SA517380971B1 - Cd19 أجسام مضادة ومستقبلات مولد ضد خميرية نوعية لـ - Google Patents

Cd19 أجسام مضادة ومستقبلات مولد ضد خميرية نوعية لـ Download PDF

Info

Publication number
SA517380971B1
SA517380971B1 SA517380971A SA517380971A SA517380971B1 SA 517380971 B1 SA517380971 B1 SA 517380971B1 SA 517380971 A SA517380971 A SA 517380971A SA 517380971 A SA517380971 A SA 517380971A SA 517380971 B1 SA517380971 B1 SA 517380971B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
antibody
sequence
amino acid
cdr
cell
Prior art date
Application number
SA517380971A
Other languages
English (en)
Inventor
دوتا - سيمونـز جوي
شاماه ستيف
بازماني سزابا
شين يان
Original Assignee
.جونو ثيرابيوتيكس، انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by .جونو ثيرابيوتيكس، انك filed Critical .جونو ثيرابيوتيكس، انك
Publication of SA517380971B1 publication Critical patent/SA517380971B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
    • A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
    • A61K39/464412—CD19 or B4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70521—CD28, CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/53—Hinge
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتوفير جزيئات ربط CD19، تتضمن أجسام مضادة لـ CD19، تتضمن شظايا جسم مضاد مثل شظايا سلسلة منفردة، ومستقبلات خميرية تتضمن الأجسام المضادة، مثل مستقبلات مولد ضد خميري (CARs). من بين الأجسام المضادة يوجد أجسام مضادة بشرية، تتضمن تلك التي تتنافس على الارتباط بـ CD19 بالأجسام المضادة المرجعية، مثل الأجسام المضادة الفأرية. في بعض النماذج، تظهر الأجسام المضادة خصائص وظيفية مشابهة للأجسام المضادة المرجعية، مثل ألفات ارتباط قابلة للمقارنة و/ أو خواص تثبيط تنافسية. كما يتم توفير خلايا مُعدلة وراثياً تعبر عن المستقبلات الخميرية، واستخدامات جزيئات الارتباط والعلاج بالخلايا المقتبسة من الخلايا. شكل1.

