JP7258821B2 - Cd19に特異的な抗体およびキメラ抗原受容体 - Google Patents
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- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
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- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
Description
本願は、2014年8月28日に出願された「Antibodies and Chimeric Antigen Receptors Specific for CD19」という名称の米国仮出願第62/043,273号および2014年11月12日に出願された「Antibodies and Chimeric Antigen Receptors Specific for CD19」という名称の米国仮出願第62/078,942号に基づく優先権を主張し、それらの内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本願は、電子形式の配列表とともに出願されている。この配列表は、2015年8月28日に作成されたサイズ215キロバイトの735042000740seqlist.txtという名称のファイルとして提供される。この配列表の電子形式での情報は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、いくつかの局面において、CD19結合分子、特に、抗体フラグメントを含む抗CD19抗体に関する。本開示はさらに、そのような抗体を含有する組換え受容体、例えばそのような抗体を含有するキメラ抗原受容体(CAR)に関する。本開示はさらに、上述の受容体および抗体を発現する遺伝子改変細胞、ならびに養子細胞療法におけるそれらの使用に関する。
CD19は正常B細胞上に発現すると共に、大半のB細胞悪性疾患を含むさまざまな疾患および状態の細胞および組織によって発現される。B細胞悪性疾患を持つ大半の患者は、CD19および/または他のB細胞マーカーを標的とする治療法を含めて、利用可能な治療法では治癒しない。さまざまなCD19結合分子、例えば抗CD19抗体および抗CD19抗体部分を含有するキメラ抗原受容体、ならびにそのようなキメラ受容体を発現する細胞を利用することができる。
ポリペプチドを含むCD19結合分子、例えば、抗原結合性抗体フラグメントを含む抗CD19抗体、例えば、scFvフラグメントを含む一本鎖フラグメント、および融合タンパク質を含む、そのような抗体を含有するポリペプチド、受容体、例えばキメラ受容体を含む組換え受容体、例えば抗体を抗原認識構成成分として含有するキメラ抗原受容体(CAR)が提供される。特定の態様において、抗体は、scFvをはじめとするヒト一本鎖フラグメントなどのヒト抗体である。
のアミノ酸配列を含むCDR-1を有し、配列中のX1はT、W、S、またはRであり; X2はGまたはAであり; X3はI、T、D、またはSであり; X4はS、R、T、またはQであり; X5はヌル(null)またはSであり; X6はヌル、D、N、またはGであり; X7はヌル、V、またはLであり; X8はXまたはヌルであり; X9はXまたはヌルであり; X10はXであり; X11はXであり; X12はY、F、D、またはWであり; X13はV、A、またはLであり、かつX14はS、N、またはAである。例えば、いくつかの態様において、抗体は、以下を有する:
のアミノ酸配列を含むCDR-L1であって、配列中、X1はT、Q、S、またはRであり; X2はGまたはAであり; X3はI、T、D、またはSであり; X4はS、R、T、またはQであり; X5はヌルまたはSであり; X6はG、D、N、またはヌルであり; X7はヌル、V、またはLであり; X8はD、G、I、L、S、またはヌルであり; X9はS、G、A、I、R、またはヌルであり; X10はH、Y、F、S、またはNであり; X11はR、N、D、H、またはYであり; X12はY、F、D、またはWであり; X13はV、A、またはLであり;かつX14はS、N、またはAである、CDR-L1;および/または
X1X2X3X4X5X6X7(SEQ ID NO:112)
のアミノ酸配列を含むCDR-L2であって、配列中、X1はDまたはSであり; X2はF、V、N、K、またはAであり; X3はS、T、D、またはNであり; X4はK、V、N、Q、またはRであり; X5はR、V、またはLであり; X6はP、K、A、またはEであり;かつX7はS、P、A、またはTである、CDR-L2;および/または
のアミノ酸配列を含むCDR-L3であって、配列中、X1はXであり; X2はS、Q、A、またはTであり; X3はY、S、W、Rであり; X4はA、D、R、T、またはYであり; X5はXであり; X6はXであり; X7はS、P、L、Y、Gであり; X8はXまたはヌルであり; X9はXまたはヌルであり; X10はLまたはヌルであり; X11はXであり;かつX12はV、T、またはLである、CDR-L3。例えば、いくつかの態様において、抗体は、アミノ酸配列
を含むCDR-L3を有し、配列中、X1はS、G、T、A、Q、C、またはNであり; X2はS、Q、A、またはTであり; X3はY、S、W、Rであり; X4はA、D、R、T、またはYであり; X5はA、S、P、G、N、またはDであり; X6はI、S、G、T、A、L、H、R、Nであり; X7はS、P、L、Y、Gであり; X8はP、T、S、Q、M、R、N、またはヌルであり; X9はS、L、N、A、M、またはヌルであり; X10はLまたはヌルであり; X11はY、W、F、V、A、またはLであり;かつX12はV、T、またはLである。
アミノ酸配列
を含むCDR-L1であって、配列中、X1はT、S、またはQであり、X3はT、S、またはDであり、X4はTまたはSであり、X5はヌルまたはSであり、X6はヌル、D、またはNであり、X7はヌルまたはVであり、X8はヌル、G、またはIであり、X9はヌル、G、またはRであり、X10はS、Y、またはNであり、X11はDまたはNであり、X12はDまたはYであり、X13はVまたはAである、CDR-L1;
アミノ酸配列
X1X2X3X4RPS(SEQ ID NO:37)
を含み、配列中、X1はDまたはSであり、X2はV、N、またはKであり、X3はS、N、またはDであり、かつX4はK、Q、またはNである、CDR-L2;かつ/または
アミノ酸配列
を含み、配列中、X1はC、S、A、G、またはNであり; X2はS、A、またはTであり; X3はY、W、またはRであり; X4はAまたはDであり; X5はG、D、またはSであり; X6はR、S、またはNであり; X7はY、L、またはGであり; X8はNまたはSであり; X9はS、N、またはヌルであり; X10はヌルであり; X11はV、A、またはWであり;かつX12はLまたはVである、CDR-L3。
アミノ酸配列
を含むCDR-L1であって、配列中、X1はT、S、またはQであり、X3はT、S、またはDであり、X4はTまたはSであり、X5はヌルまたはSであり、X6はヌル、D、またはNであり、X7はヌルまたはVであり、X8はヌル、G、またはIであり、X9はヌル、G、またはRであり、X10はS、Y、またはNであり、X11はDまたはNであり、X12はDまたはYであり、X13はVまたはAである、CDR-L1;
アミノ酸配列
X1X2X3X4RPS(SEQ ID NO:37)
を含み、配列中、X1はDまたはSであり、X2はV、N、またはKであり、X3はS、N、またはDであり、かつX4はK、Q、またはNである、CDR-L2;かつ/または
アミノ酸配列
を含み、配列中、X1はC、S、A、G、またはNであり; X2はS、A、またはTであり; X3はY、W、またはRであり; X4はAまたはDであり; X5はG、D、またはSであり; X6はR、S、またはNであり; X7はY、L、またはGであり; X8はNまたはSであり; X9はSまたはヌルであり; X10はV、A、またはNであり; X11はWまたはヌルであり;かつX12はLまたはVである、CDR-L3。
に示すアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO:19に対して少なくとも(または少なくとも約)90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
[本発明1001]
重鎖可変(VH)領域と軽鎖可変(VL)領域とを含む抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、
該VH領域が、SEQ ID NO:20に示すアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3(CDR-H3)を含む;または
該VH領域が、SEQ ID NO:11、12、60、61、63、62、167、または185に示すVH領域アミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を含む、抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメント。
[本発明1002]
VH領域が、SEQ ID NO:11、12、60、61、63、または62に示すVH領域アミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列を含む、本発明1001の抗CD19抗体または抗原結合性フラグメント。
[本発明1003]
SEQ ID NO:11、12、60、61、63、62、167、または185に示すVH領域アミノ酸配列内に含まれる重鎖相補性決定領域1(CDR-H1)、CDR-H2、およびCDR-H3配列のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-H1 1、CDR-H2、およびCDR-H3;および/または
SEQ ID NO:13、14、15、16、17、71、65、64、66、70、69、67、90、91、または187~205に示す軽鎖可変(VL)領域アミノ酸配列内に含まれる軽鎖相補性決定領域1(CDR-L1)、CDR-L2、およびCDR-L3配列のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3
を含む、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
[本発明1004]
重鎖が、SEQ ID NO:11、12、60、61、63、または62に示すVH領域アミノ酸配列内に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3配列のアミノ酸配列を含み;かつ/または
軽鎖が、SEQ ID NO:13、14、15、16、17、71、65、64、66、70、69、67、90、または91に示す軽鎖可変(VL)領域アミノ酸配列内に含まれるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3配列のアミノ酸配列を含む、本発明1003の抗体または抗原結合性フラグメント。
[本発明1005]
SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H1、SEQ ID NO:81または82のアミノ酸配列を含むCDR-H2、およびSEQ ID NO:20に示すアミノ酸配列を含むCDR-H3;および/または
のアミノ酸配列を含み、配列中、X 1 がT、Q、S、またはRであり; X 2 がG、A、またはEであり; X 3 がI、T、A、D、またはSであり; X 4 がS、R、T、Q、G、またはIであり; X 5 がヌル、S、R、またはTであり; X 6 がG、D、N、またはヌルであり; X 7 がヌル、V、L、またはIであり; X 8 がD、G、I、L、S、またはヌルであり; X 9 がS、G、A、I、D、R、またはヌルであり; X 10 がH、Y、F、S、またはNであり; X 11 がR、N、D、H、Y、またはTであり; X 12 がY、F、D、W、H、T、またはSであり; X 13 がV、A、またはLであり;かつX 14 がS、N、またはAである、CDR-L1;
X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 X 7 (SEQ ID NO:227)
のアミノ酸配列を含み、配列中、X 1 がD、S、またはGであり; X 2 がF、V、N、K、またはAであり; X 3 がS、T、D、またはNであり; X 4 がK、V、N、Q、またはRであり; X 5 がR、V、またはLであり; X 6 がP、K、A、またはEであり;かつX 7 がS、P、A、またはTである、CDR-L2;および
のアミノ酸配列を含み、配列中、X 1 がS、G、T、A、Q、C、またはNであり; X 2 がS、Q、A、またはTであり; X 3 がY、S、W、Rであり; X 4 がA、D、R、T、またはYであり; X 5 がA、S、P、G、N、またはDであり; X 6 がI、S、G、T、A、L、H、R、またはNであり; X 7 がS、P、L、Y、Gであり; X 8 がP、T、S、Q、M、R、N、またはヌルであり; X 9 がS、L、N、A、M、R、またはヌルであり; X 10 がL、D、またはヌルであり; X 11 がY、W、F、V、A、またはLであり;かつX 12 がV、T、P、またはLである、CDR-L3
を含む、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
[本発明1006]
CDR-L1が、
のアミノ酸配列を含み、配列中、X 1 がT、Q、S、またはRであり; X 2 がGまたはAであり; X 3 がI、T、D、またはSであり; X 4 がS、R、T、またはQであり; X 5 がヌルまたはSであり; X 6 がG、D、N、またはヌルであり; X 7 がヌル、V、またはLであり; X 8 がD、G、I、L、S、またはヌルであり; X 9 がS、G、A、I、R、またはヌルであり; X 10 がH、Y、F、S、またはNであり; X 11 がR、N、D、H、またはYであり; X 12 がY、F、D、またはWであり; X 13 がV、A、またはLであり;かつX 14 がS、N、またはAであり;
CDR-L2が、
X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X 6 X 7 (SEQ ID NO:112)
のアミノ酸配列を含み、配列中、X 1 がDまたはSであり; X 2 がF、V、N、K、またはAであり; X 3 がS、T、D、またはNであり; X 4 がK、V、N、Q、またはRであり; X 5 がR、V、またはLであり; X 6 がP、K、A、またはEであり;かつX 7 がS、P、A、またはTであり;かつ
CDR-L3が、
のアミノ酸配列を含み、配列中、X 1 がS、G、T、A、Q、C、またはNであり; X 2 がS、Q、A、またはTであり; X 3 がY、S、W、Rであり; X 4 がA、D、R、T、またはYであり; X 5 がA、S、P、G、N、またはDであり; X 6 がI、S、G、T、A、L、H、R、またはNであり; X 7 がS、P、L、Y、Gであり; X 8 がP、T、S、Q、M、R、N、またはヌルであり; X 9 がS、L、N、A、M、またはヌルであり; X 10 がLまたはヌルであり; X 11 がY、W、F、V、A、またはLであり;かつX 12 がV、T、またはLである、本発明1005の抗体または抗原結合性フラグメント。
[本発明1007]
CDR-L1が、アミノ酸配列
を含み、配列中、X 1 がT、S、またはQであり、X 3 がT、S、またはDであり、X 4 がTまたはSであり、X 5 がヌルまたはSであり、X 6 がヌル、D、またはNであり、X 7 がヌルまたはVであり、X 8 がヌル、G、またはIであり、X 9 がヌル、G、またはRであり、X 10 がS、Y、またはNであり、X 11 がDまたはNであり、X 12 がDまたはYであり、X 13 がVまたはAであり;
CDR-L2が、アミノ酸配列
X 1 X 2 X 3 X 4 RPS(SEQ ID NO:37)
を含み、配列中、X 1 がDまたはSであり、X 2 がV、N、またはKであり、X 3 がS、N、またはDであり、かつX 4 がK、Q、またはNであり;
CDR-L3が、アミノ酸配列
を含み、配列中、X 1 がC、S、A、G、またはNであり、X 2 がS、A、またはTであり、X 3 がY、W、またはRであり、X 4 がAまたはDであり、X 5 がG、D、またはSであり、X 6 がR、S、またはNであり、X 7 がY、L、またはGであり、X 8 がNまたはSであり、X 9 がSまたはヌルであり、X 10 がV、A、またはNであり、X 11 がWまたはヌルであり、かつX 12 がLまたはVである、本発明1005または1006の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
[本発明1008]
CDR-H2が
に示すアミノ酸配列を含む;または
CDR-H2が、
に示すアミノ酸配列を含む、本発明1001~1007のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1009]
CDR-L1が、SEQ ID NO:80、77、74、73、75、79、78、76、21、25、28、31、または146~152に示すアミノ酸配列を含む、本発明1001~1008のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1010]
