JP6282584B2 - 抗cgrp組成物およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、EFS‐WebによってASCII形式で提出され、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる配列表を含む。2012年5月18日に作製されたそのASCIIコピーは67858o730301.txtという名称であり、サイズは203,815バイトである。
記載されている特定の方法、プロトコル、細胞系、動物種または属、および試薬は異なっていてもよいので、本発明はそれらに限定されないと理解されるべきである。本明細書中で用いられる専門用語は、特定の実施形態を記載するためだけであり、本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解されるべきである。本明細書中で用いられる場合、単数形「a」、「and」、および「the」は、文脈上明確に別段の記載がない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「細胞 (a cell) 」への言及は複数のそのような細胞を含み、「タンパク質 (the protein) 」への言及は、1つ以上のタンパク質および当業者に公知のその等価物などの言及を含む。本明細書中で用いられる全ての技術用語および科学用語は、明確に別段の指示がない限り、本発明が属する分野の通常の知識を有する者に通常理解されるのと同じ意味を有する。
CGRP‐アルファ:ACDTATCVTHRLAGLLSRSGGVVKNNFVPTNVGSKAF-NH2(配列番号281)(N末端フェニルアラニンはアミド化されている);
CGRP‐ベータ:ACNTATCVTHRLAGLLSRSGGMVKSNFVPTNVGSKAF-NH2(配列番号282)(N末端フェニルアラニンはアミド化されている);
だけではなく、これらのCGRPアミノ酸配列の任意の膜結合形態、ならびにこの配列の突然変異体(ムチエン(mutien))、スプライス変異、イソ型、オルトログ、ホモログおよび変異体も含む。
抗体Ab1
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する:QVLTQTASPVSAAVGSTVTINCQASQSVYDNNYLAWYQQKPGQPPKQLIYSTSTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDLECADAATYYCLGSYDCSSGDCFVFGGGTEVVVKR(配列番号1)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するヒト化抗体を包含する:QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYDNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSSGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号11)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するヒト化抗体を包含する:QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYDNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSSGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号21)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する:QVLTQTPSPVSAAVGSTVTINCQASQSVYHNTYLAWYQQKPGQPPKQLIYDASTLASGVPSRFSGSGSGTQFTLTISGVQCNDAAAYYCLGSYDCTNGDCFVFGGGTEVVVKR(配列番号31)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するヒト化抗体を包含する:QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYHNTYLAWYQQKPGKVPKQLIYDASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCTNGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号41)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するヒト化抗体を包含する:QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYHNTYLAWYQQKPGKVPKQLIYDASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCTNGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号51)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する:QVLTQTASPVSAAVGSTVTINCQASQSVYNYNYLAWYQQKPGQPPKQLIYSTSTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCLGSYDCSTGDCFVFGGGTEVVVKR(配列番号61)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するヒト化抗体を包含する:QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYNYNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSTGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号71)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する:QVLTQTPSPVSAAVGSTVTINCQASQNVYNNNYLAWYQQKPGQPPKQLIYSTSTLASGVSSRFRGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCLGSYDCSRGDCFVFGGGTEVVVKR(配列番号81)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するヒト化抗体を包含する:QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQNVYNNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSRGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号91)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する:QVLTQTASPVSPAVGSTVTINCRASQSVYYNNYLAWYQQKPGQPPKQLIYSTSTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCLGSYDCSNGDCFVFGGGTEVVVKR(配列番号101)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するヒト化抗体を包含する:QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCRASQSVYYNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSNGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号111)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する:AIVMTQTPSSKSVPVGDTVTINCQASESLYNNNALAWFQQKPGQPPKRLIYDASKLASGVPSRFSGGGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCGGYRSDSVDGVAFAGGTEVVVKR(配列番号121)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するヒト化抗体を包含する:QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQNVYNNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSRGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号131)。
VAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号283)。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号284)。
別の実施形態では、本発明は、完全ヒトCGRPポリペプチドもしくはその断片上にある、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13もしくはAb14から選択される抗ヒトCGRP抗体のエピトープと同一の重複性の直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープに特異的に結合する、および/またはその同一の重複性の直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープへの結合について競合する1つ以上の抗ヒトCGRP抗体またはそれらの抗体断片を企図する。好ましい実施形態では、その抗ヒトCGRP抗体またはその断片は、完全ヒトCGRPポリペプチドもしくはその断片上にある、Ab3、Ab6、Ab13もしくはAb14のエピトープと同一の重複性の直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープに特異的に結合する、および/またはその同一の重複性の直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープへの結合について競合する。
抗体Ab1
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号1の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGACTGCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT(配列番号141)。
CAAGTGCTGACCCAGACTGCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号142)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGACTCGACCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTATTAATGATAACACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGCCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCCAGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号143)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGACTCGACCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTATTAATGATAACACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGCCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCCAGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号144)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号11の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGT(配列番号151)。
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号152)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGACTCGACCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTATCAATGATAACACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号153)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGACTCGACCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTATCAATGATAACACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号154)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号21の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGT(配列番号161)。
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号162)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGACTCGACCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTATCAATGATAACACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号163)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGACTCGACCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTATCAATGATAACACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACGCGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号164)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号31の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGACTCCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAACAACTGATCTATGATGCATCCACTCTGGCGTCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTAACGATGCTGCCGCTTACTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT(配列番号171)。
CAAGTGCTGACCCAGACTCCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAACAACTGATCTATGATGCATCCACTCTGGCGTCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTAACGATGCTGCCGCTTACTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号172)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGTTCCGTCTCTGGCATCGACCTCAGTGGCTACTACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCCGGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号173)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGTTCCGTCTCTGGCATCGACCTCAGTGGCTACTACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCCGGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号174)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号41の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATGATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGT(配列番号181)。
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATGATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号182)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTGGCTACTACATGAACTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号183)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTGGCTACTACATGAACTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号184)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号51の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATGATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGT(配列番号191)。
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATGATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号192)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTGGCTACTACATGAACTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号193)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTGGCTACTACATGAACTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACGCGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号194)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号61の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGACTGCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAATTACAACTACCTTGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGATTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGACTGTAGTACTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT(配列番号201)。
CAAGTGCTGACCCAGACTGCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAATTACAACTACCTTGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGATTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGACTGTAGTACTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号202)。
CAGGAGCAGCTGAAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACATCCCTGACACTCACCTGCACCGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAACCACTACATGCAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCGTTGGTATTAATGGTCGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGGCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGC(配列番号203)。
CAGGAGCAGCTGAAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACATCCCTGACACTCACCTGCACCGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAACCACTACATGCAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCGTTGGTATTAATGGTCGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGGCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号204)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号71の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTACAATTACAACTACCTTGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTAGTACTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGT(配列番号211)。
