JP6483082B2 - Pd−1及びpd−l1に関連する状態を治療するためのバイオマーカー及び方法 - Google Patents
Pd−1及びpd−l1に関連する状態を治療するためのバイオマーカー及び方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、ここに出典明示により完全に援用される、2013年3月15日に出願の米国特許仮出願第61/802296号;2013年4月16日に出願の第61/812678号;2013年5月30日に出願の第61/829236号及び2013年9月26日に出願の第61/883186号の優先権を主張する。
用語「PD−L1軸結合性アンタゴニスト」は、PD−1シグナル伝達軸でのシグナル伝達からもたらされるT細胞機能不全を取り除き、結果としてT細胞機能を回復又は増強するために、その結合パートナーの1つ又は複数とのPD−L1軸結合パートナーの相互作用を阻害する分子である。本明細書で用いるように、PD−L1軸結合性アンタゴニストには、PD−L1結合性アンタゴニスト及びPD−1結合性アンタゴニスト、並びにPD−L1とPD−1の間の相互作用(例えば、PD−L2−Fc融合)を妨害する分子が含まれる。
100×分数X/Y
上式で、XはAとBのそのプログラムのアラインメントにおいて配列アラインメントプログラムALIGN−2により同一の組合せとして評価されるアミノ酸残基の数であり、YはBにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さに等しくない場合、A対Bのアミノ酸配列同一性%はB対Aのアミノ酸配列同一性%に等しくないことが理解される。特記されていない限り、本明細書で用いられる全てのアミノ酸配列同一性%値は、ALIGN−2コンピュータプログラムを用いて直前の段落に記載の通りに得られる。
PD−L1バイオマーカーを利用する方法が本明細書で提供される。詳細には、PD−L1軸結合性アンタゴニスト及びPD−L1バイオマーカーを利用する方法が提供される。
本明細書において、PD−L1軸結合性アンタゴニストによる治療に応答する可能性がより高い、疾患又は障害を有する個体を同定する方法であって、個体からの試料中のPD−L1バイオマーカーの存在を判定することであって、試料中のPD−L1バイオマーカーの存在は個体がPD−L1軸結合性アンタゴニストによる治療に応答する可能性がより高いことを示すこと、及び個体がPD−L1軸結合性アンタゴニストによる治療に応答する可能性がより高いとの推奨を提供することを含む方法が提供される。
個体において疾患又は障害を治療する方法であって、個体からの試料中のPD−L1バイオマーカーの存在を判定すること、及びPD−L1軸結合性アンタゴニストの有効量を個体に投与することを含む方法が提供される。
(a)HVR−H1配列は、GFTFSX1SWIH(配列番号1)であり;
(b)HVR−H2配列は、AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号2)であり;
(c)HVR−H3配列は、RHWPGGFDY(配列番号3)であり;
更に:X1は、D又はGであり;X2は、S又はLであり;X3は、T又はSである。
HC−FR1は、EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号4)であり
HC−FR2は、WVRQAPGKGLEWV(配列番号5)であり
HC−FR3は、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号6)であり
HC−FR4は、WGQGTLVTVSA(配列番号7)である。
(a)HVR−L1配列は、RASQX4X5X6TX7X8A(配列番号8)であり;
(b)HVR−L2配列は、SASX9LX10S(配列番号9)であり;
(c)HVR−L3配列は、QQX11X12X13X14PX15T(配列番号10)であり;
更に:X4はD又はVであり;X5はV又はIであり;X6はS又はNであり;X7はA又はFであり;X8はV又はLであり;X9はF又はTであり;X10はY又はAであり;X11はY、G、F又はSであり;X12は、L、Y、F又はWであり;X13は、Y、N、A、T、G、F又はIであり;X14は、H、V、P、T又はIであり;X15は、A、W、R、P又はTである。
LC−FR1は、DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号11)であり
LC−FR2は、WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号12)であり
LC−FR3は、GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号13)であり
LC−FR4は、FGQGTKVEIKR(配列番号14)である。
(a)重鎖はHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3を含み、更に:
(i)HVR−H1配列は、GFTFSX1SWIH(配列番号1)であり
(ii)HVR−H2配列は、AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号2)であり
(iii)HVR−H3配列は、RHWPGGFDY(配列番号3)であり、
(b)軽鎖はHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3を含み、更に:
(i)HVR−L1配列は、RASQX4X5X6TX7X8A(配列番号8)であり
(ii)HVR−L2配列は、SASX9LX10S(配列番号9)であり
(iii)HVR−L3配列は、QQX11X12X13X14PX15T(配列番号10)であり
更に:X1はD又はGであり;X2はS又はLであり;X3はT又はSであり;X4はD又はVであり;X5はV又はIであり;X6はS又はNであり;X7はA又はFであり;X8はV又はLであり;X9はF又はTであり;X10はY又はAであり;X11はY、G、F又はSであり;X12はL、Y、F又はWであり;X13はY、N、A、T、G、F又はIであり;X14はH、V、P、T又はIであり;X15はA、W、R、P又はTである。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (配列番号4)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV (配列番号5)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (配列番号6)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA (配列番号7)。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (配列番号11)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (配列番号12)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (配列番号13)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR (配列番号14)。
(a)重鎖は、それぞれGFTFSDSWIH(配列番号15)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号16)及びRHWPGGFDY(配列番号3)と少なくとも85%の配列同一性を有するHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3配列を更に含み、又は
(b)軽鎖は、それぞれRASQDVSTAVA(配列番号17)、SASFLYS(配列番号18)及びQQYLYHPAT(配列番号19)と少なくとも85%の配列同一性を有するHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3配列を更に含む。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (配列番号4)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV (配列番号5)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (配列番号6)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA (配列番号7)。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (配列番号11)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (配列番号12)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (配列番号13)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR (配列番号14)。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA(配列番号20)と少なくとも85%の配列同一性を有し、又は