CDR-L1が、SEQ ID NO:80、77、74、73、75、79、78、76、21、25、28、または31に示すアミノ酸配列を含む、本発明1001~1009のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1011]
CDR-L2が、SEQ ID NO:100、97、94、93、95、99、98、96、22、26、29、32、または153~157に示すアミノ酸配列を含む、本発明1001~1010のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1012]
CDR-L2が、SEQ ID NO:100、97、94、93、95、99、98、96、22、26、または29に示すアミノ酸配列を含む、本発明1001~1011のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1013]
CDR-L3が、SEQ ID NO:109、106、103、101、104、108、107、105、102、23、24、27、30、33、158、または159に示すアミノ酸配列を含む、本発明1001~1012のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1014]
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:21、22、および23の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:21、22、および24の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:25、26、および27の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:28、29、および30の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:31、32、および33の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:80、100、および109の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:77、97、および106の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:74、94、および103の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:73、93、および101の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:75、95、および104の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:79、99、および108の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:78、98、および107の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:76、96、および105の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:73、93、および102の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:163、164、および165の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:80、100、および109の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:146、97、および106の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:28、153、および158の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:74、94、および103の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:147、154、および121の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:148、94、および103の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:75、95、および104の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:149、155、および119の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:150、22、および120の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:21、22、および159の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:151、26、および118の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:28、156、および116の配列を含む;または
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:152、157、および117の配列を含む、本発明1001~1013のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1015]
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:21、22、および23の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:21、22、および24の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:25、26、および27の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:28、29、および30の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:31、32、および33の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:80、100、および109の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:77、97、および106の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:74、94、および103の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:73、93、および101の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:75、95、および104の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:79、99、および108の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:78、98、および107の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:76、96、および105の配列を含む;または
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:73、93、および102の配列を含む、本発明1001~1014のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1016]
抗体またはフラグメントのVH領域が、SEQ ID NO:11、12、60、61、63、62、167、または185のアミノ酸配列を含み;かつ/または
抗体もしくはフラグメントのVL領域が、SEQ ID NO:13、14、15、16、17、71、90、91、68、65、64、66、70、69、67、または187~205のアミノ酸配列を含む、本発明1001~1015のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1017]
抗体またはフラグメントのVH領域が、SEQ ID NO:11、12、60、61、63、または62のアミノ酸配列を含み;かつ/または
抗体もしくはフラグメントのVL領域が、SEQ ID NO:13、14、15、16、17、71、90、91、68、65、64、66、70、69、または67のアミノ酸配列を含む、本発明1001~1016のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1018]
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:12および17のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:12および15のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:11および13のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:11および14のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:11および16のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:63および71のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:62および68のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:11および65のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:60および64のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:61および66のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:63および70のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:62および69のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:12および67のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:12および91のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:63および90のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:167および207のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:168または63および208のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:169または11および209のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:170または61および210のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:171または61および211のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:172および212のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:173または11および213のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:174または11および214のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:175または11および215のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:176または61および216のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:177または61および217のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:178または61および218のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:179または61および219のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:180または12および220のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:181または12および221のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:182または11および222のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:183または60および223のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:184または11および224のアミノ酸配列を含む;または
抗体もしくはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:185および225のアミノ酸配列を含む、本発明1001~1010のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1019]
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:12および17のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:12および15のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:11および13のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:11および14のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:11および16のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:63および71のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:62および68のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:11および65のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:60および64のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:61および66のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:63および70のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:62および69のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:12および67のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:12および91のアミノ酸配列を含む;または
抗体もしくはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:63および90のアミノ酸配列を含む、本発明1001~1018のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1020]
抗体がヒトCD19に特異的に結合する、本発明1001~1019のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1021]
抗体が、FMC63およびSJ25C1からなる群より選択されるリファレンス抗CD19抗体によって特異的に結合されるエピトープと同じまたはオーバーラップするCD19のエピトープに特異的に結合する、本発明1020の抗体またはフラグメント。
[本発明1022]
抗体が、CD19への結合に関して、FMC63およびSJ25C1からなる群より選択される抗CD19抗体と競合する、本発明1021の抗体またはフラグメント。
[本発明1023]
リファレンス抗体によって特異的に結合されるエピトープと同じまたはオーバーラップするヒトCD19のエピトープに特異的に結合するヒト抗体フラグメントであって、リファレンス抗体が本発明1001~1022のいずれかの抗体またはそのフラグメントであるか、FMC63およびSJ25C1からなる群より選択される抗CD19抗体であり、該ヒト抗体フラグメントがFMC63およびSJ25C1中に存在するCDRとは異なる重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含む、ヒト抗体フラグメント。
