JP7412840B2 - 治療薬の送達のための組成物及び方法 - Google Patents
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-
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Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の定めにより、2015年12月10日に出願された米国仮出願第62/265,973号、2015年12月12日に出願された米国仮出願第62/266,581号、2016年3月21日に出願された米国仮出願第62/311,388号、2016年6月14日に出願された米国仮出願第62/350,172号、2016年10月26日に出願された米国仮出願第62/413,027号、2016年3月21日に出願された米国仮出願第62/311,386号、2016年6月14日に出願された米国仮出願第62/350,165号、2016年3月26日に出願された米国仮出願第62/311,380号、及び2016年10月26日に出願された米国仮出願第62/413,050号の利益を主張する。当該仮出願の各々は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
MAEPAGSPTSTEEGTPGSGTASSSPGSSTPSGATGSPGASPGTSSTGS(配列番号1)またはMAEPAGSPTSTEEGASPGTSSTGSPGSSTPSGATGSPGSSTPSGATGS(配列番号2)を有し得る。他のXTENアミノ酸配列は当技術分野で知られ、例えば、米国特許第9,062,299号に報告されたものが挙げられる。XTENがコンジュゲートされた脂質の例としては、Cmpd431、及びCmpd432、ならびにCmpd433が挙げられるがこれらに限定されない。クリックケミストリーを用いてXTENペプチドを脂質にコンジュゲートさせてもよい。
SAPSSPSPSAPSSPSPASPSSAPSSPSPSAPSSPSPASPSSAPSSPSPSAPSSPSPASPS(配列番号3)または
AASPAAPSAPPAAASPAAPSAPPAAASPAAPSAPPAAASPAAPSAPPA(配列番号4)を有し得る。他のPASアミノ酸配列は当技術分野で知られ、例えば、WO2008155134に報告されたものが含まれる。
Zは双性イオン部分であり、
該双性イオン部分は、式:
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
Aは、式:
L2の各場合は、独立して、結合または任意に置換されるC1-6アルキレンであり、該任意に置換されるC1-6アルキレンの1つのメチレン単位は、-O-、-N(RN)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、または-NRNC(O)N(RN)-で任意に交換され、
R2の各場合は、独立して、任意に置換されるC1-30アルキル、任意に置換されるC1-30アルケニル、または任意に置換されるC1-30アルキニルであり、任意に、R2の1つ以上のメチレン単位は、独立して、任意に置換されるカルボシクリレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-で交換され、
RNの各場合は、独立して、水素、任意に置換されるアルキル、または窒素保護基であり、
環Bは、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるヘテロアリールであり、
pは、1または2である。
式中、ROは、水素、任意に置換されるアルキル、または酸素保護基である。ある特定の実施形態では、式(II)の化合物は、以下の式:
R4は、任意に置換されるC10-40アルキル、任意に置換されるC10-40アルケニル、任意に置換されるC10-40アルキニルであり、R4の少なくとも1つのメチレン基は、独立して、任意に置換されるカルボシクリレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-で交換され、
RNの各場合は、独立して、水素、任意に置換されるアルキル、または窒素保護基である。
R3は-OROであり、
ROは、水素、任意に置換されるアルキル、または酸素保護基であり、
rは、1と100を含めた1~100の整数であり、
L1は、任意に置換されるC1-10アルキレンであり、該任意に置換されるC1-10アルキレンの少なくとも1つのメチレンは、独立して、任意に置換されるカルボシクリレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、-O-、-N(RN)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、または-NRNC(O)N(RN)-で交換され、
Dは、クリックケミストリーによって得られる部分または生理的条件下で開裂可能な部分であり、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
Aは、式:
L2の各場合は、独立して、結合または任意に置換されるC1-6アルキレンであり、該任意に置換されるC1-6アルキレンの1つのメチレン単位は、-O-、-N(RN)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、または-NRNC(O)N(RN)-で任意に交換され、
R2の各場合は、独立して、任意に置換されるC1-30アルキル、任意に置換されるC1-30アルケニル、または任意に置換されるC1-30アルキニルであり、任意に、R2の1つ以上のメチレン単位は、独立して、任意に置換されるカルボシクリレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-で交換され、
RNの各場合は、独立して、水素、任意に置換されるアルキル、または窒素保護基であり、
環Bは、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるヘテロアリールであり、
pは、1または2である。
R3は-OROであり、
ROは、水素、任意に置換されるアルキル、または酸素保護基であり、
rは、1と100を含めた1~100の整数であり、
R5は、任意に置換されるC10-40アルキル、任意に置換されるC10-40アルケニル、または任意に置換されるC10-40アルキニルであり、任意に、R5の1つ以上のメチレン基は、任意に置換されるカルボシクリレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-で交換され、
RNの各場合は、独立して、水素、任意に置換されるアルキル、または窒素保護基である。
R3は-OROであり、
ROは、水素、任意に置換されるアルキル、または酸素保護基であり、
rは、1と100を含めた1~100の整数であり、
R5は、任意に置換されるC10-40アルキル、任意に置換されるC10-40アルケニル、または任意に置換されるC10-40アルキニルであり、任意に、R5の1つ以上のメチレン基は、任意に置換されるカルボシクリレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-で交換され、
RNの各場合は、独立して、水素、任意に置換されるアルキル、または窒素保護基である。
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され、
R2及びR3は、独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択されるか、または、R2及びR3は、それらが結合する原子と一緒になってヘテロ環または炭素環を形成し、
R4は、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、及び未置換のC1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、ヘテロ環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nは、独立して1、2、3、4、及び5から選択され、
各R5は、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R6は、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
M及びM’は、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
R8は、C3-6炭素環及びヘテロ環からなる群から選択され、
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環、及びヘテロ環からなる群から選択され、
各Rは、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R’は、独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され、
各R”は、独立して、C3-14アルキル及びC3-14アルケニルからなる群から選択され、
各R*は、独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され、
各Yは、独立して、C3-6炭素環であり、
各Xは、独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される。
本開示は、ABCの影響を受けない、及び/または毒性が低い脂質含有化合物及び組成物、ならびに、ABC及びLNPが誘導する毒性(例えば、凝血障害、播種性血管内凝固症候群、血管内血栓、CARPA、APR、またはそれらの組合せ)を含めたLNP関連の薬物反応を促進することなく、対象に対してLNPを送達する方法を提供する。
本発明は、反復投与される活性薬剤、例えば、生物活性物質に対するABCの影響を低減するための化合物、組成物、及びその使用方法を提供する。容易に明らかになるように、投与される活性薬剤に対するABCの影響を低減または完全に除去することは、その半減期を効果的に延長し、ひいてはその有効性を高める。
LNPを含めた本明細書に提供する様々な化合物及び組成物は、インビボ投与に際してABC活性を推進しない。これらのLNPは、多くのアッセイのいずれか、例えば、これらに限定されないが、以下に記載するもの、ならびに実施例の節、及びこれら実施例の方法の小節に開示するアッセイのいずれかによって特徴づけられる場合及び/または特定される場合がある。
本開示で提供するある特定の組成物は、B細胞、例えば、B1aもしくはB1b細胞(CD19+CD5+)及び/または通常のB細胞(CD19+CD5-)を活性化しない。B1a細胞、B1b細胞、または通常のB細胞の活性化は、多くの方法で測定することができ、そのうちのいくつかを以下に示す。B細胞集団は、分画B細胞集団として提供されても、脾細胞または末梢血単核細胞(PBMC)の未分画集団として提供されてもよい。後者の場合、該細胞集団は、最適なLNPとともに一定期間インキュベートされ、その後さらなる分析のために採取されてもよい。代替的に、その上清を採取し分析してもよい。
B1a細胞、B1b細胞、または通常のB細胞の活性化は、CD86等の後期活性化マーカーを含めたB細胞活性化マーカーの発現の増加として実証され得る。例示的な非限定的なアッセイでは、未分画B細胞を脾細胞集団またはPBMC集団として提供し、最適なLNPとともに特定の期間インキュベートし、その後、CD19等の標準的B細胞マーカーについて、及びCD86等の活性化マーカーについて染色し、例えばフローサイトメトリーを用いて分析する。適切な陰性対照は、同じ集団を媒体とともにインキュベートし、その後同じ染色及び視覚化段階を実施することを含む。陰性対照と比較した試験集団におけるCD86発現の増加は、B細胞の活性化を示す。
B細胞活性化はまた、サイトカイン放出アッセイでも評価され得る。例えば、活性化は、目的のLNPによる暴露時の、サイトカイン、例えば、IL-6及び/またはTNF-アルファの産生及び/または分泌によって評価してもよい。
B細胞に対するLNPの会合または結合をまた、目的のLNPを評価し、かかるLNPをさらに特徴づけるために用いてもよい。会合/結合及び/または取り込み/内在化は、検出可能に標識された、例えば、蛍光標識されたLNPを用い、様々なインキュベーション期間の後、B細胞の中または上でのかかるLNPの位置を追跡することによって評価され得る。
治療薬等の薬剤を封入し得るLNPを、ABCを推進することなく対象に対して送達する方法もまた本明細書に提供する。
(i)対象に対して薬剤の初回投与を実施すること、
(ii)該対象に対して、該薬剤の第二回または後続の投与を実施することであって、該第二回または後続の投与は、初回または前の投与から2週間以内に実施されるもの、及び
(iii)ステップ(ii)を1回以上繰り返すことを含む場合があり、該薬剤は、ABCを推進しないLNPとともに製剤化される。
(i)対象に対して薬剤の初回投与を実施すること、
(ii)該対象に対して、該薬剤の第二回または後続の投与を実施することであって、該第二回または後続の投与は、該初回または前の投与から2週間以内に実施されるもの、及び
(iii)ステップ(ii)を1回以上繰り返すことを含み、該第二回及び後続の投与後の該薬剤の半減期は、初回投与後の該薬剤の半減期の少なくとも50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、またはそれ以上である。
(i)対象に対して薬剤の初回投与を実施すること、
(ii)該対象に対して、該薬剤の第二回または後続の投与を実施することであって、該第二回または後続の投与は、初回または前の投与から2週間以内に実施されるもの、及び
(iii)ステップ(ii)を1回以上繰り返すことを含み、
該第二回及び後続の投与後の該薬剤の活性または血中濃度は、該初回投与後の該薬剤の活性または血中濃度の少なくとも50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、またはそれ以上である。
本発明はさらに、LNP投与と関連する用量制限毒性の発現機序の解明を一部前提としている。かかる毒性は、凝血障害、急性・慢性にかかわらず、播種性血管内凝固症候群(DIC、消費性凝固障害とも呼ばれる)、及び/または血管内血栓を含み得る。いくつかの例では、LNPに関連する用量制限毒性は、急性期反応(APR)または補体活性化関連仮性アレルギー(CARPA)である。
これらの様々な活性は、本明細書に記載の通り、及び/または当技術分野で実施される通りに測定され得る。例えば、血小板活性化は、CD31及びCD62P等の活性化マーカーの発現の増加によって評価され得る。血小板の凝集は、フローサイトメトリーで評価され得る。同様に、フローサイトメトリーを用いて、かかる凝集体の中のB細胞及びマクロファージ等の非血小板型を検出してもよい。LNPの血小板効果は、インビボで、例えば、動物モデル中で、ならびに例えば、ヒトの血液を用いてインビトロで評価することができると理解されたい。これらのアッセイを用いて、上述の活性の1つ以上を有するLNPをスクリーニング及び/または特定してもよい。
本開示は、クリアランスの影響を受けにくく、ひいてはインビボ半減期が長い脂質含有組成物を提供する。これは、特に、該組成物が、長期投与等の反復を目的とした場合、さらにいっそう具体的には、かかる反復投与が数日から数週間以内に行われる場合に重要である。
MAEPAGSPTSTEEGTPGSGTASSSPGSSTPSGATGSPGASPGTSSTGS(配列番号1)またはMAEPAGSPTSTEEGASPGTSSTGSPGSSTPSGATGSPGSSTPSGATGS(配列番号2)を有し得る。他のXTENアミノ酸配列は当技術分野では知られ、例えば、米国特許第9,062,299号に報告されたものが挙げられる。XTENがコンジュゲートされた脂質の例としては、Cmpd431、及びCmpd432、ならびにCmpd433が挙げられるがこれらに限定されない。クリックケミストリーを用いてXTENペプチドを脂質にコンジュゲートさせてもよい。
SAPSSPSPSAPSSPSPASPSSAPSSPSPSAPSSPSPASPSSAPSSPSPSAPSSPSPASPS(配列番号3)または
AASPAAPSAPPAAASPAAPSAPPAAASPAAPSAPPAAASPAAPSAPPA(配列番号4)を有し得る。他のPASアミノ酸配列は当技術分野で知られ、例えば、WO2008155134に報告されたものが含まれる。
いくつかの実施形態では、該脂質ナノ粒子は、カチオン性脂質、PEG修飾脂質、ステロール、及び非カチオン性脂質を含む。いくつかの実施形態では、該脂質ナノ粒子担体は、モル比約20~60%のカチオン性脂質:5~25%の非カチオン性脂質:25~55%のステロール:及び0.5~15%のPEG修飾脂質を含む。いくつかの実施形態では、該カチオン性脂質は、イオン性カチオン性脂質である。いくつかの実施形態では、該非カチオン性脂質は、中性脂質である。いくつかの実施形態では、該ステロールはコレステロールである。いくつかの実施形態では、該カチオン性脂質は、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、ジリノレイル-メチル-4-ジメチルアミノブチレート(DLin-MC3-DMA)、及びジ((Z)-ノナ-2-エン-1-イル)9-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)ヘプタデカンジオエート(L319)から選択される。いくつかの実施形態では、該脂質ナノ粒子は、多分散値が0.4未満である。いくつかの実施形態では、該脂質ナノ粒子は、中性pHで正味の中性電荷を有する。いくつかの実施形態では、該脂質ナノ粒子は、平均粒径50~200nmを有する。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態を表している。
本明細書で一般に定義される「脂質」という用語は、疎水性または両親媒性を有する小分子を指す。脂質は、天然に存在しても合成品でもよい。脂質の分類の例としては、脂肪、ワックス、ステロール含有代謝物、ビタミン、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、糖脂質、及びポリケチド、ならびにプレノール脂質が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの例では、いくつかの脂質の両親媒性は、それらが水性媒体中でリポソーム、小胞、または膜を形成するようにする。
ナノ粒子組成物は、1つ以上のカチオン性及び/またはイオン性脂質(例えば、生理的pHで正または部分正電荷を有し得る脂質)を含み得る。カチオン性及び/またはイオン性脂質は、3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]N1,N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル-4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DODMA)、2-({8[(3β)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2R))、及び(2S)2-({8-[(3β)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2S))からなる非限定的な群から選択され得る。これらに加え、カチオン性脂質はまた、環状アミン基を含む脂質の場合がある。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され、
R2及びR3は、独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択されるか、または、R2及びR3は、それらが結合する原子と一緒になってヘテロ環または炭素環を形成し、
R4は、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、及び未置換のC1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、ヘテロ環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nは、独立して1、2、3、4、及び5から選択され、
各R5は、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R6は、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
M及びM’は、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
R8は、C3-6炭素環及びヘテロ環からなる群から選択され、
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環、及びヘテロ環からなる群から選択され、
各Rは、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R’は、独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され、
各R”は、独立して、C3-14アルキル及びC3-14アルケニルからなる群から選択され、
各R*は、独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され、
各Yは、独立して、C3-6炭素環であり、
各Xは、独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される。
R1が、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され、
R2及びR3が、独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択されるか、または、R2及びR3は、それらが結合する原子と一緒になってヘテロ環または炭素環を形成し、
R4が、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、及び未置換のC1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3-6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員のヘテロアリール、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-CRN(R)2C(O)OR、-N(R)R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、ならびにオキソ(=O)、OH、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びC1-3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換される、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員のヘテロシクロアルキルから選択され、各nは、独立して1、2、3、4、及び5から選択され、
各R5が、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R6が、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
M及びM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
R7が、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
R8が、C3-6炭素環及びヘテロ環からなる群から選択され、
R9が、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環、及びヘテロ環からなる群から選択され、
各Rが、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R’が、独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され、
各R”が、独立して、C3-14アルキル及びC3-14アルケニルからなる群から選択され、
各R*が、独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され、
各Yが、独立して、C3-6炭素環であり、
各Xが、独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され、
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される化合物、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
R1が、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され、
R2及びR3が、独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択されるか、または、R2及びR3は、それらが結合する原子と一緒になってヘテロ環または炭素環を形成し、
R4が、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、及び未置換のC1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3-6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員のヘテロ環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-CRN(R)2C(O)OR、-N(R)R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、及び-C(=NR9)N(R)2から選択され、各nは、独立して1、2、3、4、及び5から選択され、Qが5~14員のヘテロ環でありかつ、(i)R4が-(CH2)nQであり、nが1もしくは2、もしくは(ii)R4が-(CH2)nCHQRであり、nが1、または(iii)R4が-CHQR及び-CO(R)2の場合、Qは、5~14員のヘテロアリールもしくは8~14員のヘテロシクロアルキルのいずれかであり、
各R5が、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R6が、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
M及びM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
R7が、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
R8が、C3-6炭素環及びヘテロ環からなる群から選択され、
R9が、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環、及びヘテロ環からなる群から選択され、
各Rが、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R’が、独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され、
各R”が、独立して、C3-14アルキル及びC3-14アルケニルからなる群から選択され、
各R*が、独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され、
各Yが、独立して、C3-6炭素環であり、
各Xが、独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され、
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される化合物、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
R1が、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され、
R2及びR3が、独立して、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択されるか、または、R2及びR3は、それらが結合する原子と一緒になってヘテロ環または炭素環を形成し、
R4が、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、及び未置換のC1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3-6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員のヘテロアリール、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-CRN(R)2C(O)OR、-N(R)R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、及び-C(=NR9)N(R)2から選択され、各nは、独立して1、2、3、4、及び5から選択され、
各R5が、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R6が、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
M及びM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
R7が、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
R8が、C3-6炭素環及びヘテロ環からなる群から選択され、
R9が、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環、及びヘテロ環からなる群から選択され、
各Rが、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R’が、独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され、
各R”が、独立して、C3-14アルキル及びC3-14アルケニルからなる群から選択され、
各R*が、独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され、
各Yが、独立して、C3-6炭素環であり、
各Xが、独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され、
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される化合物、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
R1が、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され、
R2及びR3が、独立して、H、C2-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択されるか、または、R2及びR3は、それらが結合する原子と一緒になってヘテロ環または炭素環を形成し、
R4が、-(CH2)nQまたは-(CH2)nCHQRであり、ここで、Qは、-N(R)2であり、nは、3、4、及び5から選択され、
各R5が、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R6が、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
M及びM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
R7が、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各Rが、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R’が、独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され、
各R”が、独立して、C3-14アルキル及びC3-14アルケニルからなる群から選択され、
各R*が、独立して、C1-12アルキル及びC1-12アルケニルからなる群から選択され、
各Yが、独立して、C3-6炭素環であり、
各Xが、独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され、
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される化合物、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
R1が、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され、
R2及びR3が、独立して、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から選択されるか、または、R2及びR3は、それらが結合する原子と一緒になってヘテロ環または炭素環を形成し、
R4が、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、及び-CQ(R)2からなる群から選択され、ここで、Qは、-N(R)2であり、nは、1、2、3、4、及び5から選択され、
各R5が、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R6が、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
M及びM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
R7が、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各Rが、独立して、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R’が、独立して、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から選択され、
各R”が、独立して、C3-14アルキル及びC3-14アルケニルからなる群から選択され、
各R*が、独立して、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から選択され、
各Yが、独立して、C3-6炭素環であり、
各Xが、独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され、
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される化合物、またはそれらの塩もしくは異性体を含む。
該ナノ粒子の脂質成分は、任意の中性及び/または非カチオン性脂質(例えば、生理的pHで中性または非カチオン性脂質である脂質)を含んでよい。非カチオン性脂質の脂質としては、脂肪酸、グリセロ脂質、及びプレノール脂質を挙げることができるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、該非カチオン性脂質は脂肪酸である。該脂肪酸は、飽和でも不飽和でもよい。不飽和脂肪酸の例としては、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、アルファ-リノエライジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサン酸、またはそれらの任意のcis/trans二重結合異性体が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、該脂質はオレイン酸である。ある特定の実施形態では、該脂質は、オレイン酸の異性体である(例えば、その二重結合がオレイン酸に対して脂肪族鎖に沿って異なる位置にある)。ある特定の実施形態では、該脂質は、オレイン酸の類似体である(例えば、その脂肪族鎖が、オレイン酸の脂肪族鎖より1~10炭素長いまたは1~10炭素短い)。飽和脂肪酸の例としては、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、及びセロチン酸が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、該非カチオン性脂質は、脂肪酸のグリシン誘導体(例えば、N-パリトイルグリシンまたはN-オレオグリシン)である。ある特定の実施形態では、該非カチオン性脂質は、グリセロ脂質(例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド)である。ある特定の実施形態では、該非カチオン性脂質は、モノグリセリドである。ある特定の実施形態では、該非カチオン性脂質は、ジグリセリドである。ある特定の実施形態では、該非カチオン性脂質は、トリグリセリドである。ある特定の実施形態では、該非カチオン性脂質は、糖部(例えば、糖類、二糖類、多糖類)を含む。非カチオン性脂質の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:
ある特定の実施形態では、本発明で有用な非カチオン性脂質は、DSPC類似体であり、この場合、ホスホコリン部分が異なる双性イオン基と交換されている。
Zは双性イオン部分であり、
該双性イオン部分は、式:
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
Aは、式:
L2の各場合は、独立して、結合または任意に置換されるC1-6アルキレンであり、該任意に置換されるC1-6アルキレンの1つのメチレン単位は、-O-、-N(RN)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、または-NRNC(O)N(RN)-で任意に交換され、
R2の各場合は、独立して、任意に置換されるC1-30アルキル、任意に置換されるC1-30アルケニル、または任意に置換されるC1-30アルキニルであり、任意に、R2の1つ以上のメチレン単位は、独立して、任意に置換されるカルボシクリレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-で交換され、
RNの各場合は、独立して、水素、任意に置換されるアルキル、または窒素保護基であり、
環Bは、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるヘテロアリールであり、
pは、1または2である。
式中、ROは、水素、任意に置換されるアルキル、または酸素保護基である。ある特定の実施形態では、式(II)の化合物は、以下の式:
本明細書に記載の通り、本発明で有用な非カチオン性脂質は、オレイン酸の類似体を含む。本明細書に記載の通り、オレイン酸類似体は、修飾されたオレイン酸尾部、修飾されたカルボン酸部分、またはその両方を含むことができる。ある特定の実施形態では、オレイン酸の類似体は、式(IV)の化合物である。本明細書に提供するのは、式(IV):
