KR102091637B1 - 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법 및 이를 이용한 키트 - Google Patents

면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법 및 이를 이용한 키트 Download PDF

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Abstract

본 명세서에서는, 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대하여, IL-6, IL-8, CX3CL1, CCL23, HMGB1, CXCL2 및 S100A8/9으로 구성된 그룹 중 선택된 적어도 하나의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계 및 측정된 바이오마커의 수준을 기초로 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 평가하는 단계를 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법 및 이를 이용한 정보 제공용 키트가 제공된다.

Description

면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법 및 이를 이용한 키트{METHODS FOR POVIDING INFORMATION ABOUT RESPONSES TO CANCER IMMUNOTHERAPY AND KITS USING THE SAME}
본 발명은 면역 항암 요법의 치료 반응과 관련한 정보를 제공하는 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 바이오마커를 이용하여 암에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보를 제공하는 방법과 이를 기초한 키트에 관한 것이다.
암의 치료에 있어 일차적이고 효과적인 방법은 외과적 절제술이다. 그러나, 외과적 절제만으로는 잔존 암 (residual tumor) 이나 전이성 병소 (metastatic foci) 의 제거가 쉽지 않음에 따라 화학 요법 (chemotherapy), 방사선 요법 (radiation therapy) 등의 치료 방법이 외과적 절제술과 함께 병행되어 왔다. 이러한 다양한 치료법의 발전에도 불구하고 다발성 전이 (multiple metastasis) 또는, 외과적 절제 후 보이는 생화학적 재발 (biochemical recurrence) 등의 이유로 전술한 치료법에 의한 효과적인 암 치료는 기대하기 어려웠다.
한편, 연구자들은 암의 치료를 위한 또 다른 전략으로, 본질적으로 면역계를 치료함으로써 암을 직접적으로 치료하는, 표적화된 제제에 의해 면역 반응을 복귀시키는 요법을 제안하였다. 이러한 면역 항암 요법은, 면역계의 T 세포에 오프-스위치 (off-switch) 로서 작용하는, 소위 면역 관문을 표적화하여 면역 반응을 조절함으로써 개체에 대한 암을 치료하는데 효과적일 수 있다.
한편, 면역 항암 요법에 있어서, 개체는 면역 요법에 대하여 치료 반응성을 보이는 집단과 그렇지 않은 집단으로 나뉠 수 있다. 즉, 특정한 면역 항암 요법에 반응하는 개체는 면역 항암제를 이용하여 암을 치료하는데 효과적일지라도, 비-반응성의 개체는 암의 치료 효과가 미미할 수 있다. 이에, 비-반응자에 대해서는 다른 항암 치료법이 요구될 수 있다.
이러한 이유로 암의 조기 치료를 위해, 새로운 치료법의 개발, 나아가 기존의 치료법에 대하여 치료 반응을 예측할 수 있는 새로운 방법에 대한 개발이 지속적으로 요구되고 있는 실정이다.
발명의 배경이 되는 기술은 본 발명에 대한 이해를 보다 용이하게 하기 위해 작성되었다. 발명의 배경이 되는 기술에 기재된 사항들이 선행기술로 존재한다고 인정하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
면역 항암 요법 중 특히, PD-1 (programmed cell death-1) / PD-L1 (programmed cell death ligand-1) 차단은 다양한 종류의 암에 대하여 치료 효과를 보일 수 있다. 이에, 본 발명의 발명자들은 PD-1 차단에 기초한, 항 PD-1 치료법에 대하여 주목하였다.
한편. PD-L1 차단에 대한 치료 반응 예측에 있어서, 면역 조직 화학 법 (immunohistochemistry, IHC) 에 의한 종양 PD-L1 발현은 PD-1 차단에 대한 예측 바이오마커로 사용될 수 있다. 그러나, 종양 세포에서의 PD-L1 발현 의존적인 PD-L1의 치료 반응 예측의 정확도는 약물 효능을 확정할 정도로 높지 않다. 보다 구체적으로, PD-L1 발현 음성 환자가 PD-1 차단에 반응할 수 있고, PD-L1 발현 양성 환자가 PD-1 차단에 반응하지 않을 수 있다. 나아가, PD-L1이 없는 일부 반응 환자는 임상시험 Checkmate 057에서 PD-L1 양성인 경우와 비슷한 반응 지속 기간을 보일 수 있다. 더욱이, PD-L1 발현은 동적이며, 시간적 및 공간적으로 변화할 수 있다. 이러한 PD-L1 발현의 변화 현상은 종양에 의해 발휘되는 적응 면역 저항성일 수 있다.
이러한 한계점을 극복하기 위해, 본 발명의 발명자들은, 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 예측의 정확도를 높일 수 있는 새로운 바이오마커를 개발하고자 하였다. 그 결과, 항 PD-1 치료에 대하여 반응자 및 비-반응자에게서 특정한 사이토카인 (cytokine), 케모카인 (chemokine) 및 특정 단백질의 수준이 유의하게 차이나는 것을 발견하기에 이르렀다.
보다 구체적으로, 개체로부터 분리한 생물학적 시료 내에서의 IL-6 및 IL-8의 사이토카인의 수준, CX3CL1, CXCL2 및 CCL23의 케모카인의 수준, 및 S100A8/9 및 HMGB1의 단백질의 수준이, 항 PD-1 치료에 대하여 반응성이 높은 개체에서 반응성이 낮은 개체에서보다 유의하게 낮은 것으로 나타났다.
이에, 본 발명의 발명자들은, IL-6, IL-8, CX3CL1, CCL23, HMGB1, CXCL2 및 S100A8/9가 항 PD-1 치료의 치료 반응 예측에 대한 바이오마커로서 이용될 수 있음을 인식할 수 있었다.
특히, 본 발명의 발명자들은 IL-6, IL-8, CX3CL1, CCL23 및 S100A8/9의 수준이 PD-1 차단제가 투여되기 전의 기저 수준 (baseline) 에서, 항 PD-1 치료에 대한 반응자 및 비-반응자에 따라 유의한 차이를 나타내는 것에 주목하였다. 그 결과, 본 발명의 발명자들은 IL-6, IL-8, CX3CL1, CCL23 및 S100A8/9의 수준을 측정하여 기저 수준에서 반응자 또는 비-반응자를 예측할 수 있는 새로운 정보 제공 방법을 개발할 수 있었다. 특히 본 방법은, 1 차 치료 후에 반응자 및 비-반응자를 예측할 수 있었던 종래의 항 PD-1 치료의 반응성을 예측 방법보다, 조기 진단에 효과적일 수 있는 정보를 제공할 수 있다.