Description

أجسام مضادة ومستقبلات ‎Aa A ge‏ خميرية نوعية ‎CD 1 9 J‏ ‎Antibodies and Chimeric Antigen Receptors Specific For CD19‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الكشف الحالي في بعض الجوانب بجزيئات ربط 00019؛ على وجه الخصوص؛ بأجسام مضادة ل 0019؛ تتضمن شظايا جسم مضاد. يتعلق الكشف الحالي أيضاً بمستقبلات ناتج عودة الارتباط الجيني ‎al)‏ تحتوي على هذه الأجسام المضادة؛ تتضمن مستقبل ‎Age‏ ضد خميري ‎(CARS) 5‏ يحتوي على هذه الأجسام المضادة. كما يتعلق الكشف بخلايا مُعدلة وراثياً تعبر عن هذه المستقبلات والأجسام المضادة؛ واستخدامها في علاج خلية مُتبع. يتم التعبير عن ‎CD19‏ على خلايا 8 طبيعية وبواسطة ‎WA‏ وأنسجة من أمراض وحالات مختلفة؛. تتضمن معظم أمراض الخلية 8 الخبيثة. لا تتم ‎dallas‏ غالبية مرضى أمراض الخلية 8 الخبيثة بالعلاجات المتاحة؛ التى تتضمن علاجات تستهدف ‎CD19‏ و/ أو مرقمات الخلية 8
0 1 ا لأخرى . تعد جزيئات ربط 9 1 ‎CD‏ مختلفة تتضمن أجسام مضادة ل 9 1 ‎«CD‏ ومستقبل مولد ضد خميري يحتوي على بروتينات الجسم المضاد ‎«CD19‏ وخلايا تعبر عن هذه المستقبلات الخميرية؛ متاحة. تقتضى الحاجة جزيئات ريط ‎CD19‏ متطورة وخلايا تستهدف ‎CD19‏ معدلة ‎Lily‏ على سبيل المثال» توجد حاجة لجزيئات وخلايا بتوليد مناعة منخفض و/ أو أجسام مضادة بشرية؛ تتضمن شظايا جسم مضاد ترتبط على ‎dag‏ التحديد ب ‎CD19‏ ومستقبلات خميرية تعبر عن هذه
الأجسام المضادة البشرية للاستخدام في علاج خلية مُتبع. يتم توفير نماذج تفي بهذه الاحتياجات. الوصف العام للاختراع يتم توفير جزيئات ربط 0019؛ تتضمن مركبات بولي ببتيد؛ مثل أجسام مضادة ل 0019؛ تتضمن شظايا جسم مضاد لريط مولد الضد مثل شظايا سلسلة منفردة تتضمن ‎SCFV Lad‏ ومركبات بولي ببتيد تحتوي على هذه الأجسام المضادة؛ تتضمن بروتيانات التحام؛ مستقبلات؛
على سبيل ‎JEL‏ مستقبلات ناتج عودة ‎J‏ لارتباط الجينى ¢ تتضمن المستقبلات الخميرية ‎Jie‏
مستقبل مولد ضد خميري ‎(CARS)‏ يحتوي على الجسم المضاد كمكون للتعرف على مولد الضد. في نماذج معينة؛ تكون الأجسام المضادة عبارة عن أجسام مضادة بشرية؛ مثل شظايا سلسلة منفردة بشرية تتضمن ‎SCFVS‏ ‏يتم توفير أجسام ‎alias‏ أو شظايا ربط مولد الضد الخاص بهاء تتضمن تلك التي ترتبط على ‎dag‏ ‏5 التحديد ب 0019. في بعض النماذج؛ الأجسام المضادة تحتوي على مناطق تحديد تمامية معينة
‎«(CDRS)‏ تتضمن ‎(CDR-Hs)CDRs‏ ثقيل السلسلة و ‎(CDR-LS)CDRs‏ خفيف السلسلة. في بعض النماذج؛ ‎CDRS‏ بها أو تتضمن متواليات حمض أميني ل ‎CDRs‏ من جسم مضاد مرجعي أو سلسلة أو متوالية منه. في بعض النماذج؛ يتضمن الجسم المضاد أو شظية ربط مولد الضد ‎die‏ منطقة متغير ثقيل
‏0 السلسلة ‎(VH)‏ ومنطقة متغير خفيف السلسلة ‎(VL)‏ بعض النماذج؛ يتضمن الجسم المضاد؛ على سبيل المثال» منطقة ‎VH‏ منه؛ منطقة تحديد تمامية ثقيلة السلسلة 3 ‎(3CDR-H)‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني الموضحة بمتوالية بهوية رقم: 20. في بعض النماذج؛ تشتمل منطقة ‎VH‏ على الأقل أو نحو على 90 96 من هوية المتوالية إلى متوالية الحمض الأميني للمنطقة ‎VH‏ ‏الموضحة في متوالية بهوية رقم: 11؛ 12؛ 60« 61؛ 63؛ أو 62؛ على سبيل المثال» على الأقل
‏5 أو نحو 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 أو 9699 من هوية المتوالية إليها. في بعض النماذج؛ يتضمن الجسم المضاد أو الشظية 605-111 لمتوالية بهوية رقم: 518 ‎CDR-H3‏ من متوالية بهوية رقم: 20. في بعض النماذج؛ يتضمن الجسم المضاد أو الشظية أيضاً متوالية ‎CDR-H2‏ تشتمل على متوالية بهوية رقم: 81( 82؛ 19 أو 72. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على ‎«CDR-H2 (CDR-H1‏ و/ أو ‎CDR-H3‏
‏0 الذي يتضمن على الترتيب متواليات الحمض الأميني لمتواليات 1 ‎«(CDR‏ 2؛ و3 موجودة داخل منطقة المتغير ثقيل السلسلة ‎(VH)‏ من جسم مضاد مرجعي. في بعض النماذج؛ تشتمل منطقة ‎VH‏ من الجسم المضاد المرجعي على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 1 أو 12. في بعض النماذج؛ تشتمل على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 11( 12» 60 61 63؛ أو 62.
في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد؛ على سبيل المثال؛ يتضمن ‎«(CDR-L1 laf‏ ‎<CDR-L2‏ و/ أو ‎«CDR-L3‏ على الترتيب تشتمل على متواليات الحمض الأميني لمتواليات ‎«CDR 1‏ 2؛ و3 الموجودة داخل منطقة المتغير خفيف السلسلة ‎(VL)‏ للجسم المضاد المرجعي. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎VE‏ من الجسم المضاد المرجعي على متوالية الحمض الأميني
الموضحة في متوالية بهوية رقم: 13 14؛ 15؛ 16( أو 17. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎VL‏ من الجسم المضاد المرجعي على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 13 14؛ 6 17 65»71» 64 66» 70 69 67؛ 90 أو 91. في بعض النماذج؛ تشير ‎CDR‏ داخل الجسم المضاد المرجعي؛ ‎WH‏ أو ‎VL‏ إلى ‎CDR‏ على ‎sail‏ الموضح بواسطة أي مخطط ترقيم» على سبيل ‎(JB‏ تلك التي تم تعريفها في هذه الوثيقة.
0 في بعض النماذج؛ تشير ‎CDR‏ في الجسم المضاد المرجعي أو ‎VH‏ أو ‎VL‏ إلى ‎CDR‏ كما تم تعريفها بواسطة مخطط ترقيم ‎Kabat‏ على النحو الموضح في هذه الوثيقة؛ ‎CDR‏ كما تم تعريفها بواسطة المخطط ‎Chothia‏ على النحو الموضح في هذه الوثيقة؛ أو المخطط ‎Contact‏ على النحو الموضح في هذه الوثيقة. في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد على سلسلة ‎VH‏ تتضمن ‎(CDR-H1‏ 605-112 و
5 أو ‎CDR-H3‏ يشتمل فيها 004-11 على متوالية الحمض الأميني ل ‎DYAMH‏ (متوالية بهوية رقم: 18) أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693 9694؛ %95 9696؛ 9697 9698؛ أو 9699 من هوية حمض أميني إلى متوالية بهوية رقم: 18؛ يشتمل ‎CDR-H2‏ على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 81 أو 82 أو 19 أ, 72 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693 9694 9695؛
‎HIT 9696 0‏ 9698؛ أو 9699 من هوية حمض أميني إلى متوالية بهوية رقم: 81 أو لمتوالية بهوية رقم: 82 أو لمتوالية بهوية رقم: 19 أو لمتوالية بهوية رقم: 72؛ و/ أو يشتمل 005-113 على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 20 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 ‎HIT‏ 9698 أو 9699 من هوية حمض أميني إلى متوالية بهوية رقم: 20.
في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على 004-111 تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 18( 004-112 تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 81 أو 82؛ وتشتمل ‎CDR-H3‏ على متوالية الحمض الأميني الموضحة بمتوالية بهوية رقم: 20. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على 0004-1 تشتمل على متوالية الحمض الأميني من ‎XIX2X3XAXSXEXTX8XIX10X11X12X13X14 5‏ (متوالية بهوية رقم: 110)؛ حيث تكون ‎XI‏ عبارة عن 1» /لاء 5 أو »؛ ‎X2‏ عبارة عن 6 أو ‎X3 A‏ عبارة عن ‎(Td‏ 0 أو ‎¢S‏ ‏4 عبارة عن ‎(RS‏ 1 أو ©؛ تكون ‎X5‏ خالية أو 5؛ ‎X6‏ تكون خالية ‎ND‏ أو ‎XT ¢G‏ تكون خالية؛ ‎V‏ أو ا؛ ‎X8‏ عبارة عن ‎X‏ أو خالية؛ ‎XO‏ عبارة عن ‎X‏ أو خالية؛ ‎X10‏ عبارة عن ‎X11 ¢X‏ عبارة عن *؛ ‎X12‏ عبارة عن ‎FY‏ 00 أو //ا؛ ‎X13‏ عبارة عن ‎AV‏ أو ا و14»* 0 عبارة عن ‎SINS‏ 8. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على 0014-1 تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎XIX2X3X4XSXOEXTXBXIX10X11X12X13X14‏ (متوالية بهوية رقم: 111( حيث تكون ‎XI‏ عبارة عن ‎Q(T‏ 5؛ أو ؛ ‎X2‏ عبارة عن 6 أو ؛ ‎X3‏ عبارة عن ‎(Tol‏ 0 أو ‎¢S‏ ‏4 عبارة عن ‎(T (RS‏ أو ©؛ 5ك تكون خالية أو 5؛ ‎X6‏ عبارة عن 6 ‎(ND‏ أو خالية؛ 7ك تكون خالية؛ ‎V‏ أو ا؛ ‎X8‏ عبارة عن ‎(GD‏ اء ‎SL‏ أو خالية؛ ‎XO‏ عبارة عن 5؛ 6؛ ‎A‏ اء ‎R‏ أو خالية؛ ‎X10‏ عبارة عن ‎SF Y H‏ أو لا؛ ‎X11‏ عبارة عن ‎NR‏ © لا أو ‎se X12 ¢Y‏ عن ‎FY‏ 00 أو //ا؛ ‎X13‏ عبارة عن ‎AV‏ أو ا؛ و14)ل عبارة عن ‎(NS‏ ‏أو له؛ و/ أو تشتمل 6054-12 على متوالية الحمض الأميني ‎Of XIX2XZXAXSXOXT‏ (متوالية بهوية رقم: 0 112( حيث تكون ‎XT‏ عبارة عن ‎D‏ أو 5؛ 2ل عبارة عن ‎VF‏ لا ما أو ه؛ ‎X3‏ عبارة عن ‎DTS‏ أو ‎X4 ¢N‏ عبارة عن ما ‎(NV‏ ©؛ أو ‎X5 R‏ عبارة عن ‎VR‏ أو ا؛ ‎Ble X6‏ عن ©؛ ما هه أو ع؛ و7 عبارة عن ‎APS‏ أو 1 و/ أو 0014-3 تشتمل على متوالية الحمض الأميني ل 040/12 (متوالية بهوية رقم: 115)؛ حيث تكون ‎X1‏ ‏5 عبارة عن ‎X2 ¢X‏ عبارة عن ‎A «QS‏ أو 1؛ ‎X3‏ عبارة عن ا 5؛ ‎X4 RW‏ عبار عن
‎(RD A‏ 1 أو ‎X5¢Y‏ عبارة عن ؛ ‎X6‏ عبارة عن ؛ ‎XT‏ عبارة عن ‎(GY LPS‏ ‎X8‏ عبارة عن ‎X‏ أو خالية؛ ‎XO‏ عبارة عن ‎X‏ أو خالية؛ ‎X10‏ عبارة عن ‎L‏ أو خالية؛ ‎X11‏ عبارة عن ؛ و2212 عبارة عن ‎(TV‏ أو ا. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على 0014-13 تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎XIX2X3XAX5XOXTXEXOX10X11X12 5‏ (متوالية بهوية رقم: 114)؛ حيث تكون ‎X1‏
SY ‏أو 1؛ 3ل عبارة عن‎ A QS ‏عبارة عن‎ X2 ‏©؛ © أو لا؛‎ AT GS ‏عبارة عن‎
X6 ¢D ‏ى لا أو‎ PS A ‏عبارة عن‎ X5 ¢Y ‏أو‎ TR © A ‏عبارة عن‎ X4 (RW ‏عن‎ Ble X8 «GY ‏اء‎ PS ‏عبارة عن‎ XT N(R HL (AT GS ‏عبارة عون‎ ‏عبارة‎ X10 ‏أو خالية؛‎ M A (NLS ‏عبارة عن‎ X9 ‏أو خالية؛‎ N (RM «Q (STP 0 عن ا أو خالية؛ ‎X11‏ عبارة عن ‎AV (FWY‏ أو ا؛ و12 عبارة عن ‎TV‏ أو ا. في بعض من هذه النماذج» في ‎CDR-L1‏ المذكورة» ‎X3‏ عبارة عن ‎(Tol‏ أو 5؛ ‎X4‏ عبارة عن ‎(TS‏ أو ©؛ ‎X8‏ عبارة عن 0ء 6؛ اء 5؛ أو خالية؛ ‎XO‏ عبارة عن 5؛ 6؛ ا أو خالية؛ ‎X10‏ ‏عبارة عن لاء ‎SY‏ أو ‎¢N‏ 11 عبارة عن ‎(DNR‏ أو ‎X12 ¢H‏ عبارة عن 7 أو 0؛ ‎se X13‏ عن ‎V‏ أو ا؛ و/ أو في ‎CDR-L2‏ المذكورة» ‎gle XT‏ عن 0ا؛ ‎X4‏ عبارة عن ‎KK‏ ‎NV 5‏ ©؛ أو ‎R‏ 66ل عبارة عن ‎KP‏ أو ‎gle XT 5A‏ عن ‎AS‏ ١؛‏ و/ أو في المذكورة 008-13؛ ‎XI‏ عبارة عن يق 6 1 هل © © أو ‎X5 ¢N‏ عبارة عن ‎PS (A‏ ‎(NG‏ أو ©؛ ‎X6‏ عبارة عناء ‎(TGS‏ هل ا ‎(RH‏ أو ‎X8 ¢N‏ عبارة عن ‎TP‏ 5؛ ©» ا ‎(N(R‏ أو خالية؛ ‎X9‏ عبارة عن ‎M A NLS‏ أو خالية؛ و11 عبارة عن ‎WY‏ ‎VF‏ لل أو ا. في بعض النماذج؛ في ‎CDR-L3‏ المذكورة؛ ‎gle XI‏ عن ‎«GS‏ © أو ‎N‏ ‏20 2لا ‎se‏ عن ‎«QS‏ 7؛ 4ك عبارة عن ‎TD A‏ أو 7؛ 5لا عبارة عن ‎(SA‏ أو 6؛ ‎X64‏ عبارة عن ا ‎RNS‏ هه لا أو 1. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎CDR-H2‏ على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 19 ‎¢(GISWNSGRIGYADSVKG)‏ أو تشتمل ‎CDR-H2‏ على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 72 ‎.(GISWNSGSIGYADSVKG)‏
في بعض النماذج؛ تشتمل ‎CDR-L1‏ على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 80 4+7 13 15 19« 18 76 21 ¢25 28 أو 1. في بعض النماذج؛ تشتمل 0054-11 على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 80 ‎TT‏ 74 3 78( 21 أو 28.
في بعض النماذج؛ تشتمل ‎CDR-L2‏ على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 100 97 94 93 95 99 98 96 22 ¢26 29 أو 2. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎CDR-L2‏ على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 100 97؛ 94 93 98 22 أو 29. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎CDR-L3‏ على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية
0 رقم: 109« 106» 103 101 104« 108« 107« 105» 102 23» 24« 27« 30؛ أو 3. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎CDR-L3‏ على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 89+ 103 101« 107« 24 أو 30. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎CDR-L3 5 «CDR-L2 «CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 21( 23522 على الترتيب أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690؛
5 %91 9692 9693 9694 9695 9696 9697 %98( أو 99 96 من ‎Liga‏ متوالية حمض أميني؛ على الترتيب؛ إليها؛ تشتمل ‎CDR-L3 5 «CDR-L2 «CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 21( 22؛ و24 أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690؛ 1 9692» 9693 9694 9695 9696 9697 9698 أو 99 96 من ‎Lisp‏ متوالية حمض أميني؛ على الترتيب؛ إليهاء على الترتيب؛ تشتمل ‎CDR-L3 4 «CDR-L2 «CDR-L1‏
0 على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 25 26؛ و27 على الترتيب أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 ‎HIT‏ 9698 أو 99 6 من هوية متوالية حمض أميني؛ على الترتيب؛ إليها؛ تشتمل ‎«CDR-L2 (CDR-L1‏
‎CDR-L3 4‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 28 29 305« على الترتيب أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692؛ 9693 9694 9695 9696 9697 5 9698؛ أو 99 96 من هوية متوالية حمض أميني؛ على الترتيب؛ إليها؛ تشتمل ‎«CDR-L1‏ re ‏على متواليات لمتوالية بهوية رقم؛: 31( 32؛ و33؛ على الترتيب أو‎ CDR-L3; (CDR-L2 ‏متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693 9694 9695؛‎ ‏9698؛ أو 99 96 من هوية متوالية حمض أميني؛ على الترتيب؛ إليها؛ تشتمل‎ 9697 6 ‏على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 80 100؛ و109؛‎ CDR-L3 5 «CDR-L2 «CDR-L1 ‏على الترتيب أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693؛‎ 5
‎HIT 9696 9695 4‏ 9698؛ أو 99 96 من هوية متوالية حمض أميني؛ على الترتيب؛ إليها؛ تشتمل ‎CDR-L3 5 «CDR-L2 (CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 77 97؛ و106؛ على الترتيب أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692؛ 3 9694 9695 9696 9697 9698؛ أو 99 96 من هوية متوالية حمض أميني؛ على
‏0 الترتيب؛ إليها؛ تشتمل ‎(CDR-L2 (CDR-L1‏ و3ا-608 على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 74( 103594« على الترتيب» أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2 9693 9694 9695 9696 9697 9698 أو 99 96 من ‎gp‏ متوالية حمض أميني؛ على الترتيب؛ إليها؛ تشتمل ‎CDR-L3 5 «CDR-L2 (CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 73» 1015693( على الترتيب أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي
‏5 %90 9691 %92 9693 9694 9695 9696 9697 91698 أو 99 96 من هوية متوالية حمض أميني؛ على الترتيب؛ إليها؛ تشتمل ‎CDR-L3 5 (CDR-L2 (CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 75 95؛ و104؛ على الترتيب أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 ‎HIT‏ 1698 أو 99 % من هوية متوالية حمض أميني؛ على الترتبب؛ تشتمل ‎CDR-L3 5 «CDR-L2 «CDR-L1‏
‏0 على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 79 699 1085« على الترتيب أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 ‎HIT‏ 9698 أو 99 6 من هوية متوالية حمض أميني؛ على الترتيب؛ إليها؛ تشتمل ‎(CDR-L1‏ 008-12؛ ‎CDR-L3 4‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 78 107598( على الترتيب أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697
‏5 1698,؛ أو 99 % من هوية متوالية حمض أميني؛ على الترتيب؛ إليها؛ تشتمل ‎CDR-L1‏ ‎CDR-L3 5 (CDR-L2‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 76 96؛ 1055( على الترتيب أو
متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693 9694 9695؛ 6 9697 9698؛ أو 99 96 من هوية متوالية حمض أميني؛ على الترتيب؛ إليها؛ تشتمل ‎CDR-L3 5 (CDR-L2 (CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 73 93؛ و102؛ على الترتيب أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693 9694؛ 9695 9696 9697 9698 أو 99 % من هوية متوالية حمض أميني؛ على الترتيب؛ إليها؛ أو تشتمل ‎CDR-L3 5 «CDR-L2 (CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: ‎TT‏ 97؛ و106؛ على الترتيب أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692؛ 3 9694 9695 9696 9697 9698؛ أو 99 96 من هوية متوالية حمض أميني؛ على الترتيب؛ إليها.
0 في بعض النماذج؛ تشتمل ‎CDR-L3‏ على متوالية الحمض الأميني الموضحة بمتوالية بهوية رقم: 6» 117( 118 ¢119 120» أو 121 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 0 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 1698 أو 99 96 من ‎Lp‏ ‏متوالية حمض أميني؛ على الترتيب؛ إليها. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎(CDR-H2 (CDR-H1‏ و ‎CDR-H3‏ على متواليات لمتوالية بهوية
5 رقم: 18؛ 81؛ و20؛ على الترتيب أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690؛ 1 %92 %93 9694 9695 9696 9697 9698 أو 99 96 من ‎ugh‏ متوالية حمض أميني؛ على الترتيب؛ إليها؛ تشتمل ‎CDR-H3 5 (CDR-H2 (CDR-HI‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 18 19؛ و20؛ على الترتيب أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 ‎HIT‏ 1698 أو 99 %
0 من ‎Lisp‏ متوالية حمض أميني» على الترتيب؛ إليها؛ تشتمل ‎CDR- 5 «CDR-H2 (CDR-H1‏ 3 على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 18 82؛ 205( على الترتيب أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 أو 9 % من هوية متوالية حمض أميني؛ على الترتيب؛ إليها؛ أو تشتمل ‎«CDR-H2 (CDR-HI‏ و0)4-113© على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 18 72( 205 على الترتيب أو متواليات بها
— 0 1 — على الأقل أو على الأقل حوالى %90 9691 9692 %93 9694 9695 9696 9697 8. أو 99 96 من ‎ga‏ متوالية حمض أمينى؛ على الترتيب؛ إليها. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على 0014-11 تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎XIGXIX4XSXOXTXEX9X10X11X12X13S‏ (متوالية بهوية رقم: 36)؛ حيث تكون ‎XI‏ ‏5 عبارة عن ‎ST‏ أو ©» ‎X3‏ عبارة عن ‎S(T‏ أو نا ‎X4‏ عبارة عن ‎T‏ أو 5؛ ‎XS‏ تكون خالية ‎X6 Sf‏ تكون خالية؛ 0؛ أو لا ‎XT‏ تكون خالية أو /اء ‎X8‏ تكون خالية؛ 6©؛ أو ا ‎XO‏ تكون خالية؛ 16 أو ‎X10 «R‏ عبارة عن ‎YY S‏ أو ‎X11 «N‏ عبارة عن 9 أو ‎X12 «N‏ عبارة عن 9 أو ا ‎X13‏ عبارة عن / أو ‎¢A‏ تشتمل ‎CDR-L2‏ على متوالية الحمض الأمينى 45 (متوالية بهوية رقم: 37( ‎Cun‏ تكون ‎X1‏ عبارة عن 0 أو 5» 2ل عبارة عن لت ‎«(N‏ أو ‎X3 K‏ عبارة عن ك5 ‎«N‏ أو ‎D‏ ولج عبارة عن ‎K‏ 00 أو ‎¢N‏ و/ أو تشتمل ‎CDR-L3‏ على متوالية الحمض الأميني ‎X1X2X3X4XSX6XTXEXOX10X11X12‏ ‏(متوالية بهوية رقم : 13 1(« حيث تكون ‎XT‏ عبارة عن نا ‎«G (AS‏ أو ‎X2 ¢N‏ عبارة عن 5؛ ‎A‏ أو | ‎X3‏ عبارة عن ‎WY‏ أو ‎X4 «R‏ عبارة عن م أو نا؛ ‎X5‏ عبارة عن ‎DG‏ أو 5 ‎X6‏ عبارة عن ‎S (R‏ أو ‎XT ¢N‏ عبارة عن ‎LY‏ أو ؛ ‎X8‏ عبارة عن ‎N‏ أو ‎XO ¢S‏ عبارة عن كي اال أو خالية؛ ‎X10‏ تكون خالية؛ ‎X11‏ عبارة عن لل حل أو ‎X12, ‘WwW‏ عبارة عن ‎L‏ أو ‎V‏ ‏في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على 0014-11 تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎XIGXIX4XSXOXTXEX9X10X11X12X13S‏ (متوالية بهوية رقم: 36)؛ حيث تكون ‎XI‏ ‏عبارة عن 1 5؛ أو ©» ‎X3‏ عبارة عن ‎S(T‏ أو نا ‎X4‏ عبارة عن ‎T‏ أو 5؛ ‎XS‏ تكون خالية 0 أو 5؛ ‎X6‏ تكون خالية؛ ‎(D‏ أو لا ‎XT‏ تكون خالية أو /اء ‎X8‏ تكون خالية؛ 6©؛ أو ا ‎XO‏ تكون خالية؛ 16 أو ‎X10 «R‏ عبارة عن ‎YY S‏ أو ‎X11 «N‏ عبارة عن 9 أو ‎X12 «N‏ عبارة عن 9 أو ا ‎X13‏ عبارة عن / أو ‎¢A‏ تشتمل ‎CDR-L2‏ على متوالية الحمض الأمينى (متوالية بهوية رقم: 37( ‎Cun‏ تكون ‎X1‏ عبارة عن 0 أو 5» 2ل عبارة عن لت ‎«(N‏ أو ‎X3 K‏ عبارة عن ‎«N (S‏ أو ‎D‏ ولج عبارة عن ‎K‏ 00 أو ‎¢N‏ و/ أو تشتمل ‎CDR-L3 5‏ على متوالية الحمض الأميني ‎X1X2X3X4XSX6XTXEXOX10X11X12‏
(متوالية بهوية رقم: 38( حيث تكون ‎XI‏ عبارة عن ‎(A SC‏ 6؛ أو لا؛ 22ل عبارة عن 5؛ ‎A‏ أو 1؛ ‎X3‏ عبارة عن ‎WY‏ أو »؛ ‎X4‏ عبارة عن م أو 0؛ 5ل عبارة عن ‎DG‏ أو ‎¢S‏ ‏6 عبارة عن ؛ 5؛ أو لا؛ ‎XT‏ عبارة عن ‎iL (Y‏ أو ©؛ ‎X8‏ عبارة عن لا أو 5؛ ‎X9‏ عبارة عن 5 أو خالية؛ ‎X10‏ عبارة عن ‎AV‏ أو لا؛ ‎X11‏ عبارة عن /لا أو خالية؛ و12 عبارة عن ‎١ 5‏ أو /.
في بعض من هذه النماذج» في ‎CDR-L1‏ تكون ‎XI‏ عبارة عن 1 أو ‎X38‏ عبارة عن 1 أو ‎X11 5‏ عبارة عن ‎D‏ أو ‎X13 5N‏ عبارة عن /ا؛ و/ أو في ‎«CDR-L2‏ تكون ‎Ble X2‏ عن ‎٠/‏ أو ‎X45N‏ عبارة عن ‎JK‏ ©.
في بعض النماذج؛ تشتمل ‎CDR-H2‏ على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية
0 رقم: 19 ‎(GISWNSGRIGYADSVKG)‏ أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 0+ 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 أو 9699 من هوية حمض أميني إلى متوالية بهوية رقم: 19. في بعض النماذج؛ تشتمل 605-11 على المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 21( 25؛ 8, أو 31 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 29690 29691 9692 9693؛
9694؛ 9695 9696 ‎HIT‏ 9698؛ أو 99 96 من هوية متوالية حمض أميني إليها؛ و/ أو تشتمل 6014-12 على المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 22 26؛ 29؛ أو 32 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693 9694 9695؛ 6 9697؛ 9698 أو 99 % من هوية متوالية حمض أميني إليها؛ و/ أو تشتمل ‎CDR-L3‏ ‏على المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 23( 24 27 30 أو 33 أو متوالية بها على
0 الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 8 أو 99 % من ‎isp‏ متوالية حمض أميني إليها. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎«CDR-L2 «CDR-L1‏ و/ أو ‎CDR-L3‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 21 22؛ و/ أو 23؛ على الترتيب أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي
-2 1 — 90فك %91( %92( %93( %94( %95( %96( 997 9696 أو 99 % من هوية متوالية حمض أميني إليهاء على الترتيب. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎CDR-L3 5 (CDR-L2 (CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 21؛ 22 و24؛ على الترتيب؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690؛ 1 %92( 993 %94( %95( 996 9097 976986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أميني إليهاء على الترتيب. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎CDR-L3 5 (CDR-L2 (CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 25؛ 5626 27« على الترتيب أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690؛ 1 %92( 993 %94( %95( 996 9097 976986 أو 99 % من هوية متوالية 0 حمض أميني إليهاء على الترتيب. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎CDR-L3 5 (CDR-L2 (CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 28 29؛ و30؛ على الترتيب؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690؛ 1 %92( 993 %94( %95( 996 9097 976986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليهاء على الترتيب ‎٠‏ فى بعض النماذج؛ تشتمل ‎CDR- «(CDR-L2 (CDR-L1‏ 5 3 على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 31؛ 32؛ و33؛ على الترتيب؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 أو 9 % من هوية متوالية حمض أميني إليها. في بعض النماذج» تشتمل ‎CDRS‏ ثقيلة وخفيفة السلسلة على أي توليفة من متواليات ‎CDR-L‏ ‎CDR-H‏ المذكورة ‎cline‏ تتضمن متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالى 9690 9691؛ 2+ %93( %94 ذوك 996ك 997 9696 أو 99 % من هوية متوالية حمض أميني إليها. في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على منطقة ‎VH‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 11 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛
— 1 3 —
2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليها. في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على منطقة ‎VH‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 12 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛
919232 993 عوك 5و9ك 996 9097 97698 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليها. في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على منطقة ‎V0‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 13 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى
0 إليها. في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على منطقة ‎V0‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 14 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليها.
5 في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على منطقة ‎V0‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 15 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليها. في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على منطقة ‎V0‏ تشتمل على متوالية الحمض
0 الأميني لمتوالية بهوية رقم: 16 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليها. في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على منطقة ‎V0‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 17 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛
— 1 4 —
2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليها. في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على منطقة ‎VH‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 63 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛
919232 993 عوك 5و9ك 996 9097 97698 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليها. في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على منطقة ‎VH‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 60 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى
0 إليها. في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على منطقة ‎VH‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 61 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليها.
5 في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على منطقة ‎VH‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 63 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليها. في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على منطقة ‎VH‏ تشتمل على متوالية الحمض
0 الأميني لمتوالية بهوية رقم: 62 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليها. في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على منطقة ‎V0‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 71 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛
٠ 1 5 —
2+ %93( ج4وك ذ9ك 6و9 997 936986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليها. في, نماذجٍ معينة؛ بشتمل الجسم المضاد أو الشظبة منطقة ‎V0‏ تشتمل توالية الحم في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم و الشظية على على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 90 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛
2+ %93( ج4وك ذ9ك 6و9 997 936986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أميني إليها. في, نماذجٍ معينة؛ بشتمل الجسم المضاد أو الشظبة منطقة ‎V0‏ تشتمل توالية الحم في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم و الشظية على على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 91 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( ج4وك ذ9ك 6و9 997 936986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى
0 إليها. في, نماذجٍ معينة؛ بشتمل الجسم المضاد أو الشظبة منطقة ‎V0‏ تشتمل توالية الحم في نماذج معينة؛ بن و الشظدٍ متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 68 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( ج4وك ذ9ك 6و9 997 936986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليها.
5 في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على منطقة ‎V0‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 65 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( ج4وك ذ9ك 6و9 997 936986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليها. في, نماذجٍ معينة؛ بشتمل الجسم المضاد أو الشظبة منطقة ‎V0‏ تشتمل توالية الحم في ‎mated‏ معيدة؛ ب و ِ متوالدٍ
0 الأميني لمتوالية بهوية رقم: 64 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( ج4وك ذ9ك 6و9 997 936986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليها. في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على منطقة ‎VL‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 66 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛
— 1 6 —
2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليها. في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على منطقة ‎VL‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: ‎TO‏ أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛
919232 993 عوك 5و9ك 996 9097 97698 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليها. في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على منطقة ‎V0‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 69 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى
0 إليها. في نماذج معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على منطقة ‎V0‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎Of‏ متوالية بهوية رقم: 67 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليها.
5 في نماذج معينة؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 11 60« 63« أو 62 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 90فك %91( %92( %93( %94( %95( %96( 997 9696 أو 99 % من هوية متوالية حمض أميني إليها؛ و/ أو تشتمل منطقة ‎VL‏ للجسم المضاد أو الشظية على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 14 16 71 90 65؛ 64؛ أو 69 أو متوالية بها على
0 الأقل أو على الأقل حوالى 9690» 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 8. أو 99 96 من هوبة متوالية حمض أمينى إليها. في بعض النماذج؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 12 و17 على الترتيب؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل
— 1 7 — + % 99 j «%98 %97 %96 «%95 «%94 «%93 %92 «%91 9690 f
حوالي و من هوية متوالية حمض أميني إليها؛ء على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 15512 على الترتيب؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛
919232 993 عوك 5و9ك 996 9097 97698 أو 99 % من هوية متوالية حمض أميني إليهاء على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 13511 على الترتيب؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أميني
0 إليهاء على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 14511 على الترتيب؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أميني إليهاء على الترتيب؛
5 تشتمل مناطق ‎VL VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 16511 على الترتيب؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أميني إليهاء على الترتيب؛ تشتمل مناطق 1/11 وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات حمض أميني لمتوالية بهوية
0 رقم: ‎T1563‏ على الترتيب؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أميني إليهاء على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 62 و68؛ على الترتيب؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛
— 1 8 —
2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليهاء على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VE 5 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 11 و65؛ على الترتيب؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛
919232 993 عوك 5و9ك 996 9097 97698 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليهاء على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 60 و64؛ على الترتيب؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى
0 إليهاء على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 61 و66؛ على الترتيب؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليهاء على الترتيب؛
5 تشتمل مناطق ‎VL VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 70563( على الترتيب؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليهاء على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية
0 رقم: 62 و69؛ على الترتيب؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ 2+ %93( 4و9ك ‎Y%95‏ 996 9097 96986 أو 99 % من هوية متوالية حمض أمينى إليهاء على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 12 و67؛ على الترتيب؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛
‎HIG 9695 9694 9693 2‏ 9697 9698 أو 99 96 من هوية متوالية حمض أميني ‎dle]‏ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 3 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 91512 على ‎call‏ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛
‏5 9692؛ 9693 9694 9695؛ 9696 ‎HIT‏ 9698 أو 99 96 من هوية متوالية حمض أميني ‎dg)‏ على الترتيب؛ أو تشتمل مناطق ‎VL 3 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 90563« على الترتيب؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691؛ ‎HIG 9695 9694 9693 2‏ 9697 9698 أو 99 96 من هوية متوالية حمض أميني
‏0 إليهاء على الترتيب. في بعض ‎oz Sail)‏ تشتمل منطقة ‎VH‏ على متوالية بهوية رقم: 11 وتشتمل منطقة ‎VL‏ على متوالية بهوية رقم: 13؛ في بعض النماذج؛ تشتمل منطقة ‎VH‏ على متوالية بهوية رقم: 11 وتشتمل منطقة ‎VL‏ على متوالية بهوية رقم: 14؛ في بعض النماذج؛ تشتمل منطقة ‎VH‏ على متوالية بهوية رقم: 11 وتشتمل منطقة ‎VI‏ على متوالية بهوية رقم: 15؛ في بعض النماذج؛
‏5 تشتمل منطقة ‎VH‏ على متوالية بهوية رقم: 11 وتشتمل منطقة ‎V0‏ على متوالية بهوية رقم: 16؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693 9694 91695 6 9697؛ 9698 أو 99 96 من هوية متوالية حمض أميني إليها؛ في بعض النماذج؛ تشتمل منطقة ‎VH‏ على متوالية بهوية رقم: 11 وتشتمل منطقة ‎V0‏ على متوالية بهوية رقم: 17؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693 9694 91695
‎HIT 9696 0‏ 9698؛ أو 99 % من هوية متوالية حمض أميني إليها. في بعض ‎op Sail)‏ تشتمل منطقة ‎VH‏ على متوالية بهوية رقم: 12 وتشتمل منطقة ‎VL‏ على متوالية بهوية رقم: 13؛ في بعض النماذج؛ تشتمل منطقة ‎VH‏ على متوالية بهوية رقم: 12 وتشتمل منطقة ‎VL‏ على متوالية بهوية رقم: 14؛ في بعض النماذج؛ تشتمل منطقة ‎VH‏ على متوالية بهوية رقم: 12 وتشتمل منطقة ‎VI‏ على متوالية بهوية رقم: 15؛ في بعض النماذج؛
تشتمل منطقة ‎VH‏ على متوالية بهوية رقم: 12 وتشتمل منطقة ا/ا على متوالية بهوية رقم: 16؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693 9694 91695 6 9697؛ 9698 أو 99 96 من هوية متوالية حمض أميني إليها؛ في بعض النماذج؛ تشتمل منطقة ‎VH‏ على متوالية بهوية رقم: 12 وتشتمل منطقة ا/ا على متوالية بهوية رقم: 16؛ أو متواليات بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692 9693 9694 9695 6 9697 9698 أو 99 96 من هوية متوالية حمض أميني إليها. في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد عبارة عن شظية بسلسلة منفردة؛ مثل واحد مع اثنتين أو أكثر من المناطق المتغيرة المرتبطة بواسطة واحد أو أكثر من روابط الجلوبيولين المناعي المرنة. في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد عبارة عن ‎.SCFV‏ في بعض النماذج؛ تشتمل 50117 على 0 رابط غني بالسيرين و/ أو جليسين؛ مثل رابط يشتمل على مجالات 66658 (متوالية بهوية رقم: 2) أو 66665 (متوالية بهوية رقم: 123( تكرارية؛ ‎Jie‏ واحد يشتمل على المتوالية الموضحة متوالية بهوية رقم: 34. في بعض النماذج يشتمل الرابط على متوالية لمتوالية بهوية رقم: 43 في بعض النماذج؛ تحتوي شظية الجسم المضاد؛ على سبيل المثال» ‎oSCFV‏ على منطقة ‎VH‏ أو 5 جزء منه؛ متبوعاً ‎daly‏ متبوعاً ب ‎VL‏ أو أجزاء منه. في بعض النماذج؛ تحتوي شظية الجسم المضاد؛ على سبيل المثال» ‎SCFV‏ على منطقة ‎VL‏ أو ‎gia‏ منها متبوعاً ‎daily‏ متبوعاً ب منطقة ‎VH‏ أو جزءِ منها. في بعض النماذج؛ يشتمل ‎SCV‏ على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 2 4 6« 8 أو 10 أو متوالية بها على الأقل أو على الأقل حوالي 9690 9691 9692؛ ‎(HIT 9696 9695 9694 9693 0‏ 9698 أو 99 96 من هوية متوالية حمض أميني إليها. في بعض النماذج؛ يشتمل 50577 على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 2 4 6 8 10( 45 47 49« 51 53 55 57( 59« 87؛ أو 89؛ أو به متوالية على الأقل أو نحو 90» 91 92 93 94 95 96 97 98 أو %99 متطابقة مع هذه المتوالية.
في بعض ‎oz Sail)‏ يرتبط الجسم المضاد أو الشظية تحديداً بنفس القمة اللاصقة؛ أو قمة مشابهة؛ و/ أو متداخلة لذ 6019 ‎Jie‏ القمة اللاصقة المرتبطة تحديداً بواسطة جسم مضاد مرجعي؛ و/ أو يتنافس الجسم المضاد لربط 6019 مع الجسم المضاد المرجعي. في بعض الجوانب؛ يكون الجسم المضاد المرجعي ‎Ble‏ عن جسم مضاد ل 0019 فأري أو خميري أو بشري أو متوافق مع البشرء ‎FMC63 5‏ 2501ل5؛ جسم مضاد به متوالية منطقة متغيرة لمتوالية بهوية رقم: 39 و/ أو 40؛
أو جسم مضاد به متوالية منطقة متغيرة لمتوالية بهوية رقم: 41 و/ أو 42. في جانب معين؛ يكون الجسم المضاد المرجعي عبارة عن جسم مضاد يتضمن متوالية على النحو الموضح في هذه الوثيقة؛ تتضمن متوالية (متواليات) من أي من النماذج المذكورة مسبقاً. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يمكن أن يكون الجسم المضاد المرجعي عبارة عن ‎SCFV‏ يحتوي على متوالية
0 الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 2 4 6 8 10 45 7ك وك 51 ذي 57( 59( 87؛ أو 89. في بعض النماذج؛ الجسم المضاد أو الشظية المتوفرة يحتوي على واحد أو أكثر من أو كل ‎CDRs‏ المميزة عن تلك الواردة في الجسم المضاد المرجعي. على سبيل المتال» في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد أو الشظية المتوفرة على واحد أو أكثر من أو كل ‎CDRs‏ المميزة عن ‎CDRs‏ المناظرة في الجسم المضاد المخصص ‎FMC63‏ أو 2501ل5.
5 على سبيل المثال؛ يتم توفير جسم مضاد بشري وشظايا ربط ‎alge‏ الضد ترتبط على ‎day‏ التحديد بنفس القمة اللاصقة؛ أو قمة متداخلة ل ‎Jie CD19‏ القمة اللاصقة المرتبطة تحديداً بواسطة الجسم المضاد المرجعي؛ مثل 51/663 2561ل5؛ جسم مضاد به متوالية منطقة متغيرة لمتوالية بهوية رقم: 39 و/ أو 40؛ أو جسم مضاد به متوالية منطقة متغيرة لمتوالية بهوية رقم: 541[ أو 42« وتشتمل على ‎CDRs‏ ثقيل وخفيف السلسلة مميز عن ‎CDRS‏ الموجود في
0 الجسم المضاد المرجعي. في بعض النماذج؛ يتنافس الجسم المضاد للارتباط مع الجسم المضاد المرجعي بنفس الدرجة على الأقل التي يتنافس بها الجسم المضاد المرجعي لربط نفسه ب 0019؛ أو درجة التنافس التي لا تزيد عن 1.5- ضعف أو 2- ضعف ‎(J‏ 3- مرات ‎(Jil‏ 4- مرات أقل» 5- مرات أقل؛ أو 0- مرات أقل من التنافس بواسطة الجسم المضاد المرجعي؛ و/ أو 050 التي تم قياسها التي
5 للا تزيد عن 1.5- ضعف أو 2- ضعف أو 3- ضعف أو 4- ضعف أو 5- ضعف أو
0- مرات ‎ST‏ من ‎IC50‏ للجسم المضاد المرجعي الذي يتنافس للارتباط مع نفسه؛ على سبيل المثال؛ كما تم قياسها في نفس الاختبار. في بعض النماذج؛ يتسم الجسم المضاد بألفة ارتباط مرتفعة على الأقل أو مرتفعة إلى حدٍ كبير ‎Jie‏ ألفة ارتباط ‎CD19‏ للجسم المضاد المرجعي. في بعض الجوانب؛ يتسم الجسم المضاد بألفة ارتباط ل 5050 المتشابهة تقريباً أو الأقل من الجسم المرجعي 5050 أو لا تزيد عن حوالي
5- ضعف أو لا تزيد عن حوالي 2- ضعف أكبرء؛ لا تزيد عن 3- مرات أكبر؛ و/ أو لا تزيد عن 10- مرات أكبر؛ من 5050 للجسم المضاد المرجعي. في بعض النماذج؛ تتم مقارنة ألفة ارتباط الجسم المضاد بالصورة المناظرة للجسم المضاد المرجعي. تتم المقارنة عموماً بواسطة نفس الاختبار أو اختبار ممائل.
0 في بعض من أي من هذه النماذج» ‎CD19‏ عبارة عن 0019 بشرية. في بعض من أي من هذه النماذج؛ يرتبط الجسم المضاد أو الشظية ‎danas‏ يُظهر ألفة ارتباط و/ أو يتنافس للارتباط ب 9 البشرية. في بعض ‎ez Sail)‏ يكون الجسم المضاد بشري. في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد عبارة عن ناتج عودة الارتباط الجيني. في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد أحادي النسيلة. في بعض
5 النماذج؛ يتم ‎Jie‏ الجسم المضاد. في بعض النماذج؛ يتضمن الجسم المضاد أو الشظية ‎Lond‏ جزء على الأقل من منطقة جلوبيولين مناعي ثابتة. يمكن أن تتضمن المنطقة الثابتة أي واحدة أو أكثر من ‎(CHI‏ 0112 0113؛ و/ أو ‎«CHA‏ و/ أو ‎«CL‏ من جسم مضاد بشري أو آخر؛ ويكون من أي نوع؛ تتضمن كوا ‎dgM‏ ‏هواء ‎(IGE‏ و0اواء على سبيل المثال. تتضمن 196 بشري؛ على سبيل ‎Jal‏ 961 أو
0 684واء نطاقات منطقة ثابتة. في بعض النماذج؛ تشتمل المنطقة الثابتة على أو تكون عبارة عن منطقة ‎(FC‏ مثل منطقة ‎Fe‏ 106 بشري. يتم أيضاً توفير جزيئات مثل جزيئات خميرية و/ أو اندماج؛ تتضمن مستقبلات؛ مثل مستقبلات ناتج عودة الارتباط الجيني؛ التي تتضمن الجسم المضاد من أي من النماذج (على سبيل المثال؛ موجود في أو جزءِ من نطاق خارجي) ونطاقات إضافية؛ ‎Jie‏ نطاقات الإشارة داخل الخلية؛
— 3 2 — فواصل؛ روابط» و/ أو نطاقات عبر الغشاء. في بعض النماذج؛ يكون المستقبل عبارة عن مستقبل مولد ضد خميري»؛ يشتمل على جزءٍ خارج الخلية يشتمل على الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج ونطاق إشارة داخل الخلية. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على ‎.SCFV‏ في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق ‎slay)‏ داخل الخلية على ‎ITAM‏ و/ أو نطاق إشارة قادر على توصيل إشارة تقترب من تلك
الخاصة بالربط الطبيعى لجزيء يحتوي على ‎ITAM‏ أو معقد مستقبل مثل معقد مستقبل ‎TCR‏ ‏في بعض الجوانب؛ يشتمل نطاق الإشارة داخل الخلية على نطاق إشارة لسلسلة زيتا من سلسلة زيتا ‎.(CD37) -CD3‏ في بعض النماذج؛ يتضمن المستقبل أيضاً واحد أو أكثر من النطاقات؛ مثل نطاق عبر الغشاء؛
يربط الجسم المضاد نطاق عبر الغشاء يربط النطاق خارج الخلية ونطاق الإشارة داخل الخلية. في بعض الجوانب؛ يشتمل نطاق عبر الغشاء على جزءٍ عبر الغشاء لجزيء استثاري مشترك؛ مثل جزيء استثاري مشترك للخية ‎JT‏ على سبيل المثال» ‎CD28‏ و/ أو ‎.41BB‏ فى بعض ‎oz all‏ جزيء استثاري مشترك للخية ‎T‏ يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من ‎CD28‏ و4188 وفي بعض النماذج؛ المستقبل يتضمن نطاقات إشارة من ‎CD28‏ و4188.
5 يتم أيضاً توفير أحماض نووية تشفر الجسم المضاد (يتضمن شظايا) من أي من النماذج أو المستقبل على سبيل ‎JU‏ مستقبل ‎Aa A ge‏ خميري من أي من النماذ ‎id‏ النواقل تتضمن هذه ‎J‏ لأحماض النووية وخلايا تحتوي على النواقل و/ أو أحماض نووية على سبيل ‎JE‏ للتعبير عن الأجسام المضادة و/ أو الجزيئات. بالتالي؛ يتم ‎Load‏ توفير الخلايا والنواقل لإنتاج والتعبير عن الجزيئات؛ التي تتضمن الأجسام
المضادة وجزيئات ‎Jia‏ مستقبلات 3 على سبيل المثال 3 مستقبل ‎Ain A ga‏ خميري ‎(CARs)‏ . على سبيل المثال؛ يتم توفير خلايا مُعدلة وراثياً تعبر عن مستقبل مولد الضد الخميري من أي من النماذج. في بعض الجوانب؛ تكون الخلية عبارة عن خلية آ. في بعض الجوانب؛ تكون الخلية عبارة عن الخلية 6الا. في بعض الجوانب؛ تكون الخلية عبارة عن خلية جذعية.
— 4 2 — يتم ‎Load‏ توفير تركيبات تشتمل على الأجسام المضادة؛ مستقبلات؛ جزيئات؛ و/ أو خلاياء تتضمن تركيبات صيدلانية؛ على سبيل ‎(JE‏ تتضمن أيضاً مواد مقبولة صيدلانياً مثل مواد حاملة. يتم أيضاً توفير طرق لإعطاء؛ تتضمن طرق علاج؛ يتم تنفيذها بواسطة إعطاء الخلية؛ الجسم المضاد؛ المستقبل؛ التركيبة؛ أو جزيء ‎ec AT‏ أي من النماذج؛ إلى خاضع؛ على سبيل المثال» بكمية ‎clad‏ على سبيل المثال؛ كمية فعالة علاجياً. في بعض النماذج؛ يعاني الخاضع أو يشتبه أنه يعاني من مرض أو اضطراب مرتبط ب 0019؛ مثل مرض الخلية 8؛ مثل لوكيميا ليمفاوية مزمنة للخلية 8 ‎(CLL)‏ لوكيميا ليمفاوية ‎((ALL) sala‏ لوكيميا ليمفاوية أولية؛ لوكيميا الخلية المشعرة؛ ‎Lal‏ ليمفاوية حادة مشتركة؛ لوكيميا ليمفاوية ‎sala‏ عديمة الواسمات؛ لمفومة 0 الاهودجكينية؛ لمفومة منتشرة كبيرة الخلية 8 ‎«(DLBCLS)‏ ورم نقوي متعدد؛ لمفومة جريبية؛ طحالية؛ لمفومة المنطقة الهامشية؛ لمفومة الخلايا القشرية؛ لمفومة الخلية 8 الخاملة؛ أو لمفومة هودجكينية؛ أو مرض ذاتى المناعة او التهابى تشترك فيه الخلايا 8. في بعض النماذج؛ يرتبط إعطاء الجسم المضاد أو مستقبل بدرجة منخفضة من توليد المناعة مقارنة بإعطاء جسم مضاد مرجعي ‎of)‏ مستقبل يحتوي على الجسم المضاد المرجعي) يتنافس 5 للارتباط بالجسم المضاد أو يرتبط بقمة لاصقة متداخلة. في بعض الجوانب؛ يكون الجسم المضاد المرجعي متوافق مع البشرء خميري؛ أو جسم مضاد غير بشري. شرح مختصر للرسومات الشكل 1: الأشكال 1 أ و1ب توضح نتائج اختبار ارتباط يقارن ارتباط ‎SCFVS‏ بشري توضيحي بخلايا ‎HEK293‏ تعبر عن ‎CD19‏ مقارنةً بالارتباط بخلايا ‎HEK293‏ لا تعبر عن ‎.CD19‏ ‎=MFI 0‏ متوسط شدة الفلورة. الشكل 2 يوضح التنقية بتقييم هلام ‎SDS‏ للأجسام المضادة التوضيحية ل 0019 (شظايا ‎.(scFv‏
— 5 2 — الشكل 3: الأشكال 13« 3ب؛ 5 23 توضح نتائج من دراسات تعمل على تقييم ألفة ارتباط أجسام مضادة ‎SCFV‏ توضيحية مختلفة ‎¢(SCFV Lad)‏ تتضمن أجسام مضادة ل ‎-]/17١ .CD19‏ متوسط شدة الفلورة. الشكل 4 توضح نتائج من دراسات تعمل على تقييم ألفة ارتباط أجسام مضادة ‎SCV‏ توضيحية مختلفة؛ تتضمن شظايا الجسم المضاد ل ‎=MFI .CD19 SCFV‏ متوسط شدة الفلورة.
الشكل 5: الأشكال 5 أ وب توضح نتائج من اختبارات ارتباط تنافسية» تعمل على تقييم ارتباط جسم مضاد ‎ale‏ ذي صلة فى وجود تركيزات متنوعة للأجسام المضادة المتنافسة. ‎=MFI‏ متوسط شدة الفلورة. الشكل 6 يوضح نتائج من اختبارات ارتباط تنافسية؛ تعمل على تقييم ارتباط 8 جسم مضاد ‎SCFV‏
0 مرجعي ‎adie‏ لا في وجود تركيزات متنوعة من الأجسام المضادة 5057 المتنافسة. ‎=MFI‏ ‏متوسط شدة الفلورة. الشكل 7: الشكل 7 يوضح نتائج من كروماتوجراف استبعاد الحجم؛ تمت معايرة ‎cages‏ حقن أجزاء عيارية؛ وأجزاء تم جمعها لتوليد مراجع. الشكل 7ب يوضح نتائج تابعة لحقن مضاد - ‎CD19 scFv‏ (النسيلة 8 1<( في نفس العمود وجمع جزءٍ تحت نفس الظروف .
5 الشكل 18 يوضح نتائج من اختبار ارتباط يعمل على تقييم ارتباط نسائل ‎SCFV‏ بشرية توضيحية بخلايا تعبر عن 0019 بالترتيب من اليسار إلى اليمين على النحو التالي: خلايا فقطء جسم مضاد لعينة مقارنة سلبية ‎(Neg.
Ctrl.)‏ من مادة طافية صورية ‎(Moc.
Supe.)‏ النسيلة 18« النسائل 200 إلى 287؛ خلايا فقطء ‎Neg.
Ctrl. (Moc.
Supe‏ والنسيلة 18. توضح قيم بارزة توضيحية ارتباط نوعي ب ‎CD19‏ (يتم توضيحها بنجمة) عبارة عن (بالترتيب من اليسار إلى
اليمين) : النسيلة 3 21 النسيلة 27 النسيلة 241 النسيلة 255 النسيلة 2 النسيلة 78 النسيلة 283 والنسيلة 285. ‎=MFI‏ متوسط شدة الفلورة. الشكل 8« يوضح نتائج من اختبار ارتباط تعمل على تقييم ارتباط نسائل ‎scFv‏ بشرية توضيحية بخلايا تعبر عن 0019 بالترتيب من اليسار إلى اليمين على النحو التالي: خلايا فقطء جسم مضاد لعينة مقارنة سلبية ‎(Neg.
Ctrl.)‏ من مادة طافية صورية ‎(Moc.
Supe.)‏ النسيلة
— 6 2 — 18« النسائل 387-300 خلايا ‎Neg.
Ctrl. (Moc.
Supe «daa‏ والنسيلة 18[ب. توضح 8 بارزة توضيحية ارتباط نوعي ب ‎CD19‏ (يتم توضيحها بنجمة) ‎Ble‏ عن (بالترتيب من اليسار إلى اليمين) : النسيلة 302 النسيلة 305 النسيلة 313 النسيلة 4 النسيلة 318 النسيلة 4 النسيلة 327( النسيلة 328؛ النسيلة 336؛ النسيلة 339( النسيلة 377؛ النسيلة 379 والنسيلة 382. ‎=MFI‏ متوسط شدة الفلورة. الشكل ‎z8‏ يوضح نتائج من اختبار ارتباط تعمل على تقييم ارتباط نسائل ‎scFv‏ بشرية توضيحية بخلايا تعبر عن 0019 بالترتيب من اليسار إلى اليمين على النحو التالي: خلايا فقطء جسم مضاد لعينة مقارنة سلبية ‎(Neg.
Ctrl.)‏ من مادة طافية صورية ‎(Moc.
Supe.)‏ النسيلة 218« النسائل 487-400( خلايا ‎Neg.
Ctrl. (Moc.
Supe «cl‏ والنسيلة 18[ب. ‎af‏ بارزة 0 توضيحية توضج ارتباط نوعي ب ‎CD19‏ (يتم توضيحها بنجمة) عبارة عن (بالترتيب من اليسار إلى اليمين): النسيلة 440 والنسيلة 448 الشكل 8د يوضح نتائج من اختبار ارتباط يقارن ارتباط 5011/5 بشري توضيحي بخلايا ‎K562‏ ‏تعبر عن 6019 مقارنةً بخلايا ‎K562‏ لا تعبر عن ‎.CD19‏ ١7/ا-‏ متوسط شدة الفلورة. الشكل 9 يوضح التنقية بتقييم هلام ‎SDS‏ لأجسام مضادة توضيحية ل ‎CD19‏ (شظايا 6057(7). 5 الشكل 10: الأشكال 10أ-ه توضح نتائج من اختبارات ارتباط مختلفة تعمل على تقييم ألفة ارتباط أجسام مضادة ‎SCFV‏ توضيحية مختلفة؛ تتضمن شظايا جسم مضاد ل ‎.CD19 scFv‏ ‎=MFI‏ متوسط شدة الفلورة. الشكل 11 يوضح نتائج من اختبارات ارتباط تنافسية؛ تعمل على تقييم ارتباط جسم مضاد ‎SCFV‏ ‏مرجعي ‎alle‏ في وجود تركيزات متنوعة من الأجسام المضادة 507 التنافسية. ‎١/7١‏ متوسط 0 شدة الفلورة. الشكل 12 يوضح التعبير عن سطح الخلية ل ‎CARS‏ مختلفة؛ في أي اتجاه ‎(HL)VH-VL‏ ‏ا؛ خط أسود) أو اتجاه ‎¢LH) VL-VH‏ خط رمادي)؛ في خلايا ‎T‏ +008 متحولة كما تم قياسها بواسطة التعبير عن ‎EGFRt‏ للخلايا قبل (يسبق) التخصيب ويعد التخنصيب التالى لتخزين مع جسم ‎alias‏ ل ‎EGFR‏ والتعبير بواسطة الحث باستخدام ‎B-LCL‏ +0019 (يليه).
الشكل 12ب يوضح التعبير عن تقييم هلام ‎SDS‏ لمضاد ‎CD19 CARs‏ بشري توضيحي في خلايا ‎T‏ بشرية أولية متحولة. الأشكال 13 أ و13ب توضح نشاط تحلل الخلية ل ‎WIA‏ بشرية أولية تعبر عن ‎CARS‏ مختلف محدد لمضاد ‎CD19‏ ضد خلايا تعبر عن ‎.CD19‏ 2 عبارة عن ‎EGFR‏ بمفرده (عينة مقارنة سلبية)؛ ‎FM‏ عبارة عن ‎(FMC63 scFv CAR‏ 18 عبارة عن نسيلة ‎scFv CAR‏ 18 17
عبارة عن نسيلة ‎scFv CAR‏ 17 76 عبارة عن نسيلة ‎scFv CAR‏ 76 5 عبارة عن نسيلة ‎SscFv CAR‏ و8 1ب عبارة عن نسيلة ‎.18B scFv CAR‏ الأشكال 14 أ و14ب توضح إفراز سيتوكين من ‎WIA‏ بشرية أولية تعبر عن ‎CARS‏ مختلف محدد لمضاد ‎CD19‏ بعد الزراعة بصورة مشتركة مع خلايا تعبر عن ‎C .CD19‏ عبارة عن
0 ]74ح بمفرده (عينة مقارنة سلبية)؛ ‎FM‏ عبارة عن ‎(F MC63 scFv CAR‏ 18 عبارة عن نسيلة ‎scFv CAR‏ 18 17 عبارة عن نسيلة ‎scFv CAR‏ 17 76 عبارة عن نسيلة 76 ‎scFv CAR‏ 5 عبارة عن نسيلة ‎scFv CAR‏ 5 و8 1ب عبارة عن نسيلة ‎.18B scFv CAR‏ الشكل 15 يوضح إفراز سيتوكين من خلايا ‎T‏ +604 بشرية أولية تعبر عن ‎CARS‏ مختلف محدد لمضاد ‎CD19‏ بعد الزراعة بصورة مشتركة مع خلايا تعبر عن ‎C .CD19‏ عبارة عن
‎EGFRt 5‏ بمفرده (عينة مقارنة سلبية)؛ ‎FM‏ عبارة عن ‎(F MC63 scFv CAR‏ 18 عبارة عن نسيلة ‎scFv CAR‏ 17 17 عبارة عن نسيلة ‎scFv CAR‏ 17 76 عبارة عن نسيلة 76 ‎scFv CAR‏ 5 عبارة عن نسيلة ‎scFv CARS‏ و8 1ب عبارة عن نسيلة ‎.18B scFv CAR‏ الشكل 16 أ و16ب توضح تكاثر خلايا بشرية أولية أو خلايا ‎T‏ +004؛ على الترتيب؛ التي تعبر عن ‎CARS‏ مختلف محدد لمضاد ‎CD19‏ مقابل ‎WIA‏ تعبر عن ‎CD19‏ بعد الزراعة بصورة
‏0 مشتركة مع ‎WIA‏ تعبر عن 01019. الشكل 17: الشكل 117 يوضح النشاط المضاد للورم ‎WAT‏ بشرية أولية تعبر عن ‎CARS‏ مختلف محدد لمضاد 01019 يليه الإعطاء إلى فئران 56ل" تم تطعيمها بخلايا ‎All Raji‏ تعبر عن لوسيفيراز من ذبابة سراج الليل. الشكل 17ب يوضح نشاط مضاد للورم ل ‎FCDA‏ بشري أولي
وخلايا ‎T‏ +608 التي تعبر عن ‎CARS‏ مختلف محدد لمضاد 0019 وإعطائها بنسبة 1: 1 إلى فئران 56ل تم تطعيمها بخلايا ‎Raji‏ ‏الشكل 18: الشكل 118 يوضح متوالية الحمض الأميني لمنطقة قريبة من غشاء الوحدة البنائية 4-أو الوحدة البنائية 75- لكل من 3 جزيئات ‎CD19‏ خميرية مختلفة. تحت كل المتواليات الثلاث الموضحة في الشكل 18 يتم ترقيم كل موضع تمت محاذاته من المنطقة الموصوفة التي
تحتوي فيها المتواليات البشرية والريص على حمض أميني متطابق بنجمة (”*“). يتم ترقيم المواضع التي تحتوي عندها متوالية الريص على مجموعة استبدال حمض أميني غير متطابق ولكن محافظ مقارنة بالمتوالية البشرية ب " :". يتم ترقيم المواضع التي تحتوي عندها متوالية الريص على مجموعة استبدال حمض أميني غير متطابق ولكن شبه محافظ مقارنة بالمتواليات البشرية ب
0 ".". لا يتم ترقيم المواضع التي تحتوي عندها متوالية ‎pal)‏ على إدراج أو مجموعة استبدال غير متطابقة؛. غير محافظة/ شبه محافظة مقارنة مع المتوالية البشرية برمز. الشكل 18ب يوضح إفراز سيتوكين من ‎WIA‏ بشرية أولية تعبر عن ‎CARS‏ مختلف محدد لمضاد ‎CD19‏ بعد الزراعة بصورة مشتركة مع ‎WIA‏ تعبر عن جزيئات 0019 بشرية؛ 6019 الربص أو ‎CD19‏ بشري/ الريص خميري ‎V2 V1)‏ أو 3/). © عبارة عن 56551 بمفرده (عينة مقارنة سلبية)؛ ‎FM‏
5 عبارة عن ‎(F MC63 scFv CAR‏ 18 عبارة عن نسيلة ‎scFv CAR‏ 18(« 17 عبارة عن نسيلة ‎scFv CAR‏ 17 76 عبارة عن نسيلة ‎scFv CAR‏ 76 5 عبارة عن نسيلة ‎scFv‏ 5 ‎CAR‏ و8 1ب عبارة عن نسيلة ‎scFv CAR‏ 188. الوصف التفصيلي: يتم توفير جزيئات ربط ‎«CD19‏ تتضمن أجسام مضادة (تتضمن شظايا جسم مضاد للارتباط
0 بمولد الضد؛ ‎Lad Jie‏ سلسلة منفردة؛ تتضمن 507/5) ومستقبلات ناتج عودة الارتباط الجيني؛ تتضمن المستقبلات الخميرية التي تحتوي على هذه الأجسام المضادة والشظاياء أحماض ‎digs‏ ‏تشفر هذه الأجسام المضادة والشظايا؛ ‎(WDA‏ مثل خلايا ناتج ‎sage‏ الارتباط الجيني؛ للعبير عن وإنتاج هذه الأجسام المضادة والشظايا. كما يتم توفير طرق لتصنيع واستخدام الأجسام المضادة وشظايا وكذلك خلايا تعبر عن أو تحتوي على الأجسام المضادة والشظايا.
1. جزيئات ربط ‎CD19‏ ‏يتم في بعض الجوانب توفير جزيئات ربط ‎«CD19‏ مثل مركبات بولي ببتيد لريط 01019-. تتضمن جزيئات الربط هذه أجسام مضادة ترتبط على ‎dag‏ التحديد ب ‎Jie «CD19‏ جزيء ‎CD19‏ ‏بشري؛ تتضمن شظايا ربط ‎alge‏ الضد به. يوجد أيضاً ضمن جزيئات الريط مستقبلات ناتج عودة الارتباط الجيني مثل مستقبل مولد ضد خميري يحتوي على هذه الأجسام المضادة.
أ. أجسام مضادة ل ‎CD19‏ ‏يتم توفير أجسام مضادة ل 0019؛ تتضمن شظايا جسم مضاد وظيفية؛ تتضمن تلك التي تشتمل على متغير ثقيل السلسلة ومتغير خفيف السلسلة؛ ‎Jie‏ 5057/5. كما يتم توفير جزيئات تحتوي على هذه الأجسام المضادة؛ على سبيل المثال» بروتيانات التحام و/ أو مستقبلات ناتج عودة الارتباط
0 الجيني مثل المستقبلات الخميرية؛ تتضمن مستقبلات مولد الضد. يوجد ضمن الأجسام المضادة ل 9 المتوفرة أجسام مضادة بشرية. في بعض ‎ez alll‏ ترتبط الأجسام المضادة؛ مثل الأجسام المضادة البشرية؛ تحديداً بقمة لاثقة محددة أو منطقة من ‎(CD19‏ صفة عامة قمة لاصقة خارج الخلية أو منطقة. في بعض ‎cz dail‏ ترتبط الأجسام المضادة بنفس القمة اللاصقة أو قمة مماثلة أو منطقة من ‎Gus CD19‏ ترتبط بجسم مضاد آخرء مثل واحد أو أكثر من الأجسام المضادة
5 لفأرء ‎FMC63‏ أو 2561ل5. في بعض النماذج؛ ترتبط الأجسام المضادة بقمة لاصقة متداخلة 0019 حيث ترتبط بواسطة واحد من هذه الأجسام المضادة المعروفة و/ أو تتنافس للارتباط مع هذا الجسم المضاد. تتضمن الأجسام المضادة أجسام مضادة معزولة. تتضمن الجزيئات جزيئات معزولة. يتم استخدام المصطلح “جسم مضاد” في هذه الوثيقة بالمعنى الأشمل ويتضمن أجسام مضادة
0 متعددة النسيلة وأحادية النسيلة؛ تتضمن أجسام مضادة سليمة وشظايا جسم مضاد وظيفية (لريط مولد الضد)ء تتضمن شظايا ربط ‎alge‏ الضد بفظية ‎Fab’ Liss (F(ab')2 Las (Fab)‏ شظايا ‎Fv‏ شظايا ناتج ‎sage‏ الارتباط الجيني (96ا١)؛‏ شظايا جسم مضاد بسلسلة منفردة؛ تتضمن شظايا متغير بسلسلة منفردة (/507)؛ وأجسام مضادة بنطاق فردي (على سبيل المثال؛ شظايا ‎SAFV (SAAD‏ جسم بحجم النانو). يشتمل المصطلح على صور معدلة وراثياً و/ أو مُعدلة
بخلاف ذلك من الجلوبيولينات المناعية؛ ‎Jie‏ أجسام مضادة داخلية؛ أجسام ببتيدية؛ أجسام مضادة خميرية؛ أجسام مضادة بشرية بالكامل» أجسام مضادة متوافقة مع البشرء وأجسام مضادة مترافقة غير متجانسة؛ متعدد النوعية؛ على سبيل المثال؛ ثنائي النوعية؛ أجسام مضادة؛ أجسام مضادة ثنائية التكافو» أجسام مضادة ثلاثية التكافق» وأجسام مضادة رباعية التكافؤء 50577 ثنائي ترادفي؛ 8077 ثلاثي ترادفي. ما لم يُذكر خلاف ذلك؛ ينبغي إدراك أن المصطلح “جسم مضاد” يشتمل على شظايا جسم مضاد وظيفية منه. يشتمل المصطلح أيضاً على أجسام مضادة سليمة أو كاملة الطول؛ تتضمن أجسام مضادة من أي فئة أو فئة فرعية؛ تتضمن ‎IgG‏ والفئات الفرعية منهاء ‎«IgA «IgE IgM‏ وناوا. تُعرف المصطلحات “ منطقة تحديد ‎CDR” cdaclad‏ ” المرادفة ل“ منطقة متغيرة فائقة ” أو ‎CHVR 0‏ ” في الفن للإشارة إلى متواليات غير متتابعة لأحماض أمينية داخل مناطق جسم مضاد متغيرة؛ تمنح نوعية مولد ضد و/ أو ألفة ارتباط. بصفة ‎dale‏ يوجد 3 ‎CDRS‏ في كل منطقة متغير ثقيل السلسلة ‎(CDR-H3 (CDR-H2 (CDR-H1)‏ و3 من ‎CDRs‏ في كل منطقة متغير خفيف السلسلة ‎.(CDR-L3 «CDR-L2 (CDR-L1)‏ تُعرف “ مناطق الإطار "5 ‎“FR”‏ ‏في الفن للإشارة إلى أجزاء بخلاف ‎CDR‏ من مناطق المتغير ثقيلة وخفيفة السلسلة. بصفة عامة؛ 5 يوجد 4 458 في كل منطقة متغير ثقيل السلسلة كاملة الطول ‎«(FR-H3 (FR-H2 (FR-HI)‏ ‎((FR-H4,‏ و4 من ‎FRs‏ في كل منطقة متغير خفيف السلسلة طويل السلسلة ‎FR- (FR-L1)‏ ا ‎.(FR-L4 5 (FR-L3‏ يمكن بسهولة تحديد حدود متوالية الحمض الأميني الدقيقة من ‎CDR‏ أو ‎FR‏ معينة بسهولة باستخدام أي عدد من مخططات معروفة جيداً؛ تتضمن تلك التي وصفها ‎Kabat et al.‏ ‎“Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed.
Public 0‏ ,)1991( ‎Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (“Kabat’‏ ‎numbering scheme), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948‏ ‎(“Chothia” numbering scheme), MacCallum et al., J.
Mol.
Biol. 262: 732-‏ ‎“Antibody—-antigen interactions: Contact analysis and binding‏ ,)1996( 745 ‎site topography,” J.
Mol.
Biol. 262, 732-745.” (“Contact’ numbering 5‏
‎scheme), Lefranc MP et al., “IMGT unique numbering for immunoglobulin‏ ‎and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains,”‏ ‎Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1): 55-77 (‘IMGT" numbering scheme),‏ ‎and Honegger A and Plickthun A, “Yet another numbering scheme for‏ ‎immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis 5‏ ‎tool,” J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3): 657-70, (“Aho” numbering scheme)‏ يمكن أن تتغير حدود ‎CDR‏ أو ‎FR‏ معين بناءً على المخطط المستخدم للتحديد. على سبيل ‎(JU‏ يعتمد مخطط ‎Kabat‏ على محاذاة هيكلية؛ ‎Law‏ يعتمد مخطط ‎Chothia‏ على معلومات هيكلية. يعتمد ترقيم كل من مخططات ‎Kabat‏ و ‎Chothia‏ على أطوال المتوالية في منطقة الجسم 0 المضاد الأكثر شيوعاً؛ مع إدراجات تستوعبها حروف الإدخال؛ على سبيل المثال» “30أ, ” وعمليات الحذف التي تظهر في بعض الأجسام المضادة. يضع المخططين بعض الأإدراجات والحذف (“ طفرات جينية قصيرة ”) عند مواضع مختلفة؛ تؤدي إلى ترقيم تفاضلي. يعتمد مخطط ‎Contact‏ على تحليل البنيات البلورية المعقدة وتتشابه في العديد من الجوانب مع مخطط الترقيم ‎.Chothia‏ ‏5 الجدول 1 أدناف ‎Sh‏ حدود موضع توضيحية ل ‎CDR~- 4 CDR~-L3 «CDR-L2 (CDR-L1‏ ‎CDR-H3 («CDR-H2 (H1‏ كما عرفه ‎«Chothia (Kabat‏ ومخططات ‎«Contact‏ على الترتيب. ل ‎«CDR-HT‏ يتم إدراج ترقيم الوحدة 2000 باستخدام كل من مخططات ترقيم ‎Kabat‏ ‎.Chothia‏ يتم وضع ‎FRs‏ بين ‎«CDRs‏ على سبيل المثال؛ مع وضع ‎FR-L1‏ بين -+انان ‎«CDR-L2 5 L1‏ وهكذا. يُلاحظ أنه بسبب أن مخطط الترقيم ‎Kabat‏ الموضح يضع إدراجات 0 عند ‎H35A‏ و1358 تتنوع نهاية حلقة ‎Chothia CDR-H1‏ عند ترقيمها باستخدام اتفاقية الترقيم ‎Kabat‏ بين 132 و0134 بناءً على طول الحلقة. الجدول 1
— 3 2- ‎CDR-‏ --24ا ‎L30--L36 L24--L34 L34 L1 ‎L50-- CDR- ‎L46—-L55 L50--L56 L56 L2 ‎CDR-‏ --89 ا ‎L89--L96 L89—-L97 LO7 L3 ‎CDR-H1 ‎H30—-— H26—— H31-—- ‏(ترقيم‎ ‎H35B H32..34 H35B (1 Kabat ‎CDR-H1 ‏(ترقيم ‎H30—-— H31--| Chothia ‎H35 H26——-H32 H35 (2 ‎H47—- H50—- CDR- ‎H58 H52--H56 H65 H2 ‎193-- 95-- CDR- ‎H101 | H95--H102 H102 H3
Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological -1
Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health,
Bethesda, MD
Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-9482
بالتالي؛ ما لم يتضح خلاف ذلك؛ ينبغي إدراك أن ‎“CDR”‏ أو “ منطقة التحديد التكميلية؛ ” أو المنفردة المحددة (على سبيل ‎((CDR-H2 (CDR-HI" (Jl‏ من جسم مضاد محدد أو منطقة منه؛ مثل منطقة متغير منه؛ يشتمل على منطقة التحديد التكميلية(أو المحددة) كما تم تعريفها بواسطة أي من المخططات المذكورة مسبقاً. على سبيل المثال» حيث يذكر أن ‎CDR‏ ‏5 معينة (على سبيل المثال» ‎(CDR-H3‏ تحتوي على متوالية الحمض الأميني ل ‎CDR‏ مناظر في
متوالية حمض أميني ‎VH‏ أو ‎VL‏ معينة؛ يتم إدراك أن ‎COR‏ هذه تشتمل على متوالية ل ‎CDR‏ ‏المناظر ‎Je)‏ سبيل المثال» ‎(CDR-H3‏ داخل منطقة متغير» كما تم تعريفها بواسطة أي من المخططات المذكورة مسبقاً. في بعض النماذج؛ تكون متواليات ‎CDR‏ المحددة نوعية. بالمثل؛ ما لم يتضح خلاف ذلك؛ ينبغي إدراك أن ‎FR‏ أو ‎FR(S)‏ فردي محدد (على سبيل المثال؛
‎(FR-H1 0‏ 4-112)؛ من جسم مضاد معين أو منطقة منه؛ مثل منطقة متغيرة منه؛ يشتمل على منطقة إطار (أو المحددة) كما تم تعريفها بواسطة أي من المخططات المعروفة. في بعض ‎celal‏ يكون مخطط تحديد ‎(FR (CDR‏ أو ‎FRs‏ أو ‎CDRs‏ محددة نوعياً؛ مثل ‎CDR‏ كما تم تعريفها بواسطة طريقة ‎«Chothia (Kabat‏ أو ‎Contact‏ في حالات أخرى؛ يتم التعبير عن متوالية الحمض الأميني المحددة ل ‎CDR‏ أو ‎FR‏
‏5 يشير المصطلح “ منطقة متغيرة ” أو “ نطاق متغير ” إلى نطاق جسم مضاد ثقيل أو خفيف السلسلة يوجد في ربط الجسم المضاد بمولد الضد. النطاقات المتغيرة للسلسلة الثقيلة والسلسلة الخفيف ‎VH)‏ وا/ا؛ على الترتيب) من جسم مضاد أصلي بصفة ‎dale‏ تتسم ببنيات مشابهة؛ حيث يشتمل كل نطاق على 4 مناطق إطار متحفظة ‎(FRs)‏ و3 ‎.CDRs‏ (انظرء على سبيل المتال» ‎Kindt et al.
Kuby Immunology, 6th ed., W.H.
Freeman and Co.,‏
‎page 91 (2007) 0‏ يمكن أن يكون نطاق ‎VH‏ أو ‎VL‏ فردي ‎TAS‏ لمنح نوعية الربط بمولد الضد. علاوة على ذلك؛ يمكن عزل الأجسام المضادة التي ترتبط بمولد ضد معين باستخدام نطاق ‎VH‏ أو ‎VL‏ من جسم مضاد يرتبط بمولد الضد لترشيح مجموعة من نطاقات ‎VL‏ أو ‎VH‏ تكميلية؛ على الترتيب. انظرء على سبيل المثالء -880 :150 ‎Portolano et al., J.
Immunol.‏ ‎Clarkson et al., Nature 352: 624-628 (1991)‏ ;)1993( 887.
من بين الأجسام المضادة المتوفرة يوجد شظايا جسم مضاد. يشير مصطلح “ شظية جسم مضاد ” إلى جزيء بخلاف جسم مضاد سليم يشتمل على ‎oda‏ من جسم مضاد سليم يرتبط بمولد الضد الذي يرتبط به الجسم المضاد السليم.تتضمن أمثلة شظايا جسم مضاد على سبيل المثال لا الحصر ‎¢F(ab')2 86-511 (Fab' (Fab (Fv‏ أجسام مضادة ثنائية التكافؤ؛ أجسام مضادة خطية؛ جزبئات جزءِ مضاد فردي السلسلة ‎Ae)‏ سبيل المثال 50]7)؛ وأجسام مضادة متعدد النوعية متكونة من شظايا جسم مضاد. في نماذج معينة؛ تكون الأجسام المضادة عبارة عن شظايا جسم مضاد فردي السلسلة تشتمل على منطقة متغيرة ثقيلة السلسلة و/ أو منطقة متغيرة خفيفة السلسلة؛ مثل ‎.scFvs‏ ‏تشتمل الأجسام المضادة لنطاق فردي على شظايا جسم مضاد تشتمل على كل أو جزءِ من النطاق 0 المتغير ثقيل السلسلة أو كل أو ‎ga‏ من نطاق المنطقة المتغيرة خفيفة السلسلة لجسم مضاد. في نماذج معينة؛ يكون جسم مضاد من نطاق فردي عبارة عن جسم مضاد من نطاق فردي بشري. يمكن تشكيل شظايا جسم مضاد بواسطة تقنيات مختلفة؛ تتضمن على سبيل المثال لا الحصر اهتضام حال للبروتين لجسم مضاد سليم وكذلك الإنتاج بواسطة ناتج عودة الارتباط الجيني لخلايا العائل. في بعض النماذج؛ تشتمل الأجسام المضادة على شظايا ناتجة بواسطة ناتج عودة الارتباط 5 الجيني؛ مثل شظايا تشتمل على ترتيبات لا تحدث بصورة طبيعية؛ ‎Jie‏ تلك التي توجد مع اثنتين أو أكثر من مناطق أو سلاسل الجسم المضاد المرتبطة بواسطة روابط تخليقية؛ على سبيل المثال؛ روابط ‎can‏ و/ أو تلك التي لا يمكن إنتاجها بواسطة اهتضام الإنزيم لجسم مضاد سليم يحدث بصورة طبيعية. في بعض الجوانب؛ تشتمل شظايا الجسم المضاد على ‎.SCFVs‏ ‏يكون جسم مضاد “متوافق مع البشر” عبارة عن جسم مضاد يتم فيه اشتقاق كل أو إلى حدٍ كبير 0 كل الوحدات البنائية للحمض الأميني ‎CDR‏ من ‎CDRS‏ غير بشري وبتم اشتقاق كل أو إلى حدٍ كبير كل الوحدات البنائية للحمض الأميني ‎FR‏ من ‎FRS‏ بشري. يمكن أن يتضمن جسم مضاد متوافق مع البشر اختيارياً جز على الأقل من منطقة جسم مضاد ثابتة مشتقة من جسم مضاد بشري. تشير “صورة متوافقة مع البشر ” من الجسم المضاد غير البشري؛ إلى متغير من الجسم المضاد غير البشري الذي يخضع للتوافق مع البشرء بشكل نمطي لتقليل توليد المناعة للبشرء مع 5 استعادة نوعية وألفة الجسم المضاد غير البشري الأصلي. في بعض النماذج؛ يتم استبدال بعض
الوحدات البنائية ‎FR‏ جسم مضاد متوافق مع البشر بوحدات بنائية مناظرة من جسم مضاد غير بشري (على سبيل المثال؛ الجسم المضاد الذي يتم ‎die‏ اشتقاق الوحدات البنائية 060#)؛ على سبيل ‎(JE‏ لاسترجاع أو تحسين نوعية أو ألفة الجسم المضاد. يوجد من بين الأجسام المضادة ل 6019 المتوفرة أجسام مضادة بشرية. يكون “ جسم مضاد
بشري” عبارة عن جسم مضاد به متوالية حمض أميني مناظر لتلك الخاصة بالجسم المضاد الناتج بواسطة انسان أو خلية بشرية؛ أو مصدر غير بشري يستخدم مخزون الجسم المضاد البشري أو متواليات أخرى تشفر جسم مضاد بشري؛ تتضمن مجموعات جسم مضاد بشري. يستبعد المصطلح صور متوافقة مع البشر من أجسام مضادة غير بشرية تشتمل على مناطق ربط بمولد الضد غير بشرية؛ مثل تلك التي يكون فيها كل أو إلى حدٍ كبير كل ‎CDRs‏ غير بشرية.
0 يمكن تحضير أجسام مضادة بشرية بواسطة إعطاء مولد مناعي إلى حيوان متحور وراثياً تم تعديله لإنتاج أجسام مضادة بشرية سليمة أو أجسام مضادة سليمة مع مناطق بشربة متغيرة عند الاستجابة لتحدي مولد الضد. تحتوي هذه الحيوانات بشكل نمطي على كل أو جزءِ من مواضع الجلوبيولين المناعي البشرية؛ التي تستبدل مواضع الجلوبيولين المناعي داخلية المنشاً؛ أو الموجودة خارج الكروموسوم أو مدمجة عشوائياً في كروموسومات الحيوان. في هذه الحيوانات المتحورة
5 وراثياً؛ تم تعطيل مواضع الجلوبيولين المناعي داخلية المنشأ بصفة عامة. يمكن أيضاً اشتقاق ‎plus]‏ مضادة بشرية من مجموعات جسم مضاد بشري؛ تتضمن إظهار ‎WAY‏ الملتهمة والمجموعات الخالية من الخلية؛ التي تحتوي على متواليات تشفر جسم مضاد ‎Aide‏ من مخزون بشري . يوجد من بين الأجسام المضادة ل ‎CD19‏ المتوفرة أجسام مضادة أحادية النسيلة؛ تتضمن شظايا
0 جسم مضاد أحادية النسيلة. يشير المصطلح “ جسم مضاد أحادي النسيلة ” كما هو مستخدم في هذه الوثيقة إلى جسم مضاد يتم الحصول عليه من أو داخل مجموعة من أجسام مضادة متجانسة إلى حدٍ كبير؛ أي؛ تكون الأجسام المضادة المنفردة التي تشتمل على المجموعة متطابقة؛ فيما عدا المتغيرات الممكنة التي تحتوي على طفرات تحدث بصورة طبيعية أو تنشاً أثناء إنتاج مستحضر جسم مضاد أحادي النسيلة؛ ‎Jie‏ وجود متغيرات بصفة ‎dale‏ بكميات صغيرة. على عكس
5 مستحضرات الجسم المضاد متعدد النسيلة؛ التي تتضمن بشكل نمطي أجسام مضادة مختلفة
موجهة مقابل قمم لاصقة مختلفة؛ يتم توجيه كل جسم مضاد أحادي النسيلة من مستحضر جسم مضاد أحادي النسيلة مقابل قمة لاصقة منفردة على مولد ضد. لا ينبغي تفسير المصطلح بأنه يتطلب إنتاج الجسم المضاد بواسطة أية طريقة معينة. يمكن تصنيع جسم مضاد أحادي النسيلة بواسطة ‎de sana‏ متنوعة من التقنيات؛ تتضمن على سبيل المثال لا الحصر طرق الإنتاج من ورم هجين؛ ‎DNA‏ ناتج عن عودة الارتباط الجيني؛ إظهار الملتهمة وطرق إطهار جسم مضاد أخرى. تستخدم المصطلحات ” عديد الببتيد “و” بروتين ” بالتبادل للإشارة إلى بوليمر من وحدات حمض أميني بنائية؛ ولا تقتصر على أدنى طول. تتضمن مركبات بولي ‎cain‏ الأجسام المضادة المتوفرة وسلاسل الجسم المضاد ويمكن أن تتضمن مركبات ببتيد أخرى؛ على سبيل المثال» روابط ومركبات ببتيد مرتبطة ب ‎(CD19‏ وحدات حمض أميني بنائية تتضمن وحدات حمض أميني بنائية 0 طبيعية و/ أو غير طبيعية. تتضمن المصطلحات أيضاً تعديلات ما بعد التعبير لعديد ‎cand‏ على سبيل ‎(Jal)‏ إدخال مجموعة جليكوسيل» إدخال مجموعة سيليل» إدخال مجموعة أسيتيل» إدخال مجموعة فوسفوريل؛ وما شابه ذلك. في بعض الجوانب؛ يمكن أن تحتوي مركبات بولي ببتيد على تعديلات بالنسبة لمتوالية أصلية أو طبيعية؛ طالما يحتفظ البروتين بالنشاط المطلوب. يمكن أن تكون هذه التعديلات عن عمد؛ ‎ie‏ ما يتم خلال إحداث طفرة متجه نحو الموقع؛ أو يمكن أن 5 تكون عرضية؛ مثل ما يتم خلال طفرات العوائل التي تنتج البروتينات أو الأخطاء بسبب تضخيم ‎.PCR‏ ‏أجسام مضادة ‎CD19 J‏ توضيحية في بعض ‎ex Sail)‏ يحتوي الجسم المضاد ل 0019؛ على سبيل ‎(Jha‏ شظية جسم مضاد لريط مولد الضدء على متواليات ‎CDR‏ معينة ثقيلة و/ أو خفيفة السلسلة و/ أو متواليات منطقة متغيرة 0 ثيلة و/ أو خفيفة السلسلة ‎VH)‏ أو ‎(VL‏ يوجد أيضاً من بين الأجسام المضادة المتوفرة تلك التي تشتمل على متواليات متطابقة على الأقل بنسبة أو نحو 90» 91 92 93 94 95 96 7 98 أو 9699 مع هذه المتوالية. في بعض النماذج؛ يتضمن الجسم المضاد؛ على سبيل المثال؛ شظية ‎die‏ لريط مولد الضد؛ منطقة تحديد تمامية ثقيلة السلسلة 3 ‎(CDR-H3)‏ تشتمل على متوالية حمض أميني ل ‎CDR-H3‏
الموجود في جسم مضاد مرجعي » ‎Jia‏ ذلك الموجود في جسم مضاد مرجعي به منطقة ‎VH‏ مع متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 11 12؛ 60« 61 63 62؛ 167 أو 5. مثل الموضحة في متوالية بهوية رقم: 11 12؛ 60« 61 63؛ أو 62. في بعض ‎oz dail‏ تشتمل 605-113 على متوالية بهوية رقم: 20. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضادء؛ على سبيل المثال» شظية ‎die‏ لريط مولد الضد؛ على منطقة ‎VH‏ بها على الأقل 90 91 92 93 94 95 96 97 98 أو 9699 من هوبة المتوالية (أو 100 96 من هوبتها) إلى منطقة ‎VH‏ على متوالية حمض أميني من الجسم المضاد المرجعي؛ على سبيل المثال إلى متوالية الحمض الأميني للمنطقة ‎VH‏ الموضحة في متوالية بهوية رقم: ¢11 ¢12 60 61« 63 2 27 أو 185< مثل الموضحة في متوالية بهوية رقم: 11 12؛ 60« 61« 63؛ أو 62. 0 في بعض النماذج؛ تحتوي ‎CDR-HI‏ على متوالية الحمض الأميني ‎DYAMH‏ (متوالية بهوية رقم: 18)؛ تحتوي ‎CDR-H2‏ على متوالية الحمض الأميني ‎GISWNSGRIG‏ (متوالية بهوية رقم: 81) ‎GISWNSGSIG‏ (متوالية بهوية رقم: 82)؛ متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 19 ‎((GISWNSGRIGYADSVKG)‏ أو متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 72 ‎((GISWNSGSIGYADSVKG)‏ و/ أو تحتوي 005-113 على 5 متوالية الحمض الأميني ‎OF‏ متوالية بهوية رقم: 20. في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد المتوفر على 004-113 بها متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 20. في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد على ‎VH‏ بها متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 11 أو 12( أو به متوالية متطابقة على الأقل بنسبة أو نحو 90 91 92 0 93 94 95 96؛ 97؛ 98 أو 1699 مع هذه المتوالية. في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد؛ على سبيل المثال» شظية منه لريط مولد الضد؛ على منطقة ‎VH‏ بها متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 11 ¢12 60« 61« 63« أو 62؛ أو متوالية متطابقة بنسبة على الأقل أو نحو 90» 91 92 93 94 95 96 97( 98 أو 9699 مع هذه المتوالية. في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد؛ على سبيل المثال؛ شظية منه لربط مولد ‎call 5‏ على منطقة ‎VH‏ بها متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 11 12؛
60« 61« 63 62؛ 167 أو 185( أو متوالية متطابقة بنسبة على الأقل أو نحو 90 91 92 93 94 95 96( 97 98( أو 1699 مع هذه المتوالية. في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد على متوالية للوحدات البنائية 119-1 لمتوالية بهوية رقم: 11» 12« 60« 61» 63« 62« 167 أو 185 أو متوالية تشتمل على ‎ohn‏ من متوالية بهوية رقم: 11 12« 60« 61 63» 62« 167 أو 185 بما في ذلك مناطق الإطار الثلاث الأولى
‎CDRs 4‏ الثلاث ‎Ji‏ السلسلة. في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد على متوالية للوحدات البنائية 119-1 لمتوالية بهوية رقم: 11 12( 60 61؛ 63 أو 62 أو متوالية تشتمل على > من متوالية بهوية رقم: 11؛ 12؛ 60« 61؛ 63؛ أو 62 تتضمن مناطق الإطار الثلاث الأولى ‎CDRs‏ الثلاث ‎Jas‏ السلسلة.
‏0 في بعض النماذج؛ يتضمن الجسم المضاد ل ‎CD19‏ مناطق تحديد تمامية خفيفة السلسلة 1 2؛ و/ أو 3 ‎<CDR-L2 «CDR-L1)‏ و/ أو ‎((CDR-L3‏ على الترتيب» بها متواليات حمض أميني ل 1 ‎«CDR‏ 2 و/ أو 3 متواليات موجودة داخل متوالية حمض أميني للمنطقة المتغيرة خفيفة السلسلة ‎(VL)‏ الموضحة في متوالية بهوية رقم: 13( 14 15 16( 17( 71 65« 64؛ 66« 70 69 67« 90 91 أو 205-187؛ ‎Jie‏ الموضحة في متوالية بهوية رقم: 13( 14؛
‏5 1615 أو 17 أو في متوالية بهوية رقم: 13 14 15 16 17 71 90 91 08 65 64 66 70 69؛ أو 67. في بعض ‎ez Sail)‏ الجسم المضاد ‎CD19 J‏ يتضمن ‎<CDR-L2 (CDR-L1‏ و/ أو ‎CDR-L3‏ ‏الذي فيه: في بعض النماذج؛ تحتوي ‎CDR-LI‏ على متوالية الحمض الأميني:
‎XIX2X3XAXSXEXTX8X9OX10X11X12X13X14 0‏ (متوالية بهوية رقم: 110)؛ حيث تكون ‎XI‏ عبارة عن ‎W (T‏ 5 أو ؛ 2ل عبارة عن © أو ‎se X3 ¢A‏ عن اء ‎DT‏ أو 6؛ ‎X4‏ عبارة عن ‎TRS‏ أو ©؛ 5ك تكون خالية أو 5؛ ‎X6‏ تكون ‎D dla‏ لا أو 6؛ ‎X7‏ ‏تكون خالية؛ ‎V‏ أو ا؛ ‎X8‏ عبارة عن ‎X‏ أو خالية؛ ‎XO‏ عبارة عن ‎X‏ أو خالية؛ ‎X10‏ عبارة عن ‎X11 ¢X‏ عبارة عن *؛ ‎X12‏ عبارة عن ‎FY‏ 00 أو //ا؛ ‎X13‏ عبارة عن ‎AV‏ أو ا و14»*
عبارة عن 5؛ لا أو ‎JA‏ على سبيل المثال» في بعض النماذج؛ تحتوي 0054-11 على متوالية الحمض الأميني من ‎XIX2X3X4XSXOXTXBXOX10X11X12X13X14‏ (متوالية بهوية رقم: 226( حيث تكون ‎XI‏ عبارة عن ‎Q(T‏ 5؛ أو ؛ 2ل عبارة عن ‎JAG‏ ؛ ‎X3‏ ‏عبارة عن ‎A Tl‏ 0 أو 5؛ كا ‎sie‏ عن ‎QRS‏ 1 6 أو ‎X54‏ تكون ‎RS dla‏ أو ‎X6 ¢T‏ عبارة عن ‎(ND «G‏ أو خالية؛ ‎XT‏ تكون خالية؛ ‎LV‏ ا؛ 8ل عبارة عن ‎«GD‏ ‏ا اء 8؛ أو خالية؛ ‎X9‏ عبارة عن ‎AGS‏ اء ‎(RD‏ أو خالية؛ ‎X10‏ عبارة عن ‎FY (H‏ ‎S‏ أو ‎¢N‏ 611ل عبارة عن ‎HD NR‏ ل أو ‎XI2 ¢T‏ عبارة عن ‎FY‏ © الاء لا 1 أو 5؛ 3 عبارة عن ‎A V‏ أو ا؛ و2214 عبارة عن 5؛ لا أو 8. في بعض النماذج؛ تحتوي 00-11 على متوالية الحمض الأميني ‎XIX2X3XAXSXOXTXEXOX10X11X12X13X14 0‏ (متوالية بهوية رقم: 111)؛ ‎Cun‏ ‏تكون ‎XI‏ عبارة عن ‎«Q(T‏ 8؛ أو »؛ 2ل عبارة عن © أو ‎X3 A‏ عبارة عن ‎DT dl‏ أو 6؛ 4 عبارة عن ‎(T (RS‏ أو ©؛ 5ك تكون خالية أو 5؛ ‎X6‏ عبارة عن 6 ‎(ND‏ أو خالية؛ ‎XT‏ تكون خالية؛ /اء أو ا؛ ‎X8‏ عبارة عن ©؛ 6؛ اء اء 5؛ أو خالية؛ ‎X9‏ عبارة عن ‎GS‏ ‎A‏ اء » أو خالية؛ ‎X10‏ عبارة عن ‎SF YH‏ لا؛ ‎X11‏ عبارة عن ‎NR‏ © ا أو ‎¢Y 5‏ 212 عبارة عن ‎(FY‏ 0 أو //ا؛ ‎X13‏ عبارة عن ‎AV‏ أو ا؛ و14 عبارة عن ‎(NS‏ ‏أو ‎A‏ ‏في بعض النماذج؛ تحتوي 0014-12 على متوالية الحمض الأميني من 77 (متوالية بهوية رقم: 227)؛ ‎Cun‏ تكون ‎X1‏ عبارة عن ‎SD‏ أو 6؛ 2 عبارة عن ‎KN VF‏ أو ‎X3 $A‏ عبارة عن ‎(TS‏ © أو لا؛ ‎X4‏ عبارة عن ‎VK‏ ‏0 لاء ©؛ أو ‎R‏ 5ك عبارة عن »ا ‎V‏ أو ا؛ 6* عبارة عن © ما ‎(A‏ أو ‎Ble XT gE‏ عن 5م © ‎A‏ أو 1. في بعض النماذج؛ تحتوي 6014-12 على متوالية الحمض الأميني من 467 (متوالية بهوية رقم: 112( حيث تكون ‎XI‏ عبارة عن لا أو ‎X2¢S‏ ‏عبارة عن ‎X3 A (KN VF‏ عبارة عن ي 7 © أو لا؛ ‎se X4‏ عن كل ‎(NV‏ ‏©؛ أو ‎R‏ 5ك عبارة عن ‎VR‏ أو ا؛ ‎X6‏ عبارة عن ‎(A KP‏ أو [؛ و7 عبارة عن 5؛ ‎T JAP 25‏
في بعض النماذج؛ تحتوي 0014-13 على متوالية الحمض الأميني من 0/22 132034475767894 (متوالية بهوية رقم: 228( حيث تكون ‎X1‏ ‏عبارة عن ‎TGS‏ هل © © أو لا؛ 2ل عبارة عن ‎A QS‏ أو 1؛ 3ل عبارة عن ‎<Y‏ ‎X4 RW (S‏ عبارة عن ‎(RD (A‏ 1 أى ‎¢Y‏ ذلا عبارة عن ‎PS A‏ و لا ‎X6 ¢D of‏ ‎ATG Sd ese 5‏ ا ‎RH‏ أو ‎XT N‏ عبارة عن ‎(PS‏ اء ا 6؛ ‎X8‏ عبارة عن
X10 ‏أو خالية؛‎ RM AN LS ‏عبارة عن‎ X9 ‏خالية؛‎ JN (RM © ST PP
TV ‏أو ا؛ و12 عبارة عن‎ A VF ‏عبارة عن لا /لاء‎ X11 ‏عبارة عن اء 0 أو خالية؛‎ ‏على متوالية الحمض الأميني من‎ CDR-L3 ‏أو ا. في بعض النماذج؛ تحتوي‎ ©
X1 ‏(متوالية بهوية رقم: 115)؛ حيث تكون‎ 132034475767894 0/22 0 عبارة عن ؛ ‎X2‏ عبارة عن ‎A QS‏ أو 1؛ 623ل عبارة عن ‎Ble X4 RW SY‏ عن ‎(RD A‏ 1 أو 7؛ 5لا عبارة عن ؛ ‎X6‏ عبارة عن ؛ ‎XT‏ عبارة عن ‎(GY (LPS‏ ‎X8‏ عبارة عن ‎X‏ أو خالية؛ ‎XO‏ عبارة عن ‎X‏ أو خالية؛ ‎X10‏ عبارة عن ‎L‏ أو خالية؛ ‎X11‏ عبارة عن ؛ و2212 عبارة عن ‎(TV‏ أو ا. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على 0014-13 مشتملة على متوالية الحمض الأميني ‎XIX2X3XAX5XOXTXEXOX10X11X12 5‏ (متوالية بهوية رقم: 114)؛ حيث تكون ‎X1‏ ‏عبارة عن ‎AT GS‏ ©؛ © أو لا؛ 2ل عبارة عن ‎A «QS‏ أو 7؛ 3ل عبارة عن ‎SY‏ ‎X4 (RW‏ عبارة عن هل © ‎TR‏ أى ‎X5 ¢Y‏ عبارة عن ‎(PS (A‏ 6 لا أو ‎X6 ¢D‏ عبارة عن ‎(AT GS‏ ا لا ‎sie XT N(R‏ عن ‎PS‏ اء ‎X8 «GY‏ عبارة عن ‎N (RM © (S TP‏ أو خالية؛ ‎X9‏ عبارة عن ‎M A (N (LS‏ أو خالية؛ ‎X10‏ عبارة ‏20 عن ‎JL‏ خالية؛ ‎X11‏ عبارة عن ‎AV FWY‏ أو ا؛ و12 عبارة عن ‎TV‏ أو ا في بعض النماذج» في 0014-11؛ مثل الموضحة في متوالية بهوية رقم: 110؛ 226 أو 111؛ ‎X3‏ عبارة عن اء ‎(T‏ أو 5؛ ‎se X4‏ عن ‎«TS‏ أو ©؛ ‎X8‏ عبارة عن © ‎dG‏ 5؛ أو خالية؛ ‎X9‏ عبارة عن ‎dd «GS‏ أو خالية؛ ‎X10‏ عبارة عن لا 7ء 5»؛ أو لا؛ ‎X11‏ عبارة عن ‎D N(R‏ أو ‎¢H‏ 612ل عبارة عن 7 أو 0؛ و2213 عبارة عن ‎SIV‏ ا؛ و/ أو في ‎«CDR-L2‏ ‏5 مثل الموضحة في متوالية بهوية رقم: 227 أو 112 ‎X1‏ عبارة عن 0؛ ‎X4‏ عبارة عن ‎VK‏