[本発明1024]
ヒトCD19に特異的に結合し、ヒトCD19への結合に関してリファレンス抗体と競合するヒト抗体フラグメントであって、リファレンス抗体が本発明1001~1022のいずれかの抗体またはフラグメントであるか、FMC63およびSJ25C1からなる群より選択される抗CD19抗体であり、該ヒト抗体フラグメントが、FMC63およびSJ25C1中に存在するCDRとは異なる重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含む、ヒト抗体フラグメント。
[本発明1025]
CD19に対し、リファレンス抗体が結合に関してそれ自身と競合するのと少なくとも同じ程度に、またはリファレンス抗体による競合の1.5分の1もしくは2分の1を下回らない競合の程度まで、結合に関してリファレンス抗体と競合する、本発明1022または1024の抗体またはフラグメント。
[本発明1026]
抗体が、FMC63およびSJ25C1からなる群より選択されるリファレンス抗体のCD19に対する結合アフィニティーと少なくとも同程度に高いか実質上同程度に高い結合アフィニティーを有する、本発明1001~1025のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1027]
リファレンス抗体のEC 50 とほぼ同じかそれより低いEC 50 、またはリファレンス抗体のEC 50 の約1.5倍を上回らない、または約2倍を上回らない、3倍を上回らない、かつ/または10倍を上回らないEC 50 の結合アフィニティーを有する、本発明1026の抗体またはフラグメント。
[本発明1028]
ヒトCD19に対する抗体の結合アフィニティー(EC50)および/または解離定数が100nM、50nM、40nM、30nM、25nM、20nM、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、もしくは1nM、またはその前後、またはそれ未満、またはその前後未満である、本発明1001~1027のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1029]
ヒトの抗体またはフラグメントである、本発明1001~1028のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1030]
組換え体である、本発明1001~1029のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1030]
モノクローナルである、本発明1001~1030のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1031]
一本鎖フラグメントである、本発明1001~1030のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1032]
フラグメントが、柔軟な免疫グロブリンリンカーによって連結された抗体可変領域を含む、本発明1001~1031のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1033]
フラグメントがscFvを含む、本発明1031または1032の抗体またはフラグメント。
[本発明1034]
scFvがSEQ ID NO:34に示す配列を含むリンカーを含む、本発明1033の抗体またはフラグメント。
[本発明1035]
scFvが、SEQ ID NO:2、4、6、8、10、45、47、49、51、53、55、57、59、87、89、または207~225に示すアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:2、4、6、8、10、45、47、49、51、53、55、57、59、87、89、または207~225に示すアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を呈する配列を含む、本発明1033または1034の抗体またはフラグメント。
[本発明1036]
scFvが、SEQ ID NO:2、4、6、8、10、45、47、49、51、53、55、57、59、87、89、または207~225に示すアミノ酸配列を含む、本発明1033~1035のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1037]
scFvが、SEQ ID NO:2、4、6、8、10、45、47、49、51、53、55、57、59、87、または89に示すアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:2、4、6、8、10、45、47、49、51、53、55、57、59、87、もしくは89に示すアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を呈する配列を含む、本発明1033~1035のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1038]
scFvが、SEQ ID NO:2、4、6、8、10、45、47、49、51、53、55、57、59、87、または89に示すアミノ酸配列を含む、本発明1033~1037のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1039]
免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分をさらに含む、本発明1001~1038のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1040]
前記少なくとも一部分がヒンジ領域を含む、本発明1001~1039のいずれかの抗体またはフラグメント。
[本発明1041]
免疫グロブリン定常領域の前記少なくとも一部分がFc領域を含む、本発明1039または1040の抗体またはフラグメント。
[本発明1042]
Fc領域がヒトIgGのFc領域である、本発明1041の抗体またはフラグメント。
[本発明1043]
本発明1001~1042のいずれかの抗体またはフラグメントと、
異種分子または異種部分と
を含むコンジュゲート。
[本発明1044]
本発明1001~1042のいずれかの抗体またはフラグメントを含む細胞外部分と、
細胞内シグナリングドメインと
を含むキメラ抗原受容体(CAR)。
[本発明1045]
抗体またはフラグメントがscFvを含み、細胞内シグナリングドメインがITAMを含む、本発明1044のキメラ抗原受容体。
[本発明1046]
細胞内シグナリングドメインがCD3-ゼータ(CD3ζ)鎖のゼータ鎖のシグナリングドメインを含む、本発明1044または1045のキメラ抗原受容体。
[本発明1047]
細胞外ドメインと細胞内シグナリングドメインとを連結する膜貫通ドメインをさらに含む、本発明1044~1046のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1048]
膜貫通ドメインがCD28の膜貫通部分を含む、本発明1047のキメラ抗原受容体。
[本発明1049]
T細胞共刺激分子の細胞内シグナリングドメインをさらに含む、本発明1044~1048のいずれかのキメラ抗原受容体。
[本発明1050]
T細胞共刺激分子がCD28および41BBからなる群より選択される、本発明1049のキメラ抗原受容体。
[本発明1051]
本発明1001~1042のいずれかの抗体またはフラグメント、本発明1043のコンジュゲート、または本発明1044~1050のいずれかのキメラ抗原受容体をコードする核酸。
[本発明1052]
本発明1001~1042のいずれかの抗体またはフラグメントを含む受容体、本発明1043のコンジュゲート、または本発明1044~1050のいずれかのキメラ抗原受容体を発現する工学的に改変された細胞。
[本発明1053]
T細胞である、本発明1052の工学的に改変された細胞。
[本発明1054]
本発明1001~1042のいずれかの抗体またはそのフラグメント、本発明1043のコンジュゲート、本発明1044~1050のいずれかのCAR、または本発明1052~1053の細胞を含む組成物。
[本発明1055]
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、本発明1054の組成物。
[本発明1056]
CD19に関連する疾患または障害を有する対象に本発明1054または1055の組成物を投与する工程を含む処置の方法。
[本発明1057]
CD19に関連する疾患または障害を有する対象に本発明1054または1055の細胞を投与する工程を含む処置の方法。
[本発明1058]
CD19に関連する疾患または障害を有する対象に本発明1001~1042のいずれかの抗体を投与する工程を含む処置の方法。
[本発明1059]
疾患または障害がB細胞悪性疾患である、本発明1056~1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
B細胞悪性疾患が、B細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、前リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、コモン急性リンパ球性白血病、ヌル型急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、緩徐進行性B細胞リンパ腫、およびホジキンリンパ腫からなる群より選択される、本発明1059の方法。
[本発明1061]
CD19に関連する疾患または障害の処置に使用するための本発明1054または1055の組成物。
[本発明1062]
CD19に関連する疾患または障害を処置するための医薬を製造するための、本発明1054または1055の組成物の使用。
[本発明1063]
疾患または障害がB細胞悪性疾患である、本発明1061の使用のための組成物または本発明1062の使用。
[本発明1064]
B細胞悪性疾患が、B細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、前リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、コモン急性リンパ球性白血病、ヌル型急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、緩徐進行性B細胞リンパ腫、およびホジキンリンパ腫からなる群より選択される、本発明1061~1063のいずれかの使用のための組成物または使用。
CD19結合分子、例えば抗体(scFvをはじめとする一本鎖フラグメントなどの抗原結合性抗体フラグメントを含む)および組換え受容体、例えば前述の抗体およびフラグメントを含有するキメラ受容体、前述の抗体およびフラグメントをコードする核酸、ならびにそれらの抗体およびフラグメントを発現する、そしてそれらの抗体およびフラグメントを生産するための細胞、例えば組換え細胞を提供する。前記抗体およびフラグメントならびに前記抗体およびフラグメントを発現しまたは含有する細胞を製造し使用する方法も提供する。
いくつかの局面では、CD19結合分子、例えばCD19結合性ポリペプチドが提供される。そのような結合分子には、CD19(例えばヒトCD19分子)に特異的に結合する抗体(その抗原結合性フラグメントを含む)が包含される。結合分子には、そのような抗体を含有するキメラ抗原受容体などといった組換え受容体も含まれる。
抗CD19抗体を提供する。これには、機能的抗体フラグメント(scFvなどの、可変重鎖および可変軽鎖を含むものを包含する)が含まれる。そのような抗体を含有する分子、例えば融合タンパク質および/または組換え受容体、例えば抗原受容体などのキメラ受容体も提供する。ここに提供する抗CD19抗体にはヒト抗体も含まれる。いくつかの態様において、ヒト抗体などの抗体は、CD19の特定エピトープまたは特定領域、一般的には細胞外エピトープまたは細胞外領域に、特異的に結合する。いくつかの態様において、抗体は、別の抗体、例えばマウス抗体FMC63またはSJ25C1のうちの1つまたは複数が結合するものと同じまたは類似するCD19の特定エピトープまたは特定領域に特異的に結合する。いくつかの態様において、抗体は、これら公知の抗体の一つが結合するものとオーバーラップするC19のエピトープに結合し、かつ/または結合に関してそのような抗体と競合する。抗体には単離された抗体が包含される。分子には単離された分子が包含される。
1 - Kabat et al.(1991)「Sequences of Proteins of Immunological Interest」5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD
2 - Al-Lazikani et al.,(1997)JMB 273, 927-948
いくつかの態様において、抗CD19抗体、例えば抗原結合性抗体フラグメントは、特定の重鎖および/もしくは軽鎖CDR配列ならびに/または重鎖および/もしくは軽鎖可変(VHまたはVL)領域配列を含有する。ここに提供する抗体には、そのような配列に少なくとも、90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99%またはその前後同一な配列を有するものも含まれる。
DYAMH(SEQ ID NO:18)
を含有し、CDR-H2はアミノ酸配列
か、
に示すアミノ酸配列、または
に示すアミノ酸配列を含有し、かつ/またはCDR-H3はSEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含有する。
アミノ酸配列:
を含有し、配列中、X1はT、W、S、またはRであり; X2はGまたはAであり; X3はI、T、D、またはSであり; X4はS、R、T、またはQであり; X5はヌルまたはSであり; X6はヌル、D、N、またはGであり; X7はヌル、V、またはLであり; X8はXまたはヌルであり; X9はXまたはヌルであり; X10はXであり; X11はXであり; X12はY、F、D、またはWであり; X13はV、A、またはLであり、かつX14はS、N、またはAである。例えば、いくつかの態様において、CDR-L1は、
のアミノ酸配列を含有し、配列中、X1はT、Q、S、またはRであり; X2はG、A、またはEであり; X3はI、T、A、D、またはSであり; X4はS、R、T、Q、G、またはIであり; X5はヌル、S、R、またはTであり; X6はG、D、N、またはヌルであり; X7はヌル、V、L、またはIであり; X8はD、G、I、L、S、またはヌルであり; X9はS、G、A、I、D、R、またはヌルであり; X10はH、Y、F、S、またはNであり; X11はR、N、D、H、Y、またはTであり; X12はY、F、D、W、H、T、またはSであり; X13はV、A、またはLであり;かつX14はS、N、またはAである。いくつかの態様において、CDR-L1は、アミノ酸配列
を含有し、配列中、X1はT、Q、S、またはRであり; X2はGまたはAであり; X3はI、T、D、またはSであり; X4はS、R、T、またはQであり; X5はヌルまたはSであり; X6はG、D、N、またはヌルであり; X7はヌル、V、またはLであり; X8はD、G、I、L、S、またはヌルであり; X9はS、G、A、I、R、またはヌルであり; X10はH、Y、F、S、またはNであり; X11はR、N、D、H、またはYであり; X12はY、F、D、またはWであり; X13はV、A、またはLであり;かつX14はS、N、またはAである。
X1X2X3X4X5X6X7(SEQ ID NO:227)
のアミノ酸を含有し、配列中、X1はD、S、またはGであり; X2はF、V、N、K、またはAであり; X3はS、T、D、またはNであり; X4はK、V、N、Q、またはRであり; X5はR、V、またはLであり; X6はP、K、A、またはEであり;かつX7はS、P、A、またはTである。いくつかの態様において、CDR-L2は、
X1X2X3X4X5X6X7(SEQ ID NO:112)
のアミノ酸配列を含有し、配列中、X1はDまたはSであり; X2はF、V、N、K、またはAであり; X3はS、T、D、またはNであり; X4はK、V、N、Q、またはRであり; X5はR、V、またはLであり; X6はP、K、A、またはEであり;かつX7はS、P、A、またはTである。
のアミノ酸を含有し、配列中、X1はS、G、T、A、Q、C、またはNであり; X2はS、Q、A、またはTであり; X3はY、S、W、Rであり; X4はA、D、R、T、またはYであり; X5はA、S、P、G、N、またはDであり; X6はI、S、G、T、A、L、H、R、またはNであり; X7はS、P、L、Y、Gであり; X8はP、T、S、Q、M、R、N、またはヌルであり; X9はS、L、N、A、M、R、またはヌルであり; X10はL、D、またはヌルであり; X11はY、W、F、V、A、またはLであり;かつX12はV、T、P、またはLである。いくつかの態様において、CDR-L3は、
のアミノ酸配列を含有し、配列中、X1はXであり; X2はS、Q、A、またはTであり; X3はY、S、W、Rであり; X4はA、D、R、T、またはYであり; X5はXであり; X6はXであり; X7はS、P、L、Y、Gであり; X8はXまたはヌルであり; X9はXまたはヌルであり; X10はLまたはヌルであり; X11はXであり;かつX12はV、T、またはLである。例えば、いくつかの態様において、抗体は、アミノ酸配列