이에, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대하여, IL-6, IL-8, CX3CL1, CCL23, HMGB1, CXCL2 및 S100A8/9으로 구성된 그룹 중 선택된 적어도 하나의 바이오마커의 수준을 측정을 측정하고, 이들의 수준을 기초로 면역 항압 요법, 특히 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응을 예측하도록 구성된, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법 및 이를 이용한 키트를 제공하는 것이다.
특히, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 항 PD-1 치료가 수행되기 전 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대하여 바이오마커의 수준을 측정하고, 바이오마커에 대하여 미리 결정된 임계치를 기초로 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응을 보다 빠르게 예측하도록 구성된, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법 및 이를 이용한 키트를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는, 1 차 항 PD-1 치료가 수행된 후 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대하여 바이오마커의 수준을 측정하고, 이를 기초로 면역 항암 요법에 대한 치료 반응을 예측하도록 구성된, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법 및 이를 이용한 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 과제들은 이상에서 언급한 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대하여, IL-6, IL-8, CX3CL1, CCL23, HMGB1, CXCL2 및 S100A8/9으로 구성된 그룹 중 선택된 적어도 하나의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계 및 측정된 바이오마커의 수준을 기초로 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 평가하는 단계를 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 면역 항암 요법은, 항 PD-1 치료일 수 있다. 이때, 항 PD-1 치료법은 다양한 종류의 암에 대한 의심 개체에 대하여 항암 요법으로서 적용될 수 있다. 예를 들어, 항 PD-1 치료에 대하여 치료 반응을 예측하고자 하는 개체는, 비소세포성 폐암, 피부 흑색종, 두경부암, 위암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두 암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종을 갖는 개체일 수 있다. 바람직하게, 본원 발명의 항 PD-1 치료에 대한 반응을 예측하고자 하는 개체는, 비소세포성 폐암을 갖는 개체일 수 있으나, 이에 제한되지 않고 항 PD-1 치료 요법에 반응하는 암을 갖는 다양한 개체일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항 PD-1 치료"는, T 세포가 종양 세포를 공격하지 못하는 기전을 차단하도록 구성된 치료법일 수 있다. 보다 구체적으로, 항 PD-1 치료는, 종양 세포의 표면 단백질의 면역 관문 리간드인 PD-L1, 및 PD-L2가 T 세포의 표면에 있는 단백질의 면연 관문 수용체인 PD-1과 결합하는 것을 차단하는 것에 기초할 수 있다. 예를 들어, 면역 항암제가 T 세포의 PD-1 수용체에 결합하면, T 세포의 종양 세포에 대한 회피 기능을 억제할 수 있다. 이에, 본 명세서에서 "항 PD-1 치료"는 "PD-1 차단"과 동일한 의미로 이용될 수 있다.
한편, 개체로부터 획득한 생물학적 시료내에 존재하는 IL-6, IL-8, CX3CL1, CCL23, HMGB1, CXCL2 및 S100A8/9은, 면역 항암 치료, 특히 항 PD-1 치료에 대한 반응 예측을 위한 마커로서 이용될 수 있다. 이때, 생물학적 시료는, 항 PD-1 치료가 수행되기 전 또는, 후에 개체로부터 획득된 혈액, 혈청 또는 혈장일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게, 본원 명세서에 개시된 생물학적 시료는 혈장일 수 있다. 나아가, 전술한 바이오마커는 치료 반응 예측을 위해 각각 독립적으로, 또는 다양한 조합으로 이용될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시예에서, 항 PD-1 치료가 수행되기 전 개체로부터 획득된 혈장에 대한 IL-6, IL-8, CX3CL1 및 S100A8/9의 수준은, 개체의 항 PD-1 치료 반응 양성 또는 항 PD-1 치료 반응 음성을 결정하는 것에 이용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 항 PD-1 치료가 수행되기 전 개체에 대한 IL-6의 수준이, 미리 결정된 수준 미만인 경우 상기 개체는 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로, 미리 결정된 수준 이상인 경우 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 음성으로 평가될 수 있다. 이때, 치료반응 여부 평가를 위한 IL-6의 미리 결정된 수준은 5 내지 7 pg/ml일 수 있다. 바람직하게, IL-6의 미리 결정된 수준은 5.5 내지 6.5 pg/ml일 수 있다. 보다 바람직하게, IL-6의 미리 결정된 수준은 5.75 내지 6.25 pg/ml일 수 있다. 그러나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 항 PD-1 치료가 수행되기 전 개체에 대한 IL-8의 수준이, 미리 결정된 수준 미만인 경우 상기 개체는 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로, 미리 결정된 수준 이상인 경우 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 음성으로 평가될 수 있다. 이때, 치료반응 여부 평가를 위한 IL-8의 미리 결정된 수준은 4 내지 6 pg/ml일 수 있다. 바람직하게, IL-8의 미리 결정된 수준은 4.5 내지 5.5pg/ml일 수 있다. 보다 바람직하게, IL-8의 미리 결정된 수준은 4.75 내지 5.25 pg/ml일 수 있다. 그러나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 항 PD-1 치료가 수행되기 전 개체에 대한 CX3CL1의 수준이, 미리 결정된 수준 미만인 경우 상기 개체는 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로, 미리 결정된 수준 이상인 경우 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 음성으로 평가될 수 있다. 이때, 치료반응 여부 평가를 위한 CX3CL1의 미리 결정된 수준은 110 내지 120 pg/ml일 수 있다. 바람직하게, CX3CL1의 미리 결정된 수준은 112.5 내지 117.5pg/ml일 수 있다. 보다 바람직하게, CX3CL1의 미리 결정된 수준은 114 내지 116 pg/ml일 수 있다. 그러나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 항 PD-1 치료가 수행되기 전 개체에 대한 S100A8/9의 수준이, 미리 결정된 수준 미만인 경우 상기 개체는 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로, 미리 결정된 수준 이상인 경우 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 음성으로 평가될 수 있다. 