‎«N‏ ©؛ أو +ا؛ ‎X6‏ عبارة عن ‎KP‏ أو 8/؛ 5 ‎XT‏ عبارة عن ‎(AS‏ أو ‎[5¢T‏ أو في ‎CDR-‏ ‎L3‏ مثل الموضحة في متوالية بهوية رقم: 228 114 أو 115 1ل عبارة عن ‎AT GS‏ ‎X5:N 4 CQ‏ عبارة عن ‎(NG PS A‏ أى ‎X6 ¢D‏ عبارة ‎ge‏ يق فق ‎AT‏ ا ‎RH‏ أو ‎X8 ¢N‏ عبارة عن ‎JN (RM «QS TP‏ خالية؛ ‎X9‏ عبارة عن يا ‎(N‏ ‎IM A 5‏ خالية؛ و11)ل ‎gle‏ عن ‎A VF WY‏ أو ا. في بعض النماذج؛ في ‎CDR-‏ ‏3اء ‎X1‏ عبارة عن ‎«GS‏ ©؛ أو لا؛ 2ل عبارة عن ‎«QS‏ أو ‎X4 ¢T‏ عبارة عن ‎TD A‏ أو 7؛ 5ك عبارة عن لل 5؛ أو 6؛ و6 عبارة عن ا ‎NS‏ يا هل لا أو 1. في بعض النماذج؛ يتضمن الجسم المضاد متوالية للأحماض الأمينية التي تحتوي على ‎CDR-‏ ‏1] الموضحة في متوالية بهوية رقم: 83( ‎CDR-L2‏ الموضحة في متوالية بهوية رقم: 84 و/ أو ‎CDR-L3 0‏ الموضحة في متوالية بهوية رقم: 85. في بعض ‎cz Sail)‏ الجسم المضاد؛ على سبيل المثال؛ تحتوي شظية الجسم المضاد على ‎CDR-‏ ‏1] تحتوي على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 21؛ 25؛ 28؛ أو 31. في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد أو الشظية على 0014-11 التي تحتوي على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 80 ‎(TT‏ 14 13 15 9 18 76 21 25؛ 28 31 أو 146 إلى 152 ‎Jie‏ التي تحتوي على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 80» ‎(TT‏ 74 13( 75 19 78 76 21؛ 25؛ 28؛ أو 31. في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد أو الشظية على 0014-11 تحتوي على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 80« ‎(TT‏ 74 13 78 21« أو 28. في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد أو الشظية على 0014-12 تحتوي على متوالية 0 الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 22؛ 26( 29؛ أو 32. في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد أو الشظية على 004-12 تحتوي على متوالية الحمض الأميني متوالية بهوية رقم: 0 97 94 93 95 99 98 96 22 26 29» 32 أو 153 إلى 157 ‎Jie‏ التي تحتوي على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 100( 97 94 93 95 99 98 96 22 26 29 أو 2. في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد أو
الشظية على 6014-12 تحتوي على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 100 97 94 93 98 22 أو 29. في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد أو الشظية على ‎CDR-L3‏ تتضمن المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 23 24« 27؛ 30؛ أو 33. في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد أو الشظية على ‎CDR-L3‏ تتضمن المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 109 106( 103؛ 1+ 104 108« 107« 105 102 23» 24« 27» 30« 33« 158 أو 9. ‎Jie‏ التي تحتوي على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 109 106 ¢103 101؛ 4 108 107« 105» 102 23» 24« 27« 30؛ أو 3. في بعض النماذج»؛ يحتوي الجسم المضاد أو الشظية على 0054-13 تتضمن المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 0 109 106« 103« 101« 107« 24 أو 30. في بعض النماذج؛ تحتوي ‎CDR-L3 5 (CDR-L2 (CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 21؛ 22؛ و23؛ على الترتيب؛ تتضمن ‎CDR-L3 5 <CDR-L2 (CDR-L1‏ متواليات لمتوالية بهوية رقم: 21؛ 22؛ و24؛ على الترتيب؛ تتضمن ‎CDR- 5 005-12 (CDR-LI‏ ‎L3‏ متواليات لمتوالية بهوية رقم: 25« 26؛ و27؛ على الترتيب؛ تحتوي ‎«CDR-L2 (CDR-L1‏ 5 و3ا-60 متواليات لمتوالية بهوية رقم: 28« 29؛ و30؛ على الترتيب؛ أو تحتوي ‎(CDR-L1‏ ‏004-2؛ 5 ‎CDR-L3‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 31؛ 32؛ و33؛ على الترتيب. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎CDR-L3 5 «CDR-L2 «CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 21؛ 22؛ و23؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎CDR-L3 5 «CDR-L2 (CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 21( 22؛ و24؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎«CDR-L2 (CDR-L1‏ 0 و00-13 على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 25« 5626 27« على الترتيب؛ تشتمل ‎CDR-‏ ‎CDR-L3 5 «CDR-L2 (L1‏ على متواليات لمتوالية ‎digg‏ رقم: 28 ¢29 و30؛ على الترتيب؛ ‎CDR-L3 5 (CDR-L2 (CDR-L1 Jas‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 31( 32؛ و33؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎CDR-L3 5 «CDR-L2 «CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 80 ¢100 و109؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎CDR-L3 4 «CDR-L2 (CDR-L1‏ على 5 متواليات لمتوالية بهوية رقم: ‎(TT‏ 97؛ 1065« على الترتيب؛ تشتمل ‎«CDR-L2 (CDR-L1‏
‎CDR-L3 4‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 74 94؛ و103؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎CDR-‏ ‎CDR-L3 3 «CDR-L2 1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 73 93؛ و101؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎(CDR-L1‏ 2ا-4ا0ا0؛ 5 ‎CDR-L3‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 75 95 و104؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎CDR-L3 4 «CDR-L2 (CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 79 99؛ و108؛ على الترتيب؛ تشتمل 1 ا-4ا00؛ ‎CDR-L3 4 «CDR-L2‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 78 98؛ و107؛ على الترتيب؛ تشتمل 1ا-4ا00؛ ‎«CDR-L2‏ ‎CDR-L3 4‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 76 96؛ و105؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎CDR-‏ ‎CDR-L3 3 «CDR-L2 1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 73 93؛ و102؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎(CDR-L1‏ 2ا-4ا0ا0؛ 5 ‎CDR-L3‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: ‎TT‏
0 97؛و106؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎CDR-L3 4 «CDR-L2 (CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 163 164؛ و165؛ على الترتيب؛ تشتمل 1ا-4ا00؛ ‎CDR-L3 4 «CDR-L2‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 80؛ ¢100 و109؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎CDR- «CDR-L1‏ ‎CDR-L3 4 (L2‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 146( 97؛ و106؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎CDR-L3 5 (CDR-L2 «CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 28 153 و158؛
5 على الترتيب؛ تشتمل ‎CDR-L3 4 «CDR-L2 (CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 4 4 و103؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎CDR-L3 3 «CDR-L2 (CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 147« 154 و121؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎«CDR-L2 «CDR-L1‏ ‎CDR-L3‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 148( 94 و103؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎CDR-‏ ‎(L1‏ 4-12ا0ا0؛ 5 ‎CDR-L3‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 75 104595« على الترتيب؛
0 تشتمل ‎CDR-L3 4 «CDR-L2 (CDR-L]‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 149 155 و119؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎CDR-L3 4 «CDR-L2 (CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 150« ¢22 و120؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎CDR-L3 4 «CDR-L2 «CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 21 22 و159؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎CDR- (CDR-L1‏ ‎CDR-L3 45¢L2‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 151؛ 26 و118؛ على الترتيب؛ تشتمل
‎CDR-L3 4 «CDR-L2 «CDR-L1 5‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 28 156 و116؛
‎٠ 44-‏ على الترتيب؛ أو تشتمل ‎CDR-L3 5 «CDR-L2 (CDR-L1‏ على متواليات لمتوالية بهوية ‎ad)‏ ‏152< 1174157« على الترتيب. يتم أيضاً توفير أجسام مضادة بها متواليات متطابقة بنسبة على الأقل أو نحو 90 91 92 93 94« 95 96 97 98 أو %99 مع هذه المتواليات.
‏5 في بعض النماذج؛ تشتمل ‎CDR-H3 5 (CDR-H2 (CDR-H1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 18« 81؛ و20؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎«CDR-H2 (CDR-H1‏ و ‎CDR-H3‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 18؛ 19؛ و20؛ على الترتيب؛ تشتمل ‎«CDR-H2 (CDR-H1‏ ‎CDR-H3‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 18 82؛ و20؛ على الترتيب؛ أو تشتمل ‎CDR-H3 «CDR-H2 (CDR-H1‏ على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 18( 72 20 على
‏0 الترتيب. يتم أيضاً توفير أجسام مضادة بها متواليات متطابقة بنسبة على الأقل أو نحو 90 91 92 93 94« 95 96 97 98 أو %99 مع هذه المتواليات. في بعض النماذج؛ تشتمل منطقة ‎VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 1 12« 60 61 6362« 167 أو 5 مثل متوالية بهوية رقم: 11 12 60« 61 63 أو 62؛ و/ أو تشتمل منطقة ‎VL‏ للجسم المضاد أو الشظية على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 13 4ل قل فل 17 1 90 91 68« 65« 064« 6 ؛ 69 67 أو 187 إلى 205 مثل متوالية بهوية رقم: 13 14 15 16 17 71 90 91 68 65 64 66« 0 69« أو 67 في ‎ar‏ النماذج؛ تشتمل منطقة ‎VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 11 60« 63« أو 5462[ 0 أو تشتمل منطقة ‎VL‏ للجسم المضاد أو الشظية على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 4» 16 9071 65 64 أو 69. يتم أيضاً توفير أجسام مضادة بها متواليات متطابقة بنسبة على الأقل أو نحو 90 91 92 93 94« 95 96 97 98 أو %99 مع هذه المتواليات.
— 5 4 — في بعض النماذج؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 12 5 17 على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 12 و15؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 11 و13؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 11 و14؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎a)‏ لمتوالية بهوية رقم: 11 و16؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VE VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 63 و71؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات 0 الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 62 و68؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎a)‏ لمتوالية بهوية رقم: 11 و65؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 60 و64؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 61 و66؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 VH‏ للجسم 5 المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 70563( على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 62 و69؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 12 و67؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 12 و91؛ على الترتيب؛ أو تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 63 و90؛ على الترتيب. في بعض النماذج؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 ١/11‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 11 و14؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 1 و16؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات 5 الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: ‎T1563‏ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 11 و65؛ على الترتيب؛
تشتمل مناطق ‎VL 3 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 60 و64؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 62 و69؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 90563 على الترتيب؛
تشتمل مناطق ‎VL 3 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 167 و207؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 168 أو 63 و208؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 169 أو 1 و209؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات
0 الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 170 أو 61 و210؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 171 أو 61 و211؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 172 و212؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 173 أو 11 و213؛ على الترتيب؛
5 تشتمل مناطق ‎VL 3 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 174 أو 11 و214؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎١/4‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 175 أو 11 و215؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL 5 VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 176 أو 1 و216؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات
0 الحمض أميني لمتوالية بهوية رقم: 177 أو 61 و217؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VL VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 178 أو 61 و218؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 179 أو 61 و219؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 180 أو 12 و220؛ على
5 اترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 181 أو 12 و221؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎١/1‏ وا/ا للجسم المضاد
أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 182 أو 222511 على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VE VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 183 أو 560 223 على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 184 أو 11 و224؛ على الترتيب؛ أو تشتمل مناطق ‎VL VH‏ للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎al‏ لمتوالية بهوية ‎tad)‏ ‏185 225 على الترتيب. . يتم أيضاً توفير أجسام مضادة بها متواليات متطابقة بنسبة على الأقل أو نحو 90 91 92 93 94« 95 96 97 98 أو %99 مع هذه المتواليات. في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد أو الشظية على منطقة ‎VH‏ تتضمن متوالية الحمض 0 الأميني لمتوالية ‎Auge‏ رقم: 11 أو 12 أو وحدات بنائية 119-1 من هذه المتوالية أو المتوالية بها نسبة تطابق على الأقل أو نحو 90 91 92 93 94 95 96 97 98 أو %99 مع هذه المتوالية. في بعض النماذج؛ تتضمن الأجسام المضادة أو تتضمن أيضاً منطقة ‎VL‏ تتضمن متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 13 14 15 16 17( أو متوالية بها نسبة تطابق على 5 الأقل أو نحو 90 91 92 93 94 95 96 97 98 أو 9699 مع هذه المتوالية. في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد عبارة عن شظية جسم مضاد فردي السلسلة؛ مثل 561-17 أو جسم ثنائي. في بعض النماذج؛ يتضمن الجزءٍ المضاد فردي السلسلة واحد أو أكثر من روابط ‎Jas‏ اثنين من نطاقات أو مناطق جسم ‎Jie colin‏ منطقة متغيرة ثقيل السلسلة ‎(VH)‏ ومتغيرة خفيفة السلسلة ‎(VL)‏ يكون الرابط بشكل نمطي عبارة عن رابط ببتيد؛ على سبيل المثال» رابط 0 ببتيد مرن و/ أو قابل للذويان. من بين الروابط توجد تلك الغنية بالجليسين وسيرين و/ أو بعض الحالات ثريونين. في بعض النماذج؛ تتضمن الروابط أيضاً وحدات بنائية مشحونة مثل ليسين و/ أو جلوتامات؛ التي يمكن أن تعمل على تحسين الذويانية. في بعض النماذج؛ تتضمن الروابط أيضاً واحد أو أكثر من برولين.
وفقاً لذلك؛ كما يتم توفير شظايا جسم مضاد فردي السلسلة؛ مثل 50575 وأجسام مضادة ثنائية التكاف. على وجه الخصوص شظايا سلسلة منفردة بشرية؛ بشكل نمطي تشتمل على رابط (روابط) تربط اثنين من نطاقات أو مناطق الجسم المضاد؛ ‎Jie‏ نطاقات ‎VL 5 VH‏ يكون الرابط بشكل نمطي عبارة عن رابط ‎casi‏ على سبيل المثال؛ رابط ببتيد مرن و/ أو قابل للزويان» ‎Jie‏ ذلك _ الغني بجليسين وسيرين.
في بعض الجوانب؛ تتضمن الروابط الغنية بالجليسين وسيرين (و/ أو ثريونين) على الأقل 80 85 90 91 92 93 94 95 96 97 98,؛ أو 99 % من هذا (هذه) الأحماض الأمينية. في بعض النماذج؛ تتضمن على الأقل أو نحو ‎H50‏ %55 %60 9670 أو 5. جليسين» سيرين» و/ أو ثريونين. في بعض النماذج, يتكون الرابط إلى حدٍ كبير بالكامل
0 من جليسين» سيرين» و/ أو ثريونين. تتراوح الروابط بصفة عامة بين نحو 5 ونحو 50 حمض أميني من حيث الطول؛ بشكل نمطي بين عند أو نحو 10 وعند أو نحو 30؛ على سبيل المثال؛ 0 015-14131211 16ل 18.7 40019 21 22 23 24 ذك 26 27 28 29 أو 30؛ وفي بعض الأمثلة بين 10 و25 حمض أميني من حيث الطول. تتضمن روابط توضيحية روابط بها أرقام مختلفة من مجالات تكرارية للمتوالية 66665 (465؛ متوالية
5 بهوية رقم: 123) أو 6665 (365؛ متوالية بهوية رقم: 122)؛ مثل ما يتراوح بين 2 3 4؛ و5 مجالات تكرارية من هذه المتوالية. تتضمن روابط توضيحية تلك التي بها أو تتكون من المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 34 ‎.(GGGGSGGGGSGGGGS)‏ تتضمن الروابط التوضيحية أيضاً تلك التي بها أو تتكون من المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: ‎.(GSTSGSGKPGSGEGSTKG) 3‏
0 وفقاً لذلك؛ في بعض النماذج؛ يتم ‎Load‏ توفير شظايا سلسلة منفردة؛ على سبيل المثال» 50]77/5؛ تشتمل على واحد أو أكثر من الروابط المذكورة مسبقاً؛ مثل روابط غنية بجليسين/ سيرين؛ بما في ذلك الروابط التي بها مجالات تكرارية ل 6665 (متوالية ‎diggs‏ رقم: 122) أو 66665 (متوالية بهوية رقم: 123)؛ ‎Jie‏ الرابط الموضح بمتوالية بهوية رقم: 34. في بعض النماذج؛ يشتمل الرابط على متوالية حمض أميني تحتوي على المتوالية الموضحة متوالية بهوية رقم: 34.
يمكن أن تتضمن الفظيةء على سبيل المثال» ‎scFv‏ منطقة ‎VH‏ أو ‎gia‏ منهاء يليها ‎«Jali‏
متبوعاً ب ‎VL‏ أو أجزاء منه. يمكن أن تتضمن الشظيةء على سبيل ‎VL «scFv (Jaa)‏ متبوعاً
بالرابط؛ متبوعاً = ‎VH‏
في بعض الجوانب؛ يشتمل 50517 على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 642 8؛ أو 10( أو به متوالية متطابقة على الأقل أو نحو 90 91 92 93 94 95
96 7؛ 98 أو 9699 مع هذه المتوالية.
في بعض الجوانب؛ يشتمل 50517 على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم:
2 4 6 8« 10 45 47 49« 51 53 55 57« 59 87« أو 89 أو به متوالية
متطابقة على الأقل أو نحو 90 91 92 93 94 95 96 97( 98 أو 9699 مع هذه
0 المتوالية. في بعض الجوانب؛ يشتمل 50517 على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 2 4« 6« 108 5ك 47 49« 51 53 55 57 59 87« 89« أو 207 إلى 225 أو به متوالية متطابقة بنسبة على الأقل أو نحو 0و9 291 92 93 94 95 96 97 986 أو 9 مع هذه المتوالية.
في بعض الجوانب » يحتوي ‎scFv‏ على با/اء رابط ‎Jia VL‏ الموضح في متوالية بهوية رقم 2 4 6 8 10 5ك 47« 49« 51« 53« 55 57« 59 87 89 أو 207 إلى 225؛ أو متوالية متطابقة بنسبة على الأقل أو نحو 90 291 92 93 94 95 96 97 98 أو 9 مع هذه المتوالية؛ ولكن يتم فيها تصميم ‎VH‏ وا/ا في الاتجاه المقابل» أي ‎VL-VH‏ ‏مقارنة بهذه المتوالية.
‎(Sa 0‏ أن يحتوي الجسم المضاد؛ على سبيل المثال؛ شظية جسم مضاد؛ على ‎gia‏ على الأقل من منطقة جلوبيولين مناعي ثابتة؛ ‎Jie‏ واحد أو أكثر من نطاقات منطقة ثابتة. في بعض النماذج؛ تتضمن المنطقة الثابتة منطقة ثابتة خفيفة السلسلة و/ أو منطقة ثابتة ثقيل السلسلة 1 ‎(CHI)‏ ‏فى بعض النماذج؛ يتضمن الجسم المضاد نطاق ‎CH2‏ و/ أو 3 ؛ ‎(fie‏ منطقة ‎٠ Fc‏ فى بعض النماذج» تكون منطقة ‎Fe‏ عبارة عن منطقة ‎Fe‏ من ‎19G‏ بشري»؛ ‎die‏ 661 أو ‎19G4‏
في بعض النماذج؛ يكون أي من الأجسام المضادة المذكورة ‎coded‏ على سبيل المثال؛ شظايا جسم مضاد بشرية. على سبيل المثال؛ يتم في هذه الوثيقة توفير أجسام مضادة بشرية ل ‎CD19‏ الذي يرتبط تحديداً ب 0019؛ ‎Jie‏ الذي يرتبط تحديداً ب ‎CD19‏ البشرية. في بعض نماذج جسم مضاد بشري ل 6019 متوفر؛ يحتوي الجسم المضاد البشري على منطقة 1لا تحتوي على ‎gia‏ به على الأقل 9695» 9696 9697 9698 9699 أو 96100 من هوية
المتوالية لمتوالية حمض أميني مشفرة بواسطة مقطع /امن سلسلة ثقيلة بشرية لنيوكلوتيد سلالة جرثومية؛ ‎ein‏ بهوية على الأقل 9695 9696 9697 9698 %99< أو 100 % لمتوالية حمض أميني مشفرة بواسطة مقطع ‎D‏ من سلسلة ثقيلة بشرية لنيوكلوتيد سلالة جرثومية؛ و/ أو جزء بهوية على الأقل 9695؛ 9696 9697 9698؛ 9699؛ أو 100 % لمتوالية حمض أميني
0 مثفرة بواسطة مقطع ل من سلسلة ثقيلة بشرية لنيوكلوتيد ‎AD‏ جرثومية؛ و/ أو يحتوي على منطقة ‎VL‏ بها ‎ein‏ بهوية على الأقل 9695 9696 9697 9698 9699 أو 100 % لمتوالية حمض أميني مشفرة بواسطة مقطع ‎V‏ من سلسلة ‎kappa‏ أو ‎Lambda‏ بشرية لنيوكلوتيد سلالة جرثومية»؛ و/ أو ‎ein‏ بهوية على الأقل 9695 9696 9697 9698 9699. أو 100 % لمتوالية حمض أميني مشفرة مقطع ل من سلسلة ‎kappa‏ أو ‎Lambda‏ بشرية لنيوكلوتيد سلالة
5 جرثومية. في بعض النماذج؛ يتوافق ‎ein‏ من منطقة ‎VH‏ مع ‎(CDR-HI‏ 004-112 و/ أو ‎.CDR-H3‏ في بعض ‎oz Sail)‏ يتوافق ‎gin‏ من منطقة ‎VH‏ مع منطقة الإطار 1 ‎(FRI)‏ ‎FR2 (FR2‏ و/ أو ‎.FR4‏ في بعض النماذج, يتوافق ‎gia‏ من منطقة ‎VL‏ مع ‎(CDR-L1‏ ‎CDR-L2‏ و/ أو ‎.CDR-L3‏ في بعض النماذج؛ يتوافق جزء من منطقة ‎VL‏ مع ‎FR2 (FRI‏ 2 | أو ‎.FR4‏
0 في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد البشري على 004-111 بهوية على الأقل 9695؛ %96« 9697 9698 %99« أو 916100 للمتوالية لمتوالية حمض أميني من منطقة 00-111 المناظر داخل متوالية مشفرة بواسطة مقطع / من سلسلة ‎ALE‏ بشرية لنيوكلوتيد سلالة جرثومية. على سبيل المثال؛ يحتوي الجسم المضاد بشري في بعض النماذج على 6054-1141 به متوالية متطابقة بنسبة 916100 أو بما لا يزيد عن 1؛ 2 أو 3 من اختلافات الحمض الأميني مقارنة
بمنطقة 008-141 المناظرة داخل متوالية مشفرة بواسطة مقطع /امن سلسلة ثقيلة بشرية لنيوكلوتيد سلالة جرثومية. في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد بشري على ‎CDR-H2‏ بها على الأقل 9695 9696؛ 7 %98 9699 أو 96100 من هوية المتوالية لمتوالية حمض أميني من منطقة ‎CDR-‏ ‏5 12 المناظر داخل متوالية مشفرة بواسطة مقطع ‎V‏ من سلسلة ثقيلة بشرية لنيوكلوتيد سلالة
جرثومية. على سبيل المثال؛ يحتوي الجسم المضاد بشري في بعض النماذج على ‎CDR-H2‏ به متوالية متطابقة بنسبة 96100 أو بما لا يزيد عن 1؛ 2 أو 3 من اختلافات الحمض الأميني ‎lie‏ بمنطقة ‎CDR-H2‏ المناظر داخل متوالية مشفرة بواسطة مقطع /امن سلسلة ثقيلة بشرية لنيوكلوتيد سلالة جرثومية.
0 في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد بشري على ‎CDR-H3‏ به على ‎JN‏ 9695 9696؛ 7 %98 9699 أو 96100 من هوية المتوالية لمتوالية حمض أميني من منطقة ‎CDR-‏ ‏3 داخل متوالية مشفرة بواسطة مقطع ‎eV‏ سلسلة ثقيلة بشرية لنيوكلوتيد سلالة جرثومية؛ مقطع 0 ومقطع ل. على سبيل المثال؛ يحتوي الجسم المضاد بشري في بعض النماذج على ‎CDR-H3‏ ‏به متوالية متطابقة بنسبة 96100 أو بما لا يزيد عن 1؛ 2 أو 3 اختلافات الحمض الأميني
مقارنةً بمنطقة ‎CDR-H3‏ المناظرة داخل متوالية مشفرة بواسطة مقطع /ا؛ مقطع ‎D‏ ومقطع ل من سلسلة ثقيلة بشرية لنيوكلوتيد سلالة جرثومية. في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد البشري على 004-11 بهوية على الأقل 9695؛ 6 9697 9698؛ 9699؛ أو 96100 من ‎agp‏ المتوالية لمتوالية حمض الأميني من منطقة 606-11 المناظرة داخل متوالية مشفرة بواسطة مقطع ‎V‏ من سلسلة خفيفة بشرية لنيوكلوتيد
سلالة جرثومية. على سبيل المثال؛ يحتوي الجسم المضاد بشري في بعض النماذج على ‎CDR-‏ ‏1 بها متوالية متطابقة بنسبة 96100 أو مع لا يزيد عن 1؛ 2 أو 3 من اختلافات الحمض الأميني مقارنة بمنطقة 00)4-1.1 المناظرة داخل متوالية مشفرة بواسطة مقطع ‎V‏ من سلسلة خفيفة بشرية لنيوكلوتيد سلالة جرثومية.
في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد بشري على 0054-12 بها على الأقل 9695 9696؛
7 %98 9699 أو 96100 من هوية المتوالية لمتوالية حمض أميني من منطقة ‎CDR-‏
2 المناظرة داخل متوالية مشفرة بواسطة مقطع ‎V‏ من سلسلة خفيفة بشرية لنيوكلوتيد سلالة
جرثومية. على سبيل المثال؛ يحتوي الجسم المضاد بشري في بعض النماذج على 008-12 بها متوالية متطابقة بنسبة 96100 أو بما لا يزيد عن 1؛ 2 أو 3 من اختلافات الحمض الأميني
مقارنة بمنطقة 0054-12 المناظرة داخل متوالية مشفرة بواسطة مقطع ‎V‏ من سلسلة خفيفة بشرية
لنيوكلوتيد سلالة جرثومية.
في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد بشري على ‎CDR-L3‏ بها على الأقل 9695 9696؛
7 %98 9699 أو 96100 من هوية المتوالية لمتوالية حمض أميني من منطقة ‎CDR-‏
0 3ا لمناظرة داخل متوالية مشفرة بواسطة مقطع ‎V‏ ومقطع ل من سلسلة خفيفة بشرية لنيوكلوتيد سلالة جرثومية. على سبيل ‎«JUAN‏ يحتوي الجسم المضاد بشري في بعض النماذج على ‎CDR-‏ ‎L3‏ بها متوالية متطابقة بنسبة 96100 أو ‎la‏ لا يزيد عن 1؛ 2 أو 3 من اختلافات الحمض الأميني مقارنة بمنطقة ‎CDR-L3‏ المناظرة داخل متوالية مشفرة بواسطة مقطع ‎V‏ ومقطع ل من سلسلة خفيفة بشرية لنيوكلوتيد سلالة جرثومية.
5 في بعض النماذج, يحتوي الجسم المضاد بشري على منطقة إطار تحتوي على متواليات مقطع بشري من جين سلالة جرثومية. على سبيل المثال» في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد بشري على منطقة ‎VH‏ تتسم فيها منطقة الإطار؛ على سبيل المثال ‎FR3 (FR2 (FRI‏ وفعت على الأقل 9695 9696 9697 9698 9699.؛ أو 96100 من هوبة المتوالية إلى منطقة إطار مشفرة بواسطة مقطع جسم مضاد بشري من سلالة جرثومية؛ مثل مقطع / و/ أو ل. في بعض
0 النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد بشري على منطقة ‎V0‏ تتسم فيها منطقة الإطار على سبيل المثال ‎FR4 4 FR3 FR2 1‏ به على الأقل %95 9696 9697 9698 %99< أو 96100 من هوية المتوالية إلى منطقة إطار مشفرة بواسطة مقطع من جسم مضاد بشري من سلالة جرثومية؛ مثل / و/ أو مقطع. على سبيل ‎(JBN‏ في بعض من هذه النماذج؛ تختلف متوالية إطار ‎VH‏ و/ أو ‎VL‏ بما لا يزيد عن 10 أحماض أمينية؛ ‎dic‏ ما لا يزيد عن 8:9 7 56
4 أو 1 حمض أميني؛ مقارنة بمنطقة الإطار المشفرة بواسطة مقطع من جسم مضاد بشري من سلالة جرثومية. يمكن أن يحتوي الجسم المضاد؛ على سبيل ‎(Jha‏ شظية جسم مضادء على ‎gia‏ على الأقل من منطقة جلوبيولين مناعي ثابتة؛ ‎ie‏ واحد أو أكثر من نطاقات منطقة ثابتة. في بعض النماذج؛
تتضمن المنطقة الثابتة منطقة ثابتة خفيفة السلسلة و/ أو منطقة ثابتة ثقيلة السلسلة 1 ‎(CHI)‏ ‏في بعض النماذج؛ يتضمن الجسم المضاد نطاق 0112 و/ أو 0113؛ مثل منطقة ‎Fo‏ بعض النماذج» تكون منطقة ‎Fe‏ عبارة عن منطقة ‎Fe‏ من 196 بشري؛ مثل ‎19G4 51 19G1‏ يتم أيضاً توفير أحماض نووية تشفر الأجسام المضادة و/ أو أجزاء؛ على سبيل المثال؛ سلاسل؛ منه. من بين الأحماض النووية المتوفرة توجد تلك التي تشفر الأجسام المضادة ل ‎CD19‏
0 الموصوف في هذه الوثيقة. يمكن أن تتضمن الأحماض النووية تلك التي تشتمل على نيوكلوتيدات وقواعد تحدث بصورة طبيعية و/ أو بصورة غير طبيعية؛ على سبيل المثال؛ تتضمن تلك التي بها تعديلات هيكيلية. يمكن استخدام المصطلحات “ جزيء حمض نووي ‎CT‏ حمض نووي ” و" عديد النيوكلوتيد ” بالتبادل» وبشير إلى بوليمر من النيوكلوتيدات. يمكن أن تحتوي هذه البوليمرات من النيوكلوتيدات على نيوكلوتيدات طبيعية و/أو غير طبيعية؛ وتتضمن؛ على سبيل المثال لا
5 الحصر؛ ‎PNA 5 (RNA (DNA‏ تشير متوالية “ حمض نووي ” إلى متوالية خطية من النيوكلوتيدات التي تشتمل على جزيء الحمض النووي أو عديد النيوكلوتيد. تشتمل الأحماض النووية والنواقل التوضيحية على تلك التي بها المتواليات الموضحة في صورة متواليات بهوية رقم: 1 5 7 9 44 46 48« 50 52 54 56 58« 86« 885« وأجزاء تشفر ‎—CDR‏ ‏منهاء وكذلك متواليات تحتوي هوية على الأقل على أو نحو 90 91 92 93 94 95( 96
97,؛ 98 أو 1699 لها. يمكن أن يُشفر الحمض النووي متوالية حمض أميني تشتمل على الا و/ أو متوالية حمض أميني تشتمل على ‎VH‏ من الجسم المضاد (على سبيل المثال؛ السلاسل الخفيفة و/ أو الثقيلة للجسم المضاد). يتم ‎Lad‏ توفير نواقل تحتوي على الأحماض النووية؛ ‎WIS‏ عائل تحتوي على النواقل؛ على سبيل المثال؛ لإنتاج الأجسام المضادة. كما يتم توفير طرق لإنتاج الأجسام المضادة. في نموذج ‎AT‏
5 .يتم توفير واحد أو أكثر من النواقل (على سبيل المثال؛ نواقل التعبير) التي تشتمل على هذا
الحمض النووي. في نموذج آخرء يتم توفير خلية العائل تشتمل على هذا الحمض النووي. في أحد هذه النماذج؛ تشتمل خلية عائل على (على سبيل المثال» تم تحويلها ب): (1) ناقل يشتمل على حمض نووي يُشفر متوالية حمض أميني تشتمل على ‎VL‏ للجسم المضاد ومتوالية حمض أميني تشتمل على ‎VH‏ للجسم المضاد؛ أو (2) ناقل أول يشتمل على حمض نووي يُشفر متوالية حمض أميني تشتمل على ‎VL‏ للجسم المضاد وناقل ثاني يشتمل على حمض نووي يُشفر متوالية حمض أميني تشتمل على ‎VH‏ للجسم المضاد. في بعض النماذج؛ يتم توفير طريقة لتصنيع الجسم المضاد ل 01019؛ ‎Cus‏ تشتمل الطريقة على زراعة خلية عائل تشتمل على حمض نووي ‎AE‏ ‏الجسم المضاد؛ كما تو توفيره ‎dled‏ تحت ظروف مناسبة للتعبير عن الجسم المضاد؛ واختيارياً استخلاص الجسم المضاد من خلية العائل (أو وسط مزرعة خلية العائل).
يتم أيضاً توفير طرق لتصنيع الأجسام المضادة ‎CD19 J‏ (تتضمن شظايا لريط مولد الضد). لإنتاج ناتج عودة ارتباط جيني من جسم ‎alias‏ ل ‎«CD19‏ يمكن عزل حمض نووي يشفر الجسم المضاد؛ على سبيل ‎(Jal‏ كما تم وصفه أعلاه؛ وإدراجه في واحد أو أكثر من النواقل لمزيد من تشكيل النسائل و/ أو التعبير في خلية عائل. يمكن بسهولة عزل هذا الحمض النووي وتشكيل متوالية منه باستخدام إجراءات تقليدية ‎lo)‏ سبيل المثال؛ باستخدام مسبارات قليل النيوكلوتيد
5 القادرة على الارتباط تحديداً بجينات تشفر السلاسل الثقيلة والخفيفة للجسم المضاد). بالإضافة إلى بدائيات النواة؛ تعد الميكروبات حقيقة النواة ‎Jie‏ فطريات خيطية أو خميرة عوائل تشكيل نساتئل أو تعبير مناسبة لنواقل تشفر جسم مضاد؛ تتضمن سلالات الفطريات والخميرة التي تم تعديل مسارات إدخال مجموعة جليكوسيل لها لتحاكي أو تقترب من تلك الموجودة في الخلايا البشرية؛ التي تؤدي إلى إنتاج جسم مضاد بنمط إدخال مجموعة جليكوسيل بشري ‎Wa‏ أو كلياً.
0 نظر ‎Gerngross, Nat.
Biotech. 22: 1409-1414 (2004), and Li et al., Nat.‏ ‎.Biotech. 24: 210-215 (2006)‏ تتضمن خلايا توضيحية حقيقية النواة والتي يمكن استخدامها للتعبير عن مركبات بولي ببتيد؛ على سبيل المثال لا الحصرء ‎«COS WIA‏ تتضمن خلايا 7 ‎WIA «COS‏ 293؛ تتضمن ‎WA‏ ‎¢293-6E‏ خلايا ‎«CHO‏ تتضمن ‎(CHO-S‏ خلايا ‎Lec13 CHO‏ .0644 وخلايا ‎FUT8‏
‎«CHO 25‏ خلايا ‎(PER.CO®‏ وخلايا ‎NSO‏ في بعض النماذج؛ يمكن التعبير عن الأجسام
— 5 5 —
المضادة ‎ALE‏ السلسلة و/ أو خفيفة السلسلة فى الخميرة. انظرء على سبيل المثال؛ النشرة
الأمريكية لبراءة الاختراع الأمريكية رقم ‎AL‏ 2006/0270045. في بعض ‎er Sal‏ يتم اختيار
خلية عائل حقيقية النواة معينة بناءً على قدرتها على إجراء التعديلات المطلوية ما بعد التحور
‎Al‏ على السلاسل الثقيلة و/ أو السلاسل الخفيفة. على سبيل ‎JB‏ في بعض النماذج؛ تنتج خلايا ‎CHO‏ مركبات بولي ببتي دبها أعلى مستوى من إدخال مجموعة سيليل عن نفس عديد
‏الببتيد الناتج في 293 خلية.
‏في بعض النماذج؛ يتم إنتاج الجسم المضاد في نظام خالي من الخلية.يتم وصف النظم التوضيحية
‎Sitaraman et al., Methods Mol.
Biol. 498: ‏على سبيل المثال» فى‎ (LIAN ‏الخالية من‎
‎229-44 (2009); Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004); Endo et
‎.al., Biotechnol.
Adv. 21: 695-713 (2003) 10‏ تتضمن النماذج المتوفرة أيضاً النواقل وخلايا العائل ونظم التعبير الأخرى للتعبير عن وإنتاج الأجسام المضادة وبروتينات ربط ‎«(gyal‏ تتضمن ‎WIA‏ حقيقية النواة وبدائية النواة وعائلة. تتضمن البكترياء فطريات خيطية؛ والخميرة؛ وكذلك خلايا ثديية ‎LA Jie‏ بشرية؛ وكذلك نظم التعبير الخالية من الخلية. في بعض الجوانب؛ تتضمن الأجسام المضادة المتوفرة؛ شظايا لريط مولد الضد؛ تتسم بواحدة أو أكثر من السمات الوظيفية المحددة؛ ‎Jie‏ خصائص ‎call‏ التي تتضمن الربط بقمم لاصقة معينة؛ مثل قمم لاصقة مشابهة ل أو تتداخل مع تلك المأخوذة من أجسام مضادة ‎(gal‏ القدرة على التنافس للارتباط بأجسام مضادة ‎coal‏ و/ أو ألفة ارتباط معينة.
‏0 في بعض النماذج؛ ترتبط الأجسام المضادة تحديداً ببروتين 0019. في بعض الجوانب من أي من النماذج المذكورة فى هذه الوثيقة؛ تشير 01019 إلى ‎CD19‏ بشرية. بصفة عامة؛ لا تعني ملاحظة جسم مضاد أو جزيء ارتباط آخر يرتبط ب 6019 أو يرتبط تحديداً ب 6019 بالضرورة أنه يرتبط | ‎CD19‏ من كل ‎١‏ لأنواع. على سبيل ‎JE‏ فى بعض النماذج؛ سمات ‎١‏ لارتباط = ‎Jie «CD19‏ القدرة على الارتباط به تحديداً و/ أو التنافس للارتباط به مع جسم مضاد مرجعي؛
و/ أو الارتباط بألفة معينة أو التنافس إلى درجة معينة؛ في بعض النماذج؛ تشير إلى القدرة بالنسبة لبروتين ‎CD19‏ البشري وبمكن ألا يتسم الجسم المضاد بهذه السمة بالنسبة لذ ‎CD19‏ من أنواع أخرى؛ مثل قرد أو فأر. في بعض ‎ez Sail)‏ ترتبط الأجسام المضادة المتوفرة؛ التي تتضمن شظايا لربط مولد الضد؛ ب
6019 بشرية؛ على سبيل المثال بقمة لاصقة أو منطقة من 6019 بشرية؛ على سبيل المثال ب 9 البشرية الموضح في 92 (رقم الوصول 015391)؛ أو متغير أليلي أو متغير جديلة منه. في نماذج معينة؛ يرتبط الجسم المضاد ل 6019 بقمة لاصقة من 6019 التي لا يتم الاحتفاظ بها بين 0019 من أنواع مختلفة. في بعض النماذج, يرتبط الجسم المضاد ل ‎CD19‏ بقمة لاصقة من 0019 التي لا يتم الاحتفاظ بها أو عدم الاحتفاظ بها بالكامل بين 00019 من أنواع مختلفة؛
0 على سبيل المثال بين ‎CD19‏ البشرية و ‎Macaca mulatta‏ (ماكاك الريص (الريص)). في بعض النماذج؛ يرتبط الجسم المضاد بقمة لاصقة تحتوي على واحد أو أكثر من الأحماض الأمينية داخل (أو بالكامل داخل) نطاق خارج الخلية ل ‎CD19‏ و/ أو داخل (أو بالكامل داخل) منطقة قريبة- غشائية من الجزء خارج الخلية من 00019. في بعض النماذج؛ يرتبط الجسم المضاد بقمة لاصقة تحتوي على واحد أو أكثر من أحماض أمينية داخل؛ أو بالكامل داخل؛ نطاق ‎apts 2 5‏ وا- ل 0019؛ ‎ja‏ مشفر بواسطة إكسون ل 0019؛ ‎gin‏ مناظر لمواضع 277-176 من متوالية 0019 البشرية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 592[ أو 100 90 80 75« 0 65 60 55 50 45 44 43 43 41 أو 40 من ‎ga‏ الحمض الأميني الأقرب إلى الغشاء من الجزءِ خارج الخلية ل 0019. في بعض النماذج؛ تقتضي الضرورة وجود هذا الجزء أوالنطاق للارتباط بالجسم المضاد ل 0019. في بعض النماذج؛ تحتوي القمة اللاصقة على 0 (و تحتوي أيضاً على) واحد أو أكثر من أحماض أمينية التي تقع داخل؛ أو بالكامل داخل؛ النطاق 1 الذي يشبه وا- ل ‎«CD19‏ جزء مشفر بواسطة الإكسون الثاني ل 00019 و/ أو > مناظر للمواضع 117-20 من المتوالية 0019 البشرية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 92. في بعض النماذج؛ تقتضي الضرورة وجود هذا الجزء أوالنطاق للارتباط بالجسم المضاد ل 0019. في بعض النماذج؛ يرتبط الجسم المضاد تحديداً بقمة لا صقة تشتمل على أو تتكون من أو تتكون 5 بصورة أساسية من متوالية من هذا الجزءِ؛ ولا تحتوي على متوالية كاملة ل ‎CD19‏ كاملة الطول.
في بعض النماذج؛ تحتوي القمة اللاصقة على واحد أو أكثر من أحماض أمينية داخل؛ أو توجد ‎(Jala‏ أو تتضمن جزءٍ من ‎CD19‏ المناظر للوحدات البنائية 249-218 من المتوالية ‎CD19‏ ‏البشرية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 92 مثل جزء به المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 143.
في بعض النماذج؛ تتضمن القمة اللاصقة حمض أميني عند موضع مناظر لواحد أو أكثر من من مواضع 0019 المناظرة للأحماض الأمينية التالية عند المواضع التالية للمتوالية ‎CD19‏ البشرية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 92: الهيستيدين ‎(H)‏ عند الموضع 218 الآلانين ‎(A)‏ عند الموضع 236 املثيونين ‎(M)‏ عند الموضع 242( الجلوتامات ‎(EB)‏ عند الموضع 243 البرولين ‎(P)‏ عند الموضع 249؛ و/ أو الليسين ‎(K)‏ و/ أو سيرين (5) عند المواضع 223 و224. في
0 بعض النماذج؛ يُعد حمض أميني عند واحد أو أكثر من هذه المواضع ‎Lage‏ أو ضروري لربط الجسم المضاد ب 0019. في بعض ‎oz dail‏ يتوافق الحمض الأميني في القمة اللاصقة عند هذا الموضع أو أكثر من مع الحمض الأميني عند ‎gia)‏ ذي الصلة في متوالية 6019 البشرية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 92. في بعض النماذج؛ تتضمن القمة اللاصقة حمض أميني ‎Jia)‏ هيستيدين) عند موضع ‎CD19‏
5 مناظر للهيستيدين عند الموضع 218 من المتوالية 0019 البشرية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 92؛ في ‎oz ail (may‏ يُعد هذا الحمض الأميني مهماً لربط الجسم المضاد ب 0019. في بعض النماذج؛ تتضمن القمة اللاصقة حمض أميني (مثل آلانين) عند موضع 0019 مناظر للآلانين عند الموضع 236 من المتوالية 6019 البشرية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 92؛ في بعض النماذج يُعد هذا الحمض الأميني ‎Lage‏ لربط الجسم المضاد ب 0019.
0 في بعض النماذج؛ تتضمن القمة اللاصقة حمض أميني ‎Jin)‏ مثيونين) عند موضع ‎CD19‏ ‏مناظر للمثيونين عند الموضع 242 من المتوالية 0019 البشرية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 2؛ في بعض النماذج يُعد هذا الحمض الأميني مهماً لريط الجسم المضاد ب 0019.
في بعض النماذج؛ تتضمن القمة اللاصقة حمض أميني (مثل جلوتامات) عند موضع ‎CD19‏
مناظر للجلوتامات عند الموضع 243 من المتوالية 0019 البشرية الموضحة في متوالية بهوية
رقم: 92؛ في بعض النماذج؛ يُعد هذا الحمض الأميني مهماً ‎Jarl‏ الجسم المضاد ب 0019.
في بعض النماذج؛ تتضمن القمة اللاصقة حمض أميني (مثل برولين) عند موضع ‎CD19‏ مناظر لبرولين عند الموضع 249 من المتوالية 0019 البشرية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 92؛ في
.0019 ‏لريط الجسم المضاد ب‎ Lage ‏يُعد هذا الحمض الأميني‎ oz Sail (any
في بعض النماذج؛ تحتوي القمة اللاصقة على حمض (أحماض) أمينية (مثل ليسين و/ أو سيرين)
عند واحد أو أكثر من المواضع المناظرة لليسين و/ أو سيرين عند المواضع 223 و224 من
المتوالية ‎CD19‏ البشرية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 92؛ في بعض النماذج؛ يُعد هذا
0 الحمض (هذا الأحماض) الأمينية مهمة لريط الجسم المضاد ب 00019. في بعض النماذج؛ تتشابه القمة اللاصقة؛ أو تتفق مع؛ تتداخل ‎cae‏ أو تحتوي على واحد أو أكثر من نفس الأحماض الأمينية بمثابة قمة لاصقة ترتبط على وجه التحديد بواسطة الجسم المضاد المرجعي؛ مثل 71/063 أو 25©01ل5. في بعض ‎zal)‏ يعد الواحد أو أكثر من الأحماض الأمينية المتشابهة هاماً لريط الجسم المضاد المتوفر والجسم المضاد المرجعي.
5 في بعض النماذج؛ مدى ارتباط جسم مضاد ل ‎CD19‏ ببروتين غير ذي صلة؛ أو بخلاف - ‎Jie .9‏ 6019 غير بشرية أو 0019 بخلاف البروتين» يكون أقل من نحو 9640 من ارتباط الجسم المضاد ب 6019 البشرية الذي تم قياسه؛ على سبيل المثال؛ بواسطة اختبار مناعي إشعاعي ‎(RIA)‏ في بعض النماذج؛ يوجد من بين الأجسام المضادة المتوفرة أجسام مضادة يكون فيه الارتباط ب ‎CD19‏ غير بشرية أو -6019 ‎AT‏ بخلاف البروتين أقل من أو نحو 9630,؛ أقل
0 .من أو نحو 91620 أو أقل من أو نحو 9610 من ارتباط الجسم المضاد ب 6019 البشرية. في بعض النماذج؛ يتم وصف خصائص الأجسام المضادة المتوفرة هذه؛ التي تتضمن شظايا لريط مولد الضد؛ فيما يتعلق بالخصائص التي تمت ملاحظتها للجسم مضاد ‎HAT‏ على سبيل المثال؛ جسم مضاد مرجعي. في بعض النماذج؛ يكو نالجسم المضاد المرجعي عبارة عن جسم مضاد غير بشري ل 0019؛ ‎Jie‏ جسم ‎alias‏ ل 0019 فأري أو خميري أو متوافق مع البشر. في بعض
الجوانب؛ يكون الجسم المضاد المرجعي عبارة عن الجسم المضاد السُشسمى ‎FMCO3‏ أو الجسم المضاد العُسمى 2501ل5 (انظرء على سبيل ‎Zola H et al., Immunol Cell (Jud‏ ‎Biol. 1991 Dec; 69 (Pt 6): 411-22‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم 7 446« 190(« 5[ أو شظية مشتقة منه مثل شظية ‎SCFV‏ منه؛ 5[ أو جسم مضاد يحتوي على متواليات ‎VL VH‏ لهذا الجسم المضاد و/ أو ‎CDRS‏ ثقيلة وخفيفة السلسلة لهذا الجسم المضاد. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يتسم الجسم المضاد المرجعي بمنطقة ‎VH‏ تحتوي على المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 39 أو 41؛ أو يشتمل على ‎<CDR2 (CDR1‏ و/ أو 53 داخل هذه المتوالية»؛ و/ أو به ‎VL‏ المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 40 أو 42؛ أو يشتمل على ‎«CDR2 «CDRI‏ و/ أو ‎CDR3‏ داخل هذه المتوالية. بالتالي؛ في بعض 0 النماذج؛ يتنافس الجسم المضاد للارتباط ‎cae‏ و/ أو الارتباط بنفس القمة اللاصقة أو واحدة متداخلة من 0019 مثل» 1/663 أو 25©01ل5 أو شظية ‎die‏ لريط مولد الضد. في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد المرجعي على متوالية موجودة في جسم مضاد أو جزء ‎die‏ على النحو الموضح في هذه الوثيقة. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد المرجعي على منطقة متغيرة خفيفة السلسلة ‎(VL)‏ لمتوالية حمض أميني الموضحة في 5 متوالية بهوية رقم: 13 14 15؛ 16( أو 17 و/ أو الموضحة في متوالية بهوية رقم: 13 14؛ ‎(T1 17 ¢16 «15‏ 90 91 68» 65» 64 66» 70 69؛ أو 567[ أو يشتمل على منطقة متغيرة ثقيلة السلسلة ‎(VH)‏ الموضحة في متوالية بهوية رقم: 11؛ ¢12 60« 61؛ 63؛ أو 2. في بعض النماذج؛ يشتمل الجسم المضاد على ‎CDRs‏ ثقيلة و/ أو خفيفة السلسلة 1 2؛ و/ أو 3 كما هو موجود في هذا الجسم المضاد. في بعض النماذج؛ يمكن أن يكون الجسم المضاد 0 المرجعي عبارة عن 5057 يحتوي على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 2 4 6 10:8 45« 47 49« 51 53 55 57 59 87 أو 89. في ‎oz dail (any‏ يحتوي الجسم المضاد على الرغم من ذلك على ‎CDRs‏ ثقيلة وخفيفة السلسلة مميزة عن ‎CDRS‏ الموجودة في الجسم المضاد المرجعي أو أجسام مضادة؛ مثل ‎FMC63‏ ‏و2501ل5. على سبيل المثال» يوجد من بين الأجسام المضادة المتوفرة تلك التي تتنافس على 5 الارتباط ب و/ أو الربط بنفس القمة اللاصقة أو المتداخلة من 6019 مثل تلك المرتبطة بجسم
— 0 6 — مضاد مرجعي أو الجسم المضاد؛ ولكن على الرغم من ذلك يحتوي على ‎CDRs‏ مميزة؛ على سبيل المثال» ‎(CDR1‏ 00542؛ 5 ‎CDR3‏ مميزة ثقيلة و/ أو خفيفة السلسلة. في بعض النماذج؛ يحتوي الجسم المضاد المتوفر على ‎CDRs‏ ثقيلة وخفيفة السلسلة مميزة عن ‎CDRS‏ الموجودة في الجسم المضاد المخصص 063 ‎Jie «FM‏ الموجودة في منطقة ‎VH‏ على الموضحة في متوالية بهوية رقم: 39 و/ أو المنطقة ‎VL‏ الموضحة في متوالية بهوية رقم: 40. في بعض النماذج؛
يحتوي الجسم المضاد المتوفر على ‎CDRs‏ ثقيلة وخفيفة السلسلة مميزة عن ‎CDRS‏ الموجود في الجسم المضاد المخصص ‎Jie ¢SU25C]‏ الموجود في منطقة ‎VH‏ على الموضحة في متوالية بهوية رقم : 41 و/ أو منطقة ‎VL‏ الموضحة في متوالية بهوية رقم : 42. على سبيل ‎Jl)‏ في بعض النماذج؛ يرتبط الجسم المضاد تحديداً بقمة لاصقة تتداخل مع القمة
0 1 اللاصقة 1 19 ‎CD‏ المرتبطة بواسطة جسم مضاد مرجعي 13 ‎Jia‏ أجسام مضادة ترتبط بنفس القمة اللاصقة أو المماثلة مثل الجسم المضاد المرجعي. في بعض النماذج؛ يتنافس الجسم المضاد لريط ‎CD 19‏ بالجسم المضاد المرجعى . في بعض النماذج؛ تُظهر الأجسام المضادة أفضلية ارتباط ‎WAL‏ تعبر عن 0019 مقارنة بخلايا 9 سالبة؛ ‎Jie‏ خلايا معينة معروفة في الفن و/ أو موصوفة في هذه الوثيقة. في بعض
5 النماذج؛ تلاحظ أفضلية الارتباط حيث يتم قياس درجة ارتباط أكبر إلى حدٍ كبير للخلايا التي تعبر عن ‎«CD19‏ مقارنة بتلك التي لا تعبر عنها. في بعض ‎oz Sail)‏ يبلغ تغير الطية لدرجة الارتباط التي تم الكشف عنهاء على سبيل المثال»؛ كما تم قياسها بواسطة متوسط شدة الفلورة في اختبار يعتمد على تعداد ‎LIAN‏ بالتدفق و/ أو ثابت تفكك أو ‎WAL (EC50‏ التي تعبر عن ‎CD19‏ ‏مقارنة بالخلايا التي لا تعبر عن ‎«CD19‏ على الأقل أو نحو 5 2 3 654 أو أكثرء
0 و/ أو يبلغ نحو ما يساوي»؛ نحو ما يشابه؛ على الأقل يساوي من أو على الأقل نحو ما يساوي؛ أو ‎oS]‏ من تغير الطية الذي تم ملاحظته للجسم المضاد المرجعىي»؛ ‎Jie‏ الصورة المناظرة للجسم المضاد المرجعي. في بعض الحالات؛ تتشابه الدرجة الإجمالية للارتباط الذي تمت ملاحظته ب 9 أو بالخلايا التي تعبر عن 6019 تقريباً؛ تساوي على الأقل؛ أو تكون أكبر من تلك التي تمت ملاحظتها للجسم المضاد المرجعي. في أي من النماذج المتوفرة؛ يمكن أن تتم مقارنة
5 خصائص الارتباط مثل الألفة أو التنافس؛ عبر القياس بواسطة نفس الاختبار أو اختبار مشابه.
يتنافس جسم مضاد “ لريط 6019 ” بجسم مضاد مرجعي إذا قام بصورة تنافسية بتثبيط ارتباط الجسم المضاد المرجعي ب 0019؛ و/ أو إذا قام المضاد المرجعي بصورة تنافسية بتثبيط ارتباط الجسم المضاد ب 0019. يعمل الجسم المضاد بصورة تنافسية على تثبيط ارتباط جسم مضاد مرجعي بمولد ضد إذا تسبب وجود مزيد الجسم المضاد في تثبيط (منع) ارتباط الجسم المضاد الآخر بمولد الضد الخاص به بصورة قابلة للكشف. يمكن تحديد درجة معينة من التثبيط. في بعض النماذج؛ تعمل إضافة ‎he‏ من الجسم المضاد المتوفرء على سبيل المثال؛ بزيادة 1-؛ 2-؛ 5=¢ 10-؛ 50- أو 100- مرة؛ مقارنة بمقدار أو تركيز الجسم المضاد المرجعي؛ على تثبيط الارتباط بمولد الضد بواسطة الجسم المضاد المرجعي (أو العكس بالعكس). في بعض النماذج؛ يتم تثبيط الارتباط بنسبة على الأقل 9650؛ وفي بعض النماذج بنسبة على الأقل 9675؛ 0 9690 أو 9699. في بعض الجوانب؛ يكون التثبيط التنافسي كما تم قياسه في اختبار ارتباط تنافسي (انظر؛ على سبيل المثال» -1495 :50 :1990 ‎Junghans et al., Cancer Res.‏ 1502( في بعض النماذج؛ حيث يوجد الجسم المضاد المرجعي بتركيز يبلغ 10 نانو ‎Vga‏ يقوم الجسم المضاد المتوفر بتثبيط ارتباط الجسم المضاد المرجعي مع 1050 من أقل من عند أو نحو 100؛ 5 50 40 30 25« 20« 19« 18 17« ¢16 15 14 13 12 11( أو 10 نانو مولارء أو اقل من عند أو نحو 9 8؛ 7 6؛ أو 5 نانو مولار. في بعض النماذج؛ حيث يوجد الجسم المضاد المتوفر بتركيز يبلغ 10 نانو مولار؛ يعمل الجسم المضاد المرجعي على تثبيط ارتباط الجسم المضاد المتوفر ب 1050 بأقل من عند أو نحو 100 50 40« 30 25 20 19؛ 8 6 15 14 13 12 11( أو 10 نانو مولارء أو أقل من عند أو نحو 89 7؛ 0 6 أو 5 نانو مولار. في بعض النماذج؛ يوجد التثبيط التنافسي لارتباط الجسم المضاد المرجعي بواسطة الجسم المضاد المتوفر (أو العكس بالعكس) عند أو نحو أو على الأقل عند أو نحو نفس درجة التثبيط التنافسي لارتباط الجسم المضاد المرجعي بواسطة الجسم المضاد المرجعي نفسه؛ على سبيل ‎(J‏ جسم مضاد مرجعي غير مُرقم. في بعض ‎ez Sail‏ يقوم الجسم المضاد المتوفر بتثبيط ارتباط الجسم 5 المضاد المرجعي؛ مثل ارتباط ‎FMC63‏ أو 25©61ل5؛ ب 6019 بشرية بنسبة على الأقل
0+ 975 9680 9685 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 8 أو 9699. تعرف اختبارات التثبيط التنافسي وتتضمن اختبارات أساسها ‎(ELISA‏ أساسها تعداد الخلايا بالتدفق؛ واختبارات أساسها ‎RIA‏ بعض الجوانب؛ يتم تنفيذ اختبارات التثبيط التنافسي بواسطة إدراج مزيد من الصورة غير المرقمة لأحد الأجسام المضادة وتقييم قدرتها على منع ارتباط الجسم المضاد الآخرء؛ الذي يتم ترقيمه بمرقم قابل للكشف؛ بحيث يمكن تقييم درجة الارتباط وانخفاضه بواسطة الكشف عن العلامة أو المرقم. في بعض ‎cz Sail)‏ يرتبط اثنين من الأجسام المضادة تحديداً بنفس القمة اللاصقة إذا قلل كل أو بصورة أساسية كل طفرات الحمض الأميني في مولد الضد الذي يقلل أو يزيل الارتباط بأحد الأجسام المضادة أو أزال ارتباط الجسم المضاد الآخر. في بعض النماذج؛ يرتبط اثنين من 0 الأجسام المضادة تحديداً بقمة لاصقة متداخلة إذا قلل أيضاً على الأقل بعض طفرات الحمض الأميني في مولد الضد الذي يقلل الارتباط أو يزيل الارتباط بمولد الضد بواسطة أحد الأجسام المضادة أو أزال الارتباط بمولد الضد بواسطة الجسم المضاد الآخر. في بعض النماذج؛ تكون الأجسام المضادة المتوفرة قاردة على ربط ‎CD19 Jie «CD19‏ بشرية؛ بألفة معينة على الأقل؛ كما تم قباسها بواسطة أي عدد من الطرق المعروفة. في بعض النماذج؛ 5 يتم تمثيل الألفة بواسطة ثابت إذابة (60ا)؛ في بعض النماذج؛ يتم تمثيل الألفة بواسطة 5050. في نماذج معينة؛ توجد ألفة الارتباط ‎(EC50)‏ و/ أو ثابت إذابة الجسم المضاد ب 0019 عند أو نحو أو أقل من عند أو نحو 100 نانو مولار؛ 50 نانو مولار» 40 نانو مولار؛ 30 نانو مولار» 5 تاتو مولان 20 53 مولا 9ل 18 7ل 016 ء ¢15 14 ¢13 ¢12 ¢11 ¢10 وق قف ‎T‏ ‏456 9 2 أو 1 نانو مولارء مثل ما بين عند أو نحو 1 نانو مولار وعند أو نحو 15 نانو ‎Vee 20‏ على سبيل المثال؛ بين عند أو نحو 5 وعند أو نحو 10 نانو مولار. في أحد النماذج؛ يبلغ مدى ارتباط جسم مضاد ل ‎CD19‏ ببروتين غير ذي صلة؛ أو بخلاف ‎CD19‏ أقل من أو نحو 0 من ارتباط الجسم المضاد ب 6019 كما تم قياسه؛ على سبيل المثال؛ بواسطة اختبار مناعي إشعاعي ‎(RIA)‏ ‏في بعض الجوانب؛ توجد الألفة عند أو نحو نفس درجة أو إلى حدٍ كبير نفس درجة الألفة مقارنة 5 بالجسم المضاد المرجعي؛ مثل الجسم المضاد 0019 الفأري؛ على سبيل المثال 1/063 أو
— 3 6 — ‎.SJ25C]‏ في بعض الجوانب؛ تتشابه الألفة بنسبة على الأقل 80 85 90 95 أو %99 مع تلك الخاصة بالجسم المضاد المرجعي. في بعض النماذج؛ تتم مقارنة ألفة الارتباط بالنسبة للصورة المناظرة للجسم المضاد المرجعى . في بعض النماذج؛ يتسم الجسم المضاد ‎cally‏ على سبيل المثال» 5650 أو ‎Kd‏ تتشابه تقريباً مع أو تقل عن تلك الخاصة بالجسم المضاد المرجعي؛ مثل الصورة المناظرة للجسم المضاد
المرجعي؛ على سبيل المثال؛ لا تزيد عن حوالي 5- ضعف أو لا تزيد عن حوالي 2- ضعف أكبر لا تزيد عن 3- مرات أكبر و/ أو لا تزيد عن 10- مرات أكبر 6 من 050 للجسم المضاد المرجعي؛ على سبيل المثال؛ كما تم قياسها في نفس الاختبار أو اختبار مشابه. يمكن تحديد الأجسام المضادة ل 0019 المتوفرة في هذه الوثيقة؛ فرزهاء أو تمييزها بخصائصها
0 الفيزيائية/ الكيميائية و/ أو الأنشطة البيولوجية بواسطة اختبارات مختلفة معروفة. فى أحد الجوانب؛ يتم اختبار الجسم المضاد بالنسبة لنشاط ارتباط مولد الضد الخاص به؛ على سبيل المثال» بواسطة طرق معروفة مثل اختبارات ‎ELISA‏ تبقيع ‎(Western‏ و/ أو قياس ‎(gall WAY‏ تتضمن اختبارات ارتباط أساسها الخلية؛ على سبيل ‎(JU)‏ تعمل على تقييم ارتباط الجسم المضاد (على سبيل المثال» مترافق أو مرمز بمرقم فلوري) بخلية تعبر عن مولد الضد المستهدف؛ على سبيل
‎(Jud 5‏ 0019؛ بعض الحالات مقارنةٌ بالنتائج باستخدام خلايا لا تعبر عن مولد الضد المستهدف؛ على سبيل ‎(Kay .0019 (Jil‏ قياس ‎all‏ الارتباط ب ‎Kd‏ أو 5050. يمكن استخدام اختبارات التنافس لتحديد جسم مضاد يتنافس مع أي من الأجسام المضادة الموصوفة في هذه الوثيقة. يتم أيضاً استخدام اختبارات تعيين قمم لاصقة مرتبطة بواسطة الأجسام المضادة والأجسام المضادة المرجعية وتعد معروفة أيضاً.
‏0 مترافقات مناعية في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد عبارة عن أو جزءِ من مترافق مناعي؛ يكون فيه الجسم المضاد مترافق مع واحد أو أكثر من جزيء (جزيئات) مختلف الأصل؛ على سبيل المثال لا الحصر مثل عامل سام للخلايا ¢ عامل تصوير 3 نطاق أزمرة متعدد لشق يمكن الكشف عنه أو جزيء آخر مختلف الأصل. تتضمن العوامل السامة ‎(WAN‏ على سبيل المثال لا الحصرء نظائر
مشعة (على سبيل المخال 211 1131« 125 90 ‎Rel88 (Rel86‏ 501533 ‎(PD212 (P32 2‏ ونظائر مشعة ل ‎¢(LU‏ عوامل علاج كيميائي (على سبيل المثال؛ ميثوتريكسات؛ أدرياميسين؛ قلويدات فينكا (فينكريستين؛ فينبلاستين؛ إيتويوسيد)؛ دوكسوروبيسين» ملفلان» ميتوميسين ©؛ كلوراميوسيل» داونوروبيسين أو عوامل إقحام أخرى)؛ عوامل تثبيط نمو؛ إنزيمات وشظايا منها مثل إنزيمات تحلل النواةء مضادات حيوية؛ السموم مثل سموم صغيرة الجزيئات أو سموم نشطة إنزيمياً. في بعض النماذج؛ يكون الجسم المضاد مترافق مع واحد أو أكثر من عوامل سامة للخلاياء مثل عوامل علاج كيميائي أو عقاقير؛ عوامل مثبطة ‎pall‏ ‏توكسينات (على سبيل المثال؛ توكسينات بروتين؛ توكسينات نشطة إنزيمياً من أصل بكتيري؛ فطري؛ نباتي؛ أو حيواني؛ أو شظايا منها)؛ أو نظائر مشعة. 0 .من بين المترافقات المناعية مترافقات من عقار وجسم مضاد (8008)؛ يترافق فيها الجسم مضاد مع واحد أو أكثر من العقاقير؛ التي تتضمن على سبيل المثال لا الحصر شبيه مياتانسين (انظر براءة الاختراع الأمريكية رقم 5 208» 020« 5 416 064 وبراءة الاختراع الأوروبية رقم 0 425 235 ب1)؛ أوريستاتين ‎Jie‏ شقوق عقار مونوميثيل أورستاتين ‎MMAE) DF 5 DE‏ و ‎(MMAF‏ (انظر براءة الاختراع الأمريكية رقم 5 635« 483 و5 780 588 و7 498 712 ‏(انظر براءة الاختراع الأمريكية رقم 5؛‎ die ‏298)؛ دولاستاتين؛ كالشيميسين أو مشتق‎ 5 ‏16ت 767 285 5< 70ت 01ئد 5 70ت‎ 739 5 586 114 5 374
Hinman et al., Cancer Res. 53: 3336-3342 ¢296 877 «55001 773 ‏فت‎ ‏أنثراسيكلين‎ ¢((1993); and Lode et al., Cancer Res. 58: 2925-2928 (1998)
Kratz et al., Current Med. Chem. 13: ‏دوكسوروبيسين (انظر‎ of ‏دونوميسين‎ Jie
Jeffrey et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters 16: ¢477-523 (2006) 20 ¢Torgov et al., Bioconj. Chem. 16: 717-721 (2005) ¢358-362 (2006)
Dubowchik ¢Nagy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 829-834 (2000) et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters 12: 1529-1532 (2002); King et al., 630 «6 ‏.ل؛ وبراءة الاختراع الأمريكية رقم‎ Med. Chem. 45: 4336-4343 (2002)
— 5 6 — 579( ميثوتريكسات ؛ فندسين؛ تاكسان ‎Jie‏ دوسيتاكسيل باكليتاكسيل لاروتاكسيل تيزيتاكسيل ‘ وأورتاتاكسيل؛ تراكوثيسين؛ و001065. يوجد أيضاً ضمن المترافقات المناعية تلك التي يترافق فيها الجسم المضاد مع توكسين نشط إنزيمياً أو شظية ‎(dia‏ تتضمن على سبيل المثال لا الحصر سلسلة الدفتريا ‎A‏ شظايا نشطة غير مرتبطة من سم ‎(Lyall‏ سلسلة إكسوتوكسين ‎A‏ (من الزائفة الزنجارية)»؛ سلسلة ربسين8 ؛ سلسلة أبرين ‎A‏
سلسلة موديكسين هل ألفا سارسين بروتينات ‎(Aleurites fordii‏ بروتينات ديانسين بروتينات ‎(PAPI) Phytolaca americana‏ اطخ 4 ‎charantia Lis «((PAP-S‏ 1010010168 كيورسين؛ كروتين» مثبط ‎sapaonaria officinalis‏ جيلونين» ميتوجيلين» ريستريكتوسين؛ فينومسين؛ إينوميسين» وترايكوثيسين.
0 يوجد ‎Lad‏ ضمن المترافقات المناعية تلك التي يترافق فيها الجسم المضاد مع ذرة نشطة إشعاعياً لتشكيل مترافق إشعاعى ‎٠.‏ تتضمن النظائر المشعة التوضيحية اه 1131« 1125« ‎YOO‏ ‎(P32 (Bi212 50153 «Rel88 (Rel86‏ 06212 ونظائر مشعة ل ‎Lu‏ ‏يمكن تشكيل مترافقات من جسم مضاد وعامل سام للخلايا باستخدام أي عدد من عوامل إقران بروتين معروفة؛ على سبيل المثال؛ روابط (انظر 1098 :238 ‎Vitetta et al., Science‏
5 (1987)) الطلب الدولي رقم 11026/94. يمكن أن يكون الرابط عبارة عن “ رابط قابل للانشقاق ” لتسهيل إطلاق عقار سام للخلايا في الخلية؛ مثل روابط غير مستقرة ‎meal)‏ روابط حساسة لإنزيم ببتيداز» روابط غير مستقرة ضوئياً؛ روابط داي ‎cine‏ وروابط تحتوي على داي سلفيد ))1992( 127-131 :52 ‎«Chari et al., Cancer Res.‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم 5< 208« 020(
يمكن أن تتضمن المترافقات أيضاً بروتيانات التحام مثل التحامات ‎—Fo‏ وجزيئات خميرية. أجسام مضادة متعددة النوعية فى نماذج معينة؛ تكون جزيئات ربط ‎«CD19‏ على سبيل المثتال؛ أجسام مضادة متعدد النوعية . يوجد من بين جزيئات الربط متعددة النوعية أجسام مضادة متعدد النوعية؛ تتضمن؛ على سبيل ‎Jal‏ ثنائي النوعية. تتسم شركاء الارتباط متعددة النوعية؛ على سبيل المثال؛ أجسام مضادة؛
بنوعيات ربط على الأقل لاثنين من المواقع المختلفة؛ والتي يمكن أن توجد في نفس مولدات الضد أو مولدات ضد مختلفة. في نماذج معينة؛ توجد إحدى نوعيات الارتباط ل 0019 والآخر لمولد ضد آخر. في نماذج معينة؛ يمكن أن ترتبط الأجسام المضادة ثنائية النوعية باثنتين من القمم اللاصقة المختلفة ل 0019. يمكن أيضاً استخدام الأجسام المضادة ثنائية النوعية لتحديد موضع عوامل سامة للخلايا بخلايا تعبر عن 0019. يمكن تحضير الأجسام المضادة ثنائية النوعية كأجسام مضادة أو شظايا جسم مضاد كاملة الطول. من بين الأجسام المضادة ثنائية النوعية يوجد أجسام مضادة متعدد النوعية منفردة السلسلة؛ على سبيل ‎(Jl‏ أجسام مضادة ثنائية ‎AS‏ ‏أجسام مضادة ثلاثية التكافؤ؛ وأجسام مضادة رباعية التكافؤء 5001/5 ثنائي ‎«aly‏ و-5051/5 ثلاثي ترادفي. كما يتم توفير المستقبلات الخميرية متعددة النوعية؛ مثل ‎CARS‏ متعدد النوعية؛ 0 التي تحتوي على الأجسام المضادة. تتضمن مولدات ضد توضيحية إضافية مولدات ضد نوعية أخرى للخلية 8 ومولدات ضد تم التعبير عنها على الخلايا 1. تتضمن مولدات ضد توضيحية 004 005 008 ‎«CD14‏ ‎«CD40 0038 «CD37 «CD33 «CD25 CD23 «CD22 CD21 «CD20 5‏ امع ‎CD80 «CD74 CD54 (CD52 CD46‏ 0126 0138 7ق ‎MUC-‏ ‎(HLA-DR 4001.24 da «1 5‏ تيناسين» عامل تولد ‎(PIGF (VEGF desl‏ فيبرونيكتين ‎<ED-B‏ جين ورمي»؛ منتج جين ورمي» 00668-0؛ مولدات ضد ‎cli ¢ all‏ 2حااء 1101؛ ‎.(DR5) 5 TRAIL-R2 ; TRAIL-R1 (DR4) (IL-6 TAC‏ الصور المتغيرة في نماذج معينة؛ تتضمن الأجسام المضادة واحد أو أكثر من تنويعات حمض أميني؛ على سبيل 0 المثال؛ مجموعات استبدال» صور حذف»؛ صور إدراج؛ و/ أو صور تطفير» مقارنةٌ بمتوالية الجسم المضاد الموصوفة في هذه الوثيقة. تتضمن الصور المتغيرة التوضيحية تلك المخصص لتحسين ألفة الارتباط و/ أو خصائص بيولوجية ‎GAT‏ للجسم المضاد. يمكن تحضير الصور المتغيرة لمتوالية الحمض الأميني للجسم المضاد بواسطة إدخال تعديلات ملائمة في متوالية النيوكلوتيد التي تُشفر الجسم المضاد؛ أو بواسطة تخليق ببتيد. تتضمن هذه التعديلات؛ على سبيل ‎«Jbl‏ صور 5 حذف منء و/ أو صور إدراج في و/ أو مجموعات استبدال لوحدات بنائية داخل متواليات الحمض
الأميني للجسم المضاد. يمكن تشكيل أي توليفة من صور الحذف»؛ الإدراج؛ والاستبدال للوصول إلى البنية النهائية» شريطة أن تتسم البنية ‎dled)‏ بالخصائص المطلوبة؛ على سبيل ‎(Jaa)‏ لريط مولد الضد. في نماذج معينة؛ تتضمن الأجسام المضادة واحدة أو أكثر من مجموعات استبدال حمض أميني؛ على سبيل المثال؛ مقارنة بمتوالية الجسم المضاد الموصوفة في هذه الوثيقة و/ أو مقارنة بمتوالية المخزون الطبيعي؛ على سبيل المثال» مخزون بشري. تتضمن المواقع المهمة لطفرات الاستبدال ‎.FRs 3 CDRs‏ يمكن إدخال مجموعات استبدال حمض أميني في الجسم المضاد محل الاهتمام والمنتجات التي تم فحصها للنشاط المطلوب؛ على سبيل المثال؛ ريط ‎alge‏ ضد محتجز/ متطور؛ توليد مناعة منخفض؛ فرتة عمر نصف متطورة»؛ و/ أو دالة مؤثر متطورة؛ مثل القدرة على تعزيز 0 سمية الخلية الخلوية التي تعتمد على الجسم المضاد ‎(ADCC)‏ أو سمية الخلية التي تعتمد على المكمل ‎(CDC)‏ في بعض النماذج؛ يظهر الجسم المضاد المتغير ارتباط محتجز أو متطور ب ‎.CD19‏ ‏في بعض النماذج؛ يتم استبدال واحدة أو ‎FST‏ من وحدات بنائية داخل ‎CDR‏ الجسم المضاد الأصلي (على سبيل المثال جسم مضاد متوافق مع البشر أو بشري). في بعض النماذج؛ يتم 5 تشكيل مجموعة الاستبدال لاسترجاع متوالية أو موضع في المتوالية إلى متوالية السلالة الجرثومية؛ ‎Jie‏ متوالية جسم مضاد موجودة في السلالة الجرثومية (على سبيل المثال؛ ‎ADL‏ الجرثومية البشرية)؛ على سبيل المثال؛ لتقليل احتمالية توليد المناعة؛ على سبيل المثال؛ عند الإعطاء لخاضع بشري. في بعض النماذج؛ تتم التغييرات في ‎Bali‏ اتصال " ‎(CDR‏ الوحدات البنائية ‎Bade‏ بواسطة 0 كودونات تخضع لطفرة عند تردد مرتفع أثناء عملية النضوج الجسدية (انظرء على سبيل ‎JE‏ ‎(Chowdhury, Methods Mol.
Biol. 207: 179-196 (2008)‏ و/ أو وحدات بنائية تتلامس مع مولد الضد؛ مع المتغير الناتج ‎VH‏ أو ‎VE‏ الذي يتم اختباره لألفة الارتباط. تم وصف إنضاج الألفة بواسطة تصميم وإعادة الاختيار من مجموعات ثانوية؛ على سبيل المثال» في ‎Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178: 1-37 (O’Brien‏ ‎et al, ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001)) 5‏ في بعض نماذج إنضاج الألفة؛ يتم
إدخال تنوع في الجينات المتغيرة التي يتم اختيارها للإنضاج بواسطة أي مجموعة متنوعة من الطرق (على سبيل المثال؛ ‎PCR‏ حامل للخطاً؛ ‎sale)‏ توزيع السلسلة؛ أو توليد الطفرات الموجه بقليل النيوكلوتيد). ثم يتم إنتاج مجموعة ثانوية. ثم يتم فحص المجموعة لتحديد أي صور متغيرة للجسم المضاد بالألفة المطلوية. تتضمن طريقة أخرى لإدخال التنوع على طرق تتعلق ب ‎«CDR‏ ‏5 يتم فيها توزيع الوحدات البنائية ‎CDR‏ المتعدد ‎Ae)‏ سبيل المثال» 6-4 وحدات بنائية في نفس
الوقت) عشوائياً. يمكن تحديد الوحدات البنائية ‎CDR‏ الموجودة في ربط مولد الضد ‎duns‏ على سبيل المثال؛ باستخدام آلانين لمسح توليد الطفرات أو التشكيل. يتم استهداف ‎CDR-H3‏ ‏و3ا-605 على وجه الخصوص ‎Ale‏ ‏في نماذج معينة؛ يمكن أن تحدث الاستبدالات؛ صور الإدراج؛ أو صور الحذف داخل واحدة أو
0 أكثر من ‎CDRs‏ طالما لا تقلل هذه التغييرات إلى حدٍ كبير قدرة الجسم المضاد على الارتباط بمولد الضد. على سبيل المثال» يمكن إجراء تغييرات مقاومة (على سبيل المثال؛ استبدالات مقاومة ‎Jie‏ المتوفرة في هذه الوثيقة) والتي لا تقلل إلى حدٍ كبير ألفة الارتباط في ‎CDRs‏ يمكن أن توجد هذه التغييرات؛ على سبيل المثال؛ خارج وحدات بنائية تتلامس مع مولد الضد في 00145. في نماذج معينة للمتواليات ‎VL 5 VH‏ المتغيرة المتوفرة أعلاه؛ يتم تغير كل ‎(CDR‏ أو تحتوي على ما
لا يزيد عن واحدة؛ 2 أو 3 مجموعات استبدال حمض أميني. تتضمن صور إدراج متوالية حمض أميني صور اندماج نهاية الأمينو و/ أو الكربوكسيل التي تتراوح في الطول من وحدة بنائية واحدة إلى مركبات بولي ببتيد التي تحتوي على مائة أو أكثر من الوحدات ‎cdl)‏ وكذلك صور إدراج بين المتوالية لوحدات الحمض الأميني البنائية المنفردة أو المتعددة. تتضمن أمثلة صور إدراج الطرفية جسم مضاد به وحدة مثيونيل للطرف لا. تتضمن
0 صور الإدراج الأخرى المتغيرة لجزيء الجسم المضاد الاندماج بالطرف لا- أو ©- للجسم المضاد بإنزيم أو عديد الببتيد الذي يعمل على زيبادة فترة عمر نصف مصل الجسم المضاد. التعديلات في نماذج معينة؛ يتم تغيير الجسم المضاد لزيادة أو تقليل المدى الذي يتم عنده إدخال مجموعة جليكوسيل للجسم المضاد؛ على سبيل ‎(Jal)‏ بواسطة إزالة أو إدراج واحد أو أكثر من مواقع
إدخال مجموعة جليكوسيل بواسطة تغيير متوالية الحمض الأميني و/ أو بواسطة تعديل عديد (عديدات) السكاريد المرتبطة بمواقع إدخال مجموعة جليكوسيل؛ على سبيل المثال؛ باستخدام سلالات خلية معينة. تتضمن مواقع إدخال مجموعة جليكوسيل أسبارجين 297 ثقيل السلسلة (وفقاً لترقيم ‎.(Kabat‏ ‏5 يتم وصف التعديلات التوضيحية؛ الصور المتغيرة؛ وسلالات ‎dal‏ على سبيل المثال» في نشرات براءة الاختراع الأمريكية رقم 0157108/2003؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 4 مم براءة الاختراع الأمريكية رقم 0157108/2003؛ الطلب الدولي رقم 0 الطلب الدولي رقم 29246/2001؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 3 !)© براءة الاختراع الأمريكية رقم 0164328/2002؛ براءة الاختراع الأمريكية 0 رقم 0093621/2004؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 0132140/2004؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 0110704/2004؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 0110282/2004؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 0109865/2004؛ الطلب الدولي رقم 085119/2003؛ الطلب الدولي رقم 084570/2003؛ الطلب الدولي رقم 035586/2005؛ الطلب الدولي رقم الطلب الدولي رقم 053742/2005؛ الطلب الدولي رقم 031140/2002؛ ‎Okazaki et al.
J.
Mol.
Biol. 336: 1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et 5‏ ‎al.
Biotech.
Bioeng. 87: 614 (2004). Ripka et al.
Arch.
Biochem.‏ ‎US Pat Appl No US 2003/0157108 Al, ¢Biophys. 249: 533-545 (1986)‏ ‎<Presta, L‏ طلب براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎(Presta, L «1 A0157108/2003‏ والطلب الدولي رقم ¢11056312/2004 :87 ‎Yamane-Ohnuki et al.
Biotech.
Bioeng.‏ ‎Kanda, Y. et al., Biotechnol.
Bioeng., 94(4): 680-688 0‏ ;)2004( 614 )2006(¢ والطلب الدولي رقم 085107/2003(¢ الطلب الدولي رقم 011878/2003 ‎Jean-)‏ ‎¢(Mairet et al.‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم 6» 602« 684 ‎et al.)‏ 01802لا)؛ وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 0123546/2005 ‎et al.)‏ 71808لا)؛ الطلب الدولي رقم ‎¢(.Patel et al) 30087/1997‏ الطلب الدولي رقم 58964/1998 ‎¢(Raju, S.)‏ والطلب 5 الدولي رقم 22764/1999 ‎-(Raju, S.)‏
من بين الأجسام المضادة المعدلة توجد تلك التي تشتمل على واحد أو أكثر من تعديلات الحمض الأميني في المنطقة ‎Fe‏ مثل تلك التي تشتمل على متوالية منطقة ‎Fe‏ البشرية أو جزءِ ‎A‏ من منطقة ثابتة ‎le)‏ سبيل المثال» ‎IgG]‏ بشريء 962ا 063 أو منطقة ‎(I9G4 Fe‏ تشتمل على تعديل حمض أميني (على سبيل المثال استبدال) عند واحد أو أكثر من مواضع الحمض الأميني. يمكن إجراء هذه التعديلات؛ على سبيل المثال؛ لتحسين عمر النصف؛ تغيير الارتباط بواحد أو أكثر من أنواع مستقبلات ‎Fe‏ و/ أو تغيير وظائف المؤثر. ‎Lad‏ من بين الصور المتغيرة يوجد أجسام سيستين مضادة مُعدلة وراثياً مثل ‎“thioMADS”‏ وصور سيستين المتغيرة الأخرى المُعدلة وراثياً؛ التي يتم فيها استبدال واحدة أو أكثر من وحدات بنائية للجسم المضاد بوحدات سيستين بنائية؛ لتوليد مجموعات ثيول تفاعلية عند مواقع يمكن الوصول لهاء على سبيل المثال؛ للاستخدام في ترافق عوامل وعوامل رابطة؛ لإنتاج مترافقات مناعية. يتم وصف أجسام سيستين مضادة مُعدلة ‎Lig‏ على سبيل المثال» في براءات الاختراع الأمريكية رقم 7 275 ورك 521« 541 في بعض النماذج, يتم تعديل الأجسام المضادة لتحتوي على شقوق إضافية غير بروتينية؛ تتضمن بوليمرات قابلة للذوبان في الماء. تتضمن البوليمرات التوضيحية؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ بولي إيثيلين جليكول ‎(PEG)‏ بوليمرات مشتركة من إيثلين جليكول/ بروبيلين جليكول» كريوكسي ميثيل سليولوز» ديكستران»؛ كحول بولي ‎«did‏ بولي فينيل بيروليدين؛ بولي- 1 3- دايوكسولان؛ بولي- 1؛ 3؛ 6- ترايوكسان. بوليكر إيثلين/ ماليك آنهيدريد مشترك؛ أحماض بولي أمين (إما بوليمرات متجانسة أو بوليمرات مشتركة عشوائية)؛ وديكستران أو بولي (7- فينيل بيروليدين) بولي إيثيلين جليكول؛ برو بروبيلين جليكول بوليمرات متجانسة؛ بوليمرات أكسيد برو بروبيلين/ أكسيد 0 إيثلين مشتركة؛ مركبات بولي أول تمت معالجتها ببولي أوكسي إيثيل (على سبيل المثال؛ جليسرول)؛ كحول بولي فينيل» وخلائط منها. يمكن أن ينطوي بولي إيثيلين جليكول بروبيون ألدهيد على مميزات عند التصنيع بسبب قابلية ذويانه في الماء. يمكن أن يتخذ البوليمر أي وزن جزيئي؛ ويمكن أن يكون متفرع أو غير متفرع. يمكن أن يتنوع عدد البوليمرات المرتبطة بالجسم المضادء وإذا ارتبط أكثر من بوليمر واحد؛ ‎(Sa‏ أن تكون عندئذٍ عبارة عن جزيئات متشابهة أو 5 مختلفة. بصفة عامة؛ يمكن تحديد عدد و/ أو نوع البوليمرات المستخدمة للاشتقاق بناءً على
اعتبارات تتضمن؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ الخصائص أو الوظائف المعينة للجسم المضاد المراد تحسينها؛ سواء تم استخدام مشتق الجسم المضاد في علاج تحت ظروف معينة؛ الخ. ب. مستقبلات ناتج عودة الارتباط الجيني من بين جزيئات الربط 0019 المتوفرة تتربط مستقبلات ناتج ‎sage‏ الارتباط الجيني؛ ‎Jie‏ ‏5 مستقبلات مولد الضد والمستقبلات الخميرية الأخرى؛ على ‎dag‏ التحديد ب6019 ؛ ‎Jie‏ مستقبلات تحتوي على الأجسام المضادة المتوفرة ل 0019؛ على سبيل المثال؛ شظايا جسم مضاد. من بين مستقبلات ‎alge‏ الضد توجد مستقبلات ‎alge‏ ضد بخلاف -4ا10 وظيفية؛ مثل مستقبل مولد ضد خميري ‎(CARS)‏ كما يتم توفير خلايا تعبر عن مستقبلات ناتج ‎sage‏ الارتباط الجيني واستخداماتها في علاج خلية ‎Jie cai‏ علاج أمراض واضطرابات مرتبطة بالتعبير عن ‎.CD19‏ 0 تتضمن مستقبلات مولد ضد توضيحية؛ ‎(CARS‏ وطرق للتعديل الوراثي وإدخال هذه المستقبلات في خلاياء تتضمن تلك التي تم وصفهاء على سبيل المثال» في نشرة طلب الاختراع الدولية للطلب الدولي رقم 200014257 الطلب الدولي رقم 2013126726؛ الطلب الدولي رقم 2ء الطلب الدولي رقم 2014031687( الطلب الدولي رقم 166321/2013« الطلب الدولي رقم 071154/2013؛ الطلب الدولي رقم 123061/2013 نشرة براءة الاختراع الأمريكية رقم 2002131960؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 2013287748 براءة الاختراع الأمريكية رقم 20130149337« براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎:.Nos‏ 6 451« 995 7 446 0190 8 252 592« ى 339 645« 8 398 282 ‎T‏ 446« 179 6 410 319 7 070 995 تت 265 209 1 354 162 7 446« 191« 8« 324 353« 8( 479 118 ونشرة براءة الاختراع الأوروبية رقم 52537416[ أو تلك التي وصفها
Sadelain et al., Cancer Discov. 2013 April; 3(4): 388-398; Davila ‏بواسطة‎ 0 et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338; Turtle et al., Curr. Opin.
Immunol., 2012 October; 24(5): 633-39; Wu et al., Cancer, 2012 March ‏كما تم وصفها في‎ CAR ‏الضد‎ alge ‏في بعض الجوانب؛ تتضمن مستقبلات‎ .18(2): 160-75 ‏براءة الاختراع الأمريكية رقم: 7 446؛ 190( وتلك التي تم وصفها في نشرة طلب الاختراع‎ 5 الدولية رقم: للطلب الدولي رقم/ 820140556685 1. تتضمن ‎CARs‏ توضيحية ‎CARS‏ كما تم
الكشف عنها في أي من النشرات المذكورة مسبقاً؛ مثل الطلب الدولي رقم 2014031687« براءة الاختراع الأمريكية رقم 8( 339 645؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 7 446« 179 براءة الاختراع الأمريكية رقم 0149337/2013؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم: 7 446 190« براءة الاختراع الأمريكية رقم: 8؛ 389 282؛ على سبيل المثال؛ ‎Ally‏ يتم فيها استبدال ‎ein‏ ربط مولد الضد؛ على سبيل المثال» 8057؛ بجسم مضاد؛ على سبيل ‎(Jad)‏ مثل المتوفر في هذه الوثيقة.
من بين المستقبلات الخميرية يوجد مستقبل مولد ضد خميري ‎(CARS)‏ تتضمن المستقبلات الخميرية؛ ‎«CARS ie‏ بصفة عامة نطاق ربط مولد ضد خلوي يتضمن؛ ‎Ble‏ عن» أو يتم إدراجه داخل؛ أحد الأجسام المضادة المتوفرة ل 00019. بالتالي؛ تتضمن المستقبلات الخميرية؛ على سبيل المثال» 0/45؛ بشكل نمطي في أجزائها خارج الخلية واحد أو أكثر من جزيئات ربط
0 0019؛ مثل واحد أو أكثر من شظايا ربط مولد الضد؛ نطاق؛ أو جزء؛ أو واحد أو أكثر من نطاقات جسم مضاد متغيرة؛ و/ أو جزيئات جسم مضاد؛ ‎Jie‏ تلك الموصوفة في هذه الوثيقة. في بعض النماذج» تتضمن ‎CAR‏ جزء أو أجزاء ربط ‎CD19‏ من جزيء الجسم المضاد؛ مثل منطقة متغيرة ثقيلة السلسلة ‎(VH)‏ و/ أو منطقة متغيرة خفيفة السلسلة ‎(VL)‏ للجسم المضاد؛ على سبيل ‎(JU)‏ شظية جسم مضاد /50571.
5 يتم وصف ‎CARS‏ تستهدف 00019-؛ على سبيل المثال» بواسطة ‎Kochenderfer et al.,‏ ‎Nature Reviews Clinical Oncology, 10, 267-276 (2013); Wang et‏ ,2013 ‎al. (2012) J.
Immunother. 35(9): 689-701; and Brentjens et al., Sci‏ ‎Transl Med. 2013 5(177)‏ انظر أيضاً الطلب الدولي رقم 2014031687 براءة الاختراع الأمريكية رقم 8( 339 645« براءة الاختراع الأمريكية رقم 7 446 179, براءة الاختراع
0 الأمريكية رقم 0149337/2013؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم: 7 446 190 وبراءة الاختراع الأمريكية رقم: 8( 389 282. في ‎oz Sail (any‏ يتضمن مستقبل ناتج عودة الارتباط الجيني؛ ‎(CAR ie‏ مثل ‎gia‏ الجسم المضاد منه؛ فاصل أيضاً؛ يمكن أن يكون عبارة عن أو يتضمن جزءِ على ‎JN)‏ من منطقة جلوبيولين مناعي ثابتة أو نسخة متغيرة أو معدلة منهاء مثل منطقة مفصلية؛ على سبيل المثال؛
5 منطقة ‎I9G4‏ مفصلية؛ و/ أو ‎CHI/CL‏ و/ أو منطقة ‎FC‏ في بعض الجوانب؛ يعمل ‎ein‏ من
المنطقة الثابتة منطقة فاصلة بين مكون للتعرف على مولد الضد؛ على سبيل المثال» ‎SCFV‏ ‏ونطاق عبر الغشاء. يمكن أن يتخذ الفاصل طول يوفر استجابة متزايدة للخلية بعد الارتباط بمولد الضد؛ مقارنة بها عند غياب الفاصل. في بعض الأمثلة؛ يوجد طول الفاصل عند أو نحو 12 حمض أميني أو لا يزيد عن 12 حمض أميني من حيث الطول. تتضمن الفواصل التوضيحية تلك التي تشتمل على الأقل على نحو 10 إلى 229 حمض أميني؛ نحو 10 إلى 200 حمض أميني؛ نحو 10 إلى 175 حمض أميني؛ نحو 10 إلى 150 حمض أميني؛ نحو 10 إلى 125 حمض أميني؛ نحو 10 إلى 100 حمض أميني؛ نحو 10 إلى 75 حمض أميني؛ نحو 10 إلى 50 حمض أميني؛ نحو 10 إلى 40 حمض أميني؛ نحو 10 إلى 30 حمض أميني؛ نحو 10 إلى 0 حمض أميني؛ أو نحو 10 إلى 1 5 حمض أميني؛ وتتضمن أي عدد صحيح بين النقاط 0 النهائية لأي من النطاقات المذكورة. في بعض النماذج؛ تبلغ المنطقة الفاصلة نحو 12 حمض أميني أو أقل؛ نحو 119 حمض أميني أو أقل؛ أو نحو 229 حمض أميني أو أقل. تتضمن الفواصل التوضيحية 1964 مفصلي بمفرده؛ 1964 مفصلي مرتبط بنطاقات ‎CH2‏ و0113؛ أو 4 المفصلي المرتبط بنطاق 0113. تتضمن الفواصل التوضيحية؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ تلك التي تم وصفها في :19 ‎Hudecek et al. (2013) Clin.
Cancer Res.,‏ 5 3153؛ نشرة طلب براءة الاختراع الدولي للطلب الدولي رقم 2014031687 براءة الاختراع الأمريكية رقم 8( 822 647 أو طلب براءة الاختراع الأمريكية المنشور رقم 0271635/2014.. في بعض النماذج؛ تؤخذ المنطقة الثابتة أو جزءِ منها من ‎19G‏ بشري؛ مثل 964 أو 961ا. في بعض النماذج؛ يشتمل الفاصل على المتوالية ‎ESKYGPPCPPCP‏ (الموضحة في متوالية بهوية 0 رقم: 124( ‎aig‏ تشفيرها بالمتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 125. في بعض النماذج؛ يشتمل الفاصل على المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 126. في بعض النماذج؛ يشتمل الفاصل على المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 127. في بعض النماذج؛ تؤخذ المنطقة الثابتة أو جزءِ منها من ‎.19D‏ في بعض النماذج؛ يشتمل الفاصل على المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 128. في بعض النماذج؛ يشتمل الفاصل على متوالية لأحماض أمينية تُظهر 5 على ‎JN‏ 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 9693 9694
9696 9697 9698 9699 أو أكثر من ‎Liga‏ متوالية لأي من المتواليات بهوية رقم: 4 26 127 أو 128. يتم ربط نطاق التعرف على مولد الضد بصفة عامة بواحد أو أكثر من مكونات الإشارة داخل ‎Jie cla)‏ مكونات الإشارة التي تحاكي التنشيط من خلال معقد مستقبل ‎Age‏ ضد؛ ‎Jie‏ معقد ‎TCR 5‏ في حالة ‎«CAR‏ و/ أو الإشارة عبر مستقبل سطح خلية آخر. بالتالي؛ في بعض النماذج؛ يتم ربط مكون ارتباط نوعي 0019 (على سبيل ‎(Jad)‏ جسم مضاد) يتم ربط بواحد أو أكثر من نطاقات عبر الغشاء والإشارة داخل الخلية. في بعض النماذج؛ يتم دمج نطاق عبر الغشاء بالنطاق خارج الخلية. في أحد النماذج؛ يتم استخدام نطاق عبر الغشاء الذي يرتبط طبيعياً بأحد النطاقات في المستقبل؛ على سبيل ‎(Ji‏ 0/4. في بعض الحالات؛ يتم اختيار نطاق عبر الغشاء أو 0 تعديله بواسطة استبدال حمض أميني لتجنب ارتباط هذه النطاقات بالنطاقات عبر الغشاء من نفس بروتينات غشاء السطح المتشابهة أو المختلفة لتقليل التفاعلات مع أعضاء أخرى لمعقد المستقبل. يتم اشتقاق نطاق عبر الغشاء في بعض النماذج إما من مصدر طبيعي أو تخليقي. وحيث يكون المصدر طبيعياً؛ يتم اشتقاق النطاق في بعض الجوانب من أي بروتين مرتبط بالغشاء أو عبر الغشاء. تتضمن مناطق عبر الغشاء تلك المشتقة من (أي تشتمل على الأقل على منطقة (مناطق) 5 عبر الغشاء من) سلسلة ألفاء بيتا ‎of‏ زيتا لستقبل الخلية ‎«CD45 003 epsilon « CD28¢—T‏ 4 ,؛ ‎«CD80 «CD64 «CD37 «CD33 0022 (CD 16 «CD9 008 (CD35‏ ‎<CD137, CD 154 «CD 134 CD86‏ و/ أو مناطق عبر الغشاء تحتوي على الصور المتغيرة الوظيفية منها مثل تلك التي تحتجز ‎oda‏ كبير من خصائص هيكلية؛ على سبيل المثال؛ عبر الغشاء منها. في بعض النماذج؛ يكون النطاق عبر الغشاء عبارة عن نطاق عبر الغشاء 0 مشتق من ‎«CD4‏ 0028؛ أو 008؛ على سبيل ‎(Jia)‏ 00881008؛ أو متغير وظيفي منه. في بعض النماذج يكون النطاق عبر الغشاء في بعض النماذج تخليقي. في بعض الجوانب؛ يشتمل النطاق عبر الغشاء التخليقي على وحدات بنائية كارهة للماء بصورة سائدة مثل ليوسين وفالين. في بعض الجوانب»؛ توجد صورة ثلاثية من فينيل آلانين» تيرببتوفان وفالين عند كل طرف من نطاق تخليقي عبر الغشاء. في بعض النماذج, يتم الريط بواسطة روابط» فواصل» و/ أونطاق 5 (نطاقات) عبر الغشاء.
من بين نطاقات الإشارة داخل الخلية توجد تلك التي تحاكي أو تقترب من إشارة من خلال مستقبل مولد ضد طبيعي» إشارة من خلال هذا المستقبل في توليفة مع مستقبل مشترك» و/ أو إشارة من خلال مستقبل مشترك بمفرده. في بعض النماذج؛ يوجد رابط قصير قليل أو عديد الببتيد؛ على سبيل المثال؛ رابط بين 2 و10 أحماض أمينية من حيث الطول؛ مثل ذلك الذي يحتوي على مركبات جليسين وسيرين؛ على سبيل المثال؛ جليسين - سيرين متعدد؛ ويشكل رابط بين النطاق
عبر الغشاء ونطاق الإشارة السيتوبلازمي ل ‎CAR‏ ‏يتضمن المستقبل» على سبيل المثال» ‎«CAR‏ بصفة عامة على الأقل مكون واحد أو مكونات الإشارة داخل الخلية. في بعض النماذج؛ يتضمن المستقبل مكون بين خلوي من معقد ‎Jie (TCR‏ سلسلة 003 ‎TCR‏ التي تُحدث تنشيط الخلية 1- وسمية الخلية؛ على سبيل المثال؛ سلسلة زيتا
‎.CD3 0‏ بالتالي؛ في بعض الجوانب؛ يتم ربط الجسم المضاد المرتبط ب 0019 بواحد أو أكثر من جزيئات إشارة الخلية. في بعض النماذج؛ تتضمن جزيئات إشارة الخلية نطاق عبر الغشاء 003؛ ‎clit‏ الإشارة داخل الخلية 003؛ و/ أو نطاقات عبر الغشاء ‎CD‏ أخرى. في بعض النماذج؛ يتضمن المستقبل؛ على سبيل ‎(CAR (Jl)‏ أيضاً جزءِ من واحد أو أكثر من جزيئات إضافية ‎Fe ie‏ المستقبل /©» ‎«CD4 «CDS‏ 0025؛ أو 0016. على سبيل ‎«Jill‏ في بعض
‏5 الجوانب»؛ يتضمن ‎CAR‏ جزيء خميري بين زيتا - ‎(CD37) CD3‏ أو ‎Fe‏ مستقبل ‎y‏ و008؛ 04.؛ ‎CD25‏ أو ‎.CD16‏ ‏في بعض النماذج؛ عند إلحاق ‎«CAR‏ يعمل النطاق السيتويلازمي أو نطاق إشارة داخل الخلية على تنشيط ‎CAR‏ على الأقل ‎saa)‏ وظائف المؤثر الطبيعي أو استجابات الخلية المناعية؛ على سبيل المثال؛ الخلية 7 المُعدلة وراثياً للتعبير عن 0/814. على سبيل المثال» في بعض السياقات؛
‏0 يقوم ‎CAR‏ بحث وظيفة الخلية ‎Jie T‏ نشاط تحلل الخلية أو نشاط المساعد 1 مثل إفراز سيتوكينات أو عوامل أخرى. في بعض النماذج؛ يتم استخدام ‎ein‏ مقطوع من نطاق إشارة داخل الخلية لمكون مستقبل مولد ضد أو جزيء استثاري مشترك مكان سلسلة تحفيزية مناعية سليمة؛ على سبيل المثال؛ إذا حولت إشارة ‎Ala‏ المؤثر. في بعض النماذج؛ يتضمن نطاق أو نطاقات ‎slay)‏ داخل الخلية المتواليات السيتوبلازمية لمستقبل الخلية ‎(TOR) T‏ وفي بعض الجوانب
