팬지 실험).
262g의 냉동침전물을 실시예 1의 공정에 따라서 PEG 침전 단계까지 처리한다. PEG 침전물을 0.02M 나트륨 시트레이트 용액에 용해시키고 pH를 대략 7로 조정한다. 용액을 여과하고, 각각의 바이알이 AHF활성 약 250단위를 함유하도록 바이알에 주입한다. 감염성 B형 간염 바이러스의 500침팬지 감염량(chimpanzee infectious doses ; CID) 또는 10,000CID를 각각의 바이알에 가한다. 각각의 바이알중의 물질을 동결건조하여 분말을 생성한다. 각각의 바이알로부터의 분말을 헵탄에 분산시키고 각각 열-처리한다. 첫번째 그룹의 바이알의 약 60℃(62℃±2℃)에서 20시간 동안 처리한다. 두번째 그룹을 바이알을 98℃에서 30분 동안 처리한다. 대조 그룹의 바이알은 열처리하지 않는다. 열 처리 단계 후, 열-처리된 단백질 분말/헵탄 현탁액(즉, 60℃에서 열처리된 현탁액과 98℃에서 열처리된 현탁액)을 여과하고, 12 내지 18시간 동안 공기-건조하여 열-처리된 단백질 분말을 수득한다.
60℃에서 열-처리된 물질, 98℃에서 열-처리된 물질 및 대조(열-처리되지 않음) 물질의 단백질 분말 시료를 10ml의 멸균수로 재생하고, 각각의 시료를 감수성 침팬지에 주사하여 시료중의 B형 간염 바이러스가 여전히 감염능력이 있는지의 여부를 결정한다.
7마리의 침팬지에 주사할 7개의 시료가 본 공정에 의해 제공된다: 이들은 약 60℃에서 20시간 동안 헵탄 중에서 가열된 바이러스 500CID의 시료(바이알) 2개; 약 60℃에서 20시간 동안 헵탄중에서 가열된 바이러스 10,000CID의 시료(바이알) 2개; 98℃에서 30분 동안 헵탄중에서 가열된 바이러스 500CID의 시료(바이알) 1개; 98℃에서 30분 동안 헵탄중에서 가열한 바이러스 10,000CID의 시료(바이알) 1개; 및 500CID 대조시료(가열되지 않음) 1개로 구성된다.
각각의 시험 시료 바이알 중의 내용물 전량을 각각의 침팬지에 정맥투여하고, 침팬지를 그, 후 6개월 동안 관찰한다. 6개월간의 관찰기간동안 매주 침팬지로부터 혈액 시료를 채집하고 조사하여 침팬지의 B형 감연 감염 여부를 결정한다. 혈액 시료가 B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대하여 음성이면 침팬지는 B형 간염에 감염되지 않은 것이며, 혈액 시료가 HBsAg에 대하여 양성이면 침팬지는 B형 간염에 감염된 것이다.
침팬지에 대한 6개월간의 실험 결과가 표 Ⅵ에 나타나 있다.
[표 6]
침팬지에 대한 6개월 간의 실험 결과에 따르면 침팬지(번호 : 392 및 400)에 대한 음성 시험에 의해 알 수 있듯이, 실시예 13의 단백질을 약 60℃(이 경우에 있어서는 62℃±2℃)에서 20시간 동안 열-처리함으로써 적어도 500CID의 B형 간염 바이러스를 불활성화시킨다. 또한 한 마리의 음성 침팬지(번호 392,10,000CID를 첨가한 물질로 주사함) 및 한 마리의 양성 침팬지(번호 417,10,000CID를 첨가한 물질로 주사함)에서 알 수 있듯이, 실시예 13의 단백질을 약 60℃에서 20시간 동안 열처리함으로써 500 내지 10,000CID의 B형 간염 바이러스를 불활성화 시킨다. 또한, 두마리의 침팬지(번호 398 및 380)에 대한 양성 시험에서 알 수 있듯이 실시예 13의 단백질을 98℃에서 30분간 동안 열-처리하는 것은, 500CID의 B형 간염 바이러스를 불활성화 시키지 못한다.
98℃에서 30분동안 가열하는 것은 500CID의 B형 간염 바이러스를 완전히 불황성화시키지는 못하지만 보다 적은 양의 B형 간염 바이러스는 불활성화 시킬 수 있을 것이다.
6개월간의 관찰 기간중에, 대조동물(침팬지 번호 419)는 non-A, non-B 간염을 발현하였으나 나머지 시험 동물들은 발현하지 않았다. 따라서, 실시예 13에서 제조된 단백질을 열-처리함으로써 부정 용량의 미확인 non-A, non-B 간염 바이러스를 불활성화 시킨다는 결론에 도달한다.