이때, 치료반응 여부 평가를 위한 S100A8/9의 미리 결정된 수준은 895 내지 915 ng/ml일 수 있다. 바람직하게, S100A8/9의 미리 결정된 수준은 900 내지 910 ng/ml일 수 있다. 보다 바람직하게, S100A8/9의 미리 결정된 수준은 902.5 내지 907.5 ng/ml 일 수 있다. 그러나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다양한 실시예에서, 항 PD-1 치료가 수행된 후 개체로부터 획득된 혈장에 대한 HMGB1, CXCL2, CX3CL1, CCL23 및 S100A8/9의 수준은, 개체의 항 PD-1 치료 반응 양성 또는 항 PD-1 치료 반응 음성을 결정하는 것에 이용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 1 차 항 PD-1 치료가 수행된 후 개체에 대한 HMGB1의 수준이, 미리 결정된 수준 미만인 경우 상기 개체는 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로, 미리 결정된 수준 이상인 경우 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 음성으로 평가될 수 있다. 이때, 치료반응 여부 평가를 위한 HMGB1의 미리 결정된 수준은 850 내지 900 pg/ml일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 1 차 항 PD-1 치료가 수행된 후 개체에 대한 CXCL2의 수준이, 미리 결정된 수준 미만인 경우 상기 개체는 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로, 미리 결정된 수준 이상인 경우 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 음성으로 평가될 수 있다. 이때, 치료반응 여부 평가를 위한 CXCL2의 미리 결정된 수준은 12 내지 14 pg/ml일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 1 차 항 PD-1 치료가 수행된 후 개체에 대한 CX3CL1의 수준이, 미리 결정된 수준 미만인 경우 상기 개체는 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로, 미리 결정된 수준 이상인 경우 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 음성으로 평가될 수 있다. 이때, 치료반응 여부 평가를 위한 CX3CL1의 미리 결정된 수준은 110 내지 120 pg/ml일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 1 차 항 PD-1 치료가 수행된 후 개체에 대한 CCL23의 수준이, 미리 결정된 수준 미만인 경우 상기 개체는 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로, 미리 결정된 수준 이상인 경우 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 음성으로 평가될 수 있다. 이때, 치료반응 여부 평가를 위한 CCL23의 미리 결정된 수준은 270 내지 290 pg/ml일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 1 차 항 PD-1 치료가 수행된 후 개체에 대한 S100A8/9의 수준이, 미리 결정된 수준 미만인 경우 상기 개체는 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로, 미리 결정된 수준 이상인 경우 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 음성으로 평가될 수 있다. 이때, 치료반응 여부 평가를 위한 S100A8/9의 미리 결정된 수준은 1100 내지 1200 ng/ml일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한편, 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료 반응 양성"은, PD-1 차단제와 같은 면역 관문 차단제에 의해 T 세포의 표면의 수용체가 종양 세포 표면의 리간드와의 결합이 차단되는 반응의 발생을 의미할 수 있다. 그러나, 이에 제한되지 않고, 치료 반응 양성은 면역 관문 차단제에 의해 증상의 완화 또는 좋은 예후 (favorable prognosis) 와 연관된 모든 반응의 발생을 포함할 수 있다. 따라서, 항 PD-1 치료 반응 양성인 개체는, 항 PD-1 치료에 따라 전술한 암들과 연관된 증상이 완화될 수 있고, 항 PD-1 치료 반응 음성인 개체는 항 PD-1 치료에 따른 예후가 상대적으로 좋지 않을 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대하여, IL-6, IL-8, CX3CL1, CCL23, HMGB1, CXCL2 및 S100A8/9으로 구성된 그룹 중 선택된 적어도 하나의 바이오마커의 수준을 측정하도록 구성된 제제를 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공용 키트가 제공된다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 키트는, 전술한 바이오마커에 대한 미리 결정된 수준을 기초로 항 PD-1 치료에 대한 반응 양성 또는 반응 음성을 구별되어 표시하도록 구성될 수 있다. 나아가, 본 발명의 다른 실시예에 따른 키트는, 전체 생존 (OS), 무진행 생존 (PFS), 완전 반응 (CR) 또는, 부분 반응 (PR) 과 같은 임상 이익 증가에 대한 정보를 더 제공하도록 구성될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 특징에 따르면, 키트는, 항 PD-1 치료가 수행되기 전에 개체로부터 획득한 생물학적 시료에 대한 IL-6의 수준이, 5 내지 7 pg/ml 미만인 경우 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 또는, IL-6의 수준이 5 내지 7 pg/ml 이상인 경우, 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 음성으로 나타나도록 구성될 수 있다.
본 발명의 다른 특징에 따르면 키트는, 항 PD-1 치료가 수행되기 전에 개체로부터 획득한 생물학적 시료에 대한 IL-8의 수준이, 4 내지 6 pg/ml 미만인 경우 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 또는, IL-8의 수준이 4 내지 6 pg/ml 이상인 경우, 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 음성으로 나타나도록 구성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면 키트는, 항 PD-1 치료가 수행되기 전에 개체로부터 획득한 생물학적 시료에 대한 CX3CL1의 수준이 110 내지 120 pg/ml 미만인 경우 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 또는, CX3CL1의 수준이 110 내지 120 pg/ml 이상인 경우, 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 음성으로 나타나도록 구성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면 키트는, 항 PD-1 치료가 수행되기 전에 개체로부터 획득한 생물학적 시료에 대한 S100A8/9의 수준이 890 내지 910 ng/ml 미만인 경우 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 또는, S100A8/9의 수준이 890 내지 910 ng/ml 이상인 경우, 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 음성으로 나타나도록 구성될 수 있다.