R4は、任意に置換されるC10-40アルキル、任意に置換されるC10-40アルケニル、任意に置換されるC10-40アルキニルであり、R4の少なくとも1つのメチレン基は、独立して、任意に置換されるカルボシクリレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-で交換され、
RNの各場合は、独立して、水素、任意に置換されるアルキル、または窒素保護基である。
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上のPEGまたはPEG修飾脂質を含み得る。かかる種は、代替的にPEG化脂質と呼ばれる場合がある。PEG脂質は、ポリエチレングリコールで修飾された脂質である。PEG脂質は、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、PEG修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。例えば、PEG脂質は、PEG-c-DOMG、PEG-DMG、PEG-DLPE、PEG-DMPE、PEG-DPPC、またはPEG-DSPE脂質でよい。
ある特定の実施形態では、本発明で有用なPEG脂質は、式(III)の化合物である。本明細書に提供するのは、式(III):
R3は-OROであり、
ROは、水素、任意に置換されるアルキル、または酸素保護基であり、
rは、1と100を含めた1~100の整数であり、
L1は、任意に置換されるC1-10アルキレンであり、該任意に置換されるC1-10アルキレンの少なくとも1つのメチレンは、独立して、任意に置換されるカルボシクリレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、-O-、-N(RN)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、または-NRNC(O)N(RN)-で交換され、
Dは、クリックケミストリーによって得られる部分または生理的条件下で開裂可能な部分であり、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
Aは、式:
L2の各場合は、独立して、結合または任意に置換されるC1-6アルキレンであり、該任意に置換されるC1-6アルキレンの1つのメチレン単位は、-O-、N(RN)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、または-NRNC(O)N(RN)-で任意に交換され、
R2の各場合は、独立して、任意に置換されるC1-30アルキル、任意に置換されるC1-30アルケニル、または任意に置換されるC1-30アルキニルであり、任意に、R2の1つ以上のメチレン単位は、独立して、任意に置換されるカルボシクリレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-で交換され、
RNの各場合は、独立して、水素、任意に置換されるアルキル、または窒素保護基であり、
環Bは、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるヘテロアリールであり、
pは、1または2である。
R3は-OROであり、
ROは、水素、任意に置換されるアルキル、または酸素保護基であり、
rは、1と100を含めた1~100の整数であり、
R5は、任意に置換されるC10-40アルキル、任意に置換されるC10-40アルケニル、または任意に置換されるC10-40アルキニルであり、任意に、R5の1つ以上のメチレン基は、任意に置換されるカルボシクリレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-で交換され、
RNの各場合は、独立して、水素、任意に置換されるアルキル、または窒素保護基である。
本明細書で定義されるリン脂質は、リン酸基を含む任意の脂質である。リン脂質は、非カチオン性脂質のサブセットである。ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上のリン脂質、例えば、1つ以上の(ポリ)不飽和脂質を含んでよい。リン脂質は、1つ以上の脂質二重層内に集合し得る。一般に、リン脂質は、リン脂質部分及び1つ以上の脂肪酸部分を含み得る。リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、2-リソホスファチジルコリン、及びスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ-リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択され得る。分岐、酸化、環化、及びアルキンを含めた修飾ならびに置換を備えた天然腫を含めた非天然腫もまた企図される。例えば、リン脂質は、1つ以上のアルキン(例えば、1つ以上の二重結合が三重結合で交換されるアルケニル基)で官能化または架橋され得る。適切な反応条件下で、アルキン基は、アジドへ曝露されると、銅触媒付加環化を受ける場合がある。かかる反応は、ナノ粒子組成物の脂質二重層を官能化し、膜透過もしくは細胞認識を促進すること、または、標的化もしくは画像化部分(例えば、色素)等の有用な成分にナノ粒子組成物をコンジュゲートすることにおいて有用な場合がある。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
1,2-ジオレイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、
1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC)、
1,2-ジオレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、
1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、
1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロホスホコリン(DUPC)、
1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、
1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0ジエーテルPC)、
1-オレオイル-2-コレステリルヘミスクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、
1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C16LysoPC)、
1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME16.0PE)、
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、
1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、
1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、
1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、
1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、
1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、及びスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
各R1は、独立して、任意に置換されるアルキルであるか、もしくは、任意に2つのR1が介在原子とともに結合して任意に置換される単環式カルボシクリルもしくは任意に置換される単環式ヘテロシクリルを形成するか、または、任意に3つのR1が介在原子とともに結合して任意に置換される二環式カルボシクリルもしくは任意に置換される二環式ヘテロシクリルを形成し、
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
Aは、式:
L2の各場合は、独立して、結合または任意に置換されるC1-6アルキレンであり、該任意に置換されるC1-6アルキレンの1つのメチレン単位は、-O-、-N(RN)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、または-NRNC(O)N(RN)-で任意に交換され、
R2の各場合は、独立して、任意に置換されるC1-30アルキル、任意に置換されるC1-30アルケニル、または任意に置換されるC1-30アルキニルであり、任意に、R2の1つ以上のメチレン単位は、独立して、任意に置換されるカルボシクリレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-で交換され、
RNの各場合は、独立して、水素、任意に置換されるアルキル、または窒素保護基であり、
環Bは、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるヘテロアリールであり、
pは、1または2である。
ただし、該化合物は、式:
ある特定の実施形態では、本発明で有用なリン脂質は、修飾されたリン脂質の頭基(例えば、修飾されたコリン基)を含む。ある特定の実施形態では、修飾された頭基を備えたリン脂質は、修飾された4級アミンを備えたDSPC、またはその類似体である。例えば、式(I)の実施形態では、少なくとも1つのR1はメチルではない。ある特定の実施形態では、少なくとも1つのR1は水素でもメチルでもない。ある特定の実施形態では、式(I)の化合物は、以下の式:
各tは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
各uは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
各vは、独立して、1、2、または3である。
ある特定の実施形態では、本発明で有用なリン脂質は、修飾された尾基を含む。ある特定の実施形態では、本発明で有用なリン脂質は、修飾された尾基を備えたDSPCまたはその類似体である。本明細書に記載される「修飾された尾基」は、より短いもしくはより長い脂肪族鎖、分岐が導入された脂肪族鎖、置換が導入された脂肪族鎖、1つ以上のメチレンが環状もしくはヘテロ原子基で交換された脂肪族鎖、またはそれらの任意の組合せを備えた尾基でよい。例えば、ある特定の実施形態では、(I)の化合物は、式(I-a)のもの、またはその塩であり、この場合、R2の各場合のR2の少なくとも1つの例は、任意に置換されるC1-30アルキルであり、R2の1つ以上のメチレン単位は、独立して、任意に置換されるカルボシクリレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-で交換される。
各xは、独立して、0と30を含めた0~30の整数であり、
Gの各場合は、独立して、任意に置換されるカルボシクリレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-からなる群から選択される。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
ある特定の実施形態では、本発明で有用なリン脂質は、修飾されたホスホコリン部分を含み、この場合、当該4級アミンをホスホリル基につなぐアルキル鎖はエチレンではない(例えば、nは2ではない)。従って、ある特定の実施形態では、本発明で有用なリン脂質は、式(I)の化合物であり、この場合、nは1、3、4、5、6、7、8、9、または10である。例えば、ある特定の実施形態では、式(I)の化合物は、以下の式:
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上の構造脂質を含んでよい。該脂質ナノ粒子に構造脂質を組み込むことで、該粒子内での他の脂質の凝集を軽減することに役立つ場合がある。構造脂質は、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、アルファ-トコフェロール、ホパノイド、フィトステロール、ステロイド、及びそれらの混合物からなる群から選択することができるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該構造脂質は、ステロールである。本明細書で定義される、「ステロール」は、ステロイドアルコールからなるステロイドの下位集団である。ある特定の実施形態では、該構造脂質はステロイドである。ある特定の実施形態では、該構造脂質はコレステロールである。ある特定の実施形態では、該構造脂質はコレステロールの類似体である。ある特定の実施形態では、該構造脂質はアルファ-トコフェロールである。構造脂質の例としては、以下:
特定の官能基及び化学用語の定義を以下にさらに詳細に記載する。化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.、内表紙に従って識別され、特定の官能基は、概してその中に記載の通りに定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能基及び反応性は、Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999;Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001、Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;及びCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載される。
または、炭素原子上の2つのジェミナル水素は、=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccの基で交換され、
Raaの各場合は、独立して、C1-10アルキル、C1-10パーハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ヘテロC1-10アルキル、ヘテロC2-10アルケニル、ヘテロC2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、C6-14アリール、及び5~14員のヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が一緒になって3~14員のヘテロシクリルもしくは5~14員のヘテロアリール環を形成し、この場合、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、もしくは5個のRdd基で置換され、
Rbbの各場合は、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1-10アルキル、C1-10パーハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ヘテロC1-10アルキル、ヘテロC2-10アルケニル、ヘテロC2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、C6-14アリール、及び5~14員のヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基が一緒になって3~14員のヘテロシクリルもしくは5~14員のヘテロアリール環を形成し、この場合、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、もしくは5個のRdd基で置換され、X-は対イオンであり、
Rccの各場合は、独立して、水素、C1-10アルキル、C1-10パーハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ヘテロC1-10アルキル、ヘテロC2-10アルケニル、ヘテロC2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、C6-14アリール、及び5~14員のヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基が一緒になって3~14員のヘテロシクリルもしくは5~14員のヘテロアリール環を形成し、この場合、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、もしくは5個のRdd基で置換され、
Rddの各場合は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)(ORee)2、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1-6アルキル、C1-6パーハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヘテロC1-6アルキル、ヘテロC2-6アルケニル、ヘテロC2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C6-10アリール、5~10員のヘテロアリールから選択され、この場合、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、もしくは5個のRgg基で置換されるか、または、2つのジェミナルRdd置換基が一緒になって=Oもしくは=Sを形成することができ、X-は対イオンであり、
Reeの各場合は、独立して、C1-6アルキル、C1-6パーハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヘテロC1-6アルキル、ヘテロC2-6アルケニル、ヘテロC2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3~10員のヘテロシクリル、及び3~10員のヘテロアリールから選択され、この場合、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、もしくは5個のRgg基で置換され、
Rffの各場合は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6パーハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヘテロC1-6アルキル、ヘテロC2-6アルケニル、ヘテロC2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C6-10アリール、及び5~10員のヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基が一緒になって3~10員のヘテロシクリルもしくは5~10員のヘテロアリール環を形成し、この場合、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、もしくは5個のRgg基で置換され、
Rggの各場合は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6アルキル、-ON(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)3 +X-、-NH(C1-6アルキル)2 +X-、-NH2(C1-6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6アルキル)(C1-6アルキル)、-N(OH)(C1-6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6アルキル、-SS(C1-6アルキル)、-C(=O)(C1-6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-OC(=O)(C1-6アルキル)、-OCO2(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)(C1-6アルキル)、-NHCO2(C1-6アルキル)、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6アルキル)、-OC(=NH)(C1-6アルキル)、-OC(=NH)OC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1-6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1-6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6アルキル)、-SO2N(C1-6アルキル)2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1-6アルキル、-SO2OC1-6アルキル、-OSO2C1-6アルキル、-SOC1-6アルキル、-Si(C1-6アルキル)3、-OSi(C1-6アルキル)3、-C(=S)N(C1-6アルキル)2、C(=S)NH(C1-6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6アルキル)、-C(=S)SC1-6アルキル、-SC(=S)SC1-6アルキル、-P(=O)(OC1-6アルキル)2、-P(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C1-6パーハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヘテロC1-6アルキル、ヘテロC2-6アルケニル、ヘテロC2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3~10員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリールであるか、または、2つのジェミナルRgg置換基が一緒になって=Oもしくは=Sを形成することができ、X-は対イオンである。
本開示は、本明細書に提供するLNP及び/または本明細書に提供する様々な併用療法が、対象に様々な薬剤を送達するために使用され得ることを企図する。かかる薬剤は、通常、生物活性物質であろう。生物活性物質は、インビボで効果があり、好ましくは、望ましい免疫調節、免疫刺激、免疫抑制、細胞死滅、細胞保存、変更遺伝子発現、タンパク質補給等のような有益な効果がある薬剤である。生物活性物質としては、予防薬、治療薬、及び診断薬が挙げられるがこれらに限定されない。生物活性物質は、免疫調節剤、例えば、免疫賦活または免疫抑制剤、抗原、抗体及び抗体断片、例えば、抗原結合抗体断片、アジュバント、サイトカイン、例えば、インターロイキン、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、駆虫剤、抗がん剤、抗炎症剤等が挙げられる。
本明細書で使用される、「核酸」という用語は、核酸塩基及び酸性部分を含む化合物、例えば、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはヌクレオチドのポリマーを指す。通常、ポリマー核酸、例えば、3個以上のヌクレオチドを含む核酸分子は、線状分子であり、隣接するヌクレオチドは、リン酸ジエステル結合で互いに連結されている。いくつかの実施形態では、「核酸」は、個々の核酸残基を指す(例えば、ヌクレオチド及び/またはヌクレオシド)。いくつかの実施形態では、「核酸」は、3個以上の個々のヌクレオチド残基を含むオリゴヌクレオチド鎖を指す。本明細書で使用される、「オリゴヌクレオチド」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、ヌクレオチドのポリマーを指すために互換的に使用され得る(例えば、少なくとも3ヌクレオチドの鎖)。いくつかの実施形態では、「核酸」は、RNAならびに一本鎖及び/または二本鎖DNAを包含する。核酸配列は、別段の指示がない限り、5’から3’の方向に示される。
’-デオキシ-2’-b-クロログアノシン TP、2’-デオキシ-2’-b-フルオログアノシン TP、2’-デオキシ-2’-b-ヨードグアノシン TP、2’-デオキシ-2’-b-メルカプトグアノシン TP、2’-デオキシ-2’-b-チオメトキシグアノシン TP、4’-アジドグアノシン TP、4’-カルボサイクリックグアノシン TP、4’-エチニルグアノシン TP、5’-ホモ-グアノシン TP、8-ブロモ-グアノシン TP、9-デアザグアノシン TP、N2-イソブチル-グアノシン TP、1-メチルイノシン、イノシン、1,2’-O-ジメチルイノシン、2’-O-メチルイノシン、7-メチルイノシン、2’-O-メチルイノシン、エポキシクエオシン、ガラクトシル-クエオシン、マンノシルクエオシン、クエオシン、アリルアミノ-チミジン、アザチミジン、デアザチミジン、デオキシ-チミジン、2’-O-メチルウリジン、2-チオウリジン、3-メチルウリジン、5-カルボキシメチルウリジン、5-ヒドロキシウリジン、5-メチルウリジン、5-タウリノメチル-2-チオウリジン、5-タウリノメチルウリジン、ジヒドロウリジン、プソイドウリジン、(3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)ウリジン、1-メチル-3-(3-アミノ-5-カルボキシプロピル)プソイドウリジン、1-メチルプソイドウリジン、1-メチル-プソイドウリジン、2’-O-メチルウリジン、2’-O-メチルプソイドウリジン、2’-O-メチルウリジン、2-チオ-2’-O-メチルウリジン、3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)ウリジン、3,2’-O-ジメチルウリジン、3-メチル-プソイド-ウリジン TP、4-チオウリジン、5-(カルボキシヒドロキシメチル)ウリジン、5-(カルボキシヒドロキシメチル)ウリジンメチルエステル、5,2’-O-ジメチルウリジン、5,6-ジヒドロ-ウリジン、5-アミノメチル-2-チオウリジン、5-カルバモイルメチル-2’-O-メチルウリジン、5-カルバモイルメチルウリジン、5-カルボキシヒドロキシメチルウリジン、5-カルボキシヒドロキシメチルウリジンメチルエステル、5-カルボキシメチルアミノメチル-2’-O-メチルウリジン、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオウリジン、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオウリジン、5-カルボキシメチルアミノメチルウリジン、5-カルボキシメチルアミノメチルウリジン、5-カルバモイルメチルウリジン TP、5-メトキシカルボニルメチル-2’-O-メチルウリジン、5-メトキシカルボニルメチル-2-チオウリジン、5-メトキシカルボニルメチルウリジン、5-メチルウリジン、5-メトキシウリジン、5-メチル-2-チオウリジン、5-メチルアミノメチル-2-セレノウリジン、5-メチルアミノメチル-2-チオウリジン、5-メチルアミノメチルウリジン、5-メチルジヒドロウリジン、5-オキシ酢酸-ウリジン TP、5-オキシ酢酸メチルエステル-ウリジン TP、N1-メチル-プソイド-ウリジン、ウリジン5-オキシ酢酸、ウリジン5-オキシ酢酸メチルエステル、3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)-ウリジン TP、5-(イソ-ペンテニルアミノメチル)-2-チオウリジン TP、5-(イソ-ペンテニルアミノメチル)-2’-O-メチルウリジン TP、5-(イソ-ペンテニルアミノメチル)ウリジン TP、5-プロピニルウラシル、α-チオ-ウリジン、1(アミノアルキルアミノ-カルボニルエチレニル)-2(チオ)-プソイドウラシル、1(アミノアルキルアミノカルボニルエチレニル)-2,4-(ジチオ)プソイドウラシル、1(アミノアルキルアミノカルボニルエチレニル)-4(チオ)プソイドウラシル、1(アミノアルキルアミノカルボニルエチレニル)-プソイドウラシル、1(アミノカルボニルエチレニル)-2(チオ)-プソイドウラシル、1(アミノカルボニルエチレニル)-2,4-(ジチオ)プソイドウラシル、1(アミノカルボニルエチレニル)-4-(チオ)プソイドウラシル、1(アミノカルボニルエチレニル)プソイドウラシル、1置換2(チオ)-プソイドウラシル、1置換2,4-(ジチオ)プソイドウラシル、1置換4(チオ)プソイドウラシル、1置換プソイドウラシル、1-(アミノアルキルアミノ-カルボニルエチレニル)-2-(チオ)-プソイドウラシル、1-メチル-3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)プソイドウリジン TP、1-メチル-3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)プソイド-UTP、1-メチル-プソイド-UTP、2(チオ)プソイドウラシル、2’デオキシウリジン、2’フルオロウリジン、2-(チオ)ウラシル、2,4-(ジチオ)プソイドウラシル、2’メチル,2’アミノ,2’アジド,2’フルオロ-グアノシン、2’-アミノ-2’-デオキシ-UTP、2’-アジド-2’-デオキシ-UTP、2’-アジド-デオキシウリジン TP、2’-O-メチルプソイドウリジン、2’-デオキシウリジン、2’フルオロウリジン、2’-デオキシ-2’-a-アミノウリジン TP、2’-デオキシ-2’-a-アジドウリジン TP、2-メチルプソイドウリジン、3-(3アミノ-3-カルボキシプロピル)ウラシル、4(チオ)プソイドウラシル、4-(チオ)プソイドウラシル、4-(チオ)ウラシル、4-チオウラシル、5(1,3-ジアゾール-1-アルキル)ウラシル、5(2-アミノプロピル)ウラシル、5(アミノアルキル)ウラシル、5(ジメチルアミノアルキル)ウラシル、5(グアニジニウムアルキル)ウラシル、5(メトキシカルボニルメチル)-2-(チオ)ウラシル、5(メトキシカルボニル-メチル)ウラシル、5(メチル)2(チオ)ウラシル、5(メチル)2,4(ジチオ)ウラシル、5(メチル)4(チオ)ウラシル、5(メチルアミノメチル)-2(チオ)ウラシル、5(メチルアミノメチル)-2,4(ジチオ)ウラシル、5(メチルアミノメチル)-4-(チオ)ウラシル、5-(プロピニル)ウラシル、5(トリフルオロメチル)ウラシル、5-(2-アミノプロピル)ウラシル、5-(アルキル)-2-(チオ)プソイドウラシル、5-(アルキル)-2,4(ジチオ)プソイドウラシル、5-(アルキル)-4-(チオ)プソイドウラシル、5-(アルキル)プソイドウラシル、5-(アルキル)ウラシル、5-(アルキニル)ウラシル、5-(アリルアミノ)ウラシル、5-(シアノアルキル)ウラシル、5-(ジアルキルアミノアルキル)ウラシル、5-(ジメチルアミノアルキル)ウラシル、5-(グアニジニウムアルキル)ウラシル、5-(ハロ)ウラシル、5-(1,3-ジアゾール-l-アルキル)ウラシル、5-(メトキシ)ウラシル、5-(メトキシカルボニルメチル)-2-(チオ)ウラシル、5-(メトキシカルボニル-メチル)ウラシル、5-(メチル)2(チオ)ウラシル、5-(メチル)2,4(ジチオ)ウラシル、5-(メチル)4(チオ)ウラシル、5-(メチル)-2-(チオ)プソイドウラシル、5-(メチル)-2,4(ジチオ)プソイドウラシル、5-(メチル)-4(チオ)プソイドウラシル、5-(メチル)プソイドウラシル、5-(メチルアミノメチル)-2(チオ)ウラシル、5-(メチルアミノメチル)-2,4(ジチオ)ウラシル、5-(メチルアミノメチル)-4-(チオ)ウラシル、5-(プロピニル)ウラシル、5-(トリフルオロメチル)ウラシル、5-アミノアリル-ウリジン、5-ブロモ-ウリジン、5-ヨード-ウリジン、5-ウラシル、6(アゾ)ウラシル、6-(アゾ)ウラシル、6-アザ-ウリジン、アリルアミノ-ウラシル、アザウラシル、デアザウラシル、N3(メチル)ウラシル、プソイド-UTP-1-2-エタン酸、プソイドウラシル、4-チオ-プソイド-UTP、1-カルボキシメチル-プソイドウリジン、1-メチル-1-デアザ-プソイドウリジン、1-プロピニル-ウリジン、1-タウリノメチル-1-メチル-ウリジン、1-タウリノメチル-4-チオ-ウリジン、1-タウリノメチル-プソイドウリジン、2-メトキシ-4-チオ-プソイドウリジン、2-チオ-1-メチル-1-デアザ-プソイドウリジン、2-チオ-1-メチル-プソイドウリジン、2-チオ-5-アザ-ウリジン、2-チオ-ジヒドロプソイドウリジン、2-チオ-ジヒドロウリジン、2-チオ-プソイドウリジン、4-メトキシ-2-チオ-プソイドウリジン、4-メトキシ-プソイドウリジン、4-チオ-1-メチル-プソイドウリジン、4-チオ-プソイドウリジン、5-アザ-ウリジン、ジヒドロプソイドウリジン、(±)1-(2-ヒドロキシプロピル)プソイドウリジン TP、(2R)-1-(2-ヒドロキシプロピル)プソイドウリジン TP、(2S)-1-(2-ヒドロキシプロピル)プソイドウリジン TP、(E)-5-(2-ブロモ-ビニル)アラ-ウリジン TP、(E)-5-(2-ブロモ-ビニル)ウリジン TP、(Z)-5-(2-ブロモ-ビニル)アラ-ウリジン TP、(Z)-5-(2-ブロモ-ビニル)ウリジン TP、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-プソイド-UTP、1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)プソイドウリジン TP、1-(2,2-ジエトキシエチル)プソイドウリジン TP、1-(2,4,6-トリメチルベンジル)プソイドウリジン TP、1-(2,4,6-トリメチル-ベンジル)プソイド-UTP、1-(2,4,6-トリメチル-フェニル)プソイド-UTP、1-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)プソイド-UTP、1-(2-アミノ-エチル)プソイド-UTP、1-(2-ヒドロキシエチル)プソイドウリジン TP、1-(2-メトキシエチル)プソイドウリジン TP、1-(3,4-ビス-トリフルオロメトキシベンジル)プソイドウリジン TP、1-(3,4-ジメトキシベンジル)プソイドウリジン TP、1-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)プソイド-UTP、1-(3-アミノ-プロピル)プソイド-UTP、1-(3-シクロプロピル-プロパ-2-イニル)プソイドウリジン TP、1-(4-アミノ-4-カルボキシブチル)プソイド-UTP、1-(4-アミノ-ベンジル)プソイド-UTP、1-(4-アミノ-ブチル)プソイド-UTP、1-(4-アミノ-フェニル)プソイド-UTP、1-(4-アジドベンジル)プソイドウリジン TP、1-(4-ブロモベンジル)プソイドウリジン TP、1-(4-クロロベンジル)プソイドウリジン TP、1-(4-フルオロベンジル)プソイドウリジン TP、1-(4-ヨードベンジル)プソイドウリジン TP、1-(4-メタンスルホニルベンジル)プソイドウリジン TP、1-(4-メトキシベンジル)プソイドウリジン TP、1-(4-メトキシ-ベンジル)プソイド-UTP、1-(4-メトキシ-フェニル)プソイド-UTP、1-(4-メチルベンジル)プソイドウリジン TP、1-(4-メチル-ベンジル)プソイド-UTP、1-(4-ニトロベンジル)プソイドウリジン TP、1-(4-ニトロ-ベンジル)プソイド-UTP、1(4-ニトロフェニル)プソイド-UTP、1-(4-チオメトキシベンジル)プソイドウリジン TP、1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)プソイドウリジン TP、1-(4-トリフルオロメチルベンジル)プソイドウリジン TP、1-(5-アミノ-ペンチル)プソイド-UTP、1-(6-アミノ-ヘキシル)プソイド-UTP、1,6-ジメチル-プソイド-UTP、1-[3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオニル]プソイドウリジン TP、1-{3-[2-(2-アミノエトキシ)-エトキシ]-プロピオニル}プソイドウリジン TP、1-アセチルプソイドウリジン TP、1-アルキル-6-(1-プロピニル)-プソイド-UTP、1-アルキル-6-(2-プロピニル)-プソイド-UTP、1-アルキル-6-アリル-プソイド-UTP、1-アルキル-6-エチニル-プソイド-UTP、1-アルキル-6-ホモアリル-プ