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号21)と少なくとも85%の配列同一性を有する。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (配列番号4)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV (配列番号5)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (配列番号6)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA (配列番号7)。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (配列番号11)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (配列番号12)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (配列番号13)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR (配列番号14)。
(a)重鎖は、それぞれGFTFSDSWIH(配列番号15)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号16)及びRHWPGGFDY(配列番号3)と少なくとも85%の配列同一性を有するHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3配列を更に含み、
(b)軽鎖は、それぞれRASQDVSTAVA(配列番号17)、SASFLYS(配列番号18)及びQQYLYHPAT(配列番号19)と少なくとも85%の配列同一性を有するHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3配列を更に含む。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (配列番号4)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV (配列番号5)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (配列番号6)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA (配列番号7)。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (配列番号11)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (配列番号12)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (配列番号13)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR (配列番号14)。
1.抗体親和性
ある特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、≦1μMの解離定数(Kd)を有する。一実施態様では、Kdは、以下のアッセイによって記載される対象の抗体のFabバージョン及びその抗原で実施される放射標識抗原結合アッセイ(RIA)によって測定される。抗原へのFabの溶液結合親和性は、非標識抗原の滴定シリーズの存在下で最小限の濃度の(125I)標識抗原でFabを平衡させ、結合した抗原を次に抗Fab抗体でコーティングしたプレートで捕捉することによって測定される(例えば、Chenら、J.Mol.Biol.293:865-881(1999)を参照)。アッセイの条件を確立するために、MICROTITER(登録商標)マルチウェルプレート(Thermo Scientific)を50mM炭酸ナトリウム(pH9.6)中の5μg/mlの捕捉抗Fab抗体(Cappel Labs)で一晩コーティングし、その後室温(およそ23℃)で2−5時間、PBS中の2(w/v)%ウシ血清アルブミンでブロックする。非吸着プレート(Nunc#269620)において、100pM又は26pMの[125I]抗原を対象のFabの連続希釈と混合する(例えば、Prestaら、Cancer Res.57:4593−4599(1997)の、抗VEGF抗体、Fab−12の評価と一貫する)。対象のFabを次に一晩インキュベートする;しかし、平衡に確実に到達するように、インキュベーションはより長い期間(例えば、約65時間)続けることができる。その後、室温でのインキュベーション(例えば、1時間)のために、混合液を捕捉プレートに移す。溶液を次に除去し、PBS中の0.1%ポリソルベート20(TWEEN20(登録商標))でプレートを8回洗浄する。プレートが乾燥したとき、150μl/ウェルのシンチラント(MICROSCINT−20(商標);Packard)を加え、10分間、プレートをTOPCOUNT(商標)ガンマ計数器(Packard)で計数する。最大結合の20%以下を与える各Fabの濃度が、競合結合アッセイで使用するために選択される。
ある特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片には、限定されずに、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv及びscFv断片、並びに下記の他の断片が含まれる。特定の抗体断片のレビューのために、Hudson等Nat.Med.9:129−134(2003)を参照。scFv断片のレビューについては、例えばThe Pharmacology of Monoclonal Antibodies、第113巻、Rosenburg及びMoore編、(Springer−Verlag、New York)、p269−315(1994)のPluckthunを参照;国際公開第93/16185号;及び米国特許第5571894号及び5587458号も参照。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するFab及びF(ab’)2断片の議論については、米国特許第5869046号を参照する。
ある特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4816567号;及びMorrison等、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、81:6851−6855(1984)に記載されている。一例では、キメラ抗体は、ヒト以外の可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサルなどのヒト以外の霊長類に由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。更なる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のものから変化している「クラススイッチ」された抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合性断片を含む。
ある特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知である様々な技術を用いて生成することができる。ヒト抗体は、van Dijk及びvan de Winkel、Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001)及びLonberg、Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008)に一般に記載される。