한편, 본 발명의 특징에 따르면, 제제는 전술한 바이오마커에 대한 양, 활성도 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하도록 구성될 수 있다. 나아가, 본 발명의 다른 특징에 따르면, 키트는 FACS, 웨스턴 블롯, ELISA (enzyme linked immunosorbent assay), 면역침전, 면역조직화학 분석, 면역형광 분석, 방사성면역 분석, 도트 블롯팅, HPLC, 표면 플라즈몬 공명, 광학 분광분석법, 질량 분광측정법, HPLC, qPCR, RT-qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, RNA-seq, 마이크로어레이 분석, 앱타머칩, SAGE, 매스어레이 (MassARRAY) 기술, 또는 FISH에 기초하여 바이오마커의 수준을 측정하도록 구성될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 제제는 IL-6, IL-8, CX3CL1, CCL23, HMGB1, CXCL2 및 S100A8/9으로 구성된 그룹 중 선택된 적어도 하나의 바이오마커에 대하여 특이적으로 결합하는 항체, 앱타머 (aptamer) 또는 프로브 (probe) 일 수 있다. 보다 구체적으로, 제제는 IL-6, IL-8, CX3CL1, CCL23, HMGB1, CXCL2 및 S100A8/9으로 구성된 그룹 중 선택된 적어도 하나의 바이오마커에 대한 다클론항체, 단클론 항체, 재조합 항체일 수 있으며, 인간화 항체일 수 있다. 또한 제제는, IL-6, IL-8, CX3CL1, CCL23, HMGB1, CXCL2 및 S100A8/9으로 구성된 그룹 중 선택된 적어도 하나의 바이오마커에 대하여 결합 활성을 갖는 20 내지 60 뉴클레오타이드의 앱타머일 수 있다. 나아가 제제는, IL-6, IL-8, CX3CL1, CCL23, HMGB1, CXCL2 및 S100A8/9으로 구성된 그룹 중 선택된 적어도 하나의 바이오마커의 핵산에 대하여 상보적으로 결합할 수 있는 프로브일 수 있다.
전술한 제제는 생물학적 시료, 보다 구체적으로 항 PD-1 치료가 수행되기 전 또는 후의 개체의 혈장내에 존재하는 바이오마커 각각에 결합할 수 있다. 이에, 제제 및 바이오마커의 복합체의 수준을 측정함으로써, 바이오마커의 수준이 간접적으로 측정될 수 있다.
한편, 제제는 검출 레이블 (detection label) 을 더 포함할 수 있다. 이에, 바이오마커의 수준은, 제제에 부착된 검출 레이블에 의한 시그널 (signal) 의 분석에 의해 정량적으로 측정될 수 있다. 보다 구체적으로, 검출 레이블은 화학물질 (예를 들어, 바이오틴), 효소 (예를 들어, 알칼린 포스파타아제, β갈락토시다아제, 호스 래디쉬 퍼옥시다아제 및 사이토크롬 P450), 방사능물질 (예를 들어, C14, I125, P32 및 S35), 형광물질 (예를 들어, 플루오레신), 발광물질, 화학발광물질 (chemiluminescent) 및 FRET (fluorescence resonance energy transfer) 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이에, 본 발명의 다른 실시예에 따른 키트는, 바이오마커에 대한 미리 결정된 검출 수준을 기초로, 양성 또는 음성으로 구별되어 나타나도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 키트는, 생물학적 시료 내에 존재하는 타겟 바이오마커 및 제제에 의한 반응에 의해 형성된 복합체의 수준에 따라 염색 강도 또는 발광 강도를 다르게 표시할 수 있고, 사용자는 이를 기초로 면역 항암 요법에 대한 치료 반응성을 판단할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 실시예에 따른 키트는, 제제에 의해 측정된 바이오마커의 수준을 기초로 전체 생존, 무진행 생존, 완전 반응, 또는 부분 반응과 같은 임상 이익 증가에 대대하여 각각 구별하여 나타나도록 구성되어 제공될 수 있다. 이에, 사용자는 면역 항암 요법에 대하여 보다 세부적인 정보를 제공받을 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 다만, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것에 불과하므로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
본 발명은, 면역 항암 요법, 특히 PD-1 차단에 대한 치료 반응을 예측할 수 있는 새로운 바이오마커를 제공할 수 있는 효과가 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 항 PD-1 치료가 수행되기 전에 개체로부터 획득한 생물학적 시료에 대하여 치료 반응성에 대한 예측의 정확도가 높은 바이오마커를 제공할 수 있다. 이에, 본 발명은 1 차 치료 후에 반응자 및 비-반응자를 예측할 수 있었던, 종래의 항 PD-1 치료의 반응성을 예측하기 위한 바이오마커들에 기초한 예측 방법보다, 조기 진단에 효과적일 수 있는 정보를 제공할 수 있다.
나아가, 본 발명은 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대하여 바이오마커의 수준을 측정하도록 구성된 제제를 포함하여, 바이오마커에 대하여 미리 결정된 임계치를 기초로 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응을 보다 빠르게 예측하도록 구성된 키트를 제공할 수 있는 효과가 있다. 이에, 개체에 대한 치료 반응 양성 또는 음성으로의 판별 여부에 따라 효과적인 치료가 선택될 수 있다.
본 발명은, 항 PD-1 치료가 적용될 수 있는 다양한 암 의심 개체에 대하여 치료 반응성을 예측하도록 정보를 제공할 수 있는 효과가 있다. 예를 들어, 본 발명은 비소세포성 폐암, 피부 흑색종, 두경부암, 위암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두 암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는, 뇌하수체 선종 의심 개체에 대하여 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응성에 관한 정보를 제공할 수 있는 효과가 있다.
본 발명에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법의 절차를 예시적으로 도시한 것이다.
도 2는 항 PD-1 치료가 수행되기 전의 기저 수준에서 비소세포성 폐암 환자들로부터 획득한 혈장에서의 바이오마커의 수준과 항 PD-1 치료 반응에 대한 상관관계를 도시한 것이다.
도 3a 및 3b는 본 발명의 다양한 실시예에서 이용되는 바이오마커의 수준에 따른, 기저 수준에서의 비소세포성 폐암 환자에 대한 항 PD-1 치료 반응 예측의 평가 결과를 도시한 것이다.
