ES2323170T3 - Uso de compuestos antagonistas del cgrp para el tratamiento de la psoriasis. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto antagonista del CGRP para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o aliviar la psoriasis en un sujeto.
Description
Uso de compuestos antagonistas del CGRP para el
tratamiento de la psoriasis.
Esta invención se refiere al uso de compuestos
que son antagonistas del CGRP, o que reducen su actividad, para su
uso en particular para tratar y o prevenir la psoriasis.
La psoriasis es un trastorno cutáneo crónico que
afecta a aproximadamente el 2 por ciento de la población. La
enfermedad está asociada con la rápida renovación de las células
cutáneas (hiperproliferación) acompañada por una pérdida de
diferenciación, de modo que se forman escamas blanco plateadas sobre
la superficie de la piel. Adicionalmente, los capilares se vuelven
tortuosos y se dilatan y se produce una reacción inflamatoria, de
modo que la piel se enrojece. Las escamas blanco plateadas elevadas
sobre un fondo rojo contrastante producen las lesiones
antiestéticas características de la psoriasis. La psoriasis aparece
lo más comúnmente en el cuero cabelludo, rodillas, codos, manos y
pies, pero puede afectar a cualquier parte de la piel. La causa de
la enfermedad es desconocida, aunque se cree que tiene un
componente genético y se ha sugerido que es un trastorno cutáneo
autoinmunitario mediado por células T. Se han realizado muchos
intentos para tratar la enfermedad y se han probado varios
tratamientos tópicos y sistémicos para la psoriasis que inhiben la
división celular con un éxito limitado en la curación de la piel
durante cortos periodos de tiempo. Todavía, la razón de por qué
funcionan estos tratamientos no se entiende todavía claramente. Los
tratamientos que se han sugerido en la técnica parecen ser
sintomáticos y paliativos. Las lesiones pueden desaparecer
espontáneamente o como resultado del tratamiento, pero son
probables las reapariciones.
La presente invención se refiere a métodos de
tratamiento de la psoriasis basándose en observaciones y nuevos
hallazgos que indican fuertemente que la psoriasis es una enfermedad
del sistema nervioso y que el neuropéptido péptido relacionado con
el gen de la calcitonina (CGRP) es un mediador muy importante de la
enfermedad.
El CGRP es un polipéptido de 37 aminoácidos que
se almacena y se libera de las terminaciones nerviosas tanto en el
sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico. Se
ha detectado CGRP en nervios que inervan el corazón, los vasos
sanguíneos cerebrales y periféricos y los riñones mediante métodos
de inmunohistoquímica (tales como ELISA) y radioinmunoanálisis. Se
ha demostrado que el CGRP media su respuesta biológica mediante la
unión a receptores de superficie de células específicas que se han
identificado en una variedad de tejidos.
El CGRP también es un neuropéptido (NP) muy
importante en la cicatrización de heridas y es el primer NP que se
libera durante ese proceso. El CGRP es un vasodilatador muy fuerte y
es un fuerte inhibidor de la hipersensibilidad de tipo retardada
(DTH). Se conoce que el CGRP desempeña un papel en la regulación del
crecimiento capilar y puede estimular la proliferación de
queratinocitos.
La triptasa es una enzima proteasa que escinde
el CGRP y reduce su actividad. El CGRP 8-37 es un
péptido endógeno que se prepara a partir del CGRP mediante escisión
específica por la triptasa. El CGRP 8-37 es un
antagonista de alta afinidad para el receptor del CGRP. Se piensa
que este antagonista es un compuesto endógeno usado por el
organismo para la regulación por disminución de las señales neurales
(control de la autorregulación
negativa).
negativa).
Se observan más asas capilares en la dermis
papilar en la piel con psoriasis que en la sana. Estos vasos en el
plexo horizontal son un componente integrante de las lesiones en la
psoriasis vulgar y la psoriasis pustulosa de von Zumbusch. Las asas
capilares en la dermis papilar de lesiones psoriáticas se dilatan y
se vuelven tortuosas antes de que se haya detectado
morfológicamente la hiperplasia epidérmica. Basándose en estudios
con microscopio óptico de lesiones psoriáticas en desarrollo,
Pinkus y Mehthregan han concluido que la vasodilatación inicial
acompañada por una exudación de células inflamatorias y suero en la
papila es el acontecimiento iniciador en la psoriasis (Pinkus,
Mehthregan J. Invest. Dermatol. Ene de 1966;
46(1):109-16).
Varios investigadores, que estudiaron el
desarrollo de lesiones psoriáticas de 1 mm, encontraron una
proliferación ascendente de las papilas dérmicas en los bordes de
las lesiones psoriáticas. Creyeron que esta dilatación era uno de
los acontecimientos iniciadores, aunque el estímulo era desconocido
(véase por ejemplo Braun Falco y Cristophers, Arch. Dermatol.
Forsch. 1974; 251(2):95-110). Braverman et
al. encontraron, basándose en el patrón por el que las asas en
la psoriasis vulgar se vuelven normales y el patrón de marcaje
vascular en la enfermedad de Zumbuch, el mecanismo de cómo se
desarrolla el asa capilar. Las células endoteliales en la rama
venosa extracapilar se dilatan y la parte arterial se vuelve más
corta a medida que la papila se dilata. La parte venosa se vuelve
fenestrada (Braverman, I.M., en Psoriasis 3ª ed. (págs.
399-407), 1998, ed.: Roenikg, H.H.; Maibach H.I.,
Marcel Dekker Inc., NY). Un fenómeno análogo se desarrolla en la
microvasculatura de la piel de rata durante el ciclo de crecimiento
capilar (Sholley y Cotran Am. J. Anat. octubre de 1976;
147(2):243-54). La red capilar alrededor del
folículo en crecimiento activo (fase anágena) aumenta de tamaño
mediante la proliferación de células endoteliales. Casi todas las
células endoteliales se suministran por los capilares. En la piel
humana, tanto la lampiña (Braverman, I.M. citado anteriormente) como
la del cuero cabelludo (McLeod, W.A.; J. Invest. Dermatol., 1970,
55(5), 354-7), la red de capilares alrededor
de los folículos pilosos tiene una ultraestructura venosa:
fenestración de puente y una membrana basal laminar. Cuando el
folículo piloso de rata entra en la fase catágena se reduce mucho
el tamaño de la red vascular, en parte a través de la pérdida y en
parte a través del colapso.
El ciclo de crecimiento del pelo es un fenómeno
bien conocido (véase por ejemplo Hair Structure and LifeCycle,
http://follicle.com). Los folículos pilosos crecen en ciclos
repetidos. Un ciclo puede dividirse en tres fases: anágena (fase de
crecimiento), catágena (fase de transición) y telógena (fase de
reposo). En cualquier momento, aproximadamente el 85% de los pelos
de todos los pelos están en la fase anágena. Al final de la de fase
anágena los pelos entran en la fase catágena, que dura
aproximadamente una o dos semanas. La fase telógena sigue la fase
catágena y normalmente dura aproximadamente 5-6
semanas. Aproximadamente el 10-15% de todos los
pelos están en esta fase en cualquier momento. La razón de por qué
una fracción relativamente grande de pelos de este tipo está en la
fase telógena puede ser porque están preparados de ese modo para
actuar en la proliferación de queratinocitos en caso de
cicatrización de heridas. Para ser así, un factor común tendrá que
actuar en la regulación de la cicatrización de heridas temprana y
la regulación del ciclo de crecimiento capilar. El CGRP proporciona
este papel. Se da por supuesto en este caso que el CGRP hace que los
folículos pilosos vuelvan a la fase proliferativa para llevar los
queratinocitos a partir de células madre a la superficie para que
participen en la proliferación de queratinocitos de la epidermis
cuando la piel está cicatrizando. Los queratinocitos vienen de la
vaina radicular externa o la dermis papilar del folículo piloso.