抗体は、所望の活性又は活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリーをスクリーニングするために、様々な方法が当技術分野で公知である。そのような方法は、例えば、Hoogenboom等、Methods in Molecular Biology 178:1−37(O'Brien等編、Human Press、Totowa、NJ、2001)でレビューされ、例えば、McCafferty等、Nature 348:552−554;Clackson等、Nature 352:624−628(1991);Marks等、J.Mol.Biol.222:581−597(1992);Marks及びBradbury、Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo編、Human Press、Totowa、NJ、2003);Sidhu等、J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004);Lee等、J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004);Fellouse、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、101(34):12467−12472(2004);及びLee等、J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132(2004)に更に記載されている。
ある特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施態様では、結合特異性の1つはPD−L1に対してであり、他は任意の他の抗原に対してである。ある特定の実施態様では、二重特異性抗体は、PD−L1の2つの異なるエピトープに結合することができる。二重特異性抗体は、PD−L1を発現する細胞に細胞傷害剤を局在化するために用いることもできる。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
a)グリコシル化変異体
ある特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少させるように改変される。抗体に対するグリコシル化部位の付加又は欠失は、1つ又は複数のグリコシル化部位が形成又は除去されるように、アミノ酸配列を改変することによって都合よく達成することができる。
ある特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体のFc領域に1つ又は複数のアミノ酸修飾を導入し、それによってFc領域変異体を生成することができる。Fc領域変異体は、1つ又は複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4 Fc領域)を含むことができる。
ある特定の実施態様では、抗体の1つ又は複数の残基がシステイン残基で置換されるシステイン組入れ抗体、例えば「thioMAb」を作製することが望ましい。特定の実施態様では、置換される残基は、抗体のアクセス可能な部位に存在する。本明細書に更に記載されるように、それらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基は抗体のアクセス可能な部位に置かれ、抗体を他の部分、例えば薬物部分又はリンカー−薬物部分にコンジュゲートさせて免疫複合体を作製するために使用することができる。ある特定の実施態様では、以下の残基の任意の1つ又は複数をシステインで置換することができる:軽鎖のV205(Kabat番号付け);重鎖のA118(EU番号付け);及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。例えば米国特許第7521541に記載されるように、システイン組入れ抗体を生成することができる。
本明細書において、1つ又は複数の細胞傷害剤、例えば化学療法剤若しくは薬物、増殖阻害剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物又は動物起源のタンパク質毒素、酵素活性毒素、又はその断片)、又は放射性同位体にコンジュゲートされる本明細書の抗PD−L1抗体を含む免疫複合体が更に提供される。
結合性ポリペプチドは、本明細書に記載のPD−L1に、好ましくは特異的に結合するポリペプチドである。いくつかの実施態様では、結合性ポリペプチドは、PD−L1軸結合性アンタゴニストである。結合性ポリペプチドは、既知のポリペプチド合成手法を使用して化学的に合成することができるか又は組換えテクノロジーを使用して調製し、精製することができる。結合性ポリペプチドは、通常長さが少なくとも約5アミノ酸、代わりに長さが少なくとも約6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、又は100アミノ酸以上であり、ここで、かかる結合性ポリペプチドは、本明細書に記載の標的、PD−L1に、好ましくは特異的に結合する能力がある。結合性ポリペプチドは、既知の技法を使用した過度の実験なしに同定することができる。この点で、ポリペプチド標的に特異的に結合する能力がある結合性ポリペプチドに関するポリペプチドライブラリーをスクリーニングするための技法が、当該技術分野で既知である(例えば、米国特許第5556762号、5750373号、4708871号、4833092号、5223409号、5403484号、5571689号、5663143号;PCT公開国際公開第84/03506号及び国際公開第84/03564号;Geysen等, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81:3998-4002 (1984);Geysen等, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82:178-182 (1985);Geysen等, in Synthetic Peptides as Antigens, 130-149 (1986);Geysen等, J. Immunol. Meth., 102:259-274 (1987);Schoofs等, J. Immunol., 140:611-616 (1988),Cwirla, S. E.等 (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:6378;Lowman, H.B.等 (1991) Biochemistry, 30:10832;Clackson, T.等 (1991) Nature, 352: 624; Marks, J. D.等 (1991), J. Mol. Biol., 222:581;Kang, A.S.等 (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:8363及びSmith, G. P. (1991) Current Opin. Biotechnol., 2:668を参照されたい)ことは、注目される。
PD−L1小分子アンタゴニストとしての使用のための結合性小分子が、本明細書で提供される。
ポリヌクレオチドアンタゴニストが、本明細書で提供される。ポリヌクレオチドは、アンチセンス核酸及び/又はリボザイムとすることができる。アンチセンス核酸は、PD−L1遺伝子のRNA転写物の少なくとも一部に相補的な配列を含む。しかしながら、完全な相補性は、好ましくはあるが、必要ではない。
ある特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体及び/又は結合性ポリペプチドのアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体及び/又は結合性ポリペプチドの結合親和性及び/又は他の生物学的特質を改善することが望まれ得る。抗体及び/又は結合性ポリペプチドのアミノ酸配列変異体は、抗体及び/若しくは結合性ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列中に適切な改変を導入することによって、又はペプチド合成によって調製することができる。かかる改変は、例えば、抗体及び/又は結合性ポリペプチドのアミノ酸配列内の残基の欠失及び/又はこれ中への挿入及び/又はこれの置換を含む。最終コンストラクトが望ましい特性、例えば、標的結合を所持するという条件で、欠失、挿入、及び置換の任意の組合せを行って、最終コンストラクトに到達することができる。
(1)疎水性:ノルロイシン、メチオニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン;
(2)中性の親水性:システイン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン;