도 4는 1 차 항 PD-1 치료가 수행된 후 비소세포성 폐암 환자들로부터 획득한 혈장에서의 바이오마커의 수준과 항 PD-1 치료 반응에 대한 상관관계를 도시한 것이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
이하에서는 도 1을 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법의 절차에 대하여 구체적으로 설명한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법의 절차를 예시적으로 도시한 것이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법은 먼저 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대하여, IL-6, IL-8, CX3CL1, CCL23, HMGB1, CXCL2 및 S100A8/9으로 구성된 그룹 중 선택된 적어도 하나의 바이오마커의 수준을 측정하고 (S110), 측정된 바이오마커의 수준을 기초로 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 평가하도록 구성된다 (S120).
본 발명의 일 실시예에 따르면, 생물학적 시료는 항 PD-1 치료가 수행되기 전 개체로부터 분리된 혈액, 혈청 및 혈장 중 적어도 하나이고, 수준을 측정하는 단계 (S110) 에서는 생물학적 시료에 대하여 HMGB1, CXCL2, CX3CL1, CCL23 및 S100A8/9으로 구성된 그룹 중 선택된 적어도 하나의 바이오마커의 수준을 측정하도록 구성될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 생물학적 시료는 항 PD-1 치료가 수행된 후 개체로부터 분리된 혈액, 혈청 및 혈장 중 적어도 하나이고, 수준을 측정하는 단계 (S110) 에서는 생물학적 시료에 대하여 IL-6, IL-8, CX3CL1 및 S100A8/9으로 구성된 그룹 중 선택된 적어도 하나의 바이오마커의 수준을 측정하도록 구성될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 면역 항암 요법의 치료 반응을 평가하는 단계 (S120) 에서는, 측정된 바이오마커의 수준이 미리 결정된 수준 미만일 경우 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 평가하도록 구성될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 면역 항암 요법의 치료 반응을 평가하는 단계 (S120) 에서는, 생물학적 시료에 대한 IL-6의 수준이 5 내지 7 pg/ml 미만인 경우, 개체를 상기 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 평가하도록 구성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 면역 항암 요법의 치료 반응을 평가하는 단계 (S120) 에서는, 생물학적 시료에 대한 IL-8의 수준이 4 내지 6 pg/ml 미만인 경우, 개체를 상기 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 평가하도록 구성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 면역 항암 요법의 치료 반응을 평가하는 단계 (S120) 에서는, 생물학적 시료에 대한 CX3CL1의 수준이 110 내지 120 pg/ml 미만인 경우, 개체를 상기 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 평가하도록 구성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 면역 항암 요법의 치료 반응을 평가하는 단계 (S120) 에서는, 생물학적 시료에 대한 S100A8/9의 수준이 890 내지 910 ng/ml 미만인 미만인 경우, 개체를 상기 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 평가하도록 구성될 수 있다.
이때, 항 PD-1 치료에 대하여 반응성을 예측하고자하는 개체는, 비소세포성 폐암, 피부 흑색종, 두경부암, 위암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두 암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 아데노마로 이루어진 그룹 중 선택된 적어도 하나의 질환에 대한 의심 개체일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이상의 절차에 따라, 본 발명의 일 실시예에 따른 치료 반응에 관한 정보 제공 방법은, 다양한 마커의 수준을 측정함으로써 개체에 대한 면역 항암 요법, 특히 항 PD-1에 대한 치료 반응을 조기에 예측할 수 있도록 정보를 제공할 수 있다.
실시예 1: 기저 수준에서의 PD-1 차단제에 대한 치료 반응 예측을 위한 바이오마커의 설정
이하에서는, 도 2를 참조하여, 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 바이오마커, 특히 개체에 대한 항 PD-1 치료 반응을 기저 수준에서 예측할 수 있는 바이오마커와, 이를 이용한 치료 반응 예측 방법에 대하여 설명한다. 이때, 바이오마커 설정을 위해 이용된 생물학적 시료는 비소세포성 폐암 환자로부터 획득된 혈장이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
도 2는 항 PD-1 치료가 수행되기 전의 기저 수준에서 비소세포성 폐암 환자들로부터 획득한 혈장에서의 바이오마커의 수준과 항 PD-1 치료 반응에 대한 상관관계를 도시한 것이다.
도 2의 (a), (b), (c), (d) 및 (e)를 참조하면, 항 PD-1 치료 반응 여부에 따른, 항 PD-1 치료가 수행되기 전의 비소세포성 폐암 환자로부터 획득된 혈장 내의 IL-6, IL-8, CX3CL1, CCL23 및 S100A8/9의 수준이 각각 도시된다. 이때, IL-6, IL-8, CX3CL1, CCL23 및 S100A8/9의 수준은 항 PD-1 치료에 대하여 반응성을 보이지 않는 비-반응자 (NR, non-responder) 그룹에서 보다 반응자 (NR, non-responder) 그룹에서 유의하게 낮은 것으로 나타난다. 보다 구체적으로, 반응자 그룹에서의 IL-6의 수준은 비-반응자 그룹에서보다 약 3.5 배 낮은 것으로, 반응자 그룹에서의 IL-8의 수준은 비-반응자 그룹에서보다 약 8 배 낮은 것으로, 반응자 그룹에서의 CX3CL1의 수준은 비-반응자 그룹에서보다 약 2 배 낮은 것으로 나타난다. 또한, 반응자 그룹에서의 CCL23의 수준은 비-반응자 그룹에서보다 약 2 배 낮은 것으로, 반응자 그룹에서의 S100A8/9의 수준은 비-반응자 그룹에서보다 약 3 배 낮은 것으로 나타난다.
이상의 실시예 1의 결과로, IL-6, IL-8, CX3CL1, CCL23 및 S100A8/9은, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 치료 반응에 관한 정보 제공 방법에서 치료 반응의 예측을 위한 바이오 마커로서 이용될 수 있다. 특히, 항 PD-1 치료가 수행되기 전에, 항 PD-1 치료에 대한 반응을 예측하는 바이오마커로서 이용될 수 있어, 개체마다 빠른 치료 계획이 결정될 수 있다.
실시예 2: 바이오마커의 수준에 기초한 PD-1 차단제에 대한 치료 반응 예측_기저 수준
이하에서는 도 3a 및 3b를 참조하여, 비소세포성 폐암 환자로부터 획득한 혈장 내의 IL-6, IL-8, CX3CL1 및 S100A8/9의 수준에 기초한, 기저 수준에서의 항 PD-1 치료 반응 예측에 대한 평가 결과를 설명한다.