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTACAATTACAACTACCTTGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTAGTACTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号212)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAACCACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCGTTGGTATCAATGGTCGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号213)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAACCACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCGTTGGTATCAATGGTCGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号214)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号81の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGACTCCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAATGTTTATAATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACGTCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGATTCAGAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTCGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT(配列番号221)。
CAAGTGCTGACCCAGACTCCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAATGTTTATAATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACGTCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGATTCAGAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTCGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号222)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGGCCTCAGTAGCTACTACATGCAGTGGGTCCGCCAGTCTCCAGGGAGGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTAGTGATGGTAAGACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAGACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAGAATGGCCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTACCAGAGGGGACATCTGGGGCCCGGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号223)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGGCCTCAGTAGCTACTACATGCAGTGGGTCCGCCAGTCTCCAGGGAGGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTAGTGATGGTAAGACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAGACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAGAATGGCCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTACCAGAGGGGACATCTGGGGCCCGGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号224)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号91の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAATGTTTACAATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTAGTCGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGT(配列番号231)。
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAATGTTTACAATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTAGTCGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号232)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGGCCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTAGTGATGGTAAGACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTACCAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号233)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGGCCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTAGTGATGGTAAGACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTACCAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号234)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号101の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAGGTGCTGACCCAGACTGCATCCCCCGTGTCTCCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCGGGCCAGTCAGAGTGTTTATTATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT(配列番号241)。
CAGGTGCTGACCCAGACTGCATCCCCCGTGTCTCCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCGGGCCAGTCAGAGTGTTTATTATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号242)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGAGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACGTCACTAACTACTATATGCAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTGTGAATGGTAAGAGATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGCGACATCTGGGGCCCGGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号243)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGAGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACGTCACTAACTACTATATGCAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTGTGAATGGTAAGAGATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGCGACATCTGGGGCCCGGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号244)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号111の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCGGGCCAGTCAGAGTGTTTACTATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTAGTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGT(配列番号251)。
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCGGGCCAGTCAGAGTGTTTACTATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTAGTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号252)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGACGTCACTAACTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTGTGAATGGTAAGAGATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号253)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGACGTCACTAACTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTGTGAATGGTAAGAGATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号254)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号121の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
GCCATCGTGATGACCCAGACTCCATCTTCCAAGTCTGTCCCTGTGGGAGACACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGAGTCTTTATAATAACAACGCCTTGGCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCGCCTGATCTATGATGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGTGGCGGTGGGTCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGTGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGGAGGCTACAGAAGTGATAGTGTTGATGGTGTTGCTTTCGCCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT(配列番号261)。
GCCATCGTGATGACCCAGACTCCATCTTCCAAGTCTGTCCCTGTGGGAGACACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGAGTCTTTATAATAACAACGCCTTGGCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCGCCTGATCTATGATGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGTGGCGGTGGGTCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGTGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGGAGGCTACAGAAGTGATAGTGTTGATGGTGTTGCTTTCGCCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号262)。
CAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCGACTTCAGTAGCAATGCAATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATGCATTTACAATGGTGATGGCAGCACATACTACGCGAGCTGGGTGAATGGCCGATTCTCCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAACTGAATAGTCTGACAGTCGCGGACACGGCCACGTATTATTGTGCGAGAGATCTTGACTTGTGGGGCCCGGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号263)。
CAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCGACTTCAGTAGCAATGCAATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATGCATTTACAATGGTGATGGCAGCACATACTACGCGAGCTGGGTGAATGGCCGATTCTCCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAACTGAATAGTCTGACAGTCGCGGACACGGCCACGTATTATTGTGCGAGAGATCTTGACTTGTGGGGCCCGGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号264)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号131の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAATGTTTACAATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTAGTCGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGT(配列番号271)。
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAATGTTTACAATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTAGTCGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号272)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGGCCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTAGTGATGGTAAGACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTACCAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号273)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGGCCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTAGTGATGGTAAGACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTACCAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACGCGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号274)。
1つの実施形態では、本発明は、少なくとも1つのCGRP抗原特異的細胞の単離に使用することができる抗原特異的B細胞のクローン集団の調製および単離を企図しており、そのCGRP抗原特異的細胞はCGRPに対するモノクローナル抗体またはそのような抗体に対応する核酸配列の作製に使用され得、そのモノクローナル抗体は所望のCGRP抗原に特異的である。抗原特異的B細胞の前記のクローン集団を調製および単離する方法は、例えば、Carvalho‐Jensenらの米国特許出願公開第2007/0269868号に教示されており、その開示は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。抗原特異的B細胞の前記のクローン集団を調製および単離する方法は本明細書中の実施例においても教示される。大きさまたは密度によって細胞集団を「濃縮する」方法は当技術分野において公知である。例えば、米国特許第5,627,052号を参照のこと。これらのステップは抗原特異性による細胞集団の濃縮に加えて使用され得る。
別の実施形態では、本発明は、抗体の重鎖および軽鎖をヒト化するための方法を企図する。抗CGRP抗体に適用することができる、抗体の重鎖および軽鎖をヒト化するための方法は、例えば、Olsonらの米国特許出願公開第2009/0022659号およびGarcia‐Martinezらの米国特許第7,935,340号に教示されており、それらのそれぞれの開示は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施形態では、本発明は、抗CGRP抗体およびその断片を生産する方法を企図する。接合可能酵母の倍数体、好ましくは二倍体または四倍体から分泌される抗CGRP抗体およびその断片の生産方法は、例えばOlsonらの米国特許出願公開第2009/0022659号、Garcia-Martinezらの米国特許第7,935,340号で教示されている。これらの各々の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、CGRP関連の疾患または障害の症状を示す患者におけるCGRP関連の疾患または障害の特定を支援するように設計されたスクリーニングアッセイも含む。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の抗CGRP抗体またはその断片は、CGRP関連の疾患および障害の症状の改善もしくは軽減、またはCGRP関連の疾患および障害の治療もしくは予防に有用である。本明細書に記載の抗CGRP抗体またはその断片および組み合わせの治療有効量を、CGRP関連の疾患および障害の治療を必要とする患者に対して、以下でより詳しく述べる医薬組成物の形で投与することもできる。
本発明の1つの実施形態では、本明細書に記載の抗CGRP抗体またはそのCGRP結合断片、あるいはこれらの抗体または抗体断片の組み合わせを、対象レシピエントの体重1kgあたり約0.1〜100.0mgの濃度で対象に投与する。本発明の好適な1つの実施形態では、本明細書に記載の抗CGRP抗体またはそのCGRP結合断片、あるいはこれらの抗体または抗体断片の組み合わせを、対象レシピエントの体重1kgあたり約0.4mgの濃度で対象に投与する。本発明の好適な1つの実施形態では、本明細書に記載の抗CGRP抗体またはそのCGRP結合断片、あるいはこれらの抗体または抗体断片の組み合わせを、26週間に1回またはそれより低い頻度、例えば16週間に1回またはそれより低い頻度、8週間に1回またはそれより低い頻度、4週間に1回またはそれより低い頻度、2週間に1回またはそれより低い頻度、1週間に1回またはそれより低い頻度、または1日に1回またはそれより低い頻度で、対象レシピエントに投与する。
本明細書に記載の抗体選択プロトコルを使用することにより、広範な抗体パネルを作製することができる。
ウサギをヒトCGRPα(アメリカンペプタイド社、カリフォルニア州サニーベール、およびベイケム(Bachem)社、カリフォルニア州トランス)で免疫した。免疫化は初回の注射と後続の2回のブースト(追加免疫)からなり、初回の注射は、完全フロイントアジュバント(CFA)(シグマ社)中100μgのKLHと混合した100μgの抗原を皮下(sc)注射し、後続の2回のブーストは2週間の間隔を空け、それぞれ、不完全フロイントアジュバント(IFA)(シグマ社)中50μgと混合した50μgの抗原を含有していた。55日目に動物の血液を抜き取り、ELISA(抗原認識)、およびSK‐N‐MC中でCGRPに誘起されるcAMP増加の阻害により、血清力価を測定した。
ヒトCGRPαと結合する抗体を特定し特性評価するため、抗体を含有する溶液をELISAで試験した。手短に述べると、ニュートラアビジンがコーティングされたプレート(サーモサイエンティフィック社)に、室温で約1時間、または4℃で一晩かけて、ELISA緩衝液(PBS中0.5%の魚皮ゼラチン、pH7.3)中に希釈されたN末端ビオチン化ヒトCGRPα(1ウェルあたり50μL、1μg/mL)をコーティングした。次に、室温でプレートをELISA緩衝液でさらに1時間ブロッキングしてから、洗浄緩衝液(PBS、0.05%ツイーン20)で洗浄した。ELISA緩衝液を用いて、試験対象の血清試料を段階希釈した。希釈した血清試料50μLをウェルに移し、室温で1時間インキュベートした。このインキュベートの後、プレートを洗浄緩衝液で洗浄した。現像のため、抗ウサギ特異的Fc‐HARP(ELISA緩衝液で1:5000に希釈)をウェルに添加し、室温で45分間インキュベートした。洗浄液を用いた洗浄ステップを3回行った後、TMB基質を使用して室温で2分間プレートを現像し、0.5MのHClを使用して反応物をクエンチした。ウェルの吸光度を450nmで読み取った。
機能活性を有する抗体を特定し特性評価するため、電気化学発光(メソスケールディスカバリー、MSD社)を使用してCGRP誘発性cAMPレベル上昇の阻害アッセイを実施した。手短に述べると、96ウェルの丸底ポリスチレンプレート(コースター)において、試験対象の抗体調製物をMSDアッセイ緩衝液(Hepes、MgCl2、pH7.3、1mg/mLブロッカーA、メソスケールディスカバリー)で段階希釈した。このプレートに、MSDアッセイ緩衝液で希釈したヒトCGRPαを添加し(最終濃度10ng/mL)、37℃で1時間インキュベートした。アッセイキット製造者の推奨に従って、適切な対照を使用した。EDTA溶液(PBS中5mM)を用いてヒト神経上皮腫細胞(SK‐N‐MC、ATCC)を剥離し、増殖培地(MEM、10%FBS、抗生剤)を用いて遠心分離により洗浄した。細胞数をアッセイ緩衝液1mLあたり200万に調整し、IBMX(3‐イソブチル‐1メチルキサンチン、シグマ)を添加して、細胞をcAMPアッセイプレートにセットする直前の最終濃度を0.2mMにした。抗体ヒトCGRPα溶液を1時間インキュベートした後、細胞を含有する溶液20μLをcAMPアッセイプレートに移した。すべての試験試料を、適切な対照を用いて2回繰り返し試験した。10μLの細胞をウェルに添加し、プレートを室温で30分間、振盪しながらインキュベートした。細胞をCGRP溶液と共にインキュベートする間に、溶解緩衝液(MSD)中1:200のTAG標識cAMP溶液を作製することにより停止液を調製した。細胞‐CGRPインキュベーションを停止するため、20μLの停止液を細胞に添加し、プレートを室温で1時間、振盪しながらインキュベートした。読み取り緩衝液(MSD)を水で4倍に希釈し、100μLをプレート上のすべてのウェルに添加した。次に、Sector Imager 2400(MSD)を用いてプレートを読み取り、Prismソフトウェアを用いてデータを当てはめ、IC50値を決定した。