を含むCDR-L3を有し、配列中、X1はS、G、T、A、Q、C、またはNであり; X2はS、Q、A、またはTであり; X3はY、S、W、Rであり; X4はA、D、R、T、またはYであり; X5はA、S、P、G、N、またはDであり; X6はI、S、G、T、A、L、H、R、Nであり; X7はS、P、L、Y、Gであり; X8はP、T、S、Q、M、R、N、またはヌルであり; X9はS、L、N、A、M、またはヌルであり; X10はLまたはヌルであり; X11はY、W、F、V、A、またはLであり;かつX12はV、T、またはLである。
に示す配列を有するもの、または前記配列からなるものが挙げられる。例示的リンカーとしてはさらに、
に示す配列を有するもの、または前記配列からなるものが挙げられる。
いくつかの局面において、ここに提供する抗体(抗原結合性フラグメントを含む)は、1つまたは複数の指定された機能的特徴、例えば、特定エピトープ(例えば他の抗体のものと類似するまたはオーバーラップするエピトープ)への結合、結合に関して他の抗体と競合する能力、および/または特定の結合アフィニティーなどといった結合特性を有する。
いくつかの態様において、抗体は、イムノコンジュゲートであるか、イムノコンジュゲートの一部であり、ここでは、抗体が1つまたは複数の異種分子、例えば限定するわけではないが、細胞毒性作用物質、イメージング作用物質、検出可能部分、多量体化ドメインまたは他の異種分子にコンジュゲートされている。細胞毒性作用物質には、放射性同位体(例えばAt211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212およびLuの放射性同位体);化学療法剤(例えばメトトレキサート、アドリアマイシン(adriamicin)、ビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド)、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンC、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他のインターカレート剤);成長阻害性作用物質;酵素およびそのフラグメント、例えば核酸分解酵素;抗生物質;毒素、例えば低分子量毒素または酵素活性毒素などがあるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、抗体は、1つまたは複数の細胞毒性作用物質、例えば化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害性作用物質、毒素(例えば細菌、真菌、植物、もしくは動物由来のタンパク質毒素、酵素活性毒素、またはそれらのフラグメント)、または放射性同位体にコンジュゲートされる。
一定の態様において、CD19結合分子、例えば抗体は、多重特異性である。多重特異性結合分子には、例えば二重特異性抗体などの多重特異性抗体が含まれる。多重特異性結合パートナー、例えば抗体は、同じ抗原中にあっても異なる抗原中にあってもよい少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有する。一定の態様では、結合特異性の一方がCD19に対する特異性であり、他方が別の抗原に対するものである。一定の態様において、二重特異性抗体はCD19の2つの異なるエピトープに結合しうる。二重特異性抗体は、CD19を発現する細胞に細胞毒性作用物質を局在化させるためにも使用しうる。二重特異性抗体は完全長抗体または抗体フラグメントとして調製することができる。二重特異性抗体には、多重特異性一本鎖抗体、例えばダイアボディ、トリアボディおよびテトラボディ、タンデムジ-scFv、およびタンデムトリ-scFvが含まれる。また、抗体を含有する多重特異性キメラ受容体、例えば多重特異性CARも提供する。
一定の態様において、抗体は、本明細書に記載する抗体の配列と比較して、1つまたは複数のアミノ酸変異、例えば置換、欠失、挿入、および/または突然変異を含む。例示的変異体には、抗体の結合アフィニティーおよび/または他の生物学的特性を改良するために設計されたものが含まれる。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適当な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって、調製しうる。そのような修飾には、例えば抗体のアミノ酸配列からの欠失、および/または抗体のアミノ酸配列への挿入、および/または抗体のアミノ酸配列内での残基の置換が含まれる。最終コンストラクトが所望の特徴、例えば抗原結合性を有する限り、欠失、挿入、および置換を自由に組み合わせて最終コンストラクトに到達することができる。
一定の態様では、例えばアミノ酸配列を改変することによって1つまたは複数のグリコシル化部位を除去または挿入することにより、かつ/または例えば一定の細胞株を使ってグリコシル化部位に取り付けられるオリゴ糖を修飾することにより、抗体を改変することで、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させる。グリコシル化部位には、重鎖のアスパラギン297が含まれる(Kabatナンバリングによる)。
ここに提供するCD19結合分子には、CD19に特異的に結合する抗原受容体および他のキメラ受容体などの組換え受容体、例えばここに提供する抗CD19抗体(例えば抗体フラグメント)を含有する受容体が含まれる。抗原受容体には、機能的非TCR抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)が含まれる。また、組換え受容体を発現する細胞、ならびに養子細胞療法におけるその使用、例えばCD19発現と関連する疾患および障害の処置におけるその使用も提供する。
細胞、細胞集団、および細胞を含有する組成物、例えば工学的に改変された細胞、例えば工学的に改変された抗原受容体(例えば本明細書に記載する抗CD19抗体またはフラグメントを含む細胞外ドメインを含有するもの)を含有するものも提供する。本組成物には、例えば養子細胞療法のための薬学的組成物および投与のための製剤が含まれる。また、対象(例えば患者)に細胞および組成物を投与するための治療方法も提供する。
また、抗体を含む受容体などの結合分子を発現させるための、そしてまた、そのような結合分子を発現する遺伝子改変細胞を生産するための方法、核酸、組成物、およびキットも提供する。遺伝子改変では、一般に、組換え構成成分または工学的に改変された構成成分をコードする核酸が、レトロウイルス形質導入、トランスフェクション、または形質転換などによって、細胞に導入される。
いくつかの態様において、工学的に改変された細胞の調製は、1つまたは複数の培養および/または調製工程を含む。CD19結合分子、例えばCARを導入するための細胞は、生物学的試料などの試料、例えば対象から得られるものまたは対象に由来するものから単離しうる。いくつかの態様において、細胞の単離源となる対象は、疾患または状態を有する者、または細胞療法の必要がある者、または細胞療法が施行される予定である者である。対象は、いくつかの態様において、特定の治療的介入を必要とするヒト、例えばその治療のために細胞が単離され、処理され、かつ/または工学的に改変されている養子細胞療法を必要とするヒトである。
また、CD19結合分子および工学的に改変された細胞を含む組成物(薬学的組成物および薬学的製剤を含む)、CD19が発現する疾患、状態、および障害の処置などにおける、前記分子および前記組成物の使用方法、ならびに前記分子および前記組成物の使用、ならびに/または検出、診断、および予後方法も提供する。
CD19結合分子、例えば抗体もしくはキメラ受容体、および/または前記分子を発現する工学的に改変された細胞を含む薬学的製剤が提供される。薬学的組成物および製剤は一般に、1つまたは複数の随意の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも1つの追加治療作用物質を含む。
また、CD19結合分子(抗CD19抗体、例えば抗体フラグメントを含む)および/または組換え受容体を発現する工学的に改変された細胞を使用するための方法およびそれらの使用も提供する。そのような方法および使用には、例えば、CD19を発現するかCD19発現に関連する疾患、状態または障害を有し、かつ/または細胞もしくは組織がCD19を発現する対象に、分子、細胞またはそれらを含む組成物を投与することを伴う治療的方法および治療的使用が含まれる。いくつかの態様において、分子、細胞、および/または組成物は、疾患または障害の処置を達成するために、有効量で投与される。使用には、前述の方法および処置における抗体および細胞の使用、前述の治療方法を実行するための医薬の調製における抗体および細胞の使用が含まれる。いくつかの態様において、方法は、疾患または状態を有するか、それらを有すると疑われる対象に、抗体もしくは細胞またはそれらを含む組成物を投与することによって実行される。いくつかの態様において、本方法は、それによって、対象における疾患または状態または障害を処置する。
また、CD19の検出および/または抗体が認識するそのエピトープの存在の検出などによる、検出、予後、診断、病期分類、1つまたは複数の組織または細胞タイプに対する特定処置の結合の決定、および/または対象における処置決定への情報提供のための、ここに提供する結合分子、例えば抗体(抗体フラグメントを含む)、および1つまたは複数のそのような抗体を含有する分子(コンジュゲートおよび複合体など)の使用を伴う方法も提供する。いくつかの態様において、本方法は、CD19発現疾患またはCD19発現状態と関連する診断および/または予後方法である。本方法は、いくつかの態様において、生物学的試料を抗体と共にインキュベートし、かつ/または生物学的試料を抗体でプローブし、かつ/または抗体を対象に投与する工程を含む。一定の態様において、生物学的試料は、細胞または組織もしくはその一部分、例えば腫瘍もしくはがん組織またはその生検もしくは切片を含む。一定の態様において、接触は、試料中に存在するCD19への抗CD19抗体の結合を許容する条件下で行われる。いくつかの態様において、本方法はさらに、抗CD19抗体と試料中のCD19との間に複合体が形成されるかどうかを検出する工程、例えばそのような結合の有無またはレベルを検出する工程を含む。そのような方法はインビトロ法またはインビボ法でありうる。一態様において、抗CD19抗体は、例えばCD19が患者を選択するためのバイオマーカーである場合に、抗CD19抗体または工学的に改変された抗原受容体による治療法に適格である対象を選択するために使用される。
また、ここに提供する結合分子、例えば抗体およびCAR、ならびに/または遺伝子改変細胞、ならびに/または組成物を含有する製造品も提供する。製造品は、容器、および容器上のまたは容器に付随するラベルまたは添付文書を含みうる。適切な容器として、例えば瓶、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなど、さまざまな素材で形成されうる。容器は、いくつかの態様では、単独の組成物、または前記状態を処置、防止および/もしくは診断するのに有効な別の組成物と組み合わせされた組成物を保持する。いくつかの態様において、容器は無菌アクセスポートを有する。例示的容器として、静脈内溶液バッグ、バイアル、例えば注射針で突き刺すことができる栓を有するものが挙げられる。ラベルまたは添付文書は、本組成物がCD19発現疾患もしくは状態またはCD19関連疾患もしくは状態を処置するために使用されることを示しうる。製造品は、(a)本抗体または工学的に改変された抗原受容体を含む組成物が入っている第1容器と、(b)細胞毒性剤または他の形の治療剤などのさらなる作用物質を含む組成物が入っている第2容器とを含みうる。製造品は、特定の状態を処置するために本組成物を使用できることを示す添付文書を、さらに含みうる。これに代えて、またはこれに加えて、製造品は、薬学的に許容される緩衝液を含む別の容器または同じ容器をさらに含みうる。製造品はさらに、他の材料、例えば他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、および/またはシリンジなどを含みうる。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性: Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性: Asp、Glu;
(4)塩基性: His、Lys、Arg;
(5)鎖の配向に影響を及ぼす残渣: Gly、Pro;
(6)芳香族: Trp、Tyr、Phe。
本明細書において提供する態様には、次に挙げるものがある。
1.
重鎖可変(VH)領域と軽鎖可変(VL)領域とを含む抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、
該VH領域は、SEQ ID NO:20に示すアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3(CDR-H3)を含む;または
該VH領域は、SEQ ID NO:11、12、60、61、63、または62に示すVH領域アミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を含む、抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメント。
2.
SEQ ID NO:11、12、60、61、63、または62に示すVH領域アミノ酸配列内に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3配列のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;および/または
SEQ ID NO:13、14、15、16、17、71、65、64、66、70、69、67、90、または91に示す軽鎖可変(VL)領域アミノ酸配列内に含まれるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3配列のアミノ酸配列をそれぞれ含む軽鎖相補性決定領域1、2、および3(CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3)
を含む、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
3.
SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むCDR-H1、SEQ ID NO:81または82のアミノ酸配列を含むCDR-H2、およびSEQ ID NO:20に示すアミノ酸配列を含むCDR-H3;および/または
のアミノ酸配列を含み、配列中、X1はT、Q、S、またはRであり; X2はGまたはAであり; X3はI、T、D、またはSであり; X4はS、R、T、またはQであり; X5はヌルまたはSであり; X6はG、D、N、またはヌルであり; X7はヌル、V、またはLであり; X8はD、G、I、L、S、またはヌルであり; X9はS、G、A、I、R、またはヌルであり; X10はH、Y、F、S、またはNであり; X11はR、N、D、H、またはYであり; X12はY、F、D、またはWであり; X13はV、A、またはLであり;かつX14はS、N、またはAである、CDR-L1;
X1X2X3X4X5X6X7(SEQ ID NO:112)
のアミノ酸配列を含み、配列中、X1はDまたはSであり; X2はF、V、N、K、またはAであり; X3はS、T、D、またはNであり; X4はK、V、N、Q、またはRであり; X5はR、V、またはLであり; X6はP、K、A、またはEであり;かつX7はS、P、A、またはTである、CDR-L2;および
のアミノ酸配列を含み、配列中、X1はXであり; X2はS、Q、A、またはTであり; X3はY、S、W、Rであり; X4はA、D、R、T、またはYであり; X5はXであり; X6はXであり; X7はS、P、L、Y、Gであり; X8はXまたはヌルであり; X9はXまたはヌルであり; X10はLまたはヌルであり; X11はXであり;かつX12はV、T、またはLである、CDR-L3
を含む、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
4.
CDR-L1において、X3はI、T、またはSであり; X4はS、T、またはQであり; X8はD、G、I、S、またはヌルであり; X9はS、G、I、またはヌルであり; X10はH、Y、S、またはNであり; X11はR、N、D、またはHであり; X12はYまたはDであり;かつX13はVまたはLであり;かつ/または
CDR-L2において、X1はDであり; X4はK、V、N、Q、またはRであり; X6はP、K、またはAであり;かつX7はS、A、またはTであり;かつ/または
CDR-L3において、X1はS、G、T、A、Q、C、またはNであり; X5はA、S、P、G、N、またはDであり; X6はI、S、G、T、A、L、H、R、またはNであり; X8はP、T、S、Q、M、R、N、またはヌルであり; X9はS、L、N、A、M、またはヌルであり;かつX11はY、W、F、V、A、またはLである、態様3の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
5.
CDR-L3において、X1はS、G、Q、またはNであり; X2はS、Q、またはTであり; X4はA、D、T、またはYであり; X5はA、S、またはGであり;かつX6はI、S、N、R、A、H、またはTである、態様3または態様4の抗体または抗原結合性フラグメント。
6.