ソイド-UTP、1-アルキル-6-ビニル-プソイド-UTP、1-アリルプソイドウリジン TP、1-アミノメチル-プソイド-UTP、1-ベンゾイルプソイドウリジン TP、1-ベンジルオキシメチルプソイドウリジン TP、1-ベンジル-プソイド-UTP、1-ビオチニル-PEG2-プソイドウリジン TP、1-ビオチニルプソイドウリジン TP、1-ブチル-プソイド-UTP、1-シアノメチルプソイドウリジン TP、1-シクロブチルメチル-プソイド-UTP、1-シクロブチル-プソイド-UTP、1-シクロへプチルメチル-プソイド-UTP、1-シクロへプチル-プソイド-UTP、1-シクロヘキシルメチル-プソイド-UTP、1-シクロヘキシル-プソイド-UTP、1-シクロオクチルメチル-プソイド-UTP、1-シクロオクチル-プソイド-UTP、1-シクロペンチルメチル-プソイド-UTP、1-シクロペンチル-プソイド-UTP、1-シクロプロピルメチル-プソイド-UTP、1-シクロプロピル-プソイド-UTP、1-エチル-プソイド-UTP、1-ヘキシル-プソイド-UTP、1-ホモアリルプソイドウリジン TP、1-ヒドロキシメチルプソイドウリジン TP、1-イソ-プロピル-プソイド-UTP、1-Me-2-チオ-プソイド-UTP、1-Me-4-チオ-プソイド-UTP、1-Me-アルファ-チオ-プソイド-UTP、1-メタンスルホニルメチルプソイドウリジン TP、1-メトキシメチルプソイドウリジン TP、1-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)プソイド-UTP、1-メチル-6-(4-モルホリノ)プソイド-UTP、1-メチル-6-(4-チオモルホリノ)-プソイド-UTP、1-メチル-6-(置換フェニル)プソイド-UTP、1-メチル-6-アミノ-プソイド-UTP、1-メチル-6-アジド-プソイド-UTP、1-メチル-6-ブロモ-プソイド-UTP、1-メチル-6-ブチル-プソイド-UTP、1-メチル-6-クロロ-プソイド-UTP、1-メチル-6-シアノ-プソイド-UTP、1-メチル-6-ジメチルアミノ-プソイド-UTP、1-メチル-6-エトキシ-プソイド-UTP、1-メチル-6-エチルカルボキシレート-プソイド-UTP、1-メチル-6-エチル-プソイド-UTP、1-メチル-6-フルオロ-プソイド-UTP、1-メチル-6-ホルミル-プソイド-UTP、1-メチル-6-ヒドロキシアミノ-プソイド-UTP、1-メチル-6-ヒドロキシ-プソイド-UTP、1-メチル-6-ヨード-プソイド-UTP、1-メチル-6-イソ-プロピル-プソイド-UTP、1-メチル-6-メトキシ-プソイド-UTP、1-メチル-6-メチルアミノ-プソイド-UTP、1-メチル-6-フェニル-プソイド-UTP、1-メチル-6-プロピル-プソイド-UTP、1-メチル-6-tert-ブチル-プソイド-UTP、1-メチル-6-トリフルオロメトキシ-プソイド-UTP、1-メチル-6-トリフルオロメチル-プソイド-UTP、1-モルホリノメチルプソイドウリジン TP、1-ペンチル-プソイド-UTP、1-フェニル-プソイド-UTP、1-ピバロイルプソイドウリジン TP、1-プロパルギルプソイドウリジン TP、1-プロピル-プソイド-UTP、1-プロピニル-プソイドウリジン、1-p-トリル-プソイド-UTP、1-tert-ブチル-プソイド-UTP、1-チオメトキシメチルプソイドウリジン TP、1-チオモルホリノメチルプソイドウリジン TP、1-トリフルオロアセチルプソイドウリジン TP、1-トリフルオロメチル-プソイド-UTP、1-ビニルプソイドウリジン TP、2,2’-アンヒドロ-ウリジン TP、2’-ブロモ-デオキシウリジン TP、2’-F-5-メチル-2’-デオキシ-UTP、2’-OMe-5-Me-UTP、2’-OMe-プソイド-UTP、2’-a-エチニルウリジン TP、2’-a-トリフルオロメチルウリジン TP、2’-b-エチニルウリジン TP、2’-b-トリフルオロメチルウリジン TP、2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロウリジン TP、2’-デオキシ-2’-a-メルカプトウリジン TP、2’-デオキシ-2’-a-チオメトキシウリジン TP、2’-デオキシ-2’-b-アミノウリジン TP、2’-デオキシ-2’-b-アジドウリジン TP、2’-デオキシ-2’-b-ブロモウリジン TP、2’-デオキシ-2’-b-クロロウリジン TP、2’-デオキシ-2’-b-フルオロウリジン TP、2’-デオキシ-2’-b-ヨードウリジン TP、2’-デオキシ-2’-b-メルカプトウリジン TP、2’-デオキシ-2’-b-チオメトキシウリジン TP、2-メトキシ-4-チオ-ウリジン、2-メトキシウリジン、2’-O-メチル-5-(1-プロピニル)ウリジン TP、3-アルキル-プソイド-UTP、4’-アジドウリジン TP、4’-カルボサイクリックウリジン TP、4’-エチニルウリジン TP、5-(1-プロピニル)アラ-ウリジン TP、5-(2-フラニル)ウリジン TP、5-シアノウリジン TP、5-ジメチルアミノウリジン TP、5’-ホモ-ウリジン TP、5-ヨード-2’-フルオロ-デオキシウリジン TP、5-フェニルエチニルウリジン TP、5-トリジューテロメチル-6-ジューテロウリジン TP、5-トリフルオロメチル-ウリジン TP、5-ビニルアラウリジン TP、6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-プソイド-UTP、6-(4-モルホリノ)-プソイド-UTP、6-(4-チオモルホリノ)-プソイド-UTP、6-(置換-フェニル)-プソイド-UTP、6-アミノ-プソイド-UTP、6-アジド-プソイド-UTP、6-ブロモ-プソイド-UTP、6-ブチル-プソイド-UTP、6-クロロ-プソイド-UTP、6-シアノ-プソイド-UTP、6-ジメチルアミノ-プソイド-UTP、6-エトキシ-プソイド-UTP、6-エチルカルボキシレート-プソイド-UTP、6-エチル-プソイド-UTP、6-フルオロ-プソイド-UTP、6-ホルミル-プソイド-UTP、6-ヒドロキシアミノ-プソイド-UTP、6-ヒドロキシ-プソイド-UTP、6-ヨード-プソイド-UTP、6-イソ-プロピル-プソイド-UTP、6-メトキシ-プソイド-UTP、6-メチルアミノ-プソイド-UTP、6-メチル-プソイド-UTP、6-フェニル-プソイド-UTP、6-フェニル-プソイド-UTP、6-プロピル-プソイド-UTP、6-tert-ブチル-プソイド-UTP、6-トリフルオロメトキシ-プソイド-UTP、6-トリフルオロメチル-プソイド-UTP、アルファ-チオ-プソイド-UTP、プソイドウリジン 1-(4-メチルベンゼンスルホン酸) TP、プソイドウリジン 1-(4-メチル安息香酸) TP、プソイドウリジン TP 1-[3-(2-エトキシ)]プロピオン酸、プソイドウリジン TP 1-[3-{2-(2-[2-(2-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ)-エトキシ}]プロピオン酸、プソイドウリジン TP 1-[3-{2-(2-[2-{2(2-エトキシ)-エトキシ}-エトキシ]-エトキシ)-エトキシ}]プロピオン酸、プソイドウリジン TP 1-[3-{2-(2-[2-エトキシ]-エトキシ)-エトキシ}]プロピオン酸、プソイドウリジン TP 1-[3-{2-(2-エトキシ)-エトキシ}]プロピオン酸、プソイドウリジン TP 1-メチルホスホン酸、プソイドウリジン TP 1-メチルホスホン酸 ジエチルエステル、プソイド-UTP-N1-3-プロピオン酸、プソイド-UTP-N1-4-ブタン酸、プソイド-UTP-N1-5-ペンタン酸、プソイド-UTP-N1-6-ヘキサン酸、プソイド-UTP-N1-7-ヘプタン酸、プソイド-UTP-N1-メチル-p-安息香酸、プソイド-UTP-N1-p-安息香酸、ワイブトシン、ヒドロキシワイブトシン、イソワイオシン、ペルオキシワイブトシン、未修飾のヒドロキシワイブトシン、4-デメチルワイオシン、2,6-(ジアミノ)プリン;1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノキサジン-1-イル、1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノチアジン-1-イル;1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノキサジン-1-イル、1,3,5-(トリアザ)-2,6-(ジオキサ)-ナフタレン、2(アミノ)プリン、2,4,5-(トリメチル)フェニル、2’メチル,2’アミノ,2’アジド,2’フルオロ-シチジン;2’メチル,2’アミノ,2’アジド,2’フルオロ-アデニン、2’メチル,2’アミノ,2’アジド,2’フルオロ-ウリジン、2’-アミノ-2’-デオキシリボース、2-アミノ-6-クロロ-プリン、2-アザ-イノシニル、2’-アジド-2’-デオキシリボース、2’フルオロ-2’-デオキシリボース、2’-フルオロ-修飾塩基、2’-O-メチル-リボース、2-オキソ-7-アミノピリドピリミジン-3-イル、2-オキソ-ピリドピリミジン-3-イル、2-ピリジノン、3ニトロピロール、3-(メチル)-7-(プロピニル)イソカルボスチリリル、3-(メチル)イソカルボスチリリル、4-(フルオロ)-6-(メチル)ベンゾイミダゾール、4-(メチル)ベンゾイミダゾール、4-(メチル)インドリル、4,6-(ジメチル)インドリル、5ニトロインドール、5置換ピリミジン、5-(メチル)イソカルボスチリリル、5-ニトロインドール、6-(アザ)ピリミジン、6-(アゾ)チミン、6-(メチル)-7-(アザ)インドリル、6-クロロ-プリン、6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル、7-(アミノアルキルヒドロキシ)-1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノチアジン-1-イル、7-(アミノアルキルヒドロキシ)-1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノキサジン-1-イル、7-(アミノアルキルヒドロキシ)-1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)フェノキサジン-1-イル、7-(アミノアルキルヒドロキシ)-1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノチアジン-1-イル、7-(アミノアルキルヒドロキシ)-1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノキサジン-1-イル、7-(アザ)インドリル、7-(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)-1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)フェノキサジン1-イル、7-(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)-1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノチアジン-1-イル、7-(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)-1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノキサジン-1-イル、7-(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)-1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノキサジン-1-イル、7-(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)-1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノチアジン-1-イル、7-(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)-1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノキサジン-1-イル、7-(プロピニル)イソカルボスチリリル、7-(プロピニル)イソカルボスチリリル、プロピニル-7-(アザ)インドリル、7-デアザ-イノシニル、7-置換1-(アザ)-2-(チオ)-3-(アザ)-フェノキサジン-1-イル、7-置換1,3-(ジアザ)-2-(オキソ)-フェノキサジン-1-イル、9-(メチル)-イミダゾピリジニル、アミノインドリル、アントラセニル、ビス-オルソ-(アミノアルキルヒドロキシ)-6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル、ビス-オルソ-置換-6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル、ジフルオロトリル、ハイポキサンチン、イミダゾピリジニル、イノシニル、イソカルボスチリリル、イソグアニシン、N2-置換プリン、N6-メチル-2-アミノ-プリン、N6-置換プリン、N-アルキル化誘導体、ナフタレニル、ニトロベンゾイミダゾリル、ニトロイミダゾリル、ニトロインダゾリル、ニトロピラゾリル、ネブラリン、O6-置換プリン、O-アルキル
化誘導体、オルソ-(アミノアルキルヒドロキシ)-6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル、オルソ-置換-6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル、オキソホルマイシン TP、パラ-(アミノアルキルヒドロキシ)-6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル、パラ-置換-6-フェニル-ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル、ペンタセニル、フェナントラセニル、フェニル、プロピニル-7-(アザ)インドリル、ピレニル、ピリドピリミジン-3-イル、ピリドピリミジン-3-イル、2-オキソ-7-アミノ-ピリドピリミジン-3-イル、ピロロ-ピリミジン-2-オン-3-イル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、スチルベンジル、置換1,2,4-トリアゾール、テトラセニル、ツベルシジン、キサンチン、キサントシン-5’-TP、2-チオ-ゼブラリン、5-アザ-2-チオ-ゼブラリン、7-デアザ-2-アミノ-プリン、ピリジン-4-オンリボヌクレオシド、2-アミノ-リボシド-TP、ホルマイシンA TP、ホルマイシンB TP、ピロロシン TP、2’-OH-アラ-アデノシン TP、2’-OH-アラ-シチジン TP、2’-OH-アラ-ウリジン TP、2’-OH-アラ-グアノシン TP、5-(2-カルボメトキシビニル)ウリジン TP、及びN6-(19-アミノ-ペンタオキサノナデシル)アデノシン TP。
1.フローサイトメトリーによるビーズアッセイ:
ストレプトアビジンCMLラテックスビーズ(Polysciences Inc)を、製造業者の推奨通りにビオチン化DSPC(6mmビーズ)またはビオチン化PEG(10mmビーズ)と結合させた。結合させたビーズ(DSPC結合及びPEG結合)を、異なるLNPを注入したマウスの希釈血清とともに室温で30分間インキュベートした。洗浄後、ビーズを次にラット抗マウスIgM IgG(BD biosciences)とともに室温で15分間インキュベートした。洗浄後、細胞をPBS+2%BSAに再懸濁し、BD Fortessa(BD Biosciences)にてフローサイトメトリーにより分析した。抗LNP IgMのタイターは、抗PEG IgMモノクローナル抗体で得られた標準曲線を基に算出した。分析は、FlowJo及びPrismソフトウェアを用いて行った。
血液試料を、1mLの抗凝固剤クエン酸デキストロース(BD biosciences)を含む6mLのBDバキュテイナに採取し、200×gで22℃にて20分間、加速なしかつブレーキなしで遠心分離した。多血小板血漿(PRP)の上部透明層を15mLのコニカルチューブに移し、PBS+2%ウシ胎児血清中で洗浄した。カウント後、105個の細胞を、室温にて、異なる時点について、異なるLNPもしくはLPSまたは異なるLNP成分とともにインキュベートし、蛍光標識した抗CD41、CD31、及びCD62Pで、氷上にて20分間染色した。洗浄後、細胞を固定し、BD Fortessa(BD Biosciences)にてフローサイトメトリーにより分析した。分析は、FlowJo及びPrismソフトウェアを用いて行った。
血液試料を、1mLの抗凝固剤クエン酸デキストロース(BD biosciences)を含む6mLのBDバキュテイナに採取した。10~25mLの血液を、室温にて、異なる時点について、異なるLNPまたはLPSとともにインキュベートし、蛍光標識した抗CD41、CD11b、CD19、及びF4/80で、氷上にて20分間染色した。洗浄後、細胞を固定し、BD Fortessa(BD Biosciences)にてフローサイトメトリーにより分析した。分析は、FlowJo及びPrismソフトウェアを用いて行った。
マウスに、異なるLNPを静注した。異なる時点の後、血液試料を、1mLの抗凝固剤クエン酸デキストロース(BD biosciences)を含む6mLのBDバキュテイナに採取し、200×gで22℃にて20分間、加速なしかつブレーキなしで遠心分離した。多血小板血漿(PRP)の上部透明層を15mLのコニカルチューブに移し、PBS+2%ウシ胎児血清中で洗浄した。カウント後、105個の細胞を、蛍光標識した抗CD41、CD31、及びCD62Pで、氷上にて20分間染色した。洗浄後、細胞を固定し、BD Fortessa(BD Biosciences)にてフローサイトメトリーにより分析した。分析は、FlowJo及びPrismソフトウェアを用いて行った。
マウスに、異なるLNPを静注した。異なる時点の後、血液試料を、1mLの抗凝固剤クエン酸デキストロース(BD biosciences)を含む6mLのBDバキュテイナに採取した。10~25mLの血液を、蛍光標識した抗CD41、CD11b、CD19、及びF4/80で、氷上にて20分間染色した。洗浄後、細胞を固定し、BD Fortessa(BD Biosciences)にてフローサイトメトリーにより分析した。分析は、FlowJo及びPrismソフトウェアを用いて行った。
蛍光LNPを注入した動物の脾臓を、生理食塩水緩衝液に採取した。脾細胞の細胞懸濁液は、この脾臓を70μMメッシュの細胞ストレーナー(Fisher Scientific)を通して軽く圧迫することによって調製した。洗浄後、赤血球を溶解し、細胞をPBS+2%ウシ胎児血清に再懸濁した。洗浄及びカウント後、105個の細胞を、蛍光標識した抗CD19、CD86、及びCD69で、氷上にて20分間染色した。洗浄後、細胞を固定し、BD Fortessa(BD Biosciences)にてフローサイトメトリーにより分析した。分析は、FlowJo及びPrismソフトウェアを用いて行った。
蛍光LNPを注入した動物の脾臓を、生理食塩水緩衝液に採取した。脾細胞の細胞懸濁液は、この脾臓を70μMメッシュの細胞ストレーナー(Fisher Scientific)を通して軽く圧迫することによって調製した。洗浄後、赤血球を溶解し、細胞をPBS+2%ウシ胎児血清に再懸濁した。洗浄及びカウント後、105個の細胞を、蛍光標識した抗CD19及びCD5で、氷上にて20分間染色した。洗浄後、細胞を固定し、BD Fortessa(BD Biosciences)にてフローサイトメトリーにより分析した。分析は、FlowJo及びPrismソフトウェアを用いて行った。
蛍光LNPを注入した動物の脾臓を、生理食塩水緩衝液に採取した。脾細胞の細胞懸濁液は、この脾臓を70μMメッシュの細胞ストレーナー(Fisher Scientific)を通して軽く圧迫することによって調製した。洗浄後、赤血球を溶解し、細胞をPBS+2%ウシ胎児血清に再懸濁した。カウント後、105個の細胞を、表示した時点について、37Cにて異なるLNPまたは媒体とともにインキュベートした。インキュベート後、細胞を、蛍光標識した抗CD19、CD86、及びCD69で、氷上にて20分間染色した。洗浄後、細胞を固定し、BD Fortessa(BD Biosciences)にてフローサイトメトリーにより分析した。分析は、FlowJo及びPrismソフトウェアを用いて行った。
蛍光LNPを注入した動物の脾臓を、生理食塩水緩衝液に採取した。脾細胞の細胞懸濁液は、この脾臓を70μMメッシュの細胞ストレーナー(Fisher Scientific)を通して軽く圧迫することによって調製した。洗浄後、赤血球を溶解し、細胞をPBS+2%ウシ胎児血清に再懸濁した。カウント後、105個の細胞を、表示した時点について、37℃にて異なるLNPまたは媒体とともにインキュベートした。インキュベート後、細胞を、蛍光標識した抗CD19及びCD5で、氷上にて20分間染色した。洗浄後、細胞を固定し、BD Fortessa(BD Biosciences)にてフローサイトメトリーにより分析した。分析は、FlowJo及びPrismソフトウェアを用いて行った。
ヒトPBMCは、フィコール勾配分離後に単離した。カウント後、105個の細胞を、表示した時点について、37Cにて異なるLNPまたは媒体とともにインキュベートした。インキュベート後、細胞を洗浄し、蛍光標識した抗CD19、CD86、及びCD69で、氷上にて20分間染色した。洗浄後、細胞を固定し、BD Fortessa(BD Biosciences)にてフローサイトメトリーにより分析した。分析は、FlowJo及びPrismソフトウェアを用いて行った。
2×105個の無菌未分画脾細胞を、PE+またはPE-LNP PE-ローダミン配合EGFP mRNA200ngとともにインキュベートした。LNPは、MC3、DMG-PEG(1.5%)、DSPC及びコレステロール、EGFPを発現するmRNA、及びLNPの存在を可視化するためのPEを含有した。2、4、6、24、48、または120時間後、細胞をCD3及びCD19について染色し、PE取り込み及びEGFP発現をフローサイトメトリーで分析した。並行して、105個のHeLa細胞を、LNP PE-ローダミン配合EGFP mRNA100ngとともにインキュベートし、EGFP発現をIncuCyte技術による顕微鏡法で観察した。PE=フィコエリトリンは、562nmで蛍光を発する。PE蛍光は、LNPの存在を示す。高感度緑色蛍光タンパク質(EGFP)は、翻訳後、最大発光波長509nmを有する。EGFP蛍光は、このLNPのカーゴが翻訳されたことを示す。
別の実験では、LNPの更新及びmRNAカーゴの発現に対する脾臓及び脾細胞集団の影響を分析した。CD-1マウスの脾臓を摘出し、その後LNPを静注(i.v.)した。このLNPは、hEPO mRNAカーゴを有し、MC3、DMG-PEG(1.5%)、DSPC、及びコレステロールを含有した。図4Aに示す通り、血中hEPOタンパク質濃度は、LNPの初回、第二回、及び第三回投与後に測定した。非脾臓摘出及び脾臓摘出マウスの両方において、hEPOの濃度は連続的な投与につれて低下した。このデータは、血中クリアランス促進現象とよく似ている。
2×105個のフィコール精製末梢血単核細胞(PBMC)をLNP PE-ローダミンを配合したEGFP mRNA200ngとともにインキュベートした。2、4、6、24時間後、細胞をCD3及びCD19について染色し、PE取り込み及びEGFP発現をフローサイトメトリーで分析した。このLNPは、MC3、DMG-PEG(1.5%)、DSPC、及びコレステロールを含有した。
2×105個の脾細胞またはPBMCを、LNPを含むPE-ローダミンまたはLNPを欠くPE-ローダミン(非PE-ローダミン)を配合したEGFP mRNA200ngとともにインキュベートした。24時間後、細胞をCD3、CD19、及びCD86について染色し、PE取り込み及びCD86の上方制御をフローサイトメトリーで分析した。CD86発現は、PE+LNP及びPE-LNPとともにインキュベートしたB細胞間、ならびにPE+LNPを取り込んだB細胞及びPE+LNPを取り込まなかったB細胞の間で比較した。細胞培養上清へのIL-6及びTNF-アルファの分泌は、24時間の培養後、ELISAで測定した。
2×105個の脾細胞をPE+LNPとともにインキュベートした。4及び24時間後、細胞をCD3、CD19、及びCD86について染色し、PE取り込み及びCD86の上方制御をフローサイトメトリーで分析した。IL-6及びTNF-アルファの細胞培養上清への分泌は、24時間の培養後、ELISAで測定した。
野生型(WT)、及びApoE-/-またはLDL-R-/-ノックアウトマウス由来の2×105個の脾細胞を、PE+またはPE-LNPを配合したEGFP mRNA200ngとともにインキュベートした。24時間後、細胞をCD3、CD19について染色し、PE取り込みをフローサイトメトリーで分析した。IL-1アルファ、KC-GRO、及びTNF-アルファの細胞培養上清への分泌は、ELISAで測定した。
2×105個の脾細胞を、遊離のPEGまたは抗PEG IgGとともに2時間プレインキュベートし、その後、PE+またはPE-LNPを配合したEGFP mRNA200ngとともにインキュベートした。24時間のLNPのインキュベーション後、細胞をCD3、CD19について染色し、PEの取り込みをフローサイトメトリーで分析した。
脾細胞を、PEGもしくはPE-OHを含む、またはPEGを含まない(PEGレス)のいずれかのPE+LNPを配合したEGFP mRNA200ngとともにインキュベートした。24時間後、細胞を、CD3、CD19について染色し、PEの取り込みをフローサイトメトリーで分析した。
脾細胞を、異なるPE+またはPE-LNPを配合したEGFP mRNA200ngとともにインキュベートした。これらのLNPは、リン脂質を欠いていた(「リン脂質レス」)か、または、DSPC、オレイン酸、DOPC、もしくはDOPEをヘルパー脂質として含有した。他の実験では、LNPは、PEG、PE-OH、DOPE PEGのいずれかを含有したか、またはPEGを含有しなかった(PEGレス)。24時間後、細胞を、CD3、CD19、及びCD5について染色し、LNPの取り込みをフローサイトメトリーで分析した。
様々なLNPのインビボ試験を実施し、脾臓B細胞によるLNPの取り込みに対する様々なリン脂質及びPEGの組合せの影響を評価した。対照群及び試験群を以下の表2に要約する。これら様々なLNPは、DMG-PEG及びDSPC、PEG-OH及びDSPC、またはPEGなし(PEGレス)でDSPCを含有した。すべてのLNPは、さらにカチオン性脂質MC3を含み、EGFP mRNAも有した。単回投与0.1mLの0.1mg/kgの投与(濃度0.02mg/mL)を実施した。
表3は、異なる量のDMG-PEGを含むLNPの影響を分析するために計画された試験を要約する。すべての試験LNPは、カチオン性脂質MC3、ヘルパー脂質DSPC、構造脂質コレステロールを含み、hEPO mRNAカーゴを有していた。これらのLNPは、DMG-PEG含量が異なり、DMG-PEG含量は、0%から、0.25%、0.5%、0.75%、1%、1.25%、及び1.5%の範囲であった。パーセンテージは、理論mol%を反映する。この表の第3列は、理論mol%として表されるLNPの脂質組成を示す。
表4は、異なる量のDMG-PEGを含むLNPの影響を分析するために計画された試験を要約する。いくつかの試験LNPは、カチオン性脂質MC3、ヘルパー脂質DSPC、構造脂質コレステロールを含み、hEPO mRNAカーゴを有していた。いくつかの試験LNPは、カチオン性脂質MC3、ローダミンにコンジュゲートされたヘルパー脂質DOPE、構造脂質コレステロールを含み、hEPO mRNAカーゴを有していた。各LNPのサブセットで、DMG-PEG含量は、0%から、0.05%、0.1%、0.15%、0.2%、及び0.25%に変化した。パーセンテージは、理論mol%を反映する。この表の第3列は、理論mol%として表されるLNPの脂質組成を示す。
表5は、異なるヘルパー脂質を含むLNP及び異なるPEGコンジュゲーション化学が、B細胞によるかかるLNPの取り込みに与える影響を分析するために計画された試験を要約する。すべての試験LNPは、カチオン性脂質MC3及び構造脂質コレステロールを含有した。これらのLNPは、ヘルパー脂質が異なり、いくつかのLNPは、オレイン酸、DSPC、DOPE(ローダミンにコンジュゲートされた)、オレイン酸及びDOPE、またはDSPC及びDOPEを含有した。これらのLNPはまた、PEG化脂質成分が異なり、いくつかのLNPは、DMG-PEGを含み、他はバリアントCmpd395を含有した。第2列は、LNPの脂質組成に関する詳細を示す。第3列は、各LNP成分のmol%に関する詳細を示す。Cmpd395バリアントの構造を図31Aに示す。
本実験は、LNPのDMG-PEG含量の関数としての(CD19+CD86+CD69+)として定義される活性化B細胞集団のパーセンテージをイミキモドの存在下及び非存在下で評価した。DMG-PEGのmol%は、0、0.25、0.5、0.75、1、1.25、及び1.5mol%であった。これらのデータを図29A(イミキモドなし)及び29B(イミキモドあり)に示す。B細胞の活性化は、DMG-PEGのパーセンテージが増加すると増加する。0.5%のDMG-PEGが閾値に相当すると思われ、これ未満では、B細胞は活性化されないか、または最小限に活性化される。エキソビボ培養におけるこれらの同じLNPが誘導する炎症性サイトカイン放出を、図30A(IFN-ガンマ)及び図30B(TNF-アルファ)に示す。このサイトカイン分泌のデータは、B細胞活性化のデータと一致する。DMG-PEGのmol%が増加した場合にサイトカイン分泌の増加が観察された。0.5%が閾値と思われ、これ未満ではサイトカイン分泌が認められないか、または低レベルのサイトカイン分泌が観察された。
リン脂質の設計の変化及びDSPCを含めたPCの置換、脂質を図31A~31Dに示す。これらの修飾は、LNPのB細胞との会合、受容体によるLNPの認識、及び最終的にはB細胞による取り込みを減少させる働きをし得る。企図される変化としては、PC頭基(図31A)、PCコア(図31B)の修飾、または脂質の平面性の低減(図31C)によるものが挙げられるがこれらに限定されない。他のバリアントまたは代替物としては、図31Dに示す修飾されたオレイン酸が挙げられる。
表7に要約する試験設計を用いてさらなる分析を行い、インビボでの様々なLNPの血小板に対する結合を評価した。試験LNPは、DMG-PEG LNP(DMG-PEG、ヘルパー脂質DSPC、カチオン性脂質MC3、及び構造脂質コレステロールを含む)、PEG-OH LNP(PEG-OH、ヘルパー脂質DSPC、カチオン性脂質MC3、及び構造脂質コレステロールを含む)、ならびにPEGレスLNP(ヘルパー脂質DSPC、カチオン性脂質MC3、及び構造脂質コレステロールを含むがPEGを欠く)と表す。
表8に要約する試験設計を用いてさらなる分析を行い、脾臓摘出非ヒト霊長類(NHP)の薬物動態及び薬力学パラメータを評価した。
実施例18は、CD36結合及び抗PEG IgMの産生を低減するように設計されたLNP製剤を示す。hEPOをロードした多くの新規なLNP製剤を調製し、発現レベル、B細胞活性化(例えば、CD36を介する)、及び抗PEG IgM産生に与える脂質の変更の影響を測定するために試験した。市販の天然リン脂質及び脂肪酸をLNPに組み込み、非天然のDSPC類似体の設計及び合成と並行してスクリーニングした。図54は、異なる双性イオン基によるリン脂質の置換を示す図である。
オレイン酸及びPC誘導体を含む新規なLNP製剤を用いたB細胞の会合及び活性化を実施例19に示す。LNPにオレイン酸及びPC誘導体を組み込むことがB細胞に与える影響を測定する試験を、表9に示す材料を用いて構成した。得られた粒子の特性も表9に示す。
新規なPEG脂質から構成されるhEPO含有LNP製剤のインビボ評価を実施例20に示す。異なるPEG脂質が発現レベル及び抗PEG IgM産生に与える影響を調べるためのインビボ試験を行った。この試験は、異なる脂質尾部の長さ(拡散)及び末端基、例えば、-OH(OMeに対して)とクリックリンカーまたはアミド基との比較を含んだ。試験した構造及び実験計画を表10に示す。
オレイン酸及びDSPCによる滴定がABC/毒性の免疫成分に与える影響を測定するため、滴定データを作成した。MC3のLNP中でのオレイン酸及びDSPCの濃度を低下させた(例えば、コリンの濃度を低下)。これらのLNPにhEPOをロードし、これらを表11に示す通りに処方した。これらのLNPをマウスに対して週1回、4週間IVにて投与した。
異なる頭基を有するリン脂質から構成されるLNPを調製し、単回投与試験において試験した。この試験の目的は、標準的なDSPC製剤と比較した異なるリン脂質頭基の発現を評価することであった。異なる頭基の様々なリン脂質を有するMC3のLNPの単回投与をCD-1マウスに対してIVで実施した。注入後3、6、及び24時間で、100ulの血液を15分間採取した。
新規なPC及びオレイン酸誘導体から構成されるLNPを調製し、Luc発現、血小板凝集、及びB細胞活性化に与える影響を調べた。これらのLNPは、表13に記載する通りに処方し、単回投与としてCD-1マウスに対してIVで実施した。これらの脂質は、図56Aに示す構造を有するDSPC置換物であった。これら脂質のいくつかは、修飾されたPC様頭基を有する。他のものは、安定化を調べるための修飾された尾基を有する。Cmpd125は、双性イオン頭基を有する。
新規なPC及びオレイン酸誘導体からなるLNPを調製し、標準的なDSPC製剤と比較して、発現、血小板活性化、及びB細胞活性化を単回投与試験で調べた。これらのLNPは、表14に記載する通りに処方し、単回投与としてCD-1マウスに対してIVで実施した。
サルに、MC3-LNP内のhEPO mRNA(化学的に修飾された)を週1回、4週間投与した。ヒトと等しいmg/kg用量の経口デキサメタゾン、COX-2阻害剤(動物用)、ラニチジン、及びセチリジンの共投薬計画を文献に記載の通りに実施した。メトトレキサートを毎週投与し、標的化B細胞阻害を評価した。実験計画を表15に示す。
1.CFSEアッセイ
細胞は、脾臓から、PBSの存在下、組織を70nmのフィルターを通して破砕することによって単離した。洗浄後、赤血球をACK緩衝液で溶解した。PBSでさらに洗浄した後、1試料当たり2×106個の細胞を、PBS中、CFSEにて室温で5分間染色した。インキュベーション後直ちに染色反応を15mLの媒体で室温にてクエンチした。これらの細胞を次に遠心分離し、媒体で2回洗浄した。これらの細胞をその後異なる刺激の存在下、37℃で3日間インキュベートした。分析はModFit4.1ソフトウェアを用いて行った。図92は、B細胞がDSPC LNPの存在下で増殖することを示す。
細胞は、脾臓から、PBSの存在下、組織を70nmのフィルターを通して破砕することによって単離した。洗浄後、赤血球をACK緩衝液で溶解した。さらに洗浄した後、1試料当たり2×106個の細胞を、5uMのカルシウムセンサー色素eFluor(登録商標)514(番号65-0859-39、ebioscience)にて37℃で30分間染色した。さらに洗浄した後、細胞をCD19にて氷上で20分間染色した。これらの細胞をその後フローサイトメトリーで分析した。ベースラインを30秒間取得し、次に刺激の添加後、そのシグナルを360秒間測定した。望ましい結果を伴う刺激(細胞刺激カクテル、番号00-4970-03 ebioscience)を添加した後、そのシグナルをさらに30秒間記録した。この分析は、FlowJoソフトウェアを用いて行った。図93は、DSPC LNPが、B細胞におけるカルシウム放出を誘導することを示す。
先行研究では、ABC現象として知られる反復投与時のPEG化ナノ粒子の有効性の低下を詳細に特徴づけている。LNPの投与に応答して生成された抗PEG IgMは、このLNPのPEG脂質成分を認識し、LNPに結合し、それらを血行から除去する。LNPのリン脂質成分、特にDSPCは、血小板とB細胞を両方とも活性化し、サイトカインと「天然のIgM」の放出を引き起こし、これが投与されたLNPに対する免疫応答をさらに促進し、ABCに寄与する。オレイン酸は、DSPC代替物として特定されている。オレイン酸によるDSPCの置換は、封入されたmRNAから同等のタンパク質発現をもたらすが、標準的なLNP製剤、例えば、MC3系のLNP製剤と比較して、B細胞の活性化を低減する。PEG脂質として使用することができる新規なPEG脂質、例えば、PEG DMG代替物もまた上記で特定される。理論に拘束されるものではないが、かかる新規なPEG脂質は、より速い拡散(より短い脂質尾基)及び低下した表面疎水性(-OH対-OMe)によって、抗PEG IgM生成を低下させると考えられる。
新規なDSPC及び/オレイン酸誘導体を含むLNPを調製し、単回投与試験において、標準的なDSPC製剤と比較したルシフェラーゼ(m1ψ修飾mRNAがコードするルシフェラーゼ)の発現及びB細胞の活性化を試験した。試験したDSPC/オレイン酸類似体を以下の表23に示す。
修飾されたPEG脂質を備えたCmpd18含有LNP内のhEPO mRNAの反復投与を次に非ヒト霊長類にて行った。簡潔には、カニクイザルを、静脈内(IV)注入によって投与されたLNP封入mRNAで処理した。オレイン酸及びCmpd403含有LNPを分析し、それらが血中クリアランス促進(ABC)に与える影響を測定した。特に、DSPC及びPEG脂質の置換が、低B細胞活性化、低抗PEG IgM、及び高等種におけるタンパク質発現の維持を示すかどうかを判断することが目的であった。以下の4つの群を比較した:MC3/DSPC/Chol/Cmpd422(対照)、Cmpd18/DSPC/Chol/Cmpd422(対照)、Cmpd18/DSPC/Chol/Cmpd403(試験群)、及びCmpd18/オレイン酸/Chol/Cmpd422(試験群)。これらのサルに、上記LNP中、プソイドウリジンで修飾されたhEPO mRNA(0.2mg/kg)の毎週投与を6週間実施した。
上記のデータは、B細胞の活性化が、LNPに封入された核酸、例えばmRNAを投与された動物におけるABC現象の主な誘因であることを示す。先行技術研究は、デキサメタゾン及び/またはコルチコステロイド等の化合物でABC現象を軽減しようと試みた。本発明者らは、特にLNPに封入されたmRNAの投与に関係があるABC現象の詳細な機構的理解を提供している。LNPは、ABC効果を推進することが証明されているインビボでの複数の細胞間相互作用を有する。LNPのIV注入は、抗PC IgM(天然のIgM)の分泌の増加及び抗PEG IgM反応の進行の誘発につながる。さらに、LNPのIV注入の反復は、天然のIgMのレベルの増加につながる。主な中心点は、脾臓であると思われ、ABCがB1細胞機能によって推進されるという仮説を高度に支持する。これらの細胞は、「天然のIgM」(例えばB1a細胞)の分泌に関与するが、B1b細胞は刺激された場合にIgGを産生することもできる。これらの免疫グロブリンは、LNPの表面に存在するPEG、リン脂質、及び最も可能性高くコレステロールドメインを認識する。本明細書では、天然のIgMは、標準的なLNP(例えば、DSPC含有LNP)の表面に存在するPCモチーフを認識する可能性があることが示される。
ABC現象におけるIgMの役割をさらに調べるため、LNPに封入されたEPOをコードするmRNAを対照マウス及び分泌IgMを欠くマウス(sIgM-/-マウス)に投与した。図78は、6週間の試験にわたって、循環IgMを除去することがEPO発現に与える影響を示す。特に、EPO濃度(ng/mL)を処理前血、6時間、及び24時間で、6週間毎週測定した。陰性対照の2群、すなわち、c57Bl6J/PBS及びsIgM-/-PBSでは、EPOのレベルは本試験を通してベースラインにとどまったが、mRNA処理群では、EPO濃度は投与後6時間でピークに達し、その後、mRNA投与の2週間後までにベースラインに戻った。第1週では、EPO濃度は、6時間の時点(投与後ピーク発現)でc57Bl6Jマウス及びsIgM-/-マウスでほぼ同じであったことに留意されたい。しかしながら、本実験の時間経過とともに、c57Bl6Jマウスにおいて、EPO発現に関するAUCの減少から明らかなように、ABC現象が観察された。対照的に、sIgM-/-マウスは、本実験の期間を通してLNPに封入されたmRNAの各反復投与後に一貫して高いレベルのEPOを産生した。従って、循環IgMの非存在下では、5回のmRNAの注入後でもなお発現の低下が観察されず、ABCが全くないことを証明した。
例示化合物の合成は以下の通りである:
化合物393:N-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)-N-ドデシルグリシン
メチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-ドデシルグリシネート
分子量:357.54
N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシンメチルエステル(7.7g、40.7mmol)の0℃のDMF(100mL)溶液を、NaH(60%、1.71g、42.7mmol)と反応させ、この混合物を30分間攪拌した。この溶液を室温に戻し、その後1-ブロモドデカン(15.2g、61.0mmol)を加え、この反応物を一夜攪拌した。この反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。この有機物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ISCOシリカフラッシュクロマトグラフィー(0~20%EtOAc/ヘキサン)による精製で、メチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-ドデシルグリシネートを得た(4.03g、28%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.01-3.84 (br. m, 2H);3.75 (s, 3H);3.27 (br. m, 2H);1.67-1.39 (br. m, 11H);1.28 (br, 18H);0.90 (t, 3H).