이때, 비소세포성 폐암 환자를 예로 들어 설명하나, 이에 제한되지 않고 본 발명의 일 실시예에 따른 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법은, 항 PD-1 치료가 수행될 수 있는 보다 다양한 암 의심 개체에 대하여 항 PD-1 치료의 반응성에 관한 정보를 제공할 수 있다. 나아가, 생물학적 시료 또한 혈장에 제한되는 것은 아니다.
도 3a 및 3b는 본 발명의 다양한 실시예에서 이용되는 바이오마커의 수준에 따른, 기저 수준에서의 비소세포성 폐암 환자에 대한 항 PD-1 치료 반응 예측의 평가 결과를 도시한 것이다.
도 3a의 (a), (b), (c) 및 (d)를 참조하면, 항 PD-1 치료가 수행되기 전의 비소세포성 폐암 환자로부터 획득된 혈장 내의 IL-8, S100A8/9, CX3CL1 및 IL-6의 수준이 각각 도시된다. 보다 구체적으로, IL-8, S100A8/9, CX3CL1 및 IL-6를 바이오마커로 설정한 후, 항 PD-1 치료에 대한 반응성을 예측했을 때 AUC (Area Under the Curve) 값은 각각 0.8304, 0.8224, 0.8234 및 0.7758으로 높은 수준으로 나타난다. 이때, AUC 값은 우수한 진단 능력과 연관된 결과 적중률을 의미할 수 있다. 나아가, 도 3a의 (a), (b), (c) 및 (d)를 참조하면, IL-8, S100A8/9, CX3CL1 및 IL-6각각은 높으 특이도 및 민감도를 가지는 것으로 나타난다. 이에 따라, IL-8, S100A8/9, CX3CL1 및 IL-6를, 항 PD-1 치료가 수행되기 전 항 PD-1 치료에 대한 반응을 예측하는 바이오마커로 이용하는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 정보 제공 방법은, 반응성 예측에 대한 정확한 정보를 제공할 수 있다.
도 3b의 (a), (b), (c) 및 (d)를 참조하면, 항 PD-1 치료가 수행되기 전의 비소세포성 폐암 환자로부터 획득된 혈장 내의 IL-8, S100A8/9, CX3CL1 및 IL-6의 수준에 따른 반응자 및 비-반응자의 비율이 각각 도시된다.
보다 구체적으로, IL-8이 혈장 내에서 5 pg/ml 미만으로 존재하는 경우, 항 PD-1 치료에 대한 반응자의 비율이 약 80 %이고 비-반응자의 비율이 약 20 %인 것으로 나타난다. 이에, 본 발명의 다양한 실시예에서, 개체에 대한 IL-8의 수준을 기초로 항 PD-1 치료에 대한 반응성을 평가할 수 있다. 예를 들어, 개체로부터 획득된 생물학적 시료에 대한 IL-8의 수준이 4 내지 6 pg/ml 미만일 경우, 개체는 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 평가될 수 있다.
S100A8/9가 혈장 내에서 902 ng/ml 미만으로 존재하는 경우, 항 PD-1 치료에 대한 반응자의 비율이 약 80 %이고 비-반응자의 비율이 약 20 %인 것으로 나타난다. 이에, 본 발명의 다양한 실시예에서, 개체에 대한 S100A8/9의 수준을 기초로 항 PD-1 치료에 대한 반응성을 평가할 수 있다. 예를 들어, 개체로부터 획득된 생물학적 시료에 대한 S100A8/9의 수준이 890 내지 910 ng/ml 미만일 경우, 개체는 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 평가될 수 있다.
CX3CL1이 혈장 내에서 115 pg/ml 미만으로 존재하는 경우, 항 PD-1 치료에 대한 반응자의 비율이 약 80 %이고 비-반응자의 비율이 약 20 %인 것으로 나타난다. 이에, 본 발명의 다양한 실시예에서, 개체에 대한 CX3CL1의 수준을 기초로 항 PD-1 치료에 대한 반응성을 평가할 수 있다. 예를 들어, 개체로부터 획득된 생물학적 시료에 대한 CX3CL1의 수준이 110 내지 120 pg/ml 미만일 경우, 개체는 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 평가될 수 있다.
IL-6이 혈장 내에서 6 pg/ml 미만으로 존재하는 경우, 항 PD-1 치료에 대한 반응자의 비율이 약 85 %이고 비-반응자의 비율이 약 15 %인 것으로 나타난다. 이에, 본 발명의 다양한 실시예에서, 개체에 대한 ㅍ의 수준을 기초로 항 PD-1 치료에 대한 반응성을 평가할 수 있다. 예를 들어, 개체로부터 획득된 생물학적 시료에 대한 IL-6의 수준이 5 내지 7 pg/ml 미만일 경우, 개체는 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 평가될 수 있다.
이상의 실시예 2의 결과로, IL-8, S100A8/9, CX3CL1 및 IL-6은 면역 항암 요법, 특히 항 PD-1 치료에 대한 반응 예측을 위한 마커로서 이용될 수 있으며, 이들의 수준에에 따라 치료가 수행되기 전 개체에 대한 PD-1 치료에 대한 반응을 평가할 수 있다. 이에, 치료 반응성이 낮은 개체에 대해서는 다른 치료법이 빠르게 제안될 수 있다.
실시예 3: 1 차 항 PD-1 치료 후 치료 반응 예측을 위한 바이오마커의 설정
이하에서는, 도 4를 참조하여, 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 바이오마커, 특히 개체에 대한 항 PD-1 치료 반응을 1차 치료가 수행된 후 예측할 수 있는 바이오마커와, 이를 이용한 치료 반응 예측 방법에 대하여 설명한다. 이때, 바이오마커 설정을 위해 이용된 생물학적 시료는 비소세포성 폐암 환자로부터 획득된 혈장이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
도 4는 1 차 항 PD-1 치료가 수행된 후 비소세포성 폐암 환자들로부터 획득한 혈장에서의 바이오마커의 수준과 항 PD-1 치료 반응에 대한 상관관계를 도시한 것이다.