許容できる力価が確立した後、ウサギを殺処分した。脾臓、リンパ節、および全血を回収し、以下の通りに処理した。
B細胞培養を準備する日に、PBMC、脾細胞、またはリンパ節のバイアルを解凍して使用できるようにした。LN2タンクからバイアルを取り出し、37℃の水浴中に入れて解凍させた。バイアルの内容物を15mlの円錐遠心分離管(コーニング)に移し、10mlの上記改変RPMIをこの管に徐々に添加した。細胞を2K RPMで5分間遠心分離して、上清を廃棄した。細胞を10mlの新しい培地中で再懸濁した。トリパンブルーにより細胞密度および生存率を測定した。
細胞を、次のようにビオチン化ヒトCGRPαと予め混合した。細胞を再度洗浄し、1E07細胞/80μL培養液で再懸濁した。ビオチン化ヒトCGRPαを、5μg/mLの最終濃度で細胞懸濁液に添加し、4℃で30分間インキュベートした。結合していないビオチン化ヒトCGRPαを、10mlのPBF[Ca/Mgを含まないPBS(ハイクロン)、2mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)(シグマ‐ビオチンフリー)]で2回洗浄して除去した。2回目の洗浄の後、細胞を1E07細胞/80μlのPBFで再懸濁し、20μlのMACS(登録商標)ストレプトアビジンビーズ(ミルテニーバイオテク、カリフォルニア州オーバーン)/10E7細胞を、細胞懸濁液に添加した。細胞およびビーズを4℃で15分間インキュベートし、10E7細胞あたり2mlのPBFで1回洗浄した。
ビオチン化ヒトCGRPαを、次のように予めストレプトアビジンビーズに添加した。75μlのストレプトアビジンビーズ(ミルテニーバイオテク、カリフォルニア州オーバーン)を、N末端をビオチン化したhuCGRPαと混合し(最終濃度10ug/ml)、300μlのPBFと混合した。この混合物を4℃で30分間インキュベートし、MACS(登録商標)分離カラム(ミルテニーバイオテク)を使用して未結合のビオチン化ヒトCGRPαを除去し、1mlのすすぎ液を用いて未結合物質を除去した。次に物質を押し出し、この物質を使用して、上記から得た細胞を1E7細胞あたり100μl中で再懸濁し、次いで混合物を4℃で30分間インキュベートし、10mlのPBFで1回洗浄した。
抗ヒトCGRPα抗体を生産しているウェルを特定するため、抗原認識(ELISA)による血清試料の力価測定で記述したプロトコルに下記の変更を加えたプロトコルを使用した。手短に述べると、ニュートラアビジンがコーティングされたプレートに、N末端、C末端がそれぞれビオチン化されたヒトCGRPαの混合物をコーティングした(1ウェルあたり50μL、各1μg/mL)。B細胞上清試料(50μL)を、事前に希釈せずに試験した。
B細胞上清に含まれる機能活性を測定するため、血清試料の機能的力価の測定で記述した類似の手順に下記の修正を加えた手順を使用した。手短に述べると、希釈したポリクローナル血清試料の代わりに、B細胞上清(20μL)を使用した。
対象のウェルの入ったプレートを−70℃から取り出し、1ウェルあたり200μlの培養液(10%完全RPMI、55μM BME)の5回の洗浄により各ウェルから細胞を回収した。回収した細胞を遠心分離によりペレット状にして、上清を慎重に除去した。ペレット状にした細胞を、100μlの培養液中に再懸濁した。抗体を発現する細胞を特定するため、ストレプトアビジンがコーティングされた磁気ビーズ(M280ダイナビーズ、インビトロジェン)に、N末端とC末端がビオチン化されたヒトCGRPαの組み合わせをコーティングした。個々にビオチン化されたヒトCGRPαのロットを、段階希釈により最適化した。次に、約4×10E7のコーティング済みビーズの入った100μlと、再懸濁後の細胞とを混合した。この混合物に、培地中に1:100で希釈した15μlのヤギ抗ウサギH&L IgG‐FITC(ジャクソンイムノリサーチ)を添加した。
RT‐PCRをベースにした方法の組み合わせにより、単離した単一B細胞から抗体配列を復元した。制限酵素を含むプライマーを、ウサギ免疫グロブリン配列などの標的免疫グロブリン遺伝子の保存領域と定常領域(重鎖と軽鎖)においてアニールするように設計し、2段階のネステッドPCR復元を用いて抗体配列を増幅した。各ウェルから得た単位複製配列の復元とサイズ完全性を分析した。次に、得られた断片をAluIで消化して、配列クローン性の指紋(明確な特徴)を得る。複数の同一配列が、それぞれの電気泳動分析において共通の断片化パターンを示した。次に、PCRプライマー内に含まれる制限酵素部位を用いて、元の重鎖と軽鎖の単位複製配列断片を消化し、クローニングして発現ベクターにした。サブクローニングされたDNA断片を含むベクターを増幅し精製した。発現の前に、サブクローニングされた重鎖と軽鎖の配列を確認した。
特異的B細胞から回収した抗体の抗原特異性と機能特性を判定するため、所望される対の重鎖と軽鎖の配列の発現を誘発するベクターを、HEK‐293細胞に形質移入した。
組換え発現抗体のヒトCGRPαとの結合能力を特性評価するため、抗体を含有する溶液をELISAで試験した。どのインキュベーションも室温で行った。手短に述べると、Immulon IVプレート(サーモサイエンティフィック)に、CGRPαを含有する溶液(PBS中1ut/mL)を2時間かけてコーティングした。次に、CGRPαをコーティングしたプレートを洗浄緩衝液(PBS、0.05%ツイーン20)で3回洗浄した。次に、ブロッキング溶液(PBS、0.5%魚皮ゼラチン、0.05%ツイーン20)を用いてプレートを約1時間ブロッキングした。次に、ブロッキング溶液を除去してから、プレートを約1時間、希釈系列の抗体と共にインキュベートした。このインキュベーションの終わりにプレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、さらに、二次抗体(ペルオキシダーゼ結合Affinipure F(ab’)2断片ヤギ抗ヒトIgG、Fc断片特異的(ジャクソンイムノリサーチ))を含有する溶液と共に約45分間インキュベートして、3回洗浄した。この時点で基質溶液(TMBペルオキシダーゼ基質、BioFx)を加え、暗所で3〜5分間インキュベートした。HCl含有溶液(0.5M)を加えて反応を停止させ、プレートリーダーにおいて450nmでプレートを読み取った。
CGRPα媒介性のcAMP細胞レベル上昇を阻害する組換え発現抗体の能力を特性評価するため、電気化学発光アッセイキット(メソスケールディスカバリー、MSD)を使用した。手短に述べると、96ウェルの丸底ポリスチレンプレート(コースター)において、試験対象の抗体調製物をMSDアッセイ緩衝液(Hepes、MgCl2、pH7.3、1mg/mLブロッカーA、メソスケールディスカバリー)で段階希釈した。このプレートに、MSDアッセイ緩衝液で希釈したヒトCGRPαを添加し(最終濃度25ng/mL)、37℃で1時間インキュベートした。アッセイキット製造者の推奨に従って、適切な対照を使用した。EDTA溶液(5mM)を用いてヒト神経上皮腫細胞(SK‐N‐MC、ATCC)を剥離し、増殖培地(MEM、10%FBS、抗生剤)を用いて遠心分離により洗浄した。細胞数をアッセイ緩衝液1mLあたり200万に調整し、IBMX(3‐イソブチル‐1メチルキサンチン、50mM シグマ)を添加して、細胞をcAMPアッセイプレートにセットする直前の最終濃度を0.2mMにした。抗体ヒトCGRPα溶液を1時間インキュベートした後、細胞を含有する溶液20μlをcAMPアッセイプレートに移した。すべての試験試料を、適切な対照を用いて2回繰り返し試験した。細胞10μlをウェルに添加し、プレートを30分間、振盪しながらインキュベートした。細胞をCGRP溶液と共にインキュベートする間に、溶解緩衝液(MSD)中1:200のTAG標識cAMP溶液を作製することにより停止液を調製した。細胞‐CGRPインキュベーションを停止するため、停止液20μlを細胞に添加し、プレートを1時間、振盪しながらインキュベートした。読み取り緩衝液(MSD)を水で4倍に希釈し、100μLをプレート上のすべてのウェルに添加した。次に、Sector Imager 2400(MSD)を用いてプレートを読み取り、Prismソフトウェアを用いてデータを当てはめ、IC50値を決定した。
固定化パパイン(サーモ/ピアス)を使用して、製造者の指示に従ってパパイン分解を行った。手短に述べると、精製抗体をシステイン/HCl含有緩衝液に入れて、穏やかに揺らしながら、固定化パパインと共に37℃でインキュベートした。一定分量を採取しSDS‐PAGEで重鎖の切断を分析することにより、分解をモニタリングした。反応を停止させるため、固定化パパインを遠心分離で除去し、50mMトリス pH7.5で洗浄し、濾過した。MabSelectSure(GE)カラムを用いて、未分解の全長抗体およびFc断片を除去した。
重鎖と軽鎖を発現するピキア・パストリス発現ベクターの構築
ヒト化軽鎖および重鎖の断片は、商業的に合成されpGAP発現ベクターにサブクローニングされている。pGAP発現ベクターでは、GAPプロモーターを用いて免疫グロブリン鎖の発現を誘発し、ヒト血清アルブミン(HSA)リーダー配列を用いて搬出する。加えて、このベクターは、細菌の複製起点や、P.パストリスにおいて抗生物質G418への耐性を与えるカナマイシン耐性遺伝子のコピーなどの一般の要素を含む。G418は、ゲノムに組み込まれた所望の発現ベクターを含む細胞株を選択する手段となる。
一倍体P.パストリス株の形質転換およびP.パストリス性周期の操作に使用したすべての方法は、Pichia Protocols (Methods in Molecular Biology Higgings, DR, and Cregg, JM, Eds. 1998. Humana Press, Totowa, NJ)に記載の通りである。形質転換の前に、各ベクターをGAPプロモーター配列内で直線化して、P.パストリスゲノムのGAPプロモーター座へのベクターの組み込みを導いた。エレクトロポレーションを用いて一倍体株を形質移入し、有効な形質転換体をYPDS(酵母エキス、ソルビトール含有ペプトンデキストロース)G418寒天プレート上で選択した。サザンブロット分析により、一倍体株の重鎖遺伝子と軽鎖遺伝子のコピー数を測定した。次に、一倍体株を接合させ、アミノ酸マーカー(すなわちLysとMet)の不存在下での増殖能力に関して選択した。次に、得られた二倍体クローンを最終サザンブロットに供し、重鎖遺伝子と軽鎖遺伝子のコピー数を確認した。関心の抗体を発現するクローンを、バイオレイヤー干渉法プロテインAバイオセンサーを使用して選択し、発現をモニタリングした(Octet、ForteBio)。
全長抗体を発現するための3つのピキア株を作製した。全長抗体を発現するすべての株について、一倍体株を作製してから接合した。ある1つの一倍体株が全長軽鎖配列を発現し、別の一倍体株が全長重鎖配列を発現した。各二倍体株を用いて研究細胞バンクを作製し、バイオリアクター内での発現に用いた。
抗体をヒト化する方法は、発行済み米国特許第7935340号で以前に説明されている(その開示内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる)。場合によっては、活性を維持するために追加のウサギフレームワーク残基が必要かどうかの決定が必要とされる。場合によっては、親和性または活性の損失を最小にするため、ヒト化抗体は依然として、いくつか重要なウサギフレームワーク残基を保持する必要がある。このような場合、所望の活性を得るには、単一または複数のフレームワークアミノ酸を、ヒト生殖系列配列から元のウサギアミノ酸に戻す必要がある。このような変更は実験により決定され、親和性または活性を維持するのに必要なウサギ残基が特定される。これが、可変の重鎖および軽鎖ヒト化アミノ酸配列の末端となる。
CGRPがその細胞受容体に結合するのを阻害する組換え発現抗体の能力を特性評価するため、以前に説明されている通りに放射性リガンド結合アッセイを実施した[Elshourbagy et al, Endocrinology 139:1678 (1998); Zimmerman et al, Peptides, 16:421 (1995)]。組換えヒトCGRP受容体、カルシトニン受容体様受容体、およびRAMP1の膜標本(Chemiscreen、ミリポア)を使用した。抗体希釈液を、125Iで放射標識されたヒトCGRPα(0.03nM)と共に室温で30分間プレインキュベートした。0.1μMのヒトCGRPαの存在下で、非特異的結合を見積もった。膜を濾過し、洗浄した。次に、フィルターをカウントすることにより、特異的に結合した125I放射標識ヒトCGRPαを特定した。
CGRPは強力な血管拡張物質である(Nature 313: 54-56 (1985) and Br J. Clin. Pharmacol. 26(6):691-5. (1988))。CGRP受容体アンタゴニスト活性を非侵襲的に測定する薬力学アッセイを用いて、抗CGRP抗体の特性を評価した。このモデルでは、カプサイシン溶液を局所投与した後の真皮血流速の変化をレーザードプラー画像法で測定した。カプサイシンは一過性受容体電位バニロイド1型受容体(TRPV‐1)を活性化し、CGRPおよびサブスタンスPを含む血管作用物質の局所放出を介して神経原性炎症および血管拡張を発生させる(Br. J. Pharmacol. 110: 772-776 (1993))。
抗CGRP抗体投与が膀胱自制と過活動膀胱に及ぼす潜在的効力を評価する実験を行った。膀胱自制とは、尿道閉鎖と排尿筋活動の間のバランスのことであり、過活動膀胱とは、切迫、尿失禁、頻尿、および夜間頻尿を特徴とする状態である。文献で報告されたある事例証拠では、CGRPが膀胱自制に関与している可能性があり、またCGRPは過活動膀胱疾患症状と相関し、おそらく因果的役割を果たしている可能性があることを示唆している。こうしたことから、本発明の抗CGRP抗体は、特にCGRPとの親和性が高いことから判断して、この時として衰弱性の症状を予防または軽減し得ることが期待された。CGRPが過活動膀胱で何らかの役割を果たすと考えられる証拠の1つに、CGRPが尿路、DRG、および脊髄に存在するという事実が挙げられる(Wharton et al., 1986 Neurosci (3):727)。また、排尿に関与するインパルスを脊髄に運ぶにはC線維求心路が不可欠である(Yoshida et al., 2011 J Pharmacol Sci (112):128)が、この線維はCGRPの影響を受ける。さらに、酢酸誘発性の膀胱痛モデルにおいて、ボトックスの膀胱内投与がCGRPを抑制し収縮間隔を有意に減少させることが、すでに報告されている(Chuang et al., 2004 J Urol (172):1529; Chuang et al., 2009 J Urol (182):786))。さらに最近では、テレビン油誘発性の過活動膀胱モデルにおいて、抗CGRP抗体を投与すると膀胱収縮数が減少するという主旨の報告がなされている(ファイザー社PCT特許出願国際公開第2011/024113号)。
動物:
雌性Sprague‐Dawleyラット(247〜299g)(チャールズリバーラボラトリーズ、フランス、サンジェルマン・シュル・ラルブレル)を、実験室条件に順化させるため実験の5日前までに実験室に納入させた。各ケージ(ポリプロピレンE型ケージ、サイズ:1032cm2)に3匹ずつ収容し、食物(Teklad 2016 global rodents、ハーラン、フランス、ガナ03800)と水を自由に摂取させた。げっ歯類ケージ用のおがくず(Souralit 2912 plus、Souralit、スペイン、ジローナ17080)の床敷きを1週間に2回交換した。12/12時間の明暗サイクル(明期午前7時:午後7時)で動物の室温(20±2℃)を維持し、相対湿度を40〜70%に維持した。
膀胱カテーテルを、T字管を介してひずみゲージMX 860 Novatrans III Gold(Medex Medical社、フランス、ナントカルクフー)とシリンジポンプ(70‐2208 Model II plus、Harvard Apparatus社、フランス、レ・ジュリス、およびRazel R‐99E、Fisher Bioblock社、フランス、イルキルシュ)に接続した。PowerLabインタフェース(ADInstruments社、オーストラリア、キャッスルヒル)、およびPC上で動作するChart(登録商標)ソフトウェアを使用して、膀胱内圧を連続的に記録した。マイクロソフトのExcel(登録商標)ソフトウェアを用いてデータを分析した。
試験抗CGRP抗体(Ab3)
陰性対照抗体(抗ジギトキシン抗体)
生理食塩水(NaCl 0.9%)(バッチ番号11043411、CAS番号7647‐14‐5)を、Centravet(フランス、ラパリス)を介してビー・ブラウンから購入した。
ウレタン(バッチ番号BCBC9294、CAS番号51‐79‐6)およびペントバルビタールナトリウム(バッチ番号150A1、CAS番号76‐74‐4)が、それぞれシグマアルドリッチ(フランス、サンカンタン・ファラヴィエ)とCentravet(フランス、ラパリス)から提供された。
各10匹のラットからなる2つの実験群を実験に使用した。各群に、10mg/kgの対照抗体または抗CGRP抗体を投与した。
実験手順
実験の18時間前に、尾静脈注射により、雌性ラットに試験抗体または陰性対照抗体を10mg/kgの用量で静脈内投与した。15時間後、ラットをウレタンで麻酔した(1.2g/kg、皮下(sc))。ウレタンの皮下投与から3時間後、ドームを介してポリエチレンカテーテル(内径0.58mm、外径0.96mm)を膀胱に挿入し、巾着縫合で固定した。実験全体を通じて、体温を37±2℃に維持した(TCAT‐2LVコントローラー、Physitemp、ADInstruments社、オーストラリア、キャッスルヒル)。
外科処置後に麻酔した雌性ラットにおいて、膀胱内圧調査を行った。室温の生理食塩水を少なくとも30分間、一定流量で(2mL/時間)連続的に膀胱に注入した。
測定した膀胱内圧パラメータは次の通りである:
排尿の振幅(AM)、すなわち排尿の限界圧力と最大圧力の間の圧力(mmHg)。
収縮間隔(ICI)、すなわち連続した2回の排尿間の時間(秒)。
排尿頻度(MF)、すなわち排尿収縮数/15分(ピーク数/15分)。
次の2匹のラットを実験から除外した。1匹は、生理食塩水の膀胱内注入中に膀胱過活動を示したため除外した。もう1匹は、実験中に麻酔深度が変化したために膀胱内圧測定プロファイルの修正が生じた。
生理食塩水注入中の最後の4回または5回の排尿の平均として、各ラットのAMおよびICIの値を計算した。生理食塩水注入中に15分間隔の2回の排尿で得られた平均として、MF値を計算した。
図41に示すように、抗CGRP抗体処置群の方が、ICIが有意に高く、MFが有意に低かった(それぞれ図41A、図41B;p<0.05、対応のないスチューデントt検定)。AMに関しては、2群間に有意差は見られなかった(図41C、p>0.05、対応のないスチューデントt検定)。
末梢神経が損傷すると、神経因性の慢性関連痛が生じることが多い。この疼痛症候群は、通常は有害でない外部刺激(例えば機械刺激および/または熱刺激)に対する感受性からなる。結果として、神経因性疼痛は従来の鎮痛剤使用による方法に抵抗性があり、治療を困難にしている。実験的に、外科的に末梢神経に外傷を与えることで、神経因性疼痛を動物でモデル化できる。このような系の一例であるChungモデルでは、脊髄神経のL5とL6を結紮することにより神経因性疼痛を誘発する。
到着時体重200〜225gの雄のSprague Dawleyラット(ハーランラボラトリーズ)を開梱し、ケージに入れた。各動物を目視で健康チェックし、外被、四肢、開口部の評価を含めた。また、各動物の姿勢や動きに異常な徴候がないかどうかも調べた。すべての動物が良好な健康状態にあることを確認し、実験に使用した。
0日目の外科手技より前にベースライン試験を受けたどの動物も、von Freyスコアは15(表示せず)であり、正常な感受性を示した。13日目(抗体投与の前)は、実験から除外された2匹を除き、どの動物もvon Freyスコアは6g未満であり、外部の機械刺激に対する感受性が発達したことを示した。13日目のvon Freyスコアの平均は3g未満であった(図42、左の棒群)。13日目の試験の後、動物にAb2または陰性対照抗体(10mg/kg)を投与した。14日目と17日目にvon Freyスコアを再テストしたところ、対照群よりAb2で処置された動物群の方がvon Freyスコアが高かった(図42、それぞれ中央と右の棒群)。
3種類の実験(実施例10〜12)を実施して、抗CGRP抗体投与が痛覚消失または疼痛に与える潜在的効力を評価した。放射熱に対するげっ歯類のテールフリック(尻尾の引っ込みとも呼ばれる)応答は、潜在的に有用な鎮痛剤を検出するモデルとして一般に使われているため、本実験のすべてにおいて、げっ歯類のテールフリック応答モデルを使用した。本アッセイは、中枢に作用するモルヒネ様鎮痛薬(活性)と、非オピオイド性すなわち末梢に作用する抗炎症剤(非活性)とを区別するのに特に有用である。本動物モデルおよび本モデルで使用した方法と材料を以下に述べる。
動物:雄のSprague Dawley由来の体重150±20gの雄性ラット。
各10匹の雄性Sprague Dawleyラットからなる3群のそれぞれに、午前と午後の1日2回、生理食塩水ビヒクル(2ml/kg)を腹腔内に投与した。さらに、3群のうちの1群には、連続7日間、5mg/kg用量の鎮痛剤(モルヒネ)を1日2回腹腔内投与した。3群のラットのうちの第2群には、用量10mg/kgの本発明の抗CGRP抗体(Ab2)を、0日目に単回ボーラスとして腹腔内に投与した。午前の投与から30分後の1日1回、各群のラットのテールフリック応答を試験した。
2セット目のテールフリック実験では、本発明の抗CGRP抗体(Ab2)を用いて、様々な用量の抗CGRP抗体が痛覚消失に与える効果を評価した。この実験で使用したラットの種類は直前の実験と同じであり、テールフリックプロトコルは実質的に同一である。この実験では、複数の異なる動物群に様々な用量の抗CGRP抗体を投与し痛覚消失を群間で比較して、投与量が痛覚消失に影響するかどうかを評価した。この2セット目の実験では、5群の試験動物を次のように比較した。動物の第1群である対照群には、各動物にビヒクルを単独で投与した(15mMヒスチジン 250mMソルビトール、pH5.5)。3つの動物群には、ビヒクルに含まれる同一の抗CGRP抗体の用量を変えて各群に投与した(0日目に、それぞれ1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg用量のAb2を投与)。第5の動物群には、同じ0日目に陰性対照抗体(抗ジギトキシン抗体)10mg/kgを投与した。
第3のテールフリック実験も実施し、抗CGRP抗体/モルヒネ併用の鎮痛効果を評価した。この実験では、第1の動物群に同じ単独のビヒクルを5ml/kgの用量で投与した。第2の動物群には、1〜10日目に1日2回、用量5mg/kgのモルヒネを投与した。また、この動物群には、0日目に用量10mg/kgの抗CGRP抗体Ab2も投与した。第3の動物群には、1〜4日目のみ1日2回、用量濃度5mg/kgのモルヒネを投与し、さらに0日目に用量10mg/kgのAb2抗体を投与した。いずれも腹腔内に投与した。