(3)酸性:アスパラギン酸、グルタミン酸;
(4)塩基性:ヒスチジン、リジン、アルギニン;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:グリシン、プロリン;
(6)芳香族:トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン。
ある特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体及び/又は結合性ポリペプチドは、更に改変されて、当該技術分野で既知であり、容易に入手可能である追加の非タンパク質部分を含有することができる。抗体及び/又は結合性ポリペプチドの誘導体化に適した部分は、水溶性ポリマーを含むが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例は、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(ホモ重合体又はランダム共重合体)、及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモ重合体、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性により、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものとすることができ、分岐していても又は分岐していなくてもよい。抗体及び/又は結合性ポリペプチドに結合しているポリマーの数は、変動することができ、1つを超えるポリマーが結合している場合、それらは同じ又は異なる分子とすることができる。一般的に、誘導体化に使用するポリマーの数及び/又は型は、改善される抗体及び/又は結合性ポリペプチドの特定の特質又は機能、抗体誘導体及び/又は結合性ポリペプチド誘導体が定義された条件下で療法において使用されることになるかどうか等を含むがこれらに限定されない、考慮に基づいて判定することができる。
治療応答性バイオマーカーを同定する方法が、本明細書で提供される。
PD−L1軸結合性アンタゴニストを宣伝する方法であって、PD−L1バイオマーカーの存在及び/又はレベルに基づいて、疾患又は障害を有する個体を治療するためのPD−L1軸結合性アンタゴニストの使用を対象オーディエンスに促進することを含む方法が、本明細書で更に提供される。いくつかの実施態様では、PD−L1軸結合性アンタゴニストの使用は、PD−L1バイオマーカーの上昇したレベルに基づく。
疾患又は障害を有する個体からの試料中のPD−L1バイオマーカーの存在を判定するための1つ又は複数の試薬を含む診断キットであって、PD−L1バイオマーカーの存在は、個体をPD−L1軸結合性アンタゴニストで治療した場合の有効性のより高い可能性を意味し、PD−L1バイオマーカーの不在は、疾患を有する個体をPD−L1軸結合性アンタゴニストで治療した場合の有効性のより低い可能性を意味する、診断キットが本明細書で提供される。任意選択的に、キットは、個体がPD−L1バイオマーカーを発現する場合に、疾患又は障害を治療するための医薬(例えば抗PD−L1抗体等のPD−L1軸結合性アンタゴニスト)を選択するためにキットを使用するための説明書を更に含む。別の実施態様では、説明書は、個体がPD−L1バイオマーカーを発現しない場合に、PD−L1軸結合性アンタゴニスト以外の医薬を選択するためにキットを使用するためのものである。
試料:腫瘍試料又は癌細胞株のホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)切片を分析した。
一次抗体:抗PD−L1ウサギモノクローナル一次抗体
検体型:組織試料のホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)切片及び変動する染色強度のコントロール細胞ペレット
手順種:ヒト
装置:BenchMark XT又はBenchmark Ultra
エピトープ回復条件:細胞コンディショニング、スタンダード1(CC1、Ventana、cat#950−124)
一次抗体条件:1/100、36℃で6.5μg/ml/16分
希釈剤:抗体希釈バッファー(担体タンパク質及びBrig−35を含有するトリス−バッファー生理食塩水)
ネガティブコントロール:6.5μg/mlでのナイーブなウサギIgG(細胞シグナル伝達)又は希釈剤単独
検出:Optiview又はUltraview Universal DAB検出キット(Ventana)、及び増幅キット(適用可能な場合)を、製造者の説明書(Ventana)に従って使用した。
対比染色:VentanaヘマトキシリンII(cat#790−2208)/Bluing試薬(Cat#760−2037)とともに(それぞれ、4分及び4分)
Benchmarkプロトコールは、以下の通りであった:
1.パラフィン(選択された)
2.脱パラフィン(選択された)
3.細胞コンディショニング(選択された)
4.調節器#1(選択された)
5.スタンダードCC1(選択された)
6.Abインキュベーション温度(選択された)
7.36C Ab Inc.(選択された)
8.滴定(選択された)
9.自動分注(一次抗体)、及び(16分)間インキュベートする
10.対比染色(選択された)
11.1滴の(ヘマトキシリンII)(対比染色)を適用し、カバースリップを適用し、(4分)間インキュベートする
12.対比染色後(選択された)
13.1滴の(BLUING試薬)(対比染色後)を適用し、カバースリップを適用し、(4分)間インキュベートする
14.石けん水でスライドを洗浄して、油を除去する
15.水でスライドをすすぐ
16.95%エタノール、100%エタノールからキシレンを通してスライドを脱水する(Leica autostainer program#9)
17.カバースリップ。
腫瘍検体におけるPD−L1発現の存在又は不在を、IHCによって、ヒトホルマリン固定、パラフィン包埋(FFPE)組織におけるPD−L1を検出することができる抗PD−L1特異的抗体を使用して、査定した。腫瘍試料中のPD−L1の相対発現を測定し、定量化するために、PD−L1 IHCスコアリングシステムを開発して、腫瘍細胞及び腫瘍浸潤免疫細胞におけるPD−L1特異的シグナルを測定した。免疫細胞は、リンパ球及び/又はマクロファージ/組織球形態を有する細胞と定義される。
フェーズI研究デザインは、(a)抗PD−L1 IHC試薬(b)PD−L1 qPCR試薬によって測定されるPD−L1遺伝子発現(c)多重qPCR「免疫チップ」によって測定される免疫遺伝子サインによって評価されたPD−L1腫瘍状態と、(i)RECIST 1.1に基づく応答(ii)免疫関連応答基準(iii)PFS(iv)OS(v)完全寛解速度(vi)応答の耐久性(vii)6週でのPDによって測定されるPD−L1/PD−1経路の単剤療法阻害の臨床有益性の間の相関を特に査定した。拡大コホートにある患者に、PD−L1腫瘍状態の評価のための腫瘍組織を提供するように要求し、PD−L1腫瘍状態にかかわらず拡大コホートに登録するか、又はPD−L1に関するIHCアッセイによって測定されたPD−L1腫瘍状態に基づいて患者を予め選択した拡大コホートに登録した。登録された腫瘍型は、NSCLC(扁平上皮及び非扁平上皮組織構造)、メラノーマ、RCC、CRC、胃癌、乳癌、SCCHN、膵癌、膀胱癌及び血液悪性腫瘍を特に含んだ。追加的に、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、小細胞肺癌、菌状息肉症、メルケル細胞癌、子宮頸癌、HPV又はEBV+SCCHN、及び胸腺癌を有する患者も、登録した。
図3Aに例示したように、腫瘍試料を、抗PD−L1抗体MPDL3280Aで治療したフェーズI患者からのPD−L1発現に関して分析した。データセットは、2012年7月1日より前に登録された患者を含む。腫瘍試料中のPD−L1状態に関する染色を、上記のIHCプロトコールを使用して行った。
PD−L1遺伝子発現状態が、抗PD−L1治療に対する患者応答と相関を示したかどうかを査定するために、腫瘍試料中のPD−L1の遺伝子発現レベルをqPCRによって判定した。フェーズ1患者からの組織をマクロダイセクションして、腫瘍含有量に関して濃縮した。RNAを、FFPE切片から単離し、PD−L1遺伝子発現を、PCRに基づく手法(Fluidigm)を使用して測定した。PD−L1発現をハウスキーピング遺伝子(GusB)に基準化した。
FFPE腫瘍検体からのH&E側を、組織診断及び腫瘍含有量評価に関して、病理学者によって検証した。全体的な腫瘍含有量が70−75%未満である場合、RNAを、マクロダイセクションした組織から単離して、腫瘍含有量に関して濃縮した。