‏5 أيضاً تلك التابعة لمستقبلات مشتركة التي تؤثر في سياق طبيعي بالتنسيق مع هذا المستقبل لبدء
— 6 7 — تحويل الإشارة بعد ارتباط مستقبل مولد الضد؛ و/ أو أي مشتق أو متغير من هذه الجزيئات» و/ أو أي متوالية تخليقية لها نفس القدرات الوظيفية. فى سياق ‎TCR‏ طبيعى يتطلب التنشيط الكامل بصفة عامة ليس فقط الإشارة من خلال ‎TCR‏ ‏ولكن أيضاً إشارة مشتركة. بالتالي؛ في بعض ‎ez Sail‏ لتعزيز التنشيط الكامل؛ يتم أيضاً إدراج مكون لتوليد إشارة ثانوية أو تحفيزية مشتركة في ‎CAR‏ في نماذج ‎«gal‏ لا تتضمن ‎CAR‏
مكون لتوليد إشارة مشتركة. في بعض الجوانب؛ يتم التعبير عن ‎CAR‏ إضافي في نفس الخلية ‎agg‏ المكون لتوليد الإشارة الثانوية أو المشتركة. يتم وصف نشط خلية ‎AT‏ بعض الجوانب بأنه يحدثها اثنين من فئات متواليات الإشارة السيتوبلازمية: تلك التى ‎Tag‏ بتنشيط ‎Aol‏ يعتمد على مولد الضد من خلال ‎TCR‏ (متواليات
0 الإشارة السيتويلازمية الأولية)؛ وتلك التي تعمل بطريقة مستقلة عن مولد الضد لتوفير إشارة ثانوية أو تحفيزية مشتركة (متواليات الإشارة السيتوبلازمية الثانوية). في بعض الجوانب؛ تتضمن ‎CAR‏ ‏واحد أو كلا مكونات الإشارة هذه. في بعض الجوانب» تتضمن ‎CAR‏ متوالية إشارة سيتوبلازمية أولية تعمل على تنظيم التنشيط الأولي لمعقد ‎TOR‏ يمكن أن تحتوي متواليات الإشارة السيتوبلازمية الأولية التي تؤثر بطريقة
‎Lea 5‏ على بواعث الإشارة المعروفة بأنها بواعث تنشيط أساسها مستقبل تيروسين مناعي أو 5. تشتمل ‎ITAM did‏ التى تحتوي على متواليات الإشارة السيتويلازمية الأولية على تلك المشتقة من زيتا ‎(TCR‏ جاما ‎FcR‏ بيتا ‎(FcR‏ جاما ‎«CD3‏ دلتا ‎«CD3 epsilon «CD3‏ ‎.CD66d 4 «CD79b (CD79a (CD22 «CD8‏ فى بعض ‎oz all‏ يحتوي جزيء (جزيئات) الإشارة السيتوبلازمي في ‎CAR‏ على نطاق إشارة ‎asin‏ جزءِ ‎edie‏ أو متوالية مشتقة من زبتا
‎.CD3 0‏ في بعض النماذج؛ تتضمن ‎CAR‏ نطاق إشارة و/ أو جزءِ عبر الغشاء من المستقبل المشترك؛ مثل ‎«OX40 4-188 (CD28‏ 10 دنا أو 11619 أو ‎.CD27‏ فى بعض ‎cil gall‏ تتضمن ‎CAR‏ المتشابهة كل من مكونات تنشيط وتحفيزية مشتركة.
في بعض النماذج؛ يتم إدراج نطاق التنشيط (على سبيل المثال زيتا ‎(CD3‏ داخل ‎CAR‏ واحدة؛ بينما يتم توفير المكون التحفيزي المشترك (على سبيل المثال ‎CD28‏ أو 4-188) بواسطة ‎CAR‏ ‎gal‏ تتعرف على مولد ضد آخر. في بعض النماذج؛ تتضمن ‎CARS‏ تنشيط أو ‎CARs‏ ‏تحفيزية؛ ‎CARS‏ مشتركة؛ يتم التعبير عن كلتاهما على نفس الخلية (انظر الطلب الدولي رقم
055668/2014). في بعض الجوانب؛ ‎CAR‏ التي تستهدف ‎CD19‏ تمثل ‎CAR‏ التحفيزية أو النشطة؛ في جوانب ‎gal‏ فهي تمثل ‎CAR‏ المشتركة. في بعض النماذج؛ تتضمن خلايا أيضاً ‎CARs‏ تثبيطية ‎CARs)‏ انظر (5)215 ‎Fedorov et al., Sci.
Transl.
Medicine,‏ (ديسمبر»؛ 2013( مثل ‎CAR‏ تتعرف على مولد ضد بخلاف ‎(CD19‏ وبذلك يتم تقليل إشارة تنشيط يتم توصيلها من خلال ‎CAR‏ تستهدف 0019- أو تثبيطها بواسطة ربط ‎CAR‏ التثبيطية
0 بالمركب الترابطي الخاص بهاء على سبيل ‎(JB‏ لتقليل التأثيرات غير المستهدفة. في بعض النماذج؛ يشتمل مكون الإشارة داخل الخلية لمستقبل ناتج ‎sage‏ الارتباط الجيني؛ ‎ie‏ ‎«CAR‏ على نطاق زيتا 603 داخل الخلية ومنطقة إشارة مشتركة. في نماذج معينة؛ يشتمل نطاق الإشارة داخل الخلية على 6028 عبر الغشاء ونطاق إشارة مرتبط بنطاق ‎CD3‏ (على سبيل المثال؛ ‎(CD3 wy‏ داخل الخلية. في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق الإشارة داخل الخلية على
5 6028 خميرية و/ أو نطاقات 60137 ‎(TNFRSF9 (4-1BB)‏ تحفيزية مشتركة؛ مرتبطة بنطاق زيتا ‎CD3‏ داخل الخلية. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎CAR‏ على واحد أو أكثر من؛ على سبيل المثال؛ اثنين أو ‎ST‏ ‏نطاقات مشتركة ونطاق تنشيط على سبيل المثال؛ نطاق التنشيط الأولي؛ في ‎ial‏ السيتوبلازمي. تتضمن ‎CARS‏ التوضيحية مكونات بين خلوية لزيتا 003 ‎«CD28‏ و4-188.
0 في بعض النماذج؛ تتضمن ‎CAR‏ أو مستقبل مولد ضد آخر ‎Load‏ مُرقم؛ ‎Jie‏ مُرقم سطح خلية؛ الذي يمكن استخدامه لتأكيد تحويل أو تعديل الخلية ‎Ths‏ للتعبير عن المستقبل؛ ‎Jie‏ نسخة مقطوعة من مستقبل سطح الخلية؛ مثل ‎EGFR‏ مقطوع ‎(LEGER)‏ في بعض الجوانب؛ يتضمن المُرقم كل أو ‎gia‏ من (على سبيل المثال» صورة مقطوعة) من ‎(NGFR (CD34‏ أو مستقبل عامل نمو بشرة (على سبيل ‎(Jia)‏ 5614!) أو متغير وظيفي منه. في بعض النماذج؛ يتم ربط
5 الحمض النووي الذي يشفر المُرقم بصورة فعالة بعديد النيوكلوتيد يشفر متوالية رابط» ‎Sie‏ متوالية
-ع78- ‎Lad)‏ قابل للانشقاق؛ على سبيل ‎(Jia)‏ 12/8. على سبيل المثال» يمكن أن تكون متوالية المُرقم؛ واختيارياً الرابط» أي متوالية كما تم الكشف عنها في طلب براءة الاختراع الدولي المنشور رقم 7 . على سبيل المثال» يمكن أن يكون المُرقم عبارة عن ‎EGFR‏ مقطوع ‎(EGFR)‏ ‎«gl‏ اختيارياً» مرتبط بمتوالية ‎Jie das)‏ متوالية رابط ‎T2A‏ قابل للانشقاق. يشتمل عديد ببتيد توضيحي ل ‎EGFR‏ مقطوع (على سبيل ‎Jud)‏ 1561) على متوالية الأحماض الأمينية
الموضحة في متوالية بهوية رقم: 138 أو متوالية أحماض أمينية تُظهر على الأقل 9685 9686؛ 7 9688 %89 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 9 أو أكثر هوية المتوالية ل متوالية بهوية رقم: 138. تشتمل متوالية رابط ‎T2A‏ على متوالية أحماض أمينية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 137 أو متوالية لأحماض أمينية تُظهر
0 على ‎JN‏ 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 9693 9694 5 9696؛ 9697 9698 9699 أو أكثر من هوبة المتوالية لمتوالية بهوية رقم: 137. في بعض النماذج؛ يكون المُرقم ‎Ble‏ عن جزيء؛ على سبيل المثال؛ بروتين سطح خلية؛ لا يوجد طبيعياً على الخلايا ‎T‏ أو لا يوجد طبيعياً على سطح الخلايا 1؛ أو جزءِ منها. في بعض النماذج؛ يكون الجزيء ‎Ble‏ عن جزيء غير ذاتي؛ على سبيل المثال؛ بروتين غير
5 ذاتي؛ أي؛ ذك الذي لا يتم التعرف عليه ب “ذاته” بواسطة النظام المناعي للعائل الذي يتم فيه نقل الخلايا بصورة مُتبعة. في بعض النماذج, لا يقوم المُرقم ‎Lb‏ وظيفة علاجية و/ أو لا ينتج تأثير بخلاف المستخدم كمرقم للتعديل الوراثي؛ على سبيل المثال؛ لاختيار خلايا مُعدلة وراثياً بنجاح. في نماذج أخرى؛ يمكن أن يكون المُرقم عبارة عن جزيء علاجي أو جزيء آخر له بعض التأثير المطلوب؛ مثل مركب
0 ترابطي لخلية توجد في الكائن الحي؛ مثل جزيء مشترك أو فحص مناعي لتعزيز و/ أو إخماد استجابات الخلايا عند ‎Jal‏ المُتبع ويواجهه المركب الترابطي. في بعض الحالات؛ تتم الإشارة إلى ‎CARS‏ ب ‎CARS‏ من الجيل الأول الثاني؛ و/ أو الثالث. في بعض الجوانب؛ تتمثل ‎CAR‏ من الجيل الأول في واحدة توفر فقط إشارة مستحثة بسلسلة ‎CD3‏ ‏عند الارتباط بمولد الضد؛ في بعض الجوانب؛ تتمثل ‎CAR‏ من الجيل الثاني في واحدة توفر هذه
الإشارة وإشارة تحفيزية مشتركة؛ مثل تلك التي تتضمن نطاق إشارة داخل الخلية من مستقبل تحفيزي مشترك ‎CD28 Jie‏ أو 00137؛ في بعض الجوانب؛ تتمثل ‎CAR‏ من الجيل الثالث في بعض الجوانب في واحدة تتضمن نطاقات مشتركة متعددة من مستقبلات تحفيزية مشتركة مختلفة. في بعض النماذج؛ يتضمن مستقبل مولد الضد الخميري جزء خارج الخلية يحتوي على الجسم المضاد أو الشظية الموصوفة في هذه الوثيقة. في بعض الجوانب؛ يتضمن مستقبل مولد الضد الخميري ‎ohn‏ خارج الخلية يحتوي على الجسم المضاد أو الشظية موصوفة في هذه الوثيقة ونطاق إشارة خارج الخلية. في بعض النماذج؛ يتضمن الجسم المضاد أو الشظية 5017ويحتوي النطاق بين الخلوي على //1/80ا. في بعض الجوانب»؛ يتضمن نطاق الإشارة داخل الخلية نطاق إشارة لسلسلة زيتا من سلسلة ‎tj‏ 0003©- (0035). في بعض النماذج؛ يتضمن مستقبل المولد الضد 0 الخميري نطاق عبر الغشاء يربط النطاق خارج الخلية ونطاق الإشارة داخل الخلية. في بعض الجوانب؛ يحتوي نطاق عبر الغشاء على جزء عبر الغشاء من 00028. يمكن ريط النطاق خارج الخلية ونطاق عبر الغشاء مباشرةً أو بصورة غير مباشرة. في بعض النماذج؛ يتم ربط النطاق خارج الخلية وعبر الغشاء بفاصل؛ ‎Jie‏ أي واحد موصوف في هذه الوثيقة. في بعض النماذج؛ يحتوي المستقبل على جزءِ خارج الخلية من الجزيء الذي يتم ‎aie‏ اشتقاق النطاق عبر الغشاء؛ ‎Jie‏ ‏5 جزءِ ‎CD28‏ خارج الخلية. في بعض النماذج؛ يحتوي مستقبل مولد الضد الخميري على نطاق بين خلوي مشتق من جزيء خلية ‎T‏ استثاري مشترك أو متغير وظيفي منه؛ ‎Jie‏ ما يوجد بين ‎Gall‏ ‏عبر الغشاء ونطاق الإشارة داخل الخلية. في بعض الجوانب؛ يكون جزيء ‎T‏ الخلية الاستثاري المشترك عبارة عن 6028 أو 4188. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يحتوي ‎CAR‏ على جسم ‎alias‏ على سبيل ‎(Jad)‏ شظية 0 جسم مضادء ‎Jie‏ المتوفرة في هذه الوثيقة. نطاق عبر الغشاء عبارة عن أو يحتوي على ‎on‏ عبر الغشاء من ‎CD28‏ أو متغير وظيفي ‎aie‏ ونطاق إشارة داخل الخلية يحتوي على جزءٍ إشارة من 8 أو متغير وظيفي منه ‎hag‏ إشارة من زيتا 0003 أو متغير وظيفي منه. في بعض النماذج؛ تحتوي ‎CAR‏ على جسم مضاد؛ على سبيل المثال؛ شظية جسم مضاد؛ مثل المتوفرة في هذه الوثيقة؛ نطاق عبر الغشاء عبارة عن أو يحتوي على ‎gia‏ عبر الغشاء من ‎CD28‏ أو متغير 5 نظيفي منه؛ ونطاق إشارة داخل الخلية يحتوي على ‎ein‏ إشارة من 4-188 أو متغير وظيفي منه
وجزءِ إشارة لزيتا 003 أو متغير وظيفي منه. في بعض من هذه النماذج؛ يتضمن المستقبل أيضاً فاصل يحتوي على جزء من جزيء 9ا؛ مثل جزيء 19 بشري؛ مثل مفصل ‎dg‏ على سبيل المثال مفصل 964ا؛ مثل فاصل مفصلي فقط. في بعض ‎Mail‏ يكون النطاق عبر الغشائي لمستقبل ناتج ‎sage‏ الارتباط الجيني؛ على سبيل المثال؛ ‎«CAR‏ عبارة عن أو يتضمن نطاق عبر الغشاء من 0028 بشري (على سبيل المثال رقم
الوصول ‎(PO1747.1‏ أو متغير منه؛ مثل نطاق عبر الغشاء يشتمل على متوالية الأحماض الأمينية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 129 أو متوالية أحماض أمينية تُظهر على الأقل 9685؛ 6 7ق %88 9689 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 8 91699 أو أكثر من هوية المتوالية لمتوالية بهوية رقم: 129؛ في بعض النماذج؛ يشتمل
0 النطاق عبر الغشائي الذي يحتوي على جزءٍ من مستقبل ناتج ‎sage‏ الارتباط الجيني على متوالية الأحماض الأمينية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 130 أو متوالية أحماض أمينية تستم على الأقل أو نحو 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 9693 9694 5 9696 9697 9698 9699 أو أكثر من هوبة المتوالية الخاص بها. في بعض النماذج؛ مكون (مكونات) الإشارة داخل الخلية لمستقبل ناتج عودة الارتباط الجيني؛
5 على سبيل المثال تحتوي ‎«CAR‏ على نطاق إشارة تحفيزي مشترك بين خلوي من 6028 بشري أو متغير وظيفي أو جزءِ منه؛ ‎Jie‏ نطاق باستبدال ‎LL‏ إلى استبدال ‎GG‏ عند المواضع 186- 7 من بروتين ‎CD28‏ أصلي. على سبيل المثال» يمكن أن يشتمل نطاق الإشارة داخل الخلية على متوالة الأحماض الأمينية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 131 أو 132 أو متوالية أحماض أمينية تُظهر على الأقل 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 9693
0 9694 9695 9696؛ 9697 9698 9699 أو أكثر من هوبة المتوالية لمتوالية بهوية ‎tad)‏ ‏1 أو 132. في بعض النماذج؛ يشتمل النطاق بين الخلوي على نطاق إشارة استثاري مشترك بين ‎(gla‏ ل 4-188 (على سبيل المثال (رقم الوصول.07011.1© ) أو متغير وظيفي أو ‎a‏ ‏منه؛ مثل متوالية الأحماض الأمينية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 133 أو متوالية ل أحماض أمينية تُظهر على الأقل 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 9693
4 9695 %96 9697 9698 9699 أو أكثر من هوبة المتوالية لمتوالية بهوية ‎tad)‏ ‏3. ‏في بعض ‎oz dal)‏ يشتمل نطاق الإشارة داخل الخلية لمستقبل ناتج عودة الارتباط الجيني؛ على سبيل المثال ‎«CAR‏ على نطاق إشارة زيتا 003 بشري تحفيزي أو متغير وظيفي منه؛ مثل نطاق سيتوبلازم ‎AA‏ 112 من صورة متماظة 3 من 0003 بشري ‎ai)‏ الوصول: ‎(P20963.2‏ أو نطاق إشارة زيتا 003 كما تم وصفه في براءة الاختراع الأمريكية رقم: 7 446 190 أو براءة الاختراع الأمريكية رقم 8؛ ‎O11‏ 993. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يشتمل نطاق الإشارة داخل الخلية على متوالية الأحماض الأمينية 134 135 أو 136 أو تُظهر متوالية الأحماض الأمينية على الأقل 9685 9686 9687 9688 9689 9690 9691 9692 0 9693 9694 9695 9696 9697 9698 9699 أو أكثر من ‎Liga‏ المتوالية لمتوالية بهوية رقم: 134؛ 135 أو 136. في بعض الجوانب؛ يحتوي الفاصل على منطقة مفصلية فقط من 96ا؛ مثل مفصل ‎19G4‏ أو 1 فقط ‎Jie‏ الفاصل المفصلي فقط الموضح في متوالية بهوية رقم: 124. في نماذج أخرى؛ يكون الفاصل عبارة عن أو يحتوي على مفصل ‎dg‏ على سبيل ‎(Jal‏ مفصل مشتق من 64وا؛ 5 اختيارياً مرتبط بنطاقات ‎CH2‏ و/ أو 0113. في بعض النماذج؛ يكون الفاصل عبارة عن مفصل وا على سبيل المثال» مفصل 964ا؛ مرتبط بالنطاقات 6112© و0113؛ مثل الموضحة في متوالية بهوية رقم: 127. في بعض النماذج؛ يكون الفاصل عبارة عن مفصل ‎dg‏ على سبيل المثال» مفصل 964ا؛ مرتبط بالنطاق ‎cath CH3‏ مثل ذلك الموضح في متوالية بهوية رقم: 6. في بعض النماذج؛ يكون الفاصل عبارة عن أو يشتمل على متوالية غنية بجليسين - سيرين 0 أو رابط مرن آخر مثل روابط مرنة معروفة. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ تتضمن ‎CAR‏ جسم مضاد ل ‎(Jie CD19‏ شظية جسم مضاد ل 0019؛ مثل أي من الأجسام المضادة ل ‎pill CD19‏ المتوفرة؛ على سبيل المثال؛ أجسام مضادة منفردة السلسلة تتضمن ‎SCFVS‏ الموصوفة في هذه الوثيقة؛ فاصل؛ ‎Jie‏ فاصل يحتوي على ‎On‏ من جزيء جلوبيولين مناعي؛ مثل منطقة مفصلية و/ أو واحدة أو أكثر من مناطق ثابتة من جزيء ثقيل السلسلة؛. ‎Jie‏ مفصل 9ا- يحتوي على فاصل؛ نطاق عبر الغشاء
— 2 8 — يحتوي على كل أو جزءِ من نطاق عبر الغشاء مشتق من ‎(—CD28‏ نطاق إشارة داخل الخلية مشتق من ‎«—CD28‏ ونطاق إشارة زيتا ‎٠ CD3‏ فى بعض النماذج؛ يتضمن ‎CAR‏ جسم مضاد ل 9 أو شظية؛ مثل أي من الأجسام المضادة ‎J‏ 6019 البشرية؛ ‎ill‏ تتضمن 505175 الموصوفة في هذه الوثيقة 3 فاصل ‎Jia‏ أي من فواصل تحتوي على مفصل ‎Ig‏ بن نطاق عبر الغشاء مشتق من 00028-؛ نطاق إشارة داخل الخلية مشتق من 4-188؛ ونطاق إشارة مشتق ‎CD31‏ . في بعض النماذ ‎‘z‏ تتضمن هذه البنيات ‎CAR‏ أيضاً عنصر تخطي ردبوسومي ‎T2A‏ و/ أو متوالية وا على سبيل المثال؛ بعد ‎«CAR‏ مثل الموضحة فى متوالية بهوية رقم : 137 و/ أو 138» على الترتيب» أو تُظهر متوالية الأحماض الأمينية على الأقل 9685 9686 9687 0 988 989 9490 991 9692 9693 9694 9695 9696 9697 9698 %99 أ و أكثر من ‎dag‏ المتوالية لمتوالية بهوية رقم: 137 أو 138 ج. خلايا مُعدلة وراثياً يتم ‎Lad‏ توفير ‎(WIA‏ مجموعات خلية؛ وتركيبات تحتوي على ‎WDA‏ على سبيل المثال؛ الخلايا المُعدلة ‎(Lily‏ على سبيل المثال التى تحتوي على مستقبل مولد ضد مُعدل ‎(Lily‏ على سبيل 5 1 المثال 3 التى تحتوي على نطاق خارج الخلية يتضمن الجسم المضاد ل 9 1 ‎CD‏ أو شظيةء موصوفة فى هذه الوثيقة . ودوجد ‎(aa‏ التركيبات تركيبات صيد لانية وصيغ للإعطاء ¢ على سبيل المثال لعلاج خلية مُتبع ‎٠.‏ كما يتم توفير طرق علاجية لإعطاء الخلايا والتركيبات لخاضعين» على سبيل ‎JE‏ مرضى. كما يتم بالتالي توفير خلايا مُعدلة وراثياً تعبر عن مستقبلات ناتج عودة الارتباط الجيني التي 0 تحتوي على الأجسام المضادة؛ على سبيل المثال» ‎WDA‏ تحتوي على ‎.CARS‏ تكون الخلايا بصفة عامة خلايا حقيقية النواة؛ مثل خلايا ثديية؛ وبشكل نمطي تكون عبارة عن ‎WIA‏ بشرية. في بعض ‎oz all‏ تكون الخلايا مشتقة من ‎call‏ نخاع العظم؛ أعضاء لمفية؛ أو ليمفاوية؛ عبارة عن خلايا من النظام المناعي؛ مثل خلايا مناعة فطرية أو قابلة للتكيف؛ على سبيل المثال؛ خلايا نخاعية أو ليمفاوية» تتضمن خلايا ليمفاوية؛ بشكل نمطى خلايا 1 و/ أو خلايا ‎NK‏ تتضمن خلايا
توضيحية أخرى خلايا جذعية؛ ‎WIA Jie‏ جذعية متعددة الفعاليات وعديدة الفعاليات؛ تتضمن ‎WA‏ جذعية عديدة الفعاليات مستحثة (105©05). تشتمل ‎WAY‏ بشكل نمطي على خلايا أولية؛ مثل تلك المعزولة ‎Bile‏ من خاضع و/ أو معزولة من خاضع ومتجمدة. في بعض التماذج؛ تتضمن ‎LAY‏ واحدة أو أكثر من المجموعات الفرعية للخلايا ‎T‏ أو أنواع خلية أخرى؛ مثل مجموعات خلية ‎T‏ بأكملهاء ‎WIA‏ +004؛ خلايا +008؛ ومجموعات فرعية منهاء ‎Jie‏ تلك التي
تم تحديدها بواسطة القدرات الوظيفية؛ ‎Alla‏ التنشيط» النضوج؛ فعالية التمايز؛ التمدد؛ ‎sale)‏ ‏التدوير؛ تحديد الموضع؛ و/ أو الاستمرارية؛ نوعية مولد ‎canal‏ نوع مستقبل مولد الضدء الوجود في عضو أو حجرة معينة؛ المُرقم أو جانب إفراز سيتوكين» و/ أو درجة التمايز. بالإشارة إلى الخاضع المراد علاجه؛ يمكن أن تكون ‎WAY‏ خيفية و/ أو ذاتية المنشاً. توجد طرق تتضمن طرق
0 جاهزة. في بعض الجوانب؛ ‎Jie‏ تقنيات جاهزة؛ تكون الخلايا عديدة الفعاليات و/ أو متعددة الفعاليات؛ مثل ‎WA‏ جذعية؛ ‎Jie‏ خلايا جذعية عديدة الفعاليات مستحثة (10505). في بعض النماذج؛ تتضمن الطرق عزل الخلايا من الخاضع؛ تحضير؛ معالجة»؛ زراعة؛ و/ أو تعديلها وراثياً؛ على النحو الموضح في هذه الوثيقة؛ وإعادة إدخالها في نفس المريض؛ قبل أو بعد الحفظ بالبرودة. من بين الأنواع الفرعية والمجموعات الفرعية للخلايا ‎T‏ و/ أو خلايا +604 و/ أو ‎T‏ +0608
5 توجد خلايا ‎WDA def 1 (TN)‏ 1 المؤثرة ‎((TEFF)‏ الخلايا الذاكرة ‎T‏ والأنواع الفرعية منهاء مثل خلايا الذاكرة 1 الجذعية ‎(TSCM)‏ خلايا الذاكرة المركزية 161/(1)؛ خلايا الذاكرة 1 المؤثرة ‎(TEM)‏ أو خلايا الذاكرة ‎T‏ المؤثرة المتمايزة طرفياً؛ خلايا ليمفاوية مرتشحة بالورم ‎(TIL)‏ ‏خلايا 1 غير الناضجة؛ خلايا ‎T‏ الناضجة؛ خلايا 1 المساعدة؛ ‎TWA‏ السامة للخلية؛ خلايا ‎T‏ ‏ثابتة مرتبطة بالمخاطية ‎(MAIT)‏ خلايا ‎T‏ تنظيمية طبيعية الحدوث قابلة للتكيف ‎(Treg)‏ خلايا
‎T 0‏ مساعدة؛ مثل خلايا ‎Wa (THI‏ 1112 خلايا 1113 11117 ‎«Wa‏ خلايا ‎(THY‏ خلايا ‎WDA (TH22‏ 1 مساعدة جريبية؛ خلايا ‎T‏ ألفا/ بيتاء وخلايا 1 دلتا/ جاما. في بعض النماذج؛ تكون الخلايا عبارة عن ‎WIA‏ قاتلة طبيعية ‎(NK)‏ بعض النماذج؛ تكون ‎WAY‏ خلايا أحادية النواة أو خلايا ‎cdma‏ على سبيل ‎WIA (JB‏ نخاعية؛ ‎WIA‏ ملتهمة؛ خلايا متعادلة؛ خلايا متغضنة؛ ‎WIA‏ بدينة؛ أيزونوفلية؛ و/ أو ‎WIA‏ قاعدية.
في بعض النماذج؛ تتضمن الخلايا واحد أو أكثر من أحماض نووية يتم إدخالها عبر التعديل الوراثي؛ ويذلك تعبر عن ناتج عودة الارتباط الجيني أو منتجات مُعدلة وراثياً من هذه الأحماض النووية. في بعض النماذج؛ تكون الأحماض النووية مختلفة التكوين؛ أي؛ لا توجد بصورة طبيعية في خلية أو عينة يتم الحصول عليها من الخلية؛ مثل واحدة يتم الحصول عليها من كائن دقيق آخ أو خلية؛ لا توجد على سبيل المثال؛ ‎Bale‏ في الخلية التي يتم تعديلها وراثياً و/ أو كائن يتم مه اشتقاق هذه الخلية. في بعض النماذج؛ لا تحدث الأحماض النووية طبيعياً؛ ‎Jie‏ حمض نووي لا يوجد في الطبيعة؛ يتضمن واحد يشتمل على توليفات خميرية من أحماض نووية تشفر نطاقات مختلفة من أنواع خلية مختلفة متعددة. النواقل وطرق التعديل الوراثي
0 يتم أيضاً توفير طرق؛ أحماض نووية؛ تركيبات؛ وأطقم؛ للتعبير عن جزيئات ‎cal‏ تتضمن مستقبلات تشتمل على الأجسام المضادة؛ ولإنتاج الخلايا المُعدلة وراثياً التي تعبر عن جزيئات ‎Jal‏ هذه. يتضمن التعديل الوراثي بصفة عامة إدخال حمض نووي يشفر ناتج عودة الارتباط الجيني أو مكون مُعدل وراثياً في الخلية؛ مثل ما يتم بواسطة تحويل الارتداد الفيروسي؛ نقل العدوى؛ أو التحويل.
5 في بعض النماذج يتم نقل الجين بواسطة حث الخلية أولاً؛ ‎Jie‏ ما يتم بواسطة إقرانه مع منبه يعمل على حث استجابة مثل التكاثر؛ البقاء؛ و/ أو التنشيطء على سبيل المثال؛ كما تم قياسها بواسطة التعبير عن سيتوكين أو مُرقم تنشيط متبوعاً بنقل الخلايا النشطة؛ والتمدد في مزرعة إلى أعداد كافية للتطبيقات السريرية. في بعض السياقات؛ يمكن أن يكون فرط التعبير عن عامل التنبيه (على سبيل ‎(JE‏ لمفوكين أو
0 سيتوكين) ساماً للخاضع. بالتالي» في بعض السياقات؛ تتضمن الخلايا المُعدلة وراثياً مقاطع جين تجعل الخلايا عضة للاختيار السلبي في الكائن الحي؛ ‎Jie‏ عند الإعطاء في علاج مناعي مُتبع. على سبيل المثال في بعض الجوانب؛ يتم تعديل ‎WIA‏ وراثياً بحيث يمكن إزالتها كنتيجة للتغير في ظروف الكائن الحي لمريض يتم إعطائها له. يمكن أن يتنتج النمط الظاهري السلبي القابل للاختيار من إدراج جين يمنح حساسية لعامل يتم إعطاءه؛ على سبيل المثال؛ مركب. تتضمن
الجينات السالبة القابلة للاختيار جين فيروس الهريس البسيط من النوع | لإنزيم ثايميدين كيناز ‎(Wigler et al., Cell Il: 223, 1977) )15١/-١ TK)‏ الذي يمنح حساسية لجانسيكلوفير؛ جين هيبوكسانثين فوسورببوسيل ترانسفيراز خلوي ‎o(HPRT)‏ جين أدينين فوسورببوسيل ترانسفيراز خلوي ‎((APRT)‏ سيتوسين دي أميناز ‎Mullen et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci. ( «(iS‏ ‎(USA. 89: 33 (1992) 5‏ في بعض الجوانب؛ تكون الخلايا أيضاً مُعدلة وراثياً لتعزيز التعبير عن سيتوكينات أو عوامل أخرى. تُعرف طرق مختلفة لإدخال مكونات معدلة ‎(Lily‏ على سبيل المثال؛ مستقبلات ‎Age‏ ضدء على سبيل ‎(Jill‏ تعرف ‎(CARS‏ جيداً ويمكن استخدامها مع الطرق والتركيبات المتوفرة. تتضمن الطرق التوضيحية تلك المعدة لنقل أحماض نووية تشفر المستقبلات؛ بما في ذلك عبر الفيروسات؛ 0 على سبيل المثال؛ الفيروس الارتدادي أو الفيروس البطيء» النقل» العوامل الوراثية القافزة؛ والتوصيل الكهربي. في بعض النماذج؛ يتم نقل الأحماض النووية لناتج ‎sage‏ الارتباط الجيني في خلايا باستخدام جسيمات فيروس ناتج عن عودة الارتباط الجيني معدية؛ على سبيل ‎Jie (Ja‏ النواقل المشتقة من فيروس قردي 40 (/4051)؛ فيروسات غدية؛ فيروس مرتبط بالغدة ‎(AAV)‏ في بعض التماذج؛ يتم نقل الأحماض النووية لناتج ‎sage‏ الارتباط الجيني في الخلايا 1 باستخدام نواقل فيروس بطيء ناتجة عن عودة الارتباط الجيني أو نواقل فيروس ارتدادي؛ مثل نواقل فيروس جاما الارتدادي (انظرء على سبيل ‎Koste et al. (2014) Gene Therapy 2014 Apr «Jd‏ ‎doi: 10.1038/gt.2014.25; Carlens et al. (2000) Exp Hematol 28(10):‏ .3 ‎Alonso—Camino et al. (2013) Mol Ther Nucl Acids 2, 693: Park‏ ;1137-46 ‎.et al., Trends Biotechnol. 2011 November 29(1 1): 550-557 20‏ في بعض النماذج؛ يشتمل ناقل الفيروس الارتدادي على متوالية متكررة طرفية طويلة ‎(LTR)‏ ‏على سبيل المثال؛ ناقل فيروس ارتدادي مشتق من فيروس لوكيميا فأري ل ‎Moloney‏ ‎((MOMLY)‏ فيروس ساركوما متشعبة نخاعية ‎((MPSV)‏ فيروس خلية جذعية مشيمي فأري ‎((MESV)‏ فيروس خلية جذعية فأري ‎«(MSCV)‏ فيروس يشكل بؤّرة في الطحال ‎(SFFV)‏ أو 5 فيروس مرتبط بالغدة ‎(AAV)‏ يتم اشتقاق معظم نواقل الفيوس الارتدادي من فيروسات فأرية
ارتدادية. في بعض النماذج؛ تتضمن الفيروسات الارتدادية تلك المشتقة من أي مصدر خلية طيرية أو ثديية. تكون الفيروسات الارتدادية بشكل نمطي متقابلة التوجه؛ مما يعني أنها قادرة على نقل العدوى لخلايا العائل من أنواع عديدة؛ تتضمن البشر. في أحد النماذج؛ يستبدل الجين المراد التعبير ‎die‏ متواليات الفيروس الارتدادي ‎POI (gag‏ و/ أو /6017. تم وصف عدد من نظم فيروس ارتدادي توضيحية ‎Je)‏ سبيل المثال» براءات الاختراع الأمريكية برقم 5( 219 740؛ 6< 207 ‎Miller and Rosman (1989) BioTechniques 7: 980- ¢740 219 5 ¢453‏ ‎Miller, A.
D. (1990) Human Gene Therapy 1: 5-14; Scarpa et al.‏ ;990 ‎Virology 180: 849-852; Burns et al. (1993) Proc.
Natl.
Acad.
Sci.‏ )1991( ‎USA 90: 8033-8037; and Boris-Lawrie and Temin (1993) Cur.
Opin.‏ ‎.Genet.
Develop. 3: 102-109 10‏ تعرف طرق تقل الفيروس البطيء. يتم وصف الطرق التوضيحية؛ على سبيل ‎(Jud)‏ في ‎Wang‏ ‎et al. (2012) J.
Immunother. 35(9): 689-701; Cooper et al. (2003)‏ ‎Blood. 101: 1637-1644; Verhoeyen et al. (2009) Methods Mol Biol. 506:‏ ‎and Cavalieri et al. (2003) Blood. 102(2): 497-505‏ ;97-114. في بعض النماذج؛ يتم نقل الأحماض النووية الناتجة عن عودة الارتباط الجيني في الخلايا ‎T‏ عبر التوصيل الكهربي (انظر؛ على سبيل المثال» ‎Chicaybam et al, (2013) PLoS ONE‏ ‎and Van Tedeloo et al. (2000) Gene Therapy 7(16): 1431-‏ 660298 :)8(3 1437( في بعض النماذج؛ يتم نقل الأحماض النووية الناتجة عن عودة الارتباط الجيني في الخلايا ‎T‏ عبر تغير المواضع (انظرء على سبيل المثال» ‎Manuri et al. (2010) Hum‏ ‎Gene Ther 21(4): 427-437; Sharma et al. (2013) Molec Ther Nucl Acids 0‏ ‎and Huang et al. (2009) Methods Mol Biol 506: 115-126‏ ;€74 ,2( تتضمن طرق أخرى لإدخال والتعبير عن مادة وراثية في خلايا مناعية نقل العدوى بواسطة فوسفات كالسيوم (على سبيل المثال» كما تم وصفها في ‎Current Protocols in Molecular‏ ‎(Biology, John Wiley & Sons, New York.
N.Y.‏ اندماج بروتويلاست؛ نقل العدوى بواسطة ليبوسوم كاتيوني؛ قصف جسيم دقيق يتم تسهيله بواسطة جسيم تنجستين ( ‎Johnston,‏
— 7 8 — ‎¢(Nature, 346: 776-777 (1990)‏ والترسيب المشترك ل ‎DNA‏ مع فوسفات سترونشيوم ‎.(Brash et al., Mol.
Cell Biol., 7: 2031-2034 )1987((‏ تشتمل منهجيات ونواقل أخرى لنقل الأحماض النووية التي تشفر منتجات ناتج عودة الارتباط الجيني على تلك التي تم وصفهاء على سبيل المثال؛ في نشرة طلب براءة ‎١‏ لاختراع الدولي رقم : 2014055668« وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 7 446 190. من بين الأحماض النووية الإضافية؛ على سبيل المثال؛ جينات ‎JADU‏ توجد تلك التى تعمل على تحسين عالية العلاج؛ مثل ما يتم بواسطة تعزيز جدوى و/ أو وظيفة الخلايا المنقولة؛ جينات لتوفير مرقم وراثي لاختيار و/ أو تقييم الخلاياء مثل تقييم البقاء في الكائن الحي أو تحديد الموضع؛ جينات لتحسين الأمان؛ على سبيل المثال؛ بواسطة جعل الخلية عرضة للاختيار السلبي في الكائن ‎Al‏ كما تم وصفه بواسطة :11 ‎Lupton 5. D. et al., Mol. and Cell Biol.,‏ ‎and Riddell et al., Human Gene Therapy 3: 319-338 (1992)‏ ;)1991( 6؛ انظر أيضاً نشرات ‎PCT/US‏ رقم 08442/91 5 ‎PCT/US‏ رقم 05601/94 بواسطة ‎Lupton et al‏ التي تصف استخدام جينات اندماج ثناية الوظيفة قابلة للاختيار مشتقة من دمج مُرقم سائد موجب قابل للاختيار مع مرقم سالب قابل للاختيار. انظرء على سبيل ‎(JO)‏ ‏5 ل8 ‎«Riddell et‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم 6» 040 177, الأعمدة 17-14. تحضير خلايا للتعديل الوراثي في بعض النماذج؛ يتضمن تحضير الخلايا المُعدلة وراثياً واحدة أو أكثر من خطوات المزرعة و/ أو التحضير. يمكن عزل خلايا لإدخال جزيء ربط ‎«CD19‏ على سبيل ‎«CAR (Jl‏ من عينة؛ مثل عينة بيولوجية؛ على سبيل المثال؛ واحدة يتم الحصول عليها من أو اشتقاقها من خاضع. في بعض النماذج؛ يتمثل الخاضع الذي يتم منه عزل الخلية في ذلك الذي يعاني من المرض أو الحالة أو يكون بحاجة لعلاج الخلية أو يتم له إعطاء علاج الخلية. يكون الخاضع في بعض النماذج عبارة عن إنسان بحاجة لتدخل علاجي معين؛ مثل علاج الخلية المُتبع الذي يتم له عزل ‎(LAL‏ معالجتهاء و/ أو تعديلها وراثياً.
وفقاً ‎call‏ تكون الخلايا في بعض النماذج عبارة عن خلايا أولية؛ على سبيل المثال؛ خلايا بشرية أولية. تتضمن العينات نسيج؛ ‎(ails‏ وعينات ‎(gal‏ مأخوذة ‎Bale‏ من الخاضع؛ وكذلك عينات ناتجة من واحدة أو أكثر من خطوات المعالجة؛ ‎Jia‏ الفصل؛ الطرد المركزي؛ التعديل الوراثي (على سبيل المثال نقل باستخدام ناقل فيروسي)؛ الغسل؛ و/ أو التحضين. يمكن أن تكون العينة البيولوجية عبارة عن ‎die‏ يتم الحصول عليها مباشرةً من مصدر بيولوجي أو عينة تتم معالجتها.
تتضمن العينات البيولوجية؛ على سبيل المثال لا الحصرء موائع الجسم؛ مثل الدم؛ البلازماء مصل؛ مائع دماغي نخاعي؛ مائع زلالي؛ بول وعرق؛ عينات من النسيج والأعضاء؛ تتضمن عينات تمت معالجتها مشتقة منها. في بعض الجوانب؛ تكون العينة التي يتم منها اشتقاق أو عزل ‎WAY‏ عبارة عن عينة دم أو
0 مشتقة من الدم؛ أو تكون عبارة عن أو مشتقة من فصادة أو فصادة الكربات البيض. تتضمن العينات التوضيحية الدم بأكمله؛ خلايا الدم المحيطية وحيدة النواة ‎lS (PBMCS)‏ الدم البيضاء؛ نخاع العظم؛ الغدة الصعترية؛ خزعة الأنسجة؛ والأورام وسرطان الدم وسرطان الغدد الليمفاوية؛ العقدة الليمفاوية» أنسجة لمفاوية مرتبطة بالقناة الهضمية؛ أنسجة لمفاوية مرتبطة بالغشاء المخاطي والطحال والأنسجة اللمفاوية الأخرى والكبد والرئة والمعدة والأمعاء والقولون
5 والكلى والبنكرياس والثدي والعظام؛ ‎(bling ally‏ عنق الرحم والخصية والمبيض» اللوزة؛ أو عضو ‎AT‏ و/ أو خلايا مشتقة منها. تتضمن العينات؛ في سياق العلاج بالخلية؛ على سبيل المثال؛ علاج خلية ‎(ain‏ عينات من مضادر ذاتية ‎Land)‏ وخيفية. في بعض النماذج؛ يتم اشتقاق الخلايا من سلالات الخلية؛ على سبيل ‎(Jia‏ سلالات الخلية 1. يتم الحصول على الخلايا في بعض ‎dal‏ من مصدر متغاير؛ على سبيل المثال» من فأر» جرذء
0 رئيسيات غير بشرية؛ وخنزير. في بعض النماذج؛ يتضمن عزل الخلايا واحدة أو أكثر من المستحضرات و/ أو خطوات فصل خلية لا تعتمد على الألفة. في بعض الأمثلة؛ يتم غسل ‎(DAN‏ طردها مركزياً؛ و/ أو تحضينها في وجود واحد أو أكثر من الكواشف؛ على سبيل المثال لإزالة مكونات غير مرغوب بهاء تخصيب المركبات المطلوية؛ تحلل أو إزالة الخلايا الحساسة لكواشف معينة. في بعض الأمثلة؛
— 9 8 — يتم فصل الخلايا ‎2h‏ على خاصية واحدة أو أكثر؛ ‎SESH Jie‏ خصائص التصاق؛ حجم؛ حساسية و/ أو مقاومة لمركبات معينة. في بعض الأمثلة؛ يتم الحصول على ‎WIA‏ من تدوير دم الخاضع؛ على سبيل المثال؛ بواسطة فصادة أو فصادة الكربات البيض. تحتوي العينات؛ فى بعض الجوانب» على خلايا ليمفاوية؛ تتضمن خلايا ‎DAT‏ أحادية ‎WDA alg‏ حبيبية؛ خلايا 8؛ ‎DA‏ دم بيضاء أخرى تمت
تنويتها؛ خلايا دم حمراء؛ و/ أو صفائح؛ ‎Ag‏ بعض الجوانب تحتوي على خلايا بخلاف الخلايا الدم الحمراء والصفائح. فى ‎a‏ النماذج؛ يتم غسل خلايا الدم التى تم جمعها من الخاضع؛ على سبيل ‎any JE‏ جزء البلازما ووضع الخلايا في محلول ملحي منظم أو وسط ملائم لخطوات المعالجة اللاحقة. في
0 بعض النماذج؛ يتم غسل الخلايا باستخدام محلول ملحي منظم بالفوسفات (085). في بعض النماذ ‎Pray ‘z‏ محلول الغسل للكالسيوم و/ أو مغنيسيوم و/ أو العديد من أو كل الكاتيونات ثنائية التكافؤؤ. في بعض الجوانب؛ تتم خطوة الغسل من خلال الطرد المركزي من خلال التدفق بصوة شبه أوتوماتيكية ‎lo)‏ سبيل المثال» ‎(the Cobe 2991 cell processor, Baxter‏ وفقاً لتعليمات المُصنع. في بعض الجوانب»؛ تتم خطوة الغسل بواسطة ترشيح تدفق مماسي ‎(TFF)‏ وفقاً
‎clades! 5‏ المُصنع. في بعض النماذج؛ تتم إعادة تعليق ‎LIAN‏ في مجموعة متنوعة من المحاليل المنظمة المتوافقة ‎Ligon‏ بعد الغسل؛ على سبيل المثال؛ ‎JAN PBS (fie‏ من ‎Ca++/Mg++‏ ‏في نماذج معينة؛ تتم إزالة مكونات عينة خلية ‎pall‏ وإعادة تعليق ‎LIAN‏ مباشرةً في وسط مزرعة. في بعض النماذج؛ تتضمن الطرق طرق فصل خلية أساسه الكثافة. ‎Jie‏ مستحضر من ‎WA‏ الدم البيضاء من الدم المحيطي بواسطة تحليل خلايا الدم الحمراء والطرد المركزي من خلال تدرج
‎Ficoll 4 Percoll 0‏ في بعض النماذج؛ تتضمن طرق العزل فصل أنواع الخلية المختلفة بناءً على التعبير أو الوجود في الخلية لواحد أو أكثر من جزبئات محددة؛ مثل مُرقمات السطح؛ على سبيل المثال؛ بروتينات السطح؛ مرقمات بين خلوية؛ أو حمض نووي. في بعض النماذج؛ يمكن استخدام أي طريقة معروفة للفصل بناءً على هذه المُرقمات. في بعض النماذج؛ يكون الفصل عبارة عن فصل أساسه
الألفة أو الفة مناعية. على سبيل المثال؛ يتضمن العزل في بعض الجوانب فصل الخلايا ومجموعات خلية بناءً على التعبير عن الخلايا أو مستوى التعبير لواحد أو أكثر من المُرقمات؛ بشكل نمطي مُرقمات سطح خلية؛ على سبيل المثال؛ بواسطة التحضين مع جسم مضاد أو شريك ربط يرتبط تحديداً بهذه المُرقمات؛ يليها بصفة عامة خطوات الغسل وفصل الخلايا المرتبطة بالجسم المضاد أو شربك ربطء عن تلك الخلايا غير المرتبطة بالجسم المضاد أو شربك ربط.
يمكن أن تعتمد خطوات الفصل هذه على اختيار ‎conga‏ يتم فيه احتجاز الخلايا المرتبطة بالكواشف لاستخدام آخرء و/ أو اختيار ساب؛ يتم فيه احتجاز الخلايا غير المرتبطة بالجسم المضاد أو شريك ربط. في بعض الأمثلة؛ يتم احتتجاز كلا الجزئين لاستخدام آخر. في بعض الجوانب؛ يمكن أن يكون الاختيار السالب مفيداً على وجه الخصوص حيث لا يوجد جسم مضاد
0 متاح يحدد تحديداً نوع خلية في مجموعة غير متجانسة؛ بحيث يتم هذا الفصل بصورة أفضل على مرقمات يتم التعبير ‎Wie‏ بواسطة ‎WIA‏ بخلاف المجموعة المطلوية. لا تقتضي الحاجة أن يؤدي الفصل إلى تخصيب بنسبة 916100 أو ‎A)‏ مجموعة ‎WIA‏ معينة أو ‎WIA‏ تعبر عن مرقم معين. على سبيل المثال؛ يشير الاختيار الموجب أو تخصيب خلايا من نوع معين؛ مثل تلك التي تعبر عن مُرقم؛ إلى زيادة عدد أو النسبة لمئوية لهذه الخلاياء ولكن لا
5 تقتضي الضرورة أن يؤدي إلى غياب تام للخلايا التي لا تعبر عن المُرقم. بالمثل؛ يشير الاختيار السالب؛ إزالة؛ أو استفاذ خلايا من نوع معين؛ مثل تلك التي تعبر عن مُرقم؛ إلى خفض عدد أو لنسبة المئوية لهذه الخلاياء ولكن لا تقتضي الضرورة أن يؤدي إلى إزالة تامة لكل هذه الخلايا. في بعض الأمثلة؛ يتم تنفيذ العديد من مرات خطوات الفصل؛ حيث يتم إخضاع الجزءِ الذي تم اختياره بصورة إيجابية أو سلبية من خطوة واحدة إلى خطوة فصل ‎Jie egal‏ الاختيار الموجب أو
0 السالب اللاحق. في بعض الأمثلة؛ يمكن أن تسنفذ خطوة فصل منفردة خلايا تعبر عن العديد من المرقمات في نفس الوقت؛ مثل ما يتم بواسطة تحضين الخلايا مع العديد من الأجسام مضادة أو شركاء ربط كل نوع لمُرقم مستهدف للاختيار السالب. بالمثل؛ يمكن في الوقت نفسه اختيار أنواع خلية متعددة في الوقت نفسه بصورة ايجابية بواسطة تحضين الخلايا مع العديد من أجسام مضادة أو شركاء ريط على أنواع الخلية المختلفة.
على سبيل المثال» في بعض الجوانب» يتم عزل مجموعات فرعية نوعية من الخلايا 1؛ ‎Jie‏ خلايا موجبة أو تعبر عن مستويات مرتفعة من واحد أو ‎SST‏ من مُرقمات السطح؛ على سبيل المثال؛ خلايا +6028 ‎(CD127+ 0027+ 087+ (CD62L+‏ +004 +008 ‎(CD45RA+‏ و/ ‎«CD45RO+ Tf‏ بواسطة تقنيات الاختيار الموجب أو السالب. على سبيل ‎(Jal‏ يمكن بصورة موجبة اختيار خلايا +0003؛ 1 ‎CD28+‏ باستخدام خرزات مغناطيسية مترافقة 003/0028 (على سبيل المثال» ممد الخلية ‎DYNABEADS® M-450‏ ‎.(CD3/CD28 T‏ في بعض النماذج, يتم العزل بواسطة تخصيب مجموعة ‎LIA‏ معينة بواسطة الاختيار الموجب؛ أو استنفاد مجموعة خلية معينة؛ بواسطة الاختيار السالب. في بعض ‎oz dail‏ يتم الاختيار الموجب 0 أو السالب بواسطة تحضين خلايا مع واحد أو أكثر من أجسام مضادة أو عامل ريط آخر يرتبط على وجه التحديد بواحد أو أكثر من مُرقمات السطح تم التعبير عنها أو يتم التعبير عنها (المرقم+) عند مستوى مرتفع نسبياً (مرقم أكبر) على الخلايا التي تم اختيارها بصورة موجبة أو سالبة؛ على الترتيب. في بعض النماذج؛ يتم فصل الخلايا ‎T‏ من ‎PBMC die‏ بواسطة الاختيار السالب لمرقمات تم 5 التعبير عنها على خلايا بخلاف ‎Jie T‏ الخلايا 8؛ خلايا أحادية النواة؛ أو ‎WA‏ دم بيضاء ‎Jie (gal‏ 0014. في بعض الجوانب؛ يتم استخدام ‎sshd‏ اختيار +004 أو +008 لفصل خلايا المساعد +604 والخلايا ‎T‏ السامة للخلية +008. يمكن فرز هذه المجموعات +004 و+008 أيضاً إلى مجموعات فرعية بواسطة الاختيار الموجب أو السالب للمرقمات التي تم التعبير عنها أو يتم التعبير عنها إلى درجة أكبر نسبياً على واحدة أو أكثر من المجموعات الفرعية 0 للخلية 1 أولية؛ ذاكرة» و/ أو مؤثرة. في بعض النماذج؛ يتم أيضاً تخصيب الخلايا +008 أو استفاذها من خلايا جذعية أولية؛ ذاكرة مركزية»؛ ذاكرة مؤثرة» و/ أو الذاكرة المركزية؛ ‎ie‏ ما يتم بواسطة الاختيار الموجب أو السالب بناءً على مولدات ضد السطح المرتبطة بالمجموعة الفرعية ذات الصلة. في بعض النماذج؛ يتم تخصيب ‎LDA‏ الذاكرة المركزية 101/(1) لزيادة الفعالية» على سبيل المثال لتحسين البقاء على
المدى الطويل؛ التمددء و/ أو التطعيم بعد الإعطاء؛ والتي تكون في بعض الجوانب قوية على ‎dag‏ ‏الخصوص في هذه المجموعات الفرعية. انظر -72 ‎Terakuraet al. (2012) Blood.1:‏ ‎Wang et al. (2012) J Immunother. 35(9): 689-701‏ ;82. في بعض النماذج؛ يعمل إقران خلايا ‎CD8+ T‏ المخصبة ب ‎~TCM‏ وخلايا 7 +604 أيضاً على تعزيز الفعالية. في النماذج؛ توجد خلايا الذاكرة ‎T‏ في كل من المجموعات الفرعية +6062 وا0062- لخلايا الدم الليمفاوية الطرفية ‎.CD8+‏ يمكن تخصيب ‎PBMC‏ أو استفاذه من أجزاء +060621-608 و/ 41 ‎CD62L+CD8+‏ ؛ مثل استخدام الأجسام المضادة لذ ‎CD8‏ وا0062. في بعض النماذج؛ يعتمد تخصيب خلايا الذاكرة المركزية ‎(TCM) T‏ على التعبير الموجب أو السطحي المرتفع عن 60621004580 .6057 .0028 .603 « و/ أو 127 60؛ في 0 بعض الجوانب؛ يعتمد على الاختيار السالب لخلايا تعبر عن أو تعبر بدرجة كبيرة عن ‎CD45RA‏ و/ أو 8 ‎.granzyme‏ في بعض الجوانب؛ يتم عزل المجموعة +008 التي تم إثرائها لخلايا ‎TCM‏ بواسطة استنفاد خلايا التي تعبر عن 6014.604 :00458 ؛ والاختيار الموجب أو تخصيب ‎WIA‏ تعبر عن ا0062. في أحد الجوانب؛ يتم تخصيب ‎WA‏ ‏الذاكرة المركزية ‎gia Tey (TCM) T‏ سلبي من ‎WIA‏ يتم اختيارها ‎ply‏ على التعبير عن 004؛ 5 _ التي يتم إخضاعها للاختيار السالب بناءً على التعبير عن ‎«CD45RA 5 CD14‏ والاختيار الموجب بناءً على ا01062. تتم هذه الاختيارات في بعض الجوانب في نفس الوقت وفي جوانب أخرى يتم تنفيذها بالتتابع» بأي ترتيب. في بعض الجوانب؛ يتم استخدام نفس خطوة الاختيار التي تعتمد على التعبير عن 604 في تحضير مجموعة الخلية +008 أو مجموعة فرعية؛ أيضاً لتوليد مجموعة الخلية +0604 أو مجموعة فرعية؛ بحيث يتم احتجاز كل من الأجزاء الموجبة والسالبة 0 من الفصل الذي يعتمد على 004- واستخدامها في خطوات لاحقة من الطرق؛ اختيارياً بعد واحدة أو أكثر من خطوات الاختيار الموجب أو السالب الأخرى. في مثال معين؛ يتم إخضاع ‎die‏ من ‎PBMCs‏ أو عينة خلية دم بيضاء أخرى إلى اختيار الخلايا +0604 حيث يتم احتجاز كل من الأجزاء الموجبة والسالبة. ثم يتم إخضاع ‎gall‏ السالب إلى الاختيار السالب ‎aly‏ على التعبير عن ‎CD45RA 5 CD14‏ أو ‎«CD19‏ والاختيار الموجب بناءً
على خاصية مُرقم لخلايا الذاكرة المركزية ‎«T‏ مثل 60621 أو ‎(JOCR‏ حيث يتم تنفيذ الاختيار الموجب والسالب بأي ترتيب. يتم فرز خلايا 7 +604 المساعدة إلى خلايا أولية؛ الذاكرة المركزية؛ ومؤثر بواسطة تحديد مجموعات خلية بها مولدات ضد لسطح الخلية. يمكن الحصول على ‎IA‏ ليمفاوية +004 بواسطة طرق قياسية. في بعض النماذج؛ تشتمل خلايا 7 +604 أولية ليمفاوية على خلايا
‎CD45RA+-CD45RO‏ .+0062 ؛ 1 +0004. في بعض النماذج؛ تشتمل خلايا الذاكرة المركزية +604 على +6062 و+004580. في بعض النماذج؛ تشتمل خلايا +004 المؤئرة على 00621- و 004580-. في أحد الأمثلة؛ لتخصيب ‎WIA‏ +604 بواسطة الاختيار السالب؛ يتضمن خليط جسم مضاد
‏0 أحادي النسيلة بشكل نمطي أجسام مضادة ل 6020:0014 .60116 .0016 ‎HLA-DR:‏ « و008. في بعض النماذج؛ يرتبط الجسم المضاد أو شريك الريط بدعامة أو قالب صلب؛ مثل خرزة مغناطيسية أو خرزة مغناطيسية متوازية؛ لتسمح بفصل الخلايا للاختيار الموجب و/ أو السالب. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يتم فصل الخلايا ومجموعات الخلية أو عزلها باستخدام تقنيات الفصل المغناطيسية المناعية (أو الألفة المغناطيسية) (التي تم عرضها في
‎vol. 58: Metastasis Research Protocols:Methods in Molecular Medicine 15‏ « ‎Edited by: 5. A. (Vol. 2: Cell Behavior In Vitro and In Vivo‏ 17-25 م ‎Schumacher © Humana Press Inc.‏ .نا ‎Totowa«Brooks and‏ للا ). في بعض الجوانب؛ يتم تحضين العينة أو تركيبة من الخلايا المراد فصلها مع ‎Bale‏ تم تكبيرها أو صغيرة مستجيبة مغناطيسياً؛ ‎Jie‏ جسيمات أو جسيمات صغيرة تستجيب مغناطيسياً؛ ‎Jie‏ خرزات
‏0 مغناطيسية مشابهة (على سبيل المثال» ‎Jie‏ خرزات ‎Dynalbeads‏ أو ‎(MACS‏ يتم ريط المادة التي تستجيب مغناطيسياً» على سبيل المثال» جسيم» بصفة عامة مباشرةً أو بصورة غير مباشرة بشريك ربط على سبيل المثال؛ جسم مضاد؛ يرتبط تحديداً بجزيء؛ على سبيل المثال؛ مرقم سطحيء موجود على الخلية؛ ‎(WDA‏ أو مجموعة من خلايا تقتضي الرغبة فصلهاء على سبيل المتال» تقتضي الرغبة اختيارها بصورة سلبية أو بصورة إيجابية.
في بعض النماذج؛ يشتمل الجسيم أو الخرزة المغناطيسية على مادة تستجيب مغناطيسياً مرتبطة بعضو ربط معين؛ مثل جسم مضاد أو شربك ربط آخر. يوجد العديد من المواد التي تستجيب مغناطيسياً المعروفة جيداً المستخدمة في طرق الفصل المغناطيسية. تتضمن جسيمات مغناطيسية مناسبة تلك التي تم وصفها في /0108/ا براءة الاختراع الأمريكية رقم 4 452 773 وفي مواصفة براءة الاختراع الأوروبية رقم 452342 ب» التي يتم إدراجها في هذه الوثيقة كمرجع. تعتبر الجسيمات الغروية التي تم ضبط حجمهاء مثل تلك التي تم وصفها في ‎Owen‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم 4» 795( 698 و ‎Liberti‏ وآخرين» براءة الاختراع الأمريكية رقم 5؛ 200 084 أمثلة أخرى. يتم التحضين بصفة عامة تحت ظروف ترتبط فيها الأجسام المضادة أو شركاء الربط؛ أو جزيئات؛ مثل أجسام مضادة ثانوية أو كواشف أخرى؛ ترتبط تحديداً بهذه الأجسام المضادة أو شركاء ‎call‏ ‏المرتبطة بالجسيم أو الخرزة المغناطيسية؛ تحديداً بجزيئات سطح الخلية عند وجودها على خلايا داخل العينة. في بعض الجوانب؛ يتم وضع العينة في مجال مغناطيسي؛ وويتم ربط تلك الخلايا التي تشتمل على جسيمات تستجيب مغناطيسياً أو قابلة للتمغنط المرتبطة بها بالمغناطيس وفصلها من الخلايا 5 غير المرقمة. للاختيار الموجب؛ يتم احتجاز الخلايا المنجذبة للمغناطيس؛ للاختيار السالب؛ يتم احتجاز الخلايا غير المنجذبة ‎LDS)‏ غير مرقمة). في بعض الجوانب؛ يتم إجراء توليفة من الاختيار السالب والموجب أثناء نفس خطوة الاختيار» حيث يتم احتجاز الأجزاء الموجبة والسالبة ومعالجتها ‎Lad‏ أو إخضاعها إلى خطوات الفصل الأخرى. في نماذج معينة؛ يتم تغليف الجسيمات التي تستجيب مغناطيسياً في أجسام مضادة أولية أو شركاء 0 ربط أجسام مضادة ثانوية؛ ليكتين؛ إنزيمات؛ أو تريبتافيدين. في نماذج معينة؛ يتم ربط الجسيمات المغناطيسية بخلايا عبر تغليف أجسام مضادة أولية نوعية لواحد أو أكثر من المرقمات. في نماذج معينة؛ يتم ترقيم ‎(DAN‏ بخلاف الخرزات؛ بجسم مضاد أولي أو شربك ربط ثم تتم إضافة جسم مضاد ثانوي نوعي لنوع الخلية أو جسيمات مغناطيسية مغلفة بشريك ربط آخر (على سبيل المثال؛ ستريبتافيدين). في نماذج معينة؛ يتم اتخدام جسيمات مغناطيسية مغلفة بستريبتافيدين بصورة 5 مترافقة مع أجسام مضادة أولية أو ثانوية معالجة ببيوتين.
في بعض النماذج؛ يتم ترك الجسيمات التي تستجيب مغناطيسياً مرتبطة بالخلايا المراد تحضينها
بعد ذلك؛ زراعتها و/ أو تعديلها وراثياً؛ في بعض الجوانب؛ يتم ترك الجسيمات مرتبطة بالخلايا
للإعطاء لمريض. في بعض النماذج؛ تتم إزالة الجسيمات القابلة للمغنطة أو التي تستجيب
مغناطيسياً من الخلايا. تعرف طرق إزالة الجسيمات القابلة للمغنطة من الخلايا وتتضمن؛ على سبيل المثال؛ استخدام أجسام مضادة غير مرقمة متنافسة؛ جسيمات قابلة للمغنطة أو أجسام
مضادة مترافقة بروابط قابلة للانشطارء الخ. في بعض النماذج؛ تكون الجسيمات القابلة للمغنطة
قابلة للتحلل الحيوي.
في ‎or Sail) (ans‏ يتم الاختيار المعتمد على الألفة عبر فرز خلية منشطة السطح ‎(MACS)‏
(MACS) ‏تكون نظم فرز خلية منشطة مغناطيسية‎ (CA «Auburn ‏الاصع]ا(/ا‎ Biotech)
0 قادرة على الاختيار مرتفع النقاء لخلايا بها جسيمات ممغنطة مرتبطة بها. في نماذج معينة؛ تعمل 5 في وضع حيث تتم تصفية الأنواع غير المستهدفة والمستهدفة بالتتابع بعد تطبيق المجال المغناطيسي الخارجي. أي؛ يتم تثبيت ‎WAN‏ المرتبطة بجسيمات ممغنطة في مكانها مع تصفية الأنواع غير المرتبطة. ثم؛ بعد اكتمال خطوة التصفية التتابعية الأولى هذه؛ يتم تحرير الأنواع التي تم حجزها في المجال المغناطيسي وتم منعها من التصفية بطريقة معينة بحيث يمكن تصفيتها
5 واستخلاصها. في نماذج معينة؛ يتم ترقيم الخلايا غير المستهدفة واستنفاذها من مجموعة الخلايا غير المتجانسة. في نماذج معينة؛ يتم العزل أو الفصل باستخدام ‎calla‏ وسيلة؛ أو جهاز يقوم بتنفيذ واحدة أو أكثر من خطوات العزل» مستحضر خلية؛ الفصل؛ المعالجة؛ التحضين؛ الزراعة؛ و/ أو التشكيل من الطرق. في بعض الجوانب؛ يتم استخدام النظام لتنفيذ كل من هذه الخطوات في وسط مغلق أو
معقم؛ على سبيل المثال؛ لتقليل الخطاًء التعامل مع المستخدم و/ أو التلوث. في أحد الأمثلة؛ يكون النظام عبارة عن نظام كما تم وصفه في طلب براءة الاختراع الدولي؛ نشرة الطلب الدولي رقم ‎sf <072003/2009‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎A20110003380‏ 1. في بعض النماذج؛ يقوم النظام أو جهاز بتنفيذ واحدة أو أكثر من؛ على سبيل ‎(JS Ball‏ خطوات العزل؛ المعالجة؛ التعديل الوراثي؛ والتشكيل في نظام مدمج أو مستقل» و/ أو بطريقة
5 أوتوماتيكية أو قابلة للبرمجة. في بعض الجوانب؛ يتضمن النظام أو الجهاز حاسوب و/ أو برنامج
حاسوب متصل مع النظام أو الجهاز؛ الذي يسمح للمستخدم ببرمجة؛ التحكم فيء تقييم نتائج؛ و/ أو تعديل جوانب مختلفة لخطوات المعالجة؛ العزل؛ التعديل الوراثي؛ والتشكيل. في بعض الجوانب؛ يتم تنفيذ الفصل و/ أو خطوات أخرى باستخدام نظام ‎ClinIMACS‏ ‎(Miltenyi Biotic)‏ على سبيل المثال؛ للفصل التلقائي للخلايا على مستوى نطاق سريري في نظام مغلق ومعقم. يمكن أن تتضمن المكونات حاسوب صغير مدمج؛ وحدة فصل مغناطيسية؛
مضخة نابضة؛ وصمامات ضغط مختلفة. يتحكم الحاسوب المدمج في بعض الجوانب في كل مكونات المعدة ويقوم بتوجيه النظام لإجراء إجراءات متكررة في تتابع قياسي. تتضمن وحدة الفصل المغناطيسية في بعض الجوانب مغناطيس متحرك دائم وحامل لعمود الاختيار. تتحكم المضخة النابضة في معدل التدفق من خلال مجموعة أنابيب وتضمن؛ مع صمامات الضغط؛ التدفق
0 المتحكم به لمحلول منظم من خلال النظام والتعليق المستمر للخلايا. يستخدم نظام 1011//05ا© في بعض الجوانب جسيمات قابلة للمغنطة مقترنة بجسم مضاد يتم تزويدها في محلول معقم؛ غير حراري. في بعض النماذج؛ بعد ترقيم الخلايا بجسيمات مغناطيسية يتم غسل الخلايا لإزالة مزيد من الجسيمات. ثم يتم توصيل كيس مستحضر بمجموعة الأنابيب؛ التي يتم توصيلها بدورها بكيس يحتوي على محلول منظم وكيس جمع خلية. تتكون مجموعة
5 الأنابيب من أنبوب معقم تم تجميعه ‎cline‏ يتضمن عمود مسبق وعمود فصل؛ وتوجد للاستخدام الفردي فقط. بعد بدء برنامج الفصل» يقوم النظام تلقائياً بتطبيق عينة الخلية على عمود الفصل. يتم احتجاز ‎WDA‏ مرقمة داخل العمود؛ بينما تتم إزالة الخلايا غير المرقمة بواسطة سلسلة من خطوات الغسل. في بعض النماذج؛ لا يتم ترقيم مجموعات ‎LIAN‏ للاستخدام مع الطرق الموصوفة في هذه الوثيقة ولا يتم احتجازها في العمود. في بعض النماذج؛ يتم ترقيم مجموعات الخلية
0 للاستخدام مع الطرق الموصوفة في هذه الوثيقة ويتم احتجازها في العمود. في بعض النماذج؛ تتم تصفية مجموعات الخلية للاستخدام مع الطرق الموصوفة في هذه الوثيقة من العمود بعد إزالة المجال المغناطيسي؛ ويتم جمعها داخل كيس جمع الخلية. في نماذج معينة؛ يتم تنفيذ خطوات الفصل و/ أو خطوات أخرى باستخدام النظام ‎CliniMACS‏ ‎(Miltenyi Biotec) Prodigy‏ يتم تزويد النظام ‎CliniMACS Prodigy‏ في بعض الجوانب
بوحدة ‎dallas‏ خلية تسمح بالغسل التلقائي وتجزئة الخلايا بواسطة الطرد المركزي. يمكن أن
يتضمن النظام ‎Lad CliniMACS Prodigy‏ كاميرا على السطح وبرنامج للتعرف على الصورة يحدد نقطة تجزئة الخلية الأمثل النهائية بواسطة تمييز الطبقات الكبيرة لمنتج الخلية المصدر. على سبيل المثال؛ يتم تلقائياً فصل الدم الطرفي إلى خلايا الدم الحمراء؛ الخلايا الدم البيضاء وطبقات البلازما. يمكن أن يتضمن النظام ‎CliNIMACS Prodigy‏ أيضاً غرفة زراعة خلية مدمجة تعمل على إكمال بروتوكولات زراعة الخلية؛ على سبيل المثال؛ ‎Jie‏ تمايز وتمدد ‎(LOAN‏ تحميل ‎Age‏ ‏الضد؛ وزراعة الخلية على المدى الطويل. يمكن أن تسمح منافذ الإدخال بالإزالة المعقمة وإعادة تغذية الأوساط ويمكن رصد الخلايا باستخدام مجهر مدمج. انظر؛ على سبيل المثال؛ ‎Klebanoff et al. (2012) J Immunother. 35(9): 651-660, Terakuraet al.‏ ‎Wang et al. (2012) J Immunother. 35(9): 689-5 (2012) Blood.1: 72-82‏ ‎J01 0‏ في بعض النماذج؛ يتم جمع مجموعة ‎LDA‏ الموصوفة في هذه الوثيقة وتخصيبها (أو استفاذها) عبر تعداد الخلايا بالتدفق؛ الذي يتم فيه حمل خلايا ملطخة لمُرقمات سطح الخلية المتعددة في تيار مائع. في بعض النماذج؛ يتم ‎gan‏ مجموعة خلايا الموصوفة في هذه الوثيقة وتخصيبها (أو استفاذها) عبر الفرز على نطاق تحضيري ‎(FACS)‏ في نماذج معينة؛ يتم جمع مجموعة خلايا 5 الموصوفة في هذه الوثيقة وتخصيبها (أو استنفاذها) بواسطة استخدام رقاقات أنظمة إلكترونية ميكانيكية دقيقة ‎(MEMS)‏ في توليفة مع نظام كشف يعتمد على ‎FACS‏ (انظر؛ على سبيل المثال» الطلب الدولي رقم 033140/2010« -1567 ,10 ‎Cho et al. (2010) Lab Chip‏ ‎٠ 1573; and Godin et al. (2008) J 860000100. 1(5): 355-376‏ في كلتا الحالتين» يمكن ترقيم الخلايا بالعديد من المرقمات؛ التي تسمح بعزل المجموعات الفرعية للخلية 1 المحددة ‎lus 0‏ بنقاء مرتفع. في بعض ‎oz Sail)‏ يتم ترقيم الأجسام المضادة أو شركاء الربط بواحد أو أكثر من المرقمات التي يتم الكشف عنهاء لتسهيل الفصل للاختيار الموجب و/ أو السالب. على سبيل المثال» يمكن أن يعتمد الفصل على الارتباط بأجسام مضادة مرقمة فلورياً. في بعض الأمثلة؛ يتم فصل الخلايا بناءً على ارتباط الأجسام مضادة أو شركاء ربط أخرى نوعية لواحد أو أكثر من مُرقمات سطح خلية في تيار مائع» على سبيل المثال بواسطة فرز الخلية المنشط بالفلورة (805])؛ ‎La‏ في ذلك رقاقات
الأنظمة التي تعتمد على نطاق تحضيري ‎(FACS)‏ و/ أو إلكترونية ميكانيكية دقيقة ‎(MEMS)‏ ‏على سبيل المثال» في توليفة مع نظام كشف عن قياس الخلية بالتدفق. تسمح هذه الطرق بالاختيار الموجب والسالب بناءً على مرقمات متعددة في نفس الوقت. في بعض النماذج؛ تتضمن طرق التحضير خطوات تجميد؛ على سبيل المثال؛ الحفظ بالتبريد؛
للخلاياء إما قبل أو بعد العزل؛ التحضين» و/ أو التعديل الوراثئي. في بعض النماذج؛ تقوم خطوة التجميد والإذابة اللاحقة بإزالة الخلايا الحبيبية و إلى حدٍ ‎cle‏ مجموعة الخلايا أحادية النواة في الخلية. في بعض النماذج؛ يتم تعليق الخلايا في محلول تجميد؛ على سبيل المثال» بعد خطوة الإزالة لإزالة البلازما والصفائح. يمكن استخدام أية مجموعة متنوعة من محاليل التجميد والمتغيرات في بعض الجوانب. يتضمن أحد الأمثلة استخدام ‎PBS‏ يحتوي على 9620 من ‎DMSO‏ و9768
0 ألبيومين المصل البشري ‎(HSA)‏ أو أوساط تجميد خلية ‎(al‏ مناسبة. ثم يتم تخفيف هذا 1: 1 باستخدام أوساط بحيث يبلغ التركيز النهائي ل01/50 ‎HSA;‏ 9610 و964؛ على الترتيب. ثم يتم تجميد الخلايا إلى -80" م. بمعدل 1" كل دقيقة وتخزبنا في طور البخار من صهريج تخزين نيتروجين سائل. في بعض النماذج؛ تتضمن الطرق المتوفرة خطوات الحصد؛ التحضين؛ الزراعة؛ و/ أو التعديل
5 الوراثي. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يتم توفير طرق لتحضين و/ أو تعديل مجموعات الخلية المستنفذة وراثياً وتركيبات بدء المزرعة. بالتالي؛ في بعض النماذج؛ يتم تحضين مجموعات الخلية في تركيبة بدء المزرعة. يمكن تنفيذ التحضين و/ أو التعديل الوراثي في ‎slog‏ مزرعة؛ مثل وحدة؛ غرفة؛ عين؛ عمود؛ أنبوب؛ مجموعة أنابيب» صمام؛ ‎Au‏ طبق مزرعة؛ كيس» أو حاوية أخرى لزرع أو حصاد الخلايا.
0 في بعض النماذج؛ يتم تحضين الخلايا و/ أو زراعتها قبل أو مع التعديل الوراثئي. يمكن أن تتضمن خطوة التحضين زراعة؛ حصاد؛ حث؛ ‎dant‏ و/ أو انتشار. في بعض ‎ez lal)‏ يتم تحضين التركيبات أو الخلايا في وجود ظروف حث أو عامل حث. تتضمن هذه الظروف تلك المصممة على حث التكاثر؛ التمدد؛ التنشيط؛ و/ أو بقاء الخلايا في المجموعة؛ لتحاكي التعرض
لمولد ‎call‏ و/ أو لإعداد الخلايا للتعديل الوراثي؛ مثل إدخال مستقبل ‎Age‏ ضد ناتج عن عودة
الارتباط الجيني.
يمكن أن تتضمن الظروف واحد أو أكثر من أوساط ‎dine‏ درجة حرارة؛ محتوى أكسجين؛ محتوى
ثاني أكسيد الكريون؛ الزمن؛ العوامل؛ على سبيل المثال؛ المواد المغذية؛ حمض أميني؛ مضادات حيوبة؛ أيونات؛ و/ أو عوامل حث؛ ‎Jie‏ سيتوكينات؛ كيموكينات؛ مولدات ‎cam‏ شركاء ربط
بروتيانات ‎cabal)‏ مستقبلات ناتجة عن عودة الارتباط الجيني قابلة للذوبان» وأي عوامل أخرى
مصممة لتنشيط الخلايا.
في بعض النماذج؛ تتضمن ظروف أو عوامل الحث واحد أو أكثر من العوامل؛ على سبيل المثال؛
مركب ترابطي؛ قادر على تنشيط نطاق إشارة داخل الخلية لمعقد 164. في بعض الجوانب؛
0 يعمل العامل أو ‎Tay‏ تسليل الإشارة داخل الخلية 1085/0003 في الخلية 1. يمكن أن تتضمن هذه العوامل أجسام مضادة؛ مثل تلك النوعية لمكون ‎TCR‏ و/ أو مستقبل استثاري مشترك؛ على سبيل ‎«Jill‏ مضاد 003؛ مضاد 0028؛ على سبيل المثال؛ مرتبط بمادة حاملة صلبة ‎Jie‏ خرزة؛ و/ أو واحد أو أكثر من سيتوكينات. اختيارياً» يمكن أن تشتمل طريقة التمدد أيضاً على خطوةٍ إضافة الجسم المضاد لذ 603 و/ أو المضاد ل ‎CD28‏ إلى وسط مزرعة (على سبيل ‎(Jud)‏ بتركيز يبلغ
5 على الأقل حوالي 0.5 نانو جرام/ مل). في بعض النماذج؛ تتضمن عوامل الحث 2-اا و/ أو ‎IL-15‏ على سبيل المثال؛ تركيز 2-اا يبلغ على الأقل حوالي 10 وحدة/ ملي لتر. في بعض الجوانب؛ يتم التحضين وفقاً لتقنيات مثل تلك التي تم وصفها في براءة الاختراع الأمريكية رقم 6 040 1 177 ‎Riddell et al., Klebanoff et al.(2012) J‏ ‎dmmunother. 35(9): 651-660, Terakuraet al. (2012) Blood.1: 72-82‏ و/ أو
‎Wang et al. (2012) J Immunother. 35(9): 689-701 20‏ في بعض النماذج؛ تتمدد الخلايا ‎T‏ بواسطة الإضافة إلى ‎WA‏ وسيلة تغذية تركيبة بدء مزرعة؛ مثل خلايا الدم المحيطية وحيدة النواة غير المنقسمة ‎(PBMC)‏ (على سبيل المثال؛ مثل المجموعة الناتجة من ‎LIA‏ يحتوي على الأقل على نحو 5 10؛ 20؛ أو 40 أو أكثر من خلايا وسيلة تغذية ‎PBMC‏ لكل خلية ليفية 1 في المجموعة الأولية المراد تمديدها)؛ وتحضين المزرعة
(على سبيل المثال لفترة زمنية كافية لتمدد عدد من الخلايا 1). في بعض الجوانب؛ يمكن أن في بعض النماذج؛ يتم إخضاع ‎PBMC‏ للإشعاع باستخدام أشعة جاما في نطاق يتراوح بين نحو 0 إلى 3600 وحدة إشعاع لمنع انقسام الخلايا. في بعض الجوانب؛ تتم إضافة ‎WIA‏ وسيلة فى بعض النماذ ‎‘z‏ تتضمن ظروف الحث درجة حرارة مناسبة لنمو خلايا ‎T‏ الليمفاوية البشرية على سبيل المثال» على الأقل حوالي 25 م؛ بصفة عامة على الأقل حوالي 30 درجة؛ وبصفة عامة عند أو نحو 37 م. اختيارياً» يمكن أن يشتمل التحضين أيضاً على إضافة خلايا ‎~EBV‏ ‏لمفية ورمية متحولة غير منقسمة ‎WIA Jie (LCL)‏ وسيلة التغذية. يمكن ‎LOL glad)‏ للإشعاع 0 باستخدام أشعة جاما في نطاق يتراوح من نحو 6000 إلى ¢10 000 وحدة إشعاع. يتم توفير ‎LIS‏ وسيلة التغذية ‎ALCL‏ بعض الجوانب بأي مقدار مناسب؛ مثل نسبة خلايا وسيلة التغذية ‎LCL‏ خلايا آليمفاوية أولية تبلغ على الأقل حوالي 10: 1. في النماذج؛ يتم الحصول على خلايا ‎T‏ محددة بمولد الضد؛ مثل ‎Wa‏ +604 و/ أو ‎T‏ +0608 محددة لمولد الضدء بواسطة حث خلايا ليمفاوية أولية أو محددة لمولد الضد مع مولد الضد. على سبيل المثال؛ يمكن توليد سلالات الخلية 1 محددة لمولد الضد أو النسائل إلى مولدات ضد فيروس مضخم للخلايا بواسطة عزل خلايا ‎T‏ من خواضع مصابة بالعدوى وحث الخلايا في المختبر بنفس مولد الضد. 2. تركيبات؛ طرق واستخدامات يتم أيضاً توفير تركيبات تتضمن جزيئات الربط 6019 وخلايا مُعدلة وراثياً» تتضمن تركيبات صيد لانية وصيغ 13 وطرق استخدام وتستخدم الجزيئات والتركيبات على سبيل المثال في علاج الأمراض؛ الحالات؛ والاضطرابات التى يتم فيها التعبير عن 0019؛ و/ أو طرق كشف؛ تشخيص؛ وتكهن. ‎j‏ . تركيبات وصيغ صيدلانية
يتم توفير صيغ صيدلانية تتضمن جزيء ربط 0019؛ على سبيل المثال» جسم مضاد أو مستقبل ‎«ged‏ و/ أو الخلايا المُعدلة ‎Why‏ التي تعبر عن الجزيئات. تتضمن التركيبات والصيغ الصيدلانية بصفة عامة واحدة أو أكثر من مادة حاملة أو سواغ مقبول صيدلانياً. في بعض ‎oz Sal‏ تتضمن التركيبة على الأقل عامل علاجي إضافي واحد. يشير المصطلح “ صيغة صيدلانية” إلى المستحضر الذي يوجد في هذه الصورة ليسمح بأن يكون النشاط البيولوجي للمكون النشط الموجود فيه ‎(Yad‏ والذي لا يحتوي على مكونات إضافية التي تكون سامة بصورة غير مقبولة إلى خاضع يتم له إعطاء الصيغة. يشير مصطلح “ مادة حاملة مقبولة صيدلانياً ” إلى مكون في صيغة صيدلانية؛ بخلاف مكون ‎dads‏ غير سام إلى خاضع. تتضمنء مادة حاملة مقبولة صيدلانياً على سبيل المثال لا الحصرء 0 محلول منظم؛ ‎sale flan‏ مثبتة؛ أو مادة حافظة. في بعض الجوانب؛ يتم تحديد اختيار المادة الحاملة ‎Wis‏ بواسطة خلية معينة؛ جزيء ربط و/ أو الجسم المضاد؛ و/ أو بواسطة طريقة الإعطاء. وفقاً لذلك؛ يوجد مجموعة متنوعة من صيغ مناسبة. على سبيل المثال» يمكن أن تحتوي التركيبة الصيدلانية على مواد حافظة. يمكن أن تتضمن مواد حافظة مناسبة؛ على سبيل المثال؛ ميثيل ‎dug «bl‏ بارابين؛ بنزوات صوديوم؛ 5 وكلوريد بنزالكونيوم. في بعض الجوانب؛ يتم استخدام خليط من اثنين أو أكثر من المواد الحافظة. توجد المادة الحافظة أو خلائط منها بشكل نمطي بمقدار يبلغ حوالي %0.0001 إلى حوالي %2 بالوزن من التركيبة الإجمالية. يتم وصف المواد الحاملة؛ على سبيل المثال؛ في ‎Remington's‏ ‎Sciences 16th edition, Osol, A.
Ed. (1980)‏ (01008ا08+018086. تكون المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً بصفة عامة غير سامة إلى سواغات بالجرعات والتركيزات المستخدمة؛ وتتضمن؛ على سبيل المثال لا الحصر: محاليل منظمة مثل فوسفات»؛ سترات؛ وأحماض عضوية أخرى؛ مضادات أكسدة تتضمن حمض أسكوربيك ومثيونين؛ مواد حافظة (مثل كلوريد أوكتا ديسيل داي ميثيل بنزيل أمونيوم؛ كلوريد هكسا ميثونيوم؛ كلوريد بنزالكونيوم؛ كلوريد بنزونيوم؛ فينول؛ كحول بيوتيل أو بنزيل؛ بارابينات ألكيل مثل بارابين ميثيل أو بروبيل؛ كاتيكول؛ ريزورسينول؛ سيكلوهكسانول؛ 3- بنتانول؛ و7"-كربسول)؛ مركبات بولي ببتيد منخفضة الوزن الجزيئي (أقل من 5 حوالي 10 وحدات بنائية)؛ بروتينات؛ ‎Jie‏ ألبيومين المصل؛ جيلاتين؛ أو الجلوبيولينات المناعية؛
بوليمرات آلفة للماء ‎Jie‏ بولي فينيل بيروليدون؛ أحماض أمينية ‎Jie‏ جليسين؛ جلوتامين؛ أسبارجين؛ هيستيدين» أرجينين» أو ليسين؛ مونوسكاريد»؛ داي سكاريد؛ ‎Charen Sy‏ أخرى تتضمن جلوكوز» مانوزء أو ديكسترين؛ عوامل خلابية ‎(EDTA Jie‏ سكريات ‎Jie‏ سكروز» مانيتول» تيرهالوز أو سوربيتول؛ أيونات مضادة لتشكيل ملح مثل صوديوم؛ معقدات فلزية (على سبيل المثال معقدات ©2#- بروتين)؛ و/ أو خوافض توتر سطحي غير أيونية مثل بولي إيثيلين جليكول ‎(PEG)‏ ‏يتمم إدراج عوامل منظمة في بعض الجوانب في التركيبات. تتضمن عوامل تنظيم مناسبة؛ على سبيل ‎(JE)‏ حمض ستريك؛ سترات صوديوم» حمض فوسفوربك؛ فوسفات بوتاسيوم» وأحماض وأملاح أخرى مختلفة. في بعض الجوانب»؛ خليط من اثنين أو أكثر من العوامل المنظمة. يوجد عامل منظم أو خلائط منه بشكل نمطي بكمية تتراوح من نحو 960.001 إلى نحو 964 بالوزن
من التركيبة الإجمالية. تعرف طرق تحضير تركيبات صيدلانية قابلة للإعطاء. يتم وصف طرق توضيحية بمزبد من التفصيل؛ على سبيل المثال» في ‎Remington: The Science and‏ ‎Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins; 21st ed. (May 1,‏ )2005.
يمكن أن تتضمن صيغ الأجسام المضادة صيغ مجففة بالتجفيد ومحاليل مائية.
5 يمكن أن تحتوي الصيغة أو التركيبة أيضاً على أكثر من مكون نشط واحد مفيد لعرض؛ مرض؛ أو ‎Ala‏ معينة يتم علاجها بجزيئات الربط أو ‎(DIAN‏ بشكل مفضل تلك التي لها أنشطة تكميلية لجزيء الريط أو خلية؛ حيث لا تؤثر الأنشطة ذات الصلة عكسياً على بعضها البعض. توجد هذه المكونات النشطة بصورة مناسبة في توليفة في كميات فعالة للغرض المقرر. بالتالي» في بعض ‎oz Sai‏ تتضمن التركيبة الصيدلانية أيضاً عوامل أو عقاقير أخرى نشطة صيدلانياً؛ مثل عوامل
0 علاج ‎(SS‏ على سبيل ‎(JEAN‏ أسبارجيناز» بوسلفان؛ كربوبلاتين؛ سيسبلاتين؛ دونوروبيسين؛ دوكسوروبيسين؛ فلورويواسيل؛ جيميسيتابين»؛ هيدروكسي يورباء ميثوتريكسات؛ باكليتاكسيل؛ ريتوكسيماب؛ فينبلاستين؛ فينكرستين؛ الخ. في بعض النماذج؛ يتم إعطاء خلايا أو أجسام مضادة في صورة ملح؛ على سبيل المثال؛ ملح مقبول صيدلانياً. تتضمن أملاح إضافة الحمض المناسبة المقبولة صيدلانياً تلك المشتقة من أحماض معدنية؛ ‎Jia‏ هيدروكلوريك؛ هيدرويروميك؛ فوسفوريك؛
5 ميتا فوسفوريك؛ نيتريك» وأحماض كبربتيك» وأحماض عضوية؛ مثل طرطربك؛ أسيتيك» سيتريك؛
ماليك» لاكتيك» فيوماريك» بنزويك» جليكوليك» جلوكونيك» سكسينيك؛ وأحماض أريل سلفونيك؛ على سبيل ‎(JU‏ حمض ‎—p‏ تولوين سلفونيك. ‎(Sa‏ احتجاز المكونات النشطة في كبسولات صغيرة؛ في أنظمة توصيل عقار غروية (على سبيل المثال؛ ليبوسوم؛ كريات مصل صغيرة؛ مستحلبات صغيرة؛ جسيمات بحجم النانو وكبسولات بحجم النانو) أو في مستحلبات كبيرة. في نماذج معينة؛ يتم تشكيل التركيبة الصيدلانية في صورة معقد دخيل؛ مثل معقد سيكلو دكسترين دخيل» أو كجسيم شحمي. يمكن أن تعمل الجسيمات الشحمية على استهداف ‎LDA‏ العائل (على سبيل المثال؛ خلايا 1- أو خلايا >الا) إلى نسيج معين. تتاح العديد من الطرق لتحضير اليبوسومات؛ مثل تلك التي تم وصفهاء على سبيل المثال؛ في ‎(Szoka et al., Ann.
Rev.
Biophys.
Bioeng., 9: 467 (1980)‏ ويراءات الاختراع الأمريكية رقم 4 235 871 4« 501 728 4« 837« 55028 019 369 يمكن أن تستخدم التركيبة الصيدلانية في بعض الجوانب أنظمة توصيل يتم إطلاقعا بمرور الوقت؛ أنظمة إطلاق متأخر؛ وإطلاق مستمر بحيث يحدث توصيل التركيبة قبل» ويفترة زمنية كافية لإحداث؛ حساسية الموضع المراد علاجه. تتاح العديد من أنواع أنظمة التوصيل بالإطلاق وتعرف. يمكن أن تتجنب هذه الأنظمة الإعطاء المتكرر للتركيبة؛ وبذلك زيادة ملائمتها للخاضع والطبيب. 5 تحتوي التركيبة الصيدلانية في بعض النماذج على جزيئات الريط و/ أو الخلايا بكميات كافية لعلاج أو الوقاية من المرض أو ‎Aa)‏ مثل كمية فعالة علاجياً أو وقائياً. يتم رصد الفعالية العلاجية أو الوقائية في بعض النماذج بواسطة التقييم الدوري للخاضع التي تم علاجهم. للإعطاء المتكرر بمرور عدة ‎all‏ أو أطول؛ بناءً على الحالة؛ يتم تكرار العلاج حتى يحدث المنع المطلوب لأعراض المرض. ومع ذلك؛ يمكن أن تكون نظم أخرى مفيدة ويمكن تحديدها. يمكن توصيل 0 الجرعة المطلوية بواسطة إعطاء بلعة منفردة من التركيبة؛ بواسطة إعطاء العديد من البلعات من التركيبة؛ أو بواسطة الإعطاء بالتسريب المستمر للتركيبة. في نماذج ‎dime‏ في سياق ‎LIS‏ مُعدلة وراثياً تحتوي على جزيئات الربط» يتم إعطاء خاضع نطاق يبلغ نحو 1 مليون إلى نحو 100 مليار خلية؛ على سبيل المثال؛ مثل؛ 1 مليون إلى نحو 0 مليار خلية (على سبيل المثال؛ نحو 5 مليون خلية؛ نحو 25 مليون خلية؛ نحو 500 مليون
خلية؛ نحو 1 مليار خلية؛ نحو 5 مليار خلية؛ نحو 20 مليار خلية؛ نحو 30 مليار خلية؛ نحو
0 مليار خلية؛ أو نطاق يحدده اثنتين من القيم السابقة)؛ مثل نحو 10 مليون إلى نحو 100 مليار خلية (على سبيل المثال؛ نحو 20 مليون خلية؛ نحو 30 مليون خلية؛ نحو 40 مليون خلية؛ نحو 60 مليون خلية؛ نحو 70 مليون خلية؛ نحو 50 مليون خلية؛ نحو 90 مليون خلية؛ نحو 10
مليار خلية؛ نحو 25 مليار خلية؛ نحو 50 مليار خلية؛ نحو 75 ‎HLL‏ خلية؛ نحو 90 مليار
خلية؛ أو نطاق يحدده أي اثنتين من القيم السابقة)؛ وبعض الحالات نحو 100 مليون خلية إلى نحو 50 مليار خلية (على سبيل المثال؛ نحو 120 مليون خلية؛ نحو 250 مليون خلية؛ نحو
0 مليون خلية؛ نحو 450 مليون خلية؛ نحو 650 مليون خلية؛ نحو 800 مليون خلية؛ نحو 0 مليون خلية؛ نحو 3 مليار خلية؛ نحو 30 مليار خلية؛ نحو 45 مليار خلية) أو أي ‎Lad‏
0 بين هذه النطاقات» و/ أو عدد من الخلايا لكل كيلوجرام من وزن جسم الخاضع. يمكن إعطاء هذا باستخدام تقنيات» صيغ؛ و/ أو وسائل إعطاء قياسية. يتم توفير صيغ ووسائل» ‎Jie‏ محاقن وقنينات؛ لتخزين وإعطاء التركيبات. يمكن أن يكون إعطاء ‎WAN‏ ذاتي المنشاً أو مختلف الأصل. على سبيل المثال» يمكن الحصول على ‎DA‏ مناعية مستجيبة من خاضع واحد؛ وإعطائها لنفس الخاضع أو خاضع مختلف؛ متوافق. يمكن إعطاء خلايا الدم الطرفية المناعية
5 المستجيبة المشتقة أو سلالتها (على سبيل المثال؛ مشتقة في الكائن الحي؛ خارج الكائن الحي أو في المختبر) عبر حقن موضعي؛ يتضمن الإعطاء بقسطرة؛ الحقن النظامي؛ الحقن الموضعي؛ الحقن في ‎call‏ أو عن طريق الحقن غير المعوي. عند إعطاء تركيبة علاجية (على سبيل المثال» تركيبة صيدلانية تحتوي على خلية مستجيبة مناعياً معدلة وراثياً)؛ يتم تشكيلها بصفة عامة في صورة وحدة جرعة قابلة للحقن (محلول»؛ معلق» مستحلب).
0 تتضمن الصيغ تلك المعدة للإعطاء عن طريق ‎ll‏ عن طريق الوريد؛ داخل الصفاق؛ تحت الجلد؛ الرئة؛ عبر الجلد؛ العضل؛ الأنف؛ الشدق؛ تحت اللسان؛ أو تحميلة. في بعض النماذج؛ يتم إعطاء مجموعات خلية بالحقن. يتضمن المصطلح “ عن طريق الحقن غير المعوي؛ ” كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ الإعطاء في الوريد؛ الحقن العضلي؛ تحت الجلد؛ المستقيم؛ المهبل؛ وداخل الصفاق. في بعض النماذج؛ يتم إعطاء مجموعات خلية إلى خاضع باستخدام التوصيل
5 النظامي الطرفي بواسطة الحقن في الوريد؛ عبر الغشاء البريتوني؛ أو تحت الجلد.
يتم توفير تركيبات في بعض النماذج في صورة مستحضرات سائلة معقمة؛ على سبيل المثال» محاليل مائية متساوية التوترء معلقات؛ مستحلبات؛ مشتتات؛ أو تركيبات مختلفة؛ يمكن تنظيمها في بعض الجوانب إلى 011 مختار. تكون المستحضرات السائلة بصورة طبيعية سهلة التحضير عن المواد الهلامية؛ وتركيبات لزجة ‎cal‏ وتركيبات صلبة. بالإضافة إلى ذلك؛ تعد التركيبات السائلة ملائمة أكثر إلى حدٍ ما للإعطاء خصوصاً بواسطة الحقن. يمكن تشكيل تركيبات لزجة؛ من ناحية أخرى؛ داخل نطاق اللزوجة الملائم لتوفير فترات تلامس أطول مع أنسجة معينة. يمكن أن تشتمل التركيبات السائلة أو اللزجة على مواد حاملة؛ يمكن أن تكون عبارة عن مذيب أو وسط مشتت يحتوي؛ على سبيل المثال؛ على ماء؛ محلول ‎(ale‏ محلول ملحي منظم بالفوسفات؛ بولي (على سبيل المثال؛ جليسرول؛ بروبيلين جليكول؛ بولي إيثيلين جليكول سائل) وخلائط مناسبة منه. 0 يمكن تحضير محاليل معقمة قابلة للحقن بواسطة إدراج جزيء الربط في مذيب؛ مثل في خليط مع مادة حاملة؛ مادة مخففة؛ أو سواغ مناسبة ‎ie‏ ماء ‎caine‏ محلول ملحي فسيولوجي؛ جلوكوز؛ ديكستروز؛ أو ما شابه ذلك. يمكن ‎Lad‏ تجفيف التركيبات بالتبريد. يمكن أن تحتوي التركيبات على مواد مساعدة مثل عوامل ترطيب»؛ تشتيت؛ أو استحلاب (على سبيل المثال؛ ميثيل سليلولوز)؛ عوامل تنظيم ‎pH‏ تشكيل هلام أو مواد إضافة لتعزيز اللزوجة؛ مواد حافظة؛ عوامل نكهة؛ ألوان» 5 وما شابه؛ بناءً على طريقة الإعطاء والمستحضر المطلوب. يمكن الاستعانة بنصوص عيارية في بعض الجوانب لتحضير مستحضرات مناسبة. يمكن إضافة مواد إضافة مختلفة تعزز ثبات وتعقيم التركيبات؛ تتضمن مواد حافظة مضادة للميكرويات؛ مضادات أكسدة؛ عوامل خلابية؛ ومحاليل منظمة. يمكن ضمان الوقاية من تأثير الكائنات الدقيقة بواسطة عوامل مختلفة ‎sale‏ للبكتريا ومضادة للفيروسات؛ على سبيل المثال؛ 0 بارابينات؛ كلوروبيوتانول؛ ‎esi‏ حمض سكوربيك؛ وما شابه ذلك. يمكن الوصول إلى امتصاص ممتد لصورة صيدلانية ‎ALE‏ للحقن بواسطة استخدام عوامل تؤخر للامتصاص؛ على سبيل المثال؛ مونو سيتيارات ألمنيوم وجيلاتين. يمكن تحضير مستحضرات الإطلاق المستمر. تتضمن أمثلة مستحضرات الإطلاق المستمر المناسبة قوالب شبه منفذة من بوليمرات كارهة للماء صلبة تحتوي على الجسم المضاد؛ توجد هذه 5 القوالب في صورة مواد مشكلة؛ على سبيل المثال أغشية؛ أو كبسولات دقيقة.
تكون الصيغ المراد استخدامها للإعطاء في الكائن ‎all‏ بصفة ‎dale‏ معقمة. يمكن تحقيق التعقيم بسهولة؛ على سبيل المثال» بواسطة الترشيح من خلال أغشية الترشيح المعقمة. ب. طرق واستخدامات علاجية ووقائية يتم ‎Load‏ توفير طرق استخدام وتستخدم جزيئات الريبط 0019؛ تتضمن الأجسام المضادة ل
‎«CD19 5‏ على سبيل ‎(JU)‏ شظايا جسم ‎calms‏ و/ أو خلايا مُعدلة ‎Wily‏ تعبر عن مستقبلات ناتجة عن عودة الارتباط الجيني. تتضمن هذه الطرق والاستخدامات طرق واستخدامات علاجية؛ على سبيل ‎(Jia‏ تتضمن إعطاء الجزيئات؛ ‎dA‏ أو التركيبات التي تحتوي عليهاء إلى خاضع يعاني من مرض» ‎dls‏ أو اضطراب يعبر عن أو مرتبط بالتعبير عن 0019؛ و/ أو تعبر فيه الخلايا أو الأنسجة عن 0019. في بعض النماذج؛ يتم إعطاء الجزيء؛ الخلية؛ و/ أو التركيبة
‏0 بكمية فعالة لعلاج المرض أو الاضطراب. تتضمن الاستخدامات استخدامات الأجسام المضادة وخلايا في هذه الطرق والعلاجات؛ وفي تحضير دواء لتنفيذ هذه الطرق العلاجية. في بعض النماذج؛ يتم تنفيذ الطرق بواسطة إعطاء الأجسام المضادة أو ‎(WDA‏ أو تركيبات تشتمل ‎dele‏ ‏لخاضع يعاني من أو يشتبه أن لديه المرض أو الحالة. في بعض النماذج؛ تقوم الطرق بالتالي بعلاج المرض أو الحالة أو الاضطراب في الخاضع.
‏5 كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير مصطلح “علاج "(واختلافات نحوية منها ‎Jie‏ “يعالج” أو “علاج”) إلى تخفيف كامل أو جزئي أو تقليل مرض أو الحالة أو اضطراب؛ أو عرض؛ أثار جانبية أو نتيجة؛ أو النمط الظاهري المرتبط بها. تتضمن التأثيرات المطلوية للعلاج؛ على سبيل المثال لا الحصرء الوقاية من حدوث أو تكرار المرض» تخفيف الأعراض» إعطاء أي نتائج مرضية مباشرة أو غير مباشرة للمرضء الوقاية من الانتشارء تقليل معدل تطور المرض؛ تخفيف
‏20 او تسكين الحالة المرضية؛ والتعافي أو تحسن سير المرض. لا تتضمن المصطلحات العلاج الكامل لمرض أو الإزالة الكاملة لأي عرض أو تأثير (تأثيرات) على كل الأعراض والنتائج. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة. يشير مصطلح “تأخير تطور مرض” إلى إعاقة؛ إبطاء؛ تأخير؛ تثبيت؛ كبت و/ أو تأجيل تطور المرض (مثل السرطان). يمكن أن يبلغ هذا التأخير فترات زمنية متنوعة؛ بناءً على تاريخ المرض و/ أو الفرد المراد علاجه. كما يتضح لأحد المهرة في ‎cll‏ يمكن
أن يشتمل التأخير الكافي أوال كبير؛ عند التأثير؛ على الوقاية؛ بحيث لا يتطور المرض لدى
الفرد. على سبيل المثال؛ يمكن تأخير سرطان في المرحلة الأخيرة؛ ‎Jie‏ تطور انتشار السرطان.
تتضمن “الوقاية؛ ” كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ توفير الوقاية بالنسبة لحدوث أو تكرار
المرض في خاضع يمكن أن يميل إلى المرض ولكن لم يتم تشخيصه بالمرض. في بعض النماذج؛ يتم استخدام الجزيئات والتركيبات المتوفرة لتأخير تطور مرض أو لإبطاء تطور مرض.
كما هو مستخدم في هذه الوثيقة يتمثل “قمع 7 وظيفة أو ‎BARA‏ في تقليل وظيفة أو النشاط عند
‎lie‏ 4 بنفس الحالات بخلاف ذلك فيما عدا الحالة أو المتغير محل الاهتمام؛ أو ‎Yay‏ من ذلك؛
‏مقارنةً بحالة أخرى. على سبيل ‎(Jal‏ يعمل جسم مضاد أو تركيبة أو خلية تعمل على قمع نمو
‏الورم على تقليل معدل نمو الورم مقارنة بمعدل نمو الورم في غياب الجسم المضاد أو تركيبة أو
‏0 خلية. تشير ‎aS‏ فعالة” من ‎(ale‏ على سبيل المثال» صيغة صيدلانية؛ جزيء ربطء الجسم المضاد؛ أو خلاياء أو التركيبة؛ فى سياق الإعطاء» غلى كمية فعالة؛ بجرعات/ كميات ولفترات زمنية ضرورية؛ لتحقيق النتيجة المرجوة؛ ‎Jie‏ نتيجة علاجية أو وقائية. يشير مصطلح ‎LS“‏ فعالة علاجياً ” من عامل؛ على سبيل ‎(JU‏ صيغة صيدلانية؛ الجسم
‏5 المضاد؛ أو خلاياء إلى كمية فعالة. بجرعات ولفترات زمنية ضرورية؛ لتحقيق نتيجة علاجية مرجوة؛ مثل علاج مرضء ‎dls‏ أو اضطراب؛ و/ أو تأثير حركي دوائي أو ديناميكي دوائي. يمكن أن تختلف الكمية الفعالة ‎Ladle‏ وفقاً لعوامل مثل الحالة المرضية؛ العمرء الجنس» ووزن الخاضع ومجموعات الخلايا التي يتك إعطائها . في بعض النماذ ‎‘z‏ تتضمن الطرق المتوفرة إعطاء الجزيئات؛ الخلاياء و/ أو التركيبات بكميات فعالة؛ على سبيل ‎(Jal‏ كميات فعالة علاجياً.
‏0 بشير مصطلح “ كمية فعالة وقائياً ” إلى كمية فعالة؛ بجرعات ولفترات زمنية ضرورية؛ لتحقيق النتيجة الوقائية المطلوية. بشكل نمطي ولكن ليس بالضرورة؛ حيث يتم استخدام جرعة وقائية في حالات قبل أو عند مرحلة مبكرة من المرض» تكون الكمية الفعالة وقائياً أقل من الكمية الفعالة علاجياً.
كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يكون “الخاضع” عبارة عن كائن ثديي؛ ‎Jie‏ انسان أو حيوان آخرء ويشكل نمطي انسان. تتضمن الأمراض والاضطرابات أمراض الخلية 8 الخبيثة؛ ‎ie‏ ‏لوكيميا الخلية 8 والأورام ‎«ill‏ تتضمن لوكيميا ليمفاوية مزمنة للخلية 8 (1ا6)؛ لوكيميا ليمفاوية حادة ‎(ALL)‏ لوكيميا ليمفاوية أولية؛ لوكيميا الخلية المشعرة؛ لوكيميا ليمفاوية حادة مشتركة؛ لوكيميا ليمفاوية حادة عديمة الواسمات؛ لمفومة لاهودجكينية؛ لمغومة منتشرة كبيرة الخلية
‎«(DLBCLs) 8‏ ورم نقوي متعدد؛ لمفومة جريبية؛ طحالية؛ لمفومة المنطقة الهامشية؛ لمفومة ‎LAY‏ القشرية؛ لمفومة الخلية 8 الخاملة؛ لمفومة هودجكينية. أيضاً من بين الأمراض والحالات توجد أمراض المناعة الذاتية والالتهابات؛ التي تتضمن تلك المرتبطة بأرقام الخلية الخلية 8 الملائمة أو المعززة و/ أو تنشيطها. تتضمن الأمراض والحالات التوضيحية التصلب المتعدد؛
‏0 التهاب المفاصل الروماتيزمي؛ وذئبة حمامية نظامية (518). في بعض النماذج؛ يعاني الخاضع من مرض دائم أو منتكس؛ على سبيل ‎(Jha)‏ باتباع العلاج بجسم مضاد نوعي ل 0019 و/ أو خلايا تعبر عن مستقبل خميري يستهدف 0019 و/ أو علاج ‎Al‏ « تتضمن علاج كيميائي»؛ الإشعاع؛ و/ أو زرع خلية جذعية مكونة للدم ‎(HSCT)‏ ‏على سبيل المثال» ‎HSCT‏ خيفية. في بعض النماذج؛ يعالج الإعطاء بفعالية الخاضع بغض
‏5 النظر عن كون الخاضع أصبح مقاوماً لعلاج آخر يستهدف 0019. في بعض النماذج؛ انتكس الخاضع ولكن ظهر أنه يعاني من خطر الانتكاس؛ مثل زيادة خطورة الانتكاس» وبالتالي يتم إعطاء المركب أو التركيبة ‎Lalas‏ على سبيل المثال؛ لتقليل احتمالية الانتكاس أو الوقاية منه. في بعض النماذج؛ لا تقوم المعالجة بحث الاستجابة المناعية بواسطة الخاضع للعلاج. و/ أو لا يحث هذه الاستجابة إلى درجة تمنع العلاج الفعال للمرض أو الحالة. في بعض الجوانب؛ تكون
‏0 درجة توليد المناعة و/ أو الطعم مقابل استجابة العائل أقل من تلك التي تم ملاحظتها مع معالجة مختلفة ولكن يمكن مقارنتها. على سبيل ‎Jl)‏ في حالة علاج خلية مُتبع باستخدام خلايا تعبر عن ‎CARS‏ تتضمن الأجسام المضادة المتوفرة ل ‎«CD19‏ يتم تقليل درجة توليد المناعة مقارنة ب ‎CARS‏ تتضمن جسم مضاد مختلف يرتبط» على سبيل المثال» بقمة لاصقة متشابهة متداخلة و/ أو يتنافس لربط ‎CD19‏ مع الجسم المضاد المتوفر؛ مثل جسم مضاد فأري.
في بعض النماذج؛ تتضمن الطرق علاج خلية مُتبع؛ ويذلك يتم إعطاء خلايا مُعدلة وراثياً تعبر عن مستقبلات المتوفرة التي تحتوي على مضاد 0019- (على سبيل المثال؛ 0019 مستهدف ب ‎(CARS‏ للخاضع. يمكن أن يعزز هذا الإعطاء تنشيط الخلايا ‎Ae)‏ سبيل المثال؛ تنشيط الخلية ‎(T‏ بطريقة تستهدف ‎«CD19‏ بحيث يتم استهداف خلايا المرض أو الاضطراب لتدميرها.
بالتالي؛ تتضمن الطرق والاستخدامات المتوفرة طرق واستخدامات لعلاج خلية مُتبع. في بعض ‎or Sail‏ تتضمن الطرق إعطاء الخلايا أو تركيبة تحتوي على الخلايا إلى خاضع؛ نسيج, أو خلية؛ ‎Jie‏ واحدة بهاء أو تعاني من خطورة؛ أو يشتبه أن لديها المرض؛ الحالة أو الاضطراب. في بعض النماذج؛ يتم إعطاء الخلاياء المجموعات؛ وتركيبات إلى خاضع يعاني من مرض معين أو الحالة المراد علاجهاء؛ على سبيل المثال؛ عبر علاج خلية مُتبع؛ ‎Jie‏ العلاج المتبع بالخلية ‎oT‏ في بعض
0 النماذج؛ يتم إعطاء الخلايا أو التركيبات لخاضع؛ ‎Jie‏ خاضع يعاني من أو يعاني من خطورة المرض أو الحالة. في بعض الجوانب؛ تعالج الطرق؛ على سبيل المثال؛ بالتالي تخفف واحد أو أكثر من أعراض المرض أو الحالة؛ ‎Sie‏ بواسطة تقليل عبء الورم في سرطان يعبر عن 6019. تعرف طرق لإعطاء خلايا لعلاج خلية مُتبع ويمكن استخدامها مع الطرق والتركيبات المتوفرة. على سبيل المثال؛ يتم وصف طرق العلاج المتبع بالخلية ‎oT‏ على سبيل المثال؛ في نشرة طلب 5 براءة الاختراع الأمريكية رقم 0170238/2003 ل ‎Gruenberg‏ وآخرين؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 4« 90 1915 ‎Rosenberg (2011) Nat Rev Clin Oncol.
Rosenberg‏ )577-85 :)8(10. انظرء على سبيل المثال ‎Themeli et al. (2013) Nat‏ ‎Biotechnol. 31(10): 928-933; Tsukahara et al. (2013) Biochem Biophys‏ ‎Res Commun 438(1): 84-9; Davila et al. (2013) PLoS ONE §(4):‏ ‎.e61338 0‏ في بعض النماذج؛ يتم تنفيذ العلاج بالخلية؛ على سبيل المثال؛ علاج خلية مُتبع؛ على سبيل ‎Jal)‏ العلاج المتبع بالخلية 7 بواسطة النقل ذاتي المنشاً؛ الذي يتم فيه ‎Jie‏ الخلايا و/ أو تحضيرها بخلاف ذلك من الخاضع الذي يستقبل العلاج بالخلية؛ أو من ‎die‏ مشتقة من هذا الخاضع. ‎Bo JUL‏ بعض الجوانب؛ يتم اشتقاق الخلايا من خاضع؛ على سبيل المثال» مريض؛ 5 بحاجة لعلاج وبتم إعطاء ‎WDA‏ بعد العزل والمعالجة لنفس الخاضع.
في بعض النماذج؛ يتم تنفيذ العلاج بالخلية؛ على سبيل المثال؛ علاج خلية مُتبع؛ على سبيل المثال؛ العلاج المتبع بالخلية ‎oT‏ بواسطة النقل الخيفي؛ الذي يتم فيه عزل الخلايا و/ أو بخلاف ذلك تحضيرها من خاضع بخلاف خاضع يستقبل أو يستقبل في النهاية العلاج بالخلية؛ على سبيل المثال» خاضع أول. في هذه النماذج؛ يتم بعد ذلك إعطاء الخلايا غلى خضاع ‎cline‏ على
سبيل المثال؛ خاضع ثاني؛ من نفس الأنواع. في بعض النماذج؛ يكون الخاضع الأول والثاني متطابقين وراثياً. في بعض النماذج؛ يكون الخاضع الأول والثاني متشابهين وراثياً. في بعض النماذج؛ يعبر الخاضع الثاني عن نفس فئة ‎HLA‏ أو نوع فائق ‎Jie‏ الخاضع الأول. في بعض النماذج؛ يكون الخاضع؛ لذي يتم به إعطاء ‎(WAY‏ مجموعات الخلية؛ أو تركيبات عبارة عن رئيسيات؛ ‎Je‏ انشان. في بعض ‎lal)‏ تكون الرئيسيات عبارة عن قرد أو سعدان.
0 يمكن أن يكون الخاضع ذكر أو أنثى ويمكن أن يكون أي عمر مناسب؛ يتضمن خاضع رضيع؛ شاب؛ ‎(Gabe‏ بالغ؛ وشيخ. في بعض النماذج؛ يكون الخاضع عبارة عن كائن ثديي من غير الرئيسيات؛ مثل حيوان قارض. في بعض الأمثلة؛ يكون المريض أو اخاضع عبارة عن نموذج حيواني صحيح للمرض؛ علاج خلية مُتبع؛ و/ أو لتقييم النتائج السامة ‎Jie‏ متلازمة إطلاق سيتوكين (085).
‎(Sa 5‏ إعطاء جزيئات ربط ‎«CD19‏ مثل أجسام مضادة ومستقبلات خميرية تحتوي على الأجسام المضادة وخلايا تعبر عنهاء ‎Lh‏ وسيلة مناسبة؛ على سبيل ‎(JB‏ بالحقن؛ على سبيل المثال؛ الوريد أو الحقن تحت الجلد؛ حقن داخل العين؛ حقن محيط ‎(Gaal)‏ حقن تحت الشبكية؛ الحقن داخل الجسم الزجاجي؛ حقن عبر الحاجز؛ حقن تحت الصلبة؛ حقن داخل المشيمة؛ حقن داخل الغرف» حقن تحت الملتحمة؛ حقن تحت الملتحمة؛ حقن من باطن اللسان والحقن خلف المقلة؛