過敏性腸症候群(IBS)を患う患者は、結腸バルーン拡張に対して低い内臓感覚閾値を示す(Ritchie, Gut, 1973, 14:125-32)。IBSにおいて、通常の活性化パターンで脳‐腸管軸の痛覚感受性が増大することが示唆されている。以前に覚醒ラットで行われた測定では、近位結腸にトリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)を注射すると、慢性の結腸過敏症が誘発され、結腸拡張に対する痛覚閾値が低下することが示された(Diop et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 302:1013-22)。この慢性過敏症は遠位の非炎症結腸に見られ、21日間持続した。この慢性過敏症はIBSのある特徴を模倣したものであるため、これをモデルとして使用して、この障害の病態生理側面を実験で調査することができる。このアッセイを用いて、TNBS誘発性の結腸過敏症に対する化合物の潜在的な抗過敏効果を測定する。
外科手技日現在で体重390〜450gの雄のSprague‐Dawleyラットを本実験に含めた。温度(19.5℃〜24.5℃)と相対湿度(45%〜65%)が制御された12時間の明暗サイクルの部屋にラット群を収容した。2〜3匹ずつケージに収容し、試験前の順化期間(少なくとも5日)を遵守した。尾に印を付けて各ラットを識別した。この実験は、IASPの動物実験に関する倫理委員会のガイドライン(1983)および欧州ガイドライン2010/63/UEに従って行った。
TNBSの投与により慢性結腸過敏症を誘発させたラットモデルにおいて、抗CGRP抗体が内臓痛を軽減する能力を試験した。結腸拡張閾値(すなわち動物が行動反応(筋収縮)を示すまでに耐性を示した腹圧量)を測定することにより、内臓痛を定量化した。結腸拡張閾値が高いほど、感受性が低いことを表す。予想通り、無処置の動物と比べて、TNBS処置は結腸拡張閾値が大きく低下した(図46の中央の棒(TNBS処置)と左の棒(無処置)を比較)。対照動物群と比べて、Ab2投与は結腸拡張閾値が改善した(図46の右の棒(Ab2処置)と中央の棒(対照)を比較)。Ab2投与による改善は統計的に有意であった(p<0.05 スチューデントのt検定、TNBS+陰性対照群と比較)。Ab2の抗過敏活性の計算値は27%となった(TNBS誘発性過敏症の軽減の度合いを示す)。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1] Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13またはAb14から選択される抗ヒトCGRP抗体などの、同一もしくは重複直線状または立体構造エピトープ(複数可)と特異的に結合する、および/または完全CGRPポリペプチドもしくはその断片上の同一もしくは重複直線状もしくは立体構造エピトープ(複数可)との結合について競合する、抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。
[態様2] Ab3、Ab6、Ab13またはAb14などの、同一もしくは重複直線状または立体構造エピトープ(複数可)と特異的に結合する、および/または完全ヒトCGRPポリペプチドもしくはその断片上の同一もしくは重複直線状または立体構造エピトープ(複数可)への結合について競合する、態様1記載の抗ヒトCGRP抗体または断片。
[態様3] 前記断片が、Fab断片、Fab’断片、F(ab’)2断片、または一価抗体、たとえば「metMab」から選択される、態様1記載の抗体断片。
[態様4] 前記断片がFab断片である、態様3記載の抗体断片。
[態様5] Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13またはAb14から選択される抗ヒトCGRP抗体と同じCDRを含む、態様1記載の抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。
[態様6] 配列番号25のCDR1配列、配列番号26のCDR2配列、および配列番号27のCDR3配列を含む可変軽鎖、ならびに/または配列番号28のCDR1配列、配列番号29のCDR2配列、および配列番号30のCDR3配列を含む可変重鎖を含む、態様4記載のFab断片。
[態様7] 配列番号55のCDR1配列、配列番号56のCDR2配列、および配列番号57のCDR3配列を含む可変軽鎖、ならびに/または配列番号58のCDR1配列、配列番号59のCDR2配列、および配列番号60のCDR3配列を含む可変重鎖を含む、態様4記載のFab断片。
[態様8] 可変軽および可変重領域のそれぞれにおいて、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13またはAb14から選択される抗ヒトCGRP抗体中に含まれるものと同一である少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む、態様1記載の抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。
[態様9] 可変軽および可変重領域のそれぞれにおいて、Ab3、Ab6、Ab7、Ab8、Ab13またはAb14中に含まれるものと同一である少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む、態様8記載の抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。
[態様10] アグリコシル化であるか、またはグリコシル化されている場合はマンノース残基だけを含むだけである、態様1記載の抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。
[態様11] N−グリコシル化されていない、態様1記載の抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。
[態様12] エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および/またはグリコシル化を改変するために修飾されたFc領域を含む、態様1記載の抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。
[態様13] ヒト化、単鎖またはキメラ抗体である、態様1記載の抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。
[態様14] ヒト細胞を発現するCGRPおよび/またはインビボの循環可溶性CGRP分子と特異的に結合する、態様1記載の抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。
[態様15] CGRPと結合する細胞と関連する疾患の患者においてヒト細胞上またはヒト細胞によって発現されるCGRPと特異的に結合する、態様14記載の抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。
[態様16] 前記疾患が、偏頭痛(前兆を有する、または有しない)、CGRP関連疼痛をともなう状態、体重減少、癌または腫瘍、過活動膀胱、尿失禁、掻痒症、乾癬、潰瘍、心臓疾患、癌または腫瘍成長に伴う血管形成、癌または腫瘍生存に伴う血管形成、偏頭痛、慢性偏頭痛、反復発作性偏頭痛、月経性偏頭痛、片麻痺型偏頭痛、群発性頭痛、偏頭痛様神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般的頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭頸部に内在する構造的問題による二次性頭痛、頭蓋神経痛、副鼻洞性頭痛(たとえば、副鼻腔炎を伴うものなど)、アレルギー誘発性の頭痛もしくは偏頭痛、疼痛、TMJ、顎関節症、炎症性痛覚、内臓痛、術後創疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、原発性もしくは転移性骨癌性疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風性関節痛、鎌状赤血球発症に伴う疼痛、および他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛、生理痛、卵巣痛、反射性交換神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎痛もしくはリウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、または胃食道逆流と関連する内臓痛、消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、または膵炎である、態様15記載の抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。
[態様17] 前記疾患が、疼痛、内臓痛、TMJ、顎関節症、頭痛、過活動膀胱、尿失禁または偏頭痛から選択される、態様15記載の抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。
[態様18] 前記疾患が偏頭痛である、態様17記載の抗ヒトCGRP抗体または断片。
[態様19] 前記疾患が前兆の有無を問わない偏頭痛である、態様17記載の抗ヒトCGRP抗体または断片。
[態様20] 前記疾患が以下の種類の偏頭痛のうちの1つである、態様17記載の抗ヒトCGRP抗体または断片:慢性偏頭痛、反復発作性偏頭痛、または月経性偏頭痛。
[態様21] 前記疾患が群発性頭痛である、態様17記載の抗ヒトCGRP抗体または断片。
[態様22] 検出可能な標識または治療薬に直接または間接的に結合されている、態様1記載の抗ヒトCGRP抗体または断片。
[態様23] 態様1または態様5記載の抗ヒトCGRP抗体または抗体断片の発現をもたらす核酸配列(複数可)。
[態様24] 酵母またはヒトの好ましいコドンから構成される、態様23記載の核酸配列(複数可)。
[態様25] 態様24記載の核酸配列(複数可)を含むベクター。
[態様26] プラスミドまたは組み換えウイルスベクターである、態様25記載のベクター。
[態様27] 態様1〜22のいずれか1項に記載の抗体または抗体断片を発現する培養または組み換え細胞。
[態様28] 哺乳動物、酵母、細菌、真菌、または昆虫細胞から選択される、態様27記載の細胞。
[態様29] 酵母細胞である、態様28記載の方法。
[態様30] 二倍体酵母細胞である、態様29記載の細胞。
[態様31] ピキア酵母である、態様30記載の酵母細胞。
[態様32] CGRPアンタゴニストの投与によって治療可能な疾患または状態の患者に、治療有効量の態様1または5記載の少なくとも1つの抗ヒトCGRP抗体または断片を投与することを含む治療方法。
[態様33] 前記疾患または状態が、CGRP発現細胞と関連するものである、態様32記載の方法。治療有効量の態様1または5記載の少なくとも1つの抗ヒトCGRP抗体または断片の治療的有効量。
[態様34] 前記疾患が、偏頭痛(前兆を有する、または有しない)、体重減少、癌または腫瘍、癌または腫瘍成長に伴う血管形成、癌または腫瘍生存に伴う血管形成、偏頭痛、慢性偏頭痛、反復発作性偏頭痛、または月経性偏頭痛片麻痺型偏頭痛、群発性頭痛、偏頭痛様神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般的頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭頸部に内在する構造的問題による二次性頭痛、頭蓋神経痛、副鼻洞性頭痛(たとえば副鼻腔炎に関連するものなど)、アレルギー誘発性の頭痛もしくは偏頭痛、疼痛、炎症性痛覚、術後創疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、原発性もしくは転移性骨癌性疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風性関節痛、鎌状赤血球発症に伴う疼痛、および他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛、生理痛、卵巣痛、反射性交換神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎痛もしくはリウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、または胃食道逆流に関連する内臓痛、消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、または膵炎から選択される、態様32または33記載の方法。
[態様35] 前記状態が、過活動膀胱;尿失禁;疼痛;慢性痛;神経原性炎症および炎症性痛覚;神経因性疼痛;眼痛;歯痛;手術後の痛み、外傷関連疼痛、糖尿病;非インシュリン依存型糖尿病および他の炎症性自己免疫障害、血管障害;炎症;関節炎;気管支過敏症、喘息;ショック;敗血症;アヘン製剤離脱症候群;モルヒネ耐性;男性および女性におけるのぼせ;アレルギー性皮膚炎;乾癬;脳炎;脳損傷;てんかん;神経変性疾患;掻痒症、神経性皮膚発赤、酒さおよび紅斑をはじめとする皮膚疾患;炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎;および月経困難を含む、態様32または33記載の方法。
[態様36] 前記疾患または状態が、疼痛、過活動膀胱、尿失禁、頭痛または偏頭痛である、態様32または33記載の方法。
[態様37] 前記治療が、抗ヒスタミン剤、抗炎症薬、鎮痛剤または抗生物質から選択される別の治療薬またはレジメンの投与をさらに含む、態様32または33記載の方法。
[態様38] 前記鎮痛剤が、NSAID、オピオイド鎮痛剤、抗体もしくは抗体断片または別の鎮痛生物製剤である、態様37記載の方法。
[態様39] 前記鎮痛剤がオピオイドであり、この方法を使用して、オピオイドに対する耐性を減少または防止する、態様38記載の方法。
[態様40] 前記オピオイドがモルヒネまたはモルヒネ誘導体である、態様38記載の方法。
[態様41] 前記他の鎮痛剤がNGF抗体または抗体断片である、態様37記載の方法。
[態様42] CGRPを発現する細胞の存在を検出するインビボ画像化法であって、診断上有効な量の少なくとも1つの態様1記載の抗ヒトCGRP抗体または抗体断片を投与することを含む、方法。
[態様43] 前記投与が、CGRPを発現する疾患部位での抗体の検出を促進する放射性核種またはフルオロフォアの投与をさらに含む、態様42記載の方法。
[態様44] 結果を使用して、適切な治療レジメンの設計を容易にする、態様42記載の方法。
[態様45] 配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、もしくは133から選択されるVHポリペプチド配列、またはそれらと少なくとも90%の配列同一性を示すその変異体;および/または:配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121もしくは131から選択されるVLポリペプチド配列、またはそれらと少なくとも90%の配列同一性を示すその変異体を含む単離された抗CGRP抗体または抗体断片であって、前記VHもしくはVLポリペプチド中の1つ以上のフレームワーク(FR)またはCDR残基が別のアミノ酸残基で置換され、その結果CGRPに特異的に結合する抗CGRP抗体が得られる、単離された抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様46] 配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、もしくは133から選択されるVHポリペプチド配列、またはそれらと少なくとも95%の配列同一性を示すその変異体;および/または配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121もしくは131から選択されるVLポリペプチド配列、またはそれらと少なくとも90%の配列同一性を示すその変異体を含む単離された抗CGRP抗体または抗体断片であって、前記VHもしくはVLポリペプチド中の1つ以上のフレームワーク(FR)またはCDR残基が別のアミノ酸残基と置換され、その結果、CGRPに特異的に結合する抗CGRP抗体が得られる、単離された抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様47] 1つ以上の前記FR残基が、前記VHまたはVLポリペプチド中に含まれる相補性決定領域(CDR)が由来する親ウサギ抗CGRP抗体中の対応する部位で存在するアミノ酸で置換されているか、または保存的アミノ酸置換によって置換されている、態様45または46記載の単離された抗体または抗体断片。
[態様48] 前記VLポリペプチド配列のCDR中の最大で1または2個の残基が修飾されている、態様45または46記載の単離された抗体。
[態様49] 前記VHポリペプチド配列のCDR中の最大で1または2個の残基が修飾されている、態様45または46記載の単離された抗体。
[態様50] 前記抗体がヒト化である、態様45または46記載の抗体または抗体断片。
[態様51] 前記抗体がキメラである、態様45または46記載の抗体または抗体断片。
[態様52] 単鎖抗体を含む、態様45または46記載の抗体または抗体断片。
[態様53] 前記ヒト化またはキメラ抗体がヒトFcを含む、態様50または51記載の抗体。
[態様54] 前記ヒトFcがIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4由来である、態様53記載の抗体または抗体断片。
[態様55] 前記抗体が、CGRPとCGRP‐Rおよび/またはそのマルチマー、CGRP−CGRP‐R複合体中の1つ以上のさらなるタンパク質との会合を阻害する、および/またはその生物学的効果を拮抗する、態様45〜54のいずれか1項に記載の抗体または抗体断片。
[態様56] 態様45または46記載のポリペプチド配列のうちのいずれか1つと少なくとも90%またはそれ以上の相同性を有するポリペプチドを含む、単離された抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様57] 態様45または46記載のポリペプチド配列のいずれか1つに対して少なくとも95%またはそれ以上の相同性を有するポリペプチド配列を含む、単離された抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様58] 前記抗体がCGRPと10−4S−1、5×10−5S−1、10−5S−1、5×10−6S−1、10−6S−1、5×10−7S−1、または10−7S−1以下の解離速度(Koff)で結合する、態様56記載の抗体または抗体断片。
[態様59] 前記抗体が、CGRPとCGRP‐Rおよび/またはそのマルチマーとの複合体の産生、ならびにCGRPとCGRP‐Rおよび複合体中の1つ以上のさらなるタンパク質との産生を阻害する、態様45〜58のいずれか1項に記載の抗体または抗体断片。
[態様60] 前記断片が、Fab断片、Fab’断片、またはF(ab’)2断片から選択される、態様45〜59のいずれか1項に記載の抗体断片。
[態様61] 前記抗体または抗体断片がエフェクター部分をさらに含む、態様45〜60のいずれか1項に記載の抗体または抗体断片。
[態様62] 前記エフェクター部分が検出可能な部分または機能部分である、態様61記載の抗体または抗体断片。
[態様63] 前記検出可能な部分が、蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質、または化学発光物質である、態様62記載の抗体。
[態様64] 前記機能部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬、または放射性物質である、態様62記載の抗体。
[態様65] CGRPアンタゴニストの投与によって治療可能な疾患または障害の症状を改善または軽減する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の、態様45〜64のいずれか1項に記載のCGRP抗体または抗体断片を投与することを含む、方法。
[態様66] 前記疾患がCGRPの増加と関連する、態様65記載の方法。
[態様67] 前記疾患または障害が、偏頭痛(前兆を有する、または有しない)、体重減少、癌または腫瘍、癌または腫瘍成長に伴う血管形成、癌または腫瘍生存に伴う血管形成、片麻痺型偏頭痛、群発性頭痛、偏頭痛様神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般的頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭頸部に内在する構造的問題による二次性頭痛、頭蓋神経痛、副鼻洞性頭痛(たとえば副鼻腔炎を伴うものなど)、アレルギー誘発性頭痛または偏頭痛、疼痛、炎症性痛覚、術後創疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、原発性もしくは転移性骨癌性疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風性関節痛、鎌状赤血球発症に伴う疼痛、および他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛、生理痛、卵巣痛、反射性交換神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎痛もしくはリウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、または胃食道逆流に関連する内臓痛、消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、または膵炎から選択される、態様65または66記載の方法。
[態様68] 前記状態が、過活動膀胱、疼痛;TMJ、顎関節症、慢性痛;神経原性炎症および炎症性痛覚;神経因性疼痛;眼痛;歯痛;手術後の痛み、外傷関連疼痛、糖尿病;非インシュリン依存型糖尿病および他の炎症性自己免疫障害、血管障害;炎症;関節炎;サルコイドーシス、気管支過敏症、喘息;ショック;敗血症;アヘン製剤離脱症候群;モルヒネ耐性;男性および女性におけるのぼせ;アレルギー性皮膚炎;乾癬;脳炎;脳損傷;てんかん;神経変性疾患;掻痒症、神経性皮膚発赤、酒さおよび紅斑を含む皮膚疾患;炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎;ならびに月経困難を含む、態様65または66記載の方法。
[態様69] 前記疾患または状態が、疼痛、過活動膀胱、頭痛、または偏頭痛である、態様65または66記載の方法。
[態様70] CGRP抗体または抗体断片が、Ab3またはAb6と同じCDRを含む、態様65〜69のいずれかに記載の方法。
[態様71] 別の治療薬の投与を含む疼痛に関連する特定の疾患または状態の治療のための治療レジメンでCGRP抗体または抗体断片を投与する、態様65〜69のいずれかに記載の方法。
[態様72] 前記他の治療薬が、化学療法薬、鎮痛剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、サイトカイン、抗増殖剤、制吐剤および細胞毒素から選択される、態様71記載の方法。
[態様73] 前記他の治療薬が鎮痛剤である、態様71記載の方法。
[態様74] 前記他の鎮痛剤が、NSAID、オピオイド鎮痛剤、抗体または非抗体生物製剤である、態様73記載の方法。
[態様75] 前記抗体がNGF抗体または抗体断片である、態様74記載の方法。
[態様76] 前記他の鎮痛剤が、シクロオキシゲナーゼ1および/またはシクロオキシゲナーゼ2阻害剤であるNSAIDである、態様73記載の方法。
[態様77] NSAIDが、(1)イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナック、およびケトプロフェンをはじめとするプロピオン酸誘導体;(2)トルメチンおよびスリンダックをはじめとする酢酸誘導体;(3)メフェナム酸およびメクロフェナム酸をはじめとするフェナム酸誘導体;(4)ジフルニサルおよびフルフェニサルをはじめとするビフェニルカルボン酸誘導体;ならびに(5)ピロキシム(piroxim)、スドキシカム、およびイソキシカムをはじめとするオキシカムから選択される、態様76記載の方法。