Esto está apoyado adicionalmente por el hecho de que se cree que
los neuropéptidos desempeñan un papel principal en la regulación del
crecimiento capilar (véase, por ejemplo, J. Invest. Dermatol. Symp.
Proc. 1997; 2(1), 61-68).
Estudios han demostrado que la papila dérmica es
probablemente el objetivo primario en la alopecia areata (AA). Éste
es el motivo por el que el CGRP es un actor común en estas células
madre tanto en la AA como en la psoriasis. Se cree que los
queratinocitos psoriáticos que son todos de un subtipo específico
proceden de las células madre ubicadas en el folículo piloso.
Tal como se describe en el ejemplo 4 adjunto, se
ha observado que la psoriasis frecuentemente aparece con una
estructura hexagonal en la piel, es decir, las lesiones de psoriasis
aparecen como hexágonos, tanto como aislados individualmente como
interconectados en un modelo de panal. En el presente documento se
da por supuesto que estos hexágonos pueden representar unidades
neurológicas de inervación sensitiva. Esto puede indicar que
una/uno o más unidades o segmentos neurales están implicados cuando
se desarrollan las lesiones de psoriasis. Hay una similitud en la
distribución y la forma de lesiones de Herpes Zoster (infección
nerviosa viral) (véase el ejemplo 5). Esto apoya además la teoría
de que el patrón de la psoriasis es indicativo del origen neural de
la enfermedad.
Las lesiones con forma de seis vértices
(hexagonal) en la psoriasis son para la mayor parte de tamaño fijo
para una parte del cuerpo dada, tal como se muestra en el ejemplo 4.
La estructura exacta de las inervaciones nerviosas en la piel nunca
se han descrito en detalle pero la forma hexagonal se observa
ampliamente en la naturaleza como en la colmena de abejas y en el
sistema porta del hígado.
Las localizaciones más comunes de lesiones de
psoriasis pueden explicarse basándose en el origen neural de la
psoriasis. La sorprendente simetría de las lesiones es común y las
lesiones se ubican en zonas que se saben que o probablemente son
zonas de solapamiento de nervios, tal como por ejemplo el ombligo,
la parte inferior de la espalda, la región temporal del cuero
cabelludo, los codos y las rodillas. En el cuero cabelludo y en la
zona sacra lo más probable es que sean partes embrionarias de la
cresta neural que son las últimas en cerrarse en el desarrollo
fetal de la piel. Esto se apoya además por el hecho de que la
ausencia de aplasia cutánea de la piel está ubicada lo más
frecuentemente en el cuero cabelludo en la zona temporal derecha, y
la espina bífida está ubicada en la zona lumbosacra. La ubicación
de la psoriasis en el cuero cabelludo, la zona lumbosacra, los
codos y las rodillas es particularmente interesante. Si se piensa en
un animal de cuatro patas, estas partes son la parte trasera,
delantera y prominente de las extremidades. Las lesiones de
psoriasis aparecen con frecuencia en los mismos puntos sobre la
piel repetidamente, es decir con un efecto memoria. Esto es lo
mismo que se observa con frecuencia en las infecciones por herpes
simple (infección nerviosa viral en la piel periférica). Se ha
observado el caso clínico de un paciente con psoriasis que tenía
lesiones de psoriasis distribuidas a lo largo de un dermatoma (zona
de inervación nerviosa). El mismo modelo se observa en la infección
por Herpes Zoster (infección nerviosa viral).
El inventor ha observado que las lesiones de
psoriasis pueden distribuirse sobre una zona de inervación nerviosa
en las manos.
Los queratinocitos individuales en la piel
también tienen forma hexagonal. Los queratinocitos psoriáticos
expresan altos niveles de NGF (factor de crecimiento nervioso) que
estimula el crecimiento de los nervios en la piel. (Acta Derm Ven,
marzo de 1998, 84-86) Informes de la psoriasis que
mejora tras una lesión nerviosa sensitiva es una prueba clínica
adicional que apoya el papel de los nervios en la patogénesis de la
psoriasis. (J. of the Am. Acad. Dermatol. 28, 3,
488-489; Int. J. Dermatol. 1990;
9:418-20).
Varias otras observaciones apoyan la conclusión
subyacente a la presente invención de que la psoriasis es una
enfermedad neurogenerativa, aunque esto no está claramente indicado
en la técnica anterior. La psoriasis se desarrolla de manera
contralateral a la hemiparesia tras un accidente cerebrovascular.
(Int. J. Dermatol. 3 (8): 598-9 agosto de 1993).
Los pacientes con lepra tienen una destrucción de los nervios
periféricos. También se ha observado que los pacientes con lepra
tienen una incidencia disminuida de la psoriasis. El CGRP aumenta
con el traumatismo neural. El CGRP 8-37 (un
antagonista del CGRP, descrito a continuación) bloquea su aumento
(Am. J. Physio/. 268 (2pt2) H584-90 febrero de
1995). Se ha notificado una rápida remisión de una placa psoriática
tras el corte de nervios cutáneos. (Dewing, S.B. Arch Dermatol
104:220-221 1971).
En una investigación por medio de angiografía
con fluoresceína, se observaron las células epiteliales del
pigmento retiniano en conejos pigmentados. Un modelo hexagonal se
observó con regularidad lejos de los radios medulares. El modelo se
volvió mayor en la periferia que en el polo posterior. Estos
hallazgos angiográficos coincidieron estrechamente con aquéllos de
células epiteliales del pigmento retiniano tal como se observó
mediante microscopía electrónica de barrido y microscopía óptica con
fluoresceína en tamaños y formas. Este modelo en la inervación
sensitiva en la retina es similar al descrito en el presente
documento para unidades neurales de la piel. El modelo hexagonal en
la piel se vuelve mayor en la periferia, es decir en las
extremidades. (Iida et al. Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1991,
95(5):421-7)
\vskip1.000000\baselineskip
Farber et al. propusieron por primera vez
en 1986 un posible papel para los neuropéptidos en la patogénesis
de la psoriasis (véase la revisión en Raychaudhuri, P., Farber, E.M.
en Psoriasis 3ª ed. (págs. 383-391), 1998, ed.:
Roenikg, H.H.; Maibach H.I., Marcel Dekker Inc., NY. Los
investigadores se han concentrado en particular en la SP, y se han
sugerido algunos antagonistas de la SP para tratar la psoriasis, por
ejemplo somatostatina y espantida (Farber et al., citado
anteriormente). Tanto la SP como el CGRP se ubican con frecuencia en
los mismos nervios en la piel. La SP y el CGRP son ambos activos en
la cicatrización de heridas, el CGRP en la fase inicial y la SP
posterior. Informes muestran una alta densidad de la SP y el CGRP en
la piel con psoriasis, véase por ejemplo Jiang et al. Int.