실시예 14
실시예 1에 따라서 제조된 단백질 분획인 "PEG 침전물"의 열처리(인체실험)
인체 혈장을 실시예 1의 방법에 따라 PEG 침전단계까지 가공한다. PEG침전물 페이스트를 수집하고 3부분으로 나눈다. 그 중 3분의 1은 실시예 1의 방법에 따라 계속 처리하여 AHF의 대조 로트(A 3-2590)로 하고 3분의 2는 0.02M 나트륨 시트레이트 용액중에 재생시킨다. 재생된 페이스트의 pH를 대략 조정하고 용액을 멸균-여과하고 동결 건조시킨다.
0.02M 나트륨 시트레이트 용액중에 재생시켜 생성한 단백질 분말, 즉 AHF를 두 개의 로트로 분할한다. 첫번째 AHF로트(A 9-2590B)는 헵탄중에 분산시키고, 바이알에 충진하여 봉한 다음 61℃±1℃에서 20시간 10분 동안 가열한다. 가열이 완결된 후, AHF분말/헵탄 현탁액을 여과지(Whatman No. 1)를 통해 여과시켜 AHF분말을 회수한다. 이어서 AHF분말을 12 내지 18시간 동안 공기-건조하고, 공기-건조된 분말을 pH 대략 7의 1%글루코오즈 용액에 용해시킨다. 생성된 용액은 멸균-여과하고, 바이알에 충진한 다음에 동결건조한다.
두번째 AHF 로트(A 9-2590A)를 헵탄중에 분산시키고, AHF분말/헵탄 분산액을 98℃에서 30분 동안 가열한다. 가열 단계가 완결된 후, AHF분말/헵탄 현탁액을 여과지(Whatman No. 1)를 통해 여과시켜 AHF분말을 회수한다. 분말을 12 내지 18시간 동안 공기-건조하고 1%글루코오즈 용액에 용해시킨 다음 pH를 대략 7로 조정한다. 생성된 용액을 멸균-여과하고, 바이알에 충진한 다음 동결건조한다. 대조 로트의 시료 및 열-처리된 두 로트의 시료를 분석한다. 결과는 하기표 Ⅶ에 기록되어 있다.
[표 7]
대조 로트(A3-2590)의 AHF 및 실시예 13에 따라서 열-처리된 각각의 로트(A9-2590A 및 A9-2590B)의 AHF를 멸균수에 재생시켜 최종용액 ml당 적어도 20단위의 AHF를 함유하는 바이알을 제조한다.
7명의 환자에게 특정일에 로트 A3-2590(대조)으로부터의 재생된 AHF를 주사하고, 환자에 따라서 일주일전 또는 일주일 후에, 로트 A9-2590A로 부터의 재생된 열-처리 AHF를 주사한다.
6명의 다른 환자에게 특정일에 로트 A3-2590(대조)으로부터의 재생된 AHF를 주사하고, 환자에 따라서 약 일주일 전 또는 일주일 후에 로트 A9-2590B로부터의 재생된 열-처리 AHF를 주사한다.
주사시에는 3 내지 6바이알의 재생된 AHF를 한번에 주사한다.
재생된 로트 A3-2590(대조) 또는 A9-2590A의 투여시 아무런 부작용이 없었다. 로트 A9-2590A로부터의 재생된 AHF를 주사한후, 한명의 환자가 경미한 두통을 느꼈으나 일시적인 것이었다. 치료할 필요가 없었으며, 10분후 환자는 더 이상 아무런 불편을 느끼지 않았다. 로트 A9-2590B로부터의 재생된 AHF를 주사한 다른 6명의 환자들 모두는 아무런 증세도 나타내지 않았다.
대조 로트(A3-2590)로부터의 재생된 AHF를 투여한 환자에 대한 효과의 로트 A9-2590A 또는 로트 A9-2590B로부터의 재생된 AHF를 투여한 환자에 대한 효과에는 별 차이가 없었다.
AHF의 생체 내 회수율 또는 생체 내 반감기에 있어서 대조 로트(A3-2590)와 열-처리된 로트(A9-2590A 및 A9-2590B)사이에슨 별다른 통계학적 차이가 없었으며, 이는 두 제제가 동등한 생물학적 활성을 갖는 다는 것을 의미한다.