CDR-H2が
に示すアミノ酸配列を含む;または
CDR-H2が
に示すアミノ酸配列を含む、態様1~5のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
7.
CDR-L1が、SEQ ID NO:80、77、74、73、75、79、78、76、21、25、28、または31に示すアミノ酸配列を含む、態様1~6のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
8.
CDR-L1が、SEQ ID NO:80、77、74、73、78、21、または28に示すアミノ酸配列を含む、態様7の抗体またはフラグメント。
9.
CDR-L2が、SEQ ID NO:100、97、94、93、95、99、98、96、22、26、29、または32に示すアミノ酸配列を含む、態様1~8のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
10.
CDR-L2が、SEQ ID NO:100、97、94、93、98、22、または29に示すアミノ酸配列を含む、態様9の抗体またはフラグメント。
11.
CDR-L3が、SEQ ID NO:109、106、103、101、104、108、107、105、102、23、24、27、30、または33に示すアミノ酸配列を含む、態様1~10のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
12.
CDR-L3が、SEQ ID NO:109、106、103、101、107、24、または30に示すアミノ酸配列を含む、態様11の抗体またはフラグメント。
13.
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:21、22、および23の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:21、22、および24の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:25、26、および27の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:28、29、および30の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:31、32、および33の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:80、100、および109の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:77、97、および106の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:74、94、および103の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:73、93、および101の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:75、95、および104の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:79、99、および108の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:78、98、および107の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:76、96、および105の配列を含む;
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:73、93、および102の配列を含む;または
CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3が、それぞれSEQ ID NO:77、97、および106の配列を含む、態様1~12のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
14.
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:18、81、および20の配列を含む;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:18、19、および20の配列を含む;
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:18、82、および20の配列を含む;または
CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3が、それぞれSEQ ID NO:18、72、および20の配列を含む、態様1~13のいずれか一つの抗体またはその抗原結合性フラグメント。
15.
抗体またはフラグメントのVH領域は、SEQ ID NO:11、12、60、61、63、または62のアミノ酸配列を含み;かつ/または
抗体もしくはフラグメントのVL領域は、SEQ ID NO:13、14、15、16、17、71、90、91、68、65、64、66、70、69、または67のアミノ酸配列を含む、態様1~14のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
16.
抗体またはフラグメントのVH領域は、SEQ ID NO:11、60、63、または62のアミノ酸配列を含み;かつ/または
抗体もしくはフラグメントのVL領域は、SEQ ID NO:14、16、71、90、65、64、または69のアミノ酸配列を含む、態様15の抗体またはフラグメント。
17.
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:12および17のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:12および15のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:11および13のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:11および14のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:11および16のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:63および71のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:62および68のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:11および65のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:60および64のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:61および66のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:63および70のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:62および69のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:12および67のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:12および91のアミノ酸配列を含む;または
抗体もしくはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:63および90のアミノ酸配列を含む、態様1~16のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
18.
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:11および14のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:11および16のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:63および71のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:11および65のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:60および64のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:62および69のアミノ酸配列を含む;または
抗体もしくはフラグメントのVH領域およびVL領域は、それぞれSEQ ID NO:63および90のアミノ酸配列を含む
態様17の抗体またはフラグメント。
19.
抗体がCD19に特異的に結合する、態様1~18のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
20.
抗体が、FMC63およびSJ25C1からなる群より選択されるリファレンス抗CD19抗体によって特異的に結合されるエピトープと同じまたはオーバーラップするCD19のエピトープに特異的に結合する、態様19の抗体またはフラグメント。
21.
抗体が、CD19への結合に関して、FMC63およびSJ25C1からなる群より選択される抗CD19抗体と競合する、態様19の抗体またはフラグメント。
22.
態様1~21のいずれか一つの抗体もしくはそのフラグメントであるリファレンス抗体またはFMC63およびSJ25C1からなる群より選択される抗CD19抗体であるリファレンス抗体によって特異的に結合されるエピトープと同じまたはオーバーラップするCD19のエピトープに特異的に結合するヒト抗体フラグメントであって、FMC63およびSJ25C1中に存在するCDRとは異なる重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含むヒト抗体フラグメント。
23.
CD19に特異的に結合し、CD19への結合に関して、態様1~21のいずれか一つの抗体もしくはフラグメントであるリファレンス抗体またはFMC63およびSJ25C1からなる群より選択される抗CD19抗体であるリファレンス抗体と競合するヒト抗体フラグメントであって、FMC63およびSJ25C1中に存在するCDRとは異なる重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含むヒト抗体フラグメント。
24.
CD19に対し、リファレンス抗体が結合に関してそれ自身と競合するのと少なくとも同じ程度に、またはリファレンス抗体による競合の1.5分の1もしくは2分の1を下回らない競合の程度まで、結合に関してリファレンス抗体と競合する、態様21または23の抗体またはフラグメント。
25.
抗体が、FMC63およびSJ25C1からなる群より選択されるリファレンス抗体のCD19に対する結合アフィニティーと同程度に高いか実質上同程度に高い結合アフィニティーを有する、態様1~24のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
26.
リファレンス抗体のEC50とほぼ同じかそれより低いEC50、またはリファレンス抗体のEC50の約1.5倍を上回らない、または約2倍を上回らない、3倍を上回らない、かつ/または10倍を上回らないEC50の結合アフィニティーを有する、態様25の抗体またはフラグメント。
27.
ヒトの抗体またはフラグメントである、態様1~26のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
28.
組換え体である、態様1~27のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
29.
モノクローナルである、態様1~28のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
30.
一本鎖フラグメントである、態様1~29のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
31.
柔軟な免疫グロブリンリンカーによって連結された抗体可変領域を含むフラグメントである、態様1~30のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
32.
フラグメントがscFvを含む、態様30または31の抗体またはフラグメント。
33.
scFvがSEQ ID NO:34に示す配列を含むリンカーを含む、態様32の抗体またはフラグメント。
34.
scFvが、SEQ ID NO:2、4、6、8、10、45、47、49、51、53、55、57、59、87、または89に示すアミノ酸配列を含む、態様32の抗体またはフラグメント。
35.
免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分をさらに含む、態様1~34のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
36.
免疫グロブリン定常領域の前記少なくとも一部分がFc領域を含む、態様35の抗体またはフラグメント。
37.
Fc領域がヒトIgGのFc領域である、態様36の抗体またはフラグメント。
38.
CD19がヒトCD19である、態様1~37のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
39.
態様1~38のいずれか一つの抗体またはフラグメントを含む細胞外部分と細胞内シグナリングドメインとを含むキメラ抗原受容体(CAR)。
40.
抗体またはフラグメントがscFvを含み、細胞内シグナリングドメインがITAMを含む、態様38のキメラ抗原受容体。
41.
細胞内シグナリングドメインが、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖のゼータ鎖のシグナリングドメインを含む、態様39または40のキメラ抗原受容体。
42.
細胞外ドメインと細胞内シグナリングドメインとを連結する膜貫通ドメインをさらに含む、態様39~41のいずれか一つのキメラ抗原受容体。
43.
膜貫通ドメインがCD28の膜貫通部分を含む、態様42のキメラ抗原受容体。
44.
T細胞共刺激分子の細胞内シグナリングドメインをさらに含む、態様39~43のいずれか一つのキメラ抗原受容体。
45.
T細胞共刺激分子が、CD28および41BBからなる群より選択される、態様44のキメラ抗原受容体。
46.
態様39~45のいずれか一つのキメラ抗原受容体を発現する工学的に改変された細胞。
47.
T細胞である、態様46の工学的に改変された細胞。
48.
CD19に関連する疾患または障害を有する対象に態様46または47の細胞を投与する工程を含む処置の方法。
49.
CD19に関連する疾患または障害を有する対象に態様1~38のいずれか一つの抗体を投与する工程を含む処置の方法。
50.
疾患または障害がB細胞悪性疾患である、態様48または49の方法。
51.
B細胞悪性疾患が、B細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、前リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、コモン急性リンパ球性白血病、ヌル型急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、緩徐進行性B細胞リンパ腫、およびホジキンリンパ腫からなる群より選択される、態様50の方法。
52.
態様1~38のいずれか一つの抗体もしくはそのフラグメントまたは態様39~45のいずれか一つのキメラ抗原受容体をコードする核酸。
53.
態様1~38のいずれか一つの抗体またはそのフラグメント、態様39~45のいずれか一つのCAR、または態様46もしくは47の細胞を含む組成物。
54.
CD19に関連する疾患または障害を有する対象に態様53の組成物を投与する工程を含む処置の方法。
55.
SEQ ID NO:11または12に示す重鎖可変(VH)領域アミノ酸配列内に含まれる重鎖相補性決定領域1、2、および3(CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3)配列のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、2、および3;ならびに
SEQ ID NO:13、14、15、16、または17に示す軽鎖可変(VL)領域アミノ酸配列内に含まれる軽鎖相補性決定領域1、2、および3(CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3)配列のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR1、2、および3
を含む、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
56.
CDR-H1は
DYAMH(SEQ ID NO:18)
のアミノ酸配列を含み;
CDR-H2はアミノ酸配列
を含み;
CDR-H3はSEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含み;
CDR-L1はアミノ酸配列
を含み、配列中、X1はT、S、またはQであり、X3はT、S、またはDであり、X4はTまたはSであり、X5はヌルまたはSであり、X6はヌル、D、またはNであり、X7はヌルまたはVであり、X8はヌル、G、またはIであり、X9はヌル、G、またはRであり、X10はS、Y、またはNであり、X11はDまたはNであり、X12はDまたはYであり、X13はVまたはAであり;
CDR-L2はアミノ酸配列
X1X2X3X4RPS(SEQ ID NO:37)
を含み、配列中、X1はDまたはSであり、X2はV、N、またはKであり、X3はS、N、またはDであり、X4はK、Q、またはNであり;かつ
CDR-L3はアミノ酸配列
を含み、配列中、X1はC、S、A、G、またはNであり、X2はS、A、またはTであり、X3はY、W、またはRであり、X4はAまたはDであり、X5はG、D、またはSであり、X6はR、S、またはNであり、X7はY、L、またはGであり、X8はNまたはSであり、X9はSまたはヌルであり、X10はV、A、またはNであり、X11はWまたはヌルであり、かつX12はLまたはVである、
態様55の抗体またはフラグメント。
57.
CDR-L1において、X1はTまたはSであり、X3はTまたはSであり、X11はDまたはNであり、かつX13はVであり; CDR-L2において、X2はVまたはNであり、かつX4はKまたはQであり;かつ/またはCDR-L3において、X1はC、S、A、またはGであり、X3はYまたはWであり、X5はGまたはDであり、X7はYまたはLであり、X10はVまたはAであり、かつX11はヌルである、態様56の抗体またはフラグメント。
58.
CDR-H2が
に示すアミノ酸配列を含む、態様55~57のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
59.
CDR-L1が、SEQ ID NO:21、25、28、または31に示す配列を含む、態様55~58のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
60.
CDR-L2が、SEQ ID NO:22、26、29、または32に示す配列を含む、態様55~59のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
61.
CDR-L3が、SEQ ID NO:23、24、27、30、または33に示す配列を含む、態様55~60のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
62.
CDRL1、CDR-L2、およびCDR-L3は、それぞれSEQ ID NO:21、22、および23の配列を含む;
CDRL1、CDR-L2、およびCDR-L3は、それぞれSEQ ID NO:21、22、および24の配列を含む;
CDRL1、CDR-L2、およびCDR-L3は、それぞれSEQ ID NO:25、26、および27の配列を含む;
CDRL1、CDR-L2、およびCDR-L3は、それぞれSEQ ID NO:28、29、および30の配列を含む;または
CDRL1、CDR-L2、およびCDR-L3は、それぞれSEQ ID NO:31、32、および33の配列を含む、態様55~61のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
63.