J. Dermatol. 1998, 37,572-574.
El antagonista de la sustancia P espantida
inhibe la reacción de hipersensibilidad cutánea de tipo retardada
(DTH) y temprana. Esto podría estar mediado a través del CGRP ya que
se sabe que el CGRP suprime la DTH, por tanto la SP podría actuar
como regulador del CGRP. (Wallengren J. Br. J. Dermatol., 1991,
124(4): 324-8).
La sustancia P regula la actividad
vasodilatadora del CGRP. Experimentos en animales revelaron que este
fenómeno depende de proteasas de mastocitos. (Brain S.D.; Williams,
T.J. "Substance P regulates the vasodilatador activity of
CGRP" Nature 1988 335(6185), 73-5). Estos
experimentos mostraron que la SP convierte la vasodilatación de
larga duración inducida por el CGRP en una respuesta transitoria
cuando se inyectaron estos neuropéptidos en la piel humana. Un
estudio posterior (J. Geronol.: Biol. Sciences 1996, Vol. 51A, nº,
B354-B361) usó un "modelo blister en la
almohadilla plantar trasera de ratas" para demostrar la capacidad
de la SP de poner fin a una respuesta vasodilatadora existente al
CGRP. Se observan que los resultados no solamente confirman que la
administración combinada de la SP y el CGRP en la piel humana puede
limitar la actividad vasodilatadora del CGRP, sino que también
depende de la dosis un efecto inhibidor modulador ejercido por la SP
sobre la actividad vasodilatadora. Esta afirmación puede indicar
que los cambios de la SP en la psoriasis son principalmente de
naturaleza reguladora (secundaria).
Informes de Haukkarinen et al.
(Haukkarinen et al. Journal of Pathology, (1996) 180,
200-205) describen estudios de valores de contacto
entre nervios sensitivos que contienen la SP, el CGRP y el VIP, y
mastocitos que contienen triptasa activa y quimasa inactiva. Los
valores de contacto de la SP y el CGRP con mastocitos aumentan en
lesiones psoriáticas, mientras que los valores de contacto para el
VIP disminuyen. La triptasa escinde eficazmente el CGRP así como el
VIP pero no la SP, mientras que la quimasa escinde la SP. Esto
indica un mecanismo de control en la psoriasis que actúa aumentando
la escisión del CGRP pero no de la SP, es decir la triptasa activa
aumenta con el fin de intentar regular por disminución el CGRP, pero
no aumenta la quimasa activa.
Se cree que en la psoriasis, la actividad de
triptasa reducida puede ser una etapa clave en el aumento de la
actividad del CGRP. Esto se debe posiblemente a que una etapa
específica en la regulación por disminución (autorregulación
negativa) del CGRP esta ausente, ya que el CGRP 8-37
no está produciéndose de manera suficiente. Este péptido modificado
es un antagonista de alta afinidad al receptor del CGRP, tal como se
trató anteriormente. Si una triptasa específica en la psoriasis no
se construye correctamente y es disfuncional, puede tener una
influencia sustancial sobre la actividad del CPGRP. Varias
mutaciones en los genes que codifican para la triptasa pueden ser
responsables de esto. La diferente gravedad de la psoriasis puede
explicarse por mutaciones diferentes en la triptasa específica. Por
tanto, si este es el caso, la psoriasis puede explicarse por una
alteración en un sistema enzimático y posiblemente justo por una
alteración en un único aminoácido para cualquier subtipo de
psoriasis dado, en la enzima triptasa. Ciertas observaciones apoyan
este concepto, por ejemplo, se sabe que fumar aumenta la
posibilidad de psoriasis, y también se sabe que fumar provoca
defectos en la triptasa en los pulmones. Sin embargo esto no
cambiaría el efecto de la presente invención, que bloqueando el
CGRP, la psoriasis puede tratarse o prevenirse. Esta hipótesis
puede verificarse fácilmente examinando la triptasa (o el gen que
codifica para la triptasa) de pacientes con psoriasis y grupos
control para identificar posibles defectos genéticos.
Varios otros factores indican que el CGRP es un
mediador mucho más probable en la psoriasis que la SP. El CGRP no
induce picores pero la SP sí, y el picor no es lo más frecuentemente
un síntoma asociado con la psoriasis; el CGRP no produce ronchas ni
inflamación tanto como la SP, y la SP es muy activa para provocar
dolor y sensación de quemazón, ninguno de los cuales son
normalmente síntomas de la psoriasis. Sin embargo, el CGRP produce
eritema prolongado, que está asociado con la psoriasis, pero la SP
no.
La psoriasis en gotas se observa con frecuencia
tras una infección por estreptococos. Varios grupos de estreptococos
pueden inducir esto. Estas bacterias tienen en común que todas
producen exotoxina C, una pirotoxina que induce la vasodilatación
cuando se inyecta en la piel. Esto se usó anteriormente como una
prueba diagnóstica de infección por estreptococos conocida como la
prueba de Dicks. El trabajo experimental de la Universidad de
Medicina de Pekín ha demostrado que ratas a las que se administra
endotoxina tienen un aumento del nivel del CGRP en plasma (Tang
et al. Sheng Li Xue Bao Abr de
1997;49(2):160-6 (Medline abstract PMID:
9812851)). El CGRP se libera de neuronas sensitivas y también
aumentan la transcripción de ARNm del CGRP y la síntesis del CGRP
en neuronas sensitivas durante el desarrollo de la endotoxicosis en
la rata. Las inyecciones repetidas de endotoxina de estafilococos
indujeron hiperqueratosis en ratones con inmunodeficiencia. Por
tanto, la aparición de la psoriasis tras la infección por
estreptococos puede explicarse por un aumento del CGRP.
Todos los hechos mencionados anteriormente y las
observaciones descritas indican fuertemente que el CGRP es un
mediador clave en la psoriasis, que ha inspirado posteriormente a la
presente invención que se refiere a métodos de tratamiento para la
psoriasis basándose en el uso de antagonistas del CGRP
específicos.
Se ha hallado que varios compuestos inhiben
selectivamente el receptor del CGRP, tales como anticuerpos,
péptidos y compuestos no peptídicos de bajo peso molecular. Se
espera que tales antagonistas del CGRP activos sean útiles en el
tratamiento de una variedad de condiciones patológicas que están
mediadas por el CGRP. Enfermedades en las que se ha sugerido tal
tratamiento incluyen dolores de cabeza, especialmente migrañas;
DMNID; inflamación neurogénica; trastornos cardiovasculares;
inflamación crónica; dolor; choque endotóxico; artritis; rinitis
alérgica; dermatitis de contacto alérgica; estados cutáneos
inflamatorios; y asma. Sin embargo, tales compuestos no se han
sugerido, que se sepa, para el tratamiento de la psoriasis.