PD−L1 qPCRを、Roche Molecular Science(RMS)によって開発されたPDL1 mRNA qRT−PCRアッセイを使用して行った。PDL1及び参照遺伝子(GusB又はTMEM55B)mRNAを、RMSによって提供された反応混合物及びOligo Mixを使用し、製造者の説明書に従って、逆転写し、増幅し、検出した。熱サイクル条件は、以下の通りであった:50℃で5分間の1サイクル、95℃で1分間の1サイクル、61℃で30分間の1サイクル、次いで95℃で15秒間及び61℃で30秒間の2サイクル、次いで92℃で15秒間及び61℃で30秒間の53サイクル、その後40℃で30秒間及び25℃で10秒間の1サイクル。反応を、Cobas z480 Analyzer(Roche)において行った。PD−L1発現レベルを、デルタCt(dCt)方法を以下のように使用して判定した:Ct(PD−L1)−Ct(参照遺伝子)。データセットは、2012年11月1日より前に入手可能であった試料を有する患者を含む。
腫瘍試料中のPD−L1遺伝子発現と患者臨床応答の間に観察された相関に加えて、PD−1遺伝子発現状態も、臨床応答と相関することが示された。図5に示したように、腫瘍試料中のPD−1遺伝子発現と抗PD−L1治療に対する患者の臨床応答の間の相関が観察された。抗PD−L1治療に対する部分寛解(PR)を示した患者は、腫瘍試料内のPD−1遺伝子発現と相関した。対照的に、抗PD−L1治療に対する臨床応答を示さなかった患者(例えば、PD)とPD−1遺伝子発現状態のより少ない相関があった。p=0.0206。データセットは、2012年11月1日より前に入手可能であった試料を有する患者を含む。
いくつかの免疫遺伝子サインと抗PD−L1抗体による治療に対する患者の応答の間に相関があるかどうかを判定するために、以下のプロトコールを行った。
遺伝子発現分析を、BioMarkリアルタイムPCRプラットフォーム(Immune Fluidigm)を使用して行った。2μlの総RNAをcDNAに逆転写し、Superscript III/Platinum Taq及び2×反応混合物(Invitrogen)を使用して、単一反応でプレ増幅した。96Taqmanプライマー/プローブセットを、0.2×Taqmanアッセイ濃度の最終希釈でのプレ増幅反応に含んだ(Applied Biosystems)。熱サイクル条件は、以下の通りであった:50℃で15分間の1サイクル、70℃で2分間の1サイクル、次いで95℃で15秒間及び60℃で4分間の18サイクル。
抗PD−L1抗体等のPD−L1軸結合性アンタゴニストで治療した局所進行性又は転移性腫瘍を有する患者の臨床活性、安全性及びバイオマーカー。
抗PD−L1抗体に応答する患者への臨床有益性を評価するためのオン治療腫瘍生検及び治療効率と関連している薬力学的(PD)バイオマーカーの同定の価値を査定した。
抗PD−L1抗体治療に応答する患者からの腫瘍試料中のCD8+T細胞浸潤及びT細胞活性化マーカーの発現の増加に加えて、腫瘍PD−L1発現の増加も、抗PD−L1抗体治療に応答する患者において観察された。
血液中の抗PD−L1抗体治療の薬力学的(PD)バイオマーカーの同定も査定した。
全血を、ヘパリンナトリウム(NaHep)血液採取管において採取した。血液を、採取管をゆっくりと反転することによって混合した。細胞を、適切な抗体組合せで染色し、暗所で室温で30分間インキュベートした。インキュベーション後、FACSLyseを全ての管に加えた。管を、ボルテックスし、暗所で室温で10分間インキュベートした。細胞を、1%BSAを有するPBSで洗浄した。洗浄後、FACSPerm2を全ての管に加え、暗所で室温で10分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を、1%BSAを有するPBSで洗浄し、適用可能な場合、抗体でインキュベートした。インキュベーション後、細胞を、1%BSAを有するPBSで洗浄し、1%パラホルムアルデヒドに再懸濁した。管を、FACSCantoIIフローサイトメーター上でそれらが獲得されるまで、2−8℃で保管した。
血漿中の抗PD−L1抗体治療の薬力学的(PD)バイオマーカーの同定も査定した。
血液を、ヘパリンナトリウム採取管中に採取した。管を、採取管をゆっくりと反転することによって徹底的に混合した。その後、採取管を、最低1500−2000×gで15分間、冷却遠心機で遠心分離した。血漿を、ポリプロピレンクライオバイアルに移し、分析まで凍結保存した。血漿を、製造者の推奨に従って、改変ELISAを使用して、IL−6及び他のサイトカインに関して分析した。
追加の免疫遺伝子サイン及びプロトコールによる治療に対する患者の応答性を更に査定するために、遺伝子発現分析を、Fluidigm遺伝子発現分析を使用して、実施例6に前述したように行った。
循環性T細胞上のPD−L1発現が、抗PD−L1抗体による治療に対する患者応答と相関したかどうかを査定するために、血液試料を、治療の前60日以内に採取し、FACs解析を行って、試料中のT細胞上のPD−L1発現のレベルを判定した。
研究PCD4989gは、3週毎に静脈内注入によって投与される抗PD−L1抗体(MPDL3280A)の安全性及び忍容性を査定するための、進行型固形腫瘍及び血液悪性腫瘍を有する患者における進行中のフェーズIa治験である。研究は、NSCLC患者の大きいコホートを含有する(最低6ヶ月の追跡調査を有する53を含めて、n=79)。
免疫性薬力学的効果を、MPDL3280Aで治療した患者からの腫瘍及び血液において査定した。治療において、応答する腫瘍は、腫瘍細胞の発現及び腫瘍浸潤免疫細胞PD−L1発現、CD8+T細胞の浸潤及びTh1−優性免疫浸潤物の増加を示し、これは適応性のPD−L1上方制御に関する証拠を提供している。非応答者は、最小の腫瘍CD8+T細胞浸潤及びT細胞活性化の不在(グランザイム、パーフォリン及びEOMES発現によって測定される)を示した。
複数の癌型にわたって、Th1関連遺伝子発現、CTLA4の存在、及びフラクタルカイン/CX3CL1の不在を示すプレ治療腫瘍は、活性と関連していた。特に、CTLA4の発現は、MPDL3280Aに対する応答と強く相関していた。一方、図21に例示したように、プレ治療腫瘍におけるフラクタルカイン/CX3CL1の発現は、MPDL3280Aに対する進行と強く相関していた。CTLA4の役割は、更なるT細胞活性化を阻害することにつながり得る、T細胞によって発現される因子としてよく樹立されている。種々の腫瘍型にわたるMPDL3280Aに応答した患者におけるより高いプレ治療CTLA4発現の相関は、CTLA4が、抗癌免疫応答における重要なフィードバック機構として役立ち、活性T細胞免疫及び炎症のマーカーとなることを示唆している。しかしながら、末梢において、負の制御因子としてのCTLA4の機能的役割は、PD−L1の機能的役割ほどには重要でないように見える。
抗腫瘍免疫を調節するか又は阻害し、したがって免疫調節性療法に対する応答又は抵抗性に寄与し得る因子の複雑さを更に査定するかつ理解するために、Fluidigm Biomarkプラットフォームを使用したいくつかの高感度な免疫遺伝子発現アッセイ(iCHIP)を使用して、CRC(n=48)、BC(n=126)、NSCLC(n=51)、メラノーマ(n=35)、RCC(n=48)、及び膀胱癌(n=42)を含めた6つの癌徴候にわたる免疫応答の質を調べた。iCHIPプラットフォームは、IFNg経路、細胞傷害性T細胞、Th2細胞、Tエフェクター細胞、T−制御細胞、Th17細胞、骨髄細胞、樹状細胞、NK細胞、B−細胞及び免疫チェックポイントマーカーと関連しているサインを示す96の遺伝子からなる。
転移性UBCは、予後不良及び限定された治療選択肢と関連している。PD−L1発現は、この疾患において普及しており、その受容体PD−1及びB7.1に結合することによって、免疫媒介破壊から癌細胞を保護することができる。
可溶型PD−L1の上昇したベースライン血漿レベルも、進行中のフェーズ1研究における抗PD−L1抗体治療に応答する患者からの血液試料において観察された。
進行中のフェーズ1研究において、抗PD−L1治療に対する応答と、腫瘍浸潤免疫細胞(IC)及び腫瘍細胞の両方におけるPD−L1発現の明白な関連が観察された。図29に例示したように、腫瘍浸潤免疫細胞(IC)におけるPD−L1発現と抗PD−L1治療に対する応答の間の関連が、NSCLCを有する患者(図29(a))及び全ての患者(図29(b))において観察された。同様に、腫瘍細胞(TC)におけるPD−L1発現と抗PD−L1治療に対する応答の間の関連が、NSCLCを有する患者(図30(a))及び全ての患者(図30(b))において観察された。
Claims (106)
- PD−L1結合性アンタゴニストによる治療に応答する可能性がより高い、癌を有する個体を同定する方法であって、