[態様78] 前記他の鎮痛剤が、フェナントレン;フェニルヘプチルアミン;フェニルピペリジン;モルフィナン;またはベンゾモルファン化合物である、態様73記載の方法。
[態様79] 前記他の鎮痛剤が、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニール、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェンおよびペンタゾシンから選択されるオピオイド鎮痛剤またはその薬剤的に許容される塩である、態様73記載の方法。
[態様80] 前記オピオイド鎮痛剤およびCGRP抗体または抗体断片の併用投与が、それによって惹起される鎮痛効果を増大させる、および/または鎮痛剤に対する耐性を軽減する、請求項78または79記載の方法。
[態様81] 前記オピオイド鎮痛剤がモルヒネまたはモルヒネ誘導体もしくはその薬剤的に許容される塩である、態様79記載の方法。
[態様82] 培養培地中に少なくとも10〜25mg/リットルの前記抗体を安定して発現し、分泌する倍数体酵母培養物において態様45記載の抗体または抗体断片を作成する方法であって:
(i)プロモーターおよびシグナル配列に機能的に連結された前記抗体をコード化する1つ以上の異種性ポリヌクレオチドを含む少なくとも1つの発現ベクターを一倍体酵母細胞に導入し;
(ii)前記第1および/または第2一倍体酵母細胞から多倍数体性酵母を交配またはスフェロプラスト融合によって産生し;
(iii)前記抗体を安定して発現する多倍数体性酵母細胞を選択し;そして
(iv)前記抗体を培養培地中へ安定して発現する前記多倍数体性酵母細胞から安定な多倍数体性酵母培養物を産生する
ことを含む、方法。
[態様83] 前記酵母属がピキアである、態様82記載の方法。
[態様84] 前記ピキア種が、ピキア・パストリス(Pichia pastoris)、ピキア・メタノリカ(Pichia methanolica)またはハンセヌラ・ポリモルファ(Hansenula polymorpha)(ピキア・アングスタ(Pichia angusta)から選択される、態様83記載の方法。
[態様85] 前記ピキア種がピキア・パストリスである、態様83記載の方法。
[態様86] 配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123もしくは133から選択される抗CGRP VH抗体アミノ酸配列をコード化するか、またはそれらと少なくとも90%の配列同一性を示すそれらの変異体をコード化するポリヌクレオチドを含む、単離されたポリヌクレオチド。
[態様87] ポリヌクレオチド配列が、少なくとも1つのフレームワーク残基(FR残基)がウサギ抗CGRP抗体VHポリペプチド中の対応する位置で存在するアミノ酸で、または保存的アミノ酸置換により置換された抗CGRP VH抗体アミノ酸配列をコード化する、請求項86記載の単離されたポリヌクレオチド。
[態様88] 態様86または87記載のポリヌクレオチド配列を含むベクターまたは宿主細胞。
[態様89] 前記宿主細胞がピキア属に属する酵母細胞である、態様88記載の宿主細胞。
[態様90] 前記異種性ポリヌクレオチドが、配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121もしくは131から選択される抗CGRP VLアミノ酸配列をコード化するポリヌクレオチド配列、またはそれらと少なくとも90%の配列同一性を示すその変異体をコード化するポリヌクレオチドをさらに含む、態様82記載の方法。
[態様91] 抗CGRP VL抗体アミノ酸配列をコード化するポリヌクレオチド配列が、ウサギ抗CGRP抗体VLポリペプチド中の対応する位置で存在するアミノ酸で、または保存的アミノ酸置換によって置換された少なくとも1つのフレームワーク残基(FR残基)を含む、態様90記載の方法。
[態様92] 配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121もしくは131から選択される抗CGRP VL抗体アミノ酸配列をコード化するか、またはそれらと少なくとも90%の配列同一性を示す変異体をコード化するポリヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
[態様93] 抗CGRP VL抗体アミノ酸配列をコード化するポリヌクレオチド配列が、ウサギ抗CGRP抗体VLポリペプチド中の対応する位置で存在するアミノ酸で、または保存的アミノ酸置換によって置換された少なくとも1つのフレームワーク残基(FR残基)を含む、態様92記載の単離されたポリヌクレオチド。
[態様94] 態様92または93記載のポリヌクレオチド配列を含むベクター。
[態様95] 態様94記載のベクターを含む宿主細胞。
[態様96] 前記宿主細胞がピキア属に属する酵母細胞である、態様95記載の宿主細胞。
[態様97] 前記異種性ポリヌクレオチドが、配列番号1および配列番号3;配列番号11および配列番号13;配列番号21および配列番号23;配列番号31および配列番号33;配列番号41および配列番号43;配列番号51および配列番号53、配列番号61および配列番号63;配列番号71および配列番号73;配列番号81および配列番号83;配列番号91および配列番号93;配列番号101および配列番号103;配列番号111および配列番号113;配列番号121および配列番号123;または配列番号131および配列番号133中に含まれるポリペプチドをコード化する配列を含む、態様90記載の方法。
[態様98] 態様92もしくは97記載のポリヌクレオチド配列のうちの1つによってコード化される配列を含む抗体または抗体断片と同一の、もしくは重複するCGRPエピトープと結合する、および/またはCGRPとの結合について抗CGRP抗体と競合する、抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様99] Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13またはAb14から選択される抗CGRP抗体と同一または重複するCGRPエピトープと結合する、態様98記載の抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様100] 配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、もしくは133から選択されるVHポリペプチド配列中に含まれる1つ以上のCDRおよび/または配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121もしくは131から選択されるVLポリペプチド配列中に含まれる1つ以上のCDRを含む、単離された抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様101] 配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、もしくは133から選択されるVHポリペプチド配列中に含まれる少なくとも2つのCDRおよび/または配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121もしくは131から選択されるVLポリペプチド配列中に含まれる少なくとも2つのCDRを含む、態様100記載の単離された抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様102] 配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、もしくは133から選択されるVHポリペプチド配列中に含まれる3つのCDRすべておよび/または配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121もしくは131から選択されるVLポリペプチド配列中に含まれる3つのCDRすべてを含む、態様101記載の単離された抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様103] 前記抗体または抗体断片がヒト化である、態様99、100、101または102記載の抗体または抗体断片。
[態様104] 前記抗体がキメラである、態様99、100、101または102記載の抗体。
[態様105] 前記キメラ抗体がヒトFcを含む、態様104記載の抗体。
[態様106] 単鎖抗体を含む、態様99、100、101、または102記載の抗体。
[態様107] 一価抗体分子を含む、態様99または100記載の抗体。
[態様108] 前記ヒトFcが、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4から誘導される、態様105記載の抗体。
[態様109] 態様100または101記載のポリペプチド配列のいずれか1つと少なくとも90%またはそれ以上の相同性を有するVLまたはVHポリペプチド配列を含む、単離された抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様110] 前記抗体がCGRPと10−4S−1、5x10−5S−1、10−5S−1、5x10−6S−1、10−6S−1、5x10−7S−1、または10−7S−1以下の解離速度(koff)で結合する、態様109記載の抗体または抗体断片。
[態様111] 前記抗体が、CGRPとCGRP‐Rおよび/もしくはそのマルチマーとの会合、またはCGRPとその受容体(CGRP‐R)および複合体中の1つ以上のさらなるタンパク質との会合を阻害する、態様99〜110のいずれか1項に記載の抗体または抗体断片。
[態様112] 前記断片が、Fab断片、Fab’断片、またはF(ab’)2断片から選択される、態様99〜110のいずれか1項に記載の抗体断片。
[態様113] 前記抗体がエフェクター部分をさらに含む、態様99〜110のいずれか1項に記載の抗体または抗体断片。
[態様114] 前記エフェクター部分が検出可能な部分または機能部分である、態様113記載の抗体。
[態様115] 前記検出可能な部分が、蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質、または化学発光物質である、態様114記載の抗体。
[態様116] 前記機能部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬、または放射性物質である、態様114記載の抗体。
[態様117] CGRPアンタゴニストの投与によって治療可能な疾患または障害の症状を改善または軽減する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の態様99〜116のいずれか1項に記載の抗体または抗体断片を投与することを含む、方法。
[態様118] 前記疾患または障害が、増大したCGRPと関連する、態様117記載の方法。
[態様119] 前記疾患または障害が、偏頭痛(前兆を有する、または有しない)、体重減少、癌または腫瘍、癌または腫瘍成長に伴う血管形成、癌または腫瘍生存に伴う血管形成、片麻痺型偏頭痛、群発性頭痛、偏頭痛様神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般的頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭頸部に内在する構造的問題による二次性頭痛、頭蓋神経痛、副鼻洞性頭痛(たとえば副鼻腔炎を伴うものなど)、アレルギー誘発性頭痛または偏頭痛、疼痛、炎症性痛覚、術後創疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、原発性もしくは転移性骨癌性疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風性関節痛、鎌状赤血球発症に伴う疼痛、および他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛、生理痛、卵巣痛、反射性交換神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎痛もしくはリウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、または胃食道逆流に関連する内臓痛、消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、または膵炎から選択される、態様118記載の方法。
[態様120] 前記状態が、過活動膀胱、疼痛;慢性痛;神経原性炎症および炎症性痛覚;神経因性疼痛;眼痛;歯痛;手術後の痛み、外傷関連疼痛、糖尿病;非インシュリン依存型糖尿病および他の炎症性自己免疫障害、血管障害;炎症;関節炎;気管支過敏症、喘息;ショック;敗血症;アヘン製剤離脱症候群;モルヒネ耐性;男性および女性におけるのぼせ;アレルギー性皮膚炎;乾癬;脳炎;脳損傷;てんかん;神経変性疾患;掻痒症、神経性皮膚発赤、酒さおよび紅斑をはじめとする皮膚疾患;炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎;ならびに月経困難を含む、態様118記載の方法。
[態様121] 前記状態または障害が、偏頭痛、過活動膀胱、疾患もしくは状態と関連する疼痛、またはオピオイド鎮痛剤耐性である、態様118記載の方法。
[態様122] 別の治療薬の投与を含む疼痛に関連する特定の疾患または状態の治療のための治療レジメンで、CGRP抗体または抗体断片が投与される、態様118記載の方法。
[態様123] 前記他の治療薬が、化学療法薬、鎮痛剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、サイトカイン、抗増殖剤、制吐剤および細胞毒素から選択される、態様122記載の方法。
[態様124] 前記他の治療薬が鎮痛剤である、態様122記載の方法。
[態様125] 前記他の鎮痛剤が、NSAID、オピオイド鎮痛剤、抗体または非抗体生物製剤である、態様122記載の方法。
[態様126] 前記抗体がNGF抗体または抗体断片である、態様125記載の方法。
[態様127] 前記他の鎮痛剤が、シクロオキシゲナーゼ1および/またはシクロオキシゲナーゼ2阻害剤を含むNSAIDである、態様125記載の方法。
[態様128] 前記NSAIDが、(1)イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナック、およびケトプロフェンをはじめとするプロピオン酸誘導体;(2)トルメチンおよびスリンダックをはじめとする酢酸誘導体;(3)メフェナム酸およびメクロフェナム酸をはじめとするフェナム酸誘導体;(4)ジフルニサルおよびフルフェニサルをはじめとするビフェニルカルボン酸誘導体;ならびに(5)ピロキシム、スドキシカム、およびイソキシカムをはじめとするオキシカムから選択される、態様127記載の方法。
[態様129] 前記他の鎮痛剤が、フェナントレン;フェニルヘプチルアミン;フェニルピペリジン;モルフィナン;またはベンゾモルファン化合物である、態様124記載の方法。
[態様130] 前記他の鎮痛剤が、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニール、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェンおよびペンタゾシンまたはそれらの薬剤的に許容される塩から選択されるオピオイド鎮痛剤である、態様124記載の方法。
[態様131] 前記鎮痛剤およびCGRP抗体または抗体断片の併用投与が、それによって惹起される鎮痛効果を増大させる、および/または鎮痛剤に対する耐性を軽減する、態様129または130記載の方法。
[態様132] 前記鎮痛剤がモルヒネまたはモルヒネ誘導体またはその薬剤的に許容される塩である、態様131記載の方法。
[態様133] 態様98〜116のいずれか1項に記載の抗体を、安定して発現し、培養培地中に少なくとも10〜25mg/リットルの前記抗体を分泌する倍数体酵母培養で作成する方法であって:
(i)プロモーターに機能的に連結された前記抗体をコード化する1つ以上の異種性ポリヌクレオチドおよびシグナル配列を含む少なくとも1つの発現ベクターを一倍体酵母細胞中に導入し;
(ii)多倍数体性酵母を前記第1および/または第2一倍体酵母細胞から交配またはスフェロプラスト融合によって産生し;
(iii)前記抗体を安定して発現する多倍数体性酵母細胞を選択し;そして
(iv)安定な多倍数体性酵母培養を、少なくとも10〜25mg/リットルの前記抗体を安定して発現する前記多倍数体性酵母細胞から培養培地へ産生する
ことを含む、方法。
[態様134] 前記酵母属がピキアである、態様133記載の方法。
[態様135] 前記ピキア種が、ピキア・パストリス、ピキア・メタノリカまたはハンセヌラ・ポリモルファ(ピキア・アングスタ)から選択される、態様134記載の方法。
[態様136] 前記ピキアの種がピキア・パストリスである、態様135記載の方法。
[態様137] 抗CGRP抗体由来の少なくとも1つのCDRポリペプチドを含むポリペプチドを発現する単離されたポリヌクレオチドであって、前記発現されたポリペプチドのみでCGRPと特異的に結合するか、または抗CGRP抗体由来の少なくとも1つのCDRポリペプチドを含むポリペプチドを発現する別のポリヌクレオチド配列と伴って発現される場合にCGRPと特異的に結合し、前記少なくとも1つのCDRが、配列番号1、3、11、13、21、23、31、33、41、43、51、53、61、63、71、73、81、83、91、93、101、103、111、113、121、123、131または133のVLまたはVHポリペプチドに含まれるものから選択される、単離されたポリヌクレオチド。
[態様138] 抗CGRP抗体由来の2または3のCDRポリペプチドを含むポリペプチドを発現する態様137記載の単離されたポリヌクレオチドであって、前記発現されたポリペプチドのみでCGRPと特異的に結合するか、または抗CGRP抗体由来の2または3のCDRポリペプチドを含むポリペプチドを発現する別のポリヌクレオチド配列と伴って発現される場合にCGRPと特異的と特異的に結合し、前記CDRポリペプチドが、配列番号1、3、11、13、21、23、31、33、41、43、51、53、61、63、71、73、81、83、91、93、101、103、111、113、121、123、131または133のVLもしくはVHポリペプチドに含まれるものから選択される、ポリヌクレオチド。
[態様139] 態様137または138記載の少なくとも1つのポリヌクレオチド配列を含むベクター。
[態様140] 態様139記載のベクターを含む宿主細胞。
[態様141] 前記宿主細胞がピキア属に属する酵母細胞である、態様140記載の宿主細胞。
[態様142] 前記異種性ポリヌクレオチドが、配列番号1、3、11、13、21、23、31、33、41、43、51、53、61、63、71、73、81、83、91、93、101、103、111、113、121、123、131または133から選択されるVLもしくはVHポリペプチドに含まれる少なくとも1つのCDRをコード化するポリヌクレオチド配列を含む、態様133記載の方法。
[態様143] 態様1〜22または99〜116のいずれか1項に記載の少なくとも1つのCGRP抗体または断片および薬剤的に許容される担体を含む、医薬または診断組成物。
[態様144] 少なくとも1つの安定剤をさらに含む、態様143の医薬または診断組成物。
[態様145] 凍結乾燥される、態様143もしくは144記載の医薬または診断組成物。
[態様146] Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13またはAb14から選択される1つ以上の抗CGRP抗体、あるいはキメラもしくはヒト化抗体、またはそれから誘導される断片を含む、請求項143もしくは144記載の医薬もしくは診断組成物。
[態様147] 抗CGRP抗体またはAb2から選択される断片またはキメラもしくはヒト化抗体、またはそれから誘導される断片を含む、態様143もしくは144記載の医薬または診断組成物。
[態様148] 抗CGRP抗体またはAb3から選択される断片あるいはキメラもしくはヒト化抗体、またはそれから誘導される断片を含む、態様143または144記載の医薬もしくは診断組成物。
[態様149] 抗CGRP抗体またはAb6から選択される断片またはキメラもしくはヒト化抗体、またはそれから誘導される断片を含む、態様143または144記載の医薬もしくは診断組成物。
[態様150] 治療有効量の態様143〜149のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む、GRPアンタゴニストの投与によって治療可能または予防可能な疾患または状態を治療する方法。
[態様151] 前記疾患が、偏頭痛(前兆を有する、または有しない)、体重減少、癌または腫瘍、癌または腫瘍成長に伴う血管形成、癌または腫瘍生存に伴う血管形成、片麻痺型偏頭痛、群発性頭痛、偏頭痛様神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般的頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭頸部に内在する構造的問題による二次性頭痛、頭蓋神経痛、副鼻洞性頭痛(たとえば副鼻腔炎を伴うものなど)、アレルギー誘発性の頭痛もしくは偏頭痛、疼痛、炎症性痛覚、術後創疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、原発性もしくは転移性骨癌性疼痛、骨折疼痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風性関節痛、鎌状赤血球発症に伴う疼痛、および他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛、生理痛、卵巣痛、反射性交換神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎痛もしくはリウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、または胃食道逆流に関連する内臓痛、消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、または膵炎から選択される、態様150記載の方法。
[態様152] 前記疾患が、疼痛、疼痛を伴う障害、過活動膀胱、頭痛、または偏頭痛である、態様150記載の方法。
[態様153] 前記状態が、過活動膀胱、疼痛;慢性痛;神経原性炎症および炎症性痛覚;神経因性疼痛;眼痛;歯痛;手術後の痛み、外傷関連疼痛、糖尿病;非インシュリン依存型糖尿病および他の炎症性自己免疫障害、血管障害;炎症;関節炎;気管支過敏症、喘息;ショック;敗血症;アヘン製剤離脱症候群;モルヒネ耐性;男性および女性におけるのぼせ;アレルギー性皮膚炎;乾癬;脳炎;脳損傷;てんかん;神経変性疾患;掻痒症、神経性皮膚発赤、酒さおよび紅斑をはじめとする皮膚疾患;炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎;ならびに月経困難を含む、態様150記載の方法。
[態様154] 前記状態または障害が、偏頭痛、過活動膀胱、疾患もしくは状態に関連する疼痛、またはオピオイド鎮痛剤耐性である、態様150記載の方法。
[態様155] CGRP抗体または抗体断片を、別の治療薬の投与を含む疼痛に関連する特定の疾患または状態の治療のための治療的レジメンで投与する、態様150記載の方法。
[態様156] 前記他の治療薬が、化学療法薬、鎮痛剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、サイトカイン、抗増殖剤、制吐剤および細胞毒素から選択される、態様155記載の方法。
[態様157] 前記他の治療薬が鎮痛剤である、態様155記載の方法。