도 4의 (a), (b), (c), (d) 및 (e)를 참조하면, 항 PD-1 치료 반응 여부에 따른, 항 PD-1 치료가 수행되기 전의 비소세포성 폐암 환자로부터 획득된 혈장 내의 HMGB1, CXCL2, CX3CL1, CCL23 및 S100A8/9의 수준이 각각 도시된다. 이때, HMGB1, CXCL2, CX3CL1, CCL23 및 S100A8/9의 수준은 항 PD-1 치료에 대하여 반응성을 보이지 않는 비-반응자 그룹에서 보다, 반응자 그룹에서 유의하게 낮은 것으로 나타난다. 보다 구체적으로, 반응자 그룹에서의 HMGB1의 수준은 비-반응자 그룹에서보다 약 2.5 배 낮은 것으로, 반응자 그룹에서의 CXCL2의 수준은 비-반응자 그룹에서보다 약 1.5 배 낮은 것으로, 반응자 그룹에서의 CX3CL1의 수준은 비-반응자 그룹에서보다 약 2 배 낮은 것으로 나타난다. 또한, 반응자 그룹에서의 CCL23의 수준은 비-반응자 그룹에서보다 약 2.5 배 낮은 것으로, 반응자 그룹에서의 S100A8/9의 수준은 비-반응자 그룹에서보다 약 3.5 배 낮은 것으로 나타난다.
이상의 실시예 3의 결과로, HMGB1, CXCL2, CX3CL1, CCL23 및 S100A8/9은, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 치료 반응에 관한 정보 제공 방법에서 치료 반응의 예측을 위한 바이오마커로서 이용될 수 있다. 특히, 1 차 항 PD-1 치료가 수행된 개체에 대하여, 항 PD-1 치료에 대한 반응을 예측하는 바이오마커로서 이용될 수 있어, 개체에 대한 치료 반응이 조기에 예측될 수 있다.
실시예 1 내지 실시예 3의 결과는 IL-6, IL-8, CX3CL1, CCL23, HMGB1, CXCL2 및 S100A8/9으로 구성된 바이오마커의 수준에 기초하여 비소세포성 폐암 환자의 치료 반응이 보다 정확하게 예측될 수 있음을 나타낸다. 즉, IL-6, IL-8, CX3CL1, CCL23, HMGB1, CXCL2 및 S100A8/9의 수준은 항 PD-1 치료에 대한 반응성 예측에 대한 실용적인 지표가 될 수 있다.
그러나, 본 발명은 비소세포성 폐암 개체에 제한되지 않고 보다 다양한 개체들에 대하여 적용될 수 있다. 예를 들어, 항암 치료를 위해 항PD-1 치료가 수행될 수 있는, 피부 흑색종, 두경부암, 위암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두 암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 아데노마로 이루어진 그룹 중 선택된 적어도 하나의 질환에 대한 의심 개체에 대하여 전술한 바와 같은 치료 반응의 예측 효과를 기대할 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 것에 제한되지 않고 보다 다양한 조합의 바이오마커를, 면역 항암 치료에 대한 치료 반응 예측에 이용하도록 구성될 수 있다.
본 발명은 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대하여, IL-6, IL-8, CX3CL1, CCL23, HMGB1, CXCL2 및 S100A8/9으로 구성된 그룹 중 선택된 적어도 하나의 바이오마커의 수준을 측정하도록 구성된 제제를 포함함에 따라 면역 항암 요법에 대한 치료 반응을 예측하도록 구성된 정보 제공용 키트를 더 제공할 수 있다.
본 발명의 여러 실시예들의 각각 특징들이 부분적으로 또는 전체적으로 서로 결합 또는 조합 가능하며, 당업자가 충분히 이해할 수 있듯이 기술적으로 다양한 연동 및 구동이 가능하며, 각 실시예들이 서로에 대하여 독립적으로 실 시 가능할 수도 있고 연관 관계로 함께 실시 가능할 수도 있다.
이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 더욱 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 반드시 이러한 실시예로 국한되는 것은 아니고, 본 발명 의 기술사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양하게 변형 실시될 수 있다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범 위가 한정되는 것은 아니다. 그러므로, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (18)

  1. 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대하여, HMGB1, CCL23 및 S100A8/9 중 적어도 하나의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계; 및
    측정된 상기 바이오마커의 수준을 기초로 상기 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 평가하는 단계를 포함하고,
    상기 면역 항암 요법은, 항 PD-1 치료이고,
    상기 생물학적 시료는 상기 항 PD-1 치료가 수행되기 전, 후 중 적어도 하나의 시기에 상기 개체로부터 분리된 시료이고,
    상기 면역 항암 요법의 치료 반응을 평가하는 단계는,
    상기 바이오마커에 대하여 미리 결정된 수준 및 측정된 상기 바이오마커의 수준에 기초하여 상기 개체에 대한 면역 항암 요법의 치료 반응을 평가하는 단계를 포함하고,
    상기 미리 결정된 수준은, 상기 생물학적 시료의 분리된 시기가 상기 항 PD-1 치료가 수행되기 전인지 또는 후인지에 따라 상이하고,
    상기 생물학적 시료는, 혈액, 혈청 및 혈장으로 이루어진 그룹 중 적어도 하나를 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 생물학적 시료는 상기 항 PD-1 치료가 수행되기 전 상기 개체로부터 분리된 시료인 경우,
    상기 바이오마커는, IL-6, IL-8 및 CX3CL1 중 적어도 하나를 더 포함하고,
    상기 바이오마커의 수준을 측정하는 단계는,
    상기 생물학적 시료에 대하여 상기 IL-6, IL-8 및 CX3CL1 중 적어도 하나, 상기 CCL23 및 상기 S100A8/9의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계를 포함하고,
    상기 면역 항암 요법의 치료 반응을 평가하는 단계는,
    측정된 상기 바이오마커의 수준이 상기 미리 결정된 수준 미만일 경우 상기 항PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 평가하는 단계를 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 바이오마커는 적어도 하나의 상기 IL-6를 포함하고,
    상기 면역 항암 요법의 치료 반응을 평가하는 단계는,
    상기 생물학적 시료에 대한 상기 IL-6의 수준이 5 내지 7 pg/ml 미만인 경우, 상기 개체를 상기 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 평가하는 단계를 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 바이오마커는 적어도 하나의 상기 IL-8를 포함하고,
    상기 면역 항암 요법의 치료 반응을 평가하는 단계는,
    상기 생물학적 시료에 대한 상기 IL-8의 수준이 4 내지 6 pg/ml 미만인 경우, 상기 개체를 상기 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 평가하는 단계를 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 바이오마커는 적어도 하나의 상기 CX3CL1를 포함하고,
    상기 면역 항암 요법의 치료 반응을 평가하는 단계는,