단백질을 열-처리하기 위한 본 발명 공정의 상기 실시예는, 실시예 1 내지 3에 따라서 제조된 AHF 및 프로트롬빈 복합 단백질에 대하여 기술하고 있으나, 다른 방법에 따라서 제조된 AHF 및 프로트롬빈 복합 단백질 또한 본 발명에 따라서 열-처리할 수 있다. 또한 상기한 바와같이, AHF 및 프로트롬빈 복합 단백질 이외의 단백질도 본 발명에 따라서 열-처리하여, 실질적으로는 그 생물학적 활성을 유지한 멸균된 생물학적 물질을 수득할 수 있다.
생물학적 물질에 결합되어 있는 바이러스를 불활성화시키기 위한 상기 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 당 분야의 숙련가에 의해 제공될 수 있는 공정을 고려하여 본 발명을 상기 실시예로서 제한하지는 않는다. 본 발명의 범주는 다음의 특허청구 범위로서 정의한다.
Claims (24)
- 생물학적 물질을 건조분말의 형태로 제조하고; 생물학적 물질의 건조된 분말을 유기 액체에 혼합시켜 액체중의 분말 현탁액을 생성한 다음; 생성된 현탁액을 선택된 온도로 선택된 시간 동안 가열하여 생물학적 물질의 생물학적 활성을 유지시키면서 생물학적 물질에 결합된 모든 바이러스를 불활성화시키고; 유기 액체로부터 현탁된 생물학적 물질을 분리하고, 분리된 생물학적 물질을 회수함을 특징으로 하여, 생물학적 물질에 결합된 바이러스를 불활성화시키는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 현탁액을 약 60℃ 내지 약 100℃ 범위내의 선택된 온도로 가열하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 선택된 시간이 약 5분 내지 약 30시간인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 유기액체를 알칸, 케톤 및 과불소시약으로 구성된 그룹으로부터 선택하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 유기 액체가 헵탄인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 유기 액체가 헥산인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 유기 액체가 아세톤인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 유기 액체가 퍼플루오로트리프로필아민인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 선택된 온도가 약 60℃이고, 선택된 시간이 약 10시간 내지 약 30시간인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 현탁액을 약 95℃ 내지 약 100℃ 범위내의 선택된 온도로 가열하며, 선택된 시간이 약 30분 내지 약 10시간인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 생물학적 물질이 인체 혈장으로부터 분리된 적어도 하나의 적어도 단백질 분획으로 구성되는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 생물학적 물질을 알부민, 안티트롬빈 Ⅲ, 피브리노오겐, 인자 Ⅷ, 프로트롬빈 복합체 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 생물학적 물질에 인체 혈장으로부터 분리된 인자 Ⅷ이 함유되는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 바이러스가 B형간염 바이러스인 방법.
- 혈장 분획을 건조 분말의 형태로 제조하고; 혈정 분획의 건조된 분말을 유기 액체에 혼합시켜 액체중의 분말 현탁액을 생성한 다음; 생성된 현탁액을 약 60℃ 내지 100℃ 범위내의 온도로 선택된 시간 동안 가열하여 혈장 분획중에 함유된 인자 Ⅷ의 생물학적 활성을 유지시키면서 혈장분획에 결합된 모든 바이러스를 불활성화시키고; 유기 액체로부터 현탁된 혈장 분획을 분리하고, 분리된 혈장 분획을 회수함을 특지으로 하여, 인자 Ⅷ를 함유하는 혈장 분획에 결합된 바이러스를 불활성화시키는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 선택된 시간이 약 5분 내지 약 30시간인 방법.
- 제 15 항에 있어서, 유기 액체를 알칸, 케톤 및 과불소시약으로 구성된 그룹으로부터 선택하는 방법.
- 제 18 항에 있어서, 유기 액체가 헵탄인 방법.
- 제 15 항에 있어서, 유기 액체가 헵탄인 방법.
- 제 15 항에 있어서, 유기 액체가 아세톤인 방법.
- 제 15 항에 있어서, 유기 액체가 퍼플루오로트리프로필아민인 방법.
- 제 15 항에 있어서, 현탁액을 약 60℃로 가열하며, 선택된 시간이 약 10시간 내지 약 30시간인 방법.
- 제 15 항에 있어서, 현탁액을 약 95℃ 내지 약 100℃ 범위내의 온도로 가열하며, 선택된 시간이 약 30분 내지 약 10시간인 방법.