分子量:257.42
メチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-ドデシルグリシネート(4.03g、11.3mmol)の0℃のDCM(17mL)溶液に、TFA(17mL、226mmol)を滴加した。この反応物を室温に戻し、6時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、その粗物質をDCMに溶解した。この溶液を10%NaOH、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してメチルドデシルグリシネートを得た(2.84g、98%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 3.75 (s, 3H);3.44 (s, 2H);2.62 (t, 2H);1.70 (br, 1H);1.51 (m, 2H);1.29 (br, 18H);0.90 (t, 3H).
分子量:397.73
1-ブロモドデカン(10g、40.1mmol)のMeCN(84mL)溶液に、エタノールアミン(1.10mL、18.2mmol)、K2CO3(11.1g、80.1mmol)、及びKI(302mg、1.82mmol)を加えた。この反応物を82℃で48時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、濾過し、その固体をヘキサンで洗浄した。この濾液をヘキサンで抽出し、合わせた抽出物を減圧濃縮した。ISCOシリカフラッシュクロマトグラフィー(0~20%MeOH/DCM)による精製で、2-(ジドデシルアミノ)エタン-1-オールを得た(3.87g、53%)。
UPLC/ELSD: RT = 2.69分. MS (ES): C26H55NOに対するm/z (MH+) 398.56
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 3.57 (t, 2H);2.63 (t, 2H);2.49 (br. m, 4H);1.48 (br. m, 4H);1.29 (br, 36H);0.91 (t, 6H).
分子量:416.18
2-(ジドデシルアミノ)エタン-1-オール(3.87g、9.73mmol)及びトリエチルアミン(1.76mL、12.6mmol)の0℃のDCM(50mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.941mL、12.2mmol)のDCM(5mL)溶液を滴加した。この反応物を室温に戻し、16時間攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチし、DCMで抽出した。この有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ISCOシリカフラッシュクロマトグラフィー(0~10%EtOAc/ヘキサン)による精製で、N-(2-クロロエチル)-N-ドデシルドデカン-1-アミンを得た(1.92g、47%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 3.51 (t, 2H);2.78 (t, 2H);2.47 (br. m, 4H);1.44 (br. m, 4H);1.28 (br, 36H);0.90 (t, 6H).
分子量:637.14
メチルドデシルグリシネート(425mg、1.65mmol)のMeCN(10mL)溶液に、N-(2-クロロエチル)-N-ドデシルドデカン-1-アミン(825mg、1.98mmol)、K2CO3(457mg、3.30mmol)、及びKI(27mg、0.165mmol)を加えた。この反応物を82℃で72時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、その固体をヘキサンで洗浄した。この濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。ISCOシリカフラッシュクロマトグラフィー(0~20%MeOH/DCM)による精製で、メチルN-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)-N-ドデシルグリシネートを得た(652mg、62%)。
UPLC/ELSD: RT = 3.77分. MS (ES):C41H84N2O2に対するm/z (MH+) 638.18
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 3.72 (s, 3H);3.41 (s, 2H);2.90-2.20 (br. m, 10H);1.60-1.00 (br. m, 60H);0.90 (t, 9H).
化合物393
分子量:623.11
メチルN-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)-N-ドデシルグリシネート(652mg、1.02mmol)のTHF(6mL)及び1MのLiOH(5mL、5mmol)溶液を、65℃で16時間攪拌した。この反応物を室温に冷却し、10%HClで酸性にした。この混合物をクロロホルムで抽出し、その有機物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ISCOシリカフラッシュクロマトグラフィー(0~20%MeOH/DCM)による精製で、N-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)-N-ドデシルグリシンを得た(153mg、24%)。
UPLC/ELSD: RT = 3.60分. MS (ES):C40H82N2O2に対する m/z (MH+) 624.07
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.02-3.40 (br. m, 6H);3.16 (br, 6H);1.78 (br, 6H);1.46-1.01 (br. m, 54H);0.90 (t, 9H).
ヘプタデカン-9-イル8-ブロモオクタノエート
分子量:461.57
8-ブロモオクタン酸(1.04g、4.6mmol)及びヘプタデカン-9-オール(1.5g、5.8mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1g、5.8mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.3mL、18.7mmol)、及びDMAP(114mg、0.9mmol)を加えた。この反応物を室温で18時間攪拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。この有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。この有機層を濾過し、減圧蒸発させた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~10%酢酸エチル)で精製し、ヘプタデカン-9-イル8-ブロモオクタノエートを得た(875mg、1.9mmol、41%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.89 (m, 1H);3.42 (m, 2H);2.31 (m, 2H);1.89 (m, 2H);1.73-1.18 (br. m, 36H);0.88 (m, 6H).
分子量:349.35
8-ブロモオクタン酸(5g、22mmol)及びノナン-1-オール(6.46g、45mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(4.3g、22mmol)及びDMAP(547mg、4.5mmol)を加えた。この反応物を室温で18時間攪拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。この有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。この有機層を濾過し、減圧下で蒸発させた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~10%酢酸エチル)で精製し、ノニル8-ブロモオクタノエートを得た(6.1g、17mmol、77%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.06 (t, 2H);3.40 (t, 2H);2.29 (t, 2H);1.85 (m, 2H);1.72-0.97 (m, 22H);0.88 (m, 3H).
分子量:455.77
8.87g(19.2mmol)のヘプタデカン-9-イル8-ブロモオクタノエート及び29mL(384mmol)の3-アミノプロパノールの250mLエタノール溶液を50℃に加熱して20時間攪拌したところ、出発臭化物は、LC/MSでは残っていなかった。この溶液を室温に冷却し、濃縮し、その残渣をDCMに溶解した。この溶液を、5%の重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、その濾液を無色油になるまで濃縮した。これをシリカにて、100%DCMから10%DCM/90% 80:20:1DCM/MeOH/NH4OHでクロマトグラフィーに付し、ヘプタデカン-9-イル8-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)オクタノエート(7.98g、17.5mmol、91%)を無色油として得た。
UPLC/ELSD: RT = 2.52分. MS (ES):C28H57NO3に対する m/z (MH+) 456.8.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.86 (五重項, 1H, J = 6 Hz);3.81 (t, 2H, J = 7.5 Hz);2.88 (t, 2H, J = 7.5 Hz);2.60 (t, 2H, J = 7.5 Hz);2.44 (br. s, 1H);2.27 (t, 2H, J = 7.5 Hz);1.70 (m, 2H);1.61 (m, 2H);1.49 (m, 6H);1.25 (br. m, 31H);0.88 (t, 6H, J = 7.5 Hz).
分子量:724.21
7.98g(17.5mmol)のヘプタデカン-9-イル8-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)オクタノエート及び6.12g(17.5mmol)のノニル8-ブロモオクタノエートの100mL乾燥アセトニトリル混合物に、乾燥窒素下、3.2g(19.3mmol)のヨウ化カリウム、次いで9.7g(70mmol)の炭酸カリウムを加え、この混合物を25mLの乾燥シクロペンチルメチルエーテルで希釈した。得られた白色混合物を90℃まで加熱して28時間攪拌し、その後室温に冷却し、濾過し、この濾過固体をDCMで洗浄し、その濾液を濃縮した。この残渣を5%重炭酸ナトリウム水溶液及びDCM間で分配し、相を分離し、水相をDCMで2回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そのろ液を黄色油になるまで濃縮した。これをシリカにて、100%DCMから50%DCM/50% 80:20:1DCM/MeOH/NH4OHでクロマトグラフィーに付し、ヘプタデカン-9-イル8-((3-ヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(10.14g、14mmol、80%)を淡黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.86 (p, 1H);4.05 (t, 2H);3.80 (m, 2H);2.92-2.36 (br. m, 5H);2.29 (m, 4H);1.89-1.42 (br. m, 16H);1.42-1.02 (br. m, 50H);0.88 (m, 9H).
UPLC/ELSD: RT = 4.51分. MS (ES):C45H89NO5に対するm/z (MH+) 725.19.
分子量:666.13
-78℃で、塩化オキサリル(0.25mL、3.0mmol)の3mLジクロロメタン溶液に、DMSO(0.43mL、6.0mmol)の2mLジクロロメタン溶液を滴加し、その後、ヘプタデカン-9-イル8-((3-ヒドロキシプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(1.45g、2.0mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を直ちに加えた。この温度で30分間これを攪拌した後、トリエチルアミン(1.45mL、10.4mmol)を加え、この反応混合物を室温まで加温した。TLC及びMSで完全な反応(M+1:722.7)が示されると、この反応混合物を水で希釈し、ヘキサンで抽出した(2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、この濾液を濃縮し、残渣をISCO(SiO2:EtOAc/ヘキサン/0.5%Et3N 0~50%)で精製し、生成物を褐色油として得た(810mg、61%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.85 (p, 1H, J = 6.0 Hz);4.05 (t, 2H, J = 6.9 Hz);2.56 (t, 4H, J = 7.1 Hz);2.31-2.24 (m, 4H);1.67-1.19 (m, 63H);0.87 (m, 9H).
MS (APCI): m/z (MH+) 666.7.
分子量:828.32
ヘプタデカン-9-イル8-((8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(798mg、1.2mmol)及びアクリル酸ベンジル(293mg、1.8mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を室温で16時間攪拌した。TLC及びMSでほとんど反応が示されないと、10mLのMeOHを加え、この反応混合物を室温で16時間攪拌した。MSで、少量のメチルエステルを含んだ生成物が示された(M+1:829.8、752.7)。この反応混合物を濃縮乾固し、ISCO(SiO2:EtOAc/ヘキサン0~35%)で精製し、生成物を無色油として得た(280mg、28%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.36-7.32 (m, 5H);5.10 (s, 2H);4.85 (p, 1H, J = 6.0 Hz);4.04 (t, 2H, J = 6.9 Hz);2.78 (t, 2H, J = 6.9 Hz);2.46 (t, 2H, J = 7.0 Hz);2.36 (t, 4H, J = 6.9 Hz);2.30-2.24 (m, 4H);1.67-1.19 (m, 62H);0.87 (m, 9H).
MS (APCI): m/z (MH+) 829.8.
分子量:738.19
ヘプタデカン-9-イル8-((3-(ベンジルオキシ)-3-オキソプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(280mg、0.34mmol)及びPd/C(10%、28mg)の20mL EtOAc混合物を水素バルーン下で1時間攪拌した。MSで完全な反応が示された。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。この残渣をISCO(SiO2:MeOH/CH2Cl2 0~10%)で精製し、生成物を無色油として得た(230mg、91%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.85 (p, 1H, J = 6.0 Hz);4.04 (t, 2H, J = 6.6 Hz);2.85 (t, 2H, J = 6.0 Hz);2.65 (t, 4H, J = 7.7 Hz);2.48 (t, 2H, J = 6.0 Hz);2.32-2.24 (m, 4H);1.67-1.17 (m, 63H);0.87 (m, 9H).
LC/UV (214 nm): RT = 12.38分.
MS (APCI): m/z (MH+) 838.7.
4-((ベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(参照:EP1916255A2、29ページ)
分子量:222.28
0℃で、NaH(60%、4.4g、0.11モル)のTHF/DMF(25mL/120mL)混合物に、(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(13.2g、0.1モル)のTHF/DMF(25mL/25mL)溶液を滴加した。添加後、この混合物を1時間攪拌し、その後塩化ベンジル(12.6mL、0.11モル)を加えた。この混合物を室温まで加温し、16時間攪拌した。TLCで完了を確認した後、この反応物を飽和塩化アンモニウム(300mL)でクエンチし、エーテルで抽出した(2×300mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び真空による濃縮の後、4-((ベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソランを褐色油として得(23.3g、定量的)、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.41 (m, 5H), 4.52-4.61 (m, 2H), 4.25-4.34 (m, 1H), 4.02-4.08 (m, 1H), 3.71-3.78 (m, 1H), 3.43-3.58 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
分子量:182.22
4-((ベンジルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(23.3g、0.1モル)の150mL MeOH溶液に、1NのHCl(40mL)を加え、この混合物を室温で16時間攪拌した。TLCで完了を確認した後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和してpH=7にし、ジクロロメタンで抽出した(4×300mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び真空による濃縮の後、この粗物質をISCO(330gSiO2:EtOAc/ヘキサン0~100%)で精製し、3-(ベンジルオキシ)プロパン-1,2-ジオールを淡黄色油として得た(13.39g、73%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.38 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 3.54-3.75 (m, 4H), 3.85-3.95 (m, 1H), 2.62 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 2.12 (m, 1H).
分子量:659.05
3-(ベンジルオキシ)プロパン-1,2-ジオール(7.57g、41.5mmol)、パルミチン酸(21.3g、83mmol)、EDCI(17.5g、91.4mmol)、及びDMAP(1.02g、8.3mmol)の150mLジクロロメタン混合物を室温で48時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し(2×500mL)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び真空下で濃縮後、その粗物質をヘキサンに溶解しシリカゲルのパッドを通して濾過することによって精製し、その後EtOAc/ヘキサン0~20%で溶出し、3-(ベンジルオキシ)プロパン-1,2-ジイルジパルミテートを無色油として得た(21.0g、76%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.33 (m, 5H), 5.31-5.36 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.21-5.26 (m, 1H), 4.53 (dd, 2H, J = 12.3 Hz, 15.8 Hz), 4.33 (dd, 1H, J = 11.8 Hz, 3.8 Hz), 4.18 (dt, 1H, J = 12.0 Hz, 6.4 Hz), 3.58 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 2.24-2.33 (m, 4H), 1.95-2.02 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 3H), 1.24 (bs, 44H), 0.87 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
分子量:568.92
3-(ベンジルオキシ)プロパン-1,2-ジイルジパルミテート(5.14g、7.8mmol)及びPd/C(5%、Degaussa E10002U/W、Aldrich 330124、514mg)の100mL EtOAc混合物を窒素と水素でそれぞれ3回パージし、その後この反応物を室温でバルーンを付けて16時間攪拌した。この懸濁液を、セライトを通して濾過し、ジクロロメタン(300mL)で洗浄した。減圧下で濃縮した後、この残渣をISCO(80gSiO2:EtOAc/ヘキサン0~40%)で精製し、3-ヒドロキシプロパン-1,2-ジイルジパルミテートを白色固体として得た(3.17g、71%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.07 (五重項, 1H, J = 5.2 Hz), 4.27 (ddd, 2H, J = 4.4 Hz, 11.9 Hz, 24.9 Hz), 3.72 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 2.33 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 1.99 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 1.56-1.66 (m, 4H), 1.24 (bs, 48H), 0.87 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
分子量:769.15
3-ヒドロキシプロパン-1,2-ジイルジパルミテート(2.70g、4.75mmol)及びテトラゾール(MeCNの0.45M溶液、21mL、9.490mmol)の80mLジクロロメタン溶液に、3-((クロロ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパンニトリル(3.0mL、9.49mmol)の20mLジクロロメタン溶液を滴加し、この反応混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物を濃縮し、ISCO(80gSiO2:EtOAc/ヘキサン(1%Et3N)0~10%)で精製し、3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジパルミテートを白色固体として得た(3.22g、88%)。この収率は、このカラムを過剰のヘキサン/1%Et3Nで予め溶出することによって改善することができる。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.14-5.21 (m, 1H), 4.33 (dt, 1H, J = 11.2 Hz, 3.8 Hz), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.56-3.87 (m, 5H), 2.62 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.29 (t, 4H, J = 7.9 Hz), 1.55-1.64 (m, 3H), 1.24 (bs, 50H), 1.17 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.16 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 0.87 (t, 6H, J = 6.3 Hz).
分子量:289.39
3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オール(2.27g、22mmol)及びメチルトシレート(3.0mL、20mmol)の20mL MeCN溶液を4時間加熱還流した。この反応混合物を減圧下濃縮し、アセトン中で沈殿させ、3-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウムトシレートを白色固体として得た(5.50g、86%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 4.80 (t, 1H, J =4.9 Hz), 3.47 (q, 2H, J = 5.8 Hz), 3.34 (m, 2H), 3.04 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 1.79-1.85 (m, 2H).
分子量:837.60
3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジパルミテート(769mg、1.0mmol)及び3-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウムトシレート(289mg、1.0mmol)の10mLジクロロメタン溶液に、テトラゾールのMeCN溶液(0.45M、2.2mL、1.0mmol)を徐々に加え、その後、この反応物を室温で16時間攪拌した。3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジパルミテートの消失を確認した後、tBuOOH(0.80mL、4.0mmol)を加え、この混合物を4時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%重硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、この黄色フォーム残渣をISCO(24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~10%)で精製し、3-(((2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウムクロリドを白色固体として得た(407mg、48%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.20-5.28 (m, 1H), 4.15-4.35 (m, 4H), 3.71-3.82 (m, 2H), 3.31 (s, 9H), 2.83 (m, 2H), 2.20-2.36 (m, 7H), 1.98 (s, 3H), 1.53-1.65 (m, 4H), 1.24 (bs, 48H), 0.87 (t, 6H, J = 6.6 Hz).
化合物154
分子量:748.08
3-(((2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウムクロリド(407mg、0.48mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.62mL、3.5mmol)の20mL MeCN溶液を60℃に16時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ISCO(ゴールド24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~60%)で精製し、所望の生成物、2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロピル(3-(トリメチルアンモニオ)プロピル)ホスフェートを白色固体として得た(280mg、78%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.20 (m, 1H), 4.40 (dd, 1H, J = 12.2 Hz, 2.7 Hz), 4.13 (dd, 1H, J = 11.7 Hz, 7.1 Hz), 3.93-4.03 (m, 4H), 3.82-3.88 (m, 2H), 3.28 (s, 9H), 2.23-2.30 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.24 (bs, 48H), 0.87 (t, 6H, J = 6.6 Hz).
S4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルモルホリン-4-イウム4-メチルベンゼンスルホネート(参照:Eur.J.Med.Chem.2009,44,4970)
分子量:317.40
2-モルホリノエタン-1-オール(2.7mL、22mmol)及びメチルトシレート(3.0mL、20mmol)の20mL MeCN溶液を4時間加熱還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトン中で沈殿させ、3-ヒドロキシ-4-メチルモルホリン-4-イウム4-メチルベンゼンスルホネートを帯褐色固体として得た(5.57g、87%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.32 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 3.86-3.96 (m, 6H), 3.38-3.58 (m, 6H), 3.19 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
分子量:865.61
3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジパルミテート(769mg、1.0mmol)3-ヒドロキシ-4-メチルモルホリン-4-イウム4-メチルベンゼンスルホネート(317mg、1.0mmol)の10mLジクロロメタン溶液に、テトラゾールのMeCN溶液(0.45M、2.2mL、1.0mmol)を徐々に加え、その後この反応物を室温で48時間攪拌した。3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジパルミテートの消失を確認した後、tBuOOH(0.80mL、4.0mmol)を加え、この混合物を4時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%重硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、この黄色フォーム残渣をISCO(24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~10%)で精製し、4-(2-(((2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)エチル)-4-メチルモルホリン-4-イウムクロリドを白色固体として得た(713mg、86%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.24 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.11-4.38 (m, 7H), 4.02 (m, 3H), 3.67 (m, 3H), 3.48 (m, 2H), 2.58-2.83 (m, 5H), 2.27-2.34 (m, 5H), 1.58 (m, 4H), 1.19-1.34 (bs, 48H), 0.87 (t, 6H, J = 6.6 Hz).