[態様158] 前記他の鎮痛剤がNSAID、オピオイド鎮痛剤、抗体または非抗体生物製剤である、態様157記載の方法。
[態様159] 前記抗体がNGF抗体または抗体断片である、態様158記載の方法。
[態様160] 前記他の鎮痛剤が、シクロオキシゲナーゼ1および/またはシクロオキシゲナーゼ2阻害剤を含むNSAIDである、態様157記載の方法。
[態様161] 前記NSAIDが、(1)イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナック、およびケトプロフェンを含むプロピオン酸誘導体;(2)トルメチンおよびスリンダックを含む酢酸誘導体;(3)メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むフェナム酸誘導体;(4)ジフルニサルおよびフルフェニサルを含むビフェニルカルボン酸誘導体;ならびに(5)ピロキシム、スドキシカム、およびイソキシカムを含むオキシカムから選択される、態様160記載の方法。
[態様162] 前記他の鎮痛剤が、フェナントレン;フェニルヘプチルアミン;フェニルピペリジン;モルフィナン;またはベンゾモルファン化合物である、態様157記載の方法。
[態様163] 前記他の鎮痛剤が、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニール、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェンおよびペンタゾシンまたはそれらの薬剤的に許容される塩から選択されるオピオイド鎮痛剤である、態様157記載の方法。
[態様164] 前記オピオイド鎮痛剤およびCGRP抗体または抗体断片の併用投与が、それによって惹起される鎮痛効果を増加する、および/またはオピオイド鎮痛剤に対する耐性を軽減する、態様162または163記載の方法。
[態様165] 前記オピオイド鎮痛剤がモルヒネまたはモルヒネ誘導体またはその薬剤的に許容される塩である、態様164記載の方法。
[態様166] 診断上有効な量の、態様143〜149のいずれか1項に記載の診断組成物を投与すること含む、CGRPを発現する細胞の存在を検出するインビボ画像化法。
[態様167] 偏頭痛(前兆を有する、または有しない)、体重減少、癌または腫瘍、癌または腫瘍成長に伴う血管形成、癌または腫瘍生存に伴う血管形成、片麻痺型偏頭痛、群発性頭痛、偏頭痛様神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般的頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭頸部に内在する構造的問題による二次性頭痛、頭蓋神経痛、副鼻洞性頭痛(たとえば副鼻腔炎を伴うものなど)、アレルギー誘発性の頭痛もしくは偏頭痛、疼痛、炎症性痛覚、術後創疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、原発性もしくは転移性骨癌性疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風性関節痛、鎌状赤血球発症に伴う疼痛、および他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛、生理痛、卵巣痛、反射性交換神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎痛もしくはリウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、または胃食道逆流に関連する内臓痛、消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、または膵炎のための有効な治療プロトコルの設計のための計画レジメンの一部として使用される、態様166の方法。
[態様168] 前記治療プロトコルが、1つ以上の抗ヒスタミン剤、抗炎症薬、または抗生物質を含む、態様167記載の方法。
[態様169] 前記抗体が態様1〜22または98〜116のいずれか1項に記載の抗CGRP抗体または断片を含む、態様168記載の方法。
[態様170] 前記抗体断片が、scFv、キャメルボディ、ナノボディ、IgNAR、SMIP、またはそれらの組み合わせ、トランケーションもしくは修飾物から選択される単鎖抗体である、態様169記載の抗体。
[態様171] CGRPと結合し、CGRPとCGRP‐Rとの会合を阻害し、その生物学的効果を拮抗する、単離された抗CGRP抗体。
[態様172] 前記抗体が、Ab2、Ab3、Ab5、Ab6、Ab13、またはAb14から選択される、態様171記載の単離された抗CGRP抗体。
[態様173] CGRPとCGRP‐Rとの会合を阻害し、その生物学的効果を拮抗する、単離された抗CGRP抗体断片。
[態様174] 前記抗体断片がAb2、Ab3、Ab5、Ab6、Ab13もしくはAb14と同じエピトープと結合する、態様173記載の単離された抗CGRP断片。
[態様175] 前記抗体がAb3、Ab6、Ab13またはAb14またはその断片である、態様174記載の単離された抗CGRP抗体または断片。
[態様176] Ab3、Ab6、Ab13またはAb14と同じCDRを含む、態様174記載の単離された抗CGRP抗体または断片。
[態様177] CGRPとCGRP‐Rとの会合を阻害する、有効量の抗CGRP抗体またはその断片を投与することを含む、疼痛を治療する方法。
[態様178] 前記抗体がAb3、Ab6、Ab13またはAb14またはその断片である、態様177記載の方法。
[態様179] 前記抗体がAb3、Ab6、Ab13またはAb14と同じCDRを含む、態様177記載の方法。
[態様180] 前記疼痛が、筋骨格系への外傷、熱傷、または手術前または手術後に伴うか、あるいは胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、乾癬、IBD、または膵炎に伴う内臓痛である、態様177記載の方法。
[態様181] 前記抗体がAb3、Ab6、Ab13もしくはAb14であるか、または抗体断片がAb3、Ab6、Ab13もしくはAb14から誘導される、態様180記載の方法。
[態様182] 前記抗体または抗体断片がAb3、Ab6、Ab13またはAb14と同じCDRを含む、態様180記載の方法。
[態様183] CGRPとCGRP‐Rとの会合を阻害する、有効量の抗CGRP抗体またはその断片を投与することを含む、偏頭痛を治療する方法。
[態様184] 前記抗体がAb2、Ab3、Ab5、Ab6、Ab13もしくはAb14であるか、または抗体断片がAb2、Ab3、Ab5、Ab6、Ab13もしくはAb14から誘導される、態様183記載の方法。
[態様185] CGRPとCGRP‐Rとの会合を阻害する、有効量の抗CGRP抗体またはその断片を投与することを含む、非偏頭痛性頭痛を治療する方法。
[態様186] 前記抗体がAb2、Ab3、Ab5、Ab6、Ab13もしくはAb14であるか、または抗体断片がAb2、Ab3、Ab5、Ab6、Ab13もしくはAb14から誘導される、態様185記載の方法。
[態様187] 前記抗体または抗体断片がAb2、Ab3、Ab5、Ab6、Ab13またはAb14と同じCDRを含む、態様185記載の方法。
[態様188] CGRPに対する結合特異性を有し、以下のものから選択される可変軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3ポリペプチド配列ならびに可変重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3ポリペプチド配列を含む、抗CGRP抗体または抗体断片:
。
[態様189] 前記抗体断片が、scFv、キャメルボディ、ナノボディ、IgNAR(サメ由来の単鎖抗体)、Fab、Fab’、またはF(ab’)2断片である、態様188記載の抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様190] 前記抗体断片がFab断片である、態様188記載の抗CGRP抗体断片。
[態様191] 以下から選択される、可変軽鎖ポリペプチド配列および可変重鎖ポリペプチド配列を含む態様188に記載の抗CGRP抗体または抗体断片:
。
[態様192] 以下から選択される軽鎖ポリペプチド配列および重鎖ポリペプチド配列を含む、態様188に記載の抗CGRP抗体または抗体断片:
。
[態様193] 可変軽鎖および可変重鎖ポリペプチド配列がそれぞれ、配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、または131の可変軽鎖ポリペプチド配列のうちの1つ、および配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123または133の可変重鎖ポリペプチド配列のうちの1つとそれぞれ少なくとも90%同一である、態様188〜192のいずれか1項に記載の抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様194] キメラまたはヒト化である、態様188〜193のいずれか1項に記載の抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様195] 非グリコシル化であるか、またはマンノース残基のみを含む、態様188〜194のいずれか1項に記載の抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様196] ヒト定常ドメインを含む、態様188〜193のいずれか1項に記載の抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様197] IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4抗体である、態様196記載の抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様198] エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および/またはグリコシル化の少なくとも1つを変更するために修飾されたFc領域を含む、態様188〜196のいずれか1項に記載の抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様199] 前記Fc領域がグリコシル化を変更または除去する突然変異を含む、態様198記載の抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様200] 検出可能な標識または治療薬に直接的または間接的に結合されている、態様188〜199のいずれか1項に記載の抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様201] エフェクター部分をさらに含む、態様188〜199のいずれか1項に記載の抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様202] 前記エフェクター部分が検出可能な部分または機能部分である、態様201記載の抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様203] 前記検出可能な部分が、蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質、または化学発光物質である、態様202記載の抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様204] 前記機能部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬、または放射性物質である、態様202記載の抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様205] 可変軽鎖および可変重鎖ポリペプチド配列がそれぞれ、配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121または131の可変軽鎖ポリペプチド配列の可変軽鎖ポリペプチド配列の1つ、および配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123または133の可変重鎖ポリペプチド配列の1つとそれぞれ少なくとも95%同一である、態様188〜204のいずれか1項に記載の抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様206] 可変軽鎖および可変重鎖ポリペプチド配列がそれぞれ、配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121または131の可変軽鎖ポリペプチド配列の可変軽鎖ポリペプチド配列の1つ、および配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123または133の可変重鎖ポリペプチド配列の1つとそれぞれ少なくとも98%同一である、態様188〜205のいずれか1項に記載の抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様207] 可変軽鎖および可変重鎖ポリペプチド配列が、それぞれ、配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121または131の可変軽鎖ポリペプチド配列の1つ、および配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123または133の可変重鎖ポリペプチド配列の1つとそれぞれ少なくとも99%同一である、態様188〜206のいずれか1項に記載の抗CGRP抗体または抗体断片。
[態様208] 態様1〜17または態様188〜207のいずれか1項に記載の抗CGRP抗体または抗体断片を含む組成物。
[態様209] 治療または診断用途に適している、態様208記載の組成物。
[態様210] 少なくとも1つの安定剤を更に含む、態様208記載の組成物。
[態様211] 凍結乾燥される態様208記載の組成物。
Claims (31)
- 配列番号55の相補性決定領域(CDR)1配列、配列番号56のCDR2配列および配列番号57のCDR3配列を含む可変軽(VL)鎖、ならびに、配列番号58のCDR1配列、配列番号59のCDR2配列および配列番号60のCDR3配列を含む可変重(VH)鎖を含む、単離された抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。
- 抗ヒトCGRP抗体または抗体断片が、
(i)配列番号53において表されるアミノ酸配列を有するVH鎖、またはそれと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を示すその変異体;および/または
(ii)配列番号51において表されるアミノ酸配列を有するVL鎖、またはそれと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を示すその変異体;
を含む、請求項1に記載の単離された抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。 - 抗ヒトCGRP抗体または抗体断片が、
配列番号51において表されるアミノ酸配列を有する可変軽(VL)鎖、またはそれと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を示すその変異体;および、配列番号53において表されるアミノ酸配列を有する可変重(VH)鎖、またはそれと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を示すその変異体;
を含む、請求項1または2に記載の単離された抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。 - 抗ヒトCGRP抗体または抗体断片が、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4から選択されるヒト定常ドメインを含み、それは少なくとも1つのFc媒介エフェクター機能を障害するまたは増加させるために場合により修飾されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の単離された抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。
- 抗ヒトCGRP抗体または抗体断片が、ヒトIgG1定常ドメインを含み、それは少なくとも1つのFc媒介エフェクター機能を障害するまたは増加させるために場合により修飾されている、請求項4に記載の単離された抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。
- ヒトIgG1が、障害されたエフェクター機能を有する、請求項5に記載の単離された抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。
- 抗ヒトCGRP抗体または抗体断片が、配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖をさらに含む、請求項3に記載の単離された抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。
- 前記抗ヒトCGRP抗体または抗体断片が、配列番号51において表されるアミノ酸配列を有する可変軽(VL)鎖を含む可変軽鎖および配列番号53において表されるアミノ酸配列を有する可変重(VH)鎖を含む、請求項1に記載の単離された抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。
- 配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項8に記載の単離された抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。
- (i)アグリコシル化されている;
(ii)グリコシル化されているが、マンノース残基のみを含むのみである;
(iii)N−グリコシル化されていない;
(iv)エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および/またはグリコシル化を変更するために修飾されたFc領域を含む;
(v)ヒト化抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、または一価抗体である;
(vi)Fab断片、Fab’断片、またはF(ab’)2断片から選択される抗体断片である;
(vii)検出可能な標識または治療薬に直接的または間接的に結合されている;
(viii)CGRPと10−4S−1、5×10−5S−1、10−5S−1、5×10−6S−1、10−6S−1、5×10−7S−1、または10−7S−1以下の解離速度(Koff)で結合する;
(ix)CGRPとCGRP−Rおよび/またはそのマルチマー、CGRP−CGRP−R複合体中の1つ以上のさらなるタンパク質との会合を阻害する、および/またはその生物学的効果を拮抗する;
(x)検出可能な部分または機能部分であるエフェクター部分をさらに含み、前記検出可能な部分が、場合により、蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質、または化学発光物質であり、前記機能部分が、場合により、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬、または放射性物質である;及び/又は
(xi)ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4から誘導されるヒトFcを含む、
請求項1〜9のいずれか1項に記載の単離された抗ヒトCGRP抗体または抗体断片。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗ヒトCGRP抗体または抗体断片をコードする核酸(複数可)であって、該核酸が場合により酵母またはヒトの好ましいコドンから構成される、前記核酸。
- 請求項11に記載の核酸を含むベクターであって、該ベクターが場合によりプラスミドまたは組み換えウイルスベクターである、前記ベクター。
- 請求項11に記載の核酸及び/又は請求項12に記載のベクターによりコードされる抗体もしくは抗体断片を発現する培養または組み換え細胞。
- 酵母、哺乳動物、細菌、真菌、または昆虫細胞、場合により二倍体ピキア酵母またはCHO細胞から選択される、請求項13に記載の培養または組み換え細胞。
- 予防有効量または治療有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の少なくとも1つの抗ヒトCGRP抗体または抗体断片を含む、医薬組成物。
- CGRPに関連する疾患又は状態を治療、改善、軽減又は予防するための医薬組成物であって、予防有効量または治療有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の少なくとも1つの抗ヒトCGRP抗体または抗体断片を含む、前記医薬組成物。
- 請求項16に記載の医薬組成物であって、
前兆を有する偏頭痛、前兆を有しない偏頭痛、体重減少、癌または腫瘍、癌または腫瘍成長に伴う血管形成、癌または腫瘍生存に伴う血管形成、慢性偏頭痛、反復発作性偏頭痛、月経性偏頭痛、片麻痺型偏頭痛、群発性頭痛、偏頭痛様神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般的頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭部に内在する構造的問題による二次性頭痛、頸部に内在する構造的問題による二次性頭痛、頭蓋神経痛、副鼻洞性頭痛、アレルギー誘発性の頭痛、アレルギー誘発性の偏頭痛、疼痛、炎症性痛覚、術後創疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、原発性もしくは転移性骨癌性疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風性関節痛、鎌状赤血球発症に伴う疼痛、肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛、卵巣痛、反射性交換神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎痛、リウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、胃食道逆流と関連する内臓痛、消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、または膵炎から選択されるCGRPに関連する疾患又は状態の治療、改善、軽減又は予防のために用いるものであり、
ここで前記疾患は場合により過活動膀胱、尿失禁、疼痛、慢性痛、神経原性炎症、炎症性痛覚、神経因性疼痛、眼痛、歯痛、手術後の痛み、外傷関連疼痛、糖尿病、非インシュリン依存型糖尿病、および炎症性自己免疫障害、血管障害、炎症、関節炎、気管支過敏症、喘息、ショック、敗血症、アヘン製剤離脱症候群、モルヒネ耐性、男性および女性におけるのぼせ、アレルギー性皮膚炎、乾癬、脳炎、脳損傷、てんかん、神経変性疾患、皮膚病掻痒症、神経性皮膚発赤、酒さ、紅斑、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎、および月経困難から選択され、
ここで前記疾患は場合により疼痛、過活動膀胱、尿失禁、頭痛または偏頭痛から選択される、前記医薬組成物。 - 鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症薬、抗生物質、化学療法薬、免疫抑制剤、サイトカイン、抗増殖剤、制吐剤または細胞毒素から選択される別の治療薬とともに用いるための、請求項16または17に記載の医薬組成物。