‏20 عقن محيط المقلة؛ أو التوصيل المجاور التصلبي. في بعض النماذج؛ يتم إعطائها عن ‎Gob‏ ‏الحقن غير المعوي؛ عبر الرئة؛ وعبر الأنف؛ وعند الرغبة للمعالجة الموضعية؛ الإطاء داخل الآفة. يتضمن التسريب بالحقن غير المعوي الإعطاء عبر العضلات؛ داخل الوريد؛ داخل الشريان؛ ‎Jala‏ الصفاق؛ أو تحت الجلد. يمكن أن تعتمد الجرعات والإعطاء جزئياً على ما إذا كان الإعطاء قصيراً أو مزمناً. تتضمن مقررات جرعة مختلفة على سبيل المثال لا الحصر الإعطاء الفردي أو
‏5 المتعدد عند نقطاط زمنية مختلفة؛ إعطاء بلعة؛ والتسريب بنبضة.
للوقاية من أو علاج المرض؛ يمكن أن تعتمد الجرعة الملائمة لجزيء الربط أو الخلية على نوع
المرض المراد ‎candle‏ نوع جزيء ربط شدة ومسار المرض» سواء أتم إعطاء جزيء الريط
لأغراض وقائية او علاجية؛ العلاج السابق؛ التاريخ الطبي للمريض والاستجابة لجزيء ‎dal‏
وتقدير الطبيب المعالج. يتم إعطاء التركيبات والجزيئات والخلايا في بعض النماذج بصورة مناسبة للمريض مرة واحدة أو على عدة معالجات متسلسلة.
بناءً على نوع وشدة المرض؛ يمكن أن تتضمن جرعات الأجسام المضادة نحو 1 ميكرو جرام/
كيلوجرام إلى 15 ملي جرام/ كيلوجرام (على سبيل المثال 0.1 ملي جرام/ كيلوجرام -10 ملي
‎fabs‏ كيلوجرام)» نحو 1 ميكرو جرام/ كيلوجرام إلى 100 ملي ‎faba‏ كيلوجرام أو أكثر؛ نحو
‏5 ملي ‎faba‏ كيلوجرام إلى نحو 10 ملي ‎faba‏ كيلوجرام» 0.5 ملي جرام/ كيلوجرام»؛ 2.0
‏0 ملي ‎fabs‏ كيلوجرام» 4.0 ملي ‎faba‏ كيلوجرام أو 10 ملي جرام/ كيلوجرام. يمكن إعطاء جرعات متعددة بصورة متقطعة؛ على سبيل المثال كل أسبوع أو كل 3 أسابيع. يمكن إعطاء تحميل جرعة أولية ‎4ST‏ ¢ متبوعة بواحدة أو أكثر من جرعات أصغر. في نماذج معينة؛ في سياق ‎LIA‏ مُعدلة وراثياً تحتوي على جزيئات ‎cal‏ يتم إعطاء الخاضع نطاق من نحو واحد مليون إلى نحو 100 مليار خلية و/ أو تلك الكمية من الخلايا لكل كيلوجرام
‏15 من وزن الجسم؛ على سبيل المثال؛ مثل 1 مليون إلى نحو 50 مليار خلية (على سبيل المثال؛ نحو 5 مليون خلية؛ نحو 25 مليون خلية؛ نحو 500 مليون خلية؛ نحو 1 مليار خلية؛ نحو 5 مليار خلية؛ نحو 20 مليار خلية؛ نحو 30 مليار خلية؛ نحو 40 مليار خلية؛ أو نطاق يحدده أي اثنتين من القيم السابقة)؛ مثل نحو 10 مليون إلى نحو 100 مليار خلية (على سبيل المثال؛ نحو 0 مليون خلية؛ نحو 30 مليون خلية؛ نحو 40 مليون خلية؛ نحو 60 مليون خلية؛ نحو 70
‏20 مليون خلية؛ نحو 80 مليون خلية؛ نحو 90 مليون خلية؛ نحو 10 مليار خلية؛ نحو 25 مليار خلية؛ نحو 50 مليار خلية؛ نحو 75 مليار خلية؛ نحو 90 مليار خلية؛ أو نطاق يحدده أي اثنتين من القيم السابقة)؛ ويعض الحالات حوالي 100 مليون خلية إلى نحو 50 مليار خلية (على سبيل ‎JU)‏ نحو 120 مليون خلية؛ نحو 250 مليون خلية؛ نحو 350 مليون خلية؛ نحو 450 مليون خلية؛ نحو 650 مليون خلية؛ نحو 800 مليون خلية؛ نحو 900 مليون خلية؛ نحو 3 مليار خلية؛
‏5 نحو 30 مليار خلية؛ نحو 45 مليار خلية) أو أية قيمة بين هذه النطاقات و/ أو لكل كيلوجرام من
وزن الجسم. مرة أخرى؛ يمكن أن تختلف الجرعات ‎sly‏ على صفات خاصة بالمرض أو اضطراب
و/ أو المريض و/ أو علاجات أخرى.
في بعض ‎oz dail‏ يتم إعطاء الخلايا أو الأجسام المضادة كجزء من علاج توليفة؛ مثل في نفس
الوقت مع أو بالتتابع ‎cae‏ بأي ترتيب؛ تدخل علاجي ‎Jie AT‏ جسم مضاد ‎AT‏ او خلية مُعدلة
وناثياً أو مستقبل أو عامل؛ مثل عامل سام للخلايا أو علاجي.
يتم إعطاء الخلايا أو الأجسام المضادة في بعض النماذج بصورة مشتركة مع واحد أو أكثر من
عوامل علاجية إضافية أو ‎Led‏ يتعلق بتدخل علاجي ‎OAT‏ إما في نفس الوقت أو بالتتابع بأي
ترتيب. في بعض السياقات؛ يتم إعطاء الخلايا ‎WIA‏ بصورة مشتركة مع علاج آخر يقترب زمنياً
بصورة كافية بحيث تعزز مجموعات الخلية تأثير واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية؛ أو 0 العكس بالعكس. في بعض النماذج؛ يتم إعطاء الخلايا أو الأجسام المضادة قبل الواحد أو أكثر
من العوامل العلاجية الإضافية. في بعض النماذج؛ يتم إعطاء الخلايا أو الأجسام المضادة بعد
الواحد أو أكثر من العوامل العلاجية إضافية.
بمجرد إعطاء الخلايا لكائن ثديي (على سبيل المثال؛ انسان)؛ يتم قياس النشاط البيولوجي
لمجموعات الخلية المُعدلة وراثياً و/ أو الأجسام المضادة في بعض الجوانب بواسطة أي عدد من 5 الطرق المعروفة.تتضمن متغيرات التقييم ارتباط نوعي لخلية 7 المُعدلة وراثياً أو الطبيعية أو خلية
مناعية أخرى بمولد الضد؛ في الكائن الحي؛ على سبيل المثال؛ بواسطة تصوير؛ أو خارج الكائن
الحي؛ على سبيل المثال؛ بواسطة ‎ELISA‏ أو تعداد الخلايا بالتدفق. في نماذج معينة؛ يمكن قياس
قدرة الخلايا المُعدلة وراثياً على تدمير الخلايا المستهدفة باستخدام ‎A‏ طريقة مناسبة معروفة في
«Kochenderfer et al. ‏اختبارات السمية الخلوية الموصوفة؛ على سبيل المثال» في‎ Jie oll
‎Immunotherapy 0‏ .كى(2009) 689-702 :)32(7 ع ى ‎Herman et al.
J.‏ ‎(2004)<Immunological Methods‏ 25-40 :)285(1 . في نماذج معينة؛ يمكن أيضاً قياس النشاط البيولوجي للخلايا بواسطة اختبار التعبير عن و/ أو إفراز سيتوكينات معينة؛ ‎ie‏ ‎TNF 5 IL=2¢ 1/00 8‏ في بعض الجوانب يتم قياس النشاط البيولوجي بواسطة
‏تقييم النتيجة السريرية؛ مثل انخفاض عب أو حمل الورم.
في نماذج معينة؛ يتم تعديل الخلايا المُعدلة وراثياً بأي عدد من الطرق؛ بحيث تتم زيادة فعاليتها العلاجية أو الوقائية. على سبيل المثال» يمكن ترافق ‎CAR‏ أو ‎TCR‏ المُعدلة وراثياً التي تم التعبير عنها بواسطة المجموعة إما مباشرةً أو بصورة غير ‎Bale‏ من خلال رابط بالشق المستهدف. تطبيق المركبات ‎cilia)‏ على سبيل المثال؛ ‎CAR‏ أو ‎(TCR‏ على الشققق المستهدفة يُعرف في الفن. ‎jl)‏ على سبيل ‎J.
Drug Targeting 3: 1 1 1 (1995)« Wadwa et al.
Jal‏ « ويراءة الاختراع الأمريكية رقم 5 087 616 ج. طرق التشخيص والكشف يتم أيضاً توفير طرق تتضمن استخدام جزيئات الربط المتوفرة؛ على سبيل المثال؛ أجسام مضادة؛ تتضمن شظايا جسم مضاد؛ وجزبئات (مثل مترافقات ومعقدات) تحتوي على واحد أو أكثر من هذه 0 الأجسام المضادة؛ للكشف؛ التكهن؛ التشخيصء التحويل؛ تحديد ارتباط معالجة معينة لواحد أو أكثر من الأنسجة أو أنواع الخلية؛ و/ أو إعلام قرارات المعالجة في خاضع؛ على سبيل المثال بواسطة الكشف عن 6019 و/ أو وجود قمة لاصقة منه تم التعرف عليها بواسطة الجسم المضاد. في بعض النماذج؛ تكون الطرق تشخيصية و/ أو طرق تكهنية مرتبطة مع مرض يعبر عن 0019 أو الحالة. تتضمن الطرق في بعض النماذج تحضين و/ أو فحص عينة بيولوجية مع 5 الجسم المضاد و/ أو إعطاء الجسم المضاد إلى خاضع. في نماذج معينة؛ تتضمن ‎die‏ بيولوجية خلية أو نسيج أو جزءِ منهاء مثل نسيج ورم أو سرطان أو عينة مرضية أو جزءِ منه. في نماذج معينة؛ يتم التلامس تحت ظروف تسمح بارتباط الجسم المضاد ل ‎CD19‏ ب 0019 الموجود في العينة. في بعض النماذج؛ تتضمن الطرق أيضاً الكشف عن ما إذا تم تشكيل معقد بين الجسم المضاد ل ‎CD19‏ و0019 في العينة؛ مثل الكشف عن وجود أو غياب أو مستوى هذا الارتباط. 0 يمكن أن توجد هذه الطريقة في طريقة في المختبر أو في الكائن الحي. في أحد النماذج؛ يتم استخدام جسم مضاد ل 0019 لاختيار خوضاع مؤهلة للعلاج بجسم مضاد ل ‎CD19‏ أو مستقبل مولد ضد مُعدل ‎cli)‏ على سبيل المثال حيث يكون 6019 ‎Ble‏ عن مرقم حيوي لاختيار المرضى. في بعض النماذج؛ تتلامس عينة؛ مثل خلية؛ ‎die‏ نسيج؛ ناتج ‎(lat‏ تركيبة؛ أو عينة أخرى 5 مشتقة منه مع الجسم المضاد ل ‎CD19‏ وربط أو يتم تحديد تشكيل معقد بين الجسم المضاد والعينة
(على سبيل ‎«Jbl‏ 6019 في العينة) أو الكشف عنه. عند توضيح الارتباط في ‎due‏ الاختبار أو الكشف ‎die‏ مقارنة ب بخلية مرجعية من نفس نوع النسيج؛ يمكن أن يتضح وجود مرض ذي ‎dla‏ أو حالة؛ و/ أو ارتباط علاج يحتوي على الجسم المضاد ‎leo)‏ سبيل المثال» شظية جسم مضاد) تحديداً بنسيج أو خلية متشابهة مع أو من نفس النوع مثل النسيج أو الخلية أو مادة بيولوجية أخرى يتم منها اشتقاق العينة. في بعض ‎Sal)‏ تؤخذ العينة من أنسجة بشرية ويمكن
أن تكون من نيج مريض و/ أو طبيعي؛ على سبيل المثال» من خاضع يعاني من المرض أو الحالة المراد علاجها و/ أو من خاضع من نفس الأنواع مثل هذا الخاضع ولكن لا يعاني من المرض أو الحالة المراد علاجها. في بعض الحالات؛ يؤخذ النسيج الطبيعي أو الخلية من خاضع يعاني من المرض أو الحالة المراد علاجها ولكنه لا يكون هو نفس الخلية أو النسيج المريض؛ مثل
0 نسيج طبيعي من نفس العضو أو عوض مختلف عن السرطان الموجود في خاضع معين. يمكن استخدام طرق مختلفة معروفة في الفن للكشف عن ارتباط جسم مضاد- بمولد ضد نوعي. تتضمن اختبارات مناعية توضيحية اختبار مناعي للقطبية الفلورية ‎((FPIA)‏ اختبار مناعي فلوري (ها)؛ اختبار مناعي إنزيمي (8/اع)؛ اختبار ‎elie‏ لتثبيط التعكير ‎(NIA)‏ اختبار امتصاص مناعي مرتبط بالإنزيم ‎ELISA)‏ واختبار مناعي إشعاعي ‎(RIA)‏ يمكن ربط شق مؤشرء أو
5 مجموعة ترقيم؛ بالأجسام المضادة للخاضع وبتم اختياره ليفي باحتياجات الاستخدامات المختلفة للطريقة التي يتم وصفها ‎LIE‏ بواسطة إتاحة معدة اختبار وإجراءات اختبار مناعي متوافقة. تتضمن المرقمات التوضيحية نيوكلوتيدات مشعة ‎le)‏ سبيل المثال ا1311:125 :355 31 ؛ أو 320و/ أو كروم ‎((51Cr)‏ كوبلت ‎((57C0)‏ فلور ‎((18F)‏ جادولينيوم (15360؛ ‎((159Gd‏ جيرمانيوم ‎((68Ge)‏ هولميوم ‎((166HO)‏ إنديوم ‎112In¢ 113Inc115In)‏ ¢
0 1110( يود )12311251 1211 ‎o‏ لانثانيوم ‎((140La)‏ ليتيتيوم ‎((177LU)‏ منجنيز ‎«(54Mn)‏ مولبنيديوم (991/0)؛ بالاديوم ‎((103Pd)‏ فوسفور ‎¢(32P)‏ براسيدميوم ‎((L42Pr)‏ ‏بروميثيوم ‎«(149PM)‏ رونيوم ‎188Re186RE)‏ )؛ روديوم ‎«(105R)‏ روتثيريوم ‎(9TRU)‏ ‏سماريوم (15350)؛ سكانديوم ‎((47SC)‏ سيلينيوم )75586( ‎(85ST)‏ كبربت (355)؛ تيكنيتيوم (©997)؛ ثاليوم ‎(201TH)‏ قصدير ‎o 117SN1138N)‏ ترتيوم (ا3)؛ زبنون
‎((133Xe) 5‏ يتربيوم ‎175YD169YD)‏ )؛ يتريوم (9077))؛ إنزيمات (على سبيل المثال؛
فوسفات قلوي؛ إنزيم بروكسيداز الفجل الحارء لوسيفيراز» أوجلاكتوسيداز 8])؛ شقوق بروتينات ومضية أو (على سبيل المثال؛ فلورويسين ؛» رودامين»؛ فيكواربثرين « ‎GFP‏ أو ‎FP‏ 8( ‘ أو شفُوق متألقة ضوئياً ‎lo)‏ سبيل ‎«Jal‏ جسيمات 900171 بحجم النانو يوفرها ‎Quantum Dot‏ ‎(Corporatio, Palo Alto, Calif.‏ تُعرف تقنيات عامة مختلفة يتم استخدامها في ‎shal‏ ‏5 الاختبارات المناعية المختلفة التى لوحظت اعلاه.
لأغراض التشخيص؛ يمكن ترقيم الأجسام المضادة بشق يمكن الكشف ‎die‏ يتضمن على سبيل المتال لا الحصر نظائر مشعة مرقمات ومضية وركائز إنزيم مختلفة معروفة فى الفن . تعرف طرق ترافق المؤشرات بجسم مضاد في الفن. في بعض النماذج؛ لا تقتضي الحاجة ترقيم أجسام مضادة؛ ويمكن الكشف عن وجودها باستخدام
جسم مضاد مرقم يرتبط بأي من أ لأجسام المضادة. يمكن استخدام الأجسام المضادة المتوفرة في هذه الوثيقة في أي طرية اختبار معروفة؛ مثل اختبارات ارتباط تنافسية؛ اختبارات إقحام مباشرة وغير مباشرة؛ واختبارات الترسيب المناعي. ‎pp. 147-158 « Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques:Zola‏ ‎Inc. 1987)¢«(CRC Press‏ .
‎(Ke 5‏ استخدام الأجسام المضادة ومركبات ‎Je‏ ببتيد لاختبارات التشخيص في الكائن الحي؛ مثل التصوير في ‎Call‏ الحي ‎٠.‏ بصفة عامة ؛ يتم ترقيم الجسم المضاد بنيوكلوتيد مشع ‎«111In Jie)‏ ‎25١ 13 1 lc 149916‏ 1 3 أو ‎(3H‏ بحيث يمكن تحديد موضع الخلايا أو النسيج محل الاهتمام في الكائن الحي بعد الإعطاء إلى خاضع. يمكن أيضاً استخدام الجسم المضاد ككاشف صبغ في تحديد الأسباب المرضية؛ على سبيل
‏20 المثال باستخدام تقنيات معروفة . 3 مواد للتصنيع يتم أيضاً توفير مواد للتصنيع تحتوي على جزيئات الربط المتوفرة؛ على سبيل المثال؛ أجسام مضادة 5 ‎CARS‏ و/ أو ‎(WIA‏ و/ أو تركيبات مُعدلة وراثياً. يمكن أن تتضمن مواد التصنيع حاوية
وعلامة أو نشرة تعبئة على أو مرتبطة بالحاوية. تتضمن حاويات مناسبة؛ على سبيل المثال؛ زجاجات؛ قنينات محاقن؛ وأكياس محلول ‎IV‏ وما إلى ذلك. يمكن تشكيل الحاويات من مجموعة متنوعة من المواد مثل الزجاج أو البلاستيك. تحمل الحاوية في بعض النماذج تركيبة التي تكون فعالة بنفسها أو عند إقرانها مع تركيبة أخرى للعلاج؛ الوقاية و/ أو تشخيص الحالة. في بعض
النماذج؛ تشتمل الحاوية على منفذ وصول معقم. تتضمن الحاويات التوضيحية أكياس محلول ‎Jal‏ الوريد؛ قنينات؛ تتضمن تلك المزودة بسدادت يمكن ثقبها بواسطة إبرة للحقن. يمكن أن تشير العلامة أو نشرة التعبئة إلى أنه يتم استخدام التركيبة لعلاج مرض أو حالة تعبر عن أو مرتبطة ب 59 . يمكن أن تتضمن ‎sale‏ التصنيع (أ) حاوية أولى بتركيبة موجودة فيها؛ء حيث تتضمن التركيبة جسم مضاد أو مستقبل مولد ضد مُعدل وراثياً؛ و(ب) حاوية ثانية بتركيبة موجودة فيهاء
0 حيث تتضمن التركيبة عامل ‎AT‏ ¢ مثل عامل سام للخلايا أو علاجي آخر. يمكن أن تتضمن مادة التصنيع أيضاً نشرة تعبئة توضح أن التركيبات يمكن استخدامها لعلاج حالة معينة. بدلاً من ذلك؛ أو بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تتضمن مادة التصنيع ‎gla Lad‏ أخرى أو متشابهة تشتمل على محلول منظم مقبول صيدلانياً. يمكن أن تتضمن أيضاً مواد أخرى ‎ie‏ محاليل منظمة أخرى؛ مواد مخففة؛ مواد مرشحة؛ إبرء و/ أو محاقن.
5 كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ تعني الإشارة إلى “ صورة مناظرة ” من جسم مضاد أنه عند مقارنة خاصية أو نشاط اثنين من الأجسام المضادة؛ تتم مقارنة الخاصية باستخدام نفس صورة الجسم المضاد. على سبيل المثال؛ إذا ذكر أن الجسم المضاد له نشاط أكبر مقارنة بنشاط الصورة المناظرة لجسم مضاد أول؛ يعني ذلك أن صورة معينة؛ مثل 5017 من ذلك الجسم المضاد؛ لها نشاط أكبر مقارنة بالصورة 5057 للجسم المضاد الأول.
0 كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير ذكر أن النيوكلوتيدات أو مواضع الحمض الأميني ‎Gs‏ ‎"a‏ النيوكلوتيدات أو مواضع الحمض الأميني في متوالية تم الكشف عنهاء ‎ie‏ الموضحة في قائمة المتواليات؛ إلى النيوكلوتيدات أو مواضع الحمض الأميني التي تم تحديدها عند المحاذاة مع المتوالية التي تم الكشف عنها لزيادة الهوية باستخدام لوغاربتم محاذاة قياسي؛ مثل اللوغاريتم ‎(GAP‏ على سبيل المثال» في بعض النماذج؛ يمكن تحديد الوحدات البنائية التوضيحية المناظرة
5 لبروتين 00019؛ مثل بروتين 01019 بشري؛ بواسطة محاذاة متوالية مع متوالية ‎VPX‏ التوضيحية
الموضحة في متوالية بهوية رقم: 92. بواسطة محاذاة المتواليات» يمكن أن يحدد أحد المهرة في في الفن الوحدات البنائية المناظرة؛ على سبيل المثال؛ باستخدام وحدات حمض أميني بنائية محفوظة ومتطابقة كدلائل. بصفة عامة؛ لتحديد المواضع المناظرة؛ تتم محاذة متواليات الأحماض الأمينية بحيث يتم الحصول على توافق بأعلى ترتيب (انظر؛ على سبيل المثال: ‎Computational‏ ‎Molecular Biology, Lesk, A.M., ed., Oxford University Press, New York, 5‏ 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D.W., ed.,
Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data,
Part |, Griffin, A.M., and Griffin, H.G., eds., Humana Press, New.Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic
Press, 1987; and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, 10
J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; Carrillo et al. (1988) SIAM J .(Applied Math 48: 1073 تشير“ وظائف المؤثر ” إلى تلك الأنشطة البولوجية التي ترجع إلى منطقة ‎FC‏ من جسم مضاد؛ التي تتنوع مع نظير الجسم المضاد. تشتمل أمثلة وظائف مؤثر الجسم المضاد: الارتباط ب ‎C1q‏ ‏5 والسمية الخلوية التابعة المكملة ‎(CDC)‏ ارتباط مستقبل ‎(FC‏ السمية الخلوية بسبب الخلية والتي تعتمد على الجسم المضاد ‎¢(ADCC)‏ بلعمة؛ الانخفاض المتحكم به في مستقبلات سطح خلية (على سبيل المثال مستقبل الخلية 8)؛ وتنشيط الخلية 8. يتم استخدام المصطلح © منطقة ©" في هذه الوثيقة لتحديد منطقة طرفية ©- لجلوبيولين مناعي ثقيل السلسلة يحتوي على جزءٍ على الأقل من المنطقة الثابتة. يتضمن المصطلح منطقة متوالية 0 أصلية ‎Fo‏ ومناطق ‎Fe‏ متغيرة. في أحد النماذج؛ تمتد منطقة ‎Fe‏ ثقيلة السلسلة ل ‎19G‏ بشري من 6 أو من ‎(Pro230‏ إلى طرف الكريوكسيل ثقيلة السلسلة. مع ذلك؛ يمكن أن يوجد ليسين طرفي ©- ‎(Lysd47)‏ من منطقة ‎Fe‏ أو يمكن ألا يكون موجوداً. ما لم يتضح خلاف ذلك في هذه الوثيقة؛ يرد ترقيم وحدات حمض أميني بنائية في منطقة ‎Fe‏ أو المنطقة الثابتة وفقاً لنظام ترقيم ‎EU‏ الذي يسمى أيضاً مؤشر ‎EU‏ كما تم وصفها في ‎Kabat et al., Sequences of‏
‎Proteins of Immunological Interest, Sth Ed.
Public Health Service, National‏ ‎Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991‏ يتم في هذه الوثيقة استخدام المصطلحات “ الجسم المضاد كامل الطول؛ “ ” الجسم المضاد السليم؛ ” و“جسم مضاد كامل ” في هذه الوثيقة بالتبادل للإشارة إلى جسم مضاد له بنية مشابهة إلى حدٍ كبير لبنية الجسم المضاد الأصلي أو به سلاسل ‎Jui‏ تحتوي على منطقة ‎Fe‏ كما تم تعريفها في هذه الوثيقة. يتمثل جسم مضاد "معزول" في واحد تم فصله من مكون من وسطه الطبيعي. في بعض النماذج؛ تتم تنقية الجسم المضاد إلى أكبر من 9695 أو 9699 نقاء كما تم تحديده؛ على سبيل المثال؛ بواسطة الاستشراد الكهربي (على سبيل المثال؛ ‎(SDS-PAGE‏ التركيز الكهربي ‎(IEF)‏ ‏0 الاستشراد الكهربي الشعري) أو كروماتوجرافي (على سبيل المثال؛ التبادل الأيوني أو ©1101 في الطور العكسي). للاطلاع على طرق تقييم نقاء جسم ‎cline‏ انظر؛ على سبيل المثال؛ ‎.Flatman et al., J.
Chromatogr.
B 848: 79-87 (2007)‏ يشير حمض نووي “معزول” إلى جزيء حمض نووي تم فصله من مكون عن وسطه الطبيعي. يتضمن حمض نووي معزول جزيء حمض نووي يوجد في ‎LA‏ تحتوي ‎Bile‏ على جزيء حمض 5 نووي؛ ولكن يوجد جزيء الحمض النووي خارج الكروموسومات أو عند موضع كروموسومي مختلف عن موقعه الكروموسومي الطبيعي. يشير حمض نووي “معزول يشفر جسم مضاد ل 0019" إلى واحد أو أكثر من جزيئات حمض نووي يشفر أجسام مضادة ثقيلة وخفيفة السلسلة (أو شظايا منه)؛ تتضمن جزيء (جزيئات) الحمض النووي في ناقل فردي أو نواقل منفصلة؛ ويوجد هذا الجزيء ‎(lisa)‏ الحمض النووي 0 عند واحد أو أكثر من المواقع في خلية عائل. يتم استخدام المصطلحات “ خلية العائل؛ “ ” ‎ADL‏ خلية العاتل» ” و" مزرعة خلية العائل ” بالتبادل وتشير إلى خلايا تم فيها إدخال حمض نووي خارجي؛ تتضمن سلالة هذه الخلايا. تتضمن الخلايا ‎“LDA‏ ناتجة عن التحول” ومتحولة" ¢ ” تتضمن الخلية المتحولة الأولية وسلالة مشتقة من دون الرجوع إلى عدد المسارات. يمكن ألا تكون السلالة متطابقة بالكامل في محتوىق حمض نووي
مع خلية أصلية؛ ولكن يمكن أن تحتوي على صور تطفير. يتم إدراج سلالة طافرة يمكن أن تتسم بنفس الوظيفة أو النشاط البيولوجي كما تم فرزها أو اختيارها في الخلية المتحولة في الأصل في هذه الوثيقة. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ “نسبة في المائة (96) من هوية متوالية حمض أميني “ "نسبة
هوية في المائة ” عند استخدامها فيما يتعلق بمتوالية حمض أميني (متوالية عديد الببتيد مرجعية) يتم تعريفها بالنسبة المئوية لوحدات الحمض الأميني البنائية في متوالية مرشحة (على سبيل ‎(Jia)‏ ‏جسم مضاد أو شظية لخاضع) متطابق مع وحدات الحمض الأمينى البنائية فى متوالية عديد الببتيد المرجعية؛ بعد محاذاة المتواليات وادخال فجوات؛ عند الضرورة؛ لتحقيق أقصى نسبة فى المائة من هوية المتوالية» وعدم مراعاة أي مجموعات استبدال محافظة كجزءٍ من هوبة المتوالية.
0 يمكن تحقيق المحاذاة لأغراض تحديد نسبة هوية متوالية الحمض الأميني في المائة بالعديد من الطرق التي تقع داخل المهارة في الفن؛ على سبيل المثال؛ باستخدام برنامج حاسوب متاح للعامة ‎(fie‏ برنامج ‎ALIGN (BLAST-2 (BLAST‏ أو ‎.(DNASTAR)Megalign‏ يمكن أن يحدد هؤلاء المهرة في الفن متغيرات ملائمة لمحاذاة المتواليات؛ تتضمن أي خوارزميات مطلوية لتحقيق أقصى محاذاة بامتداد الطول الكامل للمتوالية المراد مقارئنتها.
‎(Sa 5‏ أن يتضمن استبدال الحمض الأمينى استبدال حمض أمينى واحد فى عديد الببتيد بحمض أميني آخر. يتم توضيح مجموعات استبدال توضيحية في الجدول 1. يمكن إدخال مجموعات استبدال حمض أميني في جزيء ربط على سبيل المثال؛ الجسم المضاد؛ محل الاهتمام والمنتجات التى تم فرزها للنشاط المطلوب 6 على سبيل المثتال؛ ربط ‎dia A ge‏ محتجز/ متطور 6 توليد مناعة متخفض» أو ‎ADCC‏ أو ‎CDC‏ متطور.
‏20 يمكن تجميع الأحماض الأمينية بصفة عامة وفقاً لخصائص السلسلة الجانبية العامة التالية:
‎tlle ‏ناعا‎ Val (Ala (Met ‏آلف للماء: نورليوسين»‎ (1) «Gln (Asn (Thr Ser (Cys ‏آلف للماء متعادل:‎ (2) ¢Glu Asp ‏حمضى:‎ (3)
¢tArg Lys His ‏قاعدي:‎ (4)
)5( وحدات بنائية تؤثر على توجه السلسلة: ‎Pro (Gly‏
)6( عطري: ‎.Phe (Tyr (Trp‏ تتضمن مجموعات استبدال حمض أمينى غير محافظة تبادل عضو إحدى هذه الفئات لفئة أخرى.
يشير المصطلح “اقل » ” كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى جزيء حمض نووي قادر على
نشر حمض نووي آخر يتم ربطه به. يتضمن المصطلح الناقل في صورة بنية حمض نووي ذاتية النسخ وكذلك الناقل الموجود في مجموعة العوامل الوراثية لخلية عائل تم إدخالها فيها. تعد النواقل المعينة قادرة على توجيه التعبير عن أحماض نووية يتم ريطها بها بصورة فعالة. يُشار إلى هذه ‎(algal‏ فى هذه الوثيقة ب “ نواقل التعبير.”
يتم استخدام المصطلح © نشرة تعبئة ” للإشارة إلى تعليمات يتم إداجها بصورة معتادة في عبوات تجارية لمنتجات علاجية؛ التي تحتوي على معلومات حول ‎(abel)‏ الاستخدام؛ الجرعة؛ الإعطاء» علاج التوليفة؛ الأعراض الجانبية و/ أو التحذيرات التي تتعلق باستخدام هذه المنتجات العلاجية. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ تتضمن صيغ المفرد ‎a‏ 80“ ” ” و“ال” الإشارات إلى الجمع
5 1 مالم يقتضي السياق خلاف ذلك بوضوح. على سبيل ‎JE‏ تشير جح“ أو ‎“an” In‏ على الأقل إلى واحد ” أو “ واحد أو أكثر .” يتم إدراك أن الجوانب والتنويعات الموصوفة في هذه الوثيقة تتضمن “ يتكون من” و/ أو “يتكون بصورة أساسية من ” جوانب وتنويعات. خلال هذا الكشف؛ يتم عرض جوانب مختلفة للموضوع المطلوب حمايته في نسق نطاق. ينبغي إدراك أن الوصف في نسق النطاق يرد فقط للملائمة والإيجاز لا يمكن تفسيره بقيد غير مرن على
0 نطاق الموضوع المطلوب حمايته. وفقاً لذلك؛ ينبغي اعتبار أن وصف النطاق يكشف تحديداً عن كل النطاقات الفرعية الممكنة وكذلك القيم العددية المنفردة داخل ذلك النطاق. على سبيل المثال؛ حيث يتم توفير نطاق ‎cad‏ يتم إدراك أن كل قيمة متداخلة؛ بين الحد الأقصى والحد الأدنى لذلك النطاق وأي قيمة مذكورة أو متداخلة في ذلك النطاق المذكور يتم إدراجها داخل الموضوع المطلوب
حمايته. يمكن على حدة إدراج الحد الأقصى والحد الأدنى من هذه النطاقات الأصغر في النطاقات الأصغرء ‎aig‏ إدراجه أيضاً داخل الموضوع المطلوب حمايته؛ والخاضع لأي حد مستبعد تحديداً في النطاق المذكور. حيث يتضمن النطاق المذكور واحد أو كلا الحدين؛ يتم أيضاً إدراج النطاقات التي تستبعد أي أو كل من تلك الحدود المدرجة في الموضوع المطلوب حمايته. ينطبق هذا بغض النظر عن اتساع النطاق.
يشير المصطلح “نحو” كما هو مستخدم في هذه الوثيقة إلى نطاق الخطأً المعتاد للقيمة ذات الصلة المعروفة بسهولة لهؤلاء المهرة في هذا المجال التقني. تتضمن الإشارة إلى “نحو” قيمة أو متغير في هذه الوثيقة (وتصف) نماذج تتعلق بتلك القيمة أو المتغير بنفسه. على سبيل المثال؛ يتضمن الوصف الذي يشير إلى “ نحو ‎XT‏ وصف ‎SX‏
0 كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ تشير تركيبة إلى أي خليط من اثنين أو أكثر من المنتجات؛ الموادء أو المركبات؛ التي تتضمن ‎(Sarg WDA‏ أن تكون عبارة عن محلول؛ معلق؛ سائل؛ مسحوق» عجينة؛ مائية؛ غير مائية أو أي توليفة منها. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير ذكر أن خلية أو مجموعة خلايا تعد “موجبة "لمرقم معين إلى الكشف عن الوجود على أو في الخلية لمرقم معين» بشكل نمطي مرقم سطحي. عند الإشارة
5 إلى مرقم سطحي؛ يشير المصطلح إلى وجود تعبير سطحي كما تم الكشف ‎die‏ بواسطة تعداد الخلايا بالتدفق؛ على سبيل المثال؛ بواسطة الصبغ بجسم مضاد يرتبط تحديداً بالمُرقم والكشف عن الجسم المضاد المذكور؛ حيث يمكن الكشف عن الصبغة بواسطة تعداد الخلايا بالتدفق عند مستوى إلى حدٍ كبير أعلى من الصبغة التي تم الكشف عنها لتنفيذ نفس الإجراءات باستخدام عينة مقارنة متوافقة مع نظير تحت ظروف متطابقة بخلاف ذلك و/ أو عند مستوى متشابه إلى حدٍ
0 كبير مع ذلك الخاص بخلية يعرف أنها موجبة للمُرقم؛ و/ أو عند مستوى أعلى إلى حدٍ كبير من ذلك الخاص بخلية يعرف أنها سالبة للمُرقم. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير بيان أن مجموعة خلية من الخلايا “ سالبة” لمرقم معين إلى غياب الوجود الكبير الذي يمكن الكشف ‎die‏ على أو في الخلية لمرقم معين» بشكل نمطي مرقم سطحي. عند الإشارة إلى مرقم سطحي؛ يشير المصطلح إلى غياب التعبير عن السطح كما تم
الكشف عنه بواسطة تعداد الخلايا بالتدفق؛ على سبيل المثال؛ بواسطة الصبغ بجسم مضاد يرتبط تحديداً بالمُرقم والكشف عن الجسم المضاد المذكورء حيث لا يتم الكشف عن الصبغة بواسطة تعداد الخلايا بالتدفق عند مستوى إلى حدٍ كبير أعلى من التى تم الكشف عنها لتنفيذ نفس الإجراءات باستخدام عينة مقارنة متوافقة مع نظير تحت ظروف متطابقة بخلاف ذلك؛ و/ أو عند مستوى أقل إلى حدٍ كبير من ذلك الخاص بخلية يعرف أنها موجبة للمُرقم؛ و/ أو عند مستوى مشابه إلى حدٍ كبير لذلك الخاص بخلية يعرف أنها سالبة للمُرقم. ما لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ من المقرر أن تتسم كل مصطلحات الفن؛ الرموز والمصطلحات التقنية والعلمية الأخرى المستخدمة فى هذه الوثيقة بنفس المعنى كما يدركه بصورة شائعة أحد المهرة في الفن الذي يتعلق به الموضوع المطلوب حمايته. في بعض الحالات؛ يتم تحديد 0 المصطلحات بالمعاني التي تم وصفها بصورة مشتركة في هذه الوثيقة للتوضيح و/ أو لسهولة الإشارة؛ ولا ينبغي تفسير إدراج هذه التعريفات في هذه الوثيقة بالضرورة بأنها تمثل اختلاف كبير عن ما تم إدراكه بصفة عامة في الفن. يتم إدراج كل النشرات»؛ التي تتضمن وثائق براءة اختراع؛ مقالات علمية وقواعد بيانات؛ مشار ‎Leal)‏ ‏في هذا الطلب كمرجع باكملها لكل الأغراض لنفس المدى كما لو تم إدراج كل نشرة منفردة بصورة 5 منفردة كمرجع.إذا كان تعريف تم توضيحه في هذه الوثيقة منافي أو غير متفق بخلاف ذلك مع التعريف الموضح في براءات الاختراع؛ الطلبات؛ الطلبات المنشورة والطلبات الأخرى التي يتم إدراجها فى هذه الوثيقة كمرجع؛ يسود التعريف الموضح فى هذه ‎didi ol)‏ عن التعريف الذي تم إدراجه في هذه الوثيقة كمرجع. توجد عناوين ‎gall‏ لأغراض تنظيمية فقط ولا ينبغي تفسيرها بأنها تقيد الموضوع الذي تم وصفه. 20 . نماذج توضيحية من بين النماذج المتوفرة في هذه الوثيقة يوجد: 1 جسم مضاد ل ‎CD19‏ أو شظية ‎aie‏ لربط مولد الضد؛ الجسم المضاد المذكور أو شظية لربط مولد الضد تشتمل على منطقة متغيرة ثقيلة السلسلة ‎(VH)‏ ومنطقة متغيرة خفيفة السلسلة (ا/ا)؛ حيث:
منطقة ‎VH‏ المذكورة تشتمل على منطقة تحديد تمامية تقيلة السلسلة 3 ‎(CDR-H3)‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني الموضحة بمتوالية بهوية رقم: 20 أو منطقة ‎VH‏ المذكورة تشتمل على على الأقل 90 96 من هوية المتوالية لمتوالية الحمض الأميني للمنطقة ‎VH‏ الموضحة في متوالية بهوية رقم: 11 12؛ 60« 61 63؛ أو 62. 2. جسم مضاد أو شظية ‎dary) die‏ مولد الضد يشتمل على: ‎«CDR-H3 5 «CDR-H2 (CDR-HI‏ على الترتيب تشتمل على متواليات الحمض الأميني لمتواليات ‎(CDR-H1‏ 06054-112؛ و ‎CDR-H3‏ الموجودة داخل متوالية الحمض الأميني للمنطقة ‎VH‏ الموضحة في متوالية بهوية رقم: 11 12( 60« 61 63؛ أو 62؛ و/ أو مناطق تحديد تمامية خفيفة السلسلة 1 2 و3 ‎((CDR-L3 3 «CDR-L2 «CDR-L1)‏ على 0 الترتيب تشتمل على متواليات الحمض الأميني لمتواليات 1 ا-0605؛ 0054-12 4 ‎CDR-L3‏ ‏موجودة داخل المنطقة المتغيرة خفيفة السلسلة ‎(VL)‏ لمتوالية حمض أميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 13 14 15 16» 17 71 65 64 66 70 69« 67 90 أو 91. 3. جسم مضاد أو شظية منه لريط مولد الضد يشتمل على: 0014-1 تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 18 ‎CDR-H2‏ تشتمل 5 على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 81 أو 82( 5 ‎CDR-H3‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني الموضحة بمتوالية بهوية رقم: 20؛ و/ أو 0014-1 تشتمل على متوالية الحمض الأميني من ‎XIX2X3XAX5XOEXTXEXOX10X11X12X13X14‏ (متوالية بهوية رقم: 111)؛ ‎Cun‏ ‏تكون ‎XI‏ عبارة عن ‎«Q(T‏ 8؛ أو »؛ 2ل عبارة عن © أو ‎X3 A‏ عبارة عن ‎DT dl‏ أو 6؛ ‎X4 0‏ عبارة عن ‎«TRS‏ أو ©؛ 5ك تكون خالية أىو 5؛ ‎X6‏ عبارة عن 6 ‎(ND‏ أو خالية؛ ‎XT‏ تكون خالية» /اء أو ا؛ ‎se X8‏ عن ‎Ld «GD‏ 5؛ أو خالية؛ ‎X9‏ عبارة عن 5؛ 6؛ ‎A‏ اء » أو خالية؛ ‎X10‏ عبارة عن ‎SF YH‏ لا؛ ‎X11‏ عبارة عن ‎NR‏ © ا أو
‎X12 ¢Y‏ عبارة عن ات ل ‎D‏ أو اا ‎X13‏ عبارة عن الل حل أو ؛ ‎X14,‏ عبارة عن كي الال ‎Al‏ ‎CDR-L2‏ تشتمل على متوالية الحمض الأمينى من ‎ASIXIX2XBXAXSXEXT‏ بهوية رقم: 12 1(« ‎Cus‏ تكون ‎X1‏ عبارة عن نا أو 5؛ ‎X2‏ عبارة عن ل لات ‎KN‏ أو ‎X3 ¢A‏ عبارة عن كت نل أو ل]؛ ‎X4‏ عبارة عن كاء التء ال ‎«Q‏ أو »؛ ‎X5‏ عبارة عن ‎VV (R‏ أو ا؛ ‎X6‏ ‏عبارة عن ‎KP‏ حل أو ‎XT E‏ عبارة عن ‎A PS‏ أو ‎oT‏ و ‎CDR-L3‏ تشتمل على متوالية الحمض الأمينى من ‎XIX2X3XAXSXEXTXEXOX10X11X12‏ (متوالية بهوية رقم: 115)؛ حيث تكون ‎X1‏ ‏عبارة عن ‎X2 «X‏ عبارة عن ‎«QS‏ حل أو ‎¢T‏ 3ك عبارة عن ادي اللا 4؛ ‎X4‏ عبارة عن ‎JI (RD A 10‏ أو ‎¢Y‏ ضكر عبارة عن ‎X6 «X‏ عبارة عن ‎XT «X‏ عبارة عن صا ‎¢G JY‏ ‎X8‏ عبارة عن ‎X‏ أو خالية؛ ‎XO‏ عبارة عن ‎X‏ أو خالية؛ ‎X10‏ عبارة عن ‎L‏ أو خالية؛ ‎Ble X11‏ عن ‎X12, «eX‏ عبارة عن ‎TV‏ أو ‎.L‏ ‏4 الجسم المضاد أو شظية ربط مولد الضد منه وفقاً للنموذج رقم 3( حيث: فى ‎CDR-L1‏ المذكورة؛ تكون 3 عبارة عن اء ‎oT‏ أو ‎X4 ¢S‏ عبارة عن ‎«TS‏ أو ‎X8 «Q‏ عبارة عن ‎Sl GD‏ أو خالية؛ ‎X9‏ عبارة عن ‎Jd «GS‏ أو خالية؛ ‎X10‏ عبارة عن ل ‎JY‏ ‏5. أو ‎X11 ¢N‏ عبارة عن ‎iD (N(R‏ أو ‎X12 ¢H‏ عبارة عن 7 أو ‎X135¢D‏ عبارة عن ‎SV‏ ‏ا؛ و/ أو في المذكورة ‎XI CDR-L2‏ عبارة عن 0؛ ‎X4‏ عبارة عن ‎«Q (NV (K‏ أو ‎R‏ 66ل عبارة عن ‎K P‏ أو ‎XT; ‘A‏ عبارة عن 5 ‎A‏ أو ‎¢T‏ و/ أو فى ‎CDR-L3‏ المذكورة؛ تكون ‎X1‏ عبارة عن ‎A TGS‏ تك نا أو ‎«N‏ ضكر عبارة عن ‎A‏ ‎«NG (PS‏ أو نا؛ ‎X6‏ عبارة عن اموي فى ‎(AT‏ ل ‎«RH‏ أو ١؛ ‎X8‏ عبارة عن ‎P‏ ‏كي © ‎N (RM‏ أو خالية؛ ‎X9‏ عبارة عن كا ‎M (A (N‏ أو خالية؛ | ‎X1‏ عبارة عن ‎LAV FWY‏
5. الجسم المضاد أو شظية ربط مولد الضد وفقاً للنموذج رقم 3 أو النموذج 4؛ حيث أنه؛ في ‎CDR-L3‏ المذكورة؛ تكون ‎XI‏ عبارة عن ‎(S‏ 6» ©؛ أو لا؛ 2ل عبارة عن ‎«QS‏ أو 1؛ ‎X4‏ ‏عبارة عن ‎A‏ نا ل أو ‎X5 ¢Y‏ عبارة عن ‎S (A‏ أو ‎X6 «G‏ عبارة عن ‎«I‏ يي إل ‎(R‏ حل ا أو ‎T‏ ‏5 6. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 5-1؛ حيث:
19 ‏تشتمل على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم:‎ CDR-H2 ‏أو‎ {(GISWNSGRIGYADSVKG) 72 ‏تشتمل على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم:‎ CDR-H2 .(GISWNSGSIGYADSVKG)
10 7. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 6-1 حيث ‎CDR-L1‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 0ق 7ت 4 3 ذ 9 8 76 21 25 28 4 31. 8. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 7 حيث أن 6054-11 المذكورة تشتمل على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 80 ‎(TT‏ 74 73 78 21 أو 28.
9. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 8-1؛ حيث تشتمل ‎CDR-L2‏ على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 0 97 94 93 95 99 98 96 2 29 أو 32. 0. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 9 حيث تشتمل ‎CDR-L2‏ على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 100 97 94 93 98؛ 22 أو 29.
0 11. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 10-1؛ حيث تشتمل 605-13 على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 109 106 103 101 104« 8+ 107« 105 102« 23» 24« 27 30 أو 33.
2. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 11 ‎Cum‏ تشتمل ‎CDR-L3‏ على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 89+ 103 101« 107 24 أو 30. 3. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 12-1( حيث: ‎«CDR-L1‏ 608-12؛ 5 ‎CDR-L3‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 21 22؛ 234 على الترتيب؛ ‎«CDR-L1‏ 608-12؛ 5 ‎CDR-L3‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 21 22؛ و24؛ على الترتيب؛ 4-1ا00» ‎CDR-L3 5 «CDR-L2‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 25( 26 27 على الترتيب؛ ‎CDR-L3 5 «CDR-L2 «CDR-L1 0‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 28( 29 و30؛ على الترتيب؛ ‎«CDR-L1‏ 608-12؛ 5 ‎CDR-L3‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية ‎tad)‏ 31 32؛ و33؛ على الترتيب؛ ‎«CDR-L1‏ 4-12ا00»؛ 5 ‎CDR-L3‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 80 100 5 و109, على الترتيب؛ ‎«CDR-L1‏ 608-12؛ 5 ‎CDR-L3‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 77 ‎OT‏ ‏106« على الترتيب؛ ‎CDR-L3 5 (CDR-L2 «e CDR-L1‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 74 94 103« على الترتيب؛ ‎CDR-L3 5 «CDR-L2 «CDR-L1 0‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 73 93 101« على الترتيب؛
4-11ا00؛ ‎CDR-L3 4 «CDR-L2‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 75 95؛ و104؛ على الترتيب؛ ‎CDR-L3 5 «CDR-L2 «CDR-L1‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 279 99؛ و108؛ على الترتيب؛ 4-11ا00؛ ‎CDR-L3 4 «CDR-L2‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 78 98؛ و107؛ على الترتيب؛ ‎CDR-L3 5 «CDR-L2 «CDR-L1‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 76 96؛ و105؛ على الترتيب؛ ‎CDR-L3 5 «CDR-L2 «CDR-L1‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 73( 93؛ 0 1025 على الترتيب؛ أو ‎CDR-L3 5 «CDR-L2 «CDR-L1‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: ‎TT‏ 97؛ و106؛ على الترتيب. 4. الجسم المضاد أو شظية ربط مولد الضد منه من أي من النماذج 13-1؛ حيث: ‎«CDR-H2 (CDR-H1‏ و ‎CDR-H3‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 18 81؛ 5 209 على الترتيب؛ ‎«CDR-H2 (CDR-H1‏ و ‎CDR-H3‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 18 19؛ 205 على الترتيب؛ ‎«CDR-H2 (CDR-H1‏ و ‎CDR-H3‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 18 82؛ و20؛ على الترتيب؛ أو ‎(CDR-H1 ~~ 0‏ 4-112ا0؛ 3 ‎CDR-H3‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 18 72 على الترتيب. 5. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 14-1( حيث:
منطقة ‎VH‏ للجسم المضاد أو الشظية تشتمل على متوالية الحمض الأميني من متوالية بهوية رقم: 1 )؛ 0 61« 63« أو $62 و/ أو منطقة ‎VL‏ للجسم المضاد أو الشظية تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية ‎tad)‏ ‏3 + 15 16« 17« 90»71» 91» 68 65» 64» 66» 70 69؛ أو 67. 16. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 15( حيث:
منطقة ‎VL‏ للجسم المضاد أو الشظية تشتمل على متوالية الحمض الأميني من متوالية بهوية رقم: 1 1 60« 03« أو 62« و/ أو منطقة ‎VL‏ للجسم المضاد أو الشظية تشتمل على متوالية الحمض الأميني من متوالية بهوية رقم: 14« 16» 71 90 65« 64؛ أو 69.
0 | 17. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 16-1؛ حيث: تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية رقم:؛ 17512 على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية رقم:؛: 12 و15؛ على الترتيب؛
5 تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية رقم: 13411( على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية رقم: 1 و14 على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية
رقم: 16511 على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية رقم: 3 و71 على الترتيب؛
تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية ‎ad)‏ 62 و68؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية رقم: 1 و65؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية رقم: 60 و64؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية رقم: 1 و66؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية رقم: 63 و70 على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية رقم:؛: 62 و69؛ على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية رقم:؛: 12 و67؛ على الترتيب؛ 5 تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية رقم: 12 و91؛ على الترتيب؛ أو تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية رقم: 63 90 على الترتيب. 8. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 17( حيث: 0 تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض أمينى لمتوالية بهوية رقم: 1 و14 على الترتيب؛
تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية رقم: 1 و16 على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية رقم: 3 و71 على الترتيب؛ تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية
رقم: 1 و65؛ على الترتيب؛
تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية رقم: 60 و64؛ على الترتيب؛
تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية
رقم: 62 و69؛ على الترتيب؛ أو تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشظية على متواليات الحمض ‎uel‏ لمتوالية بهوية رقم: 63 90 على الترتيب. 9. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 18-1؛ حيث يرتبط الجسم المضاد تحديداً ب ‎.CD19‏ ‏15 20. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 19 حيث تكون الجسم المضاد تحديداً يرتبط بنفس القمة اللاصقة أو قمة لاصقة متداخلة ل ‎CD19‏ مثل القمة اللاصقة المرتبطة تحديداً بواسطة 1. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 19 حيث يتنافس الجسم المضاد لريط ‎CD19‏ ‏اللاصقة المرتبطة تحديداً بواسطة جسم مضاد ‎(ange‏ التي تكون عبارة عن الجسم المضاد أو الشظية منه من أي من النماذج 21-1 أو عبارة عن جسم مضاد ل ‎CD19‏ يختار من المجموعة
التي تتكون من 1/063 و25©61ل5؛ تشتمل شظية الجسم المضاد البشري المذكورة على ‎CDRs‏ ثقيلة وخفيفة السلسلة مميزة عن ‎CDRS‏ الموجود فى ‎FMC63‏ و2501ل5. 3. شظية جسم مضاد بشري ترتبط تحديداً ب ‎CD19‏ وتتنافس لربط ‎CD19‏ مع جسم مضاد مرجعى؛ عبارة عن الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 1 - 21 أو عبارة عن جسم مضاد ل 6019 يُختار من المجموعة ‎ll‏ تتكون من ‎FMCO3‏ و2561ل5؛ تشتمل ‎Las‏ ‏الجسم المضاد المذكورة على ‎CDRs‏ تقيلة وخفيفة السلسلة مميزة عن ‎CDRS‏ الموجودة في ‎FMC63‏ و2501ل5. 4. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 21 أو 23 يتنافس للارتباط بالجسم المضاد المرجعي بنفس الدرجة على الأقل حيث يتنافس الجسم المضاد المرجعي لربط نفسه ب 0019؛ أو 0 درجة التنافس التي لا تزيد عن 1.5- ضعف أو 2- ضعف أقل من التنافس بواسطة الجسم المضاد المرجعى. جعى 5. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً لأي من النماذج رقم 24-1؛ حيث يتسم الجسم المضاد بألفة ارتباط مرتفعة على ‎f‏ لأقل أو مرتفعة إلى ‎aa‏ كبير مثل ‎all‏ ارتباط 9 1 ‎CD‏ من جسم مضاد مرجعى 5 26. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 25( يتسم بألفة ارتباط ل 5050 المتشابهة تقريباً أو ‎JY)‏ من 5650 من الجسم المضاد المرجعي أو لا تزيد عن حوالي 1.5- ضعف أو لا تزيد عن حوالي 2- ضعف ‎GS)‏ لا تزيد عن 3- ضعف أكبرء و/ أو لا تزيد عن 10- ضعف أكبرء؛ من 5050 من الجسم المضاد المرجعى. 7. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 26-1؛ ‎Cua‏ يكون الجسم المضاد أو الشظية بشري . 8. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 27-1؛ حيث يكون الجسم المضاد أو الشظية عبارة عن ناتج عودة الارتباط الجينى . 9. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 28-1( عبارة عن أحادية النسيلة.
0. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً لأي من النماذج 29-1 يكون عبارة عن شظية بسلسلة منفردة. 1. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 30-1 عبارة عن شظية تشتمل على مناطق جسم مضاد متغيرة مرتبط بواسطة رابط جلوبيولين مناعي مرن. 32. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 30 أو 31؛ حيث تشتمل الشظية على ‎SCFV‏ ‏3. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 32؛ حيث تشتمل 50517 على رابط يشتمل على المتوالية الموضحة متوالية بهوية رقم: 34. 4. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 32( حيث يشتمل 5077 على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: ث 4 6« 8 10 45 7ك 49 51 53 ذف 0 57 59 87؛ أو 89. 5. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 34-1؛ يشتمل أيضاً على ‎ga‏ على الأقل من منطقة جلوييولين مناعي ثابتة. 6. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 35؛ حيث يشتمل ‎gia‏ على الأقل من منطقة جلوبيولين متناعى ثابتة على منطقة ‎Fc‏ ‏5 | 37. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 36 ‎Cun‏ تكون منطقة ‎FC‏ عبارة عن منطقة ‎Fe‏ من ‎19G‏ بشري. 8. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 37-1 حيث تكون 0019 عبارة عن 9 بشرية. 9. مستقبل ‎alge‏ ضد خميري ‎(CAR)‏ يشتمل على جزءٍ خارج الخلية يشتمل على الجسم 0 المضاد أو الشظية من أي من النماذج 38-1 ونطاق إشارة خارج الخلية. 0. مستقبل مولد ضد الخميري وفقاً للنموذج رقم 38( حيث يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على ‎scFv‏ وبشتمل نطاق الإشارة داخل الخلية على 1/ل/1١.‏
1. مستقبل مولد الضد الخميري وفقاً للنموذج رقم 39 أو 40؛ حيث يشتمل نطاق الإشارة داخل الخلية على نطاق إشارة لسلسلة ‎ti)‏ من سلسلة زيتا ‎~CD3‏ (6037). 2. مستقبل مولد الضد الخميري من أي من النماذج 41-39؛ يشتمل أيضاً على نطاق عبر الغشاء يربط النطاق خارج الخلية ونطاق الإشارة داخل الخلية. 43. مستقبل المولد ضد الخميري وفقاً للنموذج رقم 42؛ حيث يشتمل النطاق عبر الغشاء على ‎en‏ عبر الغشاء من ‎.CD28‏ ‏4. مستقبل مولد الضد الخميري من أي من النماذج 43-39 يشتمل أيضاً على نطاق إشارة داخل الخلية لجزيء استثاري مشترك للخلية 1. 5. مستقبل مولد الضد الخميري وفقاً للنموذج رقم 44؛ حيث الجزيء الاستثاري المشترك للخلية ‎T 1 0‏ يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من ‎BB CD28‏ 1 4 6. خلية مُعدلة وراثياً تعبر عن مستقبل مولد الضد الخميري من أي من النماذج 45-39. 7. الخلية المُعدلة وراثياً وفقاً للنموذج رقم 46؛ التي تكون عبارة عن خلية 1. 8. طريقة علاج؛ تشتمل على إعطاء الخلية وفقاً للنموذج رقم 46 أو 47 إلى خاضع يعاني من مرض أو اضطراب مرتبط 2 9 1 ‎.CD‏ ‏5 49. طريقة علاج؛ تشتمل على إعطاء الجسم المضاد من أي من النماذج 38-1 إلى خاضع يعاني من مرض أو اضطراب مرتبط ب ‎.CD19‏ ‏0. الطريقة وفقاً للنموذج رقم 48 أو 49؛ حيث يكون المرض أو الاضطراب ‎Ble‏ عن مرض الخلية 8. 1. الطريقة وفقاً للنموذج رقم 50( حيث يكون مرض الخلية 8 الخبيث يتم اختياره من المجموعة 0 التي تتكون من لوكيميا ليمفاوية مزمنة للخلية 8 (011)؛ لوكيميا ليمفاوية حادة (1ا)؛ لوكيميا ليمفاوية أولية؛ لوكيميا الخلية المشعرة؛ لوكيميا ليمفاوية حادة مشتركة.؛ لوكيميا ليمفاوية حادة عديمة الواسمات» لمفومة لاهودجكينية؛ ‎da geal‏ منتشرة كبيرة الخلية ‎«(DLBCLs) B‏ ورم نقوي متعدد؛
لمفومة جريبية؛ طحالية؛ لمفومة المنطقة الهامشية؛ لمفومة الخلايا القشرية؛ لمفومة الخلية ‎B‏ ‏الخاملة؛ ولمفومة هودجكينية.
2. حمض نووي يشفر الجسم المضاد أو الشظية منه من أي من النماذج 38-1 أو مستقبل مولد الضد الخميري من أي من النماذج 45-39.
53. تركيبة تشتمل على الجسم المضاد أو الشظية منه من أي من النماذج 38-1 ‎CAR‏ من
أي من النماذج 45-39؛ أو الخلية ‎Tg‏ للنموذج رقم 46 أو ‎AT‏
4. طريقة علاج؛ تشتمل على إعطاء التركيبة وفقاً للنموذج رقم 53 إلى خاضع يعاني من مرض أو اضطراب مرتبط = 9 1 ‎.CD‏
55 . جسم مضاد أو شظية منه ‎SA‏ مولد الضد تشتمل على :
مناطق تحديد تمامية ثقيلة السلسلة 1 2 و3 )1 ‎«(CDR-H3 4 «CDR-H2 (CDR-H‏ على الترتيب تشتمل على متواليات الحمض الأمينى ل 1 ‎«CDR‏ 2؛ و3 متواليات موجودة داخل المنطققة المتغيرة ثقيلة السلسلة ‎(VH)‏ لمتوالية حمض أميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 11 أو 12« و مناطق تحديد تمامية خفيفة السلسلة ]¢ 35¢2 ‎«(CDR-L3 «CDR-L2 «CDR-L1I)‏ على
5 الترتيب تشتمل على متواليات الحمض الأمينى ل 1 ‎«CDR‏ 2؛ و3 متواليات موجودة ‎Jala‏ ‏المنطقة المتغيرة خفيفة السلسلة ‎(VL)‏ لمتوالية حمض ‎nel‏ الموضحة فى متوالية بهوية رقم: 13( 4 5 16 أو 17.
6. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 55؛ حيث: ‎CDR-H1‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ل ‎DYAMH‏ (متوالية بهوية رقم: 18)؛
‎CDR-H2 | 0‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎GISWNSGRIGY‏ (متوالية بهوية رقم: 35(¢
‎£20 ‏تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم:‎ CDR-H3
0014-1 تشتمل على متوالية الحمض الأميني 04145 632443546774891 1كل(متوالية بهوية رقم: 36)؛ حيث تكون ‎X1‏ ‏عبارة عن ‎S(T‏ أو ©؛» 63ل عبارة عن ‎S(T‏ أو 0 ‎X4‏ عبارة عن 1 أو 5؛ 5ك تكون خالية ‎X6 Sf‏ تكون خالية؛ ‎(D‏ أو لاا ‎XT‏ تكون خالية ‎X8 Vol‏ تكون خالية؛ 6©؛ أو ا 9* تكون ‎cds 5‏ 6» أو ‎X10 R‏ عبارة عن ‎YS‏ أو لا ‎X11‏ عبارة عن 0 أو لا ‎X12‏ عبارة عن ‎D‏ ‏أو ا ‎X13‏ عبارة عن ‎JV‏ م؛ ‎CDR-L2‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎XIX2X3XARPS‏ (متوالية بهوية رقم: 37)؛ حيث تكون 1 عبارة عن 00 أو ‎X28‏ عبارة عن ‎(NV‏ أو ‎X3 K‏ عبارة عن © لا أو ‎D‏ ‎X4‏ عبارة عن ‎KK‏ ©؛ أو ‎SN‏ ‏0 004-13 تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎ddllgic) XIX2X3XAX5XOEXTXEXOX10X11X12‏ بهوية رقم: 38)؛ ‎Cun‏ تكون ‎XT‏ عبارة عن ©؛ ‎(GAS‏ أو لا 2ل ‎sie‏ عن ‎AS‏ أو 1 ‎X3‏ عبارة عن ا الا أو ‎X4‏ ‏عبارة عن ‎X5 D JA‏ عبارة عن ‎DG‏ أو 5؛ ‎X6‏ عبارة عن ‎SR‏ أو لاا ‎XT‏ عبارة عن ‎LY‏ أو 6» ‎X8‏ عبارة عن لا أو 5 ‎X9‏ عبارة عن 5 أو خالية؛ ‎X10‏ عبارة عن ‎SAV‏ ‏5 لاء ‎X11‏ عبارة عن ‎dda JW‏ و12 عبارة عن ا أو /. 7. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 56؛ حيث أنه: في ‎X1 «CDR-L1‏ عبارة عن ‎T‏ أو 8»؛ 3ل عبارة عن ‎T‏ أو ‎¢S‏ 611ل ‎se‏ عن 0 أو ‎X135N‏ عبارة عن /؛ في ‎CDR-‏ ‏2ا؛ تكون ‎gle X2‏ عن / أو لاا ‎sie X45‏ عن >ا أو ©؛ و/ أو في ‎«CDR-L3‏ تكون ‎X1‏ ‏عبارة عن ‎A SC‏ أو ‎X3 (GC‏ عبارة عن ‎Y‏ أو ‎X5 W‏ عبارة عن © أو ‎XT iD‏ عبارة عن 0 # أو اء ‎X10‏ عبارة عن ‎SV‏ م؛ و 11 تكون خالية. 8. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 57-55( حيث تكون ‎the CDR-H2‏ تشتمل على 5 متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 19 ‎.(GISWNSGRIGYADSVKG)‏
9. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 58-55؛ حيث 6014-11 تشتمل على المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 21( 25؛ 28 أو 31. 0. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 59-55؛ حيث 6014-12 تشتمل على المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 22؛ 26؛ 29؛ أو 32. 61. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 60-55؛ حيث تشتمل ‎CDR-L3‏ على على
المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 23( 24 27؛ 30؛ أو 33. 2. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 61-55؛ حيث: 001 ؛ ‎CDR-L3 5 «CDR-L2‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 21 22؛ و23؛ على الترتيب؛
‎CDR-L3 5 «CDR-L2 «CDRL1 0‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 21( 24522 على الترتيب؛ 001 ؛ ‎CDR-L3 5 <CDR-L2‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 25 26 و27؛ على الترتيب؛ 001 ؛ ‎CDR-L3 5 «CDR-L2‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 28 29؛ و30؛
‏5 على الترتيب؛ أو 001 ؛ ‎CDR-L3 5 «CDR-L2‏ تشتمل على متواليات لمتوالية بهوية رقم: 31 32؛ و33؛ على الترتيب. 3. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 62-55؛ حيث يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على:
‏0 منطقة ‎VH‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 11 أو 12؛ و منطقة ‎VL‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 13 14 ‎١15‏ 16؛ أو 17.
4. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 63« ‎Cus‏ تشتمل منطقة ‎VH‏ على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 11.
5. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 63« ‎Cus‏ تشتمل منطقة ‎VH‏ على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 12.
66. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 65-55؛ حيث يرتبط الجسم المضاد تحديداً
.CD19 ‏ب‎
7. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 66؛ حيث يرتبط الجسم المضاد تحديداً بنفس ‎dail‏ أو قمة لاصقة متداخلة ل 6019 مثل القمة اللاصقة المرتبطة تحديداً بواسطة جسم مضاد مرجعي ل 6019 يُختار من المجموعة التي تتكون من ‎FMC63‏ و2501ل5.
0 68. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 66؛ حيث يتنافس الجسم المضاد للارتباط ب 9. شظية جسم مضاد بشري يرتبط تحديداً بنفس القمة أو قمة لاصقة متداخلة ‎Jie CD19 J‏ القمة اللاصقة المرتبطة تحديداً بواسطة جسم مضاد مرجعي؛ عبارة عن الجسم المضاد أو الشظية منه من أي من النماذج 68-55 أو بواسطة جسم مضاد ل 6019 يُختار من المجموعة التي
5 تتكون من 51/663 و2501ل5؛ تشتمل شظية الجسم المضاد البشري المذكورة على ‎CDRs‏ ‏ثقيلة وخفيفة السلسلة مميزة عن ‎CDRs‏ الموجودة فى ‎FMC63‏ و 25001ل5.
0. شظية جسم مضاد بشري ترتبط تحديداً ب ‎CD19‏ وتتنافس لربط ‎CD19‏ بجسم مضاد مرجعي؛ عبارة عن الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 68-5 أو جسم مضاد ل 9 يختار من المجموعة التي تتكون من 1/063 5 ‎(8J25C1‏ تشتمل شظية الجسم
0 المضاد المذكورة على ‎CDRs‏ ثقيلة وخفيفة السلسلة مميزة عن ‎CDRS‏ الموجود فى ‎FMC63‏
و2501ل5.
1. الجسم المضاد وفقاً للنموذج رقم 68 أو 70( يتنافس للارتباط بالجسم المضاد المرجعي بنفس الدرجة على الأقل حيث يتنافس الجسم المضاد المرجعي لربط نفسه ب ‎(CD19‏ أو درجة التنافس التى لا تزيد عن 1.5- ضعف أو 2- ضعف أقل من التنافس بواسطة الجسم المضاد المرجعى. 2. الجسم المضاد من أي من النماذج 71-55( حيث يتسم الجسم المضاد بألفة ارتباط مرتفعة على ‎f‏ لأقل أو مرتفعة إلى ‎aa‏ كبير ‎aa Jia‏ ارتباط 9 1 ‎CD‏ من جسم مضاد مرجعي يُختار من 3. الجسم المضاد وفقاً للنموذج رقم 72( يتسم بألفة ارتباط ل 5050 المتشابهة تقريباً أو الأقل من الجسم المرجعي 5050 أو لا تزيد عن حوالي 1.5- ضعف أو لا تزيد عن حوالي 2- ضعف أكبر الا تزيد عن 3- ضعف أكبر و/ أو لا تزيد عن 10- ضعف أكبر » عن وذح للجسم المضاد المرجعي. 4. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 73-55؛ حيث يكون الجسم المضاد بشري. 5. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 74-55( حيث يكون الجسم المضاد عبارة عن ناتج عودة ا لارتباط الجينى . 6. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 75-55( يكون أحادي النسيلة. 5 717. الجسم المضاد أو الشظية من أي من أي من النماذج 76-55 يكون عبارة عن شظية بسلسلة منفردة. 8. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج ‎TT-55‏ يكون عبارة عن شظية تشتمل على مناطق جسم مضاد متغيرة مرتبطة برابط جلوبيولين مناعي مرن. 9. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 77 أو 78؛ حيث تشتمل الشظية على ‎SCFV‏ ‏0 80. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 79 ‎Gus‏ تشتمل 50177 على رابط يشتمل على المتوالية الموضحة متوالية بهوية رقم: 34.
1. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 80« ‎Cum‏ تشتمل 507 على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 2 64 8 أو 10. 2. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 81-55؛ يشتمل أيضاً على ‎ein‏ على الأقل من منطقة جلوييولين مناعي ثابتة. 83. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 82( حيث يشتمل الجزءٍ على الأقل من منطقة جلوبيولين مناعي ثابتة على منطقة ‎Fc‏ ‏4. الجسم المضاد أو الشظية وفقاً للنموذج رقم 83( حيث تكون منطقة ‎FC‏ عبارة عن منطقة © ل ‎IgG‏ بشري. 5. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 84-55( ‎Cun‏ تكون 0019 عبارة عن 0 00019 بشرية. 6. مستقبل مولد ضد خميري يشتمل على جزءٍ خارج الخلية يشتمل على الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 85-55 ونطاق إشارة خارج الخلية. 7. مستقبل مولد الضد الخميري وفقاً للنموذج رقم 86( حيث يشتمل الجسم المضاد أو الشظية على ‎SCFV‏ ونطاق الإشارة داخل الخلية يشتمل على ‎ATAM‏ ‏5 88. مستقبل ‎alge‏ الضد الخميري وفقاً للنموذج رقم 87( حيث يشتمل نطاق الإشارة داخل الخلية على نطاق إشارة من سلسلة ‎bin)‏ من سلسلة ‎~CD3‏ (6037). 9. مستقبل مولد الضد الخميري من أي من النماذج 88-86؛ يشتمل ‎Load‏ على نطاق عبر الغشاء يريط النطاق خارج الخلية ونطاق الإشارة داخل الخلية. 0. مستقبل مولد الضد الخميري وفقاً للنموذج رقم 89؛ حيث يشتمل النطاق عبر الغشاء على جزءِ عبر الغشاء من ‎.CD28‏ ‏1. مستقبل مولد الضد الخميري من أي من النماذج 90-86 يشتمل ‎Load‏ على نطاق إشارة داخل الخلية من جزيء استثاري مشترك للخلية 1.
2. مستقبل مولد الضد الخميري وفقاً للنموذ ج رقم 91 حيث يتم اختيار الجزيء الاستثاري المشترك للخلية ‎T‏ من المجموعة ‎ll‏ تتكون من ‎CD28‏ و4188. 3. خلية مُعدلة وراثياً تعبر عن مستقبل مولد الضد الخميري من أي من النماذج 92-86. 4. الخلية المُعدلة وراثياً وفقاً للنموذج رقم 93 تكون عبارة عن خلية 1. 95. طريقة علاج؛ تشتمل على إعطاء الخلية وفقاً للنموذج رقم 93 أو 94 إلى خاضع يعاني من مرض أو اضطراب مرتبط 2 9 1 ‎.CD‏ ‏6. طريقة علاج؛ تشتمل على إعطاء الجسم المضاد من أي من النماذج 85-55 إلى خاضع يعاني من مرض أو اضطراب مرتبط ب 0019. 7. الطريقة وفقاً للنموذج رقم 95 أو 96؛ حيث يكون المرض أو اضطراب ‎Ble‏ عن ‎Uae‏ ‏0 الخلية 8. 8. الطريقة وفقاً للنموذج رقم 97( ‎Cus‏ مرض الخلية 8 الخبيث يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من لوكيميا ليمفاوية مزمنة للخلية 8 (1ا0)؛ لوكيميا ليمفاوية حادة (1ا)؛ لوكيميا ليمفاوية أولية؛ لوكيميا الخلية المشعرة؛ لوكيميا ليمفاوية حادة مشتركة.؛ لوكيميا ليمفاوية حادة عديمة الواسمات» لمفومة لاهودجكينية؛ ‎da geal‏ منتشرة كبيرة الخلية ‎«(DLBCLs) B‏ ورم نقوي متعدد؛ 5 لمفومة جريبية؛ طحالية؛ لمفومة المنطقة الهامشية؛ لمفومة ‎LAY‏ القشرية؛ لمفومة الخلية ‎B‏ ‏الخاملة؛ ولمفومة هودجكينية. 9. حمض نووي يشفر الجسم المضاد من أي من النماذج 85-55 أو مستقبل مولد الضد الخميري من أي من النماذج 92-6. 0. تركيبة تشتمل على الجسم المضاد من أي من النماذج 85-55؛ ‎CAR‏ من أي من النماذج 0 92-86 أو الخلية وفقاً للنموذج رقم 93 أو 94. 1. طريقة علاج؛ تشتمل على إعطاء التركيبة وفقاً للنموذج رقم 100 إلى خاضع يعاني من مرض أو اضطراب مرتبط 2 9 1 ‎.CD‏
2. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 38-1 أو 85-55( ‎CAR‏ من أي من النماذج 45-39 أو 92-86 الخلية من أي من النماذج 46» 47 593 94( الطريقة وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم 51-48( 54؛ 98-95؛ 5 101( الحمض النووي وفقاً للنموذج رقم 52 أو 99( أو التركيبة وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم 53 و100؛ حيث يرتبط الجسم المضاد أو الشظية تحديداً بقمة لاصقة تحتوي على واحد أو أكثر من أحماض أمينية داخل منطقة من ‎gall‏ ‏خارج الخلية ل ‎.CD19‏ ‏3. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 38-1 أو 85-55؛ ‎CAR‏ من أي من النماذج 45-39 أو 92-86 الخلية من أي من النماذج 46» 47 593 94( الطريقة وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم 51-48( 54؛ 98-95,؛ و101؛ الحمض النووي وفقاً للنموذج رقم 52 0 أو 5199 التركيبة وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم 53 و100؛ حيث يرتبط الجسم المضاد أو الشظية تحديداً بقمة لاصقة داخل منطقة من ‎hall‏ خارج الخلية ‎J‏ 0019. 3. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 38-1 أو 85-55( ‎CAR‏ من أي من النماذج 45-39 أو 92-86 الخلية من أي من النماذج 46( 47 93( 5 94( الطريقة وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم 51-48( 54؛ 98-95,؛ و101؛ الحمض النووي وفقاً للنموذج رقم 52 5 أو 99 أو التركيبة وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم 53 و100؛ حيث يرتبط الجسم المضاد أو الشظية تحديداً بعديد ببتيد يتكون من أو يتكون أساساً من منطقة من الجزء خارج الخلية ل 9 )أو يشتمل على منطقة من الجزء خارج الخلية ل 0019 ولكن ‎cul‏ أو إلى حدٍ كبير 04 . الجسم المضادء شظيةء خلية؛ طريقة؛ ‎aan‏ نووي أو تركيبة من أي من النماذج 102- 0 103؛ حيث تكون منطقة الجزء خارج الخلية ل ‎CD19‏ عبارة عن منطقة قريبة من الغشاء. 05 1 الجسم المضادء شظيةء خلية؛ طريقة؛ ‎aan‏ نووي أو تركيبة من أي من النماذج 102- 104« حيث تكون منطقة الجزء خارج الخلية ل ‎CD19‏ عبارة عن جزء مشفر بواسطة إكسون رابع من ‎CD19‏ أو جزء مناظر للمواضع 277-176 من المتوالية ‎CD19‏ البشرية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 92.
6. الجسم المضادء شظية؛ خلية؛ طريقة؛ حمض نووي؛ أو تركيبة من أي من النماذج 102- 5. حيث تتكون منطقة الجزءِ خارج الخلية ل ‎CD19‏ من أو تشتمل على الغشاء الأقرب 100( 0 80 75 70 65 60« 55 50 45 44 43 43 41؛ أو 40 جزءِ حمض أميني من ‎gall‏ خارج الخلية ل ‎.CD19‏
107. الجسم المضادء شظية؛ ‎(Ad‏ طريقة؛ حمض نووي» أو تركيبة من أي من النماذج 102- 106« حيث تتكون المنطقة من الجزءِ خارج الخلية من أو تشتمل على نطاق 1 يشبه وا- ل ‎gia «CD19‏ مشفر بواسطة الإكسون الثاني ل 0019 و/ أو ‎gyn‏ مناظر للمواضع 117-20 من المتوالية 0019 البشرية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 92
8. الجسم المضاد» شظية؛ خلية؛ طريقة» حمض نووي؛ أو تركيبة من أي من النماذج 102- 0 106؛ يكون ‎Lal‏ عبارة عن أي أجزاء من المنطقة خارج الخلية الموصوفة في أي من النماذج 107-5. 9. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 38-1 أو 85-55( ‎CAR‏ من أي من النماذج 45-39 أو 92-86 الخلية من أي من النماذج 46( 47 93( 5 94( الطريقة وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم 51-48( 54؛ 98-95؛ 5 101( الحمض النووي وفقاً للنموذج رقم 52 5 أو 99 أو التركيبة وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم 53 و100؛ حيث يرتبط الجسم المضاد أو الشظية تحديداً بقمة لاصقة من ‎CD19‏ تحتوي على واحد أو أكثر من أحماض أمينية داخل؛ أو يتضمن ‎gia‏ من 6019 المناظرة لوحدات بنائية 249-218 من المتوالية 6019 البشرية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 92. 0. الجسم المضادء شظية؛ خلية؛ ‎ciple‏ حمض نووي» أو تركيبة وفقاً للنموذج رقم 109؛ 0 حيث يشتمل ‎gill‏ على المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 143. 1. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 38-1 أو 85-55( ‎CAR‏ من أي من النماذج 45-39 أو 92-86 الخلية من أي من النماذج 46( 47 93( 5 94( الطريقة وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم 51-48( 54؛ 98-95,؛ و101؛ الحمض النووي وفقاً للنموذج رقم 52 أو 99( أو التركيبة وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم 53 و100؛ حيث يرتبط الجسم المضاد أو
الشظية تحديداً بقمة لاصقة من 0019 تحتوي على حمض أميني عند موضع مناظر لموضع المتوالية 0019 البشرية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 92 يُختار من المجموعة التي تتكون من: الهيستيدين ‎(H)‏ عند الموضع 218 الآلانين ‎(A)‏ عند الموضع 236؛ المثيونين ‎(M)‏ عند الموضع 242 جلوتامات ‎(E)‏ عند الموضع 3؛ البرولين ‎(P)‏ عند الموضع 249« و/ أو الليسين ‎(K)‏ و/ أو سيرين ‎(S)‏ عند المواضع 3 و224؛ وتوليفات منها.
2. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 38-1 أو 85-55( ‎CAR‏ من أي من النماذج 45-39 أو 92-86 الخلية من أي من النماذج 46» 47 593 94( الطريقة وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم 51-48( 54؛ 98-95,؛ و101؛ الحمض النووي وفقاً للنموذج رقم 52 أو 99« أو التركيبة وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم 53 و00 ‎ol‏ حيث يكون حمض أميني عند
0 موضع مناظر لموضع المتوالية 6019 البشرية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 92 تُختار من المجموعة التي تتكون من: الهيستيدين ‎(H)‏ عند الموضع 218 الآلانين ‎(A)‏ عند الموضع 236؛ المثيونين ‎(M)‏ عند الموضع 242( الجلوتامات ‎(E)‏ عند الموضع 243( البرولين ‎(P)‏ عند الموضع 249؛ و/ أو الليسين ‎(K)‏ و/ أو سيرين (5) عند المواضع 223 و224؛ وتوليفات منها ضروربة أو مهمة لربط الجسم المضاد ب 6019 البشرية.
113 الجسم المضادء شظية ‘ خلية ‘ طريقة حمض نووي ¢ أو تركيبة وفقاً للنموذ ‎z‏ رقم 111 أو ‎Cua (112‏ يكون الحمض الأميني متطابق مع الحمض الأميني الموجود عند الموضع المناظر في متوالية بهوية رقم: 92. 114 الجسم المضادء شظيةء خلية ‘ طريقة؛ ‎aan‏ نووي ¢ أو تركيبة من أي من النماذ ‎z‏ 111- 113( حيث يكون الحمض الأميني عبارة عن أو يشتمل على حمض أميني عند الموضع المناظر
0 ل( للهيستيدين عند الموضع 218 من ‎CD19‏ البشرية؛ اختيارياً حيث يكون الحمض الأميني عند الموضع المذكور عبارة عن هيستيدين. 115 الجسم المضادء شظيةء خلية 6 طريقة؛ حمض ‎C599‏ أو تركيبة من أي من النماذ ‎z‏ 111- 114 حيث يكون الحمض الأميني عبارة عن أو يشتمل على حمض أميني عند الموضع المناظر
لآلانين عند الموضع 236 من المتوالية 6019 البشرية؛ اختيارياً حيث يكون الحمض الأميني عند الموضع المذكور عبارة عن آلانين. 6 1 1 . الجسم المضادء شظيةء خلية 3 طريقة؛ ‎aan‏ نووي 3 أو تركيبة من أي من النماذ ‎z‏ 1 1 1 - 115( حيث يكون الحمض الأميني عبارة عن أو يشتمل على حمض أميني عند الموضع المناظر لمثيونين عند الموضع 242 من ‎CD19‏ البشرية؛ اختيارياً حيث يكون الحمض الأميني عند
الموضع المذكور عبارة عن مثيونين. 7 1 1 . الجسم المضادء شظيةء خلية 3 طريقة؛ ‎aan‏ نووي 3 أو تركيبة من أي من النماذ ‎z‏ 1 1 1 - 116( حيث يكون الحمض الأميني عبارة عن أو يشتمل على حمض أميني عند الموضع المناظر لجلوتامات عند الموضع 243 من 0019 البشرية؛ اختيارياً حيث يكون الحمض الأميني عند
0 الموضع المذكور عبارة عن جلوتامات. 8 1 1 . الجسم المضادء شظيةء خلية 3 طريقة؛ ‎aan‏ نووي 3 أو تركيبة من أي من النماذ ‎z‏ 1 1 1 - 117( حيث يكون الحمض الأميني عبارة عن أو يشتمل على حمض أميني عند الموضع مناظر ل برولين عند الموضع 249 من ‎CD19‏ البشرية؛ اختيارياً حيث يكون الحمض الأميني عند الموضع المذكور عبارة عن برولين.
5 1 9 1 1 . الجسم المضادء شظيةء خلية؛ طريقة؛ ‎aan‏ نووي 3 أو تركيبة من أي من النماذج 1 1 1 - 118( حيث يكون الحمض الأميني عبارة عن أو يشتمل على حمض (أحماض) أمينية عند واحد أو كلا الموضعين المناظرين لليسين و/ أو سيرين عند المواضع 3 و224 من 01019 البشرية. 0. الجسم المضاد أو الشظية من أي من النماذج 38-1 أو 85-55( ‎CAR‏ من أي من
0 النماذج 45-39 أو 92-86 الخلية من أي من النماذج 46 47 93( 5 94( الطريقة وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم 51-48( 54؛ 98-95؛ 5 101( الحمض النووي وفقاً للنموذج رقم 52 أو 99( أو التركيبة وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم 53 و100؛ حيث يرتبط الجسم المضاد أو الشظية تحديداً بقمة لاصقة تتداخل مع أو تكون مطابقة ل أو تشتمل على قمة لاصقة مرتبطة تحديداً بواسطة جسم مضاد ‎Cus (ange‏ يشتمل ‎gall‏ المتداخل على أو يوجد بداخل جزءِ من
59 () يشتمل على متوالية بهوية رقم: 143؛ (ب) مناظر لوحدات بنائية 249-218 من المتوالية 6019 البشرية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 92,؛ أو (ج) مناظر لمنطقة من 9 مشثفرة بواسطة إكسون 4 من 6019 البشرية؛ أو (د) داخل ‎gia‏ مناظر لأكثر 75- أو أكثر 80 وحدة بنائية قريبة من غشاء ‎CD19‏ البشرية. 1. الجسم المضاد؛ شظيةء خلية 3 طريقة؛ ‎aan‏ نووي 3 أو تركيبة وفقاً للنموذ ‎z‏ رقم 120«
حيث يكون الجسم المضاد المرجعي عبارة عن 1/063 ؛ أو حيث يكون الجسم المضاد المرجعي عبارة عن ‎.SJ25C1‏ ‏5. الأمثلة يتم إدراج الأمثلة التالية لأغراض التوضيح فقط ولا يقصد بها تقييد نطاق الاختراع.
0 المثال 1: توليد وتقييم أجسام مضادة ‎CD19 J‏ تم توليد أجسام مضادة توضيحية ل ‎CD19‏ تتريط على وجه التحديد بخلايا تعبر عن 0019 مع خصائص ربط مشابهة لأجسام مضادة ل ‎CD19‏ مرجعية فأرية؛ و/ أو تتنافس للارتباط مع أجسام مضادة ل 19 ‎CD‏ مرجعية فأرية وتقييمها . 1آ. اختيار المجموعة؛ توليد جسم مضاد
5 تتم توليد أجسام مضادة توضيحية ل 6019 ‎(SCFVS)‏ من خلال سلاسل من خوات الاختيار التى يتم تنفيذ ها على مجموعات جسم مضاد أولية بشرية مشفرة = ‎—-dsDNA‏ معروضة فى نظام خالى من الخلية. تم اختيار أعضاء مجموعة ‎VH‏ للارتباط بخلايا حية من خلال 3 دورات متتالية؛ لتخصيب الأعضاء التى ترتبط تحديداً بخلايا ‎HEK293‏ مصابة بصورة ثابتة تعبر عن ‎«CD19‏ ‏ولكن بخلاف خلايا ‎HEK293‏ الأصلية و/ أو بخلايا 011041 التى لا تعبر عن ‎.CD19‏ عند
نهاية كل دورة اختيار» تم توليد 3 أجزاء تصفية معبأة منفصلة بواسطة (أ) استخلاص السطح لاستخلاص روابط من خلايا مستهدفة 13 (ب) تصفية تنافسية باستخد ام جسم مضاد فأري ‎J‏ ‎«CD19‏ 6وا ‎(FMC63‏ و(ج) تصفية تنافسية باستخدام جسم مضاد آخر فردي ل 0019؛
1 ((ب) و(ج) تنفيذها لتخصيب الروابط التي تتنافس مع 71/0063 و/ أو ‎SJ25C1‏ ‏للارتباط ب 06019). عند نهاية 3 دورات اختيار؛ ثم تم تحويل هذه المجموعات ‎VH‏ التي تم تخصيبها إلى مجموعات ‎SCFV‏ بواسطة ‎sale]‏ توزيع أعضاء ‎VH‏ من هذه ‎Bal‏ ذات الصلة ومجموعة ‎VL‏ الأولية البشرية في نسق ‎VH-(G48)3-VL‏ تم إخضاع المجموعات ‎SCFV‏ الناتجة إلى دورة رابعة؛ لتخصيب الأعضاء التي ترتبط تحديداً بخلايا 4293ا15'تعبر عن 0019- وليس بخلايا أصلية؛ متبوعة باستخلاص سطحي. تم تنفيذ دورة خامسة أيضاً لتخصيب الأعضاء التي ترتبط بخلايا أخرى ‎K562)‏ /0019) تعبر عن 0019. يلي الاختيارات توليد أجزاء تصفية منفصلة باستخدام أي من )1( استخلص سطحي؛ 0 (ب) تصفية تنافسية ‎(FMCO3‏ أو (ج) تصفية تنافسية 25©01ل5. في دورة سادسة؛ تم أيضاً تخصيب هذه الأجزاء الثلاث بصورة منفردة بواسطة الاختيار السالب للأعضاء التي لا ترتبط بالخلايا الأصلية ‎(HEK293)‏ مرتين» 562>ا)؛ متبوعاً بالاختيار الموجب للأعضاء التي ترتبط بخلايا ‎HEK293‏ التي تعبر عن 00019- والترسيب المناعي مع جسم مضاد ل ‎MYC‏ يتعرف على علامة ©- الطرفية على 0019 التي تم التعبير عنها على خلايا ‎HEK293‏ ‏5 في إحدى الدراسات؛ تم تشكيل متواليات من ثماني وأريعين (48) نسيلة من كل من 3 أجزاء معبأة ناتجة ‎RE sCFV‏ باستخدام بوادئ أمامية وعكسية لتحديد متواليات حمض أميني. أوضح 130 من متواليات /5057 المحددة قراءة بطول كامل. لوحظ تقارب من بين المتواليات. تم تحديد ثماني عشر )18( نسخة من بين ال 130 متوالية 5007 (تمثل ستة وأربعون (46) من 130 نسيلة). في هذه الدراسة؛ تم الكشف عن متوالية من جزءٍ واحد ‎VH‏ تحتوي على 1-3 ‎CDRs‏ و1-3 ‎FRs‏ أربعة 0 عشر )14( مرة في اثنين من الأجزاء المعبأة المختلفة (10 نسخ من واحدة و4 نسخ من الأخرى)؛ مزدوجة مع 5 5ا/ا مختلفة. تم تحديد نسخ أخرى بين 2 وكمرات في أجزاء معبأة أخرى؛ كانت الأخرى عبارة عن متواليات من نسخة منفردة. في دراسة أخرى؛ تم تحديد نسائل ربط 0019- إضافية وتشكيل متواليات منها. ظهر نفس ‎VH ha‏ بينهاء مع متواليات ‎V0‏ مختلفة. 1آب. ارتباط نوعي بخلايا تعبر عن ‎CD19‏
تم تقييم ارتباط النسائل المتوالية بخلايا ‎HEK293‏ تعبر عن 0019- وتتحكم فيهاء مقارنةً بخلايا لا تعبر عن ‎«CD19‏ بواسطة تعداد الخلايا بالتدفق إما مع ناتج تحليل خلية خام تم نقله في المختبر أو مع ‎sale‏ طافية ناتجة بكتيرياً. ‎«lash‏ تم إعطاء ‎RNA‏ من كل نسيلة صفاته الطبيعية ونقله في المختبر في صورة ‎SCFV‏ خام مع علامة ‎FLAG‏ طرفية0 -. تم استخدام خلايا ‎HEK293 5‏ تعبر عن 0019- وتتحكم ‎Lg‏ (تم نقلها صورياً) في الاختبار. تم قياس ارتباط 65 المنفردة ب ‎CD19‏ وخلايا التحكم بمترافق مضاد ‎FLAG-Alexa647‏ ثانوي. بدلاً من ذلك؛ تم استنساخ أجزاء الريط ‎SCFV‏ في نواقل التعبير عن أا5.00 وتم إنتاجها في صورة ‎SCFVS‏ ‏مرقم ب ‎—HIS‏ اللذان تم الكشف عنهما باستخدام مترافق ‎HIS-Alexa647 alae‏ في اختبارات التدفق الخلوي. تم استخدام أجسام مضادة ل ‎CD19‏ فأرية ( ‎(FMC63 IgG FMC63 scFv‏ 0 كعينات مقارنة إيجابية؛ تم ‎Load‏ استخدام ‎die‏ مقارنة ‎.SCFV‏ تم تقييم متوسط شدة الفلورة ‎(MFI)‏ ‏بواسطة تعداد ‎LAY‏ بالتدفق. يتم توضيح النتائج في الأشكال 1 أ و1ب؛ التي توضح ارتباط نسائل محددة بخلايا تعبر عن 01019. من بين النسائل التي تم تقييمها وجد ‎SCFVS‏ تتضمن النسائل 5 17؛ 18 (التي تم تحديدها مع نواتج تحليل تم نقلها في المختبر)» و76 (تم تحديدها مع ‎sale‏ بكتيرية ‎(All‏ عرضت أفضلية ارتباط واضحة لخلايا تعبر عن ‎CD19‏ مقارنة بخلايا ‎-CD19 5‏ سلبية. على النحو الموضح في الأشكال 1 أ و1ب؛ لبعض النسائل؛ كان تغير الطية في درجة الارتباط التي تم الكشف عنهاء في هذه الحالة كما تم قياسها بواسطة متوسط شدة الفلورة؛ بخلايا تعبر عن 9 مقارنةٌ بخلايا لا تعبر عن ‎«CD19‏ على الأقل مثل؛ أو أكبر من تغير الطية الذي تمت ملاحظته للأجسام المضادة المرجعية لعينة مقارنة موجبة؛ أجسام مضادة لذ ‎CD19 FMC63‏ 0 5807 و/ أو ‎IgG‏ 10063 فأرية. في بعض الحالات؛ تشابهت الدرجة الإجمالية التي تم ملاحظتها للارتباط بخلايا تعبر عن 0019 تقريباً مع؛ على الأقل مثل؛ أو أكبر من تلك التي تمت ملاحظتها لواحد أو أكثر من الأجسام المضادة المرجعية لعينة مقارنة موجبة. تم أيضاً تحليل ‎SCV lus (4) dani‏ أظهرت أفضلية ارتباط واضحة لخلايا تعبر عن 6019 ‎lie‏ بخلايا لا تعبر عن 6019 )© النسيلة 18( “ ” النسيلة 17؛ “ ” النسيلة 5 ” و“ النسيلة 76”). عكس تشكيل المتواليات أن النسائل اشتركت في متواليات ‎COR‏ مشتركة داخل متواليات
‎VH‏ الخاصة بهاء مع متواليات ‎VL‏ مختلفة 5 ‎CDR-Ls‏ مختلفة. يتم سرد محددات متوالية مناظرة لمتواليات؛ تتضمن متواليات حمض ‎SCFV ud‏ توضيحية ‎VH‏ الا و ‎CDR (Kabat)‏ ومتواليات تشفر نيوكلوتيد ‎esCFV‏ ل 4 نسائل في الجدول 2. تم توليد متغير سلالة جرثومية من النسيلة 18 (تصنف 4“ النسيلة 8 1<"( بواسطة سيستين ‎(C)‏ إلى مجموعة استبدال سيرين )5 عند الموضع ‎Kab‏ 69؛ يتم سرد متواليات هذه النسيلة ‎Load‏ في الجدول 2. اشتملت كل من النسائل على متوالية سلسلة ‎WH3‏ تضمنت النسيلة 18 ‎Hla)‏ سلسلة خفيف مشتق من متوالية 2 (مع النسيلة 18ب بها متوالية إطار السلالة الجرثومية ‎¢(VA2‏ اشتملت النسائل 17 و76 على متواليات ‎VAL‏ وتضمنت النسيلة 5 متوالية ‎VA3‏ تم اشتقاق النسائل 6 و17من فروع ومجموعات متعددة؛ تتضمن ‎sale]‏ توزيع ‎.SCFV 3 VH-VL‏ تم اشتقاق النسيلة 76 من تصفية 0 تنافسية 2501ل5 ‎VH-VL‏ (الدورة6)؛ تم اشتقاق النسيلة 5 من تصفية تنافسية ‎VH-VL‏ ‎FMC63‏ (الدورة6). الجدول 2: متواليات لنسائل توضيحية (متوالية برقم هوية) رقم منطقة منطقة متغيرة | متوالية ‎CDR-L | CDR-H‏ النسيلة | متغيرة ثقيل | خفيفة السلسلة | ‎ScFv‏ ‎١ _ ١‏ (30261()36261) السلسلة ‎١ (VL)‏ ‎aan‏ ‎(Kabat) | (Kabat) (VH)‏ (حمض أميني؛ حمض . . . ‎٠‏ أميني) نيوكلوتي) | (حمض | (حمض أميني) ‎(od‏ | أميني) 5 12 17 10 8 9+ 3231 33 ‎2625١ «19 8 15 12 17‏ 20 27
18 11 13 2 8 19« 2221 20 23 8ب 11 14 4 8 19« 21 22 20 24 76 11 16 8 19« 2928 20 30 ألفة الارتباط التنافس مع الأجسام المضادة المرجعية تمت تنفية النسائل 5 17<¢ 18« 8 | ‎a‏ و76 بواسطة التنقية من خطوة منفردة وتقييم التنقية عبر ‎SDS‏ يتم توضيح هلام من دراسة توضيحية في الشكل 2 (المسارات 1 و2- النسيلة 5؛ غير مختزلة؛ مختزلة؛ المسارات 3 و4< النسيلة 17؛ غير مختزلة؛ مختزلة؛ المسارات 5 و6-
النسيلة 18؛ غير مختزلة ومختزلة؛ المسارات 7 3 8= النسيلة 76( غير مختزلة ومختزلة). في هذه الدراسة؛ تم قياس النقاط متساوية التكهرب = 5.36 5.32 7.11 5.32 على الترتيب للنسائل 5ء 17 ¢18 و76. تم إجراء قياسات درجة حرارة الانصهار ‎(TM)‏ باستخدام معدة 07796 810180 لتحليل إدراج بروتين سبيرو برتقالي عند درجات حرارة متزايدة؛ تعكس قيم ‎TM‏ متشابهة مع تلك التي تمت
ملاحظتها للجسم المضاد المرجعي ‎FMC63 scFv‏ . يتم عرض النتائج في الجدول 3 الجدول 3: تقييم ‎Tm‏ ‎i " | ’‏ 2 9 ‎i " | ’‏ 2 ’
‎i " | ’‏ 2 5 ‎FMC63 scFv‏ تمت معايرة النسائل» ‎dally‏ الارتباط الخاصبة بها ‎(EC50)‏ بخلايا ‎K562‏ تعبر عن 0019 تم تقييمها بواسطة تعداد ‎WAY‏ بالتدفق؛ مع الجسم المضاد 6019 المرجعي ‎FMC63 (ld)‏ /507؛ المستخدم كعينة مقارنة موجبة. يتم توضيح نتائج 3 اختبارات منفصلة؛ كل منها يتضمن ويقارن ألفة ارتباط أخرى بتلك الخاصة بالنسيلة 18 في الأشكال 23-13
في الاختبار يتم توضيح نتائجه في الشكل 3ا؛ ‎a‏ 5050 للنسيلة 18( النسيلة 17؛ ونسيلة أخرى تم توضيحها بواسطة الدراسة (تصنف بالنسيلة 192؛ انظر المتواليات في الجدول 6)؛ وتم قياس الجسم المضاد المرجعي ‎(FMCG63 SCFV)‏ ب 3.79 نانو مولار؛ 14.86 نانو مولار؛ 12.80 نانو مولارء و7.37 نانو مولارء على الترتيب. في الاختبار يتم توضيح نتائجه في الشكل دب ؛ تم قياس قيم ‎ECS50‏ للنسيلة 18( النسيلة 8 1ب؛ ‎dally‏ 76 ب 7.1 نانو ‎Wee‏ و9.3 نانو مولارء
0 و7.9 نانو ‎Ve‏ على الترتيب. في الاختبار يتم توضيح نتائجه في الشكل 3ج؛ وبتم قياس قيم 050 للنسيلة 18 والنسيلة 76 | 4.1 نانو مولار و5 .8 نانو مولار على الترتيب . بالتالى» ترتبط كل من النسائل التى تم اختبارها تحديداً بالخلايا التى تعبر عن 6019 بألفة مشابهة لتلك الخاصة بالجسم المضاد المرجعي؛ على سبيل المثال؛ الذي له قيم 50505 تقريباً نفس أو أقل من تلك الخاصة بالجسم المضاد ‎(anal)‏ أو لا تزيد عن ‎Ja‏ 1.5- ضعف أو 5 لا تزيد عن حوالي 2- مرة؛ أو لا تزيد عن حوالي 3- ضعف أكبر من 5050 للجسم المضاد المرجعي ‎٠‏ ‏في اختبار آخرء تم تقييم النسائل 18 5« 17؛ ونسائل أخرى محددة )161 ‎e170‏ 1 (انظر معلومات المتوالية فى الجدول 6( ؛» وجسم المقارنة المضاد المرجعى الموجب ‎FMC63 scFv‏
(طبق واحد) والنسيلة 18؛ ونسائل ‎(gal‏ تم تحديدها )177( 184 192 198)؛ وجسم المقارنة المضاد المرجعي الموجب 50117 1/063 (طبق آخر) بواسطة نفسس الاختبار. يتم عرض النتائج في الشكل 4. يتم عرض قيم 5050 التي تمت ملاحظتها لاثنين من الأطباق في الجداول 4 و4ب. على النحو الموضح» لوحظ أن النسائل تتسم ألفة ارتباط مشابهة لتلك الخاصة بالجسم المضاد المرجعى. ‎All‏ نسائل توضيحية إضافية ب النسيلة 5 النسيلة 17 63 18 م (التمائل 61ل 170 1) ‎copy]‏ ‎EC50‏ ‏(نانو ‏مولار) 4.79 15.84 8.32 52.26 96.68« 213.80 5.06 نسائل توضيحية إضافية النسيلة 18 ‎١/063 scFv (192 (184 ,177 ita)‏ 198( 050 (نانو 53.33« 113.90« 12.02« مولار) 3.11 13.21 5.83 تم إجراء اختبارات الارتباط التنافسية لتقييم تنافس أجسام مضادة مختلفة للارتباط بخلايا تعبر عن 9. في أحد الاختبارات؛ تم تقييم ارتباط 0.5 نانو مولار من خلايا ‎SJ25C1‏ إلى ‎Ramos‏ ‏مرقمة ب ‎FITC‏ (5050-)- في وجود أو غياب تركيزات مختلفة من منافس غير مترافق 6 1010663 أو عينة مقارنة 06ا؛ بواسطة تعداد الخلايا بالتدفق (متوسط شدة الفلورة). يتم 0 توضيح النتائج في الشكل ‎¢f5‏ للإشارة إلى أن 96ا 71/0063 يتنافس ‎Lal‏ 6019 ب ‎8J25C1‏
1 في هذه الدراسة؛ ويقترح أن ‎FMC6E3 5 SU25C1‏ المرتبطة بقمم لاصقة متداخلة على سبيل المثال؛ ‎dad‏ لاصقة مشتركة؛ من 00019. في اختبار آخرء تم تحضين ‎WIA‏ تعبر عن 9 مع ‎FMC63 19G‏ مرقم في وجود تركيزات مختلفة من (أو غياب) النسيلة 5057/18 ؛ ‎scFv‏ 1/1063 (عينة مقارنة موجبة) وعينة مقارنة ‎SCV‏ (عينة مقارنة سلبية). يتم توضيح
النتائج في الشكل 5ب. على النحو الموضح؛ لوحظ أن كل من النسيلة 505718 و ‎FMC63‏ ‏507 (ولكن ليس عينة المقارنة السلبية ‎(CFV‏ تنافس مع 196 ‎FMC63‏ للارتباط بخلايا تعبر عن 0019؛ بقيم ‎IC50‏ مماثلة (24.0 نانو مولار و19.8 نانو مولار؛ على الترتيب)» توضح أن النسيلة 18 المرتبطة بقمة لاصقة من 6019 تتداخل مع القمة اللاصقة التي تم التعرف عليها بواسطة 1/063 وتنافست للارتباط مع الجسم المضاد المرجعي إلى درجة مشابهة.
0 في اختبار ‎gic AT‏ تحضين 10 نانو مولار من ‎SCFV‏ 71/063 مرقم ب 168647 ‎(EC50)‏ ‏مع ‎K562 WA‏ تعبر عن ‎CD19‏ في وجود أو غياب تركيزات متنوعة من النسيلة 5017/18 ؛ النسيلة 8 ‎scFvl‏ ؛ النسيلة 507/17 ؛ النسيلة 5011776 ؛ جسم مضاد مرجعي ( ‎FMC63‏ ‎(SCFV‏ وجسم مضاد كعينة مقارنة سلبية ‎(R12)‏ يتم عرض النتائج في الشكل 6. عرضت النسائل والجسم المضاد المرجعي؛ ولكن ليس الجسم المضاد كعينة مقارنة سلبية؛ تنافس لريط
5 6019 ب ‎(FMC63 scFv‏ وكان التنافس بواسطة الجسم المضاد المرجعي نفسه مشابهاً للتنافس الذي تمت ملاحظته للنسائل التي تم اختبارها. بصورة جماعية؛ في عدد من الدراسات؛ لوحظت 5050 (أآلفة ارتباط) و 250 ا(تنافس) التالية للنسائل المختلفة؛ كما ورد في الجدول 5. على النحو الموضح؛ من بين الأجسام المضادة ‎CD19‏ ‏البشرية المحددة وجدت تلك التي تتسم بدرجات متشابهة من ألفة الارتباط ل ‎CD19‏ ودرجات
0 مشابهة من تثبيط تنافسي للجسم المضاد ل 0019 المرجعي الفأري؛ مقارنة بالجسم المضاد المرجعي نفسه؛ على سبيل ‎JE)‏ نحو نفس» أقل من أو لا يزيد عن 1.5- مرة؛ 2- مرة؛ أو 3- مرات أكبر من 5050 و/ أو 1050.
0 (خلايا تعبر عن 0 (نانو النسيلة/الجسم | (0019 (نانو مولار) مولار) المضاد ‎i‏ ‏(التنافس للارتباط مع ‎(FMC63‏ ‏النسيلة 18 | 4.1 .57 (7-0) 1 + 9.8 ‎(3=n)‏ ‏النسيلة 4 + 1.3 ‎(1=n) 28 (5=n)‏ ‎B18‏ ‏النسيلة 76 ‎١‏ 8.04 + 0.3 2 + 1.5 ‎(2=n)‏ ‏النسيلة 17 | 11.7 + 1.9 3.9+354 ‎(2=n)‏ ‎(1-n) 50 (1=n) 15.8‏ ‎(6=n) 1.2 + 6.1 | FMC63‏ 20.5 + 6.7 ‎(3=n)‏ ‏1د. كروماتوجراف استبعاد الحجم تم تقييم الخصائص الفسيولوجية للنسيلة 18ب عبر كروماتوجراف استبعادي. تمت معايرة عمود ‎A 1111080 16/600 Superdex 0‏ وتم حقن 1901-150 كيلو دارسي من بروتينات ترشيح هلام معيارية ‎Bio-Rad‏ وجمع الأجزاء عند 1.5 ملي لتر/ دقيقة لتوليد أخرى مرجعية. تم حقن 770 ميكرو جرام من النسيلة 500718 8 في العمود وجمع الأجزاء تحت نفس الظروف. يتم توضيح النتائج في الشكل 7 (الشكل 7أ- عياري؛ الشكل 7ب- النسيلة 18ب). كشفت نتائج النسيلة 6ب ‎scFv‏ قمة منفردة ؛ مع ملاحظة أقل تكتلات بحجم كبير .