分子量:776.09
4-(2-(((2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)エチル)-4-メチルモルホリン-4-イウムクロリド(713mg、0.86mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.0mmol)の20mL MeCN溶液を60℃に16時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ISCO(ゴールド24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~60%)で精製し、所望の生成物、2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロピル(2-(4-メチルモルホリノ-4-イウム)エチル)ホスフェートを白色固体として得た(446mg、67%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.20 (m, 1H), 4.36-4.42 (m, 3H), 4.10 (dd, 1H, J = 12.1 Hz, 7.4 Hz), 3.90-4.02 (m, 6H), 3.69 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 2.28 (q, 8H, J = 6.8 Hz), 1.52-1.61 (m, 4H), 1.24 (bs, 48H), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
4-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウム4-メチルベンゼンスルホネート(参照:Eur.J.Med.Chem.2013,66,46)
分子量:303.42
4-(ジメチルアミノ)ブタン-1-オール(2.58g、22mmol)及びメチルトシレート(3.0mL、20mmol)の20mL MeCN溶液を16時間加熱還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトン中で沈殿させ、4-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウム4-メチルベンゼンスルホネートを白色固体として得た(5.13g、84%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.58 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 3.43 (q, 2H, J = 5.2 Hz), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.02 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.36-1.45 (m, 2H).
分子量:851.63
3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジパルミテート(769mg、1.0mmol)34-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウム4-メチルベンゼンスルホネート(303mg、1.0mmol)の10mLジクロロメタン溶液に、テトラゾールのMeCN溶液(0.45M、2.2mL、1.0mmol)を徐々に加え、その後この反応物を室温で16時間攪拌した。3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジパルミテートの消失を確認した後、tBuOOH(0.80mL、4.0mmol)を加え、この混合物を4時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%重硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、この黄色フォーム残渣をISCO(24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~10%)で精製し、4-(((2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウムクロリドを白色固体として得た(531mg、65%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.22-5.26 (m, 1H), 4.11-4.35 (m, 8H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.31 (s, 9H), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.32 (q, 4H, J = 7.6 Hz), 1.52-2.01 (m, 8H), 1.15-1.32 (m, 48H), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
分子量:762.11
4-(((2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウムクロリド(531mg、0.65mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.79mL、4.56mmol)の20mL MeCN溶液を60℃に16時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ISCO(ゴールド24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~60%)で精製し、所望の生成物、2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロピル(4-(トリメチルアンモニオ)ブチル)ホスフェートを白色固体として得た(383mg、77%)。
%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.20 (m, 1H), 4.40 (dd, 1H, J = 11.9 Hz, 2.7 Hz), 4.15 (dd, 1H, J = 11.9 Hz, 6.8 Hz), 3.89-3.98 (m, 4H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.29 (s, 9H), 2.22-2.34 (m, 6H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.69-1.73 (m, 2H), 1.15-1.61 (m, 2H), 1.24 (bs, 48H), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
2-(((2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスファニル)オキシ)-N,N,N-トリエチルエタン-1-アミニウムクロリド
分子量:865.66
3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジパルミテート(769mg、1.0mmol)及びN,N,N-トリエチル-2-ヒドロキシエタンアミニウムヨージド(126mg、0.46mmol)の10mLジクロロメタン溶液に、テトラゾールのMeCN溶液(0.45M、1.03mL、0.46mmol)を徐々に加え、その後この反応物を室温で16時間攪拌した。3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジパルミテートの消失を確認した後、tBuOOH(0.37mL、1.84mmol)を加え、この混合物を4時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%重硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、この黄色フォーム残渣をISCO(12gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~50%)で精製し、2-(((2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスファニル)オキシ)-N,N,N-トリエチルエタン-1-アミニウムクロリドを黄色フォームとして得た(180mg、45%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.26 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.05-4.45 (m, 6H), 3.56 (q, 6H, J = 7.1 Hz), 2.87 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.41 (t, 9H, J = 7.1 Hz), 1.24 (bs, 48H), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
分子量:776.13
2-(((2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスファニル)オキシ)-N,N,N-トリエチルエタン-1-アミニウムクロリド(180mg、0.21mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.53mmol)の5mL MeCN溶液を60℃に16時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ISCO(ゴールド12gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~60%)で精製し、所望の生成物、2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロピル(2-(トリエチルアンモニオ)エチル)ホスフェートを白色固体として得た(114mg、70%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.21 (m, 1H), 4.41 (dd, 1H, J = 11.9 Hz, 2.7 Hz), 4.31 (m, 2H), 4.15 (dd, 1H, J = 11.9 Hz, 6.8 Hz), 4.01 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.51 (q, 8H, J = 7.4 Hz), 2.28 (q, 4H, J = 6.3 Hz), 1.71 (m, 4H), 1.37 (t, 9H, J = 7.4 Hz), 1.24 (bs, 48H), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
N-(2-ヒドロキシエチル)-N,N-ジプロピルプロパン-1-アミニウムブロミド(参照: Dalton Trans.2015,44,16680)
分子量:268.24
トリプロピルアミン(3.8mL、20mmol)及び2-ブロモエタノール(1.42mL、20mmol)の20mL MeCN溶液を16時間加熱還流した。この反応混合物を濃縮し、その残渣をヘキサン/EtOAc混合物中で沈殿させN-(2-ヒドロキシエチル)-N,N-ジプロピルプロパン-1-アミニウムブロミドを白色固体として得た(3.81g、71%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.25 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 3.77 (m, 2H), 3.33 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.17-3.23 (m, 6H), 1.56-1.68 (m, 6H), 0.88 (t, 9H, J = 7.1 Hz).
分子量:907.74
3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジパルミテート(769mg、1.0mmol)及びN-(2-ヒドロキシエチル)-N,N-ジプロピルプロパン-1-アミニウムブロミド(268mg、1.0mmol)の10mLジクロロメタン溶液に、テトラゾールのMeCN溶液(0.45M、2.2mL、1.0mmol)を徐々に加え、その後この反応物を室温で16時間攪拌した。3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジパルミテートの消失を確認した後、tBuOOH(0.80mL、4.0mmol)を加え、この混合物を4時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%重硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、この黄色フォーム残渣をISCO(24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~50%)で精製し、N-(2-(((2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスファニル)オキシ)エチル)-N,N-ジプロピルプロパン-1-アミニウムクロリドを白色フォームとして得た(520mg、60%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.26 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.10-4.42 (m, 6H), 3.97 (m, 2H), 3.31 (m, 6H), 2.87 (m, 2H), 2.32 (q, 4H, J = 7.7 Hz), 1.54-2.00 (m, 10H), 1.24 (m, 48H), 1.03 (t, 9H, J = 7.1 Hz), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
化合物151
分子量:818.21
N-(2-(((2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスファニル)オキシ)エチル)-N,N-ジプロピルプロパン-1-アミニウムクロリド(520mg、0.60mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.75mL、4.29mmol)の20mL MeCN溶液を60℃に16時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ISCO(ゴールド24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~60%)で精製し、所望の生成物、2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロピル(2-(トリプロピルアンモニオ)エチル)ホスフェートを白色固体として得た(360mg、73%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.20 (m, 1H), 4.41 (dd, 1H, J = 11.9 Hz, 2.7 Hz), 4.28 (m, 2H), 4.13 (dd, 1H, J = 11.9 Hz, 6.8 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.62 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 6H), 2.27 (dd, 4H, J = 7.0 Hz), 1.66-1.80 (m, 6H), 1.52-1.61 (m, 4H), 1.24 (bs, 48H), 1.04 (t, 9H, J = 7.4 Hz), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルモルホリン-4-イウム4-メチルベンゼンスルホネート(参照:Eur.J.Med.Chem.2009,44,4970)
分子量:315.43
2-モルホリノエタン-1-オール(2.7mL、22mmol)及びメチルトシレート(3.0mL、20mmol)の20mL アセトニトリル溶液を4時間加熱還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトン中で沈殿させ、3-ヒドロキシ-4メチルモルホリン-4-イウム4-メチルベンゼンスルホネートを帯褐色固体として得た(5.57g、87%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.27 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 3.79-3.86 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 6H), 3.06 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.72-1.83 (m, 4H), 1.46-1.55 (m, 2H).
分子量:863.64
3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジパルミテート(769mg、1.0mmol)及び1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチルピペリジン-1-イウム4-メチルベンゼンスルホネート(315mg、1.0mmol)の10mLジクロロメタン溶液に、テトラゾールのMeCN溶液(0.45M、2.2mL、1.0mmol)を徐々に加え、その後この反応物を室温で16時間攪拌した。3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジパルミテートの消失を確認した後、tBuOOH(0.80mL、4.0mmol)を加え、この混合物を4時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%重硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、この黄色フォーム残渣をISCO(24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~50%)で精製し、1-(2-(((2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスファニル)オキシ)エチル)-1-メチルピペリジン-1-イウムクロリドを白色フォームとして得た(690mg、84%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.25 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.05-4.32 (m, 7H), 3.48 (s, 2H), 3.52-3.70 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.32 (q, 4H, J = 8.0 Hz), 1.92 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.19-1.34 (bs, 48H), 0.87 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
化合物152
分子量:774.12
1-(2-(((2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスファニル)オキシ)エチル)-1-メチルピペリジン-1-イウムクロリド(690mg、0.83mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.02mL、5.83mmol)の20mL MeCN溶液を60℃に16時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ISCO(ゴールド24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~60%)で精製し、所望の生成物、2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロピル(2-(1-メチルピペリジン-1-イウム-1-イル)エチル)ホスフェートを白色固体として得た(495mg、77%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.18-5.20 (m, 1H), 4.30-4.42 (m, 3H), 4.12 (dd, 1H, J = 11.9 Hz, 7.1 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.82 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 2H), 3.46-3.55 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.27 (q, 4H, J = 7.4 Hz), 2.10 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 4H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.50-1.63 (m, 2H), 1.24 (bs, 48H), 0.87 (t, 6H, J = 6.6 Hz).
1-(2-ヒドロキシエチル)キヌクリジン-1-イウムブロミド(参照:Org.Bioorg.Chem.2010, 425)
分子量:236.15
キヌクリジン(2.22g、20mmol)及び2-ブロモエタノール(1.42mL、20mmol)の20mL THF溶液を50℃に5時間加熱した。室温に冷却した後、その固体を濾過し、エーテルで洗浄し、1-(2-ヒドロキシエチル)キヌクリジン-1-イウムブロミドを白色固体として得た(4.61g、97%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.24 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 3.76-3.83 (m, 2H), 3.46 (t, 6H, J = 7.6 Hz), 3.21 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.01-2.08 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 6H).
分子量:875.65
3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジパルミテート(769mg、1.0mmol)及び1-(2-ヒドロキシエチル)キヌクリジン-1-イウムブロミド(236mg、1.0mmol)の10mLジクロロメタン溶液に、テトラゾールのMeCN溶液(0.45M、2.2mL、1.0mmol)を徐々に加え、その後この反応物を室温で16時間攪拌した。3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジパルミテートの消失を確認した後、tBuOOH(0.80mL、4.0mmol)を加え、この混合物を4時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%重硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、この黄色フォーム残渣をISCO(24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~10%)で精製し、1-(2-(((2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスファニル)オキシ)エチル)キヌクリジン-1-イウムクロリドを白色固体として得た(646mg、76%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.25 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.13-4.44 (m, 6H), 3.85 (m, 2H), 3.65 (m, 6H), 3.27 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.32 (q, 4H, J = 7.6 Hz), 2.19 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.18-1.42 (m, 48H), 0.87 (t, 6H, J = 7.0 Hz).
化合物153
分子量:786.13
1-(2-(((2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスファニル)オキシ)エチル)キヌクリジン-1-イウムクロリド(646mg、0.76mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.94mL、5.38mmol)の20mL MeCN溶液を60℃に16時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ISCO(ゴールド24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~60%)で精製し、所望の生成物、2,3-ビス(パルミトイルオキシ)プロピル(2-(4-メチルモルホリノ-4-イウム)エチル)ホスフェートを白色固体として得た(444mg、74%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.22 (m, 1H), 4.40 (dd, 1H, J = 11.6 Hz, 2.8 Hz), 4.30 (m, 2H), 4.12 (dd, 1H, J = 11.8 Hz, 7.0 Hz), 3.98 (m, 2H), 3.63-3.73 (m, 8H), 2.15-2.34 (m, 8H), 2.00 (m, 5H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.18-1.42 (m, 48H), 0.87 (t, 6H, J = 7.0 Hz).
3-(ベンジルオキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレート(参照:EP1916255A2、30ページ)
分子量:715.16
3-(ベンジルオキシ)プロパン-1,2-ジオール(13.39g、73.5mmol)、ステアリン酸(41.8g、0.147モル)、EDCI(31.0g、0.161モル)、及びDMAP(1.80g、14.7mmol)の300mLジクロロメタン混合物を室温で40時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し(2×500mL)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、この粗物質をヘキサンに溶解し、シリカゲルのパッドを通して濾過することによって精製し、その後EtOAc/ヘキサン0~30%で溶出し、3-(ベンジルオキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレートを白色固体として得た(48.2g、91%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.34 (m, 5H), 5.21-5.25 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.34 (dd, 1H, J = 3.8 Hz, 11.8 Hz), 4.18 (dd, 1H, J = 6.6 Hz, 11.8 Hz), 3.58 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.24-2.34 (m, 4H), 1.54-1.63 (m, 4H), 1.24 (s, 56H), 0.87 (t, 6H, J = 6.3 Hz).
分子量:625.03
3-(ベンジルオキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレート(48.2g、67.4mmol)及びPd/C(5%、Degaussa E10002U/W、Aldrich 330124、4.8g)の1L EtOAc混合物を窒素及び水素でそれぞれ3回パージし、その後この反応物を室温でバルーンを付けて16時間攪拌した。この懸濁液を、セライトを通して濾過し、ジクロロメタン(3L)で洗浄した。減圧下で濃縮した後、その固体をジクロロメタン中で沈殿させ、3-ヒドロキシプロパン-1,2-ジイルジステアレートを白色固体として得た(40.67g、96%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.05-5.11 (m, 1H), 4.31 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, 11.9 Hz), 4.23 (dd, 1H, J = 5.7 Hz, 11.9 Hz), 3.70-3.74 (m, 2H), 2.33 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.00 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 1.57-1.62 (m, 4H), 1.24 (s, 56H), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
分子量:825.25
3-ヒドロキシプロパン-1,2-ジイルジステアレート(5.00g、8.0mmol)及びテトラゾール(MeCNの0.45M溶液、35.6mL、16.0mmol)の150mLジクロロメタン溶液に、3-((クロロ(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパンニトリル(5.1mL、16.0mmol)の100mLジクロロメタン溶液を滴加し、この反応混合物を室温で4時間攪拌した。この混合物を濃縮し、ISCO(120gSiO2:EtOAc/ヘキサン(1%Et3N)0~10%)で精製し、3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレートを白色固体として得た(3.73g、56%)。この収率は、このカラムを過剰のヘキサン/1%Et3Nで予め溶出することによって改善することができる。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.16-5.20 (m, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 2.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.26-2.32 (m, 8H), 1.57-1.64 (m, 6H), 1.24 (s, 56H), 1.14-1.19 (m, 12H), 0.87 (t, 6H, J = 6.3 Hz).
分子量:921.76
3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレート(700mg、0.848mmol)及びN,N,N-トリエチル-2-ヒドロキシエタンアミニウムヨージド(232mg、0.848mmol)の10mLジクロロメタン溶液に、テトラゾールのMeCN溶液(0.45M、1.9mL、0.848mmol)を徐々に加え、その後この反応物を室温で16時間攪拌した。3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレートの消失を確認した後、tBuOOH(0.68mL、3.39mmol)を加え、この混合物を4時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%重硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、この黄色フォーム残渣をISCO(24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~10%)で精製し、2-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)-N,N,N-トリエチルエタンアミニウムクロリドを帯黄色フォームとして得た(332mg、43%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.29 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.14-4.44 (m, 7H), 3.98 (m, 1H), 3.51 (q, 6H, J = 7. 2 Hz), 2.87 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 4H), 1.60 (m, 5H), 1.41 (t, 9H, J = 7.1 Hz), 1.24 (s, 56H), 0.87 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
分子量:832.24
2-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)-N,N,N-トリエチルエタンアミニウムクロリド(332mg、0.374mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.46mL、2.62mmol)の10mL MeCN溶液を60℃に16時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ISCO(ゴールド24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~60%)で精製し、所望の生成物、2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル(2-(トリエチルアンモニオ)エチル)ホスフェートを白色固体として得た(200mg、64%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.18-5.25 (m, 1H), 4.41 (dd, 1H, J =2.7 Hz, 11.8 Hz), 4.29 (m, 2H), 4.13 (dd, 1H, J =7.0 Hz, 11.8 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.57-3.62 (m, 2H), 3.52 (q, 6H, J = 7.4 Hz), 2.27 (q, 4H, J = 6.6 Hz), 1.52-1.62 (m, 4H), 1.37 (t, 9H, J = 7.1 Hz), 1.24 (s, 56H), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
1-(2-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)エチル)-1-メチルピペリジン-1-イウムクロリド
分子量:919.75
3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレート(700mg、0.848mmol)及び1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチルピペリジン-1-イウム4-メチルベンゼンスルホネート(267mg、0.848mmol)の10mLジクロロメタン溶液に、テトラゾールのMeCN溶液(0.45M、1.9mL、0.848mmol)を徐々に加え、その後この反応物を室温で16時間攪拌した。3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレートの消失を確認した後、tBuOOH(0.68mL、3.39mmol)を加え、この混合物を4時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%重硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、この黄色フォーム残渣をISCO(24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~10%)で精製し、1-(2-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)エチル)-1-メチルピペリジン-1-イウムクロリドを白色固体として得た(470mg、62%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.25 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.12-4.42 (m, 7H), 3.48 (s, 2H), 3.55-3.70 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.77-2.85 (m, 2H), 2.32 (q, 4H, J = 8.0 Hz), 1.93 (m, 4H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.19-1.34 (bs, 56H), 0.87 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
分子量:830.23
1-(2-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)エチル)-1-メチルピペリジン-1-イウムクロリド(470mg、0.53mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.65mL、3.72mmol)の15mL MeCN溶液を60℃に16時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ISCO(ゴールド24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~60%)で精製し、所望の生成物、2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル(2-(1-メチルピペリジン-1-イウム-1-イル)エチル)ホスフェートを白色固体として得た(269mg、61%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.18-5.24 (m, 1H), 4.40 (dd, 1H, J = 12.1 Hz, 3.0 Hz), 4.34 (m, 2H), 4.12 (dd, 1H, J = 11.9 Hz, 7.1 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.82 (m, 2H), 3.62-3.71 (m, 2H), 3.46-3.55 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.27 (q, 4H, J = 7.4 Hz), 1.84-1.96 (m, 4H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.52-1.63 (m, 4H), 1.24 (bs, 56H), 0.87 (t, 6H, J = 6.6 Hz).
3-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウムクロリド
分子量:893.71
3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレート(700mg、0.848mmol)及び3-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウムトシレート(245mg、0.848mmol)の10mLジクロロメタン溶液に、テトラゾールのMeCN溶液(0.45M、1.9mL、0.848mmol)を徐々に加え、その後この反応物を室温で16時間攪拌した。3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレートの消失を確認した後、tBuOOH(0.68mL、3.39mmol)を加え、この混合物を4時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%重硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、この黄色フォーム残渣をISCO(24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~10%)で精製し、3-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウムクロリドを白色フォームとして得た(502mg、68%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.25 (m, 1H), 4.15-4.35 (m, 7H), 3.78 (m, 2H), 3.31 (s, 9H), 2.83 (m, 2H), 2.27-2.35 (m, 10H), 1.98 (m, 3H), 1.59 (m, 4H), 1.24 (s, 50H), 0.87 (t, 6H, J = 6.0 Hz).
分子量:804.19
3-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウムクロリド(502mg、0.58mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.71mL、4.1mmol)の15mL MeCN溶液を60℃に16時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ISCO(ゴールド24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~60%)で精製し、所望の生成物、2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル(3-(トリメチルアンモニオ)プロピル)ホスフェートを白色固体として得た(385mg、82%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.02 (m, 1H), 4.40 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 11.8 Hz), 4.13 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, 11.8 Hz), 3.91-4.00 (m, 4H), 3.77-3.83 (m, 2H), 3.28 (s, 9H), 2.07-2.32 (m, 10H), 1.24 (s, 56H), 0.87 (t, 6H, J = 6.0 Hz).
4-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウムクロリド
分子量:907.74
3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレート(700mg、0.848mmol)及び3-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウム4-メチルベンゼンスルホネート(257mg、0.848mmol)の10mLジクロロメタン溶液に、テトラゾールのMeCN溶液(0.45M、1.9mL、0.848mmol)を徐々に加え、その後この反応物を室温で16時間攪拌した。3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレートの消失を確認した後、tBuOOH(0.68mL、3.39mmol)を加え、この混合物を4時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%重硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、この黄色フォーム残渣をISCO(24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~10%)で精製し、3-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウムクロリドを白色固体として得た(648mg、87%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.19-5.27 (m, 1H), 4.11-4.34 (m, 8H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.32 (s, 9H), 2.77-2.85 (m, 2H), 2.31 (q, 4H, J = 6.8 Hz), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 4H), 1.19-1.35 (m, 56H), 0.86 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
分子量:818.21
3-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウムクロリド(648mg、0.74mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.91mL、5.2mmol)の20mL MeCN溶液を60℃に16時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ISCO(ゴールド24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~60%)で精製し、所望の生成物、2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル(3-(トリメチルアンモニオ)ブチル)ホスフェートを白色固体として得た(330mg、54%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.18-5.24 (m, 1H), 4.40 (dd, 1H, J = 12.0 Hz, 3.0 Hz), 4.15 (dd, 1H, J = 11.9 Hz, 6.8 Hz), 3.90-3.98 (m, 4H), 3.94-3.98 (m, 2H), 3.28 (s, 9H), 1.94-2.32 (m, 6H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 4H), 1.24 (bs, 56H), 0.87 (t, 6H, J = 6.6 Hz).
1-(2-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)エチル)キヌクリジン-1-イウムクロリド
分子量:931.76
3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレート(700mg、0.848mmol)及び1-(2-ヒドロキシエチル)キヌクリジン-1-イウムブロミド(200mg、0.848mmol)の10mLジクロロメタン溶液に、テトラゾールのMeCN溶液(0.45M、1.9mL、0.848mmol)を徐々に加え、その後この反応物を室温で16時間攪拌した。3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレートの消失を確認した後、tBuOOH(0.68mL、3.39mmol)を加え、この混合物を4時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%重硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、この黄色フォーム残渣をISCO(24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~10%)で精製し、1-(2-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)エチル)キヌクリジン-1-イウムクロリドを白色固体として得た(572mg、75%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.26 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.16-4.42 (m, 6H), 3.85 (m, 2H), 3.63-3.73 (m, 6H), 2.84-2.92 (m, 2H), 2.32 (q, 4H, J = 8.0 Hz), 2.20 (m, 1H), 2.04 (m, 6H), 1.52-1.84 (m, 10H), 1.18-1.33 (m, 50H), 0.87 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
分子量:842.24
1-(2-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)エチル)キヌクリジン-1-イウムクロリド(572mg、0.64mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.78mL、4.47mmol)の15mL MeCN溶液を60℃に16時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ISCO(ゴールド24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~60%)で精製し、所望の生成物、2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル(2-(キヌクリジン-1-イウム-1-イル)エチル)ホスフェートを白色固体として得た(387mg、72%)。
%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.17-5.23 (m, 1H), 4.40 (dd, 1H, J = 11.9 Hz, 2.6 Hz), 4.32 (m, 2H), 4.12 (dd, 1H, J = 11.9 Hz, 7.1 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.64-3.73 (m, 9H), 2.52 (m, 4H), 2.28 (q, 4H, J = 7.7 Hz), 2.14-2.21 (m, 1H), 2.01 (m, 3H), 1.52-1.60 (m, 4H), 1.36-1.46 (m, 4H), 1.19-1.32 (bs, 50H), 0.87 (t, 6H, J = 6.6 Hz).
N-(2-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)エチル)-N,N-ジプロピルプロパン-1-アミニウムクロリド
分子量:963.84
3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレート(700mg、0.848mmol)及びN-(2-ヒドロキシエチル)-N,N-ジプロピルプロパン-1-アミニウムブロミド(227mg、0.848mmol)の10mLジクロロメタン溶液に、テトラゾールのMeCN溶液(0.45M、1.9mL、0.848mmol)を徐々に加え、その後この反応物を室温で16時間攪拌した。3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレートの消失を確認した後、tBuOOH(0.68mL、3.39mmol)を加え、この混合物を4時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%重硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、この黄色フォーム残渣をISCO(24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~10%)で精製し、N-(2-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)エチル)-N,N-ジプロピルプロパン-1-アミニウムクロリドを帯黄色フォームとして得た(535mg、68%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (bs, 1H), 5.18-5.27 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.12-4.42 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 3.27-3.34 (m, 4H), 2.84-2.91 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 3H), 1.69-1.82 (m, 4H), 1.52-1.64 (m, 5H), 1.39 (d, 12H, J = 6.3 Hz), 1.19-1.33 (bs, 56H), 0.99-1.06 (m, 5H), 0.87 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
分子量:874.32
2-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)-N,N,N-トリプロピルエタンアミニウムクロリド(535mg、0.57mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.70mL、4.03mmol)の20mL MeCN溶液を60℃に16時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ISCO(ゴールド24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~60%)で精製し、所望の生成物、2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル(2-(トリプロピルアンモニオ)エチル)ホスフェートを白色固体として得た(472mg、94%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.16-5.23 (m, 1H), 4.41 (dd, 1H, J = 11.9 Hz, 3.3 Hz), 4.26 (m, 2H), 4.13 (dd, 1H, J = 11.9 Hz, 7.1 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.60 (m, 2H), 3.228-3.37 (m, 6H), 2.22-2.31 (m, 4H), 1.33-1.96 (m, 15H), 1.24 (bs, 51H), 1.04 (t, 9H, J = 7.1 Hz), 0.87 (t, 6H, J = 6.6 Hz).