SEQ ID NO:11または12のアミノ酸配列を含むVH領域;および
SEQ ID NO:13、14、15、16、または17のアミノ酸配列を含むVL領域
を含む、態様55~62のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
64.
VH領域がSEQ ID NO:11のアミノ酸配列を含む、態様63の抗体またはフラグメント。
65.
VH領域がSEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含む、態様63の抗体またはフラグメント。
66.
抗体がCD19に特異的に結合する、態様55~65のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
67.
抗体が、FMC63およびSJ25C1からなる群より選択されるリファレンス抗CD19抗体によって特異的に結合されるエピトープと同じまたはオーバーラップするCD19のエピトープに特異的に結合する、態様66の抗体またはフラグメント。
68.
抗体が、CD19への結合に関して、FMC63およびSJ25C1からなる群より選択される抗CD19抗体と競合する、態様66の抗体またはフラグメント。
69.
態様55~68のいずれか一つの抗体またはそのフラグメントであるリファレンス抗体によってまたはFMC63およびSJ25C1からなる群より選択される抗CD19抗体によって特異的に結合されるエピトープと同じまたはオーバーラップするCD19のエピトープに特異的に結合するヒト抗体フラグメントであって、FMC63およびSJ25C1中に存在するCDRとは異なる重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含む、ヒト抗体フラグメント。
70.
CD19に特異的に結合し、CD19への結合に関して、態様55~68のいずれか一つの抗体もしくはそのフラグメントであるリファレンス抗体またはFMC63およびSJ25C1からなる群より選択される抗CD19抗体であるリファレンス抗体と競合するヒト抗体フラグメントであって、FMC63およびSJ25C1中に存在するCDRとは異なる重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含む、ヒト抗体フラグメント。
71.
CD19に対し、リファレンス抗体が結合に関してそれ自身と競合するのと少なくとも同じ程度に、またはリファレンス抗体による競合の1.5分の1もしくは2分の1を下回らない競合の程度まで、結合に関してリファレンス抗体と競合する、態様68または70の抗体。
72.
抗体が、FMC63およびSJ25C1からなる群より選択されるリファレンス抗体のCD19に対する結合アフィニティーと同程度に高いか実質上同程度に高い結合アフィニティーを有する、態様55~71のいずれか一つの抗体。
73.
リファレンス抗体のEC50とほぼ同じかそれより低いEC50、またはリファレンス抗体のEC50の約1.5倍を上回らない、または約2倍を上回らない、3倍を上回らない、かつ/または10倍を上回らないEC50の結合アフィニティーを有する、態様72の抗体。
74.
抗体がヒト抗体である、態様55~73のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
75.
抗体が組換え体である、態様55~74のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
76.
モノクローナルである、態様55~75のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
77.
一本鎖フラグメントである、態様55~76のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
78.
柔軟な免疫グロブリンリンカーによって連結された抗体可変領域を含むフラグメントである、態様55~77のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
79.
フラグメントがscFvを含む、態様77または78の抗体またはフラグメント。
80.
scFvがSEQ ID NO:34に示す配列を含むリンカーを含む、態様79の抗体またはフラグメント。
81.
scFvが、SEQ ID NO:2、4、6、8、または10に示すアミノ酸配列を含む、態様80の抗体またはフラグメント。
82.
免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分をさらに含む、態様55~81のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
83.
免疫グロブリン定常領域の前記少なくとも一部分がFc領域を含む、態様82の抗体またはフラグメント。
84.
Fc領域がヒトIgGのFc領域である、態様83の抗体またはフラグメント。
85.
CD19がヒトCD19である、態様55~84のいずれか一つの抗体またはフラグメント。
86.
態様55~85のいずれか一つの抗体またはフラグメントを含む細胞外部分と細胞内シグナリングドメインとを含むキメラ抗原受容体。
87.
抗体またはフラグメントがscFvを含み、細胞内シグナリングドメインがITAMを含む、態様86のキメラ抗原受容体。
88.
細胞内シグナリングドメインが CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖のゼータ鎖のシグナリングドメインを含む、態様87のキメラ抗原受容体。
89.
細胞外ドメインと細胞内シグナリングドメインとを連結する膜貫通ドメインをさらに含む、態様86~88のいずれか一つのキメラ抗原受容体。
90.
膜貫通ドメインがCD28の膜貫通部分を含む、態様89のキメラ抗原受容体。
91.
T細胞共刺激分子の細胞内シグナリングドメインをさらに含む、態様86~90のいずれか一つのキメラ抗原受容体。
92.
T細胞共刺激分子が、CD28および41BBからなる群より選択される、態様91のキメラ抗原受容体。
93.
態様86~92のいずれか一つのキメラ抗原受容体を発現する工学的に改変された細胞。
94.
T細胞である、態様93の工学的に改変された細胞。
95.
CD19に関連する疾患または障害を有する対象に、態様93または94の細胞を投与する工程を含む、処置の方法。
96.
CD19に関連する疾患または障害を有する対象に、態様55~85のいずれか一つの抗体を投与する工程を含む、処置の方法。
97.
疾患または障害がB細胞悪性疾患である、態様95または96の方法。
98.
B細胞悪性疾患が、B細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、前リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、コモン急性リンパ球性白血病、ヌル型急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、緩徐進行性B細胞リンパ腫、およびホジキンリンパ腫からなる群より選択される、態様97の方法。
99.
態様55~85のいずれか一つの抗体または態様86~92のいずれか一つのキメラ抗原受容体をコードする核酸。
100.
態様55~85のいずれか一つの抗体、態様86~92のいずれか一つのキメラ抗原受容体、または態様93もしくは94の細胞を含む組成物。
101.
CD19に関連する疾患または障害を有する対象に態様100の組成物を投与する工程を含む、処置の方法。
102.
抗体またはフラグメントが、CD19の細胞外部分の一領域内の1つまたは複数のアミノ酸を含有するエピトープに特異的に結合する、態様1~38または55~85のいずれか一つの抗体またはフラグメント、態様39~45または86~92のいずれか一つのCAR、態様46、47、93、および94のいずれか一つの細胞、項48~51、54、95~98、および101のいずれか一項記載の方法、態様52または99の核酸、または項53および100のいずれか一項記載の組成物。
103.
抗体またはフラグメントが、CD19の細胞外部分の一領域内にあるエピトープに特異的に結合する、態様1~38または55~85のいずれか一つの抗体またはフラグメント、態様39~45または86~92のいずれか一つのCAR、態様46、47、93、および94のいずれか一つの細胞、項48~51、54、95~98、および101のいずれか一項記載の方法、態様52または99の核酸、または項53および100のいずれか一項記載の組成物。
103.
抗体またはフラグメントが、CD19の細胞外部分の領域からなるポリペプチド、もしくは本質的にCD19の細胞外部分の領域からなるポリペプチド、またはCD19の細胞外部分の前記領域を含むが、CD19の他の部分は全く含まないか、もしくは実質的に含まないポリペプチドに特異的に結合する、態様1~38または55~85のいずれか一つの抗体またはフラグメント、態様39~45または86~92のいずれか一つのCAR、態様46、47、93、および94のいずれか一つの細胞、項48~51、54、95~98、および101のいずれか一項記載の方法、態様52または99の核酸、または項53および100のいずれか一項記載の組成物。
104.
CD19の細胞外部分の前記領域が膜近位領域である、態様102~103のいずれか一つの抗体、フラグメント、細胞、方法、核酸、または組成物。
105.
CD19の細胞外部分の前記領域がCD19の第4エクソンによってコードされる部分またはSEQ ID NO:92に示すヒトCD19配列の位置176~277に対応する部分である、態様102~104のいずれか一つの抗体、フラグメント、細胞、方法、核酸、または組成物。
106.
CD19の細胞外部分の前記領域が、CD19の細胞外部分の最も膜近位側100、90、80、75、70、65、60、55、50、45、44、43、43、41、または40アミノ酸部分からなるか、またはそれらを含む、態様102~105のいずれか一つの抗体、フラグメント、細胞、方法、核酸、または組成物。
107.
細胞外部分の領域が、CD19のIg様ドメイン1、CD19の第2エクソンによってコードされる部分、および/またはSEQ ID NO:92に示すヒトCD19配列の位置20~117に対応する部分からなるか、またはそれらを含む、態様102~106のいずれか一つの抗体、フラグメント、細胞、方法、核酸、または組成物。
108.
任意で、態様105~107のいずれか一つで述べた細胞外領域の一部分のいずれかである、態様102~106のいずれか一つの抗体、フラグメント、細胞、方法、核酸、または組成物。
109.
抗体またはフラグメントが、SEQ ID NO:92に示すヒトCD19配列の残基218~249に対応するCD19の部分内の1つまたは複数のアミノ酸を含有するCD19のエピトープ、またはSEQ ID NO:92に示すヒトCD19配列の残基218~249に対応するCD19の部分内にあるCD19のエピトープ、またはSEQ ID NO:92に示すヒトCD19配列の残基218~249に対応するCD19の部分を含むCD19のエピトープに特異的に結合する、態様1~38または55~85のいずれか一つの抗体またはフラグメント、態様39~45または86~92のいずれか一つのCAR、態様46、47、93、および94のいずれか一つの細胞、項48~51、54、95~98、および101のいずれか一項記載の方法、態様52または99の核酸、または項53および100のいずれか一項記載の組成物。
110.
前記部分がSEQ ID NO:143に示す配列を含む、態様109の抗体、フラグメント、細胞、方法、核酸、または組成物。
111.
抗体またはフラグメントが、位置218のヒスチジン(H)、位置236のアラニン(A)、位置242のメチオニン(M)、位置243のグルタミン酸(E)、位置249のプロリン(P)、ならびに/または位置223および位置224のリジン(K)および/もしくはセリン(S)からなる群より選択されるSEQ ID NO:92に示すヒトCD19配列の位置に対応する位置のアミノ酸およびそれらの組み合わせを含有するCD19のエピトープに特異的に結合する、態様1~38または55~85のいずれか一つの抗体またはフラグメント、態様39~45または86~92のいずれか一つのCAR、態様46、47、93、および94のいずれか一つの細胞、項48~51、54、95~98、および101のいずれか一項記載の方法、態様52または99の核酸、または項53および100のいずれか一項記載の組成物。
112.
位置218のヒスチジン(H)、位置236のアラニン(A)、位置242のメチオニン(M)、位置243のグルタミン酸(E)、位置249のプロリン(P)、ならびに/または位置223および位置224のリジン(K)および/もしくはセリン(S)からなる群より選択されるSEQ ID NO:92に示すヒトCD19配列の位置に対応する位置のアミノ酸およびそれらの組み合わせが、ヒトCD19に対する抗体の結合にとって必要または重要である、態様1~38または55~85のいずれか一つの抗体またはフラグメント、態様39~45または86~92のいずれか一つのCAR、態様46、47、93、および94のいずれか一つの細胞、項48~51、54、95~98、および101のいずれか一項記載の方法、態様52または99の核酸、または項53および100のいずれか一項記載の組成物。
113.
前記アミノ酸がSEQ ID NO:92中の対応する位置に存在するアミノ酸と同一である、態様111または112の抗体、フラグメント、細胞、方法、核酸、または組成物。
114.
前記アミノ酸が、ヒトCD19の位置218のヒスチジンに対応する位置のアミノ酸であるか、または当該アミノ酸を含み、任意で、該位置のアミノ酸がヒスチジンである、態様111~113のいずれか一つの抗体、フラグメント、細胞、方法、核酸、または組成物。
115.