المثال 2: توليد وتقييم أجسام مضادة ‎CD19 J‏ إضافية تم توليد أجسام مضادة ل ‎CD19‏ توضيحية إضافية (شظايا ‎(sCFV‏ تتسم بخصائص ربط مماثلة (و/ أو تلك التى تتنافس للارتباط مع أجسام مضادة ل -19 ‎CD‏ مرجعية فأرية وتقييمها . 2ه . اختيار المجموعة ¢ توليد جسم مضاد تتم توليد مضاد ‎Ala) CD19 scFvs—‏ توضيحي بواسطة اثنين من طرق الاختيار المختلفة. كل منها تتضمن سلسلة من خطوات الاختيار التي تم تنفيذها على مجموعات جسم مضاد بشري مشفرة ‎—-dsDNA =‏ تم عرضها فى نظام خالى من الخلية. في إحدى الطرق (تصنف بتطعيم “ النسيلة 18" ‎CDR3‏ )؛ تم تطعيم متوالية 00143 ثقيل السلسلة ‎(CDR-H3)‏ الموجودة في النسائل التي تم توضيحها في المثال 1 (متوالية بهوية رقم: ‎(DQGYHYYDSAEHAFDI 20 0‏ في إطارات مجموعة ‎VH‏ أولية بشرية. تمت إعادة توزيع أعضاء مجموعة ‎VH‏ الناتجة التى تم تطعيمها ب ‎CDR3‏ مع أعضاء مجموعة ا/ا أولية بشرية لتوليد مجموعة ‎SCFV‏ مثل نسق 1/ا-645(3)-1//. تم ‎glad]‏ مجموعة 507 الناتجة إلى 3 دورات اختيار؛ لتخصيب الأعضاء التى ترتبط تحديداً بخلايا ‎HEK293‏ تعبر عن 06019- وليس بخلايا أصلية؛ متبوعاً باستخلاص سطحي للدورة ‎(RT)‏ الترسيب المناعي واستبعاد الدورة ‎(R2)2 5‏ في طريقة أخرى (تصنف ب ‎plaid’‏ موجه ب ” 1/063)؛ تم توليد اثنين من مجموعات 505717 الأولية. على الترتيب؛ بواسطة (أ) إعادة توزيع أعضاء مجموعة ‎VH‏ أولية مع منطقة ‎VL‏ من 63 و(ب) إعادة توزيع أعضاء مجموعة ا/ا أولية مع منطقة ‎VH‏ لذ 1/1063. بعد دورتين و3 دورات من الاختيار؛ على الترتيب؛ لتخصيب أعضاء المجموعة من (أ) و(ب) ‎Ly‏ 0019- 0 بتوجيه ‎FMC63 VH‏ الأصلى أو ‎VL‏ تمت فصل جزيئات الريط بالتصفية بواسطة استخلاص سطحي من خلايا ‎(R1) CDI9/HEK293‏ وتصفية 71/063 من خلايا ‎R2) CD19/K562‏ و43). تم توليد مجموعة 50177 ثالثة بواسطة ‎sale]‏ توزيع المتواليات ‎VH‏ من الاختيار في (أ) مع متواليات ‎VE‏ الناتجة من الاختيار في (ب). تم تنفيذ 3 دورات أخى من الاختيار على خلايا ‎CD19/HEK293‏ مع استخلاص سطحي ‎¢(R1)‏ متبوعاً بخلايا ‎CDI9/K562‏ مع تصفية
‎(R2) FMC63‏ وخلايا ‎CD19/HEK293‏ مع الترسيب المناعي (43). تم ‎ash‏ الارتباط بواسطة نسائل ‎scFv‏ المختارة بخلايا تعبر عن ‎CD19‏ بواسطة تعداد الخلايا بالتدفق باستخدام ‎sale‏ طافية ناتجة بكتيرياً. تم استنساخ أجزاء 50577 المعبأة في نواقل التعبير عن ‎E.coli‏ وإنتاجها في صورة ‎SCFVS‏ مرقمة ب ‎HIS‏ تم الكشف عن ارتباط النسائل المنفردة بخلايا ‎HEK293‏ ‏5 المصابة ب ‎CD19‏ باستخدام مترافق مضاد ‎HIS-Alexa647‏ بواسطة تعداد الخلايا بالتدفق. تم
استخدام النسيلة 18 أو النسيلة 18ب كعينات مقارنة موجبة؛ مع عينات مقارنة سلبية مختلفة. يتم توضيح النتائج في في الأشكال 8اً-ج ‎=MFI)‏ متوسط شدة الفلورة). تؤكد النتائج الموضحة في الشكل قد ارتباط نوعي ب 0019 بواسطة اثنين وعشرين )23( توضيحية من ضريات (مرقم بنجمة في الأشكال 8أ-ج؛ تمثل 4 ضريات محددة عبر طريقة
0 تطعيم ‎CDR3‏ و19 عبر اختيار موجه ب 1/063-). تم تقييم ارتباط خلايا 5057/5 المرقم ب ا - المنقولة في المختبر بخلايا ‎K562‏ تعبر عن ‎«CD19‏ مقارنة بخلايا المقارنة ‎K562‏ ‏(نقل العدوى صورياً)؛ بواسطة تعداد الخلايا بالتدفق كما تم وصفها في المثال 1. على النحو ‎ca sal‏ النسائل المرتبطة تحديداً بخلايا تعبر عن 0019. تم أيضاً تقييم هذه النسائل ‎SCFV‏ النوعية ل ‎~CD19‏ ونسائل إضافية متولدة بواسطة طرق
الاختيار في الأمثلة 1 و2. يوجد أيضاً تشكيل متواليات يعكس ارتباط نوعي متعدد بالأجسام المضادة ‎(SCFVS) CD19‏ مع متواليات مختلفة متنوعة خفيفة السلسلة ومشاركة متوالية ‎CDR-‏ ‏3 مشتركة (متوالية بهوية رقم: 20) في 50175 الموصوفة في المثال 1. يتم سرد محددات المتواليات المناظرة لمتواليات متنوعة من ‎SCFVS‏ المرتبط ب 0019 في الجدول 6؛ والتي تتضمن متواليات حمض أميني ‎«scFv‏ 1ا/اء ‎CDR (Kabat) 3 «VL‏ (وتشفر متواليات نيوكلوتيد/56-1).
0 .من بين نسائل 8057 النوعية ل 0019- توجد تلك التي تشتمل العديد من متواليات مختلفة متغيرة خفيفة السلسلة 5 ‎«CDR‏ بعض منها به ‎(CDR-HI‏ 0054-112؛ و/ أو ‎CDR-H3‏ الموجود في متوالية بهوية رقم: 11« ‎<CDR-H2 (CDR-H1‏ و/ أو ‎CDR-H3‏ بها متواليات بمتوالية بهويات رقم: 18 19 و/ أو 5:20[ أو ‎«<CDR-H2 (CDR-H1‏ و/ أو 008-113 بها متواليات من ¢18 72» و20. تم اشتقاق كل من النسائل المذكورة في الجدول 6 من إطار ‎VH3‏
5 بشري (مع توضيح مقاطع ‎kapp‏ و1800008 من جين / التي يتم منها اشتقاق النسائل).
الجدول 6: متواليات لنسائل توضيحية (متوالية برقم هوية.) 0 رقم منطقة منطقة متوالية ‎CDR-L| CDR-H‏ إطار النسيلة | متغيرة ثقيلة | متغيرة ‎ScFv‏ ا ذا لد ص ‎32d) (3a)‏ ً السلسلة خفيفة (حمض السلسلة ‎(VH)‏ السلسلة أميني ‎(Kabat) (Kabat)‏ مشتق الا نيوكلوتيد : ش أمية : ‎i ِ‏ . أميني) (حمض ميني) أميني) ‎JJ2 18 | 44 5 71 63 488‏ 80« 100« 3 109 ‎Vkl | 106 97 7 7218 46 47 62 | 1304‏ 20 ‎VA2 94 4 «19 <18| 48 «49 65 11| 285‏ 20 103 ‎VA2 | 101 93 (73 «19 «18 | 50 1 64 B192‏ 20 ‎VA2 | 104 95 5 19 18 | 5253 61| 328‏ 20 ‎Vkl1 | 108 99 9 2 18 | 54 5 70 63 | 227‏ 20 ‎Vkl1 | 107 98 8 JJ2 18 56 7 62 | 1300‏ 20
‎VAL | 1059676 1918 9 6 12 1‏ 20 ‎VA2 [10293 73 | 1918 7 91 12 2‏ 20 ‎Vil | 106 97 77| 7218 88 (89 63| 1‏ 20 التنقية والتقييم تمت تنقية النسائل الموصوفة أعلاه؛ التي تتضمن النسائل المذكورة في الجدول 6 و/ أو الموصوفة في ‎JULI‏ 1؛ بواسطة تنقية بخطوة منفردة وتثقية تم تقييمها عبر هلام ‎٠ SDS‏ يتم عرض النتائج في الشكل 9 (المسار 1= المرقم ‎¢tMW‏ المسارات 2 9 و10- النسيلة 5 )530 1« 2880«
1130 ميكرو جرام/ ملي لتر)؛ المسار 3= النسيلة 18ب )660 ميكرو جرام/ ملي لتر)؛ المسارات 4« 11« 12؛ و13- النسيلة 17 (300؛ 1060 180 1440 ميكرو جرام/ ملي لتر)؛ المسار 5< النسيلة 192 ‎1580)B‏ ميكرو جرام/ ملي لتر)؛ المسارات 6 و14- النسيلة 76 )1340 3220 ميكرو جرام/ ملي لتر)؛ المسار 7- النسيلة 835 )470 ميكرو جرام/ ملي لتر)؛ المسار 8- النسيلة 488 (340 ميكرو جرام/ ملي لتر)). تمت قياسات درجة حرارة
0 الانصهار ‎(TM)‏ كما تم وصفها في المثال 1؛ لتعكس قيم ‎TM‏ مثل تلك التي تمت ملاحظتها للجسم المضاد المرجعي والنسائل في المثال 1 (الجدول 7).
EE
EE
تمت معايرة النسائل ‎dally‏ الارتباط الخاصة بها ‎(EC50)‏ للعديد من الخلايا التى تعبر عن ‎CD19‏ ‎Al‏ تم تقييمها بواسطة تعداد الخلايا بالتدفق. تم استخدام الجسم المضاد المرجعي ‎FMC63‏ ‎SCFV‏ كعينة مقارنة موجبة. تم توضيح نتائج من 5 اختبارات منفصلة لتقييم ألفة الارتباط لنسائل ‎scFv‏ مختلفة نوعية ل0019 - في الأشكال 10أ-10ه. على النحو الموضح؛ أسفرت اختيارات عن العديد من نسائل 5077 مختلفة نوعية ‎CD19‏ - مع ألفة ارتباط مختلفة ونطاق نشاط ارتباط قابل للتشبع. تم إجراء اختبارات ارتباط تنافس كما تم وصفها في المثال 1 لتقييم قدرة أجسام ‎Balas‏ محددة مختلفة (النسائل ‎(scFv‏ لتتنافس للارتباط مع جسم مضاد مرجعى فأري للارتباط بخلايا تعبر عن 9. في أحد الأمثلة؛ تم تحضين ‎WIA‏ تعبر عن 0019 مع 10 نانو مولار من ‎SCFV‏ ‏0 مرقمة ب 1/0063 فى وجود تركيزات مختلفة من نسائل ‎scFv‏ الموضحة التى تشتمل على متواليات خفيفة السلسلة مختلفة ومشاركة ‎CDR3‏ ثقيلة السلسلة المشتركة (أو ‎FMCG63 scFv‏ ‎die)‏ مقارنة موجبة)). أوضحت النتائج؛ الموضحة في الشكل 11 أن النسائل تنافست مع ‎FMC63 scFv‏ للارتباط بخلايا تعبر عن ‎«CD19‏ مع قيم 1050 مختلفة. ثم تنفيذ دراسات مماثلة لتقييم خصائص نسائل أخرى تم توضيحها في طرق الفرز الموصوفة في الأمثلة 1 و2. يتم 5 مرد قيم 5050 (ألفة ارتباط) 5 ‎1C50‏ (تنافس) ‎ll‏ تمت ملاحظتها ‎Jal‏ أجسام مضادة ‎~CD19‏ مختلفة ‎(sCFvs)‏ في الجدول 8. يتم توضيح متواليات ‎CDR-L3‏ للنسائل 79( 835؛ 184« 505« 506< و305 بمتواليات بهوية رقم: 116« 117 118 119 120 121؛ وعلى الترتيب.
0ا(نانو مولار) 0 (خلايا تعبر عن ‎١‏ النسيلة/جسم (تنافس للارتباط للارتباط ب ‎CD19)‏ (نانو مولار) مضاد ‎(FMC63‏
‎(4=n) 0.5+ 2.5١ (3=n) 1.4 +4‏ ‎(2-n) 500>‏ 32.2 + 6.9 (2-0) ‎(4=n) 4.6 + 10.9 (1-n) 32.9‏ ‎FMC63 (9=n) 0.8 + 6.01 (10=n) 2.8 15.0‏ من بين الأجسام المضادة لذ ‎CD19‏ البشري المتعارف عليها (شظايا ‎¢(SCFV‏ أوضح العديد منها درجات متشابهة أو أكبر من ألفة الارتباط (على سبيل المثال؛ قيم 5050 متشابهة أو أقل) ل 9 مقارنةٌ بالجسم المضاد ل 6019 المرجعي ‎«lal‏ 71/063. أوضح العديد ‎bad‏ درجات متشابهة أو أكبر من التنافس (على سبيل المثال» قيم 1050 متشابهة أو أقل) مع جسم مضاد ل - 0019 مرجعي فأري لربط 0019؛ مقارنةٌ بقدرة الجسم المضاد المرجعي على التنافس مع نفسه. على سبيل ‎(Jal)‏ لوحظت النسائل بقيم 5650 التي كانت أقل ‎ge‏ تقريباً مثل؛ أو لا تزيد عن أو نحو 1.5- ضعف ‎Sl‏ 2- ضعف أكبرء أو 3- ضعف أكبر من تلك الخاصة بالجسم المضاد المرجعي. بالمثل؛ لوحظ أن العديد من الأجسام المضادة المحددة ‎(scFvs) CD19 J‏ تتنافس مع 80177 71/0063 المرقمة للارتباط بخلايا تعبر عن ‎CD19‏ بقيم 1050 كانت أقل من 0 قيم 1650 التي تمت ملاحظتها ل ‎(FMC63 sCFV‏ تقريباً مشابهة لقيم 1050 التي تمت ملاحظتها ذ 1/1063 أو لا تزيد عن 1.5— ضعف أو 2— ضعف أو 3- مرات أكبر (على سبيل المثال ¢ درجة التنافس التى لا تزيد عن 5ْ- ضعف أو 2— ضعف أو 3— ضعف أقل من التنافس بواسطة الجسم المضاد المرجعي). أوضحت النتائج أن هذه الدراسات حددت العديد من الأجسام المضادة التي ترتبط بقمة لاصقة ل ‎CD19‏ تتداخل مع القمة اللاصقة المرتبطة 5 تحديداً بواسطة ‎FMC63‏ ‏المثال 3: توليد مستقبل مولد ضد خميري ‎(CARS)‏ ضد ‎CD19‏ التعديل ‎hell‏ لخلايا تعبر عن ‎CARS‏ هذه تم توليد مستقبلات مولد ضد خميرية توضيحية مختلفة ‎(CARS)‏ بمناطق لريط مولد الضد تحتوي على مضاد ‎CD19 scFvs—‏ بشري كما تم وصفها في المثال 1. تحديداً؛ تم توليد جزيئات
حمض نووي يشفر ‎CARS‏ مع 5011/5 ( في نسق ‎(VH-VL‏ مشتقة من النسائل التالية ويها متواليات الحمض الأميني الموضة في محددات المتوالية الموضحة: النسيلة 18 (متوالية بهوية رقم: 2)؛ النسيلة 18ب (متوالية بهوية رقم: 4)؛ النسيلة 17 (متوالية بهوية رقم: 6)؛ النسيلة 76 (متوالية بهوية رقم: 8)؛ والنسيلة 5 (متوالية بهوية رقم: 10). بالإضافة إلى ذلك؛ لكل نسيلة؛ تم أيضاً توليد بنى تشفر ‎CAR‏ بها نفس متواليات ‎VL 5 VH‏ ولكن توجد في التوجه العكسي ‎VL-)‏ ‏1/). تم استخدام ‎CAR‏ يحتوي على مضاد ‎CD19 sCFV—‏ فأري مشتق من 1/063 (في التوجه ‎(VH-VL‏ كعينة مقارنة. اشتمل كل ‎CAR‏ أيضاً على فاصل ‎Fide‏ من وا؛ نطاق عبر الغشاء مشتق من 01028- بشري؛ نطاق إشارة عبر الغشاء مشتق من 4-188 بشري؛ ونطاق إشارة مشتق من زيتا ‎~CD3‏ بشري؛ متوالية ‎EGFR (EGFR)‏ مقطوعة؛ للاستخدام كمرقم ‎(Ji‏
0 مفصول عن المتوالية ‎CAR‏ بواسطة متوالية 12/8 منشقة ذاتياً. تم توليد مجموعات خلية ‎T‏ بشرية أولية تعبر عن ‎CARS‏ المختلفة. تم استنساخ جزيئات حمض نووي يشفر كل ‎CAR‏ فردياً في ناقل فيروس رجعيء الذي تم استخدامه لتحويل خلايا +004 وآ +008 في المجموعات المعزولة من عينات ‎PBMC‏ البشرية التي تم الحصول عليها من مانحين أصحاء (بصورة أساسية على التحو المووصوف في ‎Yam et al. (2002) Mol.‏
‎¢Ther. 5: 479 5‏ الطلب الدولي رقم 095895/2015). بعد ‎Jail‏ والتمدد؛ تم استخدام التلطيخ بجسم مضاد ل ‎EGFR‏ للتحقق من التعبير عن مرقم نقل 1 على سطح الخلايا +604 و1 +008 بواسطة تعداد الخلايا بالتدفق. الشكل 112 يوفر نتائج تمثيلية للتعبير عن ‎CARS‏ المختلفة في ‎WIA‏ +008؛ لوحظت نتائج مماثلة لخلايا +004. تم تأكيد التعبير عن بروتين ‎CAR‏ بواسطة تبقيع ‎western‏ باستخدام جسم مضاد ل
‎(CD3 wy) 00247 0‏ (الذي في كل حالة تم الكشف عنها عبارة عن نطاق وعند 50 كيلو دارسي تقريباً؛ يمثل ‎«CAR‏ ونطاق عند 18 كيلو دارسي تقريباً؛ يمثل سلسلة زيتا 003 ذاتي المنشأ الموجود في الخلايا) (الشكل 12ب). أوضحت النتائج درجا متشابهة من النقل والتعبير عن بروتين ‎CAR‏ لكل من بنى ‎CAR‏ البشرية التي تحتوي على 50577 (تتضمن توجهات ‎VH-VL‏ وحالا ‎(VH‏ وبنى ‎die‏ مقارنة 0/4 (فارية؛ مشتقة من 51/063-) في مجموعات ‎Talk‏ أولية. لم
‏25 يتم الكشف عن التعبير عن 56511 في خلايا لم تخضع للنقل. أكدت نتائج ‎western wis‏ أن
‎CAR‏ المشتقة من النسيلة 76( فى التوجه ‎VH-VL‏ موجود فى صور إدخال مجموعة جليكوسيل ‎alia‏ مختلفة. على النحو الموضح في الشكل 12( تم تخصيب مجموعات الخلية ‎T‏ بنجاح لخلايا تم تحويلها (عند أو بالقرب من 100 96 من ‎EGFR‏ كما تم تأكيده بواسطة تعداد الخلايا بالتدفق) بواسطة التلطيخ باستخدام الجسم المضاد ل -5614؛ الفرز على مقياس الخلايا بالتدفق؛ والحث في وجود
خلايا معرضة للإشعاع )¢8 000 وحدة إشعاع) من سلالة خلية 8 +0019- لمفية ورمية (-8 ‎(LCL‏ بصورة أساسية على النحو الموصوف بواسطة :5 ‎Yam et al. (2002) Mol.
Ther.‏ 9 الطلب الدولي رقم 095895/2015. المثال 4: تقييم وظائف مؤثر خلايا ‎T‏ مُعدلة وراثياً للتعبير عن مستقبل ‎Aa A ge‏ خميري مضد ل
‎(CAR) CD19- 0‏ في المختبر تم تقييم خلايا ‎T‏ بشرية معدلة وراثياً ‎Lil)‏ +608 أو ‎(CD4+‏ تعبر عن ‎CARS‏ مختلفة تحتوي على مضاد ‎CD19 scFvs—‏ بشري؛ ناتجة كما تم وصفها في المثال 3؛ لاستجابات مختلفة بعد مزرعة مشتركة مع ‎WIA‏ تعبر عن 01019. أ. نشاط تحلل الخلية
‏5 "تم تحضين ‎WIA‏ مستهدفة تعبر عن 01019- مع ‎T WIA‏ +0008 تعبر عن ‎CARS‏ مختلف وبصورة منفصلة مع ‎WIA‏ تم تحويلها باستخدام 5611 بمفرده (عينة مقارنة سلبية). بعد التحضين؛ تم رصد تحلل الخلايا المستهدفة. تحديداً؛ تم اختبار تحلل خلايا ‎K562‏ المتحولة إلى ‎(K562/CD19) -CD19‏ خلايا ‎Raji‏ ( سلالة خلية ليمفاوية 8 ‎((CD19+‏ وخلايا مقارنة 2 غير متحولة (عينة مقارنة سلبية) (الشكل 113( وخلايا لوكيميا ليمفاوية مزمنة أولية
‏0 (لا©؛ الشكل 13ب). تم ترقيم الخلايا المستهدفة (خلايا عينة مقارنة ‎K562 K562/CD19 Raji‏ غير متحولة أو ‎(CLL‏ طوال الليل باستخدام 23.5101 غسل الخلايا المرقمة وتحضينها 3 مرات مع خلايا 1 المؤثرة ‎LDA)‏ تعبر عن ‎“CAR‏ وعينة مقارنة سلبية ‎(CD8+‏ عند مؤثر ليستهدف (1 ‎(BE:‏ نسبة تبلغ 30: 1. لقياس التحلل الفوري؛ تم تحضين الخلايا المستهدفة مع حجم مساوي من الأوساط
ولكن بدون الخلايا المؤثرة وتم تحديد أقصى تحلل بعد تحضين الخلايا المستهدفة مع مادة مطهرة لتحليل الخلايا المستهدفة بالكامل. تم حصاد المواد الطافية لعد / بعد 4 ساعات من التحضين. تم حساب التحلل الحالي النوعي للظروف التجريبية ب: [( إطلاق تجريبي -إطلاق فوري) /(أقصى إطلاق -إطلاق فوري)] ‎X‏ 100. 5 .يتم توضيح النتائج في الشكل 13 أ و13ب. على النحو الموضح في الشكل 113 أظهرت خلايا مُعدلة وراثياً 7 +608 تعبر عن مضاد ‎CD19 SCFV—‏ بشري يحتوي على ‎CARs‏ نشاط تحلل الخلية محدد لمولد الضد ضد خلايا +0019؛ إلى درجة مشابهة لخلايا تعبر عن ‎CARS‏ يحتوي على مضاد - ‎scFV(FMC63)CD19‏ الفأري. لم يلاحظ هذا النشاط السام للخلايا ضد خلايا عينة مقارنة ‎K562‏ لا تعبر عن 0019. لوحظ أن درجة نشاط تحلل الخلية الذي تمت ملاحظته 10 لخلايا تعبر عن ‎CARS‏ مع 5051/5 بشري في الاتجاه ‎(HL) VH-VL‏ مشابهة ل أو أكبر من تلك التي تمت ملاحظتها لخلايا تعبر عن ‎CAR‏ يحتوي على ‎—SCFV‏ فأري. كانت درجة نشاط تحلل الخلية التي تمت ملاحظتها لخلايا تعبر عن ‎CAR‏ مع ‎SCFV‏ بشري معين في اتجاه ‎VH=‏
SCFV ‏مع‎ CAR ‏بصفة عامة أكبر من تلك التي تمت ملاحظتها لخلايا تعبر عن‎ (HL)VL المناظر في اتجاه 1/11-ا/ا العكسي ‎(LH)‏ على النحو الموضح في الشكل 13ب؛ أوضحت النتائج ‎Lad‏ ملاحظة نشاط تحلل الخلية محدد لمولد الضد ضد خلايا ‎CLL‏ البشرية الأولية بواسطة ‎WIA‏ +608 مُعدلة وراثياً تعبر عن ‎CARS‏ يحتوي على مضاد ‎SCFV‏ 6019 البشري المختلف (اتجاه ا/11-1/). ب. إطلاق سيتوكين تم تقييم إطلاق سيتوكين بعد تحضين الخلايا التي تعبر عن 0/814- مع ‎WIA‏ تعبر عن ‎Age‏ 0 الضد وعينة مقارنة مستهدفة. تمت زراعة ‎WIA‏ +608 المتحولة و71 +0604 بصورة مشتركة 3 مرات مغ ‎WIA‏ مستهدفة ‎(Raji (K562/CD19 (K562)‏ عند مؤثر لتستهدف نسبة ‎(E: T)‏ تبلغ 2: 1. تم بصورة مماثلة أيضاً اختبار إفراز سيتوكين بعد المزرعة المشتركة من خلايا +608 المتحولة مع ‎LDA‏ لوكيميا ليمفاوية مزمنة أولية بشرية ‎(CLL)‏ بصورة مماثلة. تم تحضين ‎WAY‏ ‏المزروعة بصورة مشتركة لنحو 24 ساعة؛ ثم تم جمع المواد الطافية لقياس ‎IFN-y‏ (خلايا
‎(CD8+‏ أو ‎(TNF-q (FN-y‏ أو 2-اا (خلايا ‎(CD4+‏ باستخدام اختبار سيتوكين متعدد
‎.(Luminex®)
‏يتم توضيح نتائج خلايا ‎CD8+‏ في الأشكال 14 أ و14ب. لوحظ أن الخلايا المُعدلة وراثياً
‏آ +008 التي تعبر عن ‎CARS‏ تحتوي على مضاد ‎scFv‏ 1019)- البشري المختلف تفرز ‎IFN-y 5‏ بطريقة نوعية لمولد الضد بعد التحضين مع ‎WDA‏ +0019؛ إلى درجة مشابهة لتلك التي
‏تمت ملاحظتها لخلايا تعبر عن ‎CARS‏ يحتوي على مضاد - ‎oll scFV(FMC63)CD19‏
‏لم يُلاحظ إفراز السيتوكين بعد تحضين ‎WIA‏ مقارنئة ‎K562‏ لا تعبر عن 0019. كانت مستويات
‏إفراز سيتوكين التي تمت ملاحظتها لخلايا تعبر عن ‎CARS‏ مع ‎CD19 scFvs— alias‏ البشري
‏الذي تم اختباره في اتجاه ‎VH-VL‏ متشابهة وبعض الحالات أكبر من تلك التي تمت ملاحظتها
‏0 لخلايا تعبر عن ‎CAR‏ يحتوي على مضاد ‎scFv‏ 0019- الفأري. كانت درجة إفراز ‎IFNy‏ ‏التي تمت ملاحظتها لخلايا تعبر عن ‎CAR‏ مع ‎SCFV‏ بشري معين في اتجاه ‎VH-VL‏ بصفة عامة أكبر من تلك التي تمت ملاحظتها لخلايا تعبر عن ‎CAR‏ مع ‎SCFV‏ المناظر في الاتجاه العكسي (1/11-ا/). على النحو الموضح في الشكل 14ب؛ لوحظ ‎Lad‏ إفراز سيتوكين محدد لمولد الضد بواسطة خلايا ‎T‏ +608 مُعدلة وراثياً تعبر عن ‎CARS‏ يحتوي على مضاد -
‏5 5077 00019- البشري المختلف (اتجاه ‎(VH-VL‏ بعد الزراعة بصورة مشتركة مع خلايا ‎CLL‏ ‏يتم توضيح نتائج ‎T WIA‏ تعبر عن ‎CAR‏ +004- في الشكل 15. لوحظ أن خلايا ‎T‏ +004 تعبر عن ‎CARS‏ يحتوي على مضاد ‎scFv—‏ 01019- البشري المختلف (اتجاه ‎(VH=VL‏ تفرز سيتوكينات بطريقة محددة لمولد الضد بعد التحضين مع ‎CD19+ WIA‏ المستهدفة؛ عند مستويات مشابهة ل بصفة ‎dale‏ أكبر من تلك التي تمت ملاحظتها لخلايا تعبر عن عن ‎CAR‏ يحتوي على
‏0 مضاد ‎scFv-‏ 019©- الفأري. لم يُلاحظ إفراز سيتوكين بعد خلايا 0019- عينة مقارنة سلبية.
‏ج. تكاثر الخلية 1 تم تقييم تكاثر خلايا آ المختلفة التي تعبر عن ‎“CAR‏ بعد التحضين مع ‎WIA‏ مستهدفة تعبر عن 0019 بواسطة تعداد الخلايا بالتدفق. تم ترقيم خلايا ‎T‏ تعبر عن +008 ‎CD4+ of‏
كا - ب 0.2 ميكرو مولار من إستر كريوكسي فلوريسين سكسينيميديل ‎(CFSE)‏ تم غسل الخلايا وتحضينها لمدة 72 ساعة 3 مرات مع ‎DA‏ مستهدفة ‎K562/CD19 (K562)‏ أو ‎(Raji‏ في وسط يحتوي على مصل بدون سيتوكينات خارجية. تم توضيح تقسيم خلايا آ الحية بواسطة تخفيف ‎«CFSE‏ كما تم تقييمه بواسطة تعداد الخلايا بالتدفق.
5 .يتم توضيح النتائج في الشكل 16 أ و16ب لخلايا ‎T‏ تعبر عن ‎CAR‏ +008-وخلايا 1 تعبر عن ‎CAR‏ +004؛ على الترتيب. على النحو الموضح في الشكل 116( ‎T WIA‏ +608 تعبر عن كل من بنى ‎CAR‏ تحتوي على مضاد ‎~CD19 scFv‏ البشري الذي تم اختباره التي تكاثرت بعد الزراعة بصورة مشتركة مع خلايا ‎K562/CD19‏ مستهدفة تعبر عن 06019- أو ‎Raji‏ ‏ولكن بصفة ‎dale‏ ليس مع خلايا المقارنة 6562ا. كانت درجة التكاثر التي تمت ملاحظتها للخلايا
‎١ 0‏ التي تعبر عن ‎CARS‏ مع مضاد -/50]7 ‎CD19‏ البشري الذي تم اختباره مع تلك التي تمت ملاحظتها لخلايا تعبر عن ‎CAR‏ يحتوي على ‎scFv— alas‏ 00019- فأري. لوحظ أن درجة ‎ISS‏ خلايا تعبر عن مع 5051 ‎CAR‏ بشري معين في اتجاه ‎VH=VL‏ بصفة ‎dale‏ أكبر من تلك التي تمت ملاحظتها لخلايا تعبر عن ‎CAR‏ مع ‎SCFV‏ المناظر في الاتجاه العكسي (1/11١-ا/).‏ لوحظ أيضاً تكائر محددة لمولد الضد ‎T LAL‏ تعبر عن ‎CAR‏ لخلايا ‎.CD4+‏ على النحو
‏5 الموضح في الشكل 16ب؛ تكاثرت خلية 7 +604 تعبر عن كل من بنى ‎CAR‏ تحتوي على ‎scFv alias‏ 01019- البشري الذي تم اختباره المتكاثرة بعد الزراعة بصورة مشتركة مع خلايا 9 تعبر عن ‎~CD19‏ أو ‎Raji‏ كانت درجة التكاثر التي تمت ملاحظتها لخلايا آ +0104 التي تعبر عن ‎CARS‏ مع مضاد ‎scFv‏ 01019 البشري الذي تم اختباره مع تلك التي تمت ملاحظتها لخلايا تعبر عن ‎CAR‏ يحتوي على مضاد ‎scFv-‏ 0019- فأري.
‏0 المثال 5: تأثير مضاد للورم لخلايا ‎T‏ تعبر عن ‎CAR‏ بعد النقل المُتبع في الكائن الحي
‏تم تقييم التاثيرات المضادة للورم لخلايا ‎T‏ التي تعبر عن 8/©- المُعدلة وراثياً الأولية البشرية بواسطة رصد الأورام بعد نقل الخلايا المُتبع إلى خاضعين من الحيوانات لنموذج ورم طعم خارجي مشتق من مربض (00(4). تم حقن إناث ‎NOD.Cg.PrkdcscidIL2rgtm1Wjl/SzJ ly‏ ‎(NSG)‏ عمرها من 6 إلى 8 أسابيع ‎(NSG)‏ في الوريد (أ./1.) ب 0.5 ‎X‏ 106 من ‎WA‏ ورمية
‎Raji‏ ليمفاوية مصابة بلوسيفيراز من ذبابة سراج الليل (8[1-1000»). تم السماح بحدوث التطعيم بالورم لمدة 6 أيام والتحقق منه باستخدام التصوير بالتألق الفلوري الحيوي. في اليوم 7 تلقت الفئران حقن فردي في الوريد ‎(Vel)‏ من جرعة أقل من المثلى (1 * 106 ‎TWA‏ تعبر عن ‎CAR‏ في هذه الدراسة) من خلايا ‎T‏ المختلفة المُعدلة وراثياً الأولية البشرية (خلايا +008 بمفردها (الشكل 117( أو خلايا +604 5 ‎CD8+‏ مقترنة بنسة 1: 1 (الشكل 17ب)) تم وصفها
في المثال 3. كعينة مقارنة؛ تم إعطاء الفئران ‎WA‏ تم تحويلها باستخدام ‎EGFRY‏ بمفرده ‎due)‏ ‏مقارنة سلبية). تم استخدام الجرعة الأقل من المثلى لتصوير الفرق في تأثيرات الورم بشكل أفضل. تم رصد النشاط المضاد للورم لخلايا تعبر عن ‎CAR‏ تم نقلها بشكل مُتبع بواسطة التصوير بالتألق الفلوري الحيوي في الأيام 6 9< 13؛ 20 27 و34. للتصوير بالتألق الفلوري الحيوي؛ تلقى
0 الفتئران حقن عبر الغشاء البربتوني (أ.0.) من ركيزة لوسيفيرين ( ‎CaliperLife Sciences,‏ ‎(Hopkinton, MA‏ المعاد تعليقه في ‎PBS‏ (15 ميكرو ‎faba‏ جرام من وزن الجسم). تم تخدير الفئران وتصويرها بصورة أساسية كما تم وصفها في الطلب الدولي رقم 095895/2015. تم تحديد متوسط الإشعاع (فوتون/ ثانية/ سم2/ ستراديان). على النحو الموضح في الأشكال 17 أ و17ب؛ استمرت الأورام في فتران المقارنة في النمو طوال
5 مدة الدراسة باتباع نقل تبع لخلايا المقارنة 1 (خلايا +608 بمفرده (الشكل 117) أو إقران خلايا ‎CD8+ 5 604+‏ (الشكل 17ب) المتحولة بواسطة ]56 بمفرده). ‎Dla‏ بفئران المقارنة؛ لوحظ أن الفئران التي تم إعطاءها نقل مُتبع ‎TIDAL‏ المُعدلة وراثياً تعبر عن كل من ‎CARS‏ ‏المختلفة التي تم اختبارها وتحتوي على مضاد -/567 00019- لديها درجة إشارة التألق الفلوري الحيوي أقل» يوضح انخفاض في حجم الورم بمرور الوقت و/ أو درجة منخفضة من نمو الورم في
0 الحيوانات التي تمت معالجتها. بصفة عامة؛ على النحو الموضح في الشكل 17أ؛ يؤدي النقل المُتبع لخلايا ‎CD8+ T‏ تعبر عن ‎CD19 scFv CARs— alias‏ البشري الذي تم اختباره بمفرده إلى انخفاض كبير في حجم الورم بنفس الدرجة على الأقل مثل النقل المُتبع لخلايا تعبر عن ‎CAR‏ يحتوي على مضاد ‎(FMCG3) CD19 scFv—‏ فأري. على النحو الموضح في الشكل 7ب؛ لوحظ أن النقل المُتبع لتولفية من خلايا +608 و1 +604 التي تعبر عن مضاد -
‎CD19 CARs 25‏ البشري الذي تم اختباره يقلل ‎ana‏ الورم بمرور الوقت. لوحظ أن حجم الورم
(على النحو الموضح بواسطة إشارة التألق الفلوري الحيوي) بعد النقل المُتبع لهذه الخلايا التي تعبر عن مضاد ‎CAR-‏ 0019- البشري أقل بدرجة كبيرة من النقل المُتبع التالي الذي تم الكشف ‎aie‏ ‏لخلايا تعبر عن ‎CAR‏ مشتق من 805717- فأري. المثال 6: تحديد منطقة في ‎CD19‏ بشري تم التعرف عليه بواسطة أجسام مضادة ‎CD19 J‏ 5 .تم تقييم ‎CARS‏ يحتوي على أجسام مضادة ل ‎(SCFVS) CD19‏ معينة موصوف في المثال 1؛ أو مضاد - ‎sCFV(FMC63)CD19‏ الفأري» للارتباط بجزبئات 0019 مختلفة. تم تعديل خلايا 2>» وراثياً للتعبير عن (أ) ‎CD19‏ بشري (به متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 92(« (ب) ‎Macaca mulatta‏ @ (الريص ماكوك (الريص)) 01019 (بها متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 139؛ رقم الوصول ‎«(FTFA86‏ أو (ج) واحد 0 .من 3 جزيئات 0019 خميرية بشرية/ الريص مختلفة؛ ‎V3 5 V2 V1‏ التي تشتمل على مناطق قريبة من الغشاء بها متواليات تم وصفها في الشكل 18أ. بغض النظر عن المنطقة الموصوفة في الشكل 18أ, كانت المناطق المتبقية من كل جزيء خميري متطابقة بالتسلسل مع مناطق مناظرة من الريص 00019. ‎CD19 1‏ الخميري: اشتملت المنطقة القريبة- الغشائية التي بها 74-حمض أميني الموصوفة في الشكل 118 للجزيء الخميري المحدد ‎V1‏ على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 140( المتطابقة مع متوالية من المنطقة المناظرة (وحدات بنائية 218 إلى 291( لجزيء 0019 البشري الذي يشتمل على المتوالية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 92. ‎CD19 2‏ الخميري: اشتملت المنطقة القريبة- الغشائية التي بها 75-حمض أميني الموصوفة في الشكل 118 للجزيء الخميري المحدد ‎V2‏ على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية 0 بهوية رقم: 141. داخل هذه المنطقة؛ ‎sal)‏ القريب - الغشائي الذي به 27 -حمض أميني متطابقاً مع جزءٍ المتوالية المناظر (وحدات بنائية 265 إلى 291( من ‎CD19‏ بشري. تطابق ‎gyal‏ المتبقي للمنطقة الموضحة في متوالية مع ‎gall‏ المناظر لمتوالية ‎CD19‏ من الريص الموضحة في متوالية بهوية رقم: 139. يتم توضيح المواضع في هذا الجزء المتبقي التي تشتمل على استبدال أو إدراج مقارنة بالمتوالية البشرية المناظرة.
‎V3‏ 9 الخميري: اشتملت المنطقة القريبة- الغشائية التي بها 74-حمض أميني الموصوفة في الشكل 118 للجزيء الخميري المحدد ‎V3‏ على متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 142. داخل هذه المنطقة الموصوفة؛ ‎gall‏ القريب - الغشائي الذي به 47 -حمض أميني متطابقاً مع جزء المتوالية المناظر (وحدات بنائية 264-218( لمتوالية 6019 البشرية الموضحة في متوالية بهوية رقم: 92. كان الجزء القريب - الغشائي المتبقي الذي به 27 -حمض أميني متطابقاً مع ‎sha‏ المتوالية المناظر لمتوالية ‎CD19‏ في الريص الموضحة في متوالية بهوية رقم: 139. يتم توضيح المواضع في هذا ‎gall‏ المتبقي الذي به 27-حمض أميني ويشتمل على استبدال مقارنة بالمتوالية البشرية المناظرة. تم توليد خلايا 1 أولية بشرية تعبر عن ‎CARS‏ تحتوي على مضاد ‎CD19 sCFV‏ بشري مختلف 0 أو ‎CAR‏ يحتوي على مضاد ‎(FMCG3) CD19 scFv-‏ فأري كما تم وصفه في المثال 3 وزراعته بصورة مشتركة مع ‎KS62 WIA‏ المستهدفة المختلفة المصابة بجزيئات حمض نووي يشفر جزيئات ‎CD19‏ مختلفة؛ عند مؤثر لاستهداف نسبة (1 ‎(Br‏ تبلغ 2: 1. تم تحضين الخلايا لمدة 4 ساعة؛ وتم جمع المواد الطافية لقياس ‎dFN—y‏ باستخدام اختبار سيتوكين مناعي؛ كمؤشر للارتباط الوظيفي بواسطة ‎CARS‏ تحتوي على مضاد ‎scFv‏ 01019 بجزيئات ‎CD19‏ ذات 5 الصلة على سطح خلايا المستهدفة. يتم توضيح النتائج في الشكل 8 1[ب. أظهر كل مضاد ‎CD19 CARS—‏ تم اختباره مستويات يمكن الكشف عنها من سيتوكين يليه الزراعة بصورة مشتركة مع خلايا تعبر عن جزيء 6019 البشري (الذي يوضح ارتباط وظيفي به)؛ ولكن ليس بعد الزراعة المشتركة مع خلايا تعبر عن ‎CD19‏ من الريص. لكل من مضاد - ‎CD19 CARs‏ الذي تم اختياره» لوحظت مستويات إفراز يمكن الكشف ‎Lie‏ بعد الزراعة بصورة مشتركة مع خلايا تعبر عن جزيئات ‎VI‏ معينة خميرية من الريص/ بشرية (منطقة قريبة من الغشاء بأكملها بها 74-حمض أميني مشتقة من البشر) و 3/ا(جزءِ قريب من الغشاء به 27- حمض أميني مشتق من الريص)؛ ولكن ليس بخلايا تعبر عن جزيء ‎V2‏ معين خميري من الريص/ بشري ‎eda)‏ قريب من الغشاء به 27-حمض أميني مشتق من البشر). أوضحت هذه النتائج أنه على الأقل ‎ein‏ من جزء به 32-حمض أميني (متوالية بهوية رقم: 143 ‎(HPKGPKSLLSLELKDDRPARDMWVMETGLLLP) 5‏ من جزيء 0019 بشري
(مناظر لوحدات بنائية 249-218 من متوالية بهوية رقم: 92( يُعد ‎Lege‏ للارتباط الوظيفي ب 9 بواسطة كل من مضاد ‎CD19 CARS‏ الذي تم اختباره. تحديداً؛ بينما اشتمل كل من 1 و3 على 32- متوالية حمض أميني هذه (موضحة بالخط العريض في الشكل 118( اشتمل الجزء المناظر من ‎V2‏ على ‎sang‏ بنائية بها 33- متوالية حمض أميني الموضحة في متوالية بهوية رقم: 144 ‎((RPKGPKSSLLSLELKDDRPDRDMWVVDTGLLLT)‏ متطابقة في متوالية مع الجزءِ المناظر لجزيء ‎CD19‏ من الريص؛ ولكنها اشتملت على 5 مجموعات استبدال حمض أميني (عند المواضع 218 236( 242( 5243 249 من المتوالية 0019 البشرية لمتوالية بهوية رقم: 92) وإدراج واحد (بين الأجزاء 223 و224 من المتوالية 0019 البشرية لمتوالية بهوية رقم: 92) مقارنةٌ بالمتوالية البشرية المناظرة؛ التي تم توضيح كل منها في الشكل 0 18. بالتالي؛ توضح النتائج أن الحمض (الأحماض) الأمينية توجد عند أحد هذه المواضع على الأقل في المتوالية البشرية (المواضع 218( 236( 242( 243( 5249[ أو 224-223 من متوالية بهوية رقم: 92) تعد مُهمة لقدرة كل ‎CAR‏ تم اختباره تحديداً على الارتباط ب 6019 بشري. بالتالي؛ تدعم النتائج استنتاج أن كل ‎CARS‏ التي تم اختبارها وتحتوي على بشري مرتبطة ‎dais‏ لاصقة مشابهة و/ أو ‎dad‏ لاصقة متداخلة مقارنة = ‎CAR‏ التى تحتوي على ‎«scFv‏ ‏5 1016063 فأري. لا يقصد تقييد نطاق الاختراع الحالي على النماذج المعينة التي تم الكشف عنهاء ‎lly‏ يتم توفيرهاء على سبيل المثال؛ لتوضيح جوانب مختلفة من الاختراع. تتضح تعديلات مختلفة للتركيبات والطرق الموصوفة من الوصف والتعلميات المذكورة فى هذه الوثيقة. يمكن تطبيق هذه المتغيرات دون الانفصال عن النطاق الحقيقي وروح الكشف ويقصد بها أن تقع داخل نطاق الكشف الحالي. 0 المتواليات الجدول 9 متوال | المتوالية الوصف ية
بهوية
IE: scFv 18 ‏النسيلة‎ | GAAGTGCAGCTGGTGGA | 1 (nt) | GTCTGGGGGAGGCTTG
GTACAGCCTGGCAGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCCTCTGGATTCACC
TTTGATGATTATGCCATG
CACTGGGTCCGGCAAGC
TCCAGGGAAGGGCCTG
GAGTGGGTCTCAGGTAT
TAGTTGGAATAGTGGTA
GGATAGGCTATGCGGAC
TCTGTAAAGGGCCGATT
CACCATCTCCAGAGACA
ACGCCAAGAACTCCCTG
TTTCTGCAAATGAACAGT
CTGAGAGCTGAGGACAC
GGCCGTGTATTACTGTG
CGAGAGATCAGGGGTAT
CATTACTATGATAGTGCC
GAACATGCTTTTGATATC
TGGGGCCAAGGGACAGT
GGTCACCGTCTCCTCAG
GTGGAGGCGGTTCAGG
CGGAGGTGGCTCTGGC
GGTGGCGGATCGCAGTC
TGCCCTGACTCAGCCTC
GCTCAGTGTCCGGCTTT
CCTGGACAATCAGTCAC
CATCTCCTGCACTGGAA
CCACCAGTGATGATGTC
TCCTGGTACCAACAACA
CCCAGGCAAAGCCCCCC
AACTTATGCTTTATGATG
TCAGTAAGCGGCCCTCC
GGGGTCCCTCATCGCTT
CTCTGGCTCCAGGTCTG
GCAGAGCGGCCTCCCTG
ATCATCTCTGGGCTCCA
GACTGAGGATGAGGCTG
ATTATTTCTGCTGCTCAT
ATGCAGGCCGATACAAC
TCTGTCCTTTTCGGCGG
AGGGACCAAGCTGACCG
TCCTA scFv 18 ‏النسيلة‎ | EVQLVESGGGLVQPGRS 2 (aa) | LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SQSALTQPRSVSGFPGQ
SVTISCTGTTSDDVSWYQ
QHPGKAPQLMLYDVSKR
PSGVPHRFSGSRSGRAA
SLIISGLQTEDEADYFCCS
YAGRYNSVLFGGGTKLTV
L
«18 ‏النسيلة‎ | GAAGTGCAGCTGGTGGA 3 scFv (nt) GTCTGGGGGAGGCTTG
GTACAGCCTGGCAGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCCTCTGGATTCACC
TTTGATGATTATGCCATG
CACTGGGTCCGGCAAGC
TCCAGGGAAGGGCCTG
GAGTGGGTCTCAGGTAT
TAGTTGGAATAGTGGTA
GGATAGGCTATGCGGAC
TCTGTAAAGGGCCGATT
CACCATCTCCAGAGACA
ACGCCAAGAACTCCCTG
TTTCTGCAAATGAACAGT
CTGAGAGCTGAGGACAC
GGCCGTGTATTACTGTG
CGAGAGATCAGGGGTAT
CATTACTATGATAGTGCC
GAACATGCTTTTGATATC
TGGGGCCAAGGGACAGT
GGTCACCGTCTCCTCAG
GTGGAGGCGGTTCAGG
CGGAGGTGGCTCTGGC
GGTGGCGGATCGCAGTC
TGCCCTGACTCAGCCTC
GCTCAGTGTCCGGCTTT
CCTGGACAATCAGTCAC
CATCTCCTGCACTGGAA
CCACCAGTGATGATGTC
TCCTGGTACCAACAACA
CCCAGGCAAAGCCCCCC
AACTTATGCTTTATGATG
TCAGTAAGCGGCCCTCC
GGGGTCCCTCATCGCTT
CTCTGGCTCCAGGTCTG
GCAGAGCGGCCTCCCTG
ATCATCTCTGGGCTCCA
GACTGAGGATGAGGCTG
ATTATTTCTGCAGCTCAT
ATGCAGGCCGATACAAC
TCTGTCCTTTTCGGCGG
AGGGACCAAGCTGACCG
TCCTA
‏النسيلة 18[ب‎ | EVQLVESGGGLVQPGRS | 4 scFv (aa) | LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTWTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SQSALTQPRSVSGFPGQ
SVTISCTGTTSDDVSWYQ
QHPGKAPQLMLYDVSKR
PSGVPHRFSGSRSGRAA
SLISGLQTEDEADYFCSS
YAGRYNSVLFGGGTKLTV
L scFv 17 ‏النسيلة‎ | GAAGTGCAGCTGGTGGA | 5 (nt) | GTCTGGGGGAGGCTTG
GTACAGCCTGGCAGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCCTCTGGATTCACC
TTTGATGATTATGCCATG
CACTGGGTCCGGCAAGC
TCCAGGGAAGGGCCTG
GAGTGGGTCTCAGGTAT
TAGTTGGAATAGTGGTA
GGATAGGCTATGCGGAC
TCTGTAAAGGGCCGATT
CACCATCTCCAGAGACA
ACGCCAAGAACTCCCTG
TTTCTGCAAATGAACAGT
CTGAGAGCTGAGGACAC
GGCCGTGTATTACTGTG
CGAGAGATCAGGGGTAT
CATTACTATGATAGTGCC
GAACATGCTTTTGATATC
TGGGGCCAAGGGACAAT
GGTCACCGTCTCCTCAG
GTGGAGGCGGTTCAGG
CGGAGGTGGCTCTGGC
GGTGGCGGATCGCAGTC
TGCCCTGACTCAGCCTG
CCTCCGTGTCTGGGTCT
CCTGGACAGTCGATCAC
CATCTTCTGCACTGGAA
CCAGCAGTGACGTTGGT
GGTTATAACTATGTCTCC
TGGTACCAGCAGCTCCC
AGGAACGGCCCCCAAAC
TCCTCATCTATAGTAATA
ATCAGCGGCCCTCAGGG
GTCCCTGACCGATTCTC
TGGCTCCAAGTCTGGCA
CCTCAGCCTCCCTGGCC
ATCAGTGGGCTCCGGTC
CGAGGATGAGGCTGATT
ATTACTGTGCAGCATGG
GATGACAGCCTGAGTGT
GGTATTCGGCGGAGGGA
CCAAGCTGACCGTCCTC scFv 17 ‏النسيلة‎ | EVQLVESGGGLVQPGRS (aa) | LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTMVT
VSSGGGGSGGGGSGGG
GSQSALTQPASVSGSPG
QSITIFCTGTSSDVGGYNY
VSWYQQLPGTAPKLLIYS
NNQRPSGVPDRFSGSKS
GTSASLAISGLRSEDEAD
YYCAAWDDSLSVVFGGG c= scFv 76 ‏النسيلة‎ ١ GAAGTGCAGCTGGTGGA 7 (nt) GTCTGGGGGAGGCTTG
GTACAGCCTGGCAGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCCTCTGGATTCACC
TTTGATGATTATGCCATG
CACTGGGTCCGGCAAGC
TCCAGGGAAGGGCCTG
GAGTGGGTCTCAGGTAT
TAGTTGGAATAGTGGTA
GGATAGGCTATGCGGAC
TCTGTAAAGGGCCGATT
CACCATCTCCAGAGACA
ACGCCAAGAACTCCCTG
TTTCTGCAAATGAACAGT
CTGAGAGCTGAGGACAC
GGCCGTGTATTACTGTG
CGAGAGATCAGGGGTAT
CATTACTATGATAGTGCC
GAACATGCTTTTGATATC
TGGGGCCAAGGGACAGT
GGTCACCGTCTCCTCAG
GTGGAGGCGGTTCAGG
CGGAGGTGGCTCTGGC
GGTGGCGGATCGCAGTC
TGTGCTGACGCAGCCGC
CCTCAGTGTCTGCGGCC
CCAGGACAGGAGGTCAC
CATCTCCTGCTCTGGAA
GCAGCTCCAACATTGGG
AATAATTATGTATCCTGG
TACCAGCAACTCCCAGG
AACAGCCCCCAAACTCC
TCATTTATGACAATGATA
AGCGACCCTCAGGGATT
CCTGACCGATTCTCTGG
CTCCAAGTCTGGCACGT
CAGCCACCCTGGGCATC
ACCGGACTCCAGACTGG
GGACGAGGCCGATTATT
ACTGCGGAACATGGGAT
GGCAATCTGAGTGCTGT
ATTCGGCGGAGGGACCA
AGGTGACCGTCCTA scFv 76 ‏النسيلة‎ | EVQLVESGGGLVQPGRS (aa) | LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SQSVLTQPPSVSAAPGQE
VTISCSGSSSNIGNNYVS
WYQQLPGTAPKLLIYDND
KRPSGIPDRFSGSKSGTS
ATLGITGLQTGDEADYYC
GTWDGNLSAVFGGGTKV
TVL scFv 5 ‏النسيلة‎ | GAAGTGCAGCTGGTGGA (nt) GTCTGGGGGAGGCTTG
GTACAGCCTGGCAGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCCTCTGGATTCACC
TTTGATGATTATGCCATG
CACTGGGTCCGGCAAGC
TCCAGGGAAGGGCCTG
GAGTGGGTCTCAGGTAT
TAGTTGGAATAGTGGTA
GGATAGGCTATGCGGAC
TCTGTAAAGGGCCGATT
CACCATCTCCAGAGACA
ACGCCAAGAACTCCCTG
TTTCTGCAAATGAACAGT
CTGAGAGCTGAGGACAC
GGCCGTGTATTACTGTG
CGAGAGATCAGGGGTAT
CATTACTATGATAGTGCC
GAACATGCTTTTGATATC
TGGGGCCAAGGGACAAT
GGTCACCGTCTCCTCAG
GTGGAGGCGGTTCAGG
CGGAGGTGGCTCTGGC
GGTGGCGGATCGTCCTA
TGAGCTGACTCAGGACC
CTGCTGTGTCTGTGGCC
TTGGGACAGACAGTCAG
GATCACATGCCAAGGAG
ACAGCCTCAGAAGCTAT
TATGCAAGCTGGTACCA
GCAGAAGCCAGGACAG
GCCCCTGTACTTGTCAT
CTATGATAAAAACAACCG
GCCCTCAGGGATCCCAG
ACCGATTCTCTGGCTCC
AGCTCAGGAAACACAGC
TTCCTTGACCATCACTG
GGGCTCAGGCGGAAGAT
GAGGCTGACTACTACTG
CAACTCCCGGGACAGCA
GTGGTAACAATTGGGTG
TTCGGCGGAGGGACCAA
GCTGACCGTCCTA scFv 5 ‏النسيلة‎ | EVQLVESGGGLVQPGRS | 0 (aa) | LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTMVT
VSSGGGGSGGGGSGGG
GSSYELTQDPAVSVALGQ
TVRITCQGDSLRSYYASW
YQQKPGQAPVLVIYDKNN
RPSGIPDRFSGSSSGNTA
SLTITGAQAEDEADYYCN
SRDSSGNNWVFGGGTKL
TVL
VH | EVQLVESGGGLVQPGRS | 11 ‏18[ب‎ 018 Jia) LRLSCAASGFTFDDYAMH )285 76 ‏بالكن.‎ WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
(38) | SRONAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVVTV il 17 ‏(النسائل‎ VH | EVQLVESGGGLVQPGRS 12 (192 1 <5 | LRLSCAASGFTFDDYAMH aa WVRQAPGKGLEWVSGIS ' WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTMVT
VSS
(aa) 18 ‏النسيلة‎ VL | QSALTQPRSVSGFPGQS 13
VTISCTGTTSDDVSWYQQ
HPGKAPQLMLYDVSKRP
SGVPHRFSGSRSGRAAS
LIISGLQTEDEADYFCCSY
AGRYNSVLFGGGTKLTVL
«18 ‏النسيلة‎ VL | QSALTQPRSVSGFPGQS 14 (aa) VTISCTGTTSDDVSWYQQ
HPGKAPQLMLYDVSKRP
SGVPHRFSGSRSGRAAS
LIISGLQTEDEADYFCSSY
AGRYNSVLFGGGTKLTVL
17 ‏النسيلة‎ VL | QSALTQPASVSGSPGQSI 15 rE"
WYQQLPGTAPKLLIYSNN
QRPSGVPDRFSGSKSGT
SASLAISGLRSEDEADYY
CAAWDDSLSVVFGGGTK
LTVL
76 ‏النسيلة‎ VL | QSVLTQPPSVSAAPGQEV | 6 (aa) | TISCSGSSSNIGNNYVSW
YQQLPGTAPKLLIYDNDK
RPSGIPDRFSGSKSGTSA
TLGITGLQTGDEADYYCG
TWDGNLSAVFGGGTKVT
VL
(aa) 5 ‏النسيلة‎ VL | SYELTQDPAVSVALGQTV | 7
RITCQGDSLRSYYASWYQ
QKPGQAPVLVIYDKNNRP
SGIPDRFSGSSSGNTASL
TITGAQAEDEADYYCNSR
DSSGNNWVFGGGTKLTV
L
008-111 (aa) DYAMH
CDR-H2 (aa) | GISWNSGRIGYADSVKG
CDR-H3 (aa)| DQGYHYYDSAEHAFDI ‏النسائل 18( 18ب‎ TGTTSDDVS
‏ا ا لالع‎ ‏النسائتل 18( 18[ب‎ DVSKRPS 22
CDR-L2 (aa)
CDR-18 ‏النسيلة‎ CSYAGRYNSVL 23
L3 (aa) «18 ‏النسيلة‎ SSYAGRYNSVL 24
CDR-L3 (aa)
CDR-17 ‏النسيلة‎ TGTSSDVGGYNYVS 25
L1 (aa)
CDR-17 ‏النسيلة‎ SNNQRPS 26
L2 (aa)
CDR-17 ‏النسيلة‎ AAWDDSLSVV 27 (aa) L3
CDR-76 ‏النسيلة‎ SGSSSNIGNNYVS 28
L1 (aa)
CDR-76 ‏النسيلة‎ DNDKRPS 29
L2 (aa)
CDR-76 ‏النسيلة‎ GTWDGNLSAV 30 (aa) L3
CDR-5 ‏النسيلة‎ QGDSLRSYYAS 31
L1 (aa)
CDR-5 ‏النسيلة‎ DKNNRPS 32
L2 (aa)
CDR-5 ‏النسيلة‎ NSRDSSGNNWV 33
L3 (aa)
CDR-H?2 GISWNSGRIGY ‏توافقية‎ CDR-L1 | XIGX3X4XSX6XTX8XOX1 | 6 0OX11X12X13S « T=X3 ‏ااه << أو ©؛‎
X5 ¢S ‏أو‎ T=X4 ¢D ‏أو‎ 5
D ‏خالية؛‎ =X6 ‏خالية أو 5؛‎ = =X8 Vv ‏خالية أو‎ =X7 ¢N ‏أو‎ ‎16 ‏خالية؛‎ =X9 «I ‏خالية؛ 16 أو‎ ¢N ‏أو‎ 24 4 S=X10 ¢R ‏أو‎ ‏أو 7؛‎ 0-12 «N ‏أو‎ 0-1 ‏أو م‎ V=X13 ‏توافقية‎ CDR-L2 X1X2X3X4RPS | 7 ‏أو‎ «N 4 V=X2 ¢S ‏أو‎ D=X1 =X4 ‏اال أو نا‎ ¢ S=X3 K
N ‏أو‎ © K
CDR-L3 | X1X2X3X4X5X6XTX8X9X 38 10X11X12
X2 ‏لا‎ 4G ‏فى‎ C=XI ‏الاء‎ Y=X3 ¢T ‏يى أرى‎ S= « G=X5 D J A=X4 ¢R J
N ‏ي أى‎ R=X6 ¢S i ‏م‎ ‏أو‎ N=X8 ¢G ‏اء أو‎ « Y=XT7 =X10 ‏أو خالية؛‎ S=X9 6 ‏أو‎ W=X11 ¢N ‏أو‎ AV
Vo L=X12 ‏خالية؛‎
FMC63 VH | EVKLQESGPGLVAPSQSL | 39
SVTCTVSGVSLPDYGVS
WIRQPPRKGLEWLGVIW
GSETTYYNSALKSRLTIIK
DNSKSQVFLKMNSLQTD
DTAIYYCAKHYYYGGSYA
MDYWGQGTSVTVSS
FMC63VL | DIQMTQTTSSLSASLGDR | 40
VTISCRASQDISKYLNWY
QQKPDGTVKLLIYHTSRL
HSGVPSRFSGSGSGTDY
SLTISNLEQEDIATYFCQQ
GNTLPYTFGGGTKLEIT
SJ25C1VH | EVKLQQSGAELVRPGSSV | 1
KISCKASGYAFSSYWMN
WVKQRPGQGLEWIGQIY
PGDGDTNYNGKFKGQAT
LTADKSSSTAYMQLSGLT
SEDSAVYFCARKTISSVV
DFYFDYWGQGTTVTVSS
SJ25C1 VL | DIELTQSPKFMSTSVGDR | 42
VSVTCKASQNVGTNVAW
YQQKPGQSPKPLIYSATY
RNSGVPDRFTGSGSGTD
FTLTITNVQSKDLADYFCQ
QYNRYPYTSGGGTKLEI
Lily | GSTSGSGKPGSGEGSTK | 43
I ht scFv 488 ‏النسيلة‎ | GAAGTGCAGCTGGTGCA | 44 (nt) GTCTGGGGGAGGCTTG
GTACAGCCTGGCAGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCCTCTGGATTCACC
TTTGATGATTATGCCATG
CACTGGGTCCGGCAAGC
TCCAGGGAAGGGCCTG
GAGTGGGTCTCAGGTAT
TAGTTGGAATAGTGGTA
GCATAGGCTATGCGGAC
TCTGTGAAGGGCCGATT
CACCATCTCCAGAGACA
ACGCCAAGAACTCCCTG
TATCTGCAAATGAACAGT
CTGAGAGCTGAGGACAC
CGCCGTGTATTACTGTG
CGAGAGATCAGGGGTAT
CATTACTATGATAGTGCC
GAACATGCTTTTGATATC
TGGGGCCAAGGGACAGT
GGTCACCGTCTCCTCAG
GTGGAGGCGGTTCAGG
CGGAGGTGGCTCTGGC
GGTGGCGGATCGGAAAT
TGTGTTGACGCAGTCTC
CAGCCACCCTGTCTTTG
TCTCCAGGGGAGACCGC
CACCCTCTCCTGCAGGG
CCAGTCAGAGTATTAAC
CACTACTTAGCCTGGTA
CCAACAGAAACCTGGCC
AGGCTCCCCGGCTCCTC
ATCTATGATGCCTCCAAC
AGGGCCACTGGCATCCC
AGCCAGGTTCAGTGGCA
GTGGGTCTGGGACAGAC
TTCACTCTCACCATCAGC
AGCCTAGAGCCTGAAGA
TTTTGCAACTTACTACTG
TCAACAGAGTTACAGTC
ACCCTCGAATGTACACTT
TTGGCCAGGGGACCAAA
CTGGATATCAAA scFv 488 ‏النسيلة‎ | EVQLVQSGGGLVQPGRS | 5 (aa) | LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGSIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLYLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SEIVLTQSPATLSLSPGET
ATLSCRASQSINHYLAWY
QQKPGQAPRLLIYDASNR
ATGIPARFSGSGSGTDFT
LTISSLEPEDFATYYCQQS
YSHPRMYTFGQGTKLDIK
1304 ‏النسيلة‎ | CAGATGCAGCTGGTGCA | 6 scFv (nt) GTCTGGGGGAGGCTTG
GTACAGCCTGGCAGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCCTCTGGATTCACC
TTTGATGATTATGCCATG
CACTGGGTCCGGCAAGC
TCCAGGGAAGGGCCTG
GAGTGGGTCTCAGGTAT
TAGTTGGAATAGTGGTA
GCATAGGCTATGCGGAC
TCTGTGAAGGGCCGATT
CACCATCTCCAGAGACA
ACGCCAAGAACTCCCTG
TATCTGCAAATGAACAGT
CTGAGAGCTGAGGACAC
GGCCGTGTATTACTGTG
CGAGAGATCAGGGGTAT
CATTACTATGATAGTGCC
GAACATGCTTTTGATATC
TGGGGCCAAGGGACAGT
GGTCACCGTCTCCTCAG
GTGGAGGCGGTTCAGG
CGGAGGTGGCTCTGGC
GGTGGCGGATCGGCCAT
CCGGATGACCCAGTCTC
CATCCTCCCTGTCTGCA
TCTGTAGGAGACAGAGT
CACCGTCACTTGCCAGG
CGAGTCAGGACATTAGC
AACTATTTAAATTGGTAT
CAGCAGAAACCAGGAAG
AGCCCCTAAGCTCCTGA
TCTACGATGCATCCAAT
GTGAAAGCAGGGGTCCC
ATCAAGGTTCAGTGGGG
GTGGATCTGGGACAGAT
TTCACTCTCACCATCAGC
AGTCTGCAACCTGAAGA
TTTTGCAACTTACTACTG
TCAACAGAGTTACAGTA
CCCCTCAGGCGTACACT
TTTGGCCAGGGGACCAA
GCTGGAGATCAAA
1304 ‏النسيلة‎ | QMQLVQSGGGLVQPGRS | 47 scFv (aa) | LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGSIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLYLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SAIRMTQSPSSLSASVGD
RVTVTCQASQDISNYLNW
YQQKPGRAPKLLIYDASN
VKAGVPSRFSGGGSGTD
FTLTISSLQPEDFATYYCQ
QSYSTPQAYTFGQGTKLE
I ac scFv 285 ‏النسيلة‎ | GAGGTGCAGCTGGTGGA | 48 (nt) GTCTGGGGGAGGCTTG
GTACAGCCTGGCAGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCCTCTGGATTCACC
TTTGATGATTATGCCATG
CACTGGGTCCGGCAAGC
TCCAGGGAAGGGCCTG
GAGTGGGTCTCAGGTAT
TAGTTGGAATAGTGGTA
GGATAGGCTATGCGGAC
TCTGTAAAGGGCCGATT
CACCATCTCCAGAGACA
ACGCCAAGAACTCCCTG
TTTCTGCAAATGAACAGT
CTGAGAGCTGAGGACAC
GGCCGTGTATTACTGTG
CGAGAGATCAGGGGTAT
CATTACTATGATAGTGCC
GAACATGCTTTTGATATC
TGGGGCCAAGGGACAGT
GGTCACCGTCTCCTCAG
GTGGAGGCGGTTCAGG
CGGAGGTGGCTCTGGC
GGTGGCGGATCGCAGTC
TGCCCTGACTCAGCCTG
CCTCCGTGTCTGGGTCT
CCTGGACAGTCGATCAC
CATCTCCTGCACTGGAA
CCAGCAGTGACCTTGGT
GGTTACAATTATGTCTCC
TGGTATCAACACCGCCC
AGGCAAAGCCCCCAAAC
TCATCATTTATGATGTCA
CTGTTCGGCCCTCAGGG
GTTTCTGATCGCTTCTCT
GGCTCCAAGTCTGGCAA
CACGGCCTCCCTGACCA
TCTCTGGGCTCCAGGCT
GAGGACGAGGCTGATTA
TTACTGCGGCTCATATAC
AAGCAGTAGCACTCTTC
TTTGGGTGTTCGGCGGA
GGGACCAAGCTCACCGT
CCTA scFv 285 ‏النسيلة‎ | EVQLVESGGGLVQPGRS | 49 (aa) | LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
1561678051//46-7///ا ‎SRDNAKNSLFLQMNSLRA‏ ‎EDTAVYYCARDQGYHYY‏ ‎DSAEHAFDIWGQGTWTV‏ ‎SSGGGGSGGGGSGGGG‏ ‎SQSALTQPASVSGSPGQ‏ ‎SITISCTGTSSDLGGYNYV‏ ‎SWYQHRPGKAPKLIIYDV‏ ‎TVRPSGVSDRFSGSKSG‏ ‎NTASLTISGLQAEDEADY‏ ‎YCGSYTSSSTLLWVFGG‏
GTKLTVL
8 192 ‏النسيلة‎ | CAGGTGCAGCTGGTGGA | 0 scFv (nt) | GTCTGGGGGAGGCTTG
GTACAGCCTGGCAGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCCTCTGGATTCACC
TTTGATGATTATGCCATG
CACTGGGTCCGGCAAGC
TCCAGGGAAGGGCCTG
GAGTGGGTCTCAGGTAT
TAGTTGGAATAGTGGTA
GGATAGGCTATGCGGAC
TCTGTAAAGGGCCGATT
CACCATCTCCAGAGACA
ACGCCAAGAACTCCCTG
TTTCTGCAAATGAACAGT
CTGAGAGCTGAGGACAC
GGCCGTGTATTACTGTG
CGAGAGATCAGGGGTAT
CATTACTATGATAGTGCC
GAACATGCTTTTGATATC
TGGGGCCAAGGGACAAT
GGTCACCGTCTCCTCAG
GTGGAGGCGGTTCAGG
CGGAGGTGGCTCTGGC
GGTGGCGGATCGCAGG
CTGTGCTGACTCAGCCT
CGCTCAGTGTCCGGGTC
TCCTGGACAGTCAGTCA
CCATCTCCTGCACTGGA
ATCAGCAGTGGTGTTGA
TAGTCATAGGTATGTCTC
CTGGTACCAACACCACC
CAGGCAAAGCCCCCAAA
CTCATGATTTATGATTTC
AGTAAGCGGCCCTCAGG
GGTCCCTGATCGTTTCT
CTGGCTCCAAGTCTGGC
AACACGGCCTCCCTGAC
CATCTCTGGGCTCCAGG
CTGAGGATGAGGCTGAT
TACTATTGCAGCTCATAT
GCAGCCATCTCCCCTAA
TTATGTCTTCGGAACTG
GGACCAAGCTCACCGTC
CTA
B 192 ‏النسيلة‎ | QVQLVESGGGLVQPGRS | 51 scFv (aa) | LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTMVT
VSSGGGGSGGGGSGGG
GSQAVLTQPRSVSGSPG
QSVTISCTGISSGVDSHR
YVSWYQHHPGKAPKLMIY
DFSKRPSGVPDRFSGSK
SGNTASLTISGLQAEDEA
DYYCSSYAAISPNYVFGT
GTKLTVL scFv 328 ‏النسيلة‎ | CAGGTGCAGCTGGTGGA | 52 (nt) GTCTGGGGGAGGCTTG
GTACAGCCTGGCAGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCCTCTGGATTCACC
TTTGATGATTATGCCATG
CACTGGGTCCGGCAAGC
TCCAGGGAAGGGCCTG
GAGTGGGTCTCAGGTAT
TAGTTGGAATAGTGGTA
GGATAGGCTATGCGGAC
TCTGTAAAGGGCCGATT
CACCATCTCCAGAGACA
ACGCCAAGAACTCCCTG
TTTCTGCAAATGAACAGT
CTGAGAGCTGAGGACAC
GGCCGTGTATTACTGTG
CGAGAGATCAGGGGTAT
CATTACTATGATAGTGCC
GAACATGCTTTTGATATC
TGGGGCCAAGGGACAGT
GGTCACCGTCTCCTCAG
GTGGAGGCGGTTCAGG
CGGAGGTGGCTCTGGC
GGTGGCGGATCGCAGTC
TGCCCTGACTCAGCCTG
CCTCCGTGTCTGGGTCT
CCTGGACATTCGATCAC
CATCTCCTGCACTGGAA
CCAGAAGTGACGTCGGT
GGTTTTGATTATGTCTCC
TGGTACCAGCATAACCC
AGGCAAAGCCCCCAAAC
TCATAATTTATGATGTCA
CTAAGCGGCCCTCAGGG
GTCTCTAATCGCTTCTCT
GGCGCCAAGTCTGGCAT
CACGGCCTCCCTGACCA
TCTCTGGGCTCCAGGCT
GAGGACGAGGCTGATTA
TTACTGCACCTCATATAG
ACCCGGTCCAACATTTG
TCTTCGGCACCGGGACC
AAGCTCACCGTCCTA scFv 328 ‏النسيلة‎ | QVQLVESGGGLVQPGRS | 53 (aa) | LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SQSALTQPASVSGSPGH
SITISCTGTRSDVGGFDYV
SWYQHNPGKAPKLIIYDV
TKRPSGVSNRFSGAKSGI
TASLTISGLQAEDEADYY
CTSYRPGPTFVFGTGTKL
TVL scFv 227 ‏النسيلة‎ | GAAGTGCAGCTGGTGCA | 54 (nt) GTCTGGGGGAGGCTTG
GTACAGCCTGGCAGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCCTCTGGATTCACC
TTTGATGATTATGCCATG
CACTGGGTCCGGCAAGC
TCCAGGGAAGGGCCTG
GAGTGGGTCTCAGGTAT
TAGTTGGAATAGTGGTA
GCATAGGCTATGCGGAC
TCTGTGAAGGGCCGATT
CACCATCTCCAGAGACA
ACGCCAAGAACTCCCTG
TATCTGCAAATGAACAGT
CTGAGAGCTGAGGACAC
GGCCGTGTATTACTGTG
CGAGAGATCAGGGGTAT
CATTACTATGATAGTGCC
GAACATGCTTTTGATATC
TGGGGCCAAGGGACAGT
GGTCACCGTCTCCTCAG
GTGGAGGCGGTTCAGG
CGGAGGTGGCTCTGGC
GGTGGCGGATCGGACAT
CCAGTTGACCCAGTCTC
CTTCCACCCTGTCTGCA
TCTGTAGGAGACAGAGT
CACCATCACTTGCCGGG
CCAGTCAGAGTATTAGT
AGGTGGTTGGCCTGGTA
TCAGCAGAAACCAGGGA
AAGCCCCTAAGCTCCTG
ATCTACGATGCATCCAAT
TTGGAAACAGGGGTCCC
ATCCAGGTTCAGTGGAA
GTGGATCTGGGACAGAT
TTTACTTTCACCATCAGC
AGCCTGCAGCCTGAAGA
TATTGCAACATATTACTG
TCAACAGTATGATAATCT
CCCTCTCACTTTCGGCG
GAGGGACCAAGGTGGA
GATCAAA scFv 227 ‏النسيلة‎ | EVQLVQSGGGLVQPGRS 55 7
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGSIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLYLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SDIQLTQSPSTLSASVGD
RVTITCRASQSISRWLAW
YQQKPGKAPKLLIYDASN
LETGVPSRFSGSGSGTDF
TFTISSLQPEDIATYYCQQ
YDNLPLTFGGGTKVEIK
1300 ‏النسيلة‎ | CAGATGCAGCTGGTGCA | 6 scFv (nt) GTCTGGGGGAGGCTTG
GTACAGCCTGGCAGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCCTCTGGATTCACC
TTTGATGATTATGCCATG
CACTGGGTCCGGCAAGC
TCCAGGGAAGGGCCTG
GAGTGGGTCTCAGGTAT
TAGTTGGAATAGTGGTA
GCATAGGCTATGCGGAC
TCTGTGAAGGGCCGATT
CACCATCTCCAGAGACA
ACGCCAAGAACTCCCTG
TATCTGCAAATGAACAGT
CTGAGAGCTGAGGACAC
GGCCGTGTATTACTGTG
CGAGAGATCAGGGGTAT
CATTACTATGATAGTGCC
GAACATGCTTTTGATATC
TGGGGCCAAGGGACAGT
GGTCACCGTCTCCTCAG
GTGGAGGCGGTTCAGG
CGGAGGTGGCTCTGGC
GGTGGCGGATCGGCCAT
CCGGATGACCCAGTCTC
CTTCCACCCTGTCTGCA
TCTGTGGGAGACAGAGT
CACCATCACTTGCCGGG
CCAGTCAGAGCATTAGT
CACTACTTGGCCTGGTA
TCAACAGAAACCAGGGA
AAGCCCCTAAGCTCCTG
ATCTTTGATGCCTCCCGT
TTGGCAAGTGGGGTCCC
ATCAAGGTTCAGTGGCA
GTGGATCTGGGACAGAT
TTCACTCTCACCATCAGC
AGTCTGCAACCTGAAGA
TTTTGCGACATACTACTG
TCAACAGAGTTACGGTG
CCCCTATGTTCACTTTCG
GCCCTGGGACCAGAGTG
GATCTCAAA
1300 ‏النسيلة‎ | QMQLVQSGGGLVQPGRS | 57 scFv (aa) | LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGSIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLYLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SAIRMTQSPSTLSASVGD
RVTITCRASQSISHYLAWY
QQKPGKAPKLLIFDASRL
ASGVPSRFSGSGSGTDF
TLTISSLQPEDFATYYCQQ
SYGAPMFTFGPGTRVDLK scFv 1 ‏النسيلة‎ | GAAGTGCAGCTGGTGGA | 58 (nt) GTCTGGGGGAGGCTTG
GTACAGCCTGGCAGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCCTCTGGATTCACC
TTTGATGATTATGCCATG
CACTGGGTCCGGCAAGC
TCCAGGGAAGGGCCTG
GAGTGGGTCTCAGGTAT
TAGTTGGAATAGTGGTA
GGATAGGCTATGCGGAC
TCTGTAAAGGGCCGATT
CACCATCTCCAGAGACA
ACGCCAAGAACTCCCTG
TTTCTGCAAATGAACAGT
CTGAGAGCTGAGGACAC
GGCCGTGTATTACTGTG
CGAGAGATCAGGGGTAT
CATTACTATGATAGTGCC
GAACATGCTTTTGATATC
TGGGGCCAAGGGACAAT
GGTCACAGTCTCCTCAG
GTGGAGGCGGTTCAGG
CGGAGGTGGCTCTGGC
GGTGGCGGATCGCAGTC
TGCCCTGACTCAGCCCG
CCTCCGTGTCTGGGTCT
CCTGGACAGTCGATCAC
CATCTCCTGCACTGGGA
CCAGCAGTGACGTTGGT
GCTTATAACTTTGTCTCC
TGGTACCAGCAGCTCCC
AGGAACAGCCCCCAAAT
TCCTCATTTATGACAATA
ATAAACGACCCCCAGGG
ATTCCTGACCGATTCTCT
GGCTCCAAGTCTGGCAC
GTCAGCCACCCTGGGCA
TCACCGGACTCCAGACT
GGGGACGAGGCCGATTA
TTACTGCGCAACATGGG
ATAGCGGCCTGAGTGCT
GTGGTATTCGGCGGAGG
GACCAAGCTGACCGTCC
TA scFv 1 ‏النسيلة‎ | EVQLVESGGGLVQPGRS | 59 (aa) | LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTMVT
VSSGGGGSGGGGSGGG
GSQSALTQPASVSGSPG
QSITISCTGTSSDVGAYNF
VSWYQQLPGTAPKFLIYD
NNKRPPGIPDRFSGSKSG
TSATLGITGLQTGDEADY
YCATWDSGLSAVVFGGG
TKLTVL
VH | QVQLVESGGGLVQPGRS ‏وين دوب‎ | LRUSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
(3a) | \WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTMVT
VSS
VH | QVOLVESGGGLVQPGRS | 61 125 oy | LRESCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
(33) | WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTWVTV
895
VH | QMQLVQSGGGLVQPGRS | 62 1304 ‏ويه‎ | LRUSCAASGFTFDDYAMK
WVRQAPGKGLEWVSGIS
1300 ‏النسيلة‎ | \WNSGSIGYADSVKGRFTI (aa) | SRONAKNSLYLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTWTV
95
VH | EVOLVQSGGGLVQPGRS| 63
LRLSCAASGETFDDYAMH
227 ‏النسائل‎ ‎WVRQAPGKGLEWVSGIS ‎241 488
WNSGSIGYADSVKGRFTI
(33) | SRDNAKNSLYLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTWWTV
95 ‏ال‎ oAVLTQPRsvsGsPGcas| 64
VTISCTGISSGVDSHRYVS
‏النسيلة 192ب‎
WYQHHPGKAPKLMIYDFS
(33) | KRPSGVPDRFSGSKSGN
TASLTISGLQAEDEADYY
CSSYAAISPNYVEGTGTK
LTVL
VL | asALTaPAsvsGspcas!| 65
TISCTGTSSDLGGYNYVS
285 ‏النسيلة‎ ‎WYQHRPGKAPKLIIYDVT ‎(33) | VRPSGVSDRFSGSKSGN
TASLTISGLQAEDEADYY
CGSYTSSSTLLWVFGGG
TKLTVL
VL| QSALTQPASVSGSPGHSI
TISCTGTRSDVGGEDYVS
328 ‏النسيلة‎ ‎WYQHNPGKAPKLIIYDVT ‎(33) | KRPSGVSNRFSGAKSGIT
ASLTISGLQAEDEADYYC
TSYRPGPTFVEGTGTKLT
VL
VL | asALTaPAsvsGspcas!| 67
TISCTGTSSDVGAYNFVS
1 ‏النسيلة‎ ‎WYQQLPGTAPKFLIYDNN ‎(33) | KRPPGIPDRFSGSKSGTS
ATLGITGLQTGDEADYYC
ATWDSGLSAVWFGGGTK
LTVL
VL | AIRMTQSPSSLSASVGDR
VTVTCQASQDISNYLNWY
1304 ‏النسيلة‎ ‎QQKPGRAPKLLIYDASNV ‎(33) | KAGVPSRFSGGGSGTDF
TLTISSLQPEDFATYYCQQ
SYSTPQAYTEGQGTKLE]
K
VL| AIRMTQSPSTLSASVGDR
VTITCRASQSISHYLAWY
1300 ‏النسيلة‎ ‎QQKPGKAPKLLIFDASRL ‎ASGVPSRFSGSGSGTDF
(aa) | TLTISSLQPEDFATYYCQQ
SYGAPMFTEGPGTRVDLK
‏ال‎ DIQLTQSPSTLSASVGDR| 70
VTITCRASQSISRWLAWY
227 ‏النسيلة‎ ‎QQKPGKAPKLLIYDASNL ‎(33) | ETGVPSRFSGSGSGTDFT
FTISSLQPEDIATYYCQQY
DNLPLTFGGGTKVEIK
VL | EIVLTQSPATLSLSPGETA| 1
TLSCRASQSINHYLAWYQ
488 ‏النسيلة‎ ‎QKPGQAPRLLIYDASNRA ‎(3) | TGIPARFSGSGSGTDFTL
TISSLEPEDFATYYCQQS
YSHPRMYTFGQGTKLDIK
CDR-H2| GISWNSGSIGYADSVKG| 72 1304 ‏النسيلة‎ ‎1300 ‏النسيلة‎ ‎227 ‏النسيلة‎ ‎488 ‏النسيلة‎ ‎241 ‏النسيلة‎ ‎(aa)
CDR-L1 TGISSGVDSHRYVS | 73 5192 ‏النسيلة‎ ‎192 ‏النسيلة‎ ‎(22) ‎CDR-L1 TGTSSDLGGYNYVS | 74 285 ‏النسيلة‎ ‎(22) ‎CDR-L1 TGTRSDVGGFDYVS | 5 328 ‏النسيلة‎ ‎(22) ‎CDR-L1 TGTSSDVGAYNFVS | 6 1 ‏النسيلة‎ ‎(22) ‎CDR-L1 QASQDISNYLN | 7 1304 ‏النسيلة‎ ‎241 ‏النسيلة‎ ‎(22)
1300 ‏النسيلة‎ ‎(aa) ‎CDR-L1 RASQSISRWLA | ‏و‎ ‎227 ‏النسيلة‎ ‎(aa) ‎CDR-L1 RASQSINHYLA 488 ‏النسيلة‎ ‎(aa) ‎CDR-H?2 GISWNSGRIG ‏دمعو‎ GISWNSGSIG
CDR-L1| XIX2X3X4X5X6XTX8XOX | ‏دع‎ ‎10X11X12X13X14 ‏توافقية‎ ‏أو‎ G=X2 ¢R ‏أو‎ Q [3 T=X1 ¢ S=X4 ¢S ‏خء؛ ار ل أو‎ ‏خالية أو 5؛‎ =X5 «Q ‏أو‎ 4 =X7 ¢G ‏أو‎ QD ‏خالية؛‎ =X6 60+ D=X8 18 ‏أو‎ VV ‏خالية؛‎ ‎1 ‏أو‎ AG S=X9 ¢S ‏أو‎ ‎¢N ‏أو‎ S ‏ل‎ ٠ H=X10
X12 ¢H ‏لا © أو‎ R=X11
دلا جا أو ‎V=X13 W‏ أو ‎CTE‏ ‎CDR-L2 DX2X3X4X5X6XT | 84‏ ‎F=X2‏ لا لا أو ‎١ =X3 $A‏ توافقية ‎TS‏ أي ‎K=X4 N‏ لا لا ‏أى ‎(R=X5 ¢R‏ لا أو ا؛ ‎X6‏ ‏حم ا ‎A‏ أو ؛ 87 ‎7 JAP
CDR-L3 | X1X2X3X4X5X6XTX8X9X | 5 ‎10X11X12X13X14‏ توافقية ‏قلق تي أو © علا ‏حق ل أر ‎«Q‏ دا الاء ‏أر 5 ‎RT A=X4‏ © أو ‎(N 51 GPS A=X5 ¢Y ‎TGS I=X6‏ ا له أو ‏؛ ‎S=X7‏ « © أو ا؛ ‎=X8‏ ‎RM QS TP‏ أو خالية؛ ‎(MAL « N=X9‏ أو خالية؛ ‎L=X10‏ أو خالية؛ 7-11 ؛ ‎SV =X12 ‏أو ا؛‎ V FW ‎T ‎scFv 192 ‏النسيلة‎ | GAAGTGCAGCTGGTGGA ‎(nt) GTCTGGGGGAGGCTTG ‎GTACAGCCTGGCAGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCCTCTGGATTCACC
TTTGATGATTATGCCATG
CACTGGGTCCGGCAAGC
TCCAGGGAAGGGCCTG
GAGTGGGTCTCAGGTAT
TAGTTGGAATAGTGGTA
GGATAGGCTATGCGGAC
TCTGTAAAGGGCCGATT
CACCATCTCCAGAGACA
ACGCCAAGAACTCCCTG
TTTCTGCAAATGAACAGT
CTGAGAGCTGAGGACAC
GGCCGTGTATTACTGTG
CGAGAGATCAGGGGTAT
CATTACTATGATAGTGCC
GAACATGCTTTTGATATC
TGGGGCCAAGGGACAAT
GGTCACCGTCTCCTCAG
GTGGAGGCGGTTCAGG
CGGAGGTGGCTCTGGC
GGTGGCGGATCGCAGG
CTGTGCTGACTCAGCCT
CGCTCAGTGTCCGGGTC
TCCTGGACAGTCAGTCA
CCATCTCCTGCACTGGA
ATCAGCAGTGGTGTTGA
TAGTCATAGGTATGTCTC
CTGGTACCAACACCACC
CAGGCAAAGCCCCCAAA
CTCATGATTTATGATTTC
AGTAAGCGGCCCTCAGG
GGTCCCTGATCGTTTCT
CTGGCTCCAAGTCTGGC
AACACGGCCTCCCTGAC
CATCTCTGGGCTCCAGG
CTGAGGATGAGGCTGAT
TACTATTGCTGCTCATAT
GCAGCCATCTCCCCTAA
TTATGTCTTCGGAACTG
GGACCAAGCTGACCGTC
CTA scFv 192 ‏النسيلة‎ | EVQLVESGGGLVQPGRS | 87 (aa) | LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTMVT
VSSGGGGSGGGGSGGG
GSQAVLTQPRSVSGSPG
QSVTISCTGISSGVDSHR
YVSWYQHHPGKAPKLMIY
DFSKRPSGVPDRFSGSK
SGNTASLTISGLQAEDEA
DYYCCSYAAISPNYVFGT
GTKLTVL scFv 241 ‏النسيلة‎ | GAAGTGCAGCTGGTGCA | 88 (nt) GTCTGGGGGAGGCTTG
GTACAGCCTGGCAGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCCTCTGGATTCACC
TTTGATGATTATGCCATG
CACTGGGTCCGGCAAGC
TCCAGGGAAGGGCCTG
GAGTGGGTCTCAGGTAT
TAGTTGGAATAGTGGTA
GCATAGGCTATGCGGAC
TCTGTGAAGGGCCGATT
CACCATCTCCAGAGACA
ACGCCAAGAACTCCCTG
TATCTGCAAATGAACAGT
CTGAGAGCTGAGGACAC
GGCCGTGTATTACTGTG
CGAGAGATCAGGGGTAT
CATTACTATGATAGTGCC
GAACATGCTTTTGATATC
TGGGGCCAAGGGACAGT
GGTCACCGTCTCCTCAG
GTGGAGGCGGTTCAGG
CGGAGGTGGCTCTGGC
GGTGGCGGATCGGCCAT
CCGGATGACCCAGTCTC
CATCCTCCCTGTCTGCA
TCTGTAGGAGACAGAGT
CACCGTCACTTGCCAGG
CGAGTCAGGACATTAGC
AACTATTTAAATTGGTAT
CAGCAGAAACCAGGGAG
AGCCCCTAAGCTCCTGA
TCTACGATGCATCCAAT
GTGAAAGCAGGGGTCCC
ATCAAGGTTCAGTGGGG
GTGGATCTGGGACAGAT
TTCACTCTCACCATCAGC
AGTCTGCAACCTGAAGA
TTTTGCAACTTACTACTG
TCAACAGAGTTACAGTA
CCCCTCAGGCGTACACT
TTTGGCCAGGGGACCAA
GCTGGATATCAAA scFv 241 ‏النسيلة‎ | EVQLVQSGGGLVQPGRS (aa) | LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGSIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLYLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SAIRMTQSPSSLSASVGD
RVTVTCQASQDISNYLNW
YQQKPGRAPKLLIYDASN
VKAGVPSRFSGGGSGTD
FTLTISSLQPEDFATYYCQ
QSYSTPQAYTFGQGTKLD
IK
VL | AIRMTQSPSSLSASVGDR (aa) 241 ‏النسيلة‎ VTVTCQASQDISNYLNWY
QQKPGRAPKLLIYDASNV
KAGVPSRFSGGGSGTDF
TLTISSLQPEDFATYYCQQ
SYSTPQAYTFGQGTKLDI
K
192 ‏النسيلة‎ VL | QAVLTQPRSVSGSPGQS | 91
VTISCTGISSGVDSHRYVS
WYQHHPGKAPKLMIYDFS
KRPSGVPDRFSGSKSGN
TASLTISGLQAEDEADYY
CCSYAAISPNYVFGTGTK
LTVL
CD19| MPPPRLLFFLLFLTPMEV| 92
RPEEPLVVKVEEGDNAVL
QCLKGTSDGPTQQLTWS
‎١ RESPLKPFLKLSLGLPGL‏ رقم الوصول. ‎P15391| GIHMRPLAIWLFIFNVSQQ‏ ‎MGGFYLCQPGPPSEKAW‏ ‎QPGWTVNVEGSGELFRW‏ ‏الانسان العاقل ‎NVSDLGGLGCGLKNRSS‏ ‎EGPSSPSGKLMSPKLYV‏ ‎WAKDRPEIWEGEPPCLP‏ ‎PRDSLNQSLSQDLTMAP‏ ‎GSTLWLSCGVPPDSVSR‏ ‎GPLSWTHVHPKGPKSLLS‏ ‎LELKDDRPARDMWVMET‏ ‎GLLLPRATAQDAGKYYCH‏ ‎RGNLTMSFHLEITARPVL‏ ‎WHWLLRTGGWKVSAVTL‏ ‎AYLIFCLCSLVGILHLQRAL‏ ‎VLRRKRKRMTDPTRRFFK‏ ‎VTPPPGSGPQNQYGNVL‏ ‎SLPTPTSGLGRAQRWAA‏
GLGGTAPSYGNPSSDVQ
ADGALGSRSPPGVGPEE
‎EEGEGYEEPD‏ انظر ‎DSEFYENDSNLGQDQLS‏ ‎QDGSGYENPEDEPLGPE‏ ‎DEDSFSNAESYENEDEEL‏ ‎TQPVARTMDFLSPHGSA‏ ‎WDPSREATSLGSQSYED‏ ‎MRGILYAAPQLRSIRGQP‏ ‎GPNHEEDADSYENMDNP‏ ‎DGPDPAWGGGGRMGTW‏ ‎STR‏ ‎CDR-L2 DFSKRPS | 93‏ النسيلة 2192« النسيلة 192 ‎CDR-L2 DVTVRPS | 94‏ النسيلة 285 ‎CDR-L2 DVTKRPS | 95‏ النسيلة 328 ‎CDR-L2 DNNKRPP‏ النسيلة 1
CDR-L2 DASNVKA | 97 1304 ‏النسيلة‎ ‎241 ‏النسيلة‎ ‎CDR-L2 DASRLAS ‏سه‎ ‎CDR-L2 DASNLET
I
CDR-L2 DASNRAT | 100 oT
CDR-L3 SSYAAISPNYV | 101 ‏ا سس‎
CDR-L3 CSYAAISPNYV | 102 ‏الست‎ ‎CDR-L3 GSYTSSSTLLWV | 103
I
CDR-L3 TSYRPGPTFV | 104
I
‏ان‎ ‎CDR-L3 QQSYSTPQAYT | 106 1304 ‏النسيلة‎ ‎241 ‏النسيلة‎ ‎CDR-L3 QQSYGAPMFT | 107 ve ‏ذا‎ ‎CDR-L3 QQYDNLPLT | 108 a TT
CDR-L3 QQSYSHPRMYT | 109
TT
‏توافقية‎ CDR-L1 | XIX2X3X4X5X6XTX8XOX | 0 10X11X12X13X14 ‏أو ؛‎ SQ T=X1
A J G=X2 ‏أو 6؛‎ 0 7 3 ‏©؛‎ 4 TR S=X4 ¢S ‏خالية أو‎ =X5 ‏أو 6؛‎ DD lla =X6 ‏خالية /اء أو ا؛‎ =X7
‎X= 8‏ أو خالية؛ 9 »ل أو خالية؛ ‎X=X10‏ ؛ ‎X=X11‏ ؛ ‎Y=X12‏ « عل ‎WD‏ ‎A V=X13‏ أو ا؛ 5-4 لل 5 ‎A‏ ‎CDR-L1 | X1X2X3X4XSX6XTX8X9X | 111‏ توافقية ‎10X11X12X13X14‏ ‎T=X1‏ م ‎R JS‏ ‎A 5 G=X2‏ 3 7 0 أو 6؛ على تأر ©؛ ‎=X5‏ خالية أو ‎¢S‏ ‎(ND « 6-6‏ أو خالية؛ ‎=X7‏ خالية /اء أو ا؛ 0-8 « 6؛ ‎of‏ اء ‎oS‏ خالية؛ ‎S=X9‏ ىف ها ؛ أو خالية؛
N ‏ي أو‎ FY « H=X10
‎R=X11‏ « لال ‎HD‏ أو 7؟؛
‎WW ‏عل © أى‎ « Y=X12
‎iL ‏هه أو‎ V=X13
‎A 5 ‏لل‎ 5-4
‎CDR-L2 X1X2X3X4X5X6XT | 112
‎D=X1‏ أو 5؛ توافقية ‎A 5K NV F=X2‏
‎¢N ‏أى‎ DT « S=X3
‎R ‏أى‎ «Q (NV « K= X4
‎V (R= X5‏ أو ا؛
‎(E 4 ‏ا ى‎ P=X6
‎7 ‏أو‎ AP S=X7
‎CDR-L3 | X1X2X3X4X5X6XTX8XOX | 113
‎10X11X12
‎N ‏أى‎ «G AS ‏وو‎
‏د ‎A‏ أو 7؛
‎R J ‏د الا‎
‎J A=X4‏ ©0؛
¢S ‏أو‎ .0 « 6-5 ‏ي أى لا؛‎ « R=X6 ‏اء أو 6؛‎ « Y=XT ‏أو 5؛‎ N=X8 ‏أو خالية؛‎ (N « 5-9 ‏خالية؛‎ =X10
Wf ‏هل‎ V=X11 ‏أو /ا.‎ L=X12 ‏توافقية‎ CDR-L3 | XIX2X3X4X5X6XTXEXOX 4 10X11X12 «CQ ATG ‏حدق‎ ‎¢N ‎T ‏ه أو‎ © S=X2 ‘RW ‏قي‎ ¢ Y=X3 ¢Y ‏أو‎ T (RD « A=X4
D ‏أو‎ (NG PS A=X5
HL AT GS ‏دك‎ ‎¢N ‏حا‎ ‎¢G ‏تردق قصل ل‎
‏كا الل كل لا‎ ¢S ‏ل‎ ¢« P=X8 ‏أو خالية‎ ‏أو خالية؛‎ M ‏ل‎ NL « 5-9 ‏أو خالية؛‎ L=X10 ‏أو ا؛‎ (AV ‏الال كل‎ Y=X11 ‏أو ا‎ ١ V=X12 ‏توافقية‎ CDR-L3 | XIX2X3X4XS5X6XTX8XOX | 115 10X11X12 ‏؛‎ X=X1
T ‏أو‎ AQ S=X2 ‘RWS ¢ Y=X3 ‏7؛‎ oT (RD A=X4
X=X5
X=X6 ¢G JY «LP ‏ردق‎ ‏أو خالية‎ X=X8 ‏أو خالية‎ X=X9 ‏أو خالية؛‎ L=X10
X=X11 meas]
CDR-L3 GTWDISLRFGV | 116 79 ‏النسيلة‎ 0
CDR-L3 CSYEAPTHTYV | 117 ‏اب‎ —
CDR-L3 AAWDDSLNVV | 118 4 Hii
CDR-L3 CSYAGSYTFEV | 119 es TT
CDR-L3 CSFAGYYTYWL | 120 es Bil
CDR-L3 SSXAGRKYV | 121 305 ‏النسيلة‎ a
Ll, GGGS | 122
Ll, GGGGS | 123 ‎ESKYGPPCPPCP | 124‏ فاصل (مفصل ‎(aa) (19G4 7‏
‎GAATCTAAGTACGGACC| 125‏ افاصل ‎GCCCTGCCCCCCTTGCC‏ | مفسل64وا) ‎(nt)‏ ‎CT‏ ‏الانسان العاقل ‎Hinge—CH3 | ESKYGPPCPPCPGQPRE | 126 ‏أفاصل‎ PQVYTLPPSQEEMTKNQ
VSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPV
‏الانسان العاقل‎ ١ DSDGSFFLYSRLTVDKS
RWQEGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSLGK
‎—Hinge-CH?2 | ESKYGPPCPPCPAPEFLG | 127
CH3 ‏أفاصل‎ GPSVFLFPPKPKDTLMISR
TPEVTCVVVDVSQEDPEV
QFNWYVDGVEVHNAKTK
‏الانسان العاقل‎ ١ BREEQFNSTYRVVSVLTV
LHQDWLNGKEYKCKVSN
KGLPSSIEKTISKAKGQPR
EPQVYTLPPSQEEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPV
LDSDGSFFLYSRLTVDKS
RWQEGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSLGK
Fc- ‏مغسل‎ —IgD | RWPESPKAQASSVPTAQ | 128
PQAEGSLAKATTAPATTR
NTGRGGEEKKKEKEKEE
‏الأنسان العاقل‎ ١ QEERETKTPECPSHTQPL
GVYLLTPAVQDLWLRDKA
TFTCFVVGSDLKDAHLTW
EVAGKVPTGGVEEGLLER
HSNGSQSQHSRLTLPRSL
WNAGTSVTCTLNHPSLPP
QRLMALREPAAQAPVKLS
LNLLASSDPPEAASWLLC
EVSGFSPPNILLMWLEDQ
REVNTSGFAPARPPPQP
GSTTFWAWSVLRVPAPP
SPQPATYTCVVSHEDSRT
LLNASRSLEVSYVTDH
‎CD28 | FWVLVVVGGVLACYSLLY | 129‏ (أحماض ‎TVAFIIFWV‏ أمينية 179-153 ‏برقم وصول. ‎(P10747‏
‏ال‎ ‏(أحماض‎ CD28 | IEVMYPPPYLDNEKSNGTI | 130 179-114 ‏أمينية‎ | IHVKGKHLCPSPLFPGPS ‏برقم وصول.‎ KP (P10747 | FWVLVVVGGVLACYSLLV
TVAFIIFWV
‏الانسان العاقل‎ ‏الانسان العاقل‎ ‏(أحماض‎ 0028 | RSKRSRLLHSDYMNMTP | 131 220-180 ‏أمينية‎ | RRPGPTRKHYQPYAPPR (P10747 ‏برقم‎ DFAAYRS ‏الانسان العاقل‎ ‏إلى‎ LL) CD28 | RSKRSRGGHSDYMNMTP | 132 (GG | RRPGPTRKHYQPYAPPR
DFAAYRS
‏الانسان العاقل‎ ‏(أحماض‎ 4-188 | KRGRKKLLYIFKQPFMRP | 133 255-214 ‏أمينية‎ | VQTTQEEDGCSCRFPEE (Q07011.1 ‏برقم‎ EEGGCEL
‏دح‎ I 003 ‏ازيتا‎ RVKFSRSADAPAYQQGQ | 134
NQLYNELNLGRREEYDVL
DKRRGRDPEMGGKPRRK
‏الانسان العاقل‎ NPQEGLYN
ELQKDKMAEA
YSEIGMKGER
RRGKGHDGLY
QGLSTATKDTYDALHMQA
LP PR
003 ‏ازيتا‎ RVKFSRSAEPPAYQQGQ | 135
NQLYNELNLGRREEYDVL
DKRRGRDPEMGGKPRRK
‏الانسان العاقل‎ NPQEGLYN
ELQKDKMAEA
YSEIGMKGER
RRGKGHDGLY
QGLSTATKDTYDALHMQA
LP PR
CD3Lw;| RVKFSRSADAPAYKQGQ | 136
NQLYNELNLGRREEYDVL
DKRRGRDPEMGGKPRRK
‏الانسان العاقل‎ NPQEGLYN
ELQKDKMAEA
YSEIGMKGER
RRGKGHDGLY
QGLSTATKDTYDALHMQA
LP PR
T2A | LEGGGEGRGSLLTCGDV | 137
EENPGPR
‏صناعي‎ ‎tEGFR | MLLLVTSLLLCELPHPAFL | 138
LIPRKVCNGIGIGEFKDSL
SINATNIKHFKNCTSISGD
‏صناعي‎ | LHILPVAFRGDSFTHTPPL
DPQELDILKTVKEITGFLLI
QAWPENRTDLHAFENLEII
RGRTKQHGQFSLAVVSL
NITSLGLRSLKEISDGDVII
SGNKNLCYANTINWKKLF
GTSGQKTKIISNRGENSC
KATGQVCHALCSPEGCW
GPEPRDCVSCRNVSRGR
ECVDKCNLLEGEPREFVE
NSECIQCHPECLPQAMNI
TCTGRGPDNCIQCAHYID
GPHCVKTCPAGVMGENN
TLVWKYADAGHVCHLCH
PNCTYGCTGPGLEGCPT
NGPKIPSIATGMVGALLLL
=
CD19 | MPPPCLLFFLLFLTPMEV | 139 ‏من الريص ماكوك‎ RPQEPLVVKVEEGDNAVL
QCLEGTSDGPTQQLVWC
‏رقم الوصول.‎ ١ RDSPFEPFLNLSLGLPGM ١7456 | GIRMGPLGIWLLIFNVSNQ
TGGFYLCQPGLPSEKAW
QPGWTVSVEGSGELFRW
NVSDLGGLGCGLKNRSS
EGPSSPSGKLNSSQLYV
WAKDRPEMWEGEPVCG
PPRDSLNQSLSQDLTMAP
GSTLWLSCGVPPDSVSR
GPLSWTHVRPKGPKSSLL
SLELKDDRPDRDMWVVD
TGLLLTRATAQDAGKYYC
HRGNWTKSFYLEITARPA
LWHWLLRIGGWKVPAVTL
TYLIFCLCSLVGILQLQRAL
VLRRKRKRMTDPTRRFFK
VTPPPGSGPQNQYGNVL
SLPTPTSGLGRAQRWAA
GLGGTAPSYGNPSSDVQ
VDGAVGSRSPPGAGPEE
EEGEGYEEPDSEEGSEF
YENDSNFGQDQLSQDGS
GYENPEDEPLGPEDEDSF
SNAESYENEDEELTQPVA
RTMDFLSPHGSAWDPSR
EATSLGSQSYEDMRGLLY
AAPQLRTIRGQPGPNHEE
DADSYENMDNPDGPDPA
WGGGGRMGTWSAR
‎V1 | HPKGPKSLLSLELKDDRP | 140‏ بشري خميري/ ‎ARDMWVMETGLLLPRAT‏ | الريص مناظر ‎AQDAGKYYCHRGNLTMS‏ ا لوحدات بنائية 218 ‎FHLEITARPVLWHWLLRT‏ | إلى 291 من ‎CD19‏ ‎GGWK‏ بشري ‎V2 | RPKGPKSSLLSLELKDDR | 141‏ بشري خميري/ ‎PDRDMWVVDTGLLLTRA‏ | لريص مناظر ‎TAQDAGKYYCHRGNLTM‏ الوحدات بنائية 218 ‎SFHLEITARPVLWHWLLR‏ | إلى 291 من ‎CD19‏ ‎TGGWK‏ بشري ‎V3 | HPKGPKSLLSLELKDDRP | 142‏ بشري خميري/ ‎ARDMWVMETGLLLPRAT‏ | الريص مناظر ‎AQDAGKYYCHRGNWTKS‏ | لوحدات بنائية 218 ‎FYLEITARPALWHWLLRIG‏ | إلى 291 من ‎CD19‏ ‎GWK‏ بشري
‏صنا عي‎ | HPKGPKSLLSLELKDDRP | 143 er ‏صنا عي‎ | RPKGPKSSLLSLELKDDR | 4 0
CDR-H3 DQGXHXYDSAEHAFXI | 145 ‏سس‎ ‎CDR-L1 QASQDISNYLN | 146
CDR-L1 TGTGRDIGAYDYVS | 147
Bis
CDR-L1 TETSSDLGGYNYVS | 148
Bi
CDR-L1 TGASTDVGGYNYVS | 149
Ba
CDR-L1 TGASSDVGGYDHVS | 150 ‏رسيس‎ ‎CDR-L1 SGSSSNIGSNTVN | 151
Ha
I] ‏ه‎ ‎CDR-L2 DNNKRPS | 153 272 ‏النسيلة‎ a
CDR-L2 GVNKRPS | 154 ow 7
CDR-L2 DVNKRPS | 155 ‏ل‎ 7
CDR-L2 DNNKRPS | 156 79 ‏النسيلة‎ a
CDR-L2 DVTQRPS | 157 ‏ل‎ 7
CDR-L3 GTWDSSLNRDWYV | 158 ‏الى فت‎
CDR-L3 CSYAGRYNSVP | 159 “ 7
CDR-H1 TSGVGVG | 160 1265 ‏النسيلة‎ a
CDR-H3 | IDYGSGSYSPRTSYYYYM | 2
SV
1265 ‏النسيلة‎ ‎CDR-L1 RASQGISSYLN | 163 1265 ‏النسيلة‎ ‎CDR-L2 AASNLQS | 164 1265 ‏النسيلة‎ ‎CDR-L3 QQGDAFPLT | 165 1265 ‏النسيلة‎ ‎VH ١ QITLKESGPTLVKPTQTLT | 166
LTCTFSGFSLSTSGVGVG
1265 ‏النسيلة‎ ‎WIRQPPGKALEWLALIYW ‎DDDKRYSPSLKSRLTITKD ‎TSKNQVVLTMTNMDPVD ‎TATYYCAHIDYGSGSYSP ‎RTSYYYYMSVWGKGTTV ‎TVSS ‎VH | QVQLVQSGGGVVQPGRS | 167
LRLSCAASGFTFDDYAMH
213 ‏النسيلة‎ ‎WVRQAPGKGLEWVSGIS ‎WNSGSIGYADSVKGRFTI ‎SRDNAKNSLYLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SS
VH | EVQLVQSGGGLVQPGRS | 168 255 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGSIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLYLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SS
VH | EVQLVESGGGLVQPGRS | 169 272 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SS
VH | QVQLVESGGGLVQPGRS | 170 283 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTWTV
‏سس اس‎
VH | QVQLVESGGGLVQPGRS | 1 302 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTWTV
SS
VH | QVQLVESGGGLVQPGRS | 172 305 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSXXGRXXI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAXYYCAXDQGXHXY
DSAEHAFXIWGQGTWVTV
SS
VH | EVQLVESGGGLVQPGRS | 173 314 ‏لنسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTWTV cl
VH | EVQLVESGGGLVQPGRS | 174 379 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTWTV
SS
VH | EVQLVESGGGLVQPGRS | 175 324 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTWTV
SS
VH | QVQLVESGGGLVQPGRS | 176 327 ‏لنسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAXNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTWTV
‏سس اس‎
VH | QVQLVESGGGLVQPGRS | 7 336 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTWTV
SS
VH | QVQLVESGGGLVQPGRS | 178 140 ‏لنسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTWTV
SS
VH | QVQLVESGGGLVQPGRS | 179 148 2 LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTWTV cl
VH | EVQLVESGGGLVQPGRS | 180 505 st LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTMVT
VSS
VH | EVQLVESGGGLVQPGRS | 181 506 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTMVT
VSS
VH | EVQLVESGGGLVQPGRS | 182 508 st LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTWTV
‏سس اس‎
VH | QVQLVESGGGLVQPGRS | 183 184 ‏لنسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTMVT
VSS
VH | EVQLVESGGGLVQPGRS | 184 79 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTWTV
SS
VH | EVQLVESGGGLVQPGRS | 185 835 ‏لنسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRLAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
KDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTMVT
VSS
VL | AIQLTQSPSFLSASVGDR | 186
VTITCRASQGISSYLNWY
1265 ‏النسيلة‎ ‎QQRAGKAPELLIYAASNL ‎QSGVPSRFSGSGSGTDF ‎TLTITSVQPEDFATYFCQQ ‎GDAFPLTFGPGTKVTIR ‎VL | EIVLTQSPATLSLSPGETA | 187
TLSCRASQSINHYLAWYQ
213 ‏النسيلة‎ ‎QKPGQAPRLLIYDASNRA ‎TGIPARFSGSGSGTDFTL ‎TISSLEPEDFATYYCQQS ‎YSHPRMYTFGQGTKLEIK ‎VL | AIRMTQSPSSLSASVGDR | 188
VTVTCQASQDISNYLNWY
255 ‏النسيلة‎ ‎QQKPGRAPKLLIYDASNV ‎KAGVPSRFSGGGSGTDF ‎TLTISSLQPEDFATYYCQQ ‎SYSTPQAYTFGQGTKLDI ‎K ‎VL | QSVLTQPPSVSAAPGQKYV | 189
TISCSGSSSNIGNNYVSW
272 ‏النسيلة‎ ‎YQQLPGTAPKLLIYDNNK
RPSGIPDRFSGSKSGTSA
TLGITGLQTGDEADYYCG
TWDSSLNRDWVFGGGTK
LTVL
VL | QSALTQPASVSGSPGQSI| 190 283 ‏النسيلة‎ TISCTGTSSDLGGYNYVS
WYQHRPGKAPKLIIYDVT
VRPSGVSDRFSGSKSGN
TASLTISGLQAEDEADYY
CGSYTSSSTLLWVFGGG
TKLTVL
VL | QSALTQPASVSGSPGQSI | 191 302 ‏النسيلة‎ TISCTGTSSDLGGYNYVS
WYQHRPGKAPKLIIYDVT
VRPSGVSDRFSGSKSGN
TASLTISGLQAEDEADYY
CGSYTSSSTLLWVFGGG
TKLTVL
VL | QSVLXXPXXASGSPGQS | 192 305 ‏لنسيلة‎ VTVSCTGTGRDIGAYDYV
SWYQQHPGKAPKLLIYGV
NKRPSGVPDRFSGSKSD
NTASLTVSGLQVEDEADY
YCSSXAGRKYVFGTGXK
‏سس اس‎
VL | QSALTQPASVSGSPGQSI| 193 314 ‏النسيلة‎ TISCTGTSSDLGGYNYVS
WYQHRPGKAPKLIIYDVT
VRPSGVSDRFSGSKSGN
TASLTISGLQAEDEADYY
CGSYTSSSTLLWVFGGG
TKLTVL
VL | QSALTQPASVSGSPGQSI| 194 379 1 TISCTGTSSDLGGYNYVS
WYQHRPGKAPKLIIYDVT
VRPSGVSDRFSGSKSGN
TASLTISGLQAEDEADYY
CGSYTSSSTLLWVFGGG
TKLTVL
VL | QSALTQPASVSGSPGQSI | 195 324 ‏النسيلة‎ TISCTGTSSDLGGYNYVS
WYQHRPGKAPKLIIYDVT
VRPSGVSDRFSGSKSGN
TASLTISGLQAEDEADYY
CGSYTSSSTLLWVFGGG
TKLTVL
VL | QSALTQPASVSGSPGQSI| 196
TISCTETSSDLGGYNYVS
327 ‏النسيلة‎ ‎WYQHRPGKAPKLIIYDVT ‎VRPSGVXDRFSGSKSGN ‎TASLTISGLQAEDEADYY ‎CGSYTSSSTLLWVFGGG ‎TKLTVL ‎VL | QSALTQPASVSGSPGQSI| 197
TISCTGTSSDLGGYNYVS
336 ‏النسيلة‎ ‎WYQHRPGKAPKLIIYDVT ‎VRPSGVSDRFSGSKSGN ‎TASLTISGLQAEDEADYY ‎CGSYTSSSTLLWVFGGG ‎TKLTVL ‎VL | QSALTQPASVSGSPGHSI | 198
TISCTGTRSDVGGFDYVS
440 ‏النسيلة‎ ‎WYQHNPGKAPKLIIYDVT ‎KRPSGVSNRFSGAKSGIT ‎ASLTISGLQAEDEADYYC ‎TSYRPGPTFVFGTGTKLDI ‎K ‎VL | QSALTQPASVSGSPGQSI| 199
TISCTGTSSDLGGYNYVS
448 ‏النسيلة‎ ‎WYQHRPGKAPKLIIYDVT ‎VRPSGVSDRFSGSKSGN
TASLTISGLQAEDEADYY
CGSYTSSSTLLWVFGGG
TKLDIK
VL| QSVLTQPRSLSGSPGQS | 200 505 st VTIACTGASTDVGGYNYV
SWYQQHPGKAPKLMIYD
VNKRPSGVPDRFSGSKS
GNTAFLTISGLQAEDEAD
YYCCSYAGSYTFEVFGG
GTKLTVL
VL | QLVLTQPPSVSGSPGQSV | 1 506 ‏النسيلة‎ TFSCTGASSDVGGYDHV
SWYQHHPGKGPKLLIYDV
SKRPSGVPDRFSGSKSG
NTASLTISGLQAEDEADY
YCCSFAGYYTYWLFGGG
TKVTVL
VL| QSALTQPRSVSGFPGQS | 202 508 st VTISCTGTTSDDVSWYQQ
HPGKAPQLMLYDVSKRP
SGVPHRFSGSRSGRAAS
LISGLQTEDEADYFCCSY
AGRYNSVPFGGGTKLTVL
VL | SYVLTQPPSASGTPGQRY | 203
TISCSGSSSNIGSNTVNW
184 ‏النسيلة‎ ‎YQQFPGTAPKLLIYSNNQ ‎RPSGVPDRFSGSKSGTS ‎ASLAISGLQSEDEAEYYC ‎AAWDDSLNVV ‎VL | QSVLTQPPSVSAAPGQKY | 204
TISCSGSSSNIGNNYVSW
79 ‏النسيلة‎ ‎YQQLPGTAPKLLIYDNNK ‎RPSGIPDRFSGSKSGTSA ‎TLGITGLQTGDEGDYYCG ‎TWDISLRFGVFGGGTKVT ‎VL ‎VL| QSVLTQPRSVSGSPGQS | 205
VTISCTGPISGVGDYTSVS
835 ‏النسيلة‎ ‎WYQHYPGKTPKLIIYDVT ‎QRPSGVPNRFSGSKSGN ‎TASLTISGLQADDEADYY ‎CCSYEAPTHTYVFGTGTK ‎LTVL ‎scFv | QITLKESGPTLVKPTQTLT | 206
LTCTFSGFSLSTSGVGVG
1265 ‏النسيلة‎ ‎WIRQPPGKALEWLALIYW ‎DDDKRYSPSLKSRLTITKD ‎TSKNQVVLTMTNMDPVD
TATYYCAHIDYGSGSYSP
RTSYYYYMSVWGKGTTV
TVSSGGGGSGGGGSGG
GGSAIQLTQSPSFLSASV
GDRVTITCRASQGISSYLN
WYQQRAGKAPELLIYAAS
NLQSGVPSRFSGSGSGT
DFTLTITSVQPEDFATYFC
QQGDAFPLTFGPGTKVTI
R scFv | QVQLVQSGGGVVQPGRS | 207 213 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGSIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLYLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTWTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SEIVLTQSPATLSLSPGET
ATLSCRASQSINHYLAWY
QQKPGQAPRLLIYDASNR
ATGIPARFSGSGSGTDFT
LTISSLEPEDFATYYCQQS
YSHPRMYTFGQGTKLEIK scFv | EVQLVQSGGGLVQPGRS | 208 255 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGSIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLYLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SAIRMTQSPSSLSASVGD
RVTVTCQASQDISNYLNW
YQQKPGRAPKLLIYDASN
VKAGVPSRFSGGGSGTD
FTLTISSLQPEDFATYYCQ
QSYSTPQAYTFGQGTKLD
IK scFv | EVQLVESGGGLVQPGRS | 209 272 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SQSVLTQPPSVSAAPGQK
VTISCSGSSSNIGNNYVS
WYQQLPGTAPKLLIYDNN
KRPSGIPDRFSGSKSGTS
ATLGITGLQTGDEADYYC
GTWDSSLNRDWVFGGGT
KLTVL scFv | QVQLVESGGGLVQPGRS | 210 283 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SQSALTQPASVSGSPGQ
SITISCTGTSSDLGGYNYV
SWYQHRPGKAPKLIIYDV
TVRPSGVSDRFSGSKSG
NTASLTISGLQAEDEADY
YCGSYTSSSTLLWVFGG
GTKLTVL scFv | QVQLVESGGGLVQPGRS | 211 302 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SQSALTQPASVSGSPGQ
SITISCTGTSSDLGGYNYV
SWYQHRPGKAPKLIIYDV
TVRPSGVSDRFSGSKSG
NTASLTISGLQAEDEADY
YCGSYTSSSTLLWVFGG
GTKLTVL scFv | QVQLVESGGGLVQPGRS | 212 305 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSXXGRXXI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAXYYCAXDQGXHXY
DSAEHAFXIWGQGTVVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SQSVLXXPXXASGSPGQ
SVTVSCTGTGRDIGAYDY
VSWYQQHPGKAPKLLIYG
VNKRPSGVPDRFSGSKS
DNTASLTVSGLQVEDEAD
YYCSSXAGRKYVFGTGX
KVTVL scFv | EVQLVESGGGLVQPGRS | 213 314 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SQSALTQPASVSGSPGQ
SITISCTGTSSDLGGYNYV
SWYQHRPGKAPKLIIYDV
TVRPSGVSDRFSGSKSG
NTASLTISGLQAEDEADY
YCGSYTSSSTLLWVFGG
GTKLTVL scFv | EVQLVESGGGLVQPGRS | 214 379 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SQSALTQPASVSGSPGQ
SITISCTGTSSDLGGYNYV
SWYQHRPGKAPKLIIYDV
TVRPSGVSDRFSGSKSG
NTASLTISGLQAEDEADY
YCGSYTSSSTLLWVFGG
GTKLTVL scFv| EVQLVESGGGLVQPGRS | 215 324 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTWTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SQSALTQPASVSGSPGQ
SITISCTGTSSDLGGYNYV
SWYQHRPGKAPKLIIYDV
TVRPSGVSDRFSGSKSG
NTASLTISGLQAEDEADY
YCGSYTSSSTLLWVFGG
GTKLTVL scFv| QVQLVESGGGLVQPGRS | 216 327 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAXNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SQSALTQPASVSGSPGQ
SITISCTETSSDLGGYNYV
SWYQHRPGKAPKLIIYDV
TVRPSGVXDRFSGSKSG
NTASLTISGLQAEDEADY
YCGSYTSSSTLLWVFGG
GTKLTVL scFv | QVQLVESGGGLVQPGRS | 217 336 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SQSALTQPASVSGSPGQ
SITISCTGTSSDLGGYNYV
SWYQHRPGKAPKLIIYDV
TVRPSGVSDRFSGSKSG
NTASLTISGLQAEDEADY
YCGSYTSSSTLLWVFGG
GTKLTVL scFv | QVQLVESGGGLVQPGRS | 218 440 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SQSALTQPASVSGSPGH
SITISCTGTRSDVGGFDYV
SWYQHNPGKAPKLIIYDV
TKRPSGVSNRFSGAKSGI
TASLTISGLQAEDEADYY
CTSYRPGPTFVFGTGTKL
DIK scFv | QVQLVESGGGLVQPGRS | 219 448 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SQSALTQPASVSGSPGQ
SITISCTGTSSDLGGYNYV
SWYQHRPGKAPKLIIYDV
TVRPSGVSDRFSGSKSG
NTASLTISGLQAEDEADY
YCGSYTSSSTLLWVFGG
GTKLDIK scFv | EVQLVESGGGLVQPGRS | 220 505 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTMVT
VSSQSVLTQPRSLSGSPG
QSVTIACTGASTDVGGYN
YVSWYQQHPGKAPKLMI
YDVNKRPSGVPDRFSGS
KSGNTAFLTISGLQAEDE
ADYYCCSYAGSYTFEVFG
GGTKLTVL scFv | EVQLVESGGGLVQPGRS | 221 506 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTMVT
VSSGGGGSGGGGSGGG
GSQLVLTQPPSVSGSPG
QSVTFSCTGASSDVGGY
DHVSWYQHHPGKGPKLLI
YDVSKRPSGVPDRFSGS
KSGNTASLTISGLQAEDE
ADYYCCSFAGYYTYWLF
GGGTKVTVL scFv | EVQLVESGGGLVQPGRS | 222 508 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SQSALTQPRSVSGFPGQ
SVTISCTGTTSDDVSWYQ
QHPGKAPQLMLYDVSKR
PSGVPHRFSGSRSGRAA
SLIISGLQTEDEADYFCCS
YAGRYNSVPFGGGTKLTV
L scFv | QVQLVESGGGLVQPGRS | 223 184 ‏النسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTMVT
VSSGGGGSGGGGSGGG
GSSYVLTQPPSASGTPG
QRVTISCSGSSSNIGSNT
VNWYQQFPGTAPKLLIYS
NNQRPSGVPDRFSGSKS
GTSASLAISGLQSEDEAE
YYCAAWDDSLNVV scFv | EVQLVESGGGLVQPGRS | 224 79 au LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRQAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
EDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTVWVTV
SSGGGGSGGGGSGGGG
SQSVLTQPPSVSAAPGQK
VTISCSGSSSNIGNNYVS
WYQQLPGTAPKLLIYDNN
KRPSGIPDRFSGSKSGTS
ATLGITGLQTGDEGDYYC
GTWDISLRFGVFGGGTKV
TVL scFv| EVQLVESGGGLVQPGRS | 5 835 ‏لنسيلة‎ LRLSCAASGFTFDDYAMH
WVRLAPGKGLEWVSGIS
WNSGRIGYADSVKGRFTI
SRDNAKNSLFLQMNSLRA
KDTAVYYCARDQGYHYY
DSAEHAFDIWGQGTMVT
VSSGGGGSGGGGSGGG
GSQSVLTQPRSVSGSPG
QSVTISCTGPISGVGDYTS
VSWYQHYPGKTPKLIIYD
VTQRPSGVPNRFSGSKS
GNTASLTISGLQADDEAD
YYCCSYEAPTHTYVFGTG
TKLTVL
CDR-L1 | XIX2X3X4X5X6XTX8XOX | 226
X13X14 10X11X12 is S ‏أو‎ (RQ T=XI1
E Jf ‏يى‎ G=X2
Po (AD ‏وح و قي‎ fo «GQ RR ¢ S=X4
T ‏أو‎ (RS ‏خالية؛‎ =X5 ‏أو خالية؛‎ (ND « 6-6 fl ‏اء خالية؛ أو‎ « V=XT ‏6؛ 5 اء اء أو خالية؛‎ D=X8
D J da ‏ا‎ AG 5-9 ¢(N 4 ‏ي‎ FY « H=X10 «T ‏ا أو‎ HD ‏لال‎ (R=X11 ‏أو‎ 1 HD ‏ا الا‎ Y=X12 ¢S ‏ا؛‎ of ‏ى‎ V=X13
A JN 5-4 ‎CDR-L2 X1X2X3X4X5X6XT | 227‏ ‎«S « 0-1‏ أو 6؛ ددج لت اال كل ‎A ol‏ توافقية ؤي لا أى ‎D‏ ‎K=X4‏ ل لا ‎(RN‏ أو ©؛ ‎of V « R=X5‏ ا؛
EB ‏أو‎ AK 0-6 7 ‏أو‎ AP ‏دق‎ ‎CDR-L3 | 172737453677679 228 10X11X12 ‏©؛ ©؛ أو‎ A 7 6 S=X] ‏توافقية‎ ‎¢N ‎«T ‏أو‎ AQ S=X2 ¢R ‏أو‎ WS ‏دا‎ ‎7 ‏ل أو‎ (RD « A=X4 «D ‏أو‎ «NG (P ‏محم فى‎
HL AT GS ‏ندا‎ ‎¢N ‏أو‎ «R «G ‏قال 0 أو‎ « S=X7
SRM QS 3 ‏دم‎ ‎¢N ‏خالية؛‎ MA NN ‏.ا‎ S=X9 ‏أو ؛‎ «D ‏خالية؛ أو‎ ¢ L=X10 «L ‏لصحا الال ل لا حل أو‎ © ‏ل أو‎ 1 ٠/2