Los compuestos dados a conocer en la técnica
anterior que se hallaron que eran útiles como antagonistas del CGRP
incluyen compuestos de 4-sulfinilbenzamida
(documento WO 98/56779), compuestos de
3,4-dinitrobenzamida (documento WO 98/09630), un
grupo de aminoácidos modificados (documento WO 00/55154) y
compuestos de benzamidazolinilpiperadina (documento WO
00/18764).
También se han descrito anticuerpos frente al
CGRP y derivados inactivos del CGRP, por ejemplo CGRP
8-37 que difieren del CGRP normal porque carece de
8 aminoácidos N-terminales. El documento US
5.935.586 describe el uso de antagonistas del CGRP en composiciones
terapéuticas/cosméticas para tratar enfermedades de la piel, en
particular, líquenes, prurigos, toxidermías pruriginosas y pruritos
graves. El documento US 5.932.215 describe el uso similar para
tratar enrojecimiento cutáneo, rosácea y eritema diferenciado.
La hipótesis de la presente invención sugiere
que la sobrerrepresentación del péptido relacionado con el gen de
la calcitonina (CGRP) es responsable de la mayoría de los fenómenos
patológicos de la psoriasis como la hiperproliferación, aumento del
número de células T, aumento del flujo sanguíneo y localización de
lesiones. También puede explicar el efecto terapéutico de la luz
solar y el efecto negativo de una infección por estreptococos sobre
la psoriasis. La alopecia areata (AA) es una enfermedad funcional
del pelo en la que una falta del CGRP parece ser un factor
causante. se ha observado relación inversa entre la AA y la
psoriasis y se describe en el presente documento. El CGRP puede ser
un factor común en ambas enfermedades ya que está implicado en el
uso de células papilares para la cicatrización de heridas y a través
de esa ruta puede activar los folículos pilosos en el proceso de
cicatrización de heridas. Se sabe que la psoriasis es una enfermedad
relacionada con el proceso de cicatrización de heridas temprana.
Las observaciones descritas en el presente documento que muestran
la estructura hexagonal de las lesiones de psoriasis sugieren
fuertemente que la enfermedad implica unidades neurales de
inervación sensitiva. En conclusión, es una hipótesis novedosa del
inventor expuesta y apoyada en el presente documento que la
psoriasis es una enfermedad de origen neural y el CGRP es
probablemente un mediador clave de la enfermedad. Según esta
hipótesis, es la regulación del CGRP la que no funciona
apropiadamente en la psoriasis, y en consecuencia, la regulación
del CGRP mediante el uso de un compuesto antagonista del CGRP es un
modo de controlar la psoriasis.
La presente invención describe un método
novedoso para el tratamiento y la prevención de la psoriasis
modulando la concentración del CGRP en el organismo, especialmente
en la piel, por ejemplo, mediante el uso de antagonistas del CGRP.
La invención se apoya por las descripciones y observaciones
novedosas en el presente documento que explican la psoriasis como
una enfermedad de origen neurológico para la que el CGRP es un
mediador clave.
La invención se basa en el concepto de que
cambiando el nivel del CGRP, al menos en las lesiones psoriáticas,
tal como bloqueando la actividad del CGRP, la enfermedad puede
tratarse y/o prevenirse. Esto puede efectuarse mediante la
administración de compuestos antagonistas del CGRP o administrando
triptasa u otros compuestos que afectan al nivel del CGRP.
Tal como se mencionó, la presente invención se
refiere a compuestos antagonistas del CGRP para su uso en métodos
para tratar, aliviar o prevenir la psoriasis. Hasta la fecha no se
ha previsto tratar la psoriasis con antagonistas del CGRP. Por
consiguiente, la presente invención muestra el uso de al menos un
compuesto antagonista del CGRP para el tratamiento de la
psoriasis.
"Antagonista del CGRP" en este contexto
representa cualquier molécula, ya sea orgánica o inorgánica, que
puede reducir el nivel del CGRP activo, por ejemplo, efectuando la
inhibición de la unión del receptor del CGRP o efectuando la
inhibición de la síntesis y/o liberación del CGRP mediante fibras
nerviosas, o potenciando la ruptura del CGRP activo. Por tanto, los
polipéptidos activos de triptasa se encuentran dentro de esta
categoría tal como se define en el presente documento ya que pueden
afectar al nivel del CGRP mediante escisión del péptido. Tal como
se mencionó anteriormente, se han desarrollado recientemente muchos
compuestos que cumplen estos criterios y por tanto son útiles en la
presente invención.
Tratamiento en este contexto indica cualquier
forma de terapia que cura o palia al menos parcialmente los
síntomas de la enfermedad, durante al menos un periodo de tiempo, el
alivio de la enfermedad indica en el presente documento paliar
total o parcial los síntomas de la psoriasis.
La microdiálisis es un método para el muestreo
de fluido tisular. Se ha usado tanto en la piel como en otros
tejidos.
La medición del flujo por láser doppler es una
técnica para medir el flujo sanguíneo superficial localizado en la
piel.
En un primer aspecto, la invención proporciona
el uso de al menos un compuesto antagonista del CGRP como
medicamento para el método de tratamiento de la psoriasis en un
sujeto que comprende administrar al sujeto una dosis
terapéuticamente eficaz del compuesto en una formulación
farmacéuticamente aceptable. Una dosis terapéuticamente eficaz
dependerá del compuesto particular seleccionado pero normalmente
está en el intervalo de aproximadamente el 0,00001% al 5% del peso
total de una composición farmacéutica que está usándose para dicho
tratamiento, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente el
0,0001% al 2,5% en peso, tal como en el intervalo del 0,001 al 1% en
peso o en el intervalo del 0,001 al 0,1% en peso.
Una formulación farmacéuticamente aceptable
adecuada puede formularse según métodos farmacéuticos
convencionales, dependiendo del compuesto que se selecciona y la
vía de administración propuesta, tal como se trata adicionalmente a
continuación.
El método según la invención incluye ambos
tratamientos sistémico y/o local. Por consiguiente, las
composiciones para su uso según la invención pueden administrarse
por vía oral, por vía nasal, por vía rectal, por vía pulmonar, por
vía bucal o mediante inyección subcutánea, intravenosa o
intramuscular con el fin de alcanzar las lesiones a partir de una
administración distal, o administrando la composición localmente,
tal como por vía tópica, por vía dérmica, intradérmica o por vía
subcutánea, o mediante infusión dérmica o subcutánea tal como a
través de microdiálisis. Sin embargo, las realizaciones actualmente
preferidas comprenden una administración tópica.
Por tanto, se entenderá fácilmente a partir de
la descripción en el presente documento, que la invención
proporciona en un aspecto relacionado, el uso de un compuesto
antagonista del CGRP para la fabricación de un medicamento para
tratar, aliviar o prevenir la psoriasis en un sujeto que necesita
del mismo. Tales medicamentos son preferiblemente composiciones
tales como se dan a conocer en el presente documento.
Las formulaciones tópicas según la invención
comprenden un principio activo junto con uno o más compuestos de
excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptables y opcionalmente
uno o más principios terapéuticamente activos.