    상기 생물학적 시료에 대한 상기 CX3CL1의 수준이 110 내지 120 pg/ml 미만인 경우, 상기 개체를 상기 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 평가하는 단계를 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 면역 항암 요법의 치료 반응을 평가하는 단계는,
    상기 생물학적 시료에 대한 상기 S100A8/9의 수준이 890 내지 915 ng/ml 미만인 경우, 상기 개체를 상기 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 평가하는 단계를 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 생물학적 시료는, 상기 항 PD-1 치료가 수행된 후 상기 개체로부터 분리된 시료인 경우,
    상기 바이오마커는 CXCL2 또는 CX3CL1를 더 포함하고,
    상기 바이오마커의 수준을 측정하는 단계는,
    상기 생물학적 시료에 대하여 상기 CXCL2 또는 CX3CL1, 상기 HMGB1, 상기 CCL23, 및 상기 S100A8/9의 바이오마커의 수준을 측정하는 단계를 포함하고,
    상기 면역 항암 요법의 치료 반응을 평가하는 단계는,
    측정된 상기 바이오마커의 수준이 미리 결정된 수준 미만일 경우 상기 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 평가하는 단계를 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 개체는,
    비소세포성 폐암, 피부 흑색종, 두경부암, 위암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두 암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 그룹 중 선택된 적어도 하나의 질환에 대한 의심 개체인, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공 방법.
  10. 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대하여, HMGB1, CCL23 및 S100A8/9 중 적어도 하나의 바이오마커의 수준을 각각 측정하도록 구성된 제제를 포함하고,
    상기 생물학적 시료는 항 PD-1 치료가 수행되기 전, 후 중 적어도 하나의 시기에 상기 개체로부터 분리된 시료이고,
    상기 제제는, 상기 바이오마커에 대하여 미리 결정된 수준 및 측정된 상기 바이오마커의 수준에 기초하여 상기 항 PD-1 치료의 치료 반응에 대하여 양성 또는 음성으로 나타나도록 구성되고,
    상기 미리 결정된 수준은, 상기 생물학적 시료의 분리된 시기가 상기 항 PD-1 치료가 수행되기 전인지 또는 후인지에 따라 상이하고,
    상기 생물학적 시료는, 혈액, 혈청 및 혈장으로 이루어진 그룹 중 적어도 하나를 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공용 키트.
  11. 삭제
  12. 제10항에 있어서,
    상기 생물학적 시료는, 상기 항 PD-1 치료가 수행되기 전 상기 개체로부터 분리된 시료인 경우,
    상기 바이오마커는, IL-6, IL-8 및 CX3CL1 중 적어도 하나를 더 포함하고,
    상기 제제는,
    상기 생물학적 시료에 내의 상기 IL-6, IL-8 및 CX3CL1 중 적어도 하나, 상기 CCL23 및 상기 S100A8/9의 바이오마커의 수준을 각각 측정하도록 구성된 제제를 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공용 키트.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 제제는,
    상기 IL-6의 수준을 측정하도록 구성된 적어도 하나의 제제를 포함하고,
    상기 생물학적 시료에 내의 상기 IL-6의 수준이 5 내지 7 pg/ml 미만인 경우 상기 개체를 상기 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 또는, 상기 IL-6의 수준이 5 내지 7 pg/ml 이상인 경우, 상기 개체를 상기 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 음성으로 나타나도록 더 구성된, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공용 키트.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 제제는,
    상기 IL-8의 수준을 측정하도록 구성된 적어도 하나의 제제를 포함하고,
    상기 생물학적 시료에 내의 상기 IL-8의 수준이 4 내지 6 pg/ml 미만인 경우 상기 개체를 상기 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 또는, 상기 IL-8의 수준이 4 내지 6 pg/ml 이상인 경우, 상기 개체를 상기 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 음성으로 나타나도록 더 구성된, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공용 키트.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 제제는,
    상기 CX3CL1의 수준을 측정하도록 구성된 적어도 하나의 제제를 포함하고,
    상기 생물학적 시료에 내의 상기 CX3CL1의 수준이 110 내지 120 pg/ml 미만인 경우 상기 개체를 상기 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 또는, 상기 CX3CL1의 수준이 110 내지 120 pg/ml 이상인 경우, 상기 개체를 상기 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 음성으로 나타나도록 더 구성된, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공용 키트.
  16. 제12항에 있어서,
    상기 제제는,
    상기 생물학적 시료에 내의 상기 S100A8/9의 수준이 890 내지 915 ng/ml 미만인 경우 상기 개체를 상기 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 양성으로 또는, 상기 S100A8/9의 수준이 890 내지 915 ng/ml 이상인 경우, 상기 개체를 상기 항 PD-1 치료에 대한 치료 반응 음성으로 나타나도록 더 구성된, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공용 키트.
  17. 제10항에 있어서,
    상기 생물학적 시료는, 상기 항 PD-1 치료가 수행된 후 상기 개체로부터 분리된 시료인 경우,
    상기 바이오마커는 CXCL2 또는 CX3CL1를 더 포함하고,
    상기 제제는,
    상기 생물학적 시료 내의 상기 CXCL2 또는 CX3CL1, 상기 HMGB1, 상기 CCL23, 및 상기 S100A8/9의 바이오마커의 수준을 측정하도록 구성된 제제를 포함하는, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공용 키트.
  18. 제10항에 있어서,
    상기 개체는,
    비소세포성 폐암, 피부 흑색종, 두경부암, 위암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두 암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 제 1 중추신경계 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 그룹 중 선택된 적어도 하나의 질환에 대한 의심 개체인, 면역 항암 요법의 치료 반응에 관한 정보 제공용 키트.
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