Claims (5)

  1. عناصر الحمابة 1 جسم مضاد ضد-6019 أو شدفة رابطة للمستضد ‎die‏ يشتمل الجسم المضاد أو الشدفة الرابطة للمستضد منه على منطقة متغيرة السلسلة الثقيلة ‎(VH)‏ ومنطقة متغيرة السلسلة الخفيفة (1/ا)؛ حيث: تشتمل المنطقة ‎VH‏ المذكورة على منطقة تحديد تتام ثقيلة السلسلة 1 ‎(CDR-H1)‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني المحددة في معرف المتوالية رقم: 18؛ ‎CDR-H2‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني المحددة في معرف المتوالية رقم: 19؛ 5 ‎CDR-H3‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني المحددة في معرف المتوالية رقم: 20؛ و تشتمل المنطقة ‎VL‏ المذكورة على: منطقة تحديد تتام خفيفة السلسلة 1 ‎(CDR-L1)‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني المحددة في 0 معرف المتوالية رقم: 21 5 ‎CDR-L2‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني المحددة في معرف المتوالية رقم: 22؛ 5 ‎CDR-L3‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني المحددة في معرف المتوالية رقم: 23؛ أو 6054-1 تشتمل على متوالية الحمض الأميني المحددة في معرف المتوالية رقم: 21؛ و-0014 2 تشتمل على متوالية الحمض الأميني المحددة في معرف المتوالية رقم: 522 ‎CDR-L3‏ ‏5 تشتمل على متوالية الحمض الأميني المحددة في معرف المتوالية رقم: 24؛ أو 6054-1 تشتمل على متوالية الحمض الأميني المحددة في معرف المتوالية رقم: ¢25 و-0014 2 تشتمل على متوالية الحمض الأميني المحددة في معرف المتوالية رقم: 26 و ‎CDR-L3‏ ‏تشتمل على متوالية الحمض الأميني المحددة في معرف المتوالية رقم: 27؛ أو 6054-1 تشتمل على متوالية الحمض الأميني المحددة في معرف المتوالية رقم: ¢28 و-0014 0 2 تشتمل على متوالية الحمض الأميني المحددة في معرف المتوالية رقم: ‎CDR-L35¢29‏ ‏تشتمل على متوالية الحمض الأميني المحددة في معرف المتوالية رقم: 30؛ أو 6054-1 تشتمل على متوالية الحمض الأميني المحددة في معرف المتوالية رقم: 31( ‎CDR‏ ‏2 تشتمل على متوالية الحمض الأميني المحددة في معرف المتوالية رقم: 532 ‎CDR-L3‏ ‏تشتمل على متوالية الحمض الأميني المحددة في معرف المتوالية رقم: 33.
  2. 2. جسم مضاد ضد-0019 أو شدفة رابطة للمستضد ‎die‏ يشتمل على: (أ) منطقة تحديد تتام ‎al‏ السلسلة 1 ‎«CDR-H3 5 (CDR-H2 ((CDR-H1)‏ على التوالي؛ تشتمل على متواليات الحمض الأميني لمتواليات ‎«CDR-H2 (CDR-H1‏ و ‎CDR-H3‏ ‏المتضمنة داخل متوالية الحمض الأميني لمنطقة ‎VH‏ المحددة في معرف المتوالية رقم: 11؛ و منطقة تحديد تتام خفيفة السلسلة 1 ‎(CDR-L3 5 «CDR-L2 ((CDR-L1)‏ على التوالي؛ تشتمل على متواليات الحمض الأميني لمتواليات ‎CDR-L3 3 «CDR-L2 «CDR-L1‏ المتضمنة داخل متوالية الحمض الأميني للمنطقة ‎VL‏ المحددة في أي من معرف المتوالية رقم: 3 + و16؛ أو (ب) ‎«CDR-H3 5 «CDR-H2 (CDR-H1‏ على التوالي؛ تشتمل على متواليات الحمض 0 الأميني لمتواليات ‎(CDR-H2 «CDR-HI‏ و ‎CDR-H3‏ المتضمنة داخل متوالية الحمض الأميني لمنطقة ‎VH‏ المحددة في معرف المتوالية رقم: 12؛ و ‎«CDR-L3 5 «CDR-L2 «CDR-L1‏ على التوالي؛ تشتمل على متواليات الحمض الأميني لمتواليات ‎CDR-L3 5 «CDR-L2 (CDR-L1‏ المتضمنة داخل متوالية الحمض الأميني للمنطقة ‎VL‏ المحددة في معرف المتوالية رقم: 15 أو ‎AT‏ ‏15
  3. ‏3. الجسم المضاد ضد-6019 أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎Why die‏ لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 2 حيث: تشتمل مناطق 1/11 وا/ا للجسم المضاد أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎die‏ على متواليات الحمض الأميني التي بها تطابق بنسبة 790 على الأقل للمتواليات المحددة في معرف المتوالية أرقام: 12 0 175 على التوالي؛ تشتمل مناطق 1/11 وا/ا للجسم المضاد أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎die‏ على متواليات الحمض الأميني التي بها تطابق بنسبة 790 على الأقل للمتواليات المحددة في معرف المتوالية أرقام: 12 155 على التوالي؛ تشتمل مناطق 1/11 وا/ا للجسم المضاد أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎die‏ على متواليات الحمض 5 الأميني التي بها تطابق بنسبة 790 على الأقل للمتواليات المحددة في معرف المتوالية أرقام: 11 13 على التوالي؛
  4. تشتمل مناطق 1/11 وا/ا للجسم المضاد أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎die‏ على متواليات الحمض الأميني التي بها تطابق بنسبة 790 على الأقل للمتواليات المحددة في معرف المتوالية أرقام: 11 14 على التوالي؛ أو تشتمل مناطق ‎VH‏ وا/ا للجسم المضاد أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎die‏ على متواليات الحمض الأميني التي بها تطابق بنسبة 790 على الأقل للمتواليات المحددة في معرف المتوالية أرقام: 11 165 على التوالي. 4 الجسم المضاد ضد-6019 أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎die‏ وفقًا لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 2 حيث: 0 تشتمل مناطق ‎VL VH‏ للجسم المضاد أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎die‏ على متواليات الحمض الأميني لمعرف المتوالية أرقام: 12 و17؛ على التوالي؛ تشتمل مناطق 1/11 وا/ا للجسم المضاد أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎die‏ على متواليات الحمض الأميني لمعرف المتوالية أرقام: 12 و15؛ على التوالي؛ تشتمل مناطق 1/11 وا/ا للجسم المضاد أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎die‏ على متواليات الحمض 5 الأميني لمعرف المتوالية أرقام: 11 و13؛ على التوالي؛ تشتمل مناطق 1/11 وا/ا للجسم المضاد أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎die‏ على متواليات الحمض الأميني لمعرف المتوالية أرقام: 11 و14؛ على التوالي؛ أو تشتمل مناطق 1/11 وا/ا للجسم المضاد أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎die‏ على متواليات الحمض الأميني لمعرف المتوالية أرقام: 11 و16؛ على التوالي.
  5. 5. الجسم المضاد ضد-6019 أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎hy die‏ لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 2؛ حيث يرتبط الجسم المضاد نوعيًا ‎CD19,‏ البشري.
    6. الجسم المضاد ضد-0019 أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎die‏ وفقًا لعنصر الحماية 5؛ حيث:
    يرتبط الجسم المضاد نوعيًا بنفس القمة اللاصقة أو بقمة لاصقة متراكبة ل00019 مثلما ترتبط ‎¢8J25C1 5 FMC63‏ و/ أو يتنافس الجسم المضاد على ‎f‏ لارتباط ب9 1 ‎CD‏ مع جسم مضاد ضد-19 ‎CD‏ مرجعى منتقى من المجموعة المؤلفة من ‎FMC63‏ و2501ل5.
    7. الجسم المضاد ضد-6019 أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎hy die‏ لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 2؛ حيث يكون للجسم المضاد ألفة رابطة تكون على الأقل عالية أو إلى حد كبير عالية مثل الألفة الرابطة ل00019 لجسم مضاد ضد-0019 مرجعي منتقى من المجموعة المؤلفة 0 من ‎.8J25C1 ,FMC63‏
    8. الجسم المضاد ضد-0019 أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎die‏ وفقًا لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 2 حيث تكون الألفة الرابطة ‎(ECS50)‏ و/ أو ثابتة التفارق للجسم المضاد ل0019 البشري عند أو حوالي أو أقل من عند أو حوالي 100 نانومتر» 50 نانومتر» 40 5 نانومترء 30 نانومترء 25 نانومترء 20 نانومترء 19ء 18ء 17 16 15 14 126:13 11 0 9 8 7 56 34 2 أو 1 نانومتر.
    9. الجسم المضاد ضد-6019 أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎die‏ وفقًا لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 2 حيث يكون الجسم المضاد أو الشدفة الرابطة للمستضد منه بشريًا.
    0. الجسم المضاد 6019 أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎die‏ وفقًا لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 2؛ والذي يكون ‎Ble‏ عن شدفة مفردة السلسلة.
    1. الجسم المضاد ضد-6019 أو الشدفة الرابطة للمستضد منه وفقًا لعنصر الحماية 10؛ 5 والذي يكون عبارة عن شدفة تشتمل على مناطق متغيرة الجسم المضاد مقرونة بواسطة رابط مرن.
    2. الجسم المضاد ضد-0019 أو الشدفة الرابطة للمستضد منه ‎ag‏ لعنصر الحماية 10؛ ‎Cua‏ تشتمل الشدفة على ‎scFv‏
    ‏1. الجسم المضاد ضد-6019 أو الشدفة الرابطة للمستضد منه وفقًا لعنصر الحماية 12( حيث تكون ال/ا-50 فى اتجاه ا/١-لا/ا.‏
    4. الجسم المضاد ضد-0019 أو الشدفة الرابطة للمستضد منه وفقًا لعنصر الحماية 12( حيث تشتمل ‎scFv‏ على رابط يشتمل على المتوالية المحددة في معرف المتوالية رقم: 34. 0 15. الجسم المضاد ضد-6019 أو الشدفة الرابطة للمستضد منه ‎hg‏ لعنصر الحماية 12( حيث تشتمل ال507 على متوالية الحمض الأميني المحددة في معرف المتوالية رقم: 2؛ 4؛ 6؛ 8؛ أو 10( أو متوالية تُظهر تطابق متواليات بنسبة 795 على الأقل لمتوالية الحمض الأمينى المحددة في معرف المتوالية رقم: 2 + 6 8 أو 10. 5 16. الجسم المضاد ضد-6019 أو الشدفة الرابطة للمستضد منه وفقًا لعنصر الحماية 12( حيث تشتمل ال507 على متوالية الحمض الأميني المحددة في معرف المتوالية رقم: 2؛ 4؛ 6؛ 8؛ أو
    7. متقارن» يشتمل على الجسم المضاد ضد-6019 أو الشدفة الرابطة للمستضد منه وفقًا لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 2 وجزيء أو نصف غير متجانس .
    8. مستقبل مستضد خيمري ‎(CAR)‏ يشتمل على ‎ga‏ خارج الخلية يشتمل على الجسم المضاد ضد-6019 أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎die‏ وفقًا لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 2 ومجال إشارات داخل الخلية ومجال عبر الغشاء بين المجال خارج الخلية ومجال الإشارات داخل 5 الخلية.
    9. مستقبل المستضد الخيمري وفقًا لعنصر الحماية 18 حيث يشتمل الجزء خارج الخلية الذي يشتمل على الجسم المضاد ضد-0019 أو الشدفة الرابطة للمستضد منه على ‎SCFV‏ وبشتمل مجال الإشارات داخل الخلية على ‎ATAM‏ ‏5 20. مستقبل المستضد الخيمري وفقًا لعنصر الحماية 18( حيث يشتمل مجال الإشارات داخل الخلية على مجال إشارات لسلسلة 003-زبتا (0037).
    1. مستقبل المستضد الخيمري وفقًا لعنصر الحماية 18( حيث يشتمل المجال عبر الغشائي على ‎ea‏ عبر الغشاء ل000286. 10
    2. مستقبل المستضد الخيمري ‎Gy‏ لعنصر الحماية 18؛ يشتمل كذلك على مجال إشارات داخل الخلية لجزيء تنبيهي للخلايا التائية.
    3. مستقبل المستضد الخيمري وفقًا لعنصر الحماية 22؛ حيث يتم انتقاء الجزيء التنبيهي للخلايا التائية من المجموعة المؤلفة من ‎CD28‏ و4188.
    4. مستقبل المستضد الخيمري وفقًا لعنصر الحماية 18( حيث يشتمل مجال الإشارات داخل الخلية على مجال إشارات لسلسلة 003©-زبتا (060037)؛ وحيث يشتمل مجال الإشارات داخل الخلية ‎Wad‏ على مجال إشارات داخل الخلية لجزيء تنبيهى للخلايا التائية من المجموعة المؤلفة 0 من ‎CD28‏ و4188.
    5. حمض نووي يشفر الجسم المضاد ضد-6019 أو الشدفة الرابطة للمستضد منه وفقًا لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 2. 5 26. حمض نووي يشفر المتقارن ‎Gay‏ لعنصر الحماية 17.
    7. حمض نووي يشفر مستقبل المستضد الخيمري وفقًا لعنصر الحماية 18.
    8. حمض نووي يشفر مستقبل المستضد الخيمري وفقًا لعنصر الحماية 24.
    29. خلية ‎Adee‏ وراثيًا تعبر عن مستقبل يشتمل على الجسم المضاد ضد-0019 أو الشدفة الرابطة للمستضد ‎die‏ وفقًا لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 2.
    0. الخلية المعدّلة وراثيًا ‎Wg‏ لعنصر الحماية 29؛ والتى تكون عبارة عن خلية تائية. 0 31. خلية ‎Alas‏ وراثيًا تعبر عن مستقبل يشتمل على المتقارن ‎Gag‏ لعنصر الحماية 17.
    2. الخلية المعدّلة وراثيًا وفقًا لعنصر الحماية 30؛ حيث تكون الخلية عبارة عن خلية تائية.
    3. خلية معدّلة وراثيًا تشتمل على مستقبل المستضد الخيمري ‎By‏ لعنصر الحماية 18.
    4. الخلية المعدّلة وراتيًا ‎Gag‏ لعنصر الحماية 33؛ والتى تكون عبارة عن خلية تائية.
    5. خلية معذّلة وراثيًا تشتمل على مستقبل المستضد الخيمري ‎Wy‏ لعنصر الحماية 24. 0 36. الخلية المعدّلة وراثيًا ‎Gag‏ لعنصر الحماية 35 ‎Cua‏ تكون الخلية عبارة عن خلية تائية.
    7. تركيبة؛ تشتمل على الجسم المضاد ضد-6019 أو الشدفة الرابطة للمستضد منه وفقًا لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 2. 5 38. التركيبة ‎Gy‏ لعنصر الحماية 37؛ تشتمل كذلك على سواغ مقبول صيدلانيًا.
    9. تركيبة؛ تشتمل على المتقارن ‎Gag‏ لعنصر الحماية 17.
    0. التركيبة وفقًا لعنصر الحماية 39؛ تشتمل كذلك على سواغ مقبول صيدلانيًا.
    41. تركيبة؛ تشتمل على الخلية المعدّلة وراثيًا ‎Gag‏ لعنصر الحماية 33.
    2. التركيبة وفقًا لعنصر الحماية 41؛ تشتمل كذلك على سواغ مقبول صيدلانيًا.
    3. تركيبة؛ تشتمل على الخلية المعدّلة وراتيًا وفقًا لعنصر الحماية 35.
    4. التركيبة وفقًا لعنصر الحماية 43؛ تشتمل كذلك على سواغ مقبول صيدلانيًا.
    5. تركيبة صيدلانية تشتمل على الجسم المضاد ضد 0019 أو الشدفة الرابطة للمستضد منه ‎Gg‏ لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 2 لعلاج مرض أو اضطراب مرتبط ب9 1 ‎.CD‏ ‏15 ‏46 التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية 45 حيث يكون المرض أو الاضطراب ‎Ble‏ عن خباثة خلية بائية.
    7. التركيبة الصيدلانية ‎Gg‏ لعنصر الحماية 46( ‎Cus‏ يتم انتقاء خباثة الخلية ‎Al)‏ من 0 المجموعة المؤلفة من ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن ‎(CLL)‏ بالخلايا البائية؛ ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (11/)؛ ابيضاضات الدم بسلائف اللمفاويات؛ ابيضاضات الدم بالخلايا المشعرة؛ ابيضاضات الدم الليمفاوية الحادة الشائعة؛ ابيضاضات الأرومات اللمفاوية غير الحادة؛ اللمفومات اللاهودجكينية؛ اللمفومات المنتشرة كبيرة الخلايا الباثية ‎«(DLBCLs)‏ الأورام النقوية المتعددة؛ اللمفومة الجريبية؛ الطحالى؛ لمفومة المنطقة الهامشية؛ لمفومة الخلايا القشرية؛ لمفومة الخلايا 5 البائية ‎ALE‏ الإيلام؛ ولمفومة هودجكين.
    8. تركيبة صيدلانية تشتمل على المتقارن وفقًا لعنصر الحماية 17 لعلاج مرض أو اضطراب مرتبط ب9 1 ‎.CD‏
    9. التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية 48؛ حيث يكون المرض أو الاضطراب عبارة عن خباثة خلية بائية.
    0. التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية 49؛ حيث يتم انتقاء خباثة الخلية البائية من المجموعة المؤلفة من ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن ‎(CLL)‏ بالخلايا ‎dal)‏ ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد ‎((ALL)‏ ابيضاضات الدم بسلائف اللمفاويات؛ ابيضاضات الدم بالخلايا المشعرة؛ 0 ابيضاضات الدم الليمفاوية الحادة الشائعة؛ ابيضاضات الأرومات اللمفاوية غير الحادة؛ اللمفومات اللاهودجكينية؛ اللمفومات المنتشرة كبيرة الخلايا الباثية ‎«(DLBCLs)‏ الأورام النقوية المتعددة؛ اللمفومة الجريبية؛ الطحالى؛ لمفومة المنطقة الهامشية؛ لمفومة الخلايا القشرية؛ لمفومة الخلايا البائية ‎ALE‏ الإيلام؛ ولمفومة هودجكين.
    8# ‏بابسا ان ساس سدس اسه هس‎ - ‏وموم ايض‎ 8 \ EE Ee 8 8 1 ‏ل‎ 0-9 \ \ ‏ل‎ N N : X 0 : N N : N N : N N : N N : N N wv. N N : N 3 han i N N EN : N N = > : NE N : Y N A ‏الس ا‎ ‏ا‎ ‎; Y N ; Y N ; Y N ; Y N ; Y N ; Y N ; Y N YEE NR N LN NER N H 8 FOS ‏ب ا اا :“ 8 « § 8 8 جد‎ 0 0 8 8 N ‏ا‎ RN © EQ QE ESSE EEE ENE SE SENS ss IT FF FF TF ‏ا ان ان أ‎ EE NN NNN NNN = J 5 5 = £5 = . a 5 Fees = 5 1 £5 = = > : B® > 8 11178 ‏سما ب‎ 8 = SE DEN CRE i a 8 ‏نا ال ب‎ 3 Po: EEF: CEE LE 3 © GE ‏ججح‎ 8 2 8 (8 JE JR 1 ‏أ‎ = Es SEE JER A ‏د لام لير لح لاج ات اانا ل‎ 8 8 & We a Boge BE a ‏ا لي اي‎ Re ‏مك‎ Hen ‏ب نا جد خا‎ = ‏ا م ا‎ CRE 8 = الشكل ؟!
    ‎NUNES‏ : * ‎IE‏ را \ : مستبا السسسسسسسسيا ب \ : \ ٍ ‎x PSE 0‏ £ "0 "0 ‎N‏ 0 ‎we 8 8‏ ‎N N‏ 8 = ‎N N‏ : ‎i N N‏ ‎N 8‏ ; ‎N N‏ ‎i 8 N‏ ‎i 8 N‏ ‎i 8 N‏ ‎B N > NN‏ ‎N 8 1‏ الج 8 - ‎el‏ الح > ‎FN 8 NN NE N & W X = S S & SY‏ ; تخ ل نح تب ند د نك نا د قح بح ب اح ل د ‎Yl‏ ا \ لخ \ 5 3 نم 3 ج 1931 33 53 35 و3 قود 99939999999 111111111111111 ‎A 3‏ ب 0 2 ‎v ; p‏ 5 4 ّ + م اال ب اهتيا مك أله ¥ ‎Bi‏ > ا 5 الل “الله اح ل ات ةك اج ة ؟ 5ج :»»ج و ةج ج <ج جءج ‎cr by‏ ب ب 42 = الشكل اب
    M YY or ‏؛‎ (50# ١ YAM NN be ‏ال‎ ~ TE TE . -- ‏ا‎ ‏ا‎ ‎- - 0-0 - «- rT a a |-[ ١-0 . =. - oo sz = ‏ل‎ ‎- ‏ا‎ oh LL
    الشكل ؟
    ! . Ae v SN J a) ES EE 8 7 a ow he PC wy F & D Pd ‏صوق‎ ANN ALAS fe ‏الم و‎ & 3 oo po N ‏ا‎ ged 0 0 8 — ve & ya “3 0 2 2 * ey ‏ض : ان‎ ‏أ‎ v : Log [scFy}l nM =]
    to. 8 pr ee RAS gs SN 8 le Bh » wor — & al oe 2 ‏امي ب‎ ‏سه د‎ 3 Ps S80 ‏انمساب‎ ‎Y, yy yi « SK a 0 y~ : : Pre [NAY ‏وي‎ ‎oe ‎al an wife 4 al SN ‏حت‎ WR Adan 7 Ey S ‏ا‎ oF = & x ‏لش 0 م"‎ ‏ا‎ ‏ا‎ ‏ل‎ ‎x ‎3 — 1 , A 5 fa 8 { scFv 1 ni ‏شكل؟‎
    : ‏الاك له‎ § 1 ‏ميو‎ sory ‏لوج معايرة‎ ‏بت ب‎ 0 # ‏حي‎ Xd A 3 N ‏لد‎ ‏الي‎ 2 Se 0 Ei 3 - oN aE - ‏سينا‎ ¥ Yo CS ge 8 fC FPR. hI sh SE | . 8: ‏ب تي ل‎ Cv Sy wy sm RAS = AU § rat ‏القسيلة‎ ‎SRE ad ST a LE & th 3 ‏التسيلة‎ ‏ب‎ Seth HEME ‏ا‎ ‎SI as? er < ‏امج‎
    ‎. googie ® 0 0 : ‏ا‎ ‏قلخ كد‎ ¥ LE Yaw Lady ‏ام ا اا‎ ‏مزلا‎ ge CY ‏لوج معايرة معيو‎ ١ ‏رج معاير.‎ ‏الك‎ FRC SRY A Cimb ‏ع الي‎ Ls a PY ‏التنسيقة‎ ‎ETE EL ! Leg a J ‏ذا ابا‎ Aad SN ata SEAR a TT oh) = & ae S : * iE = ١ 4 * & 3 ‏ل‎ AN ‏و اا اذ‎ alan EPIL o 3 ra & 0 % % & x ‏د 2 ب‎ + & Ee & aN ‏ا ا‎ sey 5 8 8 ‏ا‎ ey ١ ‏أل‎ WN es eRe Rn 5 ‏مسا التي تاج‎ hme ‏ال‎ ‎ْ ‏ااه ا اا ات 8 0 الها‎ 5 ox 3 Eo LN ‏باوج ميل‎ : 8) 3 ‏مولا‎ eld & ES N ‏بخ‎ * 1 Be ‏السش‎ i 1¢ 4 ¥ pen ET : JE SRE TET ta ‏اها 588083189 © 7 الت ل‎ — B Fem $32 50 8 ‏ا‎ ‏مل ع الج ا و4‎ ‏الا 5 ب اج‎ A ‏ل‎ 8 3 : TITTY ‏بم‎ ‎To I DR + TP : 0 ‏اا تأنومولار‎ bad, 3 ‏مع اج‎ Siege Te Ny Csi ss rl % : ERITH 3 ‏مض‎ i ‏هد‎ ‎# ٠ ١6 ‏النسيلة‎ ‎Ya ES Tw LU ‏»م ؟ و صر ؟‎ ‏تالومولان‎ tug ‏وص‎ ‎5 ‏الشكل‎
    ‏ا امس ا ا‎ 7 : EE J Epo ‏ب‎ § A a 4 2 ‏سد ل‎ . ns : 0 8 5 RN i 4d = 5 ‏ب‎ ki 1 i. No A AR ‏م أ لنسئيلة‎ RN | : ‏ا ا‎ # % 3 £1 Si ‏مم ال‎ = ‏ال‎ TH, 8 . = Na ‏الا‎ Fagen ‏م‎ ‎RG 3 ‏بيع‎ ow ‏ضفل‎ - ji - : = ‏أ صر -؟‎ ¥ ¥ JY pa pd tog ‏دع‎ ‎1 ‏الشكل‎
    J BE EE CHE iit NN AN B - - 0 0 2 ‏ا اما‎ BR H ١ : : : : LAE . : 1 EAE 3 E Eg E ‏جم‎ 2 3 - < 0 = ERY : : H : : N : 3 = RS B B : 2 B E “ . ‏ا م‎ : 3 3 2 B - 0 4 ‏ا‎ 2 5 5 :
    4 . . 3 x ‏ا‎ . . 3 1 : E E E 8 33 : : ‏لياه طايه لاا اه الا لهاج‎ EE ‏ملم ايه ا يه ا عا الاك مام م ماه اه اع طاخم‎ TR 8 0: . N . 1 Ri 0: <4 : - > : : 3] Syd . : 4 p N 8 . ‏ب‎ 8: 1 ERE 8 8 3 5 . N SR ‏ما‎ i ‏بس‎ 5 : 1 4 : : : wl od RE 3X pS : : 1 ‏ا اا وح 88 : : ‘ ل‎ iE IY IY EE SE ET SE IRIE RTI ANN ‏ا ان‎ SPER SERRE 5: ‏ل‎ 3: SORTER ‏ا‎ GR ~ B 8 ‏اا‎ 4X ped id Ed 5 i : 4 : Re Sy 8 33 3 1 : 3 2 ‏لحني ابم‎ am TR 22 A 3 1 1 4 4 “ ‏م ا يخ م‎ 0 - 4 : 3 A 0 1 Low ‏حا لخم‎ RY 3% 8 ‏ا‎ :ّ : $400 IE TE ‏بد‎ IX 85 Se 8: 8 8 ‏الاك ياي احا اها لكا الاق لقم امات اتا ات اله ا اتات اك الاي قا ابي لله الي لاقي لام ل اا بق‎ SECT ‏ين ل اميا امام م الاي الي‎ SPREE 2 ‏ا‎ 25 YE Fy ix x sed + : : ‏ا ا 8 : ا‎ : : H > ‏لج‎ RS: RY 8 1 ‏مل ؟‎ RS SE Bb bh 2 2 ‏الخ‎ 5 8 3 x ‏المج 0 ا‎ © E : ‏:ل‎ ‎4 : ‏ما ا‎ So oF ool ‏الي 5 * 4ح‎ : : 5 4 8 ‏م‎ N Nad Sat Nd ٠ % Ri 1 L L 3 Co] a be > ‏جحلا ا‎ 2 NAAN ‏ا ا ل ل ا ات ال د‎ SS NS 2 1 8 N i 1 i 3 : : N : : : : ‏ا‎ : : 3 : : 8 . 8: : N 8: ‏جح حي حم مم ب مي حم‎ ¥ ¥ 3 ane os EY ¥ ¥ ‏خسم‎ ‏رد‎ LITA : » : ‏ال ادك ا‎ FE FE EY LS Yas LET LEI ik Te, x SEINE Ld +. ‏ا‎ ANA Aad SRR : 1 8 : : : : tee B > : : 4 ‏ا‎ . : . 3 0 fae . . ,
    : . : : i Fal : : : . 3 : : : : Bs REE : 5 Bi 3 % &, BOE ee se seed ee nn Fe ss sn eee sie ee id EE SE JCIRUIRRAPE IE IRS RU TE 3 : : : : i : : 2 : 2 : : . B £3 : : : : ‏د ا اله لي ا‎ EE TE EE ‏ل عو اي يي جل ا يع ا‎ JE ‏يه عل اي عي ابي جين يه اي‎ UP J J: : : 8 : 8 : : : : i : x B YE : 8 : 3
    IE . B : . : : 4 EE . : : : : % 2 2 : 2 1 : Iv 1 8 : : 5 : : : 0 TE . 8 : : ‏ل‎ + : : i : : : 86 : 5 : : 3 4 : : : id : : : B : . : B NEE . : : : 3 : NIE ‏ب‎ : 8# ‏ااا ال و‎ ne ‏اي ال ا ال ا أو ا ارام ال لوي‎ en ‏الا ا يا الا ال اما ماه اماي مهام‎ ee ee ‏بلي ل‎ YE px » : 3 v 1 0. ‏ل‎ v 3 v : 3
    2 . : : : B ‏:ل‎ : : : . : : : : 1 : : 3 He cen ‏وا‎ BE es end A i lS nd ee Re Te eB ne Se ei en Ee eB : : i 1 1 8 ‏خا‎ : 8 1 : : 1 & 8 : : 1 : : 0 © ‏مخ‎ . : . 3 1 : : : : ‏؟‎ : : RB 1 : : : : 3 8 : 8 : 3 ¥ 8 5 J 1 8 3 ¥ . 8 : 3 « N : N i X & x ١ N ‏ا‎ ‎: ‏ب‎ 1 : RRS Nites Hr Ar J NN SS ‏نل المت للد د لد لل‎ na ‏حت ال ال ا ا ات ل‎ SN Ae ‏سد حت‎ # ‏المت تا ات ا ا ل ع ا ا م د ااا‎ ‏؟‎ : : 7 Y S08 ¥ ¥ ‏جع 1 ¥ 1 1 اا‎ ¥ 3 ‏لما‎ : $i ‏ا بم‎ ‏باق لوا و مج‎ Cae La ox ‏ا بلق بويع ما‎ 0 Fs i 48 A
    ا مدر الاج سس « ‎ih hy‏ : 0س ‎TT N 0‏ 0 1 \ 0 ا \ ال ِ : ا ‎oo N‏ ‎Cw |‏ \ \ 0 لق ا ‎SL : ٍ‏ \ ¥ \ " ‎So { . |‏ 1 ‎TT N 1 ٍّ 1 ٍ‏ ‎Te \ \ 0 * : :‏ ‎SL 0 N { 0 i‏ ‎oo | 0 N { .‏ ‎RE i ® N \ 3 B 8‏ ‎N i | |‏ 1 ‎N i | |‏ ‎N i | | |‏ ‎N 3 \ | |‏ ‎N 3 \ | |‏ ‎N 3 \ | |‏ ‎N ¥ N N i ) 1 0‏ ٍ ا 0 ‎N‏ 0 ٍ الا 1 ‎A i‏ إ ٍ ّ ل \ § 3 ‎i‏ \ 2
    ‎SE. \ 5‏ \ \ | 0 ع ‎١١ 3 HN‏ ‎hy 3 3 BS SRE N A 0 ٍ‏ ‎N 1 i 08 ٍ‏ ب" \ /' ‎vo 0 N 1 i 8 ٍ‏ ْ ‎N 0 i 8 |‏ 0 © ٍ, ‎N‏ :8 د \ 10 ‎b NN‏ 3 3 \ ٍ 0 ‎H Na \‏ 3 1 \ ٍ غ0" ‎N LoL‏ 0 ا ‎In‏ ‎HN‏ ؟ 3 3 ‎Co \ 1 N‏ ‎N y 3 N 3 i i i‏ 3 ا ‎hy 3 3 NS N‏ ٍ 1 ا ‎N‏ 8 3 3 3 ٍ 1 ا ‎hy 3 3 N N‏ ٍ 1 ا ‎hy 3 3 N N‏ ٍ 1 ا ‎hy 3 3 NS N‏ ‎N y 3 N N i i 1 0‏ 18 ا ‎hy 3 3 NS N‏ 1 ا ‎NS N‏ }3 3 3 ‎hy 3 ¥ 8 N Lo 3‏ ‎N cd i 5 ٍ‏ 0 \ /, ض ‎i 5‏ \ ل 8 \ /, 0 ‎N x iy FEE 8‏ مجع { 2 ‎RA N‏ ‎eit 13 EE R REE 835‏ ا \ ‎F—‏ 1 ‎J—— Lah TNR HA UIE‏ ‎ih \ RENNIN ENR NANI‏ ‎Yoves HHH i‏ ا ‎NT‏ أ الال : }3 ‎Bree}‏ ‏ا ‎N YELTSIN 8 NNER‏ الال ‎SN : NHI‏ 3 ‎AREER‏ 8 5 الج تاج ‎R‏ ا 8 ‎SHER ENN‏ ‎IN FINNSNANININNENG‏ 11 0 * عا ‎TA‏
    Wo ‏مي‎ ‎— ‎ٍ ‏سس‎ ‎\ ‏سس‎ ‎\ SE \ ‏سس‎ ‎\ SE 8 — ‏اا ا ا ره‎ N N N ‏ض‎ ‎| by N 3 by by by
    EN N 1 by a by ¥ | ’ \ 3 \ \ Xd ‏الا هه يم‎ N EE fH 8 ْ ‏و‎ 3 lie 8 : \ ; | ‏ا‎ = N w x Hy ty ¢ »« 0 + “5 ' N & BN N : ْ N BN < 3} $3 . ® A ARSE: 3 \ 'ٍ \ \ \ i R i 3 \ HN SS 3 N N i N 3 ‏ا‎ ‎N N 3 8 ‏ا ا‎ 0 : ‏ا‎ { - ١ / N RS 3 3 + 1 0" ّ: ْ © ‏الا ده‎ SR: SO. 8 A 3 \ \ N 3 NS Ny 3} NH 3 3 \ \ i N 3 RE § X N 3} by \ \ i N 3 RE § X N 3} by \ \ i N 3 RE § X Ny 3} by N 3 8 Ny 3} ty 3 3 \ N N 3 . 8 Ny 3} “85 3 \ N 3 HN 8 Ny 3} “85 3 3 \ Cd \ } Se J 3 \ 1 \ \ \ { ea 3 3 i \ 1 \ A i RN ea N i 1 \ N 1 1 i N 3 ea N i { \ N { 2 1 8 8 ‏د \ ال هت اا‎ ٍْ N 3 H NH Ny 3 fd \ N N 3 H 85 BE 8 3 \ N 3 H SOT 3 1 1 i Sod 33 8 i 1 0 \ 36 i H NN N Hy 85 3 3 RR NS by N 3 H 8 Ny 3} “85 3 X NS 3} by N HN H NN N 3} NH 3 3 ty N al N 3 H 8 Ny 3} “85 3 ¥ TE) cys sisVaadeavey i N 3 H 8 Ny 3 “85 3 ¥ - NET RN TR NT 8 N 3 H 8 Ny 3 “85 3 ¥ 0 FE ER NNER RR ‏و553‎ 8 N EH N N i N 3 H NH 3. 3 “85 N Tredegar ooonayyd 55555555555 5.55.5855 N 3 H 8 REY ty 3:8. ‏ج85‎ 5333353333388 8+ ERNE RRS N 3 Yow Iivveddeventoenlivedy 85 ‏ل‎ ‏ا 7:5 تج وج للم مة# ةايم ترج‎ 3:55:55: ‏583ج‎ 8 8 8 ‏ل 8 ل‎ i ‏ل‎ 5 533555855333538: ‏صخر‎ 333355555555555 5 X en aE fo ye ‏ا‎ ‎re Ar oo : 8 ‏ا‎ ‎: 8 ‏ا‎ ‎: 8 ‏ا‎ ‎* LO ‏ف‎ ‎1 8 0 : 8 ‏ا‎ : 8 ‏ا‎ Ld I: S— : : 8 ‏ان‎ 1 eee Te FI ‏سطع‎ H 8 : H 3 \ 1 8 ‏ا‎ H i \ an H N . WY «4 i \ serie Co = 1 8 ‏ا‎ mn VE i TTT Ny 3 ١١١١ “ 3 J ‏امس‎ N \ Ne \ i 1 8 \ \ H 3 \ \ H ¥ \ \ H y \ Yo ded : \ i ‏ل‎ ‎| : N } ‏ا‎ ٍْ : N NE JU ‏ااا تج اداج ا‎ 3 EER \ REN NE RE ‏خا‎ ‎A i EN RN RR NINH ‏قر‎ 03:13 NAN 8 NHN 1 N ‏ل ا لل ا ل اح و لح حا ا > اج مج جا ج ةج ااج؟‎ 5 5 H BS IY wR ey EIS ES NY IYSIEEARY ‏ل ا ا جح 35ج يا ا ااا‎ YY 5 1 CR NN NN RR ‏جاجح‎ TITLE N NY FEILER IESIISENRY FAIL ANY ‏.وى‎ 5 0 Tew Youd FEY ‏اج ججح ا الحا‎ FERRE ‏5ج ا ا‎ 5 NRE ‏ا اح جح اذك‎ 3358: ‏ال ا ارجح 5 ججح وي ا اح ا خخ اج ا ل لال اا‎ 8 ‏ا 5 خدج ا ال اج كج اا‎ ERE] ‏5؟؟؟. 5 38 و ا‎ ‏م‎ NNN EN PENT EN NN NE gat TITITINESISATIRALNNIN EE 1 ‏الشكل +ج‎
    ممع ما 88 ‎١١١١١‏ لم0 ل - 8 ‎Ts ١١ 8 “XM‏ َ" ‎ee I Ly‏ ات ‎CN Fre YY) NR Yoo NE =‏ ‎NR NE NER N NER N NR 8 NEN‏ \ ‎YY) Nh‏ ا ا ا اا ‎oT‏ \ ‎NE \ NER NEN Y NE NER NEN NEN‏ ; ‎YO NR NER NE NNR YN N‏ > ” \ لا لم0 001 ‎La‏ —_ ‎RE Va \ NAL‏ اك ا - : ‎D NS NER NEN NEN NI Y Y NN RR‏ : ‎gre Yo VY AI NN YY) LY RY 8‏ ‎N 8 N 8 x N N 8 0 RY } NY NX NAN = 1‏ ا 8 ‎N N‏ 1 ا عفد ‎IF REEER RRRR! 88 1‏ * ‎١ 31131 3‏ الاي ‎ERR BER‏ الا ٍ نج ب م ‎NR N N 3 N NEN N RN N NY NN : 3 FT‏ 9 ‎Y YY NER NIN NIN NA 31 <3 ox‏ ا ات إٍْ ‎NER NI YY NR NER Ne NR : ] 3 1 0‏ ا ‎E 3‏ %~ 3 11 ا ‎Y NER Y } NER X.‏ اا ‎K NE 8 X “8 8 N N N Ne RA pS ] 3. 3 ١ - = 3‏ ‎oh‏ 5 131313 ايا ‎ve NER NNN NN‏ ‎fad‏ = اج ‎{REE‏ لديا ‎NER NN N N Ne‏ ‎NER 3 NS NAN 13 ro 5‏ ‎NIN NEN \ NN “ J x‏ - مخ اج الا اال + بخ ا“ ‎$e. 1 8 N NS N‏ دي © : 1333 ‎NEN NNN‏ ; ‎Ny = SN i Ta + 1 te 4 oa wed > -‏ : جام تج اج 4 + + 1 ل كيج ا ل“ ‎١ \ NRG FE 3 + = = o 5 Be Fo‏ ‎=z‏ اق 4 4 + 9 : ‎INLAY‏ } دي 2 ؟ 53 ‎a‏ ‏الشكل 18 م 57 ‎ig‏ ‏2 3 © ان ل 8 3 sia ‏؟‎ 1 xn قا
    ا . 8 ‏ا‎ ll! ١ ‏الشكل‎
    Ke #8 Tyr Ae, Hh Rinne. ‏ل‎ ‎Yas ‏التسيثه‎ ‎> ENE LA RY ‏النسيتة‎
    ‎. FRSC . ‏الي‎ ‏ا ا‎ : nen 3 <> se 1 : , i a . oF N np $e 5 NE 0 > bg & LT es os hi & ot pe RS * 87 ‏التييئة‎ ‏ا‎ Shes ie rte SLT Ea 72 8 & EE : WR Se 2 1 ‏ا اي ال التي أي‎ =
    Ae . Re + © ‏هذ‎ 2 a a Sao = Sa i poe 5 0 ‏بي ان ل‎ 0 3 SE & oF ® Tee KLE y A LS re © of EN hind Es SY ‏الح اي عب‎ SR rE Ve & oF ST > Ec ‏الاب ب‎ > ~ A re 2 & Wo a ‏ام‎ ld Pe Lona = ee Fe i SRR rae ‏ل التي‎ 0 i 8 cay a SV . = 0" Kae ‏ينب ال ال‎ 8 RRS i ‏ض‎ RE AR oN — ‏ب" ل‎ Th BN ‏يمستو ماتيا ْ #جشي ا‎ ‏كباج ض‎ ‏ا‎ ‎y A Yala [scFvlniM i ERIE FEA a
    النمينة ب سل 8 =
    يا 3 م : ‎TT‏ 2 A = 3 wo oF ١ a sms 2 ji Vd | & oF
    ‎pr‏ لمهي ل
    ‏ش , : 8 - ش بت ضفر 1 مار ٍِ ‎Nia si‏ إلا ‎sck‏ | 08 : الشكل ‎wl ١‏ ht + Bi ] wit ‏سل‎ with ‏اللبئيلة‎ ‎is rd ‏الثسيلة اب سال‎ Fo 8 ١ & OB D ‏الأسينة الأ حت م‎ 70 Fd «SY 0 ‏ا‎ ‏بذ جا‎ ST pg sof & ‏المت النسيثة‎ > & EN SRR TY ¥ od 0 ‏ا‎ ‎> ad 0 >“ ERY ada Ee Lal ‏الم ا 8 : ب"‎ & A EN 8 ‏التسيلة 8 المي‎ px. 3 A © TR raat 4 > 1 aC “ 3 5 a F M 6 3 . ‏ا “لمم‎ BE ‏لي‎ ak 2 \ ES ERR -_ Ni S\N R SEN ETE SE SSSA — ‏جح‎ 2 ‏تخ‎ + DN NN NR SSN SES Sas LT Bes 8 H] ¥ : ; * loglseFy] ses gh ‏الشكل‎
    ] و9 1 ‎EN‏ ‎١ iil 8‏ لدبا % ‎a acs‏ ‎as NN RETR EE‏ 3 ‎Deg‏ حا "0 © ‎i SR Sal‏ ‎oN Ca‏ 5 ‎Raa =‏ ‎J‏ "= [ 0 ‎vq £7‏ 8 عي ‎ay‏ ‏§ مي ‎STN‏ ‏: & & & ‎i re 3 ea § VAR‏ النسيلة 6+ % ‎A,‏ | — " = 3 3 + إ ‎J‏ ا ‎i « ] A‏ # أ ‎bo ml‏ ‎SE $ Fad‏ : = الأسيلة ‎Sy & « Red‏ ‎i ">‏ ا إ ‎i & 8 S‏ ‎i NaF 3 3‏ : للسيلة + ‎y‏ #م ‎‘oo A‏ ‎R 3 SER + 8 ١ : <‏ ل ‎Fe‏ & 58 ا ‎i‏ ‎HR‏ م ‎SF‏ ‎i‏ " § النسيلة ‎SQ Ci‏ ‎Fah ead‏ ا ا ْ ‎SF W $ or 3‏ ‎Ya : NC a & |‏ ‎RY SF oF‏ ‎CROAT gel‏ أ ‎a Ae PRICED soky‏ ‎a A 18 |ّ Ra i i :‏ ‎qe‏ الل 7 ‎Ni‏ ] ‎Cl‏ اج لل اد لخدا نت ا 08 1 1 ———— , 7 ‎Va‏ ¥ 1 اياي ءادعا ‎a‏ ‏3 #8 ان 3 ‎R v.‏ كا ‎[scFv‏ نالو ‎Np‏ ‎RY "3‏ الشكل ‎ha‏
    م 8 ‎WS‏ ‎١‏ = ‎oF‏ ‎Re ]‏ “0 ‎Sas ;‏ امسن ال —_ 1 ض ’ ©“ دي ‎CS‏ : ‎et S‏ 3 بخ ‎WN § 0 Bod‏ ‎pn 3‏ ) & § ‎J ee SNA‏ النسيلة 3355 ‎Sa SR Ry‏ & م ‎REE:‏ ا ¥ ‎oo WW‏ 0 د" ‎SE 1‏ 8 5 : ‎Ra A wo‏ 2 اداع ا 0 ‎LES E Rw RE < pe‏ 3 ‎NE BN Wes alo‏ تي § ‎a‏ ب & ‎ea‏ & ‎a‏ ; مي ‎oF‏ 4 : ,4 : 8 1 5 ‎Ye & a & NE = Tae alll‏ : ا اا ‎a SS Bedi‏ ‎uF Sa 3 JAE Re‏ ‎Re ¥ bh FUR RAPES‏ 0 : الي دراي ‎aks SY‏ ‎pees‏ لمح يات & ‎A | oS‏ ‎y‏ ميخ 3 ‎LAR‏ يجح ‎a A»‏ ا ا اي ‎WT Nol I‏ ‎REN‏ ‎NEN 8 8 # 0‏ 8 ® ® & 8 ; : : 8 ® . 0 ى| 1 ‎TRS. eA‏ جل و § , : ير ‎Xow‏ ‏5 ل 6 ‎SE gil [sc Fv]‏ ‎SERN‏ اك الشكل ‎١‏ الل
    FRR ‏د 6 نا سنا لع ال جا رضي‎ DY ‏من بق بط وية تت لا‎ peat sr ‏اللسيلة‎ ‏اا اتاج‎ 8 ‏ناا‎ . 8 Fy ‏النسيلة‎ ‏م ا‎ 0 0 ِ ‏ام‎ Tiva ‏ل ب‎ ‏ال اي سس ومس‎ CR MN 8 : N gg 3 3 ne. TE ‏اند‎ << VAT Alu ‏ب ا # ا امال د الا‎ NR re ١ ER Re 8 ¥ ‏و‎ i To ® ¥ hE EN a" NR Mg, SN % ‏النسينة 3 ؟‎ i. Ny ey ‏الاح‎ TY & Ni GY Th WON ‏ؤي‎ Fao ‏التنسيلة‎ ‎= EG ‏تنسينة اال‎ ‏تتا‎ NY Wx NG RN ON 8 ‏ب‎ 0" , Nad ‏.اا‎ Na * ‏م‎ At > Ne 8 = 2 ‏اا‎ “4 Ng = oh : Rana EN 5 ans No oo NN ‏وح‎ SEAR ‏اللسيلة‎ ‎8 “> rE Ee ET Na FRCS) solv You " : ; ‏مسجب‎ 1 0 a ‏مم‎ 0 1 * ‏بق‎ 3 a ¥ + * % ‏تانر مولار‎ [sey] +١ ‏الشكل‎
    ا
    F M CE 3 + ‏الشبلة‎ IN add NY Banas 5 Luh ah dal 1 i = Ae oe =e cy : 1 STA] 1 1 ‏في احم‎ As of Fi ‏لادج ل‎ AY ‏ودام‎ ‎100 ‏أ للحم ا‎ ls Hay Jil ‏ا‎ 7 SN Amnon I= ‏كاد ةا‎ wn | EE a EI FE ‏أت‎ g ‏نم لأستب را‎ Mei ‏ا 7ق 1 به‎ SO ‏ل با‎ SE ENA OF ١ = BE ‏له ا +7 ]ا‎ ‏“ا بن ا با لا ل ا‎ EAN ) ‏را نذا 1 ا ل‎ ‏حا مل م ب م ل‎ Ex Fi . % § tS a Ti 5 EY i Td ‏وجا‎ AT =I : 2 3 2 ENT ‏ا‎ % k! Ul BEE i iS 1 3 ‏ذأ الم | م‎ 1 Wo 8 E hi 1 BS {ih E 4 3 ‏لل‎ 3 4 ‏اي‎ REE AT ‏ذا‎ i E ‏ا نا أل‎ E UE ١ ‏«أ 0 01 ا أل ا + ا طم وا‎ Eg LE TE ‏ا‎ EEC ‏ذا‎ Foy 3 ER {3 4 0 BH + H ES 1 5 4 EE 0 i 3 1 AR 3 1 3 = : 0 { 1 ‏ا ل“ امت ا‎ Foon 3 EN 1 ١ ْ : ‏ا‎ 7 ٠“ ‏يب“ م‎ FN / LA / ‏8ل‎ ‏سس‎ EGFR
    ¥ © HY ‏الشكل‎
    ‎nn en 5‏ 1 مسيم لبي ‎Bi te ge = poe 3‏ = > ‎ge 3 ke ; won + - +‏ 4 0 ْ 1 3 4 ‘ : 1 1 4 3 ‎I nd Bb‏ : 9 ام 1 . ‎sw‏ ا ابل 5 1 ا 1 ‎De: frei ٠‏ م ‎kau TR i‏ )££ ‎ER | -‏ عا اسلا ال اا م ‎Lal Do * 2 = ie 0‏ عيب ا = ‎wo‏ ® ‎gs 1 : 1‏ 4 ا 0ت : أل "0 0 ‎Soot‏ ‎0x‏ 3 5 بد دك ‎Tx‏ #5 2 ا علد لد م الال د م« _ ‎CL we‏ ‎a 4 a‏ 7 مم | ‎N Ce‏ = “ىن ص ل ‎gy TT En‏ بين — - ا السك اد الف ا اليل 0< ات ا الشكل ؟ أب
    Jove, Ens EE ‏اسم سابل سم م الريسم ممما‎ HL ‏م‎ ee ‏ل‎ ee I 8 © ‏جل‎
    ‎a. \ 0 #8 Boi ‏ا‎ RE N . oS ENE N ES ‏ا‎ ‎3 ١ ‏الاج‎ 0 \ he EN & 0 = NEE a N & fe EN 3 N 3 1 REE. 2 ¥o NPA NN 3 ‏لا ا ا‎ a ‏ال‎ =e hat ‏ل ا‎ NN N ‏ال‎ N a & 8 EN W N Te Bk ِ NER N & Se BN 3 N = SE 8 ‏,ىج اا‎ ous ‏ا لأا الاج‎ ‏قي أو ةق ة 7 الا ممعم‎ ‏ا بي # لجان اا أربي تلتعبة ري ل ب ا‎ K562 KEBACDS Raji . hd 1 . 14 NE ES 3 Ie >» 0 :# NN % 0 il ot NIN 3 NN PN "0 N Ni pes 1) OER a YT aa ١“ ‏الشكل‎
    A HL oe me Uf ms en HL es ee BH BL vo © 0 Rk red 8 3 Ra ‏اج‎ 1A 2 i= Tol ‏ل‎ EE vote ‏ةي‎ 5 OE ha Nii ‏يم‎ ‎BE ‏واوا‎ 0 N Nh © ‏ين أ‎ 4 11 ‏يا ج ال‎ a a NI Nek BOs 0 8 ‏لل‎ od ‏ا ا‎ [1]. ‏بقفممممخمسسا مل‎ BOL NEN ov ‏ال8‎ 0 N58 ‏مم‎ ‏ا ل‎ A IE ay ‏ل ا‎ ha ‏لش‎ 0 TERA ‏ا‎ ‎K&62 689 Raji * Rat 83 ل 2< 3 = el: ‏ني‎ 1 0 0 0 ا م 7 4 NN aed +I LN ‎ZN NN‏ »اد
    ‎A.D ‎AN‏ 3 : بو ‎pote‏ م ‎= SEM AA NE LA ‎Aid TSA Lat LN ‏نات‎ ‎١٠ ‏الشكل‎
    Yoo IFNwy + + 18 1 | «NY ٠٠١ df A NN REY Ried 2 \ RS EE 8 N RE Re 8 N Ji 8 ‏ارح‎ | 200000 »» 8 1 Ras ‏د اا‎ 42 [ Se NX HEE 2 NN 5 AE 8 N\ ‏ال«‎ 1 imi je | ‏ربل #لارريفة ات وجو ربا قري #تلتوبف فق مكل‎ in k 3h ‏ال ا ب‎ * ist & SRN iY ‏د‎ E 5 XY EY = EE 3 ‏معي‎ 1 3 £ 8 0 1 43 YE ud & \ A = § 0 \ ‏ل‎ ne 171 | ‏ا‎ ‎SR iii. 4: FN CINE IN ho i ‏لخ اخ‎ 8 N on SEE = N 3 3 RR AW ER 8 N RE ‏ا‎ RE 8 N x 3 AN 8 N SE qn NN N i : ‏إ‎ NE 8 N CB 2 : EEN 3 N 8 ‏ل‎ 2 N Si FN 0 N SINE RY N 3 REE ARN ‏اا‎ 8 NN BRR Rasy EN N Jil Iii] "NN | EF ‏ا ا‎ ‏:ل‎ 1 ENE TORK re - SR te i FE lib ‏ا ل اال ا‎ ‏مح‎ <* Sa Ty doo A CM STI 3 ¥ yore 3 0 ‏اا ّ ل : ب‎ 0 13 ‏ا فى‎ BR 1 ‏ل يخ البح ا‎ 8 ARS 8 1 ‏بذ‎ TT ‏الاي نب‎ YY ‏يخي‎ ‎© ie 7 ‏مه حو‎ . te I ‏ل‎ ‏ف ب‎ \ 0" 0 1 4 ‏ا‎ 0 ‏ا الخ الع‎ 8 N BEAN 8 N ‏لخ ا ا‎ 8 N So ‏ال ا‎ 8 N Ea RE CR 5 8 N i REE ARN ‏اا‎ 8 N i REE ARN ‏اا‎ 8 N 3 SRA ‏ا‎ 8 NN I Sy FP | FN ‏ا‎ + 2 : & i Re AN W \ ‏ا‎ 8 “8 X FIN 0 \ NE 0 \ FN TH 3 RoR CANN 8 N i RR 8 N 3 Reo CAN 8 N SE RR 8 N [ Re pp a N saa EE 0 N ‏صفر‎ I | ١ ‏فس‎ ‎Fh 1 ١ 8 Wad ‏ا أت‎ td 4 0 ‏محا‎ st & o Fy yA 1 ‏ات قد 7 أ"‎ 2 ‏لباوت‎ Raj 3 & ‏لشكل‎ a ‏الب‎
    * } ‏إٍ ل‎ & Rea A ¥ 0 KEEGY ‏يا‎ Rai : ‏بسي‎ ‎4 ‏لالح‎ E 30 ! ‏ريما‎ ‎3 ‏انم‎ 3 E ْ J 0 bv 1 : EEE = NE ‏م‎ | RAR) 3 2 E ‏الوا‎ REECE 0 KE62ICHY, 3 ‏إ ارق ل | :الم تا انا‎ AC ‏»سس‎ 83 YA ‏التسيلة‎ 1٠ ‏السيلة‎ ‎E 1 it E 1 fi 1 1 ‏:ا .175030 اا اا لتنا نيا ااا ا‎ : 1 ١ ‏ال 1 1 ل‎ : » 4 : 3 A i+ 1 3 4 ; ١ 1 E 1 El § g - TEE E BS EF NE 4 3 ‏قا م‎ 1 2 = NE BC ‏و سينا ا ً ال‎ i RENE 0 ‏قا‎ 0 7 ENN ER VEER ‏قا اناق 3 0-0 0 لالم قا‎ IR ER 7010 El ‏ل‎ 5 E IR E i ‏ا‎ = I % SoH 1 210 ‏تمع شتت نسم نا‎ ١ ‏الس لسستيقة ستيه‎ 3 i i, bl 5 i 1 ‏ا‎ 1 3 i 83 1 : ‏ابأ م = ا اك 2 ل‎ Ed ‏غم يا‎ 4 1 : ‏ل نا‎ 1 | . oo Csr 4 ‏بال‎ 8# oH 0 3 INR ‏التسيلة بحن‎ > da PN $ 3 ion 1 1 as EY ‏ال ان = ااا نسيفة‎ Po. +2 ‏ألم‎ Pie | JE TAR ‏ة ا + ي قا‎
    5. HRCA = | ‏نج + أل = :2 2 : | + ا‎ HES g coer ‏اااي‎ “Beret ‏ال ل‎ E + 3 ‏خا‎ i : ‏ف‎ 3 0 i + 1 ‏مهم‎ Ss MA a 3 ‏)ل‎ CIE TR EE ATE 1000 ‏ا‎ 1 ICE 11 71 1 ‏زا يا 8 الم‎ C3 ‏انج ب ا ان ل 3 ا‎ E M 3 E 0 : & hel SHEVA CRN E I RW EI HE ‏7ن‎ § 4 PAE 1 ‏حراج تحر يت‎ ‏با‎ CER | ‏)هب‎ ‏ا‎ ١ ‏؛‎ EI SINE E ‏حالم‎ SECURE E 0175: PROC 4 ‏حا 34 ايا‎ 1 ١ َ 3 i ‏لا‎ LOE 1 ‏ا أ‎ ‏ال‎ PEAR ‏ع‎ CFSE ‏لشكل اه‎ vA}
    oF NOR bi % ‏اي‎ : {a ‏مال ب‎ 'ْ 1 ‏ب‎ ٍ 9% aad 4 EGERE 1 x A 2 SY aE oad cox ‏جيك‎ ‎fea I & , 5 am FRICES on ¥ te oF ‏اير‎ EE ft § : AF Cu ‏»م‎ ‎i hl A 13 ‏المستصصرة‎ ‏ب‎ 4 ERR ‏9ش‎ ‎7 3 0 J Ra & 3 Qed 3 ‏ا‎ & : ‏نبا‎ & Foe ‏ال ل‎ ¥ 3 E $ Ea & SER 3 Te - # ‏ج ا‎ Saf ‏ا‎ a r FE Ro | OF ke) ET Te SAR ‏م‎ ٍ oF J ‏...جا‎ ‎sy , RY FA SE ad Ths 8 ‏ار‎ Ni Si 0 1 : Sit, AE SE EY 3 A Sell NTE ‏شل‎ Ch Dade i Ea On EE 1 ‏ا د ا‎ SUE SN i NN ‏ا‎ Ra jw x - fel Ga FN mth ‏المستصضرة‎ ‎Te A : ‏خاي‎ at } = 1 ٠> ‏ات نعم‎ 3 5 N 1: Be A 1s I “3 ; oA, x ! 0 ka 3 Cd EE TET: SE Pr Jab : L 1 ‏اسابيع بعد حكن الورم‎ ‏جا‎ ‎1 ‎go ‎3 ٠١ df an Fook Td ! ; EGFR d o ‏ف‎ 3
    Sk. Le Eo ye ‏ا‎ . oF ‏لاخر‎ cs 3 0 ‏ل‎ LE: oF ‏ني ب‎ ‏لي‎ oF a ry 3:00 & . - ION 0 [_ ‏لس‎ 83 ‏نس 2 3 ب‎ i +3 sy, ET (UN : Tey ty Rg 4 8 SS 4 a yl 83 : : 5 Re X ‏ل 8 5 ا"‎ i SE a Rc NX Es al we | Raia ‏ا‎ Xd oa Ne oN = Fo SRE WN ™ SS Sen & ‏واي ل‎ ea ET + seis VY § atid! wy 5 * ‏بمميبسشؤؤه70سشسيس ةا‎ A 1 \ ٠ . ; : ‏تسن‎ 1 0 3 ‏المي‎ ‏عد حف". لل‎ ait 01 pap ‏تابيخ بعد حفن‎ ١١ ‏الشكل‎
    Vi: 5 - 131 ‏با ميم متت‎ TOL LPR ‏ع وو رت عم‎ LA RL I TAR BY LHR LRT ‏اقل‎ BENS RRE SLL SEL OE PLR ND TCL LL TR A TAD GRY YO BR ‏بترت‎ ‏عع راجتل‎ RO ME TO LE ‏ا‎ Ta A ORS CTR SEY LA TAR BB EL LR LGR
    ‏.ينيج تيبا يدت تمع‎ LAEERR ‏حانجب تج بيج‎ AT REDE ‏واي امي بدح‎ ‏ا ب‎ ‏بين . احج‎ wm No 0 \ z | YN = | ON ‏م‎ ‎| NY 0 \ i ٍ ْ ‏ل ¥ اا‎ ‏ض‎ EEN ] N 1 Es 8 BE) LE i 8 8 ١ - 0 NB 0 | NX BY # N ‏اج‎ ‎4 | il Ii 0 ALR . ; YY 0 BY ‏ا‎ NIN ٍ BN a N | § \ 1 \ . I 3 = BN 0 \ | § \ a 8 \ 0 nn NIN NY BY 1 : in YN FY 0 : NY \ FB \ 1h BAN a \ ENE IN 1B ‏اقل | ا ل مثر‎ ‏ل ا‎ IE he ‏ووو 001572 08 9 بقري 3 من رسيس‎ ‏فى‎ eer teas Fg ‏ا‎ 14
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA517380971A 2014-08-28 2017-02-26 Cd19 أجسام مضادة ومستقبلات مولد ضد خميرية نوعية لـ SA517380971B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462043273P 2014-08-28 2014-08-28
US201462078942P 2014-11-12 2014-11-12
PCT/US2015/047606 WO2016033570A1 (en) 2014-08-28 2015-08-28 Antibodies and chimeric antigen receptors specific for cd19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA517380971B1 true SA517380971B1 (ar) 2021-04-19