Formulaciones adecuadas para la administración
tópica pueden formularse en cualquier forma farmacéutica normalmente
empleada para una aplicación de este tipo, estas incluyen
preparaciones líquidas o semilíquidas incluyendo lociones, cremas,
pastas, pomadas, liposomas, geles, tales como para iontoforesis,
suspensiones y emulsiones, incluyendo emulsiones o microemulsiones
aceite/agua (w/o), w/o, o/w/o, w/o/w. Pueden obtenerse de manera
adecuada mezclando el principio activo en forma finamente dividida
o de polvo, solo o en disolución o suspensión en un fluido acuoso o
no acuoso, con la ayuda de la maquinaría adecuada, con una base
hidrófoba o hidrófila. La base puede comprender hidrocarburos tales
como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, ceras (por ejemplo,
cera de abejas, cera de carnauba), jabón metálico, un mucílago, un
aceite de origen natural tal como aceite de maíz, de almendra, de
ricino o de oliva, aceites minerales, aceites animales
(perhidroxiescualeno); o un ácido graso tal como esteárico o oleico
junto con un alcohol tal como etanol, isopropanol y propilenglicol.
La formulación puede incluir cualquier agente tensioactivo adecuado
tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como
ésteres de sorbitano o derivados de polioxietileno de los mismos.
También pueden incluirse agentes de suspensión tales como gomas
naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como
sílices silicáceas. Las formulaciones pueden comprender
adicionalmente promotores de absorción, estabilizadores, por
ejemplo agentes estabilizadores de proteínas, conocidos en la
técnica.
Los compuestos antagonistas del CGRP conocidos
que son útiles en la presente invención incluyen compuestos de
4-sulfinilbenzamida tales como los dados a conocer
en el documento WO 98/56779, compuestos de
3,4-dinitrobenzamida tales como los dados a conocer
en el documento WO 98/09630, compuestos de
benzamidazolinilpiperadina tales como los dados a conocer en el
documento WO 00/18764, derivados del CGRP incluyendo CGRP
8-37, que tienen la secuencia
THRLAGLLSRSGGMVKSNFVPTNVGSKAF (SEQ ID NO:1), y anticuerpos
anti-CGRP. Un compuesto interesante descrito en la
técnica es una molécula no peptídica producida por Boehringer
Ingelheim, denominada BIBN4096BS (véase, Wu et al., Biochem.
Soc. Trans. agosto de 2002, 30(4):
468-473).
Los compuestos que se creen que tienen una
actividad antagonista del CGRP y que son por tanto compuestos
candidatos para su uso según la presente invención incluyen:
(\pm)-4-[(2-clorofenil)sulfinil]-N-metil-N-(2-metilfenil)-3-nitrobenzamida;
(+)-4-[(2-clorofenil)sulfinil]-N-metil-N-(2-metilfenil)-3-nitrobenzamida;
(-)-4-[(2-clorofenil)sulfinil]-N-metil-N-(2-metilfenil)-3-nitrobenzamida;
(\pm)-4-[(4-clorofenil)sulfinil]-N-metil-N-(2-metilfenil)-3-nitrobenzamida;
(\pm)-N-metil-N-(2-metilfenil)-4-[(1-oxido-2-piridinil)sulfinil]-3-nitrobenzamida;
(\pm)-N-metil-N-(2-metilfenil)-3-nitro-4-(2-tiazolilsulfinil)-benzamida;
(\pm)-N-metil-N-(2-metilfenil)-4-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfinil]-3-nitrobenzamida;
N-[3-[(dietilamino)carbonil]propil]-N-(2-etilfenil)-3-nitro-4-(2-tiazolilsulfinil)benzamida;
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]metilsulfoniliminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]fenilsulfoniliminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]metilsulfoniliminometil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)piperazina,
1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]fenilsulfoniliminometil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)piperazina,
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
1-[4-bromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-3,5-dimetil-D,L-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-tirosil]-4-(4-piridinil)piperazina,
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-piridinil)piperazina,
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
1-[3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il]-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-tirosil]-4-(4-metil-1-piperazinil)piperidina,
1-[4-bromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-3,5-dimetil-D,L-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)piperidina,
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oxoimidazol-1-il]-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-fenil-alanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)piperidina,
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)piperidina,
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
\newpage
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)piperazina,
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)piperazina,
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)piperazina,
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)piperazina,
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-4-metil-D,L-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)-piperidina,
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-4-metil-D,L-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-4-metil-D,L-fenilalanil]-4-(4-piridinil)piperazina,
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-il]-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)piperidina,
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(5,7-dihidro-6-oxodibenzo[d,f][1,3]-diazepin-5-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina,
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)piperazina,
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-2(2H)-oxo-imidazo[4,5-c]quinolin-3-il]-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)piperazina,
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]sulfonil]-D-fenilalanil]-4-(1-metil-4-piperidinil)piperazina,
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)piperidina,
1-[3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)piperazina,
1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-il]-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-tirosil]-4-(1-piperidinil)piperidina,
1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-il]-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-tirosil]-4-(1-metil-4-piperidinil)piperazina,
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)-piperidina,
1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihidro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]quinolin-3-il]-1-piperidinil]cianoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-1-piperazinil)piperidina,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Se contempla además que pueden ser útiles según
la invención inhibidores indirectos de la actividad del CGRP. Estos
incluyen el bloqueador de capsaicina Capzaecine, ya que se da por
supuesto que el CGRP está bajo la influencia de la capsaicina a
través del receptor de vainillina. Otros inhibidores indirectos de
este tipo incluyen agonistas del receptor H3 de histamina tal como
Imetit que pueden regular por disminución el CGRP.
En una realización útil de la invención, la
composición farmacéutica que comprende un compuesto antagonista del
CGRP se administra para el tratamiento de la psoriasis en
combinación con otra forma de tratamiento, tal como el tratamiento
UVB que se realiza con métodos convencionales en la técnica.
En otro aspecto de la invención se proporciona
un método para identificar un compuesto candidato para su uso en un
medicamento para tratar la psoriasis. El método comprende las etapas
de obtener un compuesto que se sospecha que se une a un receptor
del CGRP; añadir el compuesto a concentraciones variables tal como
en el intervalo de aproximadamente 0,1 \muM a 1 mM a muestras que
comprenden receptores del CGRP e incubar durante un tiempo
adecuado; añadir el péptido CGRP marcado a las muestras incubadas
(por ejemplo, radiomarcados, tal como mediante yodo^{125}, aunque
también pueden aplicarse otros métodos de marcaje bien conocidos en
la técnica); determinar la unión del péptido CGRP marcado al
receptor del CGRP en dichas muestras con concentración variable del
compuesto candidato; y determinar la afinidad de unión del compuesto
al receptor del CGRP;
mediante lo cual un compuesto que se determina
que se une al receptor del CGRP se identifica como compuesto
candidato para su uso en un medicamento para tratar la psoriasis.
Una realización del método según la invención se describe en
detalle en el ejemplo 10.
En una realización del método dichas muestras
comprenden células vivas que tienen receptores del CGRP unidos a la
superficie. En ciertas realizaciones dichas muestras comprenden
preparaciones de membranas celulares.
\vskip1.000000\baselineskip
Figuras 1a y b: Imágenes que representan el
cuero cabelludo de un paciente con alopecia aerata y psoriasis.
Figuras 2a y b: Modelo de psoriasis en las
piernas de pacientes.