a.個体からの試料中のPD−L1バイオマーカーの存在又はレベルを決定することであって、
(1)試料中のPD−L1バイオマーカーの存在は、個体がPD−L1結合性アンタゴニストによる治療に応答する可能性がより高いことを示すこと、又は
(2)試料中のPD−L1バイオマーカーのレベルの、参照試料のものと比較した増加は、個体がPD−L1結合性アンタゴニストによる治療に応答する可能性がより高いことを示すこと、及び
b.個体がPD−L1結合性アンタゴニストによる治療に応答する可能性がより高いとの推奨を提供すること
を含む方法。 - PD−L1結合性アンタゴニストによる治療に対する癌を有する個体の応答を予測する方法であって、
a.個体からの試料中のPD−L1バイオマーカーの存在又はレベルを決定することであって、
(1)試料中のPD−L1バイオマーカーの存在は、個体がPD−L1結合性アンタゴニストによる治療に応答性である可能性がより高いことを示すこと、又は
(2)試料中のPD−L1バイオマーカーのレベルの、参照試料のものと比較した増加は、個体がPD−L1結合性アンタゴニストによる治療に応答性である可能性がより高いことを示すこと及び
b.個体がPD−L1結合性アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有するとの推奨を提供すること
を含む方法。 - 癌を有する個体がPD−L1結合性アンタゴニストによる治療の有益性を示す可能性を決定する方法であって、
a.個体からの試料中のPD−L1バイオマーカーの存在又はレベルを決定することであって、
(1)試料中のPD−L1バイオマーカーの存在は、個体がPD−L1結合性アンタゴニストによる治療が有益である可能性が高いことを示すこと、又は
(2)試料中のPD−L1バイオマーカーのレベルの、参照試料のものと比較した増加は、個体がPD−L1結合性アンタゴニストによる治療が有益である可能性が高いことを示すこと、及び
b.個体がPD−L1結合性アンタゴニストによる治療が有益である可能性が高いとの推奨を提供すること
を含む方法。 - 癌を有する個体のための療法を選択する方法であって、
a.個体からの試料中のPD−L1バイオマーカーの存在又はレベルを決定すること、及び
b.試料中のPD−L1バイオマーカーの存在又はレベルに基づいて、個体のために選択される療法がPD−L1結合性アンタゴニストによる治療を含むとの推奨を提供すること
を含む方法であって、
(1)試料中のPD−L1バイオマーカーの存在は、個体がPD−L1結合性アンタゴニストによる治療に応答性である可能性がより高いことを示す、又は、
(2)試料中のPD−L1バイオマーカーのレベルの、参照試料と比較した増加は、個体がPD−L1結合性アンタゴニストによる治療に応答性である可能性がより高いことを示す、
方法。 - 個体からの試料中のPD−L1バイオマーカーの存在又はレベルを決定することを含み、PD−L1結合性アンタゴニストを受けるための、癌を有する個体を同定するアッセイであって、
PD−L1バイオマーカーの存在又はレベルに基づいて、PD−L1結合性アンタゴニストが推奨される、アッセイであって、
(1)試料中のPD−L1バイオマーカーの存在は、個体がPD−L1結合性アンタゴニストによる治療に応答性である可能性がより高いことを示す、又は、
(2)試料中のPD−L1バイオマーカーのレベルの、参照試料と比較した増加は、個体がPD−L1結合性アンタゴニストによる治療に応答性である可能性がより高いことを示す、
アッセイ。 - (a)癌を有する個体からの試料中のPD−L1バイオマーカーの存在を決定するための1つ又は複数の試薬を含む診断キットであって、
PD−L1バイオマーカーの存在は、個体をPD−L1結合性アンタゴニストで治療した場合の有効性のより高い可能性を意味し、PD−L1バイオマーカーの不在は、癌を有する個体をPD−L1結合性アンタゴニストで治療した場合の有効性のより低い可能性を意味する診断キット、又は
(b)PD−L1バイオマーカーのレベルの、参照試料中のPD−L1バイオマーカーのレベルと比較した増加を決定するための1つ又は複数の試薬を含む診断キットであって、増加は、PD−L1結合性アンタゴニストで個体を治療した場合の有効性のより高い可能性を意味する診断キット、或いは
PD−L1バイオマーカーのレベルの、参照試料中のPD−L1バイオマーカーのレベルと比較したPD−L1バイオマーカーの減少を決定するための1つ又は複数の試薬を含む診断キットであって、減少は、PD−L1結合性アンタゴニストで癌を有する個体を治療した場合の有効性のより低い可能性を意味する診断キット。 - PD−L1バイオマーカーが、PD−L1、PD−1、PD−L2又はその組合せである、請求項1から4の何れか一項に記載の方法。
- 一以上のT細胞関連マーカーの存在又はレベルを決定することを更に含む、請求項1から4及び7の何れか一項に記載の方法。
- 一以上のT細胞関連マーカーが、CD8A、IFN−g、EOMES、グランザイム−A、グランザイム−B、CXCL9又はその組合せである、請求項8に記載の方法。
- CX3CL1、CD45RO、IDO1、ガレクチン9、MIC−A、MIC−B、CTLA−4又はその組合せの存在又はレベルを決定することを更に含む、請求項1から4及び7から9の何れか一項に記載の方法。
- 癌が、肺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、メラノーマ、頭頚部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌又は血液悪性腫瘍である、請求項1から4及び7から10の何れか一項に記載の方法。
- (a)肺癌が非小細胞肺癌であるか、
(b)腎臓癌が腎細胞癌であるか、
(c)乳癌が三種陰性乳癌であるか、又は
(d)膀胱癌が尿路上皮膀胱癌である、請求項11に記載の方法。 - 個体から得られる試料が、組織試料、全血試料、血漿試料、及び血清試料又はその組合せである、請求項1から4及び7から12の何れか一項に記載の方法。
- (a)組織試料が腫瘍組織試料であるか、又は
(b)全血試料が免疫細胞、循環性腫瘍細胞、又は免疫細胞と循環性腫瘍細胞の両方を含む、請求項13に記載の方法。 - (a)腫瘍組織試料は、腫瘍試料中の腫瘍領域の≧1%をカバーする腫瘍浸潤免疫細胞における検出可能な発現レベルのPD−L1バイオマーカーを有することが決定されるか、
(b)腫瘍組織試料は、腫瘍試料中の腫瘍領域の≧5%をカバーする腫瘍浸潤免疫細胞における検出可能な発現レベルのPD−L1バイオマーカーを有することが決定されるか、又は
(c)腫瘍組織試料は、腫瘍試料中の腫瘍領域の≧10%をカバーする腫瘍浸潤免疫細胞における検出可能な発現レベルのPD−L1バイオマーカーを有することが決定される、
請求項14に記載の方法。 - 腫瘍組織試料が、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞又はその組合せを含む、請求項14又は15に記載の方法。
- 組織試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋され、新鮮なままで又は凍結されて保管される、請求項13から16の何れか一項に記載の方法。
- 試料がPD−L1結合性アンタゴニストによる治療の前に得られる、請求項1から4及び7から17の何れか一項に記載の方法。
- PD−L1が個体から得られる試料中に存在するか、個体から得られる試料が、参照試料中のPD−L1のレベルと比較して増加したレベルのPD−L1バイオマーカーを有し、かつPD−L1バイオマーカーの存在又は増加したレベルが、個体をPD−L1結合性アンタゴニストで治療すると個体が臨床有益性の増加を有する可能性が高いことを示す、請求項1から4及び7から18の何れか一項に記載の方法。
- 臨床有益性の増加が、全生存(OS)、無進行生存(PFS)、完全寛解(CR)、部分寛解(PR)又はその組合せの相対的な増加を含む、請求項19に記載の方法。
- 臨床有益性の増加が、OS、PFS、又はOSとPFSの両方の相対的な増加を含む、請求項20に記載の方法。
- PD−L1バイオマーカーが、FACS、ウェスタンブロット、ELISA、免疫沈降、免疫組織化学法、免疫蛍光法、放射線免疫検定法、ドットブロット法、免疫検出方法、HPLC、表面プラズモン共鳴、光学分光法、質量分析、HPLC、qPCR、RT−qPCR、多重qPCR又はRT−qPCR、RNA−seq、マイクロアレイ分析、SAGE、MassARRAY技術、FISH、又はその組合せを使用して試料中に検出される、請求項1から4及び7から21の何れか一項に記載の方法。
- PD−L1バイオマーカーの存在が試料中の免疫組織化学法(IHC)により検出される、請求項1から4及び7から22の何れか一項に記載の方法。