- 鎮痛剤が場合によりNSAID、オピオイド鎮痛剤、抗体もしくは抗体断片、または非抗体生物製剤から選択され、
当該NSAIDは、シクロオキシゲナーゼ1および/またはシクロオキシゲナーゼ2阻害剤;イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナック、およびケトプロフェンを含むプロピオン酸誘導体;トルメチンおよびスリンダックを含む酢酸誘導体;メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むフェナム酸誘導体;ジフルニサルおよびフルフェニサルを含むビフェニルカルボン酸誘導体;ならびにピロキシム、スドキシカム、およびイソキシカムを含むオキシカム;から選択され、
鎮痛剤がフェナントレン;フェニルヘプチルアミン;フェニルピペリジン;モルフィナン;およびベンゾモルファン化合物から選択され、
当該オピオイド鎮痛剤は、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニール、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン、ペンタゾシンまたはそれらの薬剤的に許容される塩、およびモルヒネまたはモルヒネ誘導体またはその薬剤的に許容される塩から選択され、そして
当該抗体または抗体断片は、NGF抗体または抗体断片である、
請求項18に記載の医薬組成物。 - 組成物が、対象に投与された際に当該対象の体重kgあたり0.1から100mg/kgの間の濃度を提供する抗CGRP抗体または抗体断片を含む、請求項15〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記の濃度が、対象の体重kgあたり0.4mg/kgである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 組成物が、26週間に1回またはそれより低い頻度、16週間に1回またはそれより低い頻度、8種間に1回またはそれより低い頻度、4週間に1回またはそれより低い頻度、2週間に1回またはそれより低い頻度、1週間に1回またはそれより低い頻度、または1日に1回またはそれより低い頻度で、対象に投与される、請求項15〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗CGRP抗体断片が、Fab断片である、請求項15〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 組成物が、対象の体重kgあたり0.1mg/kg〜40mg/kgの間の濃度で対象に投与されるFab断片を含む、請求項23に記載の医薬組成物。
- Fab断片を含む前記組成物が、2週間に1回またはそれより低頻度、1週間に1回またはそれより低頻度、1日に1回またはそれより低頻度、1日に複数回、または数時間ごとに、対象に投与するのに適している、請求項23または24に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、筋肉内、皮下、静脈内、直腸内、輸液、経口、経皮、腹腔内、または吸引投与に適している、請求項15〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、筋肉内、皮下、または静脈内投与に適している、請求項15〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、薬剤的に許容可能名賦形剤または担体をさらに含む、請求項15〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、さらにリン酸緩衝食塩水(PBS)を含む、請求項28に記載の医薬組成物。
- 許容可能な担体または安定剤をさらに含む、請求項15〜29のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が凍結乾燥されている、請求項15〜30のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018038391A (ja) * | 2011-05-20 | 2018-03-15 | アルダーバイオ・ホールディングズ・エルエルシー | 抗cgrp組成物およびその使用 |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GEP20115333B (en) | 2005-11-14 | 2011-11-25 | Rinat Neuroscience Corp | Antagonist antibodies directed against calcitonin generelated peptide and using same |
CN107296957A (zh) | 2008-03-04 | 2017-10-27 | 梯瓦制药国际有限责任公司 | 治疗慢性疼痛的方法 |
WO2012162253A2 (en) | 2011-05-20 | 2012-11-29 | Alderbio Holdings Llc | Use of anti-cgrp or anti-cgrp-r antibodies or antibody fragments to treat or prevent chronic and acute forms of diarrhea |
CN108014334B (zh) * | 2011-05-20 | 2021-11-30 | H.伦德贝克公司 | 抗cgrp抗体和抗体片段用于在有需要的受试者中预防或抑制畏光或厌光的用途 |
EP3754012A1 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-23 | Alder Biopharmaceuticals, Inc. | Antibody purification and purity monitoring |
MX2016000220A (es) * | 2013-07-03 | 2016-08-18 | Alder Biopharmaceuticals Inc | Regulacion del metabolismo de glucosa usando anticuerpos anti-cgrp. |
US10556945B2 (en) | 2014-03-21 | 2020-02-11 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same |
HRP20240159T1 (hr) | 2014-03-21 | 2024-04-12 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Antagonistička protutijela usmjerena protiv peptida povezanog s genom kalcitonina i postupci koji ih koriste |
TWI721976B (zh) | 2015-04-16 | 2021-03-21 | 美商艾爾德生物製藥股份有限公司 | 抗pacap抗體及其用途 |
JOP20200116A1 (ar) | 2015-04-24 | 2017-06-16 | Amgen Inc | طرق لعلاج أو الوقاية من الصداع النصفي |
AR104847A1 (es) * | 2015-06-17 | 2017-08-16 | Lilly Co Eli | Formulación de anticuerpo anti-cgrp |
KR20180058777A (ko) * | 2015-09-24 | 2018-06-01 | 테바 파마슈티컬스 인터내셔널 게엠베하 | (지속성) 외상후 두통의 예방, 치료 및 감소 |
TW201725212A (zh) | 2015-12-10 | 2017-07-16 | 第一三共股份有限公司 | 特異性於降鈣素基因相關胜肽的新穎蛋白 |
WO2017132062A1 (en) * | 2016-01-28 | 2017-08-03 | Eli Lilly And Company | Cgrp antibodies and uses thereof |
CN108601833B (zh) | 2016-02-01 | 2022-11-15 | 伊莱利利公司 | 甲状旁腺激素-抗rankl抗体融合化合物 |
KR102444717B1 (ko) | 2016-04-15 | 2022-09-16 | 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 | 인간화 항-pacap 항체 및 그의 용도 |
SG10201913032TA (en) | 2016-09-23 | 2020-02-27 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Treating refractory migraine |
KR20190067181A (ko) | 2016-09-23 | 2019-06-14 | 테바 파마슈티컬스 인터내셔널 게엠베하 | 군발성 두통의 치료 |
WO2018160896A1 (en) * | 2017-03-02 | 2018-09-07 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Selecting headache patients responsive to antibodies directed against calcitonin gene related peptide |
CA3087951A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Amgen Inc. | Pac1 antibodies and uses thereof |
US11274158B2 (en) * | 2018-01-30 | 2022-03-15 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Methods and compositions for treating inflammatory or autoimmune diseases or conditions using calcitonin receptor activators |
JP2021518748A (ja) * | 2018-02-23 | 2021-08-05 | アールイーエムディー バイオセラピューティクス,インコーポレイテッドREMD Biotherapeutics,Inc | カルシトニン遺伝子関連ペプチド(cgrp)アンタゴニスト抗体 |
WO2019231800A1 (en) * | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Eli Lilly And Company | Anti-cgrp antibodies for treating menstrual-related migraines |
US10899826B1 (en) * | 2018-09-13 | 2021-01-26 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Pharmaceutical compositions for an anti-CGRP antagonist antibody |
EP3674418A1 (en) * | 2018-12-26 | 2020-07-01 | Life Length S.L. | Method for measuring telomere associated variables and uses thereof for the diagnosis and/or prognosis of telomeric-associated diseases |
SG11202106766SA (en) | 2019-01-08 | 2021-07-29 | H Lundbeck As | Acute treatment and rapid treatment of headache using anti-cgrp antibodies |
TW202030205A (zh) * | 2019-01-08 | 2020-08-16 | 美商Alder製藥公司 | 使用抗cgrp 或抗cgrp-r 抗體治療藥物過度使用性頭痛 |
US20220144892A1 (en) * | 2019-02-28 | 2022-05-12 | Dandi Bioscience Inc. | Polypeptide having antibacterial activity, composition for preventing or treating sepsis comprising same, and antibacterial composition |
BR112020027063A2 (pt) * | 2019-05-02 | 2021-11-16 | H Lundbeck As | Tratamento de dor de cabeça com uso de anticorpos anti-cgrp |
WO2020239014A1 (zh) * | 2019-05-30 | 2020-12-03 | 山东博安生物技术有限公司 | 抗cgrp抗体及其应用 |
BR102020007149A8 (pt) | 2020-04-06 | 2023-09-26 | H Lundbeck As | Usos de um anticorpo anti-cgrp ou anti-cgrp-r ou um fragmento dos mesmos para melhorar o sintoma mais incômodo (mbs) e a impressão global de mudança (pgic) associados com enxaqueca |
WO2022185224A1 (en) | 2021-03-02 | 2022-09-09 | Mark Hasleton | Treatment and/or reduction of occurrence of migraine |
WO2023026205A1 (en) | 2021-08-24 | 2023-03-02 | Cgrp Diagnostics Gmbh | Preventative treatment of migraine |
KR20240049275A (ko) | 2021-08-27 | 2024-04-16 | 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 | 항-cgrp 항체를 사용한 군발성 두통의 치료 |
WO2023161526A1 (en) | 2022-02-28 | 2023-08-31 | Tridem Bioscience Gmbh & Co Kg | A CONJUGATE CONSISTING OF OR COMPRISING AT LEAST A ß-GLUCAN OR A MANNAN |
CN117586390A (zh) * | 2022-08-11 | 2024-02-23 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗cgrp抗体及用途 |
Family Cites Families (121)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3662333A (en) | 1970-09-08 | 1972-05-09 | Bendix Corp | Hydraulic accumulator charge detector and indicating system |
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
JPS5123197A (ja) | 1974-08-21 | 1976-02-24 | Hitachi Ltd | Purosesugasukuromatogurafuno ondoseigyohoshiki |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
WO1985000043A1 (en) * | 1983-06-15 | 1985-01-03 | Kingdon Craig R | Peptides, pharmaceutical compositions, genes, vectors, host organisms, processes for their production and diagnostic reagents |
JPS62129297A (ja) | 1985-08-09 | 1987-06-11 | Toyo Jozo Co Ltd | カルシトニン遺伝子関連ペプチド誘導体 |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2 Inc | Geänderte antikörper. |
GB8725529D0 (en) | 1987-10-30 | 1987-12-02 | Delta Biotechnology Ltd | Polypeptides |
US5266561A (en) | 1988-01-11 | 1993-11-30 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of type 2 diabetes mellitus |
US5364841A (en) | 1988-01-11 | 1994-11-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of obesity and essential hypertension and related disorders |
DE68925966T2 (de) | 1988-12-22 | 1996-08-29 | Kirin Amgen Inc | Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5116964A (en) | 1989-02-23 | 1992-05-26 | Genentech, Inc. | Hybrid immunoglobulins |
US5766883A (en) | 1989-04-29 | 1998-06-16 | Delta Biotechnology Limited | Polypeptides |
FR2650598B1 (fr) | 1989-08-03 | 1994-06-03 | Rhone Poulenc Sante | Derives de l'albumine a fonction therapeutique |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
WO1992002551A1 (en) | 1990-08-02 | 1992-02-20 | B.R. Centre Limited | Methods for the production of proteins with a desired function |
FR2669336B1 (fr) | 1990-11-20 | 1993-01-22 | Adir | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
LU91067I2 (fr) | 1991-06-14 | 2004-04-02 | Genentech Inc | Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
DE4227454C1 (de) * | 1992-08-19 | 1994-02-03 | Henning Berlin Gmbh | Verfahren zur Früherkennung, zur Erkennung des Schweregrads sowie zur therapiebegleitenden Verlaufsbeurteilung einer Sepsis sowie Mittel zur Durchführung des Verfahrens |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
US5409944A (en) | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
AU6445894A (en) | 1993-03-19 | 1994-10-11 | Duke University | Method of treatment of tumors with an antibody binding to tenascin |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5436265A (en) | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
US5643575A (en) | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5475995A (en) | 1994-05-16 | 1995-12-19 | Livingston; George G. | Truck spare tire locking rod |
US5616601A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
ES2251723T3 (es) | 1994-08-12 | 2006-05-01 | Immunomedics, Inc. | Inmunoconjugados y anticuerpos humanizados especificos para linfoma de celulas b y celulas de leucemia. |
JPH10504457A (ja) | 1994-08-16 | 1998-05-06 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ, インコーポレイテッド | カルシトニンレセプター |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
US5593994A (en) | 1994-09-29 | 1997-01-14 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Prostaglandin synthase inhibitors |
US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
FR2732221B1 (fr) | 1995-03-28 | 1997-04-25 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de cgrp pour traiter les rougeurs cutanees d'origine neurogene et composition obtenue |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5510368A (en) | 1995-05-22 | 1996-04-23 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
JPH11512396A (ja) | 1995-09-05 | 1999-10-26 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化合物および方法 |
US5710024A (en) * | 1996-07-23 | 1998-01-20 | Smithkline Beecham Corporation | Polynucleotides that encode the calcitonin gene-related peptide receptor coponent factor (HOUNDC44) |