4-(2-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)エチル)-4-メチルモルホリン-4-イウムクロリド
分子量:921.72
3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレート(700mg、0.848mmol)及び3-ヒドロキシ-4-メチルモルホリン-4-イウム4-メチルベンゼンスルホネート(269mg、0.848mmol)の10mLジクロロメタン溶液に、テトラゾールのMeCN溶液(0.45M、1.9mL、0.848mmol)を徐々に加え、その後この反応物を室温で16時間攪拌した。3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレートの消失を確認した後、tBuOOH(0.68mL、3.39mmol)を加え、この混合物を4時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%重硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、この黄色フォーム残渣をISCO(24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~10%)で精製し、4-(2-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)エチル)-4-メチルモルホリン-4-イウムクロリドを帯黄色フォームとして得た(456mg、60%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.26 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.12-4.40 (m, 8H), 3.96-4.08 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.32 (q, 6H, J = 7.9 Hz), 1.59 (m, 4H), 1.14-1.31 (m, 54H), 0.87 (t, 6H, J = 6.6 Hz).
分子量:832.20
4-(2-(((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)エチル)-4-メチルモルホリン-4-イウムクロリド(456mg、0.51mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.63mL、4.03mmol)の15mL MeCN溶液を60℃に16時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ISCO(ゴールド24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~60%)で精製し、所望の生成物、2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル(2-(4-メチルモルホリノ-4-イウム)エチル)ホスフェートを白色固体として得た(360mg、84%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.21 (m, 1H), 4.36-4.42 (m, 3H), 4.10 (dd, 1H, J = 12.1 Hz, 7.4 Hz), 3.93-4.06 (m, 8H), 3.66-3.72 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 2.27 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 1.92-2.06 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 4H), 1.24 (m, 54H), 0.87 (t, 6H, J = 6.6 Hz).
tert-ブチル(2-スルファモイルエチル)カルバメート(参照:WO2007/041634)
分子量:224.28
2-アミノエタン-1-スルホンアミド(3.37g、21mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(6.87g、31.5mmol)、トリエチルアミン(11.7mL、84mmol)、及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(260mg、2.1mmol)の120mLジクロロメタン混合物を室温で16時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後、その残渣をISCO(80gSiO2:EtOAc/ヘキサン0~100%)で精製し、tert-ブチル(2-スルファモイルエチル)カルバメートを白色固体として得た(1.40g、30%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.08 (bs, 1H), 4.87 (bs, 1H), 3.67 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 3.28 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.44 (s, 9H).
分子量:488.73
tert-ブチル(2-スルファモイルエチル)カルバメート(1.40g、6.24mmol)、オレイン酸(2.0mL、6.24mmol)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(1.01g、6.24mmol)、及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(2.0mL、13.7mmol)の60mL N,N-ジメチルホルムアミド混合物を室温で16時間攪拌した。TLCで生成物の生成が示された。この反応混合物を4NのHCl溶液で酸性にしてpH=2にし、その後、エーテルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、この溶液を濾過し、濃縮した。この残渣をISCO(80gSiO2:EtOAc/ヘキサン、0~10%)で精製し、tert-ブチル(2-(N-オレオイルスルファモイル)エチル)カルバメートを得た(2.34g、76%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.34 (m, 2H), 5.07 (bs, 1H), 3.60 (bs, 4H), 2.33 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.97-2.03 (m, 4H), 1.62-1.68 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.23-1.30 (m, 20 H), 0.87 (t, 3H, J = 5.8 Hz).
分子量:486.64
tert-ブチル(2-(N-オレオイルスルファモイル)エチル)カルバメート(378mmol、0.77mmol)の10mLジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を徐々に加え、室温で4時間攪拌した。TLCでtert-ブチル(2-(N-オレオイルスルファモイル)エチル)カルバメートの消失が示された。この反応混合物を濃縮乾固し、ヘキサンで粉砕し、N-((2-アミノエチル)スルホニル)オレアミドトリフルオロアセテートを白色固体として得た(344mg、88%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (bs, 2H), 5.28-5.36 (m, 2H), 3.84 (bs, 2H), 3.48 (bs, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 4H), 1.18-1.36 (m, 20H), 0.87 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 389.3, 371.3.
分子量:416.67
(参照:WO2008/087190)2-(ジメチルアミノ)エタン-1-スルホンアミド(500mg、3.28mmol)、トリエチルアミン(0.92mL、6.57mmol)、及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(40mg、0.33mmol)の30mLジクロロメタン溶液に、オレオイルクロリド(1.3mL、3.94mmol)を滴加し、この反応混合物を室温まで加温した。MSで完全な反応が示された。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後、この残渣をISCO(24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~10%)で精製し、N-((2-(ジメチルアミノ)エチル)スルホニル)オレアミドを白色固体として得た(437mg、32%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.28-5.34 (m, 2H), 3.44 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.03 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.48 (s, 6H), 2.32 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.95-2.02 (m, 4H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.20-1.38 (m, 20H), 0.87 (t, 3H, J = 6.6 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 417.3.
分子量:558.60
N-((2-(ジメチルアミノ)エチル)スルホニル)オレアミド(172mg、0.41mmol)及びヨードメタン(3mL)の15mLジメトキシエタン溶液を室温で16時間攪拌した。TLCで完全な反応が示された。濃縮後、この粗物質をゴールドISCO(24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~20%)で精製し、N,N,N-トリメチル-2-(N-オレオイルスルファモイル)エタン-1-アミニウムヨージドを淡黄色フォームとして得た(217mg、94%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.28-5.38 (m, 2H), 4.24 (bs, 4H), 3.45 (s, 9H), 2.54-2.64 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 4H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.20-1.38 (m, 20H), 0.87 (t, 3H, J = 6.6 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 417.3, 391.3.
3-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)プロパン-1-スルホンアミド
分子量:397.91
0℃にて、3-クロロプロパン-1-スルホニルクロリド(2.68mL、22mmol)及びトリエチルアミン(7.8mL、56mmol)の80mLジクロロメタン溶液に、ビス(4-メトキシベンジル)アミン(5.15g、20mmol)の20mLジクロロメタン溶液を徐々に加え、その後この反応物を室温まで16時間加温した。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をシリカゲルのパッドを通して濾過し、30%EtOAcのヘキサン溶液で溶出した。濃縮後、この粗物質をISCO(120gSiO2:EtOAc/ヘキサン0~30%)で精製し、3-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)プロパン-1-スルホンアミドを褐色油として得た(4.95、62%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.25 (m, 4H), 6.85-6.90 (m, 4H), 4.27 (s, 4H), 3.81 (s, 6H), 3.60 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.19-2.28 (m, 2H).
分子量:406.54
密閉チューブ内で、3-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)プロパン-1-スルホンアミド(4.95g、12.4mmol)のジメチルアミンのTHF溶液(2.0M、30mL、60mmol)混合物を70℃に16時間加熱した。MSで生成物が示された。室温に冷却した後、この反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。この濾液を濃縮し、その粗物質をISCO(120gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~7%)で精製し、3-(ジメチルアミノ)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)プロパン-1-スルホンアミドを褐色油として得た(4.04、80%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.25 (m, 4H), 6.82-6.89 (m, 4H), 4.25 (s, 4H), 3.80 (s, 6H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.28 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.17 (s, 6H), 1.87-1.96 (m, 2H).
分子量:166.24
3-(ジメチルアミノ)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)プロパン-1-スルホンアミド(1.22g、3.0mmol)及びアニソール(3.3mL)の15mLジクロロメタン溶液に、22mLのトリフルオロ酢酸を滴加し、その後室温で16時間攪拌した。MSで生成物が示された。この反応混合物を濃縮乾固し、3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-スルホンアミドを半固体として得(1.00g、定量的)、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.28-3.34 (m, 2H), 3.18 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.90 (s, 6H), 2.17-2.29 (m, 2H).
MS (APCI): m/z (MH+) 167.1.
分子量:430.69
3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-スルホンアミド(1.00g、3.0mmol)、トリエチルアミン(1.26mL、9.0mmol)、及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(37mg、0.3mmol)の60mLジクロロメタン溶液に、オレオイルクロリド溶液(1.2mL、3.6mmol)を滴加し、その後室温で16時間攪拌した。MSで生成物が示された。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後、その残渣をISCO(40gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~10%)で精製し、N-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)スルホニル)オレアミドを白色固体として得た(225mg、20%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.36 (m, 2H), 3.37 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.82 (bs, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.37 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.21-2.29 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 4H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.20-1.36 (m, 20H), 0.87 (t, 3H, J = 6.6 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 431.3.
分子量:572.63
N-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)スルホニル)オレアミド(389mg、0.90mmol)の20mLジメトキシエタン溶液に、ヨードメタン(5mL)を加え、この反応混合物を室温で16時間攪拌した。ヨードメタンを多くしても時間を長くしても収率は上がらなかった。この反応混合物を濃縮し、ゴールドISCO(24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~30%)で精製し、N,N,N-トリメチル-3-(N-オレオイルスルファモイル)プロパン-1-アミニウムヨージドを黄色フォームとして得た(237mg、46%)。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 5.32-5.36 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 4H), 3.17 (s, 9H), 2.28-2.37 (m, 4H), 1.99-2.06 (m, 4H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.24-1.37 (m, 20H), 0.87 (t, 3H, J = 6.6 Hz).
ジエチル2,2-ジオクタデシルマロネート(参照:WO2014/195432)
分子量:665.14
0℃で、NaH(1.20g、30mmol)をマロン酸ジエチル(1.52mL、10mmol)の60mL N,N-ジメチルホルムアミド溶液に加えた。30分間攪拌した後、1-ブロモオクタデカン(8.33g、25mmol)の60mL THF溶液を徐々に加え、この反応混合物を室温まで加温し、その後50℃に6時間加熱した。この反応物を室温に冷却した後、MeOH、酢酸、及び氷冷した水(各5mL)を加えてこの反応をクエンチした。ジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄した(分離は困難であった)。硫酸ナトリウムで乾燥した後、この溶液を濾過及び濃縮し、その粗物質をISCO(220SiO2:エーテル/ヘキサン0~5%)で精製し、ジエチル2,2-ジオクタデシルマロネートを白色固体として得た(5.96g、85%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.16 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 1.81-1.87 (m, 4H), 1.06-1.33 (m, 70H), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
分子量:609.03
ジエチル2,2-ジオクタデシルマロネート(3.39g、5.1mmol)の60mL iPrOH溶液に、水酸化カリウム(11.0g)の60mL水溶液を加え、この混合物を48時間加熱還流した。TLCで出発物質の消失と少量のモノエステルが示された。この反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。47%硫酸を加えてpH=2に調整すると、沈殿が観察された。この懸濁液を濾過し、水及びジクロロメタンで洗浄した。この固体をエーテルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後、2,2-ジオクタデシルマロン酸を白色固体として得た(2.13g、68%)。
%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89-1.94 (m, 4H), 1.09-1.32 (m, 66H), 0.88 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
分子量:565.02
2,2-ジオクタデシルマロン酸(2.13g、3.5mmol)の60mL n-デカン混合物を16時間加熱還流した。揮発性物質を減圧下で除去した後、この粗物質をクロロホルム中で沈殿させ、2-オクタデシルイコサン酸を白色固体として得た(1.76g、89%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.28-2.36 (m, 1H), 1.40-1.56 (m, 4H), 1.08-1.33 (m, 64H), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
分子量:642.13
0℃で、塩化オキサリル(85μL、1mmol)を2-オクタデシルイコサン酸(565mg、1mmol)の20mLジクロロメタン懸濁液に徐々に加え、次いで5滴のN,N-ジメチルホルムアミドを加え、その後、この反応混合物を室温まで1時間加温して透明溶液に変化させた。トリエチルアミン(0.56mL、4mmol)、メタンスルホンアミド(95mg、1mmol)、及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(12mg、0.1mmol)を加え、この混合物を室温で48時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後、この粗物質をジクロロメタン中で沈殿させ、N-(メチルスルホニル)-2-オクタデシルイコサンアミドを白色固体として得た(502mg、78%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.30 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 1H), 1.40-1.62 (m, 4H), 1.24 (m, 64H), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
分子量:361.59
(参照:WO2008/087190)メタンスルホンアミド(380mg、4.0mmol)、トリエチルアミン(1.1mL、8.0mmol)、及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(49mg、0.4mmol)の30mLジクロロメタン溶液にステアロイルクロリド(1.21g、4mmol)の溶液を滴加し、その後室温で16時間攪拌した。MSで生成物が示された。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後、この粗物質をジクロロメタン中で沈殿させ、N-(メチルスルホニル)ステアラミドを白色固体として得た(580mg、40%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.30 (s, 3H), 2.32 (t, 2H, J = 7.4Hz), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.24 (m, 28H), 0.87 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
(Z)-1-ブロモオクタデカ-9-エン
分子量:331.38
(Z)-オクタデカ-9-エン-1-イルメタンスルホネート(3.40g、9.81mmol)及びLiBr(4.00g、45mmol)の40mLアセトン混合物を室温で16時間攪拌し、その後4時間加熱還流した。TLCで完全な反応が示された。濾過後、濾液を水及びジクロロメタンで希釈した。この有機層を分離し、ブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥及び濾過した後、濾液を濃縮して(Z)-1-ブロモオクタデカ-9-エンを得た(3.74g、定量的)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.36 (m, 2H), 3.40 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.97-2.02 (m, 4H), 1.82-1.88 (m, 2H), 1.10-1.44 (m, 22H), 0.87 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
分子量:661.11
マロン酸ジエチル(0.6mL、3.92mmol)の40mL N,N-ジメチルホルムアミド溶液に、NaH(470mg、11.76mmol)を0℃で加えた。45分後、(Z)-1-ブロモオクタデカ-9-エン(3.74g、9.8mmol)の溶液を徐々に加え、その後室温に16時間加温した。TLCで所望の生成物とモノ置換生成物が示された。この反応物をMeOH/AcOH/水(各5mL)でクエンチし、その後ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後、この粗物質をISCO(80gSiO2:エーテル/ヘキサン0~100%)で精製し、ジエチル2,2-ジ((Z)-オクタデカ-9-エン-1-イル)マロネート(1.68g、64%)及びジエチル(Z)-2-(オクタデカ-9-エン-1-イル)マロネート(0.91g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.28-5.35 (m, 4H), 4.16 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 1.94-2.04 (m, 8H), 1.80-1.87 (m, 4H), 1.06-1.36 (m, 54H), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
分子量:605.00
ジエチル2,2-ジ((Z)-オクタデカ-9-エン-1-イル)マロネート(1.68g、2.54mmol)の40mL iPrOH溶液に、水酸化カリウム(6g)の40mL水溶液を加え、この混合物を48時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、47%硫酸で酸性にしてpH=2にし、固体は生じなかった。この混合物をエーテルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後、その残渣をISCO(40gSiO2:EtOAc/ヘキサン0~35%)で精製し、2,2-ジ((Z)-オクタデカ-9-エン-1-イル)マロン酸を無色油として得た(1.36g、88%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.34 (m, 4H), 1.88-2.02 (m, 12H), 1.13-1.32 (m, 48H), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
分子量:560.99
2,2-ジ((Z)-オクタデカ-9-エン-1-イル)マロン酸(1.36g、2.24mmol)の40mL n-デカン溶液を16時間加熱還流した。TLCで完全な反応が示された。濃縮後、この粗物質をISCO(40gSiO2:EtOAc/ヘキサン0~20%)で精製し、(Z)-2-((Z)-オクタデカ-9-エン-1-イル)イコサ-11-エン酸を無色油として得た(0.96g、76%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.34 (m, 4H), 2.28-2.36 (m, 1H), 1.97-2.02 (m, 8H), 1.40-1.65 (m, 4H), 1.26 (m, 48H), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 561.6.
分子量:638.09
0℃で、塩化オキサリル(70μL、0.82mmol)を(Z)-2-((Z)-オクタデカ-9-エン-1-イル)イコサ-11-エン酸(462mg、0.82mmol)の20mLジクロロメタン溶液に滴下し、次いで5滴のN,N-ジメチルホルムアミドを滴加し、その後、室温まで1.5時間加温した。メタンスルホンアミド(78mg、0.82mmol)、トリエチルアミン(0.46mL、3.29mmol)、及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(20mg、0.16mmol)を加え、この混合物を室温で16時間攪拌した。TLCで完全な反応が示された。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後、この粗物質をISCO(24gSiO2:EtOAc/ヘキサン0~60%)で精製し、(Z)-N-(メチルスルホニル)-2-((Z)-オクタデカ-9-エン-1-イル)イコサ-11-エンアミドを白色フォームとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.34 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.08-2.15 (m, 1H), 1.97-2.02 (m, 8H), 1.40-1.62 (m, 4H), 1.26 (m, 48H), 0.87 (t, 6H, J = 6.6 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 638.5.
メチルジテトラデシルグリシネート
分子量:481.85
グリシンメチルエステル塩酸塩(564mg、4.49mmol)及びトリエチルアミン(0.93mL、6.74mmol)のDCE(11mL)溶液を、室温で攪拌した。15分後、テトラデカナール(2.1g、9.89mmol)のDCE(11mL)溶液を添加し、この混合物を0℃に冷却し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.1g、9.89mmol)及び酢酸(0.6mL、9.89mmol)を加えた。この反応物を室温に戻し、16時間攪拌した。この反応物を、飽和重炭酸ナトリウムを徐々に加えてクエンチし、その後DCMで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ISCOシリカフラッシュクロマトグラフィー(0~30%EtOAc/ヘキサン)による精製で、メチルジテトラデシルグリシネートを得た(1.93g、89%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 3.72 (s, 3H);3.34 (s, 2H);1.56 (t, 4H);1.60-1.03 (br. m, 48H);0.91 (t, 6H).
分子量:473.76
メチルジテトラデシルグリシネート(1.93g、4.0mmol)のTHF(100mL)溶液に、1MのLiOH(90mL、90mmol)を加え、この反応物を65℃で16時間攪拌した。室温に冷却した後、この反応物を減圧濃縮し白色粉体にした。この粉体を水に懸濁し、濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥してリチウムジテトラデシルグリシネートを得た(1.81g、97%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 3.17 (s, 2H);2.64 (t, 4H);1.52 (br. m, 4H);1.31 (br. m, 44H);0.93 (t, 6H).
分子量:314.47
ノナン二酸(500mg、2.66mmol)、ノナン-2-オール(556μL、3.19mmol)、及びDMAP(65mg、0.53mmol)のDCM(13mL)溶液を、EDC HCl(509mg、2.66mmol)と反応させた。この反応物を窒素下、室温で20時間攪拌した。反応をH2Oでクエンチし、DCMで3回抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、続いて10%クエン酸及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~20%MeOH)で精製し、9-(ノナン-2-イルオキシ)-9-オキソノナン酸を得た(350mg、1.11mmol、42%)。
UPLC/ELSD: RT = 2.21分. MS (ES):C18H34O4に対するm/z (MH-) 313.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 6.27 (br. s, 1H);4.87 (m, 1H);2.27 (m, 4H);1.60-1.39 (br. m, 6H);1.31-1.25 (br. m, 16H);1.17 (d, 3H);0.86 (m, 3H).
分子量:300.44
ノナン二酸(500mg、2.66mmol)、オクタン-1-オール(418μL、3.19mmol)、及びDMAP(65mg、0.53mmol)のDCM(13mL)溶液をEDC HCl(509mg、2.66mmol)と反応させた。この反応物を窒素下、室温で20時間攪拌した。反応をH2Oでクエンチし、DCMで3回抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、続いて10%クエン酸及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~20%MeOH)で精製し、9-(オクチルオキシ)-9-オキソノナン酸を得た(350mg、1.16mmol、44%)。
UPLC/ELSD: RT = 2.05分. MS (ES):C17H32O4に対するm/z (MH-) 299.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.88 (br. s, 1H);3.99 (t, 2H);2.24 (m, 4H);1.57-1.53 (br. m, 6H);1.26-1.21 (br. m, 16H);0.86 (m, 3H).
オレオイルクロリド
分子量:300.91
オレイン酸(5g、17.70mmol)の0℃のDCM(60mL)溶液に、塩化オキサリル(1.65mL、19.47mmol)、次いでDMF(13.8μL、0.177mmol)を加えた。この反応混合物を室温に加温し、室温で20時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、さらに精製することなく続けてオレオイルクロリドを得た(5.5g、18.28mmol、>99%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.37 (m, 2H);2.90 (t, 2H);2.04 (m, 4H);1.73 (m, 2H);1.34-1.29 (br. m, 20H);0.91 (m, 3H).
分子量:359.57
オレオイルクロリド(500mg、1.66mmol)のDCM(8.3mL)溶液に、DMAP(305mg、2.49mmol)及びメタンスルホンアミド(237mg、2.49mmol)を加えた。この反応混合物を窒素下、室温で24時間攪拌した。この反応混合物を1NのHClでクエンチし、EtOAcで抽出した。この有機層を飽和NaHCO3水溶液、次いでブラインで洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。EtOAcとともに粉砕し、濾液を減圧濃縮し、N-(メチルスルホニル)オレアミドを得た(75mg、0.209mmol、13%)。
UPLC/ELSD: RT = 2.67分. MS (ES):C19H37NO3Sに対するm/z (M+Na) 382.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.70 (br s, 1H);5.37 (m, 2H);3.33 (s, 3H);2.35 (t, 2H);2.04 (m, 4H);1.69 (m, 2H);1.34-1.29 (br. m, 20H);0.90 (m, 3H).
分子量:385.61
オレオイルクロリド(500mg、1.66mmol)、DIPEA(868μL、4.99mmol)、シクロプロパンスルホンアミド(242mg、1.99mmol)、及びDMAP(102mg、0.83mmol)の混合物をDCM(8.3mL)に溶解し、窒素下、室温で24時間攪拌した。この反応混合物を1NのHClでクエンチし、EtOAcで抽出した。この有機層を飽和NaHCO3水溶液、次いでブラインで洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%EtOAc)で精製し、N-(シクロプロピルスルホニル)オレアミドを得た(315mg、0.82mmol、42%)。
UPLC/ELSD: RT = 2.83分. MS (ES):C21H39NO3Sに対するm/z (MH-) 384.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 8.66 (br s, 1H);5.35 (m, 2H);2.98 (m, 1H);2.34 (t, 2H);2.02 (m, 4H);1.66 (m, 2H);1.37-1.28 (br. m, 22H);1.13 (m, 2H);0.89 (m, 3H).
分子量:426.68
ノナン二酸(500mg、2.66mmol)、ヘプタデカン-9-オール(681mg、2.66mmol)、及びDMAP(65mg、0.53mmol)のDCM(13mL)溶液をEDC HCl(509mg、2.66mmol)で処理した。この反応物を窒素下、室温で20時間攪拌した。反応をH2Oでクエンチし、DCMで3回抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、続いて10%クエン酸及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~20%MeOH)で精製し、9-(ヘプタデカン-9-イルオキシ)-9-オキソノナン酸を得た(350mg、1.05mmol、40%)。
UPLC/ELSD: RT = 3.49分. MS (ES):C26H50O4に対するm/z (MH-) 425.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 11.02 (br. s, 1H);4.89 (m, 1H);2.33 (m, 4H);1.66-1.64 (br. m, 4H);1.53-1.51 (br. m, 4H);1.35-1.28 (br. m, 30H);0.90 (m, 6H).
メチルジオクタデシルグリシネート
分子量:594.07
メチルグリシネート(1g、11.22mmol)及び1-ブロモオクタデカン(9.36g、28.06mmol)の1:1CPME(10mL):MeCN(10mL)溶液に、K2CO3(9.31g、67.35mmol)及びKI(4.66g、28.06mmol)を加えた。この反応混合物を81℃で72時間攪拌した。この粗反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水層をEtOAcで3回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~40%(ジクロロメタン中1%NH4OH、20%MeOHの混合物))で精製し、メチルジオクタデシルグリシネートを得た(1.80g、3.03mmol、27%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 3.72 (s, 3H);3.35 (s, 2H);2.57 (m, 4H);1.48-1.44 (br. m, 4H);1.30-1.26 (br. m, 60H);0.90 (m, 6H).
分子量:580.04
メチルジオクタデシルグリシネート(1.8g、3.03mmol)をEtOH(7.6mL)に溶解し、7.6mLの2M NaOHを反応混合物に加え、反応物を80℃で2時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。この反応混合物を10%のHClで酸性にしてpH1にした。この残渣をヘキサンで3回抽出し、減圧濃縮し、ジオクタデシルグリシンを得た(305mg、0.526mmol、17%)。
UPLC/ELSD: RT = 3.81分. MS (ES):C38H77NO2に対するm/z (MH+) 581.0.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 3.95 (s, 2H);3.28 (m, 4H);1.81 (m, 4H);1.34-1.28 (br. m, 60H);0.90 (m, 6H).
メチル3-(ジオクタデシルアミノ)プロパノエート
分子量:608.09
メチル3-アミノプロパノエート塩酸塩(1g、7.16mmol)及び1-ブロモオクタデカン(5.97g、17.91mmol)の1:1CPME(10mL):MeCN(10mL)溶液に、K2CO3(5.94g、42.99mmol)及びKI(2.97g、17.91mmol)を加えた。この反応混合物を81℃で18時間攪拌した。この粗反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水層をEtOAcで3回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~20%(ジクロロメタン中1%NH4OH、20%MeOHの混合物))で精製し、メチル3-(ジオクタデシルアミノ)プロパノエートを得た(5.01g、8.24mmol、>99%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 3.69 (s, 3H);2.80 (t, 2H);2.49-2.38 (br. m, 6H);1.46-1.41 (br. m, 4H);1.32-1.28 (br. m, 60H);0.90 (m, 6H).
分子量:594.07
メチル3-(ジオクタデシルアミノ)プロパノエート(5.01g、8.24mmol)をEtOH(20.6mL)に溶解し、20.6mLの2M NaOHを反応混合物に加え、反応物を80℃で2時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。この反応混合物を10%のHClで酸性にしてpH1にした。この残渣をヘキサンで3回抽出し、減圧濃縮し、3-(ジオクタデシルアミノ)プロパン酸を得た(305mg、0.513mmol、6%)。
UPLC/ELSD: RT = 3.75分. MS (ES):C39H79NO2に対するm/z (MH+) 595.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 11.48 (br s, 1H);3.34 (m, 2H);3.07 (m, 6H);1.80 (m, 4H);1.35-1.28 (br. m, 60H);0.90 (m, 6H).
8-(2-オクチルシクロプロピル)オクタン-1-オール
分子量:282.51
ジエチル亜鉛(20mL、20mmol、ヘキサン中1M)のジクロロメタン(20mL)溶液に、反応混合物を-40℃に5分間冷却した。ジヨードメタン(3.22mL、40mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を滴加した。この反応混合物を-40℃で1時間攪拌しトリクロロ酢酸(0.327mg、2mmol)及びDME(1mL、9.6mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を加えた。この反応混合物を-15℃まで加温し、-15℃の温度で1時間攪拌した。(Z)-オクタデカ-9-エン-1-オール(2.68、10mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を-15℃で加えた。この反応混合物を室温まで徐々に加温し、18時間攪拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)で洗浄し、ジクロロメタンで3回抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%酢酸エチル)で精製した。この溶媒を減圧濃縮し、その残渣をC18シリカゲルクロマトグラフィー(50~100%[MeCNと0.1%TFA]/[水と0.1%TFA])で再精製し、8-(2-オクチルシクロプロピル)オクタン-1-オールを得た(1.6g、5.7mmol、57%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 3.67 (t, 2H);1.60 (m, 2H);1.50-1.06 (m, 27H);0.90 (m, 3H);0.63 (m, 3H);-0.31 (m, 1H).