- PD−L1バイオマーカーが抗PD−L1抗体を使用して検出される、請求項1から4及び7から23の何れか一項に記載の方法。
- PD−L1バイオマーカーが試料中の核酸発現により検出される、請求項1から4及び7から22の何れか一項に記載の方法。
- PD−L1バイオマーカーが、PD−L1、PD−1、PD−L2又はその組合せである、請求項25に記載の方法。
- 一以上のT細胞関連マーカーが核酸発現により検出される、請求項8から22、25及び26の何れか一項に記載の方法。
- CX3CL1、CD45RO、IDO1、ガレクチン9、MIC−A、MIC−B、CTLA−4又はその組合せが、核酸発現により検出される、請求項10から22及び25から27の何れか一項に記載の方法。
- 試料において検出された核酸発現のレベルの、参照試料のものと比較した増加が、個体をPD−L1結合性アンタゴニストで治療した場合の有効性のより高い可能性を意味し、
試料において検出された核酸発現のレベルの、参照試料のものと比較した減少が、癌を有する個体をPD−L1結合性アンタゴニストで治療した場合の有効性のより低い可能性を意味する、請求項25から28の何れか一項に記載の方法。 - PD−L1バイオマーカーはRT−qPCR又はRNA−seqを使用して検出される、請求項25から29の何れか一項に記載の方法。
- PD−L1バイオマーカーが、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞又はその組合せにおいて検出される、請求項1から4及び7から30の何れか一項に記載の方法。
- PD−L1結合性アンタゴニストが、PD−L1のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する、請求項1から4及び7から31の何れか一項に記載の方法。
- PD−L1結合性アンタゴニストが、PD−L1のPD−1への結合、PD−L1のB7−1への結合、又はPD−L1のPD−1及びB7−1の両方への結合を阻害する、請求項32に記載の方法。
- PD−L1結合性アンタゴニストが抗体である、請求項1から4及び7から33の何れか一項に記載の方法。
- 抗体が抗PD−L1抗体である、請求項34に記載の方法。
- 抗PD−L1抗体がMPDL3280Aである、請求項35に記載の方法。
- 抗体がモノクローナル、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体である、請求項34又は35に記載の方法。
- 参照試料が、
(a)治療を受ける個体でない1以上の癌を有する個体からの試料
(b)治療を受ける個体でない1以上の健康な個体からの試料、又は
(c)治療を受ける個体からの試料
である、請求項1から4及び7から37の何れか一項に記載の方法。 - 参照試料が、組織試料、血漿試料又は血清試料である、請求項38に記載の方法。
- PD−L1バイオマーカーが、PD−L1、PD−1、PD−L2又はその組合せである、請求項5に記載のアッセイ。
- 一以上のT細胞関連マーカーの存在又はレベルを決定することを更に含む、請求項5又は40に記載のアッセイ。
- 一以上のT細胞関連マーカーが、CD8A、IFN−g、EOMES、グランザイム−A、グランザイム−B、CXCL9又はその組合せである、請求項41に記載のアッセイ。
- CX3CL1、CD45RO、IDO1、ガレクチン9、MIC−A、MIC−B、CTLA−4又はその組合せの存在又はレベルを決定することを更に含む、請求項5及び40から42の何れか一項に記載のアッセイ。
- 癌が、肺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、メラノーマ、頭頚部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、又は血液悪性腫瘍である、請求項5及び40から43の何れか一項に記載のアッセイ。
- (a)肺癌が非小細胞肺癌であるか、
(b)腎臓癌が腎細胞癌であるか、
(c)乳癌が三種陰性乳癌であるか、又は
(d)膀胱癌が尿路上皮膀胱癌である、請求項44に記載のアッセイ。 - 個体から得られる試料が、組織試料、全血試料、血漿試料、血清試料又はその組合せである、請求項5及び40から45の何れか一項に記載のアッセイ。
- (a)組織試料が腫瘍組織試料であるか、又は
(b)全血試料が免疫細胞、循環性腫瘍細胞、又は免疫細胞と循環性腫瘍細胞の両方を含む、請求項46に記載のアッセイ。 - (a)腫瘍組織試料は、腫瘍試料中の腫瘍領域の≧1%をカバーする腫瘍浸潤免疫細胞における検出可能な発現レベルのPD−L1バイオマーカーを有することが決定されるか、
(b)腫瘍組織試料は、腫瘍試料中の腫瘍領域の≧5%をカバーする腫瘍浸潤免疫細胞における検出可能な発現レベルのPD−L1バイオマーカーを有することが決定されるか、又は
(c)腫瘍組織試料は、腫瘍試料中の腫瘍領域の≧10%をカバーする腫瘍浸潤免疫細胞における検出可能な発現レベルのPD−L1バイオマーカーを有することが決定される、
請求項47に記載のアッセイ。 - 腫瘍組織試料が、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞又はその組合せを含む、請求項47又は48に記載のアッセイ。
- 組織試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋され、新鮮なままで又は凍結されて保管される、請求項46から49の何れか一項に記載のアッセイ。
- 試料がPD−L1結合性アンタゴニストによる治療の前に得られる、請求項5及び40から50の何れか一項に記載のアッセイ。
- PD−L1が個体からの試料中に存在するか、個体からの試料が、参照試料中のPD−L1のレベルと比較して増加したレベルのPD−L1バイオマーカーを有し、PD−L1バイオマーカーの存在又は増加したレベルが、個体をPD−L1結合性アンタゴニストで治療すると個体が臨床有益性の増加を有する可能性が高いことを示す、請求項5及び40から51の何れか一項に記載のアッセイ。
- 臨床有益性の増加が、全生存(OS)、無進行生存(PFS)、完全寛解(CR)、部分寛解(PR)又はその組合せにおける相対的な増加を含む、請求項52に記載のアッセイ。
- 臨床有益性の増加が、OS、PFS、又はOSとPFSの両方の相対的な増加を含む、請求項53に記載のアッセイ。
- PD−L1バイオマーカーが、FACS、ウェスタンブロット、ELISA、免疫沈降、免疫組織化学法、免疫蛍光法、放射線免疫検定法、ドットブロット法、免疫検出方法、HPLC、表面プラズモン共鳴、光学分光法、質量分析、HPLC、qPCR、RT−qPCR、多重qPCR又はRT−qPCR、RNA−seq、マイクロアレイ分析、SAGE、MassARRAY技術、FISH、又はその組合せを使用して試料中に検出される、請求項5及び40から54の何れか一項に記載のアッセイ。
- PD−L1バイオマーカーの存在が試料中の免疫組織化学法(IHC)により検出される、請求項5及び40から55の何れか一項に記載のアッセイ。
- PD−L1バイオマーカーが抗PD−L1抗体を使用して検出される、請求項5及び40から56のいずれか一項に記載のアッセイ。
- PD−L1バイオマーカーが試料中の核酸発現により検出される、請求項5及び40から55の何れか一項に記載のアッセイ。
- PD−L1バイオマーカーが、PD−L1、PD−1、及びPD−L2又はその組合せである、請求項58に記載のアッセイ。
- 一以上のT細胞関連マーカーが核酸発現により検出される、請求項41から55、58及び59の何れか一項に記載のアッセイ。
- CX3CL1、CD45RO、IDO1、ガレクチン9、MIC−A、MIC−B、CTLA−4又はその組合せが、核酸発現により検出される、請求項43から55及び58から60の何れか一項に記載のアッセイ。
- 試料において検出された核酸発現のレベルの、参照試料のものと比較した増加が、個体をPD−L1結合性アンタゴニストで治療した場合の有効性のより高い可能性を意味し、
試料において検出された核酸発現のレベルの、参照試料のものと比較した減少が、癌を有する個体をPD−L1結合性アンタゴニストで治療した場合の有効性のより低い可能性を意味する、請求項58から61の何れか一項に記載のアッセイ。 - PD−L1バイオマーカーはRT−qPCR又はRNA−seqを使用して検出される、請求項58から62の何れか一項に記載のアッセイ。
- PD−L1バイオマーカーが、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞又はその組合せにおいて検出される、請求項5及び40から63の何れか一項に記載のアッセイ。