Figura 3: Lesiones de psoriasis en un
dedo.
Figura 4: Imagen que muestra lesiones de Herpes
zoster.
Figura 5: Lesiones de psoriasis formadas tras
una lesión cutánea.
Figura 6: Imagen que muestra un modelo de
alopecia aerata en el cuero cabelludo de un paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
Un estudio reciente de R. Rossi et al.
(Rossi, R. et al. Neuroreport, 8, 1135-1138
1997) indicó que pacientes con AA tienen un flujo sanguíneo basal
inferior. Se mostró además que disminuyen los niveles del CGRP y la
SP (sustancia P) pero no del VIP (péptido intestinal vasoactivo) en
las biopsias de cuero cabelludo de pacientes afectados por AA. La
reacción a estímulos se altera, de modo que se observa una
vasodilatación mayor y más prolongada en respuesta al CGRP
intradérmico en el cuero cabelludo alopécico que en los controles.
Los autores del estudio sugieren esto para indicar la
hipersensibilidad del receptor del CGRP debida a una reducción
previa de la cantidad del neuropéptido presente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una observación clínica de un paciente con
síndrome de Down con AA y psoriasis mostró que el paciente tenía AA
que cubría un área desde una oreja hasta la otra a través de su
región occipital. Todo su cuero cabelludo estaba cubierto con
psoriasis excepto por el área en la que tenía AA (véanse las figuras
1a & b). En esas áreas el cuero cabelludo era clínicamente
normal. El paciente tenía psoriasis en sus codos y una fuerte
historia familiar de psoriasis. La observación indica fuertemente
que hay una relación inversa entre las dos enfermedades, lo que no
se había descrito antes, que se sepa. Conjuntamente con los
resultados del ejemplo 1 en el que los niveles del CGRP son
inferiores en áreas de AA, esto apoya además el concepto de que el
CGRP es un agente causante en la psoriasis.
Se observaron y se entrevistaron pacientes que
recibían tratamiento UVB según la práctica clínica convencional. Se
observó que varios pacientes experimentaban un empeoramiento
transitorio de la psoriasis tras sus primeras sesiones de
tratamiento, en los primeros días tras iniciar el tratamiento, antes
de empezar a mejorar. Se definió el empeoramiento como erupción o
aumento de tamaño de las lesiones existentes o aparición de nuevas
lesiones. De los 95 pacientes entrevistados, 38 dijeron que habían
experimentado el empeoramiento de su psoriasis. 21 tenían nuevas
lesiones, durando lo más frecuentemente durante 1 ó 2 días. Estas
lesiones se describían con frecuencia como máculas pequeñas,
delgadas y rojas. 17 pacientes observaron un corto periodo de
empeoramiento de las lesiones de psoriasis que ya existían. Estos
síntomas se observaron normalmente dentro de un plazo de
24-48 horas tras el primer tratamiento. Todos los
pacientes, sin embargo, se beneficiaron del tratamiento, es decir,
percibieron una mejora global de la psoriasis a lo largo de un
periodo más largo.
Se da por supuesto que, en el inicio del
tratamiento, un aumento del CGRP es una reacción normal frente a la
radiación UV y el traumatismo térmico. (Esto se ha observado
experimentalmente en ratas, véase Gillardon et al. Neurosci.
Lett. abril de 1991 1;124 (2):144-7). A medida que
el estímulo continúa, es posiblemente beneficioso para el organismo
aumentar el mecanismo de defensa específico y disminuir la
renovación celular, mediante la regulación por disminución del
CGRP. De este modo puede reducirse el riesgo de mutación y el cáncer
de piel. Por tanto, el aumento de los niveles del CGRP en la piel
durante el inicio del tratamiento UVB potencia los síntomas de
psoriasis del paciente, antes de que comience el efecto de curación
del tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han estudiado cuidadosamente lesiones de
psoriasis en varios pacientes para analizar los modelos de las
lesiones. Puede observarse un modelo hexagonal en muchos pacientes,
véanse las figuras 2-3. Este modelo no se ha
descrito antes. Se da por supuesto que el modelo es una
representación de las unidades neurológicas. La estructura exacta
de las innervaciones nerviosas en la piel nunca se ha descrito en
detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha estudiado el modelo de lesiones de Herpes
Zoster. Se observa que tales modelos también muestran un modelo
hexagonal (figura 4). El Herpes Zoster, una infección nerviosa
viral, tiene una conexión neurológica conocida, y por tanto el
hecho de que se observan modelos hexagonales tanto en Herpes Zoster
como en la psoriasis apoya que tales modelos sean representaciones
de unidades neurológicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Un paciente de psoriasis desarrolló lesiones
psoriáticas donde su piel se había arañado o lesionado. Se observa
frecuentemente que las lesiones aparecen donde la piel se ha
lesionado, esto se denomina el fenómeno de Koebner. Se observó que
las lesiones mostraban un modelo hexagonal fino (véase la figura 5).
Por tanto puede concluirse que mientras que la ubicación de las
lesiones de "línea recta" está provocada por la lesión en la
piel, el modelo de estructura más fina, que comprende semicírculos
o hexágonos, es una fuerte indicación de la conexión neural de la
enfermedad. Puede observarse además en la figura 5 que los tamaños
de los hexágonos están interrelacionados tal como, por ejemplo, las
líneas más anchas comprenden hexágonos que están compuestos por
unidades hexagonales menores de las líneas más finas. Esta
propagación indica que las unidades neurales de tamaño fijado se
activan en la psoriasis. Esto nunca se ha sugerido antes en la
técnica anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Las figuras 6a y b del cuero cabelludo de un
paciente con alopecia areata (AA) revela que los puntos de alopecia
presentan formas no circulares que se parecen a la forma hexagonal.
En vista de la discusión en el presente documento con respecto a la
relación entre AA y psoriasis, la indicación de que la AA también
muestra modelos indicativos de factores neurales apoya además el
concepto de que la psoriasis es un trastorno neurológico.
Orecchia et al. (Orecchia, G. et
al. Dermatologica 1990, 180, 57-59) describen el
tratamiento de la AA con SABDE (dibutiléster del ácido escuárico),
un sensibilizador tópico. Un paciente que recibió el tratamiento
desarrolló psoriasis en el mismo punto donde tenía el recrecimiento
del cabello. Los pelos en las placas psoriáticas fueron los últimos
en caerse cuando la enfermedad empeoró progresivamente tras el
tratamiento para la alopecia universal.
Tal como se trató en la descripción detallada,
para activar queratinocitos de los folículos pilosos que actúan
como células de reserva, el CGRP puede hacer que el pelo en fase de
reposo (fase telógena) vuelva a la fase activa (fase anágena).
Cuando se expone el organismo a un antígeno en cantidades muy
pequeñas (como inmunoterapia tópica) se libera el CGRP para parar
el desarrollo del proceso de hipersensibilidad de tipo tardía (DTH).
Se cree que ésta es la razón por la que SABDE y DPCP son eficaces
en el tratamiento de la alopecia areata. Este mecanismo, que
implica al CGRP como regulador por disminución de la DTH y como
actor en la cicatrización de heridas temprana que puede cambiar los
folículos pilosos de la fase telógena a la fase anágena, explica
por qué hay una relación inversa entre la psoriasis y la AA, tal
como se demostró en el ejemplo 1.