前記アミノ酸が、ヒトCD19配列の位置236のアラニンに対応する位置のアミノ酸であるか、または当該アミノ酸を含み、任意で、該位置のアミノ酸がアラニンである、態様111~114のいずれか一つの抗体、フラグメント、細胞、方法、核酸、または組成物。
116.
前記アミノ酸が、ヒトCD19の位置242のメチオニンに対応する位置のアミノ酸であるか、または当該アミノ酸を含み、任意で、該位置のアミノ酸がメチオニンである、態様111~115のいずれか一つの抗体、フラグメント、細胞、方法、核酸、または組成物。
117.
前記アミノ酸が、ヒトCD19の位置243のグルタミン酸に対応する位置のアミノ酸であるか、または当該アミノ酸を含み、任意で、該位置のアミノ酸がグルタミン酸である、態様111~116のいずれか一つの抗体、フラグメント、細胞、方法、核酸、または組成物。
118.
前記アミノ酸が、ヒトCD19の位置249のプロリンに対応する位置のアミノ酸であるか、または当該アミノ酸を含み、任意で、該位置のアミノ酸がプロリンである、態様111~117のいずれか一つの抗体、フラグメント、細胞、方法、核酸、または組成物。
119.
前記アミノ酸が、ヒトCD19の位置223および224のリジンおよび/またはセリンに対応する位置の一方もしくは両方のアミノ酸であるか、または当該アミノ酸を含む、態様111~118のいずれか一つの抗体、フラグメント、細胞、方法、核酸、または組成物。
120.
抗体またはフラグメントが、リファレンス抗体によって特異的に結合されるエピトープとオーバーラップするエピトープ、またはリファレンス抗体によって特異的に結合されるエピトープと同一であるエピトープ、またはリファレンス抗体によって特異的に結合されるエピトープを含むエピトープに特異的に結合し、前記オーバーラップする部分が、(a)SEQ ID NO:143を含むCD19の部分、(b)SEQ ID NO:92に示すヒトCD19配列の残基218~249に対応するCD19の部分、または(c)ヒトCD19のエクソン4によってコードされるCD19の領域に対応するCD19の部分を含むか、前記(a)~(c)内にあるか、または(d)ヒトCD19の75個または80個の最も膜近位の残基に対応する部分内にある、態様1~38または55~85のいずれか一つの抗体またはフラグメント、態様39~45または86~92のいずれか一つのCAR、態様46、47、93、および94のいずれか一つの細胞、項48~51、54、95~98、および101のいずれか一項記載の方法、態様52または99の核酸、または項53および100のいずれか一項記載の組成物。
121.
リファレンス抗体がFMC63であるか、リファレンス抗体がSJ25C1である、態様120の抗体、フラグメント、細胞、方法、核酸、または組成物。
以下の実施例は、例示を目的として含めるのであって、発明の範囲を限定しようとするものではない。
マウス抗CD19リファレンス抗体と類似する結合特性でCD19発現細胞に特異的に結合し、かつ/または結合に関してマウス抗CD19リファレンス抗体と競合する、例示的抗CD19抗体を作製し評価した。
無細胞系でディスプレイさせたdsDNAコードヒトナイーブ抗体ライブラリー上で一連の選択工程を実行することによって、例示的抗CD19抗体(scFv)を作製した。VHライブラリーの構成要素を、生細胞への結合について、連続する3ラウンドで選択し、安定トランスフェクトCD19発現HEK293細胞に特異的に結合するが、CD19を発現しない親HEK293細胞および/またはCHOK1細胞には特異的に結合しない構成要素を濃縮した。各選択ラウンドの最後に、(a)標的細胞から結合物質を回収するための表面ストリッピング、(b)マウス抗CD19抗体FMC63 IgGを使った競合溶出、および(c)別のマウス抗CD19抗体SJ25C1を使った競合溶出((b)および(c)は、CD19への結合に関してFMC63および/またはSJ25C1と競合する結合物質を濃縮するために実行した)によって、3つの別々の溶出プールを作製した。
配列決定したクローンの、CD19発現HEK293細胞および対照HEK293細胞への結合を、CD19を発現しない細胞との比較で、インビトロ翻訳粗細胞溶解物または細菌産生上清のどちらかを使って、フローサイトメトリーによって評価した。簡単に述べると、各クローンのRNAを標準化し、C末端FLAGタグを持つ粗scFvとしてインビトロ翻訳した。アッセイではCD19発現HEK293細胞および対照(モックトランスフェクト)HEK293細胞を使用した。CD19細胞および対照細胞への個々のscFvの結合を、二次抗FLAG-Alexa647コンジュゲートを使って測定した。あるいは、scFv結合プールを大腸菌(E.coli)発現ベクターにクローニングし、HISタグ付きscFvとして生産し、それをフローサイトメトリーアッセイにおいて抗HIS-Alexa647コンジュゲートで検出した。マウス抗CD19抗体(FMC63 scFvおよびFMC63 IgG)を陽性対照として使用し、対照scFvも使用した。フローサイトメトリーによって平均蛍光強度(MFI)を評価した。結果を図1Aおよび図1Bに示す。これらの図は、同定されたクローンのCD19発現細胞への結合を実証している。評価したクローンの中に、CD19陰性細胞と比較してCD19発現細胞に対して明白な結合選好を呈するクローン5、17、18(インビトロ翻訳溶解物で同定された)および76(細菌上清で同定された)を含むscFvがあった。
クローン5、17、18、18B、および76を一段階精製によって精製し、精製をSDSゲルによって評価した。例示的研究からのゲルを図2に示す(レーン1および2=クローン5、非還元、還元;レーン3および4=クローン17、非還元、還元;レーン5および6=クローン18、非還元および還元;レーン7および8=クローン76、非還元および還元)。この研究において、等電点は、クローン5、17、18、および76について、それぞれ5.36、5.32、7.11、および5.32と測定された。
クローン18Bの生物物理学的性質をサイズ排除クロマトグラフィーによって評価した。HiLoad 16/600 Superdex 200カラムを較正し、Bio-Radゲル濾過標準150~1901kDaタンパク質を注入し、1.5mL/分でフラクションを収集することにより、リファレンスを作成した。770μgのクローン18B scFvをカラムに注入し、同じ条件下でフラクションを収集した。結果を図7に示す(図7A=標準;図7B=クローン18B)。クローン18B scFvに関する結果は単一ピークを示し、観察された大サイズ凝集物はごくわずかだった。
マウス抗CD19リファレンス抗体に類似する結合特性を有する(かつ/または結合に関してマウス抗CD19リファレンス抗体と競合する)さらなる例示的抗CD19抗体(scFvフラグメント)を作製し、評価した。
それぞれが無細胞系でディスプレイされたdsDNAコードヒト抗体ライブラリーで実行される一連の選択工程を伴う2つの異なる選択アプローチによって、さらなる例示的抗CD19 scFvを作製した。
を、ヒトナイーブVHライブラリーフレームワーク中に移植した。その結果生じたCDR3移植VHライブラリーの構成要素をナイーブヒトVLライブラリーの構成要素とシャフリングすることで、VH-(G4S)3-VLフォーマットとしてscFvライブラリーを作製した。その結果生じたscFvライブラリーを、CD19発現HEK293細胞に特異的に結合し親細胞には特異的に結合しない構成要素を濃縮するために、3ラウンドの選択に付し、次いで第1ラウンド(R1)については表面ストリッピングを行い、第2ラウンド(R2)については免疫沈降およびオフレート(off-rate)を行った。
上述のクローンを、表6に列挙したクローンおよび/または実施例1で述べたクローンを含めて、一段階精製で精製し、精製をSDSゲルによって評価した。結果を図9に提示する(レーン1=MWマーカー;レーン2、9、および10=クローン5(1530、2880、1130μg/mL);レーン3=クローン18B(660μg/mL);レーン4、11、12、および13=クローン17(300、1060、180、1440μg/mL);レーン5=クローン192B(1580μg/mL);レーン6および14=クローン76(1340、3220μg/mL);レーン7=クローン835(470μg/mL);レーン8=クローン488(340μg/mL))。実施例1で述べたように融解温度(Tm)測定を行ったところ、リファレンス抗体および実施例1のクローンについて観測されたものと類似するTm値が明らかになった(表7)。
実施例1で述べたヒト抗CD19 scFvを含有する抗原結合領域を持つさまざまな例示的キメラ抗原受容体(CAR)を作製した。具体的には、以下のクローンに由来しかつ表示の配列識別子に示すアミノ酸配列を有するscFvを(VH-VLフォーマットで)持つCARをコードする核酸分子を作製した:クローン18(SEQ ID NO:2)、クローン18B(SEQ ID NO:4)、クローン17(SEQ ID NO:6)、クローン76(SEQ ID NO:8)、およびクローン5(SEQ ID NO:10)。加えて、各クローンについて、同じVH配列およびVL配列であるが逆の配向(VL-VH)で存在するものを有するCARをコードするコンストラクトも作製した。FMC63由来の(VH-VL配向の)マウス抗CD19 scFvを含有するCARを対照として使用した。各CARはさらに、Ig由来のスペーサー;ヒトCD28由来の膜貫通ドメイン;ヒト4-1BB由来の細胞内シグナリングドメイン;およびヒトCD3ゼータ由来のシグナリングドメイン、自己切断性T2A配列によってCAR配列から分離された、形質導入マーカーとして使用するための切断型EGFR(EGFRt)配列を含んでいた。
実施例3で述べたように生産された、ヒト抗CD19 scFvを含有するさまざまなCARを発現する遺伝子改変ヒトT細胞(CD8+またはCD4+)を、CD19発現細胞と共培養した後のさまざまな応答について評価した。
CD19発現ターゲット細胞を、さまざまなCARを発現するCD8+ T細胞と共に、また別個にEGFRtのみを形質導入した細胞(陰性対照)と共に、インキュベートした。インキュベーション後に、ターゲット細胞の溶解をモニタリングした。具体的には、CD19形質導入K562細胞(K562/CD19)、Raji(CD19+ B細胞リンパ腫株)細胞、および非形質導入K562対照細胞(陰性対照)(図13A)ならびに初代ヒト慢性リンパ球性白血病細胞(CLL;図13B)の溶解を試験した。
[(実験的放出-自発的放出)/(最大放出-自発的放出)]×100
として算出した。
CAR発現細胞を抗原発現ターゲット細胞および対照ターゲット細胞と共にインキュベートした後に、サイトカイン放出を評価した。形質導入されたCD8+およびCD4+ T細胞を、三つ組で、ターゲット細胞(K562、K562/CD19、Raji)と2:1のエフェクター対ターゲット(E:T)比で共培養した。形質導入CD8+ 細胞を初代ヒト慢性リンパ急性白血病細胞(CLL)と共培養した後のサイトカイン分泌も、同様に試験した。共培養細胞を約24時間インキュベートし、次に、マルチプレックスサイトカインイムノアッセイ(Luminex(登録商標))を使ってIFN-γ(CD8+ 細胞)またはIFN-γ、TNF-α、もしくはIL-2(CD4+ 細胞)を測定するために、上清を収集した。
CD19発現ターゲット細胞と共にインキュベートした後のさまざまなCAR発現T細胞の増殖をフローサイトメトリーによって評価した。CD8+またはCD4+ CAR発現T細胞を0.2μMカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で標識した。細胞を洗浄し、三つ組で、ターゲット細胞(K562、K562/CD19またはRaji)と共に、外因性サイトカインを含まない血清含有培地中で72時間インキュベートした。生T細胞の分裂は、フローサイトメトリーで評価されるCFSE希釈によって示された。
患者由来異種移植片(PDX)腫瘍モデル動物対象への細胞の養子移植後に、腫瘍をモニタリングすることにより、CARを発現する工学的に改変された初代ヒトT細胞の抗腫瘍効果を評価した。6~8週齢雌NOD.Cg.PrkdcscidIL2rgtm1Wjl/SzJ(NSG)マウスに、ホタルルシフェラーゼがトランスフェクトされたRajiリンパ腫腫瘍細胞(Raji-ffluc)0.5×106個を、静脈内(i.v.)注射した。腫瘍を6日間定着させ、生物発光イメージングを使って検証した。7日目に、実施例3に記載のさまざまな工学的に改変された初代ヒトT細胞(CD8+ 細胞のみ(図17A)または1:1の比で混合したCD4+ 細胞とCD8+ 細胞(図17B))の最適未満用量(この研究では1×106個のCAR発現T細胞)をマウスに単回静脈内(i.v.)注射した。対照として、EGFRtだけが形質導入された細胞(陰性対照)をマウスに投与した。抗腫瘍効果の相違をより良く視覚化するために、最適未満用量を使用した。
実施例1で述べた一定の抗CD19抗体(scFv)またはマウス抗CD19(FMC63)scFvを含有するCARを、さまざまなCD19分子への結合について評価した。(a)ヒトCD19(SEQ ID NO:92に示すアミノ酸配列を有するもの)、(b)マカカ・ムラタ(リーサスマカク(アカゲザル))CD19(SEQ ID NO:139に示すアミノ酸配列を有するもの;アクセッション番号F7F486)、または(c)図18Aに図示する配列を有する膜近位領域を含有する3つの異なるヒト/アカゲザルキメラCD19分子V1、V2、およびV3のうちの1つを発現するように、K562細胞を工学的に改変した。図18Aに図示した領域を除けば、各キメラ分子の残りの領域は、アカゲザルCD19の対応する領域と配列が同一である。
(SEQ ID NO:92の残基218~249に対応する)の少なくとも一部が、試験した抗CD19 CARのそれぞれによるCD19への機能的結合にとって重要であることが示された。具体的には、V1とV3のそれぞれがこの32アミノ酸配列(図18Aでは太字で示す)を含有するのに対し、V2の対応部分はSEQ ID NO:144に示す33残基アミノ酸配列
を含有していた。この33残基アミノ酸配列は、アカゲザルCD19分子の対応する部分と配列が同一であるが、対応するヒト配列と比較して5つのアミノ酸置換(SEQ ID NO:92のヒトCD19配列の位置218、236、242、243、および249)および1つの挿入(SEQ ID NO:92のヒトCD19配列の位置223と位置224との間)を含有していた。図18Aではそのそれぞれに下線を付す。したがって、前記の結果は、ヒト配列中のこれらの位置のうちの少なくとも1つ(SEQ ID NO:92の位置218、236、242、243、249および/または223~224)に存在するアミノ酸が、試験した各CARの、ヒトCD19に特異的に結合する能力にとって重要であったことを示している。したがって、これらの結果は、試験したヒトscFv含有CARのそれぞれが、マウスscFvであるFMC63を含有するCARと比較して、類似しかつ/またはオーバーラップするエピトープに結合するという結論を裏付けている。
Claims (37)
- ヒト抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメントが重鎖可変(VH)領域と軽鎖可変(VL)領域とを含み、