分子量:345.41
PPh3(1.33g、5.1mmol)及び8-(2-オクチルシクロプロピル)オクタン-1-オール(1.35g、4.7mmol)の0℃のDCM(15mL)溶液に、NBS(0.986g、5.5mmol)を一度に加えた。この反応物を0℃で1時間攪拌し、その後室温まで加温し、1時間攪拌した。300mLのヘキサンをこの反応混合物に加え、シリカゲルプラグを通して濾過し、減圧濃縮した。この反応混合物に200mLのヘキサンを加え、シリカゲルプラグを通して濾過し、減圧濃縮して、1-(8-ブロモオクチル)-2-オクチルシクロプロパンを得た(1.44g、4.2mmol、89%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 3.43 (t, 2H);1.88 (m, 2H);1.57-1.06 (m, 26H);0.91 (m, 3H);0.66 (m, 3H);-0.30 (m, 1H).
分子量:367.62
メチル3-アミノプロパノエート塩酸塩(200mg、1.45mmol)及び1-(8-ブロモオクチル)-2-オクチルシクロプロパン(1.26g、3.63mmol)の1:1CPME(2mL):MeCN(2mL)溶液に、K2CO3(1.21g、8.72mmol)及びKI(603.35mg、17.91mmol)を加えた。この反応混合物を81℃で6時間攪拌した。この粗反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水層をEtOAcで3回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH中0~20%DCM)で精製し、メチル3-((8-(2-オクチルシクロプロピル)オクチル)アミノ)プロパノエートを得た(700mg、1.11mmol、76%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 3.71 (s, 3H);2.92 (t, 2H);2.64 (t, 2H);2.57 (t, 2H);1.98 (br. s, 1H);1.53-1.14 (br. m, 28H);0.90 (m, 3H);0.68-0.54 (br. m, 3H);-0.32 (m, 1H).
分子量:632.12
メチル3-((8-(2-オクチルシクロプロピル)オクチル)アミノ)プロパノエート(700mg、1.9mmol)及び1-(8-ブロモオクチル)-2-オクチルシクロプロパン(280mg、0.82mmol)の1:1CPME(7mL):MeCN(7mL)溶液に、K2CO3(0.23mg,1.63mmol)及びKI(135.47mg、0.82mmol)を加えた。この反応混合物を81℃で6時間攪拌した。この粗反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水層をEtOAcで3回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH中0~20%DCM)で精製し、メチル3-(ビス(8-(2-オクチルシクロプロピル)オクチル)アミノ)プロパノエートを得た(145mg、0.23mmol、28%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 3.70 (s, 3H);2.91 (m, 2H);2.67-2.52 (br. m, 6H);1.51-1.14 (br. m, 56H);0.91 (m, 6H);0.68-0.55 (br. m, 6H);-0.32 (m, 2H).
分子量:618.09
メチル3-(ジオクタデシルアミノ)プロパノエート(145mg、0.23mmol)をEtOH(0.6mL)に溶解し、2MのNaOH(0.6mL)を反応混合物に加え、反応物を40℃で2時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。この反応混合物を2NのHClで酸性にしてpH1にした。この残渣をヘキサンで3回抽出し、減圧濃縮し、3-(ビス(8-(2-オクチルシクロプロピル)オクチル)アミノ)プロパン酸を得た(140mg、0.23mmol、98%)。
UPLC/ELSD: RT = 3.67分. MS (ES):C41H79NO2に対するm/z (MH+) 619.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 11.10 (br s, 1H);3.37 (m, 2H);3.04 (br. m, 6H);1.79 (br. m, 4H);1.38-1.13 (br. m, 52H);0.90 (m, 6H) 0.66-0.55 (br. m, 6H), -0.32 (m, 2H).
(Z)-1-ブロモオクタデカ-9-エン
分子量:331.38
(Z)-オクタデカ-9-エン-1-オール(5g、18.62mmol)及びPPh3(5.18g、19.74mmol)の0℃のDCM(60mL)溶液に、NBS(3.85g、21.60mmol)を一度に加えた。この反応混合物を0℃で1時間攪拌し、その後室温まで徐々に加温し、1時間攪拌した。240mLのヘキサンをこの反応混合物に加え、シリカゲルプラグを通して濾過し、減圧濃縮した。200mLのヘキサンをこの反応混合物に加え、シリカゲルプラグを通して濾過し、減圧濃縮し、(Z)-1-ブロモオクタデカ-9-エンを得た(4.70g、14.18mmol、76%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.37 (m, 2H);3.43 (t, 2H);2.04 (m, 4H);1.87 (m, 2H);1.47-1.30 (br. m, 22H);0.91 (m, 3H).
分子量:604.06
メチル3-アミノプロパノエート塩酸塩(100mg、0.72mmol)及び(Z)-1-ブロモオクタデカ-9-エン(594mg、1.79mmol)の1:1CPME(2mL):MeCN(2mL)溶液に、K2CO3(598mg、4.30mmol)及びKI(297mg、1.79mmol)を加えた。この反応混合物を81℃で18時間攪拌した。この粗反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水層をEtOAcで3回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~20%(ジクロロメタン中1%NH4OH、20%MeOHの混合物))で精製し、メチル3-(ジ((Z)-オクタデカ-9-エン-イル)アミノ)プロパノエートを得た(56mg、0.09mmol、13%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.37 (m, 4H);3.69 (s, 3H);2.80 (t, 2H);2.48-2.38 (br. m, 6H);2.06-2.00 (br. m, 8H);1.48-1.29 (br. m, 48H);0.90 (m, 6H).
分子量:590.03
メチル3-(ジ((Z)-オクタデカ-9-エン-イル)アミノ)プロパノエート(56mg、0.09mmol)をEtOH(0.23mL)に溶解し、2MのNaOH(0.23mL)を反応混合物に加え、反応混合物を30℃で30分間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。この反応混合物を2NのHClで酸性にしてpH1にした。この残渣をヘキサンで3回抽出し、減圧濃縮し、3-(ジ((Z)-オクタデカ-9-エン-イル)アミノ)プロパン酸を得た(54mg、0.09mmol、>99%)。
UPLC/ELSD: RT = 3.55分. MS (ES):C39H75NO2に対してm/z (MH+) 591.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.28 (m, 4H);2.83 (m, 2H);2.64 (m, 4H);2.43 (m, 2H);1.95-1.91 (br. m, 8H);1.50 (m, 4H);1.28-1.20 (br. m, 44H);0.90 (m, 6H).
メチル(Z)-3-(オクタデカ-9-エン-1-イルアミノ)プロパノエート
分子量:353.59
メチル3-アミノプロパノエート塩酸塩(100mg、0.72mmol)及び(Z)-1-ブロモオクタデカ-9-エン(594mg、1.79mmol)の1:1CPME(2mL):MeCN(2mL)溶液に、K2CO3(598mg、4.30mmol)及びKI(297mg、1.79mmol)を加えた。この反応混合物を81℃で18時間攪拌した。この粗反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水層をEtOAcで3回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~20%MeOH)で精製し、メチル(Z)-3-(オクタデカ-9-エン-1-イルアミノ)プロパノエートを得た(64mg、0.18mmol、25%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.36 (m, 2H);3.70 (s, 3H);2.90 (t, 2H);2.62 (t, 2H);2.54 (t, 2H);2.18 (br. s, 1H);2.05-1.98 (br. m, 4H);1.52-1.45 (br. m, 2H);1.36-1.28 (br. m, 22H);0.89 (m, 3H).
分子量:339.56
メチル(Z)-3-(オクタデカ-9-エン-1-イルアミノ)プロパノエート(64mg、0.18mmol)をEtOH(0.91mL)に溶解し、2MのNaOH(0.91mL)を反応混合物に加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。この反応混合物を2NのHClで酸性にしてpH1にした。この残渣をヘキサンで3回抽出し、減圧濃縮し、(Z)-3-(オクタデカ-9-エン-1-イルアミノ)プロパン酸を得た(60mg、0.18mmol、98%)。
UPLC/ELSD: RT = 1.85分. MS (ES): C21H41NO2に対するm/z (MH+) 340.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 8.59 (br. s, 1H);5.27 (m, 2H);4.88 (br. s, 1H);3.18 (m, 2H);2.98-2.92 (br. m, 4H);1.97-1.90 (br. m, 4H);1.78 (m, 2H);1.26-1.19 (br. m, 22H);0.81 (m, 3H).
(6Z,9Z)-18-ブロモオクタデカ-6,9-ジエン
分子量:329.37
(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-オール(5g、18.76mmol)及びPPh3(5.22g、19.89mmol)の0℃のDCM(60mL)溶液に、NBS(3.87g、21.77mmol)を一度に加えた。この反応混合物を0℃で1時間攪拌し、その後室温まで徐々に加温し、1時間攪拌した。240mLのヘキサンをこの反応混合物に加え、シリカゲルプラグを通して濾過し、減圧濃縮した。200mLのヘキサンをこの反応混合物に加え、シリカゲルプラグを通して濾過し、減圧濃縮し、(6Z,9Z)-18-ブロモオクタデカ-6,9-ジエンを得た(4.06g、12.33mmol、66%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.45-5.31 (br. m, 4H);3.43 (t, 2H);2.80 (m, 2H);2.11-2.04 (br. m, 4H);1.88 (m, 2H);1.47-1.33 (br. m, 16H);0.92 (m, 3H).
分子量:600.03
メチル3-アミノプロパノエート塩酸塩(100mg、0.72mmol)及び(6Z,9Z)-18-ブロモオクタデカ-6,9-ジエン(590mg、1.79mmol)の1:1CPME(2mL):MeCN(2mL)溶液に、K2CO3(600mg、4.30mmol)及びKI(300mg、1.79mmol)を加えた。この反応混合物を50℃で18時間、続いて60℃で24時間攪拌した。この粗反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水層をEtOAcで3回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~15%MeOH)で精製し、メチル3-(ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)プロパノエートを得た(56mg、0.09mmol、13%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.38 (m, 8H);3.69 (s, 3H);2.83-2.77 (br. m, 6H);2.50-2.39 (br. m, 6H);2.11-2.04 (br. m, 8H);1.46-1.30 (br. m, 36H);0.91 (m, 6H).
分子量:586.00
メチル3-(ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)プロパノエート(113mg、0.19mmol)をEtOH(0.94mL)に溶解し、2MのNaOH(0.94mL)を反応混合物に加え、反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧濃縮した。この反応混合物を1NのHClで酸性にしてpH1にした。この残渣をヘキサンで3回抽出し、減圧濃縮し、3-(ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)プロパン酸を得た(106mg、0.18mmol、95%)。
UPLC/ELSD: RT = 3.32分. MS (ES):C39H71NO2に対するm/z (MH+) 586.8
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.38 (m, 8H);2.88-2.77 (br. m, 6H);2.65 (m, 4H);2.47 (m, 2H);2.11-2.04 (br. m, 8H);1.58-1.52 (br. m, 4H);1.43-1.28 (br. m, 32H);0.91 (m, 6H).
分子量:295.51
オレイン酸(500mg、1.77mmol)のTHF(8mL)溶液に、メチルアミン(885μL、1.77mmol)、HATU(673mg、1.77mmol)、及びDIPEA(617μL、3.54mmol)を加えた。この反応物を室温で3時間攪拌した。反応物を1Nクエン酸でクエンチし、ジエチルエーテルで3回抽出した。この有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10~100%EtOAc)で精製し、N-メチルオレアミドを得た(495mg、1.67mmol、95%)。
UPLC/ELSD: RT = 2.67分. MS (ES):C19H37NOに対するm/z (MH+) 295.9
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.36 (m, 2H);3.26 (br. s, 1H);2.83 (d, 3H);2.18 (t, 2H);2.05-2.00 (br. m, 4H);1.66-1.62 (br. m, 4H);1.37-1.29 (br. m, 18H);0.90 (m, 3H).
4-ベンジル1-(2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル)(tert-ブトキシカルボニル)アスパルテート
分子量:930.36
3-ヒドロキシプロパン-1,2-ジイルジステアレート(625mg、1.0mmol)、4-(ベンジルオキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸(647mg、2.0mmol)、EDCI(384mg、2.0mmol)、及びDMAP(12mg、0.1mmol)の40mLジクロロメタン混合物を室温で16時間攪拌した。TLCで完全な反応が示された。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後、この粗物質をISCO(24gSiO2:EtOAc/ヘキサン0~40%)で精製し、4-ベンジル1-(2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル)(tert-ブトキシカルボニル)アスパルテートを白色固体として得た(918mg、98%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.36 (m, 5H), 5.48 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.58-4.63 (m, 1H), 4.19-4.26 (m, 2H), 4.05-4.13 (m, 2H), 2.95-3.08 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.29 (dt, 4H, J = 7.4 Hz, 1.9 Hz), 1.55-1.64 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (bs, 54H), 0.87 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 830.6.
分子量:840.24
4-ベンジル1-(2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル)(tert-ブトキシカルボニル)アスパルテート(918mg、0.98mmol)及びPd/C(5%、300mg)の80mL EtOAc混合物を水素バルーン下で16時間攪拌した。TLCで完全な反応が示された。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。この濾液を濃縮し、4-(2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸を白色固体として得(805mg、定量的)、これを精製することなく次のステップに用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.46-5.52 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.07-4.44 (m, 4H), 2.76-3.06 (m, 2H), 2.30 (t, 4H, J = 7.4 Hz), 1.54-1.64 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (bs, 56H), 0.87 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 740.6.
分子量:740.12
4-(2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸(800mg、0.98mmol)をジオキサン(5mL)の4MのHCl溶液に溶解し、この混合物を室温で2時間攪拌した。TLCで出発物質の消失が示された。ヘキサンをこの反応混合物に加え、粉砕して所望の生成物、3-アンモニオ-4-(2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)-4-オキソブタノエートを白色固体として得た(701mg、92%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (bs, 2H), 5.31 (m, 1H), 4.08-4.54 (m, 5H), 3.14-3.36 (m, 2H), 2.31 (q, 4H, J = 7.4 Hz), 1.58 (m, 4H), 1.24 (bs, 56H), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 740.6.
5-ベンジル1-(2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル)(tert-ブトキシカルボニル)グルタメート
分子量:944.39
3-ヒドロキシプロパン-1,2-ジイルジステアレート(625mg、1.0mmol)、5-(ベンジルオキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソペンタン酸(674mg、2.0mmol)、EDCI(384mg、2.0mmol)、及びDMAP(12mg、0.1mmol)の40mLジクロロメタン混合物を室温で16時間攪拌した。TLCで完全な反応が示された。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後、この粗物質をISCO(24gSiO2:EtOAc/ヘキサン0~40%)で精製し、5-ベンジル1-(2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル)(tert-ブトキシカルボニル)グルタメートを白色固体として得た(950mg、定量的)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 5H), 5.25 (m, 1H), 5.04-5.11 (m, 3H), 4.09-4.37 (m, 6H), 2.43-2.49 (m, 2H), 2.26-2.32 (m, 4H), 2.14-2.20 (m, 2H), 1.88-2.02 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (bs, 54H), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 844.6.
分子量:854.26
5-ベンジル1-(2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル)(tert-ブトキシカルボニル)グルタメート(950mg、1.0mmol)及びPd/C(5%、300mg)の80mL EtOAc混合物を水素バルーン下で16時間攪拌した。TLCで完全な反応が示された。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。この濾液を濃縮し、5-(2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソペンタン酸を白色固体として得(848mg、99%)、これを精製することなく次のステップに用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.39 (m, 0.5H), 6.25 (m, 0.5H), 5.10-5.29 (m, 2H), 4.06-4.34 (m, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.44-2.52 (m, 2H), 2.31 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 2.00-2.21 (m, 5H), 1.54-1.66 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (bs, 54H), 0.87 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 754.6.
分子量:790.61
4-(2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸(848mg、0.99mmol)をジオキサン(20mL)の4MのHCl溶液に溶解し、この混合物を室温で16時間攪拌した。TLCで出発物質の消失が示された。ヘキサンをこの反応混合物に加え、粉砕して所望の生成物、1-(2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)-4-カルボキシ-1-オキソブタン-2-アミニウムクロリドを白色固体として得た(740mg、94%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.32 (m, 2H), 4.17-4.44 (m, 6H), 2.72 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 5H), 1.55-1.64 (m, 4H), 1.20-1.37 (bs, 58H), 0.88 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 754.6.
1-ベンジル4-(2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル)(tert-ブトキシカルボニル)アスパルテート
分子量:930.36
3-ヒドロキシプロパン-1,2-ジイルジステアレート(625mg、1.0mmol)、4-(ベンジルオキシ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸(647mg、2.0mmol)、EDCI(384mg、2.0mmol)、及びDMAP(12mg、0.1mmol)の40mLジクロロメタン混合物を室温で16時間攪拌した。TLCで完全な反応が示された。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後、この粗物質をISCO(40gSiO2:EtOAc/ヘキサン0~20%)で精製し、1-ベンジル4-(2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル)(tert-ブトキシカルボニル)アスパルテートを白色固体として得た(942mg、定量的)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.37 (m, 5H), 5.46-5.53 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.56-4.64 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 2H), 4.05-4.12 (m, 2H), 2.94-3.04 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.29 (dt, 4H, J = 7.6 Hz, 1.9 Hz), 1.56-1.64 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (bs, 56H), 0.87 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 830.6.
分子量:840.24
1-ベンジル4-(2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル)(tert-ブトキシカルボニル)アスパルテート(942mg、1.0mmol)及びPd/C(5%、300mg)の80mL EtOAc混合物を水素バルーン下で16時間攪拌した。TLCで完全な反応が示された。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。この濾液を濃縮し、4-(2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸を白色固体として得(800mg、95%)、これを精製することなく次のステップに用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.56 (m, 1H), 5.23-5.28 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.12-4.32 (m, 5H), 2.98-3.07 (m, 2H), 2.81-2.89 (m, 2H), 2.28-2.35 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (bs, 54H), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 740.6.
分子量:776.58
4-(2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸(800mg、0.95mmol)をジオキサン(20mL)の4MのHCl溶液に溶解し、この混合物を室温で16時間攪拌した。TLCで出発物質の消失が示された。ヘキサンをこの反応混合物に加え、粉砕して所望の生成物、3-(2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロポキシ)-1-カルボキシ-3-オキソプロパン-1-アミニウムクロリドを白色固体として得た(718mg、97%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.29 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.12-4.38 (m, 5H), 3.28 (m, 2H), 2.32 (q, 4H, J = 7.7 Hz), 1.60 (m, 4H), 1.24 (bs, 59H), 0.88 (t, 6H, J = 6.6 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 740.6.
3-((メチルスルホニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレート
分子量:703.12
3-ヒドロキシプロパン-1,2-ジイルジステアレート(6.25g、10mmol)及びトリエチルアミン(1.81mL、12.5mmol)の100mLジクロロメタン溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.97mL、12.5mmol)を0℃で滴加し、その後この反応物を室温で48時間攪拌した。TLCで完全な反応が示されると、この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、この濾液を濃縮し、3-((メチルスルホニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレートを白色固体として得(7.07g、定量的)、NMRでメシレートとクロリドの混合物が示され、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.23-5.30 (m, 1H), 4.29-4.41 (m, 3H), 4.17 (dd, 1H, J = 11.9 Hz, 5.7 Hz), 2.43 (q, 4H, J = 7.6 Hz), 1.61 (m, 3H), 1.24 (bs, 60H), 0.87 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
分子量:650.05
密閉チューブ内で、3-((メチルスルホニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジステアレート(7.07g、10mmol)及びアジ化ナトリウム(3.26g、50mmol)の40mL DMF混合物を100℃に16時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を水で希釈し、ヘキサン/エーテル混合物で抽出した。この有機層を水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、その濾液を濃縮し、ISCO(120gSiO2:EtOAc/ヘキサン0~50%)で精製し、3-アジドプロパン-1,2-ジイルジステアレートを白色固体として得た(5.40g、83%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.17 (五重項, 1H, J = 4.9 Hz), 4.29 (dd, 1H, J = 11.9 Hz, 4.6 Hz), 4.14 (dd, 1H, J = 11.9 Hz, 5.5 Hz), 3.45 (t, 2H, J = 3.3 Hz), 2.34 (dt, 4H, J = 10.2 Hz, 7.4 Hz), 1.57-1.65 (m, 4H), 1.24 (bs, 56H), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
分子量:624.05
3-アジドプロパン-1,2-ジイルジステアレート(3.71g、5.7mmol)及びPd/C(5%、Degaussa E10002U/W、Aldrich 330124、370mg)の100mL EtOAc混合物を窒素と水素でそれぞれ3回パージし、その後この反応物を室温でバルーンを付けて16時間攪拌した。TLCで完全な反応が示された。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、熱ジクロロメタンで洗浄し、3-アミノプロパン-1,2-ジイルジステアレートを白色固体として得た(2.20g、62%)。この化合物は、室温でほとんどの溶媒中で溶解度が低い。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.90 (m, 0.5H), 5.74 (m, 0.5H), 3.91-4.20 (m, 2H), 3.12-3.70 (m, 2H), 2.30-2.36 (m, 3H), 2.18-2.25 (m, 1H), 1.53-1.66 (m, 6H), 1.24 (bs, 56H), 0.87 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 624.6.
分子量:943.41
3-アミノプロパン-1,2-ジイルジステアレート(624mg、1.0mmol)、5-(ベンジルオキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソペンタン酸(674mg、2.0mmol)、EDCI(384mg、2.0mmol)、及びDMAP(12mg、0.1mmol)の70mL/70mLジクロロメタン/THF混合物を45℃に16時間加熱した。TLCで完全な反応が示された。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後、この粗物質をISCO(40gSiO2:EtOAc/ヘキサン0~20%)で精製し、3-(5-(ベンジルオキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソペンタンアミド)プロパン-1,2-ジイルジステアレートを白色固体として得た(840mg、89%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.39 (m, 5H), 6.25 (m, 1H), 5.39-5.44 (m, 1H), 5.12-5.22 (m, 3H), 4.08-4.53 (m, 4H), 2.44-2.49 (m, 4H), 2.20-2.38 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.16 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.24 (bs, 56H), 0.87 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 943.7, 843.7.
分子量:853.28
3-(5-(ベンジルオキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソペンタンアミド)プロパン-1,2-ジイルジステアレート(840mg、0.89mmol)及びPd/C(5%、250mg)の80mL EtOAc混合物を水素バルーン下で16時間攪拌した。TLCで完全な反応が示された。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。この濾液を濃縮し、5-((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル)アミノ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソペンタン酸を白色固体として得(722mg、84%)、これを精製することなく次のステップに用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.23-5.29 (m, 1H), 5.12-5.16 (m, 1H), 4.08-4.42 (m, 6H), 2.44-2.49 (m, 4H), 2.20-2.38 (m, 2H), 2.30 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 2.16 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.24 (bs, 54H), 0.87 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 853.7, 753.6.
分子量:789.62
5-((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル)アミノ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソペンタン酸(722mg、0.84mmol)を)をジオキサン(20mL)の4MのHCl溶液に溶解し、この混合物を室温で16時間攪拌した。TLCで出発物質の消失が示されると、この反応混合物は透明溶液である。濃縮後、この粗物質をゴールドISCO(24gSiO2:MeOH/ジクロロメタン0~50%)で精製し、所望の生成物、1-((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル)アミノ)-4-カルボキシ-1-オキソブタン-2-アミニウムクロリドを白色固体として得た(610mg、91%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (bs, 2H), 5.21 (m, 1H), 4.18-4.38 (m, 3H), 3.36-3.75 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 6H), 1.57 (m, 4H), 1.24 (bs, 56H), 0.87 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 753.6.
3-(4-(tert-ブトキシ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタナミド)プロパン-1,2-ジイルジステアレート
分子量:895.36
3-アミノプロパン-1,2-ジイルジステアレート(500mg、0.80mmol)、4-(tert-ブトキシ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸(463mg、1.60mmol)、EDCI(307mg、1.60mmol)、及びDMAP(10mg、0.08mmol)の70mL/70mLジクロロメタン/THF混合物を45℃に16時間加熱した。TLCで完全な反応が示された。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後、この粗物質をISCO(24gSiO2:EtOAc/ヘキサン0~40%)で精製し、3-(4-(tert-ブトキシ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタナミド)プロパン-1,2-ジイルジステアレートを白色固体として得た(685mg、76%)。
%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.48 (m, 0.5H), 6.20 (m, 0.5H), 5.38 (m, 1H), 5.08-5.14 (m, 1H), 4.42-4.54 (m, 1H), 4.06-4.28 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 0.5H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.26-3.34 (m, 0.5H), 2.74-2.92 (m, 2H), 2.31 (dt, 2H, J = 7.5 Hz, 1.9 Hz), 2.19 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.41-1.45 (m, 9H), 1.24 (bs, 58H), 0.87 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 895.7, 795.6.
分子量:775.59
3-(4-(tert-ブトキシ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタナミド)プロパン-1,2-ジイルジステアレート(685mg、0.76mmol)をジオキサン(10mL)の4MのHCl溶液に溶解し、この混合物を室温で16時間攪拌した。TLCで出発物質の消失が示された。ヘキサンをこの反応混合物に加え、粉砕して所望の生成物、3-((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル)アミノ)-1-カルボキシ-3-オキソプロパン-1-アミニウムクロリドを白色固体として得た(520mg、88%)。
%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (bs, 2H), 5.15 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.16-3.54 (m, 4H), 2.20-2.38 (m, 4H), 1.58 (m, 4H), 1.24 (bs, 56H), 0.87 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 739.6
3-(4-(ベンジルオキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタナミド)プロパン-1,2-ジイルジステアレート
分子量:929.38
3-アミノプロパン-1,2-ジイルジステアレート(320mg、0.51mmol)、4-(ベンジルオキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸(332mg、1.02mmol)、EDCI(197mg、1.02mmol)、及びDMAP(6mg、0.05mmol)の30mL/30mLジクロロメタン/THF混合物を50℃に16時間加熱した。TLCで生成物が示された。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後、この粗物質をISCO(24gSiO2:EtOAc/ヘキサン0~40%)で精製し、3-(4-(ベンジルオキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタナミド)プロパン-1,2-ジイルジステアレートを白色固体として得た(310mg、64%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.39 (m, 5H), 6.24 (m, 1H), 5.39-5.43 (m, 1H), 5.11-5.22 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.06-4.22 (m, 2H), 3.72-3.80 (m, 1H), 2.88-3.10 (m, 2H), 2.26-2.32 (m, 2H), 2.12-2.17 (m, 2H), 1.53-1.64 (m, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (bs, 50H), 0.87 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 929.7, 829.6.
分子量:839.25
3-(4-(ベンジルオキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタナミド)プロパン-1,2-ジイルジステアレート(310mg、0.33mmol)及びPd/C(5%、100mg)の45mL EtOAc混合物を水素バルーン下で16時間攪拌した。TLCで完全な反応が示された。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。この濾液を濃縮し、4-((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル)アミノ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸を白色固体として得(248mg、88%)、これを精製することなく次のステップに用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.29 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.128-4.26 (m, 1H), 4.11 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.72 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.85-3.08 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.04(s, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (bs, 52H), 0.87 (t, 6H, J = 6.6 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 839.7, 739.6.
分子量:775.59
4-((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル)アミノ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸(248mg、0.29mmol)をジオキサン(20mL)の4MのHCl溶液に溶解し、この混合物を室温で16時間攪拌した。TLCで出発物質の消失が示された。ヘキサンをこの反応混合物に加え、粉砕して所望の生成物、1-((2,3-ビス(ステアロイルオキシ)プロピル)アミノ)-3-カルボキシ-1-オキソプロパン-2-アミニウムクロリドを白色固体として得た(170mg、78%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (bs, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.14-3.65 (m, 4H), 2.20-2.38 (m, 4H), 1.58 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (bs, 50H), 0.87 (t, 6H, J = 6.8 Hz).
MS (APCI): m/z (MH+) 739.6.
分子量:286.34
ソルケタール(2.0g、15.1mmol)の0℃のピリジン(30mL)溶液に、塩化トシル(3.2g、16.6mmol)を加え、この反応物を室温に戻し、12時間攪拌した。この混合物を濃縮し、トルエンと2回共沸させた。この粗物質をDCMに取り、水、飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ISCOシリカフラッシュクロマトグラフィー(0~30%EtOAc/ヘキサン)による精製で、(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネートを得た(4.18g、96%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.82 (d, 2H);7.38 (d, 2H);4.30 (m, 1H);4.03 (m, 3H);3.78 (m, 1H);2.489 (s, 3H);1.35 (m, 6H).
分子量:157.17
(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(4.18g、14.6mmol)のDMF(36mL)溶液に、アジ化ナトリウム(2.37g、36.5mmol)を加え、この反応物を80℃で12時間攪拌した。室温に冷却した後、この反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、この懸濁液を濾過した。この溶液をエーテルで3回抽出し、合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、外部熱の非存在下で減圧濃縮し、残存DMFを含む4-(アジドメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソランを得た(3.37g、146%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.29 (m, 1H);4.08 (m, 1H);3.79 (m, 1H);3.50-3.26 (br. m, 2H);1.49 (s, 3H);1.38 (s, 3H).
分子量:117.11
4-(アジドメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(2.29g、14.6mmol)のMeOH(75mL)溶液にトシル酸一水和物(1.39g、7.3mmol)を加え、この反応物を室温で攪拌した。4時間後、固体炭酸ナトリウム(3g)を加え、この混合物を20分間攪拌した。この懸濁液を濾過し、外部熱の非存在下で減圧濃縮した。ISCOシリカフラッシュクロマトグラフィー(50~100%EtOAc/ヘキサン)による精製で3-アジドプロパン-1,2-ジオールを得た(1.35g、79%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 3.90 (m, 1H);3.80-3.57 (br. m, 2H);3.44 (m, 2H);2.42 (br, 2H).
分子量:425.61
3-アジドプロパン-1,2-ジオール(100mg、0.854mmol)及びデカン酸(368mg、2.13mmol)のDCM(4mL)溶液に、DCC(440mg、2.13mmol)及びDMAP(260mg、2.13mmol)を加え、この反応物を室温で48時間攪拌した。この混合物を濾過し、その固体をDCMですすいだ。この濾液を10%クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ISCOシリカフラッシュクロマトグラフィー(0~30%EtOAc/ヘキサン)による精製で3-アジドプロパン-1,2-ジイルビス(デカノエート)を得た(318mg、88%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.20 (五重項, 1H);4.37-4.12 (br. m, 2H);3.49 (m, 2H);2.35 (m, 4H);1.65 (m, 4H);1.42-1.10 (br. m, 24H);0.90 (t, 6H).
分子量:537.83
3-アジドプロパン-1,2-ジイルビス(デカノエート)と同じ方法で、3-アジドプロパン-1,2-ジイルジテトラデカノエートを3-アジドプロパン-1,2-ジオール(300mg、2.56mmol)、ミリスチン酸(1.46g、6.40mmol)、DCC(1.32g、6.40mmol)、及びDMAP(782mg、6.40mmol)からDCM(12mL)中で合成した。収量(1.21g、88%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.20 (五重項, 1H);4.37-4.12 (br. m, 2H);3.49 (m, 2H);2.35 (m, 4H);1.65 (m, 4H);1.42-1.10 (br. m, 40H);0.90 (t, 6H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.46 (s, 1H);5.39 (五重項, 1H);4.58 (m, 2H);4.38-4.20 (br. m, 4H);4.09 (m, 2H);3.89 (m, 2H);3.67 (br. m, 170-200H);3.40 (s, 3H);3.07 (m, 2H);2.77 (m, 2H);2.33 (m, 4H);1.86 (br, 4.6H, 水);1.60 (m, 4H);1.29 (br. m, 24H);0.90 (t, 6H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.44 (s, 1H);5.39 (五重項, 1H);4.58 (m, 2H);4.38-4.20 (br. m, 4H);4.09 (m, 2H);3.89 (m, 2H);3.67 (br. m, 170-200H);3.40 (s, 3H);3.07 (m, 2H);2.77 (m, 2H);2.33 (m, 4H);1.86 (br, 3H, 水);1.60 (m, 4H);1.29 (br. m, 16H);0.90 (t, 6H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.57 (s, 1H);5.39 (五重項, 1H);4.62 (m, 2H);4.42-3.85 (br. m, 8H);3.77-3.49 (br. m, 170-200H);3.40 (s, 3H);3.11 (m, 2H);2.80 (m, 2H);2.33 (m, 4H);1.87-1.45 (br. m, 4H + 20H 水);1.42-1.16 (br. m, 40H);0.90 (t, 6H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.55 (s, 1H);5.39 (五重項, 1H);4.61 (m, 2H);4.39-3.81 (br. m, 8H);3.79-3.49 (br. m, 170-200H);3.40 (s, 3H);3.10 (m, 2H);2.80 (m, 2H);2.33 (m, 4H);1.75-1.47 (m, 4H);1.42-1.16 (br. m, 38H);0.90 (t, 6H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.68 (s, 1H);5.33 (五重項, 1H);4.65 (m, 2H);4.36-3.85 (br. m, 8H);3.78-3.55 (br. m, 170-200H);3.40 (s, 3H);3.15 (m, 2H);2.80 (m, 2H);2.33 (m, 4H);1.78-1.38 (m, 4H + 24H 水);1.38-1.20 (br. m, 36H);0.90 (t, 6H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.59 (s, 1H);5.40 (五重項, 1H);4.62 (m, 2H);4.37-3.83 (br. m, 8H);3.78-3.48 (br. m, 170-200H);3.40 (s, 3H);3.12 (m, 2H);2.82 (m, 2H);2.33 (m, 4H);2.09-1.82 (br. m, 7H 水);1.60 (m, 4H);1.39-1.17 (br. m, 32H);0.90 (t, 6H)
分子量:606.89
3-ヒドロキシプロパン-1,2-ジイルジテトラデカノエート(0.10g、0.2mmol)、CDI(65mg、0.40mmol)、及びEt3NのDCM(1mL)溶液を室温で2時間攪拌した。この時間の後、反応物を10%クエン酸でクエンチし、層を分離した。有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して3-((1H-イミダゾール-1-カルボニル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルジテトラデカノエートを得(97mg、80%)、これを精製することなく維持した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.26 (m, 1H);4.36-4.06 (br. m, 4H);3.93-3.42 (br. m, 170-200H);3.39 (s, 3H);3.30 (m, 2H);2.32 (t, 4H);1.78 (m, 4H);1.61 (br. m, 5H 水);1.42-1.20 (br. m, 40H);0.89 (t, 6H).
分子量:602.94
3-(ベンジルオキシ)プロパン-1,2-ジオール(1.0g、5.5mmol)及びミリスチン酸(3.1g、13.7mmol)のDCM(26mL)溶液に、DCC(2.8g、13.7mmol)及びDMAP(1.7g、13.7mmol)を加え、この反応物を室温で72時間攪拌した。この混合物を濾過し、その固体をDCMですすいだ。この濾液を10%クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ISCOシリカフラッシュクロマトグラフィー(0~30%EtOAc/ヘキサン)による精製で、3-(ベンジルオキシ)プロパン-1,2-ジイルジテトラデカノエートを得た(2.78g、84%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.34 (br. m, 5H);5.27 (五重項, 1H);4.56 (m, 2H);4.44-4.14 (br. m, 2H);3.61 (m, 2H);2.32 (m, 4H);1.62 (m, 4H);1.40-1.06 (br. m, 40H);0.90 (t, 6H).
分子量:512.82
パラジウム炭素(10重量%、490mg、0.461mmol)を含む窒素充填フラスコに、3-(ベンジルオキシ)プロパン-1,2-ジイルジテトラデカノエート(2.78g、4.61mmol)及びEtOH(22mL)を加えた。このフラスコを減圧し、H2を3回充填し直し、室温で1気圧のH2にて12時間攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、EtOAcですすぎ、その濾液を減圧濃縮し、3-ヒドロキシプロパン-1,2-ジイルジテトラデカノエートを得た(1.50g、64%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.11 (五重項, 1H);4.30 (m, 2H);3.75 (m, 2H);2.36 (m, 4H);1.72-1.10 (br. m, 44H);0.91 (t, 6H).
分子量:626.92
3-ヒドロキシプロパン-1,2-ジイルジテトラデカノエート(300mg、0.585mmol)及びグルタル酸(77mg、0.585mmol)のDCM(4mL)溶液に、DCC(121mg、0.585mmol)及びDMAP(71mg、0.585mmol)を加え、この反応物を室温で12時間攪拌した。この混合物を濾過し、その固体をDCMですすいだ。この濾液を10%クエン酸、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ISCOシリカフラッシュクロマトグラフィー(0~20%MeOH/DCM)による精製で、5-(2,3-ビス(テトラデカノイルオキシ)プロポキシ)-5-オキソペンタン酸を得た(93mg、25%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.29 (五重項, 1H);4.41-4.11 (br. m, 4H);2.46 (m, 4H);2.34 (m, 4H);1.99 (m, 2H);1.63 (m, 4H);1.40-1.10 (br. m, 40H);0.90 (t, 6H).
分子量:612.89
5-(2,3-ビス(テトラデカノイルオキシ)プロポキシ)-5-オキソペンタン酸と同じ方法で、4-(2,3-ビス(テトラデカノイルオキシ)プロポキシ)-4-オキソブタン酸を、3-ヒドロキシプロパン-1,2-ジイルジテトラデカノエート(300mg、0.585mmol)、グルタル酸(69mg、0.585mmol)、DCC(121mg、0.585mmol)、及びDMAP(7.1mg、0.585mmol)からDCM(4mL)中で合成した。収量(267mg、75%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.29 (五重項, 1H);4.41-4.11 (br. m, 4H);2.69 (m, 4H);2.34 (m, 4H);1.63 (m, 4H);1.46-1.10 (br. m, 10H);0.90 (t, 6H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.28 (五重項, 1H);4.38-4.07 (br. m, 6H);3.90 (m, 2H);3.79-3.48 (br. m, 170-200H);3.40 (s, 3H);2.48-1.89 (br. m, 10H);1.64 (br. m, 4H + 7.25H 水);1.41-1.08 (br. m, 40H);0.90 (t, 6H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.28 (m, 1H);4.39-4.10 (br. m, 6H);3.89 (m, 2H);3.79-3.48 (br. m, 170-200H);3.40 (s, 3H);2.67 (m, 4H);2.33 (m, 4H);1.63 (m, 4H + 7.25 H 水);1.42-1.16 (br. m, 40H);0.90 (t, 6H).
代表的な手順3
メトキシ-PEG2000-エステル-C18
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.24 (t, 2H);3.94-3.52 (br. m, 170-200H);3.40 (s, 3H);2.34 (t, 2H);1.65 (m, 4H);1.28 (br. m, 2H +2H 水);0.90 (t, 3H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.37 (m, 2H);4.24 (t, 2H);3.94-3.46 (br. m, 170-200H);3.40 (s, 3H);2.34 (t, 2H);2.04 (m, 4H);1.68 (m, 2H + 3H 水);1.46-1.18 (br. m, 20H);0.90 (t, 3H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.38 (br. m, 4H);4.24 (t, 2H);3.94-3.50 (br. m, 170-200H);3.40 (s, 3H);2.79 (t, 2H);2.34 (t, 2H);2.06 (m, 4H);1.67 (br. m, 2H +2H 水);1.47-1.21 (br. m, 14H);0.91 (t, 3H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.24 (t, 2H);3.96-3.50 (br. m, 170-200H);3.40 (s, 3H);2.34 (t, 2H);1.63 (br. m, 2H + 1H 水);1.44-1.10 (32H);0.90 (t, 3H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.35 (br. m, 5H);4.59 (s, 2H);3.94-3.37 (br. m, 170-200H);2.07-1.78 (br, 3.5H 水).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.35 (br. m, 5H);4.59 (s, 2H);4.24 (m, 2H);3.95-3.31 (br. m, 170-200H);2.34 (t, 2H);1.64 (br. m, 2H +2H 水);1.41-1.15 (br. m, 28H);0.90 (t, 3H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.36 (br. m, 5H);5.46-5.26 (br. m, 4H);4.59 (s, 2H);4.24 (t, 2H);3.94-3.39 (br. m, 170-200H);2.79 (t, 2H);2.34 (t, 2H);2.06 (m, 4H);1.68 (br. m, 2H + 5H 水);1.48-1.23 (br. m, 14H);0.91 (t, 3H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.36 (br. m, 5H);5.36 (m, 2H);4.59 (s, 2H);4.24 (t, 2H);3.95-3.35 (br. m, 170-200H);2.35 (t, 2H);2.03 (m, 4H);1.64 (m, 2H);1.48-1.16 (br. m, 20H);0.90 (t, 3H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.36 (br. m, 5H);4.59 (s, 2H);4.24 (t, 2H);3.95-3.35 (br. m, 170-200H);2.34 (t, 2H);1.78 (br, 3H 水);1.63 (m, 2H);1.40-1.17 (br. m, 34H);0.90 (t, 3H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 4.24 (t, 2H);3.95-3.34 (br. m, 170-200H);2.34 (t, 2H);1.63 (m, 2H);1.40-1.17 (br. m, 28H);0.90 (t, 3H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.36 (br. m, 5H);4.59 (s, 2H);4.29 (t, 2H);3.95-3.35 (br. m, 170-200H);2.67-2.47 (br. m, 4H);2.01 (m, 1H);1.67 (br, 3H 水).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 8.08 (m, 1H);7.53-7.30 (br. m, 5H);5.39 (m, 1H);4.59 (s, 2H);4.54-3.98 (br. m, 4H);3.94-3.36 (br. m, 170-200H);3.06 (t, 2H);2.78 (t, 2H);2.34 (m, 4H);2.01-1.75 (br, 2H 水);1.62 (m, 4H);1.45-1.12 (br. m, 24H);0.90 (t, 6H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 8.07 (s, 1H);7.57-7.30 (br. m, 5H);5.39 (m, 1H);4.59 (s, 2H);4.54-4.00 (br. m, 4H);3.97-3.38 (br. m, 170-200H);3.08 (t, 2H);2.78 (t, 2H);2.33 (m, 4H);1.97-1.44 (br. m, 4H + 8H 水);1.44-1.16 (br. m, 40H);0.90 (t, 6H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.45 (s, 1H);5.39 (m, 1H);4.59 (m, 2H);4.39-4.03 (br. m, 4H);3.95-3.37 (br. m, 170-200H);3.06 (t, 2H);2.78 (t, 2H);2.33 (m, 4H);2.04 (br, 4H 水);1.61 (m, 4H);1.44-1.19 (br. m, 24H);0.90 (t, 6H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.45 (s, 1H);5.39 (m, 1H);4.59 (m, 2H);4.39-4.03 (br. m, 4H);3.95-3.37 (br. m, 170-200H);3.06 (t, 2H);2.78 (t, 2H);2.33 (m, 4H);2.04 (br, 4H 水);1.61 (m, 4H);1.44-1.19 (br. m, 40H);0.90 (t, 6H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 5.30 (m, 1H);4.45-4.10 (br. m, 6H);3.95-3.34 (br. m, 170-200H);2.33 (t, 4H);1.81 (br, 4H 水);1.63 (m, 4H);1.39-1.16 (br. m, 40H);0.90 (t, 6H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 3.98-3.30 (br. m, 170-200H);2.55 (m, 2H);2.44 (m, 2H);2.06-1.73 (br. m, 3H + 5H 水).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.52 (s, 1H);5.38 (m, 1H);4.65-3.98 (br. m, 6H);3.95-3.30 (br. m, 170-200H);3.09 (t, 2H);2.63 (t, 2H);1.76 (m, 4H);1.82-1.52 (br. m, 4H + 2H 水);1.41-1.16 (br. m, 40H);0.90 (t, 6H).
本明細書に記載の実施形態の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:
A1.脂質ナノ粒子(LNP)の反復投与を含む治療計画で治療されている対象において血中クリアランス促進(ABC)を低減する方法であって、前記方法は、前記対象にLNPを投与することを含み、前記LNPは、B1a細胞を活性化せず、及び/または前記LNPに結合することができる天然のIgM分子の産生を誘導せず、従って、前記LNPが前記対象に反復投与される際のABCが低減される、前記方法。
前記対象にある用量のLNPを投与することを含み、前記LNPは、B1a細胞を活性化せず、及び/または前記LNPに結合することができる天然のIgM分子の産生を誘導せず、従って、前記LNPの1つ以上の後続用量が前記対象に投与される際のABCが低減される、前記方法。
前記対象にLNPを投与することを含み、前記LNPは、B1a細胞を活性化せず、及び/または前記LNPに結合することができる天然のIgM分子の産生を誘導せず、従って、前記対象へのLNPの後続または反復投与時のABCが低減される、前記方法。
対象に対してLNPを投与することを含み、前記LNPは、B1a細胞を活性化せず、及び/または前記LNPに結合することができる天然のIgM分子の産生を誘導せず、従って、前記対象に対して前記LNPの後続投与が実施される際の前記LNPの血中クリアランスが減速される、前記方法。
LNPを前記対象に投与することを含み、前記LNPはABCを推進しない、前記方法。
前記対象にLNP及び前記LNPが誘導するB1a細胞が媒介する免疫応答を阻害する薬剤を投与することを含み、その結果、前記対象に対する前記LNPの反復投与の際にABCが低減される、前記方法。
前記対象にLNP及び前記LNPが誘導するB1a細胞が媒介する免疫応答を阻害する薬剤を投与することを含み、その結果、前記対象に対する前記LNPの1回以上の後続投与の実施の際にABCが低減される、前記方法。
前記方法は、前記対象にLNP及び前記LNPが誘導するB1a細胞が媒介する免疫応答を阻害する薬剤を投与することを含み、その結果、前記対象においてLNPの後続または反復投与時のABCが低減される、前記方法。
対象に対してLNP及び前記LNPが誘導するB1a細胞が媒介する免疫応答を阻害する薬剤を投与することを含み、その結果、前記対象に対する前記LNPの後続投与の実施の際に前記LNPの血中クリアランスが減速される、前記方法。
前記対象にLNP及び前記LNPが誘導する免疫応答を阻害する薬剤を投与することを含み、その結果、前記LNPのABCが低減または阻害される、前記方法。
前記対象にLNPを投与することを含み、前記LNPは、血小板活性化を促進せず、従って、治療計画で治療されている前記対象においてDLTが低減される、前記方法。
LNPを前記対象に投与することを含み、前記LNPは、血小板活性化を促進せず、従って、前記毒性が低減される、前記方法。
前記対象にLNPを投与することを含み、前記LNPは、LNP関連の毒性を促進しない、前記方法。
LNP及び血小板活性化を阻害する薬剤を前記対象に投与することを含み、その結果、治療計画で治療されている前記対象においてDLTが低減される、前記方法。
LNP及び血小板活性化を阻害する薬剤を前記対象に投与することを含み、その結果、前記毒性が低減される、前記方法。
前記対象に対して、LNP及び前記LNP関連の毒性を阻害する、または少なくとも1つのその症状を軽減する薬剤を投与することを含む、前記方法。
目的の前記タンパク質をコードするmRNAを封入する脂質ナノ粒子(LNP)を前記対象に投与することを含み、前記LNPは、LNPと関連する薬物反応を誘導しない、前記方法。
目的の前記タンパク質をコードするmRNAを封入する脂質ナノ粒子(LNP)、及び薬剤を、前記LNPが誘導する薬物反応を阻害するのに、または少なくとも1つのその症状を軽減するのに有効な量で前記対象に投与することを含む、前記方法。
治療薬を封入するLNPを前記対象に投与することを含み、前記LNPは、免疫細胞CD36を活性化せず、従って、前記対象に対して前記LNPが反復投与される際にABCが低減される、前記方法。
前記治療薬を封入するLNPを前記対象に投与することを含み、前記LNPはCD36を活性化しない、前記方法。
非カチオン性非PC脂質、
0.5%(w/w)未満のPEG化脂質、及び
ステロールを含む脂質ナノ粒子(LNP)であって、前記LNPは、10日以内にインビボで反復投与される際に血中クリアランス促進に対して非感受性である、前記脂質ナノ粒子。
対象に対して、脂質ナノ粒子(LNP)に製剤化された薬剤を投与することを含み、前記対象が、血小板阻害剤を投与される、前記方法。
いくつかの発明にかかる実施形態を本明細書に記載し、説明してきたが、当業者には、機能を実行するため、及び/またはその結果、及び/または本明細書に記載の1つ以上の利点を得るための様々な他の方法及び/または構造が容易に想起され、かかる変形及び/または変更の各々が、本明細書に記載の発明にかかる実施形態の範囲内であると見なされる。より一般的には、当業者には、本明細書に記載される全てのパラメータ、寸法、材料、および構成が例示的であることを意図し、実際のパラメータ、寸法、材料、及び/または構成は、本発明の教示が使用される特定の用途または複数の用途に依存することが容易に理解されよう。当業者には、通常の実験のみを用いて、本明細書に記載の特定の発明にかかる実施形態に対する多くの等価物が認識され、または、確認することができるであろう。それ故、前述の実施形態は、単なる例示として示され、添付の特許請求の範囲及びそれに対する等価物の範囲内で、発明にかかる実施形態は、具体的に記載及び請求されているものとは別の方法で実施され得ると理解されたい。本開示の発明にかかる実施形態は、本明細書に記載の個々の特徴、システム、物品、材料、キット、及び/または方法を対象とする。さらに、かかる特徴、システム、物品、材料、キット、及び/または方法が相互に矛盾しない場合、かかる特徴、システム、物品、材料、キット及び/または方法の2つ以上の任意の組み合わせが、本開示の発明の範囲内に含まれる。
Claims (27)
- PEG脂質、イオン化アミノ脂質、リン脂質、コレステロール、及び生物学的活性薬剤を含む脂質ナノ粒子(LNP)であって、
PEG脂質が、式(V-OH):
式中、
rは、1と100を含めた1~100の整数であり、
R5は、C 10-40アルキルであり、
イオン化アミノ脂質が、式(XI):
式中、
lは、1、2、3、4、及び5から選択され、
M及びM’は、独立して、-C(O)O-、及び-OC(O)-から選択され、
M1は、M’であり、
R2及びR3は、両方ともC1-14アルキル又はC2-14アルケニルであり、
R4は、-(CH2)nQであり、Qは、OHであり、nは、2、3、または4であり、
R’は、C1-18直鎖アルキルである、脂質ナノ粒子(LNP)。 - R’はC9アルキルである、請求項1に記載のLNP。
- nは2である、請求項1に記載のLNP。
- 式(XI)の化合物は、化合物18:
- 式(V)の化合物は、Cmpd452:
- PEG脂質は、2,000Da以下の平均分子量のPEG分子を含む、請求項5に記載のLNP。
- PEG脂質は、HO-PEG2000-エステル-C18、メトキシ-PEG2000-エステル-C18、及びメトキシ-PEG2000-エステル-C20から選択される、請求項5に記載のLNP。
- PEG脂質は、HO-PEG2000-エステル-C18(Cmpd403)である、請求項5に記載のLNP。
- リン脂質は、DSPCである、請求項1に記載のLNP。
- モル比約45~65%のイオン化アミノ脂質、約0.15~15%のPEG脂質、約15~45%のコレステロール、及び約5~25%の非カチオン性ヘルパー脂質を有する、請求項1に記載のLNP。
- PEG脂質は、0.5%(w/w)未満の量でLNP中に存在する、請求項10に記載のLNP。
- 生物学的活性薬剤は、予防薬、治療薬、免疫制御薬、又は診断薬である、請求項1に記載のLNP。
- 生物学的活性薬剤は、核酸分子、タンパク質、ペプチド、小有機化合物、炭水化物、又は多糖である、請求項1に記載のLNP。
- 生物学的活性薬剤は、核酸分子であり、核酸分子は、RNA、又はDNAである、請求項13に記載のLNP。
- RNAは、mRNA、tRNA、rRNA、siRNA、又はsnRNAである、請求項14に記載のLNP。
- RNAは、mRNAである、請求項15に記載のLNP。
- mRNAは、化学的に修飾される、請求項16に記載のLNP。
- mRNAは、少なくとも1つのmiR結合部位を含む、請求項16に記載のLNP。
- mRNAは、タンパク質をコードする、請求項17に記載のLNP。
- 核酸は、DNAである、請求項14に記載のLNP。
- DNAは、プラスミド、コスミド、染色体、染色分体、又は組換えDNAである、請求項20に記載のLNP。
- miR結合部位は、miR122、miR126、miR155、及びmiR142.3pから選択される、請求項18に記載のLNP。
- HO-PEG2000-エステル-C18(Cmpd403)、化合物18:
- 核酸分子は、DNA、mRNA、tRNA、rRNA、siRNA、及びsnRNAからなる群より選択される、請求項23に記載のLNP。
- 核酸分子は、mRNAである、請求項24に記載のLNP。
- mRNAは、少なくとも1つのmiR結合部位を含む、請求項25に記載のLNP。
- miR結合部位は、miR122、miR126、miR155、及びmiR142.3pから選択される、請求項26に記載のLNP。
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