Puede prepararse una loción para el tratamiento
y/o la prevención de la psoriasis mediante administración tópica
tal como sigue:
Se selecciona un compuesto adecuado, de aquéllos
dados a conocer en la descripción o un compuesto identificado con
el método del ejemplo 10. La loción se prepara tal como sigue: se
disuelven aproximadamente de 0,1 a 0,5 g del compuesto en etanol (6
ml) y se mezcla la disolución con una loción de agua en aceite (95
g) preparada a partir de aceite mineral, aceite de semilla de
algodón, palmitato de isopropilo y agua con un tensioactivo tal
como sesquioleato de sorbitano. Los componentes en la loción de agua
en aceite están presentes por ejemplo en 10:10:5:70:5 partes en
peso respectivamente.
Se describe un método en el documento WO
98/56779 para seleccionar compuestos que dificultan que el receptor
del CGRP se una al CGRP. Por tanto, el método identificará
compuestos que probablemente sean útiles para la presente
invención.
En resumen, se someten a ensayo los compuestos
de prueba seleccionados para determinar la inhibición de
[^{125}I]CGRP (de Amersham, Chicago, IL). Se hacen crecer
células SK-N-MC (Colección Americana
de Cultivos Tipo, Rockville, MD) en medio mínimo esencial
("MEM" Minimum Essential Medium) que contiene suero de
ternero fetal (10%). Se hacen crecer las células en matraces
T-150 o placas de múltiples pocillos Costar y se
mantienen a 37ºC en una incubadora humidificada al 90% con una
atmósfera de CO_{2} al 5% y aire al 95%.
Se homogeneizan las células en
Tris-HCl 5 mM pH 7,4, Na-EDTA 10 mM
y se centrifuga el homogeneizado a 48.000 g durante 20 min. a 4ºC.
Se resuspende el sedimento en 20 ml de Na-HEPES pH
7,4, MgCl_{2} 10 mM y se vuelve a centrifugar. Se resuspenden los
sedimentos de membrana en el mismo tampón y se almacenan congelados
a -70ºC. Se mide la concentración de proteínas mediante
el método Pierce BCA usando BSA (albúmina sérica bovina) como
patrón. Se realiza el ensayo de unión al receptor
[^{125}I]CGRP usando un tampón de Na-HEPES
20 mM pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM, BSA al 0,05% y bacitracina 0,1
mg/ml. Se incuban las membranas (50 \mug/ml) con diversas
concentraciones (tal como en el intervalo de aproximadamente 1
\muM y 1 mM) de los compuestos de prueba y [^{125}I]CGRP
40 pM en un volumen total de 500 \mul durante 60 min. a 25ºC. Se
finaliza la reacción mediante la adición de 2 ml de NaCl al 0,9%
enfriado con hielo, seguido por filtración rápida a través de
Filtermate de Skatron impregnados previamente en polietilenimina
(PEI) al 0,5%. Se aclaran los filtros dos veces con 2 ml de NaCl al
0,9% frío y se cuenta la radioactividad en un contador gamma. Se
analizan los datos de unión con programas y cálculos de unión al
ligando convencionales, tales como el programa LIGAND 2.
Se usó la medición del flujo sanguíneo por Láser
Doppler para medir el flujo sanguíneo en la piel normal alrededor
de lesiones de psoriasis para determinar la ubicación del borde
activo de las lesiones de psoriasis. Se sabe que las lesiones de
psoriasis crecen direccionalmente, es decir, tienen un borde activo
o de crecimiento (véase, Cunliff et al. J. Invest. Dermatol.
1989, 92(6): 7,82-5). Se midieron los niveles
del CGRP tanto en el borde activo como en el borde inactivo
(opuesto) en dos sujetos que tenían lesiones de psoriasis. Los
resultados iniciales indican que los niveles del CGRP aumentan en
el borde activo en comparación con el borde inactivo. Se realizó el
experimento mediante el uso de un equipamiento de microdiálisis para
el muestreo de fluido tisular con una sonda de corte de 15 kDa; se
muestrearon tanto el borde activo como el inactivo durante un total
de 165 min. cada muestra para obtener un volumen de 165 \mul en
cada muestra. Se midió la concentración del neuropéptido CGRP con
ELISA. Se tomaron biopsias de tejido de las ubicaciones de piel
muestreadas tras el muestreo del fluido tisular. En el borde activo
se observó un aumento del flujo sanguíneo indicado mediante un
aumento de vasos sanguíneos capilares indicado mediante un aumento
del número de asas capilares en la dermis papilar, que también
estaban dilatadas. No se encontró hiperplasia epidérmica ni
activación de células T.
Los resultados indican fuertemente que el
aumento de la concentración en el nivel del CGRP en la piel es un
acontecimiento muy temprano en el desarrollo de la psoriasis. Esto
apoya que no conseguir regular el nivel del GCRP (es decir un nivel
del CGRP potenciado) podría ser un factor causante en la enfermedad
de psoriasis.
Claims (13)
1. Uso de un compuesto antagonista del CGRP para
la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o aliviar la
psoriasis en un sujeto.
2. Uso según la reivindicación 2, en el que el
compuesto se selecciona del grupo que comprende compuestos de
4-sulfinilbenzamida, compuestos de
3,4-dinitrobenzamida, compuestos de
benzamidazolinilpiperadina, anticuerpos anti-CGRP,
derivados de CGRP incluyendo CGRP 8-37, triptasa y
el compuesto BIBN4096BS.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento se administra localmente, tal como por vía tópica, por
vía dérmica, por vía intradérmica o por vía subcutánea, o mediante
infusión dérmica o subcutánea tal como a través de una
administración por microdiálisis.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento se administra por vía oral, por vía nasal, por vía
rectal, por vía pulmonar, por vía bucal o mediante inyección
subcutánea, intravenosa o intramuscular.
5. Uso según la reivindicación 3, en el que el
medicamento se administra por vía tópica.
6. Método de identificación de un compuesto
candidato para su uso en un medicamento para tratar la psoriasis
que comprende las etapas de:
- (i)
- obtener un compuesto que se sospecha que se une a un receptor del CGRP;
- (ii)
- añadir el compuesto a concentraciones variables en el intervalo de aproximadamente 0,1 \muM a 1 mM a muestras que comprenden receptores del CGRP e incubar durante un tiempo adecuado;
- (iii)
- añadir un péptido CGRP marcado a las muestras incubadas;
- (iv)
- determinar la unión del péptido CGRP marcado al receptor del CGRP en las muestras con concentración variable del compuesto; y
- (v)
- determinar la afinidad de unión del compuesto al receptor del CGRP,
mediante lo cual un compuesto que
se determina que se une al receptor del CGRP se identifica como
compuesto candidato para su uso en un medicamento para tratar la
psoriasis.
7. Método según la reivindicación 6, en el que
dichas muestras comprenden células vivas que tienen receptores del
CGRP unidos a la superficie.
8. Método según la reivindicación 6, en el que
dichas muestras comprenden preparaciones de membranas celulares.