CA2264942A1 (en) | 1996-09-09 | 1998-03-12 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
ES2314305T3 (es) | 1996-09-10 | 2009-03-16 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Aminoacidos modificados, medicamentos que contienen estos compuestos y procedimiento para su obtencion. |
US6653104B2 (en) | 1996-10-17 | 2003-11-25 | Immunomedics, Inc. | Immunotoxins, comprising an internalizing antibody, directed against malignant and normal cells |
WO1998056779A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Smithkline Beecham Corporation | 4-sulfinyl benzamides as calcitonin gene-related peptide receptor antagonists |
US6956107B2 (en) | 1998-02-20 | 2005-10-18 | Tanox, Inc. | Inhibitors of complement activation |
JP2002525371A (ja) | 1998-09-30 | 2002-08-13 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | Cgrpリガンドとしてのベンゾイミダゾリニルピペリジン |
WO2000023579A1 (en) | 1998-10-22 | 2000-04-27 | The Regents Of The University Of California | Functionally assembled antigen-specific intact recombinant antibody and a method for production thereof |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
EP1031350A1 (en) | 1999-02-23 | 2000-08-30 | Warner-Lambert Company | Use of a gabapentin-analog for the manufacture of a medicament for preventing and treating visceral pain |
US6313097B1 (en) | 1999-03-02 | 2001-11-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Antagonists of calcitonin gene-related peptide |
US6521609B1 (en) | 1999-08-10 | 2003-02-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes |
MXPA02003108A (es) | 1999-09-25 | 2003-10-14 | Univ Iowa Res Found | Acidos nucleicos inmunoestimuladores. |
EP2341074A1 (en) | 2000-03-01 | 2011-07-06 | MedImmune, LLC | Antibodies binding to the f protein of a respiratory syncytial virus (rsv) |
US6406863B1 (en) | 2000-06-23 | 2002-06-18 | Genetastix Corporation | High throughput generation and screening of fully human antibody repertoire in yeast |
US20020162125A1 (en) | 2001-03-06 | 2002-10-31 | Anne-Marie Salmon | Methods and compositions for the modulation of neurogenic inflammatory pain and physical opiate withdrawal |
US20030181462A1 (en) | 2001-08-17 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Use of BIBN4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine |
JP2005523418A (ja) | 2001-11-26 | 2005-08-04 | プロテミックス コーポレイション リミティド | 哺乳動物組織で脂質レベルを正常化するための方法及び組成物 |
WO2003085089A2 (en) | 2002-03-29 | 2003-10-16 | Schering Corporation | Human monoclonal antibodies to interleukin-5 and methods and compositions comprising same |
AU2003239841A1 (en) | 2002-05-06 | 2003-11-17 | Grunenthal Gmbh | Cgrp binding nucleic acids |
US20040110170A1 (en) | 2002-05-18 | 2004-06-10 | The Regents Of The University Of California | Cloning and characterization of calcitonin gene related peptide receptors |
US7345065B2 (en) | 2002-05-21 | 2008-03-18 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for alleviating pain |
HUE032132T2 (en) | 2002-06-05 | 2017-09-28 | Bristol Myers Squibb Co | Peptide receptor related to calcitonin gene |
DK1517921T3 (da) | 2002-06-28 | 2006-10-09 | Domantis Ltd | Immunglobulin-enkeltvariable antigen-bindende domæner og dobbeltspecifikke konstruktioner deraf |
ES2323170T3 (es) | 2002-08-12 | 2009-07-08 | Birkir Sveinsson | Uso de compuestos antagonistas del cgrp para el tratamiento de la psoriasis. |
UA80447C2 (en) | 2002-10-08 | 2007-09-25 | Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic | |
DE10250082A1 (de) | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
CN100434440C (zh) | 2002-12-02 | 2008-11-19 | 阿布格尼克斯公司 | 针对肿瘤坏死因子的抗体及其用途 |
CA2921578C (en) | 2002-12-24 | 2017-02-14 | Rinat Neuroscience Corp. | Anti-ngf antibodies and methods using same |
ATE509019T1 (de) | 2003-03-14 | 2011-05-15 | Merck Sharp & Dohme | Benzodiazepinspirohydantoine als cgrp- rezeptorantagonisten |
ATE556060T1 (de) | 2003-03-14 | 2012-05-15 | Merck Sharp & Dohme | Monocyclische anilidspirohydantoine als cgrp- rezeptorantagonisten |
JP4690313B2 (ja) | 2003-03-14 | 2011-06-01 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | カルボキサミドスピロヒダントインcgrp受容体アンタゴニスト |
EP1605936B1 (en) | 2003-03-14 | 2011-07-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl spirohydantoin cgrp receptor antagonists |
WO2004082605A2 (en) | 2003-03-14 | 2004-09-30 | Merck & Co. Inc. | Bicyclic anilide spirohydantoin cgrp receptor antagonists |
CA2522024A1 (en) | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Merck & Co., Inc. | Cgrp receptor antagonists |
JO2355B1 (en) | 2003-04-15 | 2006-12-12 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists |
WO2004097421A2 (en) | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with calcitonin receptor-like receptor (calcrl) |
CN100418948C (zh) | 2003-07-15 | 2008-09-17 | 麦克公司 | 羟基吡啶cgrp受体抗拮抗剂 |
HUE033349T2 (en) | 2003-10-22 | 2017-11-28 | Keck Graduate Inst | Procedures for the Synthesis of Heteromultimer Polypeptides in Yeast Using an Hagloid Mating Strategy |
US20080070239A1 (en) | 2003-10-29 | 2008-03-20 | University Of Rochester | Detection of neureopeptides associated with pelvic pain disorders and uses thereof |
CA2552757A1 (en) | 2004-01-13 | 2005-08-04 | Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using cgrp for cardiovascular and renal indications |
DE102004015723A1 (de) | 2004-03-29 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004018794A1 (de) | 2004-04-15 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
US7279471B2 (en) | 2004-04-15 | 2007-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
TWI432196B (zh) | 2005-01-18 | 2014-04-01 | Euro Celtique Sa | 內臟痛的治療 |
EP1770091A1 (de) | 2005-09-29 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
ITRM20050290A1 (it) | 2005-06-07 | 2006-12-08 | Lay Line Genomics Spa | Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato. |
WO2007025212A2 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Wex Pharmaceuticals, Inc. | Use of sodium channel blockers for the treatment of visceral pain or pain caused by cancer treatment |
US8168592B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-05-01 | Amgen Inc. | CGRP peptide antagonists and conjugates |
US20070108378A1 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-17 | Toru Terabayashi | High pressure optical cell for a downhole optical fluid analyzer |
GEP20115333B (en) * | 2005-11-14 | 2011-11-25 | Rinat Neuroscience Corp | Antagonist antibodies directed against calcitonin generelated peptide and using same |
US8071770B2 (en) | 2005-11-18 | 2011-12-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirohydantoin aryl CGRP receptor antagonists |
WO2007076336A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Eli Lilly And Company | Treatment of migraine with anti-cgrp antibodies |
US9074352B2 (en) | 2006-03-27 | 2015-07-07 | John R. Ramun | Universal control scheme for mobile hydraulic equipment and method for achieving the same |
US20070269868A1 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-22 | Carvalho Jensen Anne E | Culture method for obtaining a clonal population of antigen-specific B cells |
EP2029234A1 (en) | 2006-06-08 | 2009-03-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Treatment of gastrointestinal disorders with cgrp-antagonists |
ES2343481T3 (es) | 2006-07-21 | 2010-08-02 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Antagonistas del receptor cgrp. |
US8075902B2 (en) * | 2007-01-03 | 2011-12-13 | Michael Powell | Diagnosis and treatment of cancer related to human dormancy |
NZ581418A (en) | 2007-05-21 | 2012-08-31 | Alderbio Holdings Llc | Novel rabbit antibody humanization methods and humanized rabbit antibodies |
KR101829776B1 (ko) | 2007-05-21 | 2018-02-19 | 앨더바이오 홀딩스 엘엘씨 | Il-6에 대한 항체 및 이의 용도 |
WO2008144753A2 (en) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Alder Biopharmaceuticals, Inc. | Antibodies to tnf alpha and use thereof |
GB0725103D0 (en) * | 2007-12-21 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
CN106110321A (zh) * | 2008-03-04 | 2016-11-16 | 莱布瑞斯生物公司 | 治疗炎性疼痛的方法 |
CN107296957A (zh) | 2008-03-04 | 2017-10-27 | 梯瓦制药国际有限责任公司 | 治疗慢性疼痛的方法 |
JO3382B1 (ar) | 2008-12-23 | 2019-03-13 | Amgen Inc | أجسام مضادة ترتبط مع مستقبل cgrp بشري |
ES2912569T3 (es) | 2009-08-28 | 2022-05-26 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Métodos para tratar el dolor visceral administrando anticuerpos antagonistas dirigidos contra el péptido relacionado con el gen de la calcitonina |
AR081434A1 (es) | 2010-06-10 | 2012-08-29 | Lilly Co Eli | Anticuerpo del peptido relacionado con el gen calcitonina (cgrp), composicion farmaceutica que lo comprende, uso de dicho anticuerpo para preparar un medicamento util para tratar dolor de osteoartritis o migranas y fragmento de union a antigeno de dicho anticuerpo |
US11214610B2 (en) * | 2010-12-01 | 2022-01-04 | H. Lundbeck A/S | High-purity production of multi-subunit proteins such as antibodies in transformed microbes such as Pichia pastoris |
WO2012162253A2 (en) | 2011-05-20 | 2012-11-29 | Alderbio Holdings Llc | Use of anti-cgrp or anti-cgrp-r antibodies or antibody fragments to treat or prevent chronic and acute forms of diarrhea |
WO2012162243A2 (en) | 2011-05-20 | 2012-11-29 | Alderbio Holdings Llc | Anti-cgrp compositions and use thereof |
CN108014334B (zh) | 2011-05-20 | 2021-11-30 | H.伦德贝克公司 | 抗cgrp抗体和抗体片段用于在有需要的受试者中预防或抑制畏光或厌光的用途 |
US20170114122A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Alderbio Holdings Llc | Regulation of glucose metabolism using anti-cgrp antibodies |
KR20180058777A (ko) | 2015-09-24 | 2018-06-01 | 테바 파마슈티컬스 인터내셔널 게엠베하 | (지속성) 외상후 두통의 예방, 치료 및 감소 |
WO2018160896A1 (en) * | 2017-03-02 | 2018-09-07 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Selecting headache patients responsive to antibodies directed against calcitonin gene related peptide |
US11752099B2 (en) * | 2017-03-27 | 2023-09-12 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Injectable and biodegradable polymer formulations for controlled release of bioactive agents |
WO2018236873A1 (en) * | 2017-06-19 | 2018-12-27 | President And Fellows Of Harvard College | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF MICROBIAL INFECTION |
TWI754772B (zh) * | 2017-09-06 | 2022-02-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 用於治療偏頭痛之拉米迪坦(lasmiditan)與cgrp拮抗劑之組合療法 |
TW202030205A (zh) | 2019-01-08 | 2020-08-16 | 美商Alder製藥公司 | 使用抗cgrp 或抗cgrp-r 抗體治療藥物過度使用性頭痛 |
SG11202106766SA (en) | 2019-01-08 | 2021-07-29 | H Lundbeck As | Acute treatment and rapid treatment of headache using anti-cgrp antibodies |
-
2012
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Cited By (2)
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