該VH領域が、それぞれSEQ ID NO:18、19、および20に示すアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1(CDR-H1)、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、
該VL領域が、それぞれSEQ ID NO:21、22、および23;それぞれSEQ ID NO:21、22、および24;それぞれSEQ ID NO:25、26、および27;それぞれSEQ ID NO:28、29、および30;またはそれぞれSEQ ID NO:31、32、および33に示すアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1(CDR-L1)、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、
ヒト抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメント。 - ヒト抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメントが重鎖可変(VH)領域と軽鎖可変(VL)領域とを含み、
該VH領域が、SEQ ID NO:12に示すVH領域アミノ酸配列内に含まれる重鎖相補性決定領域1(CDR-H1)、CDR-H2、およびCDR-H3配列のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3、ならびに、SEQ ID NO:15もしくは17に示すVL領域アミノ酸配列内に含まれる軽鎖相補性決定領域1(CDR-L1)、CDR-L2、およびCDR-L3配列のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むか;または
該VH領域が、SEQ ID NO:11に示すVH領域アミノ酸配列内に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3配列のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3、ならびに、SEQ ID NO:13、14、および16のいずれか一つに示すVL領域アミノ酸配列内に含まれるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3配列のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含む、
ヒト抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメント。 - 前記抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:12および17に示す配列に少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
前記抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:12および15に示す配列に少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
前記抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:11および13に示す配列に少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
前記抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:11および14に示す配列に少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または
前記抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:11および16に示す配列に少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項1または2記載の抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメント。 - 抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:12および17のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:12および15のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:11および13のアミノ酸配列を含む;
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:11および14のアミノ酸配列を含む;または
抗体またはフラグメントのVH領域およびVL領域が、それぞれSEQ ID NO:11および16のアミノ酸配列を含む、
請求項1または2記載の抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメント。 - 抗体がヒトCD19に特異的に結合する、請求項1または2記載の抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- ヒトCD19に対する抗体の結合アフィニティー(EC50)が、20nM、19nM、18nM、17nM、16nM、15nM、14nM、13nM、12nM、11nM、10nM、9nM、8nM、7nM、6nM、5nM、4nM、3nM、2nM、もしくは1nMである、請求項1または2記載の抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- 一本鎖フラグメントである、請求項1または2記載の抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- リンカーによって連結された抗体可変領域を含むフラグメントである、請求項1または2記載の抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- フラグメントがscFvを含む、請求項7記載の抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- scFvがVH-VL配向にある、請求項9記載の抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- scFvがSEQ ID NO:34に示す配列を含むリンカーを含む、請求項9記載の抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- scFvが、SEQ ID NO:2、4、6、8、もしくは10に示すアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:2、4、6、8、もしくは10に示すアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を呈する配列を含む、請求項9記載の抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- scFvが、SEQ ID NO:2、4、6、8、または10に示すアミノ酸配列を含む、請求項9記載の抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- 請求項1~13のいずれか一項記載の抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメントと、
細胞毒性作用物質、イメージング作用物質、検出可能部分、多量体化ドメイン、または酵素もしくはそのフラグメントである異種分子または異種部分と
を含むコンジュゲート。 - 前記細胞毒性作用物質が、化学療法剤または薬物、成長阻害性作用物質、酵素、毒素、および放射性同位体からなる群から選択される、請求項14記載のコンジュゲート。
- 前記細胞毒性作用物質が、メイタンシノイド、アウリスタチン、ドラスタチン、カリケアマイシンまたはその誘導体、アントラサイクリン、メトトレキサート、ビンデシン、タキサン、トリコテセン、CC1065、およびビンカアルカロイドからなる群から選択される化学療法剤または薬物である、請求項15記載のコンジュゲート。
- (a)前記アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチン薬物部分DEまたはDF(MMAEまたはMMAF)であり、および/または
(b)前記アントラサイクリンが、ダウノマイシンまたはドキソルビシンであり、および/または
(c)前記タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、およびオルタタキセルからなる群から選択され、および/または
(d)前記ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびエトポシドからなる群から選択される、
請求項16記載のコンジュゲート。 - 前記細胞毒性作用物質が、メトトレキサン、アドリアマイシン(adriamicin)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンC、クロラムブシル、およびダウノルビシンからなる群から選択される化学療法剤または薬物である、請求項15記載のコンジュゲート。
- 前記細胞毒性作用物質が、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性フラグメント、エキソトキシンA鎖、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデッシンA鎖、アルファ-サルシン、シナアブラギリ(Aleurites fordii)タンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウ(Phytolaca americana)タンパク質、ツルレイシ(momordica charantia)インヒビター、クルシン、クロチン、サボンソウ(sapaonaria officinalis)インヒビター、ゲロニン、マイトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン(restrictocin)、フェノマイシン(phenomycin)、ネオマイシン、およびトリコテセン(tricothecene)からなる群から選択される毒素またはそのフラグメントである、請求項15記載のコンジュゲート。
- 前記細胞毒性作用物質が、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212およびLuの放射性同位体からなる群から選択される放射性同位体である、請求項15記載のコンジュゲート。
- 前記イメージング作用物質が、放射性核種である、請求項14記載のコンジュゲート。
- 前記放射性核種が、111In、99Tc、14C、131I、125I、および3Hからなる群から選択される、請求項21記載のコンジュゲート。
- 前記酵素もしくはそのフラグメントが、核酸分解酵素である、請求項14記載のコンジュゲート。
- 前記検出可能部分が、放射性核種、酵素、蛍光部分または蛍光タンパク質、および発光部分からなる群から選択される、請求項14記載のコンジュゲート。
- 前記放射性核種が、クロム、コバルト、フッ素、ガドリニウム、ゲルマニウム、ホルミウム、インジウム、ヨウ素、ランタン、ルテチウム、マンガン、モリブデン、パラジウム、リン、プラセオジム、プロメチウム、レニウム、ロジウム、ルテニウム、サマリウム、スカンジウム、セレン、ストロンチウム、硫黄、テクネチウム、タリウム、スズ、トリチウム、キセノン、イッテルビウム、およびイットリウムからなる群から選択される放射性同位体である、請求項24記載のコンジュゲート。
- (a)前記放射性核種が、51Cr、57Co、18F、153Gd、159Gd、68Ge、166Ho、115In、113In、112In、111In、125I、131I、123I、121I、140La、177Lu、54Mn、99Mo、103Pd、32P、142Pr、149Pm、186Re、188Re、105Rh、97Ru、153Sm、47Sc、75Se、85Sr、35S、99Tc、201Ti、113Sn、117Sn、3H、133Xe、169Yb、175Yb、および90Yからなる群から選択され;および/または
(b)前記酵素が、アルカリホスファターゼ、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、およびβ-ガラクトシダーゼからなる群から選択され;および/または
(c)前記蛍光部分または蛍光タンパク質が、フルオレセイン、ローダミン、フィコエリトリン、緑色蛍光タンパク質(GFP)、および青色蛍光タンパク質(BFP)からなる群から選択され;および/または
(d)前記発光部分が、Qdot(商標)ナノ粒子である、
請求項24または25記載のコンジュゲート。 - 請求項1~13のいずれか一項記載の抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメントをコードする核酸。
- 請求項1~13のいずれか一項記載の抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む受容体を発現する工学的に改変された細胞。
- T細胞である、請求項28記載の工学的に改変された細胞。
- 請求項1~13のいずれか一項記載の抗CD19抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む薬学的組成物。
- 請求項14~26のいずれか一項記載のコンジュゲートを含む薬学的組成物。
- 請求項28または29記載の工学的に改変された細胞を含む薬学的組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項30~32のいずれか一項記載の組成物。
- B細胞悪性疾患を処置するための医薬として使用するための請求項30~33のいずれか一項記載の組成物。
- B細胞悪性疾患を処置するための医薬を製造するための、請求項30~33のいずれか一項記載の組成物の使用。
- B細胞悪性疾患が、B細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、前リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、コモン急性リンパ球性白血病、ヌル型急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、緩徐進行性B細胞リンパ腫、およびホジキンリンパ腫からなる群より選択される、請求項34記載の組成物。
- B細胞悪性疾患が、B細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ球性白血病(ALL)、前リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、コモン急性リンパ球性白血病、ヌル型急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、緩徐進行性B細胞リンパ腫、およびホジキンリンパ腫からなる群より選択される、請求項35記載の使用。
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