Family

ID=54064628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA517380971A SA517380971B1 (ar) 2014-08-28 2017-02-26 Cd19 أجسام مضادة ومستقبلات مولد ضد خميرية نوعية لـ

Country Status (21)

Country Link
US (3) US10533055B2 (ar)
EP (2) EP3805267A1 (ar)
JP (3) JP6727192B2 (ar)
KR (2) KR20230167766A (ar)
CN (2) CN106922147B (ar)
AU (2) AU2015308648B2 (ar)
BR (1) BR112017003505A2 (ar)
CA (1) CA2962915A1 (ar)
CU (1) CU24494B1 (ar)
ES (1) ES2833010T3 (ar)
IL (1) IL250831B2 (ar)
MA (1) MA40497A (ar)
MX (2) MX2017002459A (ar)
MY (1) MY186032A (ar)
NZ (1) NZ729478A (ar)
PH (1) PH12017500268A1 (ar)
RU (2) RU2020144342A (ar)
SA (1) SA517380971B1 (ar)
SG (1) SG11201701297WA (ar)
TW (2) TWI805109B (ar)
WO (1) WO2016033570A1 (ar)

Families Citing this family (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014087248A2 (en) 2012-12-03 2014-06-12 Novimmune S.A. Anti-cd47 antibodies and methods of use thereof
US10428305B2 (en) 2014-05-15 2019-10-01 National University Of Singapore Modified natural killer cells that express IL15 and uses thereof
KR101628872B1 (ko) 2014-05-28 2016-06-09 주식회사 레고켐 바이오사이언스 자가-희생 기를 포함하는 화합물
TWI805109B (zh) * 2014-08-28 2023-06-11 美商奇諾治療有限公司 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體
KR20170068598A (ko) 2014-10-20 2017-06-19 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 입양 세포 치료에서 복용을 위한 방법 및 조성물
US10493139B2 (en) 2015-07-24 2019-12-03 Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. Humanized anti-CD19 antibody and use thereof with chimeric antigen receptor
WO2018126369A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Shanghai Sidansai Biotechnology Co., Ltd Humanized anti-cd19 antibody and use thereof with chimeric antigen receptor
WO2017027291A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Bispecific car t-cells for solid tumor targeting
AU2016359234B2 (en) 2015-11-25 2022-09-08 Legochem Biosciences, Inc. Conjugates comprising peptide groups and methods related thereto
AU2016359235B2 (en) 2015-11-25 2022-09-15 Legochem Biosciences, Inc. Antibody-drug conjugates comprising branched linkers and methods related thereto
CN117244076A (zh) 2015-11-25 2023-12-19 乐高化学生物科学股份有限公司 包含自降解基团的缀合物及其相关方法
SG11201810697QA (en) * 2016-06-07 2018-12-28 Max Delbrueck Centrum Fuer Molekulare Medizin Helmholtz Gemeinschaft Chimeric antigen receptor and car-t cells that bind bcma
CN107793479B (zh) * 2016-09-06 2024-02-06 上海吉倍生物技术有限公司 一种抗cd19抗体及其制备方法和用途
WO2018083535A1 (en) * 2016-11-04 2018-05-11 Novimmune Sa Anti-cd19 antibodies and methods of use thereof
JP2020503015A (ja) * 2016-12-13 2020-01-30 カースゲン セラピューティクス リミテッドＣａｒｓｇｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 抗ｃｄ１９のヒト化抗体及びｃｄ１９を標的とする免疫エフェクター細胞
EP4382913A2 (en) 2017-01-10 2024-06-12 Precigen, Inc. Modulating expression of polypeptides via new gene switch expression systems
JP7128829B2 (ja) 2017-02-17 2022-08-31 マップ バイオファーマシューティカル、インコーポレイテッド エボラ感染症の処置用のモノクローナル抗体およびカクテル
BR112019019005A2 (pt) 2017-03-14 2020-04-14 Sara Elizabeth Church métodos para armazenagem criogênica
JP7270253B2 (ja) 2017-03-27 2023-05-10 ナショナル ユニヴァーシティ オブ シンガポール ナチュラルキラー細胞のエクスビボ拡大及び活性化のための刺激細胞株
BR112019020136A2 (pt) 2017-03-29 2020-04-22 Legochem Biosciences Inc profármaco de dímero de pirrolobenzodiazepina e composto de conjugado ligando-ligante do mesmo
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
JOP20180042A1 (ar) * 2017-04-24 2019-01-30 Kite Pharma Inc نطاقات ربط مولد ضد متوافقة مع البشر وطرق الاستخدام
JP2020522489A (ja) 2017-06-02 2020-07-30 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 養子細胞療法を用いる処置のための製造物品および方法
AU2018281316B2 (en) 2017-06-07 2024-05-30 Precigen, Inc. Expression of novel cell tags
EP3441471A1 (en) * 2017-08-08 2019-02-13 CEVEC Pharmaceuticals GmbH Use of constitutively active variants of growth factor receptors as selection makers for the generation of stable producer cell lines
ES2959953T3 (es) 2017-08-09 2024-02-29 Juno Therapeutics Inc Métodos para producir composiciones celulares genéticamente modificadas y composiciones relacionadas
MA49981A (fr) 2017-08-09 2020-06-17 Juno Therapeutics Inc Procédés et compositions de préparation de cellules génétiquement modifiées
WO2019046832A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Juno Therapeutics, Inc. GENE EXPRESSION AND EVALUATION OF RISK OF DEVELOPMENT OF TOXICITY FOLLOWING CELL THERAPY
US20200292526A1 (en) 2017-09-07 2020-09-17 Juno Therapeutics, Inc. Methods of identifying cellular attributes related to outcomes associated with cell therapy
US20200207844A1 (en) * 2017-09-12 2020-07-02 Igc Bio, Inc. Anti-vegf antibody
AU2018331517A1 (en) * 2017-09-15 2020-04-30 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-CD19 immunotherapy
EP3684408A1 (en) 2017-09-19 2020-07-29 Massachusetts Institute of Technology Compositions for chimeric antigen receptor t cell therapy and uses thereof
BR112020005675A2 (pt) 2017-09-22 2020-10-20 WuXi Biologics Ireland Limited novos complexos de polipeptideo cd3/cd19 biespecíficos
KR102483755B1 (ko) * 2017-09-22 2023-01-03 카이트 파마 인코포레이티드 키메라 폴리펩티드 및 그의 용도
CN117843810A (zh) 2017-09-22 2024-04-09 上海药明生物技术有限公司 新型双特异性多肽复合物
CN107759700A (zh) * 2017-10-18 2018-03-06 银丰生物工程集团有限公司 靶向cd19抗原的转基因t细胞及其制备方法与应用
CN107759699A (zh) * 2017-10-18 2018-03-06 银丰生物工程集团有限公司 靶向cd30抗原的转基因t细胞及其制备方法与应用
US20200354677A1 (en) 2017-11-01 2020-11-12 Juno Therapeutics, Inc. Process for generating therapeutic compositions of engineered cells
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
US20210254000A1 (en) 2017-11-01 2021-08-19 Juno Therapeutics, Inc. Process for producing a t cell composition
US11564946B2 (en) 2017-11-01 2023-01-31 Juno Therapeutics, Inc. Methods associated with tumor burden for assessing response to a cell therapy
KR20200076732A (ko) 2017-11-03 2020-06-29 소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 Cd38-지시된 키메라 항원 수용체 작제물
US11826385B2 (en) 2017-11-10 2023-11-28 Jura Bio, Inc. Major histocompatibility complex-based chimeric receptors and uses thereof for treating autoimmune diseases
EP3716980A1 (en) 2017-12-01 2020-10-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and for modulation of genetically engineered cells
EP3722313A4 (en) * 2017-12-06 2021-02-24 AbClon Inc. ANTIBODY OR ITS BINDING FRAGMENT TO THE ANTIGEN TO SPECIFICALLY RECOGNIZE A B-CELL MALIGNITY, CHEMERIC ANTIGEN RECEPTOR INCLUDING IT, AND ITS USE
EP3720949A1 (en) 2017-12-08 2020-10-14 Juno Therapeutics, Inc. Serum-free media formulation for culturing cells and methods of use thereof
KR20200108278A (ko) 2017-12-08 2020-09-17 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 조작된 ｔ 세포의 조성물을 제조하는 방법
JP2021505615A (ja) 2017-12-08 2021-02-18 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 細胞療法および関連方法のための表現型マーカー
CA3084569A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
JP7080514B2 (ja) * 2017-12-22 2022-06-06 アブクロン・インコーポレイテッド 悪性ｂ細胞を特異的に認知する抗体またはその抗原結合断片、これを含むキメラ抗原受容体及びその用途
CN107903326B (zh) * 2018-01-02 2020-06-30 广东省人民医院(广东省医学科学院) 包含C3aR胞内结构域的嵌合抗原受体、慢病毒载体、表达细胞及药物
CN108047332B (zh) * 2018-01-15 2021-08-24 阿思科力(苏州)生物科技有限公司 以cd19为靶点的特异性抗体、car-nk细胞及其制备和应用
US20210069246A1 (en) 2018-01-31 2021-03-11 Celgene Corporation Combination therapy using adoptive cell therapy and checkpoint inhibitor
KR102586510B1 (ko) 2018-02-13 2023-10-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
CN112236151A (zh) * 2018-03-14 2021-01-15 西雅图儿童医院（Dba西雅图儿童研究所） 用于肿瘤特异性T细胞免疫疗法的IL-13受体α2(IL13RA2)嵌合抗原受体
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
AR114789A1 (es) * 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
WO2019204609A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
WO2019213184A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a chimeric antigen receptor (car) t cell therapy and a kinase inhibitor
TW202000239A (zh) * 2018-05-09 2020-01-01 韓商樂高化學生物科學股份有限公司 與抗cd19抗體藥物結合物相關之組合物及方法
DK3793565T3 (en) 2018-05-14 2022-03-07 Gilead Sciences Inc Mcl-1-inhibitorer
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
KR20210068478A (ko) 2018-09-28 2021-06-09 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 콜라겐-국재화된 면역조정성 분자 및 그의 방법
WO2020072656A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
JP7158577B2 (ja) 2018-10-24 2022-10-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
FI3873903T3 (fi) 2018-10-31 2024-03-26 Gilead Sciences Inc Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
EP3874024A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Juno Therapeutics GmbH Methods for selection and stimulation of cells and apparatus for same
ES2968737T3 (es) 2018-11-06 2024-05-13 Juno Therapeutics Inc Proceso para producir células T manipuladas genéticamente
US20210290678A1 (en) * 2018-11-07 2021-09-23 Crispr Therapeutics Ag Anti-ptk7 immune cell cancer therapy
AU2019381827A1 (en) 2018-11-16 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered T cells for the treatment of B cell malignancies
BR112021010120A2 (pt) 2018-11-30 2021-08-31 Juno Therapeutics, Inc. Métodos para dosagem e tratamento de malignidades celulares em terapia celular adotiva
JP2022513685A (ja) 2018-11-30 2022-02-09 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 養子細胞療法を用いた処置のための方法
CN111253487B (zh) * 2018-12-03 2024-02-02 广东东阳光药业股份有限公司 Cd19抗体及其应用
CA3177829A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 Kite Pharma, Inc. Chimeric antigen and t cell receptors and methods of use
CN109734813B (zh) 2019-01-28 2022-06-17 广东昭泰体内生物医药科技有限公司 一种嵌合抗原受体及其应用
US20220290128A1 (en) * 2019-02-04 2022-09-15 National University Corporation Ehime University CAR LIBRARY AND scFv MANUFACTURING METHOD
CN113874391A (zh) 2019-02-20 2021-12-31 希望之城公司 靶向baff-r/cd19的嵌合抗原受体修饰的t细胞及其用途
EP3773918A4 (en) 2019-03-05 2022-01-05 Nkarta, Inc. CD19 DIRECTED CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS AND THEIR USES IN IMMUNOTHERAPY
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
WO2020191336A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Yamaguchi, Yukiko Composition and method for reducing expression of checkpoint inhibitors in t cells expressing a car or ctl
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
SG11202111372VA (en) 2019-05-01 2021-11-29 Juno Therapeutics Inc Cells expressing a chimeric receptor from a modified cd247 locus, related polynucleotides and methods
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
CN114269371A (zh) 2019-06-12 2022-04-01 朱诺治疗学股份有限公司 细胞介导的细胞毒性疗法与促存活bcl2家族蛋白的抑制剂的组合疗法
WO2020253879A1 (zh) * 2019-06-21 2020-12-24 甘李药业股份有限公司 一种双特异性嵌合抗原受体
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
WO2020263399A1 (en) 2019-06-26 2020-12-30 Massachusetts Institute Of Technology Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof
CN112210007B (zh) * 2019-07-11 2022-07-12 华夏英泰（北京）生物技术有限公司 一种cd19抗原高亲和力的抗体以及包含其cd19单链抗体区的嵌合抗原受体
US20220298222A1 (en) 2019-08-22 2022-09-22 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a t cell therapy and an enhancer of zeste homolog 2 (ezh2) inhibitor and related methods
KR20210028544A (ko) 2019-09-04 2021-03-12 주식회사 레고켐 바이오사이언스 인간 ror1에 대한 항체를 포함하는 항체 약물 접합체 및 이의 용도
WO2021061648A1 (en) 2019-09-23 2021-04-01 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for stimulation of endogenous t cell responses
US20220347298A1 (en) 2019-10-04 2022-11-03 Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Methods for improved therapeutic use of recombinant aav
CN118178645A (zh) 2019-10-18 2024-06-14 四十七公司 用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联合疗法
JP2023500318A (ja) 2019-10-30 2023-01-05 ジュノ セラピューティクス ゲーエムベーハー 細胞選択および／または細胞刺激デバイスならびに使用方法
JP2022552748A (ja) 2019-10-31 2022-12-19 フォーティ セブン， インコーポレイテッド 抗ｃｄ４７及び抗ｃｄ２０による血液癌の治療
US20220401483A1 (en) 2019-11-07 2022-12-22 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a t cell therapy and (s)-3-[4-(4-morpholin-4-ylmethyl-benzyloxy)-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl]-piperidine-2,6-dione
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
KR20220132527A (ko) 2019-12-06 2022-09-30 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｂ 세포 악성 종양을 치료하기 위한 세포 요법과 연관된 독성 및 반응과 관련된 방법
KR20220131918A (ko) 2019-12-24 2022-09-29 카나 바이오사이언스, 인코포레이션 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
MX2022008648A (es) 2020-01-23 2022-12-15 The Children´S Medical Center Corp Diferenciacion de celulas t sin estroma a partir de celulas madre pluripotentes humanas.
EP4093433A1 (en) 2020-01-24 2022-11-30 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and treatment of follicular lymphoma and marginal zone lymphoma in adoptive cell therapy
EP4097218A1 (en) 2020-01-28 2022-12-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for t cell transduction
EP4103204A1 (en) 2020-02-12 2022-12-21 Juno Therapeutics, Inc. Cd19-directed chimeric antigen receptor t cell compositions and methods and uses thereof
TWI832035B (zh) 2020-02-14 2024-02-11 美商基利科學股份有限公司 結合ccr8之抗體及融合蛋白及其用途
CN115768464A (zh) 2020-03-10 2023-03-07 麻省理工学院 产生工程化记忆样nk细胞及其组合物的方法
WO2021183207A1 (en) 2020-03-10 2021-09-16 Massachusetts Institute Of Technology COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMMUNOTHERAPY OF NPM1c-POSITIVE CANCER
CN113402612A (zh) 2020-03-17 2021-09-17 西比曼生物科技（香港）有限公司 靶向cd19和cd20的联合嵌合抗原受体及其应用
WO2021221782A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Massachusetts Institute Of Technology Chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof
WO2021222522A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 inhibiting 2,4-dioxopyrimidine compounds
US20210340524A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Massachusetts Institute Of Technology Methods for identifying chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof
JP2023528215A (ja) 2020-05-13 2023-07-04 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 臨床応答に関連する特徴量の特定方法およびその使用
KR20230022868A (ko) 2020-05-13 2023-02-16 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 재조합 수용체를 발현하는 공여자-배치 세포의 제조 방법
CN116234558A (zh) 2020-06-26 2023-06-06 朱诺治疗学有限公司 条件性地表达重组受体的工程化t细胞、相关多核苷酸和方法
AU2021305084A1 (en) 2020-07-07 2023-02-02 Cancure, Llc MIC antibodies and binding agents and methods of using the same
US20230398148A1 (en) 2020-11-04 2023-12-14 Juno Therapeutics, Inc. Cells expressing a chimeric receptor from a modified invariant cd3 immunoglobulin superfamily chain locus and related polynucleotides and methods
CN116848147A (zh) 2020-11-20 2023-10-03 先声再明医药有限公司 Cd19人源化抗体及其应用
WO2022133030A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a cell therapy and a bcl2 inhibitor
AU2021401052A1 (en) 2020-12-18 2023-06-22 Century Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptor systems with adaptable receptor specificity
TW202242117A (zh) 2020-12-30 2022-11-01 美商亞勞諾斯醫療公司 包含多順反子表現卡匣之重組載體及其使用方法
KR20230151513A (ko) 2021-01-11 2023-11-01 사나 바이오테크놀로지, 인크. Cd8 표적 바이러스 벡터의 용도
EP4301755A1 (en) 2021-03-03 2024-01-10 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a t cell therapy and a dgk inhibitor
WO2022204070A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Juno Therapeutics, Inc. Methods of determining potency of a therapeutic cell composition
WO2022204071A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Juno Therapeutics, Inc. Method to assess potency of viral vector particles
CN117858719A (zh) 2021-03-29 2024-04-09 朱诺治疗学股份有限公司 使用检查点抑制剂疗法和car t细胞疗法的组合进行给药和治疗的方法
IL307257A (en) 2021-03-29 2023-11-01 Juno Therapeutics Inc A combination of car cell therapy and an immunomodulatory compound for the treatment of lymphoma
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
CN117916256A (zh) 2021-05-06 2024-04-19 朱诺治疗学有限公司 用于刺激和转导t细胞的方法
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117480155A (zh) 2021-06-23 2024-01-30 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
CN117616048A (zh) 2021-07-09 2024-02-27 先声再明医药有限公司 Cd19抗体及其应用
WO2023288267A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 2Seventy Bio, Inc. Engineered t cell receptors fused to binding domains from antibodies
TW202321457A (zh) 2021-08-04 2023-06-01 美商薩那生物科技公司 靶向ｃｄ４之病毒載體之用途
EP4381050A2 (en) * 2021-08-06 2024-06-12 Seattle Children's Hospital d/b/a Seattle Children's Research Institute T-cell manufacturing methods
CA3234909A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
AU2022376954A1 (en) 2021-10-29 2024-05-02 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2023081715A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Viracta Therapeutics, Inc. Combination of car t-cell therapy with btk inhibitors and methods of use thereof
TW202342498A (zh) 2021-12-17 2023-11-01 美商薩那生物科技公司 經修飾副黏液病毒科融合醣蛋白
TW202342757A (zh) 2021-12-17 2023-11-01 美商薩那生物科技公司 經修飾副黏液病毒科附著醣蛋白
US20240124412A1 (en) 2021-12-22 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023122615A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023147515A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Juno Therapeutics, Inc. Methods of manufacturing cellular compositions
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
WO2023150518A1 (en) 2022-02-01 2023-08-10 Sana Biotechnology, Inc. Cd3-targeted lentiviral vectors and uses thereof
EP4245756A1 (en) 2022-03-17 2023-09-20 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
WO2023192321A2 (en) * 2022-03-28 2023-10-05 Vygen-Bio, Inc. Genetically engineered antibody resistant (gear) cells for adoptive cellular therapy
WO2023193015A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Sana Biotechnology, Inc. Cytokine receptor agonist and viral vector combination therapies
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
WO2023196997A2 (en) 2022-04-08 2023-10-12 2Seventy Bio, Inc. Multipartite receptor and signaling complexes
CN114716558B (zh) * 2022-04-12 2023-05-05 骏蓦(北京)生物科技有限公司 一种双特异性抗体及其治疗癌症的应用
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
WO2023213969A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Juno Therapeutics Gmbh Viral-binding protein and related reagents, articles, and methods of use
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2023225569A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Umoja Biopharma, Inc. Manufacturing viral particles
WO2023230581A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Celgene Corporation Methods of manufacturing t cell therapies
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
WO2024006960A1 (en) 2022-06-29 2024-01-04 Juno Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024054944A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a t cell therapy and continuous or intermittent dgk inhibitor dosing
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
WO2024081820A1 (en) 2022-10-13 2024-04-18 Sana Biotechnology, Inc. Viral particles targeting hematopoietic stem cells
WO2024097992A2 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Umoja Biopharma, Inc. Particles displaying adhesion-molecule fusions
WO2024098028A2 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Umoja Biopharma, Inc. Lentiviral particles displaying fusion molecules and uses thereof
WO2024100604A1 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Juno Therapeutics Gmbh Methods for manufacturing engineered immune cells

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4452773A (en) 1982-04-05 1984-06-05 Canadian Patents And Development Limited Magnetic iron-dextran microspheres
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
US5019369A (en) 1984-10-22 1991-05-28 Vestar, Inc. Method of targeting tumors in humans
US4690915A (en) 1985-08-08 1987-09-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adoptive immunotherapy as a treatment modality in humans
US4795698A (en) 1985-10-04 1989-01-03 Immunicon Corporation Magnetic-polymer particles
IN165717B (ar) 1986-08-07 1989-12-23 Battelle Memorial Institute
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5219740A (en) 1987-02-13 1993-06-15 Fred Hutchinson Cancer Research Center Retroviral gene transfer into diploid fibroblasts for gene therapy
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
EP0452342B1 (en) 1988-12-28 1994-11-30 MILTENYI, Stefan Methods and materials for high gradient magnetic separation of biological materials
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5200084A (en) 1990-09-26 1993-04-06 Immunicon Corporation Apparatus and methods for magnetic separation
JP3095175B2 (ja) 1992-11-13 2000-10-03 アイデック ファーマシューティカルズ コーポレイション Ｂ細胞リンパ腫の治療のためのヒトｂリンパ球限定分化抗原に対するキメラ抗体と放射能標識抗体の療法利用
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5827642A (en) 1994-08-31 1998-10-27 Fred Hutchinson Cancer Research Center Rapid expansion method ("REM") for in vitro propagation of T lymphocytes
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
DE19608753C1 (de) 1996-03-06 1997-06-26 Medigene Gmbh Transduktionssystem und seine Verwendung
WO1997034634A1 (en) 1996-03-20 1997-09-25 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Single chain fv constructs of anti-ganglioside gd2 antibodies
JP2002506353A (ja) 1997-06-24 2002-02-26 ジェネンテック・インコーポレーテッド ガラクトシル化糖タンパク質の方法及び組成物
JP2001521909A (ja) 1997-10-31 2001-11-13 ジェネンテク・インコーポレイテッド 糖タンパク質グリコフォームを含む方法及び組成物
DE69942021D1 (de) 1998-04-20 2010-04-01 Glycart Biotechnology Ag Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität
CA2343156A1 (en) 1998-09-04 2000-03-16 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Fusion receptors specific for prostate-specific membrane antigen and uses thereof
US6410319B1 (en) 1998-10-20 2002-06-25 City Of Hope CD20-specific redirected T cells and their use in cellular immunotherapy of CD20+ malignancies
DK2270149T3 (en) 1999-04-09 2016-05-09 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PROCEDURE TO CONTROL THE ACTIVITY OF IMMUNOLOGICAL FUNCTIONAL MOLECULE.
CA2388245C (en) 1999-10-19 2012-01-10 Tatsuya Ogawa The use of serum-free adapted rat cells for producing heterologous polypeptides
CA2395660A1 (en) 1999-12-29 2001-07-12 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use
AU2001265346A1 (en) 2000-06-02 2001-12-17 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Artificial antigen presenting cells and methods of use thereof
CN102311986B (zh) 2000-10-06 2015-08-19 协和发酵麒麟株式会社 产生抗体组合物的细胞
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
AU2001297703B2 (en) 2000-11-07 2006-10-19 City Of Hope CD19-specific redirected immune cells
US7070995B2 (en) 2001-04-11 2006-07-04 City Of Hope CE7-specific redirected immune cells
US20090257994A1 (en) 2001-04-30 2009-10-15 City Of Hope Chimeric immunoreceptor useful in treating human cancers
NZ581474A (en) 2001-08-03 2011-04-29 Glycart Biotechnology Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
US20030157108A1 (en) 2001-10-25 2003-08-21 Genentech, Inc. Glycoprotein compositions
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
US20030170238A1 (en) 2002-03-07 2003-09-11 Gruenberg Micheal L. Re-activated T-cells for adoptive immunotherapy
EP1498491A4 (en) 2002-04-09 2006-12-13 Kyowa Hakko Kogyo Kk METHOD FOR INCREASING THE ACTIVITY OF AN ANTIBODY COMPOSITION FOR BINDING TO THE FC GAMMA RECEPTOR IIIA
WO2003085118A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Procede de production de composition anticorps
WO2003085102A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cellule avec inhibition ou suppression de l'activite de la proteine participant au transport du gdp-fucose
PL373256A1 (en) 2002-04-09 2005-08-22 Kyowa Hakko Kogyo Co, Ltd. Cells with modified genome
WO2003084570A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Medicament contenant une composition d'anticorps appropriee au patient souffrant de polymorphisme fc$g(g)riiia
AU2003236017B2 (en) 2002-04-09 2009-03-26 Kyowa Kirin Co., Ltd. Drug containing antibody composition
US7446190B2 (en) 2002-05-28 2008-11-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors
KR20070055625A (ko) 2002-12-16 2007-05-30 제넨테크, 인크. 이뮤노글로불린 변이체 및 이들의 용도
US20050129671A1 (en) 2003-03-11 2005-06-16 City Of Hope Mammalian antigen-presenting T cells and bi-specific T cells
CA2534639C (en) * 2003-07-31 2013-07-30 Immunomedics, Inc. Anti-cd19 antibodies
JPWO2005035586A1 (ja) 2003-10-08 2007-11-22 協和醗酵工業株式会社 融合蛋白質組成物
EP1705251A4 (en) 2003-10-09 2009-10-28 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PROCESS FOR PRODUCING ANTIBODY COMPOSITION BY RNA INHIBITION OF FUNCTION OF $ G (A) 1,6-FUCOSYLTRANSFERASE
ES2393555T3 (es) 2003-10-22 2012-12-26 Keck Graduate Institute Métodos para la síntesis de polipéptidos hetero-multiméricos en levaduras usando una estrategia de apareamiento haploide.
LT2348051T (lt) 2003-11-05 2019-02-25 Roche Glycart Ag Cd20 antikūnai su padidintu fc receptoriaus prisijungimo giminingumu ir efektorine funkcija
US7435596B2 (en) 2004-11-04 2008-10-14 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Modified cell line and method for expansion of NK cell
US20130266551A1 (en) 2003-11-05 2013-10-10 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Chimeric receptors with 4-1bb stimulatory signaling domain
CN1938046B (zh) 2003-11-06 2014-03-19 西雅图基因公司 能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物
WO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗体組成物を含有する医薬
DK1791565T3 (en) 2004-09-23 2016-08-01 Genentech Inc Cysteingensplejsede antibodies and conjugates
CN101218351A (zh) * 2005-02-15 2008-07-09 杜克大学 抗cd19抗体及其在肿瘤学中的应用
CN101233156B (zh) * 2005-06-20 2012-06-27 米德列斯公司 Cd19抗体及其用途
PL2066349T3 (pl) 2006-09-08 2012-09-28 Medimmune Llc Humanizowane przeciwciała anty-CD19 i ich zastosowanie w leczeniu nowotworów, transplantacjach i leczeniu chorób autoimmunologicznych
CL2007003622A1 (es) * 2006-12-13 2009-08-07 Medarex Inc Anticuerpo monoclonal humano anti-cd19; composicion que lo comprende; y metodo de inhibicion del crecimiento de celulas tumorales.
CN101636502B (zh) * 2006-12-13 2014-06-04 梅达雷克斯有限责任公司 结合cd19的人类抗体及其用途
SI2856876T1 (en) 2007-03-30 2018-04-30 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Constituent expression of costimulatory ligands on indirectly transmitted T lymphocytes
WO2009072006A2 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Miltenyi Biotec Gmbh A centrifuge for separating a sample into at least two components
US8479118B2 (en) 2007-12-10 2013-07-02 Microsoft Corporation Switching search providers within a browser search box
WO2009091826A2 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods related to a human cd19-specific chimeric antigen receptor (h-car)
US20090324630A1 (en) 2008-04-21 2009-12-31 Jensen Michael C Fusion multiviral chimeric antigen
US20120164718A1 (en) 2008-05-06 2012-06-28 Innovative Micro Technology Removable/disposable apparatus for MEMS particle sorting device
JP5173594B2 (ja) 2008-05-27 2013-04-03 キヤノン株式会社 管理装置、画像形成装置及びそれらの処理方法
WO2010011944A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Wagner Richard W Protein screeing methods
HUE058891T2 (hu) 2008-08-26 2022-09-28 Hope City Módszer és készítmények a T-sejtek fokozott tumorellenes effektor mûködésének fokozására
US8679492B2 (en) 2009-02-23 2014-03-25 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Humanized antibodies that bind to CD19 and their uses
DK3214091T3 (en) 2010-12-09 2019-01-07 Univ Pennsylvania USE OF CHEMICAL ANTIGEN RECEPTOR MODIFIED T CELLS FOR TREATMENT OF CANCER
MX359513B (es) 2011-03-23 2018-10-01 Hutchinson Fred Cancer Res Metodo y composiciones para inmunoterapia celular.
US8398282B2 (en) 2011-05-12 2013-03-19 Delphi Technologies, Inc. Vehicle front lighting assembly and systems having a variable tint electrowetting element
RU2708977C2 (ru) * 2011-06-10 2019-12-12 МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи Молекулы, связывающиеся с psl pseudomonas, и пути их применения
CN107011426B (zh) 2011-11-11 2021-05-14 弗雷德哈钦森癌症研究中心 针对癌症的靶向细胞周期蛋白a1的t细胞免疫疗法
CA2861491C (en) 2012-02-13 2020-08-25 Seattle Children's Hospital D/B/A Seattle Children's Research Institute Bispecific chimeric antigen receptors and therapeutic uses thereof
WO2013126726A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Double transgenic t cells comprising a car and a tcr and their methods of use
US9751928B2 (en) 2012-05-03 2017-09-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Enhanced affinity T cell receptors and methods for making the same
LT2884999T (lt) 2012-08-20 2021-04-12 Fred Hutchinson Cancer Research Center Ląstelinės imunoterapijos būdas ir kompozicijos
JP6441802B2 (ja) 2012-10-02 2018-12-19 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター 免疫療法のための組成物および方法
CN104781789B (zh) 2012-12-20 2018-06-05 三菱电机株式会社 车载装置
DK2961831T3 (da) 2013-02-26 2020-09-07 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Sammensætninger og fremgangsmåder til immunterapi
TWI654206B (zh) 2013-03-16 2019-03-21 諾華公司 使用人類化抗－ｃｄ１９嵌合抗原受體治療癌症
US9108442B2 (en) 2013-08-20 2015-08-18 Ricoh Company, Ltd. Image forming apparatus
WO2015066551A2 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Fred Hutchinson Cancer Research Center Modified hematopoietic stem/progenitor and non-t effector cells, and uses thereof
SG10201804439PA (en) 2013-12-20 2018-06-28 Hutchinson Fred Cancer Res Tagged chimeric effector molecules and receptors thereof
CA2934436A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Cellectis Method of engineering multi-input signal sensitive t cell for immunotherapy
TWI805109B (zh) 2014-08-28 2023-06-11 美商奇諾治療有限公司 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體

Also Published As

Publication number Publication date
RU2020144342A3 (ar) 2021-06-25
US20200172630A1 (en) 2020-06-04
RU2741105C2 (ru) 2021-01-22
IL250831A0 (en) 2017-04-30
US11827714B2 (en) 2023-11-28
MY186032A (en) 2021-06-15
WO2016033570A1 (en) 2016-03-03
RU2020144342A (ru) 2021-02-18
JP2023021414A (ja) 2023-02-10
EP3186280B9 (en) 2021-03-31
JP2020182454A (ja) 2020-11-12
JP2017526370A (ja) 2017-09-14
IL250831B1 (en) 2023-07-01
TW202210521A (zh) 2022-03-16
MX2017002459A (es) 2017-05-19
ES2833010T9 (es) 2021-07-20
PH12017500268A1 (en) 2017-07-03
TWI751102B (zh) 2022-01-01
BR112017003505A2 (pt) 2017-12-12
CU24494B1 (es) 2021-01-12
CA2962915A1 (en) 2016-03-03
TWI805109B (zh) 2023-06-11
EP3186280B1 (en) 2020-09-23
US20160152723A1 (en) 2016-06-02
SG11201701297WA (en) 2017-03-30
EP3186280A1 (en) 2017-07-05
KR20230167766A (ko) 2023-12-11
TW201625686A (zh) 2016-07-16
JP6727192B2 (ja) 2020-07-22
JP7258821B2 (ja) 2023-04-17
EP3805267A1 (en) 2021-04-14
CN106922147B (zh) 2021-12-21
CU20170023A7 (es) 2017-08-08
IL250831B2 (en) 2023-11-01
AU2015308648A1 (en) 2017-03-02
US20240018256A1 (en) 2024-01-18
US10533055B2 (en) 2020-01-14
KR20170057298A (ko) 2017-05-24
ES2833010T3 (es) 2021-06-14
AU2015308648B2 (en) 2021-06-10
MA40497A (fr) 2017-07-05
RU2017110044A3 (ar) 2019-03-27
CN114106181A (zh) 2022-03-01
CN106922147A (zh) 2017-07-04
RU2017110044A (ru) 2018-09-28
AU2021203056A1 (en) 2021-06-24
MX2021013336A (es) 2021-11-17
NZ729478A (en) 2022-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA517380971B1 (ar) Cd19 أجسام مضادة ومستقبلات مولد ضد خميرية نوعية لـ
US11919970B2 (en) Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ROR1
EP3411065B1 (en) Clec9a binding agents
EP3875484A1 (en) Cll1-targeting antibody and application thereof
KR102412805B1 (ko) 세포 면역 요법을 위한 조성물 및 방법
JP2019523651A (ja) 抗ｐｓｍａ抗体およびその使用
TW202210523A (zh) 用於調節骨髓樣細胞發炎表型之抗ｖｓｉｇ４組合物及方法以及其用途
US11912771B2 (en) MAGE-A4 peptide-MHC antigen binding proteins
US20220340894A1 (en) Rabbit-derived antigen binding protein nucleic acid libraries and methods of making the same
US20220396632A1 (en) Anti-psgl-1 compositions and methods for modulating myeloid cell infalmmatory phenotypes and uses thereof
WO2023110918A1 (en) Dual mhc-targeting t cell engager
AU2022413444A1 (en) Dual mhc-targeting t cell engager