- 제 15 항에 있어서, 바이러스가 B형간염 바이러스인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US557,665 | 1983-12-02 | ||
US557665 | 1983-12-02 | ||
US06/557,665 US4490361A (en) | 1983-12-02 | 1983-12-02 | Virus inactivating heat treatment of plasma fractions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR850004545A KR850004545A (ko) | 1985-07-25 |
KR890000165B1 true KR890000165B1 (ko) | 1989-03-09 |
Family
ID=24226390
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019840007603A KR890000165B1 (ko) | 1983-12-02 | 1984-12-01 | 혈장분획을 열처리하는 방법 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4490361A (ko) |
EP (1) | EP0144709B1 (ko) |
JP (1) | JPS60132919A (ko) |
KR (1) | KR890000165B1 (ko) |
CA (1) | CA1238580A (ko) |
DE (2) | DE144709T1 (ko) |
ES (2) | ES537379A0 (ko) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4615886A (en) * | 1983-08-31 | 1986-10-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services | Utilizing a halohydrocarbon containing dissolved water to inactivate a lipid virus |
DE3434472A1 (de) * | 1984-09-20 | 1986-03-27 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Verfahren zur pasteurisation von plasmaproteinen bzw. von plasmaproteinfraktionen |
US4639371A (en) * | 1984-10-02 | 1987-01-27 | New York Blood Center, Inc. | Hepatitis B antigenic compositions and vaccines against hepatitis B derived therefrom |
AT390374B (de) * | 1986-03-18 | 1990-04-25 | Schwab & Co Gmbh | Verfahren zum pasteurisieren von plasmaprotein und plasmaproteinfraktionen |
US4789545A (en) * | 1986-03-31 | 1988-12-06 | New York Blood Center, Inc. | Removal of lipid soluble process chemicals from biological materials by extraction with naturally occurring oils or synthetic substitutes thereof |
AT391809B (de) * | 1988-01-12 | 1990-12-10 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutplasmaprodukten |
USH1509H (en) * | 1989-06-09 | 1995-12-05 | Eran; Harutyun | Heparin enhanced process for separating antihemophilic factor (Factor VIII) and fibronectin from cryoprecipitate |
KR910005622B1 (ko) * | 1989-11-22 | 1991-08-01 | 한국 식품개발 연구원 | 가축의 혈액을 이용한 분말 조미식품의 제조방법 |
AT402891B (de) * | 1991-06-20 | 1997-09-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes |
DE4142908C2 (de) * | 1991-12-24 | 1994-02-10 | Octapharma Ag Glarus | Verfahren zur Herstellung eines virusinaktivierten Prothrombinkomplex-Konzentrats (PPSB) |
AT399818B (de) * | 1992-04-24 | 1995-07-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation |
AU6653094A (en) * | 1992-12-16 | 1994-07-04 | Immuno Aktiengesellschaft | Process for preparing a virus-safe biological composition |
DE4320294A1 (de) * | 1993-06-18 | 1994-12-22 | Immuno Ag | Verwendung von humanem Protein C zur Verhinderung und Behandlung von Thrombozytenablagerungen |
DE4404625C2 (de) * | 1994-02-14 | 1996-10-17 | Ludwig Dr Baumgartner | Verfahren zur Inaktivierung thermolabiler Viren in biologischem Material unter Beibehaltung der kollagenen Eigenschaften |
US6632648B1 (en) | 1996-05-14 | 2003-10-14 | Elan Drug Delivery Limited | Methods of terminal sterilization of fibrinogen |
WO2004002412A2 (en) * | 2002-06-26 | 2004-01-08 | Pharmablood Inc. | A method and composition to elicit an effective autologous antitumoral immune response in a patient |
CA2560613C (en) * | 2004-03-22 | 2015-11-24 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Oral pharmaceutical compositions of lipase-containing products, in particular of pancreatin, containing surfactants |
EP1913138B1 (en) | 2005-07-29 | 2016-08-24 | Abbott Laboratories GmbH | Processes for the manufacture of pancreatin powder with low virus content |
US9198871B2 (en) * | 2005-08-15 | 2015-12-01 | Abbott Products Gmbh | Delayed release pancreatin compositions |
US11266607B2 (en) * | 2005-08-15 | 2022-03-08 | AbbVie Pharmaceuticals GmbH | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores |
US10072256B2 (en) * | 2006-05-22 | 2018-09-11 | Abbott Products Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
US20090130063A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-21 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