- PD−L1結合性アンタゴニストが、PD−L1のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する、請求項5及び40から64の何れか一項に記載のアッセイ。
- PD−L1結合性アンタゴニストが、PD−L1のPD−1への結合、PD−L1のB7−1への結合、又はPD−L1のPD−1及びB7−1の両方への結合を阻害する、請求項65に記載のアッセイ。
- PD−L1結合性アンタゴニストが抗体である、請求項5及び40から66の何れか一項に記載のアッセイ。
- 抗体が抗PD−L1抗体である、請求項67に記載のアッセイ。
- 抗PD−L1抗体がMPDL3280Aである、請求項68に記載のアッセイ。
- 抗体がモノクローナル、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体である、請求項67又は68に記載のアッセイ。
- 細胞傷害剤、化学療法剤、増殖阻害剤、放射線療法剤、抗血管新生剤、又はその組合せは、PD−L1バイオマーカーの存在又はレベルに基づいてPD−L1結合性アンタゴニストとの組合せが推奨される、請求項5及び40から70の何れか一項に記載のアッセイ。
- 参照試料が、
(a)治療を受ける個体でない1以上の癌を有する個体からの試料
(b)治療を受ける個体でない1以上の健康な個体からの試料、又は
(c)治療を受ける個体からの試料
である、請求項5及び40から71の何れか一項に記載のアッセイ。 - 参照試料が、組織試料、血漿試料、又は血清試料である、請求項72に記載のアッセイ。
- PD−L1バイオマーカーが、PD−L1、PD−1、PD−L2又はその組合せである、請求項6に記載のキット。
- 一以上のT細胞関連マーカーの存在又はレベルを決定するための一以上の試薬を更に含む、請求項6又は74に記載のキット。
- 一以上のT細胞関連マーカーが、CD8A、IFN−g、EOMES、グランザイム−A、グランザイム−B、CXCL9又はその組合せである、請求項75に記載のキット。
- CX3CL1、CD45RO、IDO1、ガレクチン9、MIC−A、MIC−B、CTLA−4又はその組合せの存在又はレベルを決定するための一以上の試薬を更に含む、請求項6及び74から76の何れか一項に記載のキット。
- 癌が、肺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、メラノーマ、頭頚部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、又は血液悪性腫瘍である、請求項6及び74から77の何れか一項に記載のキット。
- (a)肺癌が非小細胞肺癌であるか、
(b)腎臓癌が腎細胞癌であるか、
(c)乳癌が三種陰性乳癌であるか、又は
(d)膀胱癌が尿路上皮膀胱癌である、
請求項78に記載のキット。 - 個体から得られる試料が、組織試料、全血試料、血漿試料、血清試料又はその組合せである、請求項6及び74から79の何れか一項に記載のキット。
- (a)組織試料が腫瘍組織試料であるか、又は
(b)全血試料が免疫細胞、循環性腫瘍細胞、又は免疫細胞と循環性腫瘍細胞の両方を含む、請求項80に記載のキット。 - (a)腫瘍組織試料は、腫瘍試料中の腫瘍領域の≧1%をカバーする腫瘍浸潤免疫細胞における検出可能な発現レベルのPD−L1バイオマーカーを有することが決定されるか、
(b)腫瘍組織試料は、腫瘍試料中の腫瘍領域の≧5%をカバーする腫瘍浸潤免疫細胞における検出可能な発現レベルのPD−L1バイオマーカーを有することが決定されるか、又は
(c)腫瘍組織試料は、腫瘍試料中の腫瘍領域の≧10%をカバーする腫瘍浸潤免疫細胞における検出可能な発現レベルのPD−L1バイオマーカーを有することが決定される、請求項81に記載のキット。 - 腫瘍組織試料が、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞又はその組合せを含む、請求項81又は82に記載のキット。
- 組織試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋され、新鮮なままで又は凍結されて保管される、請求項80から83の何れか一項に記載のキット。
- 試料がPD−L1結合性アンタゴニストによる治療の前に得られる、請求項6及び74から84の何れか一項に記載のキット。
- PD−L1が個体からの試料中に存在するか、個体からの試料が、参照試料中のPD−L1のレベルと比較して増加したレベルのPD−L1バイオマーカーを有し、PD−L1バイオマーカーの存在又は増加したレベルが、個体をPD−L1結合性アンタゴニストで治療すると個体が臨床有益性の増加を有する可能性が高いことを示す、請求項6及び74から85の何れか一項に記載のキット。
- 臨床有益性の増加が、全生存(OS)、無進行生存(PFS)、完全寛解(CR)、部分寛解(PR)又はその組合せの相対的な増加を含む、請求項86に記載のキット。
- 臨床有益性の増加が、OS、PFS、又はOSとPFSの両方の相対的な増加を含む、請求項87に記載のキット。
- PD−L1バイオマーカーが、FACS、ウェスタンブロット、ELISA、免疫沈降、免疫組織化学法、免疫蛍光法、放射線免疫検定法、ドットブロット法、免疫検出方法、HPLC、表面プラズモン共鳴、光学分光法、質量分析、HPLC、qPCR、RT−qPCR、多重qPCR又はRT−qPCR、RNA−seq、マイクロアレイ分析、SAGE、MassARRAY技術、FISH、又はその組合せを使用して試料中に検出される、請求項6及び74から88の何れか一項に記載のキット。
- PD−L1バイオマーカーの存在が試料中の免疫組織化学法(IHC)により検出される、請求項6及び74から89の何れか一項に記載のキット。
- PD−L1バイオマーカーが抗PD−L1抗体を使用して検出される、請求項6及び74から90のいずれか一項に記載のキット。
- PD−L1バイオマーカーが試料中の核酸発現により検出される、請求項6及び74から89の何れか一項に記載のキット。
- PD−L1バイオマーカーが、PD−L1、PD−1、PD−L2又はその組合せである、請求項92に記載のキット。
- 一以上のT細胞関連マーカーが核酸発現により検出される、請求項75から89、92及び93の何れか一項に記載のキット。
- CX3CL1、CD45RO、IDO1、ガレクチン9、MIC−A、MIC−B、CTLA−4又はその組合せが、核酸発現により検出される、請求項77から89及び92から94の何れか一項に記載のキット。
- 試料において検出された核酸発現のレベルの、参照試料のものと比較した増加が、個体をPD−L1結合性アンタゴニストで治療した場合の有効性のより高い可能性を意味し、
試料において検出された核酸発現のレベルの、参照試料のものと比較した減少が、癌を有する個体をPD−L1結合性アンタゴニストで治療した場合の有効性のより低い可能性を意味する、請求項92から95の何れか一項に記載のキット。 - PD−L1バイオマーカーはRT−qPCR又はRNA−seqを使用して検出される、請求項92から96の何れか一項に記載のキット。
- PD−L1バイオマーカーが、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞又はその組合せにおいて検出される、請求項6及び74から97の何れか一項に記載のキット。
- PD−L1結合性アンタゴニストが、PD−L1のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する、請求項6及び74から98の何れか一項に記載のキット。
- PD−L1結合性アンタゴニストが、PD−L1のPD−1への結合、PD−L1のB7−1への結合、又はPD−L1のPD−1及びB7−1の両方への結合を阻害する、請求項99に記載のキット。
- PD−L1結合性アンタゴニストが抗体である、請求項6及び74から100の何れか一項に記載のキット。
- 抗体が抗PD−L1抗体である、請求項101に記載のキット。
- 抗PD−L1抗体がMPDL3280Aである、請求項102に記載のキット。
- 抗体がモノクローナル、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体である、請求項101又は102に記載のキット。
- 参照試料が、
(a)治療を受ける個体でない1以上の癌を有する個体からの試料
(b)治療を受ける個体でない1以上の健康な個体からの試料、又は
(c)治療を受ける個体からの試料
である、請求項6及び74から104の何れか一項に記載のキット。 - 参照試料が、組織試料、血漿試料又は血清試料である、請求項105に記載のキット。
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