9. Compuesto antagonista del CGRP para su uso
como medicamento para tratar, prevenir o aliviar la psoriasis en un
sujeto.
10. Compuesto antagonista del CGRP según la
reivindicación 9, seleccionado del grupo que comprende compuestos
de 4-sulfinilbenzamida, compuestos de
3,4-dinitrobenzamida, compuestos de
benzamidazolinilpiperadina, anticuerpos anti-CGRP,
derivados de CGRP incluyendo CGRP 8-37, triptasa y
el compuesto BIBN4096BS.
11. Compuesto antagonista del CGRP según la
reivindicación 9, en el que el medicamento se administra localmente,
tal como por vía tópica, por vía dérmica, por vía intradérmica o
por vía subcutánea, o mediante infusión dérmica o subcutánea tal
como a través de una administración por microdiálisis.
12. Compuesto antagonista del CGRP según la
reivindicación 9, en el que el medicamento se administra por vía
oral, por vía nasal, por vía rectal, por vía pulmonar, por vía
bucal o mediante inyección subcutánea, intravenosa o
intramuscular.
13. Compuesto antagonista del CGRP según la
reivindicación 11, en el que el medicamento se administra por vía
tópica.
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|---|---|---|---|---|
| EP1556020B1 (en) | 2002-08-12 | 2009-02-25 | Actavis Group hf. | Use of cgrp antagonist compounds for treatment of psoriasis |
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| EP3165236B1 (en) | 2009-08-28 | 2022-03-16 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Methods for treating visceral pain by administering antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide |
| LT3495392T (lt) | 2011-05-20 | 2021-09-27 | H. Lundbeck A/S | Anti-cgrp kompozicijos ir jų panaudojimas |
| KR101965461B1 (ko) | 2011-05-20 | 2019-04-04 | 앨더바이오 홀딩스 엘엘씨 | 필요한 대상체, 특히 편두통 환자의 광선공포증 또는 광선 혐오증을 예방 또는 억제하기 위한 항-cgrp 항체 및 항체 단편의 용도 |
| NZ732875A (en) | 2011-05-20 | 2022-08-26 | H Lundbeck As | Use of anti-cgrp or anti-cgrp-r antibodies or antibody fragments to treat or prevent chronic and acute forms of diarrhea |
| JP5923375B2 (ja) * | 2012-04-24 | 2016-05-24 | 花王株式会社 | Ｃｇｒｐ応答性促進剤 |
| US10556945B2 (en) | 2014-03-21 | 2020-02-11 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same |
| JP6568099B2 (ja) | 2014-03-21 | 2019-08-28 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ | カルシトニン遺伝子関連ペプチドに対するアンタゴニスト抗体及びその使用方法 |
| AR101875A1 (es) | 2014-09-15 | 2017-01-18 | Amgen Inc | Proteína de unión a antígenos, bi-específicos del receptor anti-cgrp / receptor pac1 y usos de las mismas |
| US10538561B2 (en) | 2015-01-22 | 2020-01-21 | Isanaka Ram | Peptide for treating inflammatory diseases |
| JOP20200116A1 (ar) | 2015-04-24 | 2017-06-16 | Amgen Inc | طرق لعلاج أو الوقاية من الصداع النصفي |
| WO2017001434A1 (en) * | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Galderma Research & Development | Cgrp receptor antagonist compounds for topical treatment of skin disorders |
| US20180185360A1 (en) * | 2015-06-29 | 2018-07-05 | Galderma Research & Development | Cgrp receptor antagonist compounds for topical treatment of skin disorders |
| BR112019005823A2 (pt) | 2016-09-23 | 2019-06-25 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | tratamento para enxaqueca refratária |
| US11433119B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-09-06 | Nepsone Ehf | Methods of treating inflammatory skin disorders |
| WO2018236873A1 (en) * | 2017-06-19 | 2018-12-27 | President And Fellows Of Harvard College | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF MICROBIAL INFECTION |
| US20200353088A1 (en) * | 2017-11-06 | 2020-11-12 | Auckland Uniservices Limited | Peptide conjugate cgrp receptor antagonists and methods of preparation and uses thereof |
| AR114722A1 (es) | 2018-04-02 | 2020-10-07 | Amgen Inc | Composiciones de erenumab y usos de las mismas |
| WO2019213660A2 (en) * | 2018-05-04 | 2019-11-07 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating cgrp signaling to regulate innate lymphoid cell inflammatory responses |
| WO2020146527A1 (en) | 2019-01-08 | 2020-07-16 | Alder Biopharmaceuticals, Inc. | Acute treatment and rapid treatment of headache using anti-cgrp antibodies |
| CN111867559A (zh) * | 2019-01-25 | 2020-10-30 | 株式会社爱茉莉太平洋 | 含有苯甲酰胺化合物以及增溶剂的组合物 |
| AR126954A1 (es) * | 2021-09-02 | 2023-12-06 | Biohaven Pharm Holding Co Ltd | Métodos para tratar la psoriasis con uno o más antagonistas de receptores de cgrp |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10504457A (ja) * | 1994-08-16 | 1998-05-06 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド | カルシトニンレセプター |
| FR2729855A1 (fr) * | 1995-01-26 | 1996-08-02 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de cgrp dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue |
| FR2732220B1 (fr) | 1995-03-28 | 1997-04-25 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de cgrp pour traiter les lichens et les prurits et composition obtenue |
| FR2732221B1 (fr) | 1995-03-28 | 1997-04-25 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de cgrp pour traiter les rougeurs cutanees d'origine neurogene et composition obtenue |
| EP0737471A3 (fr) | 1995-04-10 | 2000-12-06 | L'oreal | Utilisation d'un sel d'une métal alcalino-terreux comme inhibiteur de TNF-alpha dans une composition unique et composition obtenue |
| AU4261697A (en) * | 1996-09-09 | 1998-03-26 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
| WO1998056779A1 (en) * | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Smithkline Beecham Corporation | 4-sulfinyl benzamides as calcitonin gene-related peptide receptor antagonists |
| US6214816B1 (en) * | 1998-03-17 | 2001-04-10 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds |
| ES2137136B1 (es) * | 1998-05-18 | 2000-07-01 | Esteve Labor Dr | Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica. |
| AU6211499A (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-17 | Merck & Co., Inc. | Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands |
| DE19911039A1 (de) | 1999-03-12 | 2000-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6313097B1 (en) | 1999-03-02 | 2001-11-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Antagonists of calcitonin gene-related peptide |
| JP2004527477A (ja) | 2001-02-01 | 2004-09-09 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | Ｃｄ２結合因子を用いた、皮膚障害を処置または予防するための方法 |
| EP1556020B1 (en) | 2002-08-12 | 2009-02-25 | Actavis Group hf. | Use of cgrp antagonist compounds for treatment of psoriasis |
| US8168592B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-05-01 | Amgen Inc. | CGRP peptide antagonists and conjugates |
| WO2009033809A2 (en) | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of a peptide as a therapeutic agent |
| EP3490581A4 (en) | 2016-07-26 | 2020-10-14 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | NEUROMODULATING COMPOSITIONS AND RELATED THERAPEUTIC PROCEDURES FOR TREATMENT OF CANCER |
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