FR2991582B1 (fr) * | 2012-06-11 | 2014-06-13 | Isp Investments Inc | Extrait de fibres de coton et composition cosmetique et leur utilisation pour proteger, nourrir et hydrater la peau |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2405216A (en) * | 1941-05-02 | 1946-08-06 | Armour & Co | Process for packaging surgical string material |
US4031204A (en) * | 1976-03-30 | 1977-06-21 | Norden Laboratories, Inc. | Feline viral rhinotracheitis vaccine and combination feline viral rhinotracheitis-calicivirus vaccine prepared therefrom |
GB1590448A (en) * | 1977-03-04 | 1981-06-03 | Akzo Nv | Vaccine and its preparations |
DE2916711A1 (de) * | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3043857A1 (de) * | 1980-11-21 | 1982-07-08 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ii und vii |
DE3045153A1 (de) * | 1980-11-29 | 1982-07-08 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ix und x |
US4456590B2 (en) * | 1981-11-02 | 1989-05-30 | Heat treatment of lyphilized blood clotting factor viii concentrate | |
US4511556A (en) * | 1982-06-10 | 1985-04-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inactivation of a lipid virus |
JPS59501161A (ja) * | 1982-06-10 | 1984-07-05 | パ−セル・ロバ−ト・エツチ | 脂質ウイルスの不活性化方法 |
CA1208551A (en) * | 1982-12-27 | 1986-07-29 | Ricardo H. Landaburu | Solvent treatment of plasma protein products |
-
1983
- 1983-12-02 US US06/557,665 patent/US4490361A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-10-26 CA CA000466425A patent/CA1238580A/en not_active Expired
- 1984-10-30 DE DE198484113076T patent/DE144709T1/de active Pending
- 1984-10-30 EP EP84113076A patent/EP0144709B1/en not_active Expired
- 1984-10-30 DE DE8484113076T patent/DE3474635D1/de not_active Expired
- 1984-11-05 ES ES537379A patent/ES537379A0/es active Granted
- 1984-11-29 JP JP59250649A patent/JPS60132919A/ja active Pending
- 1984-12-01 KR KR1019840007603A patent/KR890000165B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-09-12 ES ES546920A patent/ES8605036A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE144709T1 (de) | 1985-12-19 |
DE3474635D1 (en) | 1988-11-24 |
EP0144709B1 (en) | 1988-10-19 |
EP0144709A2 (en) | 1985-06-19 |
CA1238580A (en) | 1988-06-28 |
JPS60132919A (ja) | 1985-07-16 |
US4490361A (en) | 1984-12-25 |
ES8605036A1 (es) | 1986-02-16 |
ES8603950A1 (es) | 1986-01-01 |
KR850004545A (ko) | 1985-07-25 |
EP0144709A3 (en) | 1985-07-03 |
ES546920A0 (es) | 1986-02-16 |
ES537379A0 (es) | 1986-01-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR890000165B1 (ko) | 혈장분획을 열처리하는 방법 | |
US5099003A (en) | Method of preparing a sterile plasma-protein solution containing fibrinogen and factor xiii | |
EP0094611B1 (en) | A method for the heat treatment of plasma of plasma fractions and compositions obtained thereby | |
EP0037078B1 (en) | Process for heat treatment of aqueous solution containing human blood coagulation factor xiii | |
JP2681406B2 (ja) | 蛋白質含有組成物の製造方法 | |
US4687664A (en) | Method of inactivating reproducible pathogens | |
JP3512163B2 (ja) | ウイルス不活化能の決定法 | |
JP3133338B2 (ja) | ウイルス的に安全な生物学的組成物の調製方法 | |
EP1928915B1 (en) | An ultra-high yield intravenous immune globulin preparation | |
AU549584B2 (en) | Heat stabilization of plasma proteins | |
JPH06321994A (ja) | アンチトロンビン調製物およびその調製方法 | |
JP2879427B2 (ja) | ウイルスおよびバクテリア汚染物の熱的不活性化中の生物学的および製薬的生成物の安定化 | |
JPS6072818A (ja) | ヒト血漿の低温殺菌法 | |
US8293242B2 (en) | Ultra-high yield of alpha-1-anti-trypsin | |
JPS6078999A (ja) | HBs抗原の精製方法 | |
JPH0376292B2 (ko) | ||
JPS61189228A (ja) | 血液凝固第8因子製剤の製法 | |
JPH04502324A (ja) | 純粋なi因子蛋白質および該蛋白質の製造方法 | |
DK175644B1 (da) | Fremgangsmåde til stabilisering af biologiske og farmaceutiske midler under inaktivering af virale og bakterielle kontaminanter | |
JP3005979B2 (ja) | 蛋白質含有組成物 | |
JPS59167519A (ja) | 不活化トロンビンゲルにより血漿タンパク質混合液からフイブリノ−ゲンを除去する方法 | |
JPS62195331A (ja) | 血液凝固第8因子製剤の製法 | |
JPH02304030A (ja) | 抗nanbウイルス抗体陽性静注用免疫グロブリン製剤の製造方法 | |
JPS59500812A (ja) | 血漿蛋白質の熱安定化 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
G160 | Decision to publish patent application | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 19920217 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |