KR101070213B1 - 건선 치료를 위한 ｃｇｒｐ 안타고니스트 화합물의 용도 - Google Patents

건선 치료를 위한 ｃｇｒｐ 안타고니스트 화합물의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 칼시토닌-관련 유전자 펩티드 (CGRP) 안타고니스트의 효과를 가진 화합물을 기초로 한, 건선의 치료, 예방 및/또는 처치를 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 또한 CGRP 안타고니스트 활성을 가짐으로써 건선 치료에 대한 적합한 후보 물질인 화합물의 동정을 위한 방법을 개시한다.
CGRP

Description

건선 치료를 위한 ＣＧＲＰ 안타고니스트 화합물의 용도{USE OF CGRP ANTAGONIST COMPOUNDS FOR TREATMENT OF PSORIASES}
본 발명은 특히 건선 치료 또는 예방을 위한 용도를 위한, CGRP 안타고니스트이거나, 또는 그의 활성을 감소시키는 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
건선은 인구의 약 2 퍼센트가 겪는 만성 피부 장애이다. 상기 질환은 분화의 손실을 동반한 피부 세포의 신속한 전환 (과증식) 과 관련되어 있어, 은백색의 비늘이 피부 표면에 형성된다. 추가로, 모세혈관이 뒤틀리고 팽창되어 염증 반응이 발생하여, 피부가 빨갛게 된다. 대조가 되는 홍색 바탕에 솟아난 은백색 비늘은 건선의 보기흉한 병소 특징을 제공한다. 건선은 가장 일반적으로는 두피, 무릎, 팔꿈치, 수족에서 나타나나, 피부의 임의의 부분에 영향을 미칠 수 있다. 상기 질환의 원인은 공지되어 있지 않으나, 유전적 요인이 있을 것으로 여겨지며, 이는 T-세포 매개 자가면역 피부 장애인 것으로 제안되었다. 상기 질환을 치료하기 위한 수많은 시도가 있었으며, 세포 분열을 방지하는 건선에 대한 각종 국부 및 전신 치료법이 시도되었으나, 단기간 동안의 피부 청결화에서만 제한된 성공이 있었다. 그러나, 상기 치료법이 작용하는 이유는 아직 명백하게 이해되지 않고 있다. 당업계에서 제안된 치료법은 증상에 관한 것이며 완화적인 것으로 나타난다. 병 소는 상기 요법의 결과로 일시적으로 사라질 수 있으나, 재발이 빈번하다.
본 발명은 건선이 신경계의 질환이며, 뉴로펩티드인 칼시토닌 유전자 연관 펩티드 (CGRP) 가 상기 질환의 주요한 매개자라는 관찰사항 및 새로운 발견을 근거로 하는 건선의 치료 방법에 관한 것이다.
CGRP 는 대뇌신경계 및 말초신경계 모두에서의 신경 말단으로부터 분비 및 저장되는 37 개의 아미노산 폴리펩티드이다. CGRP 는 심장, 말초 및 대뇌 혈관, 및 신장에 분포하는 혈관에서 면역세포화학 (예컨대, ELISA) 및 방사면역검정법에 의해 검출된다. CGRP 는 각종 조직에서 동정된 특이적인 세포 표면 수용체에 결합함으로써 그의 생물학적 응답성을 매개하는 것으로 나타났다.
CGRP 는 또한 상처 치유에서 매우 중요한 뉴로펩티드 (NP) 이며, 상기 과정 동안 분비되는 첫번째 NP 이다. CGRP 는 매우 강한 혈관확장제이며, 지연성 과민반응 (DTH) 의 강한 저해자이다. CGRP 는 모발 성장의 조절에서 역할을 하며, 각질 세포의 증식을 자극할 수 있는 것으로 공지되어 있다.
트립타아제는 CGRP 을 절단하며 그의 활성을 감소시키는 프로테아제 효소이다. CGRP 8-37 은 트립타아제에 의한 특이적인 절단에 의해 CGPR 로부터 만들어지는 엔도젠 (endogen) 펩티드이다. CGRP 8-37 은 CGRP 수용체에 대한 고친화성 안타고니스트이다. 상기 안타고니스트는 신경 신호를 하향조절 (음성적 피드백 조절) 하기 위해 신체에 의해 사용되는 엔도젠 화합물인 것으로 생각된다.
건강한 피부에서보다 건선에서 더 많은 모세혈관 고리가 유두 진피에서 나타난다. 수평 망에 있는 상기 혈관들은 일반적인 건선 및 von Zumbusch 의 농포성 건선에서의 병소의 집합적인 요소이다. 건선 병소의 유두 진피에서의 상기 모세혈관 고리는 상피 증식이 형태적으로 검출되기 전에 팽창하고 보기 흉하게 된다. 발생하는 건선 병소의 광학 현미경적 연구를 근거로, Pinkus 및 Mehthregan 은 유두층 (papillary) 에서의 염증 세포 및 혈청의 분비가 동반되는 초기의 혈관확장이 건선의 조기 현상이라고 결론내렸다 (Pinkus, Mehthregan J. Invest. Dermatol. 1966 Jan; 46(1): 109-16).
발생하는 1-mm 건선 병소를 연구했던 여러 연구자들은, 건선 병소의 가장자리에서의 진피 돌기의 상류방항 (upward) 증식을 발견했다. 이들은, 상기 자극이 공지되어 있지 않았지만 상기 확장이 조기 현상 중 하나라고 여겼다 (참고, 예를 들어 Braun Falco and Cristophers, Arch. Dermatol. Forsch. 1974; 251(2): 95-110). Braverman 등은, 일반적인 건선에서의 루프가 정상으로 돌아오는 패턴 및 Zumbuch 질환에서의 혈관 표지의 패턴을 근거로, 모세혈관 고리가 발생하는 메카니즘을 발견했다. 유두층외 정맥 사지 (extrapapillary venous limb) 에서의 내피 세포가 확장하며 유두층이 확장할수록 동맥 부분이 더 짧아진다. 정맥 부분은 천공된다 (Braverman, I.M., in Psoriasis 3rd ed. (pp. 399.407), 1998, ed.: Roenikg, H.H.; Maibach H.I., Marcel Dekker Inc., NY).
유사한 현상이 모발 성장 싸이클 동안 래트 피부의 모세혈관에서도 발생한다 (Sholley and Cotran Am. J. Anat. 1976 Oct; 147(2): 243-54). 활발하게 성장하는 모낭 (생장기) 부근의 상기 모세혈관 망은 내피 세포 증식에 의해 크기가 증가한다. 거의 모든 내피 세포가 모세혈관에 의해 공급된다. 인간 피부에서는, 무모 (Braverman, I. M. 상기 문헌) 및 두피 (McLeod, W.A.; J. Invest Dermatol., 1970, 55(5), 354-7) 모두, 모낭 부근의 모세혈관 망은 정맥 미세구조; 브릿지 천공 (bridge fenestration) 및 적층된 기저막을 갖는다. 래트 모낭이 퇴축기에 들어갈 때, 상기 혈관 망은 부분적으로는 손실을 통해 및 부분적으로는 붕괴를 통해 크기에 있어서 매우 감소된다.
모발의 성장 싸이클은 공지된 현상이다 (참고, 예를 들어, Hair Structure and LifeCycle, http://follicle.com). 모낭은 반복되는 싸이클에서 성장한다. 한 싸이클은 3 개의 기로 나뉘어질 수 있다: 성장기 (성장 기간), 퇴축기 (이동 기간), 및 휴지기 (휴식 기간). 임의의 한 시기에, 전체 모발의 약 85% 의 모발은 성장기에 있다. 성장기의 말미에서, 모발은 퇴축기로 들어가며, 이는 약 1 또는 2 주 지속된다. 유지기는 퇴축기의 뒤에 나타나, 정상적으로는 약 5-6 주 지속된다. 약 10-15% 의 전체 모발이 임의의 한 시기에 상기 기간에 있게 된다. 상기와 같이 비교적 대량의 모발이 휴지기에 있게 되는 이유는, 그에 따라 이들이 상처 치유의 경우 각질세포 증식에서 작용하도록 준비될 수 있기 때문이다. 상기와 같이 하여, 공통적인 인자는 조기 상처 치유 및 모발 성장 싸이클의 조절에 작용해야만 한다. CGRP 는 상기 역할을 제공한다. 본원에서, CGRP 는 모낭을 증식기로돌려 줄기 세포 각질세포를 표면으로 옮겨 피부가 치유되고 있을 때 내피의 각질세포 증식에 참여할 수 있도록 하는 것으로 추정된다. 각질세포는 모낭의 외모근초 또는 유두층 진피로부터 온다. 상기는 추가로 뉴로펩티드가 모발 성장 조절에 주요한 역할을 하는 것으로 생각된다는 사실 (참고, 예를 들어, J. Invest Dermatol. Symp. Proc. 1997; 2(1)), 61-68) 로 뒷받침된다.
연구를 통해 유두층이 원형탈모증 (AA) 에서의 제 1 표적일 것임을 보여줬다. 이는, CGRP 가 상기 AA 및 건선에서의 상기 줄기 세포에 대한 공통적인 작용자인 이유이다. 그 전부가 특이적인 서브타입인 건선 각질세포는 모낭에 위치한 줄기 세포로부터 오는 것으로 생각된다.
하기 실시예 4 에 기재된 바와 같이, 건선은 피부에서 종종 육각형 구조로 나타나는 것으로 관찰되었는데, 즉 건선 병소는 단독으로 분리된 것으로든 또한 벌집 패턴으로 상호연결된 것으로든 육각형으로 나타난다. 본원에서, 상기 육각형은 감각 신경분포의 신경학적 단위를 나타낼 수 있는 것으로 가정한다. 이는, 하나 이상의 신경 분절 또는 단위가 건선 병소가 발생하는 경우 연결되는 것을 의미할 수 있다. 대상포진 (바이러스성 신경 감염) 에서의 병소의 분포 및 형태에서 유사성이 있다 (실시예 5 참조). 이는 추가로 건선의 패턴이 상기 질환의 신경적 기원에 대한 표식이라는 이론을 뒷받침한다.
건선에서의 여섯 지점 (육각형) 형태 병소는, 실시예 4 에서 나타낸 바와 같이 신체의 해당 부분에 대해 고정된 크기의 대부분에 대한 것이다. 피부에서의 신경분포의 정확한 구조는 상세하게 기재된 바 없으나, 벌집 및 간의 문맥 계통에서와 같이 자연에서 육각형 형태가 널리 나타난다.
건선 병소의 가장 일반적인 위치는 건선의 신경 근원을 근거로 설명될 수 있다. 병소의 놀라운 대칭성은 일반적이며, 병소는 예를 들어 비강, 허리, 관자놀이 두피 부분, 팔꿈치 및 무릎과 같은 신경 중첩 영역으로 공지되어 있거나 또는 추측되는 영역에 위치한다. 두피 및 천골 영역은, 피부의 태아 발생에서 가장 나중에 닫히게 되는 신경 능선의 매우 미발달된 부분이다. 이는 추가로 피부의 두피결손이 우측 관자놀이 영역의 두피에 가장 빈번하여 위치하며, 이분 척추증은 요추 천추 부위에 위치한다는 사실로 지지된다. 두피, 요추 천추 부위, 팔꿈치 및 무릎에서의 건선의 위치는 특히 흥미롭다. 네 발을 가진 동물을 떠올려보면, 상기 부분들은 말단의 배, 등 및 돌출부에 해당한다. 건선 병소는 종종 피부의 동일한 지점에 반복하여 나타나는데, 즉 기억 효과를 갖는다. 이는, 헤르페스 심플렉스 감염 (말초 피부 (peripheral skin) 에서의 바이러스성 신경 감염) 에서 종종 나타나는 것과 동일하다. 진피절 (신경 교차 영역) 을 따라 분포된 건선 병소를 가진 건선 환자의 임상적인 경우를 본 적이 있다. 동일한 패턴이 대상포진 감염 (바이러스성 신경 감염) 에서 나타난다.
본 발명자는 건선 병소가 손에서 신경분포 영역에 걸쳐 분포될 수 있다는 것을 관찰했다.
피부에서의 개별적인 각질세포는 또한 육각형 형태를 갖는다. 건선 각질세포는 피부에서의 신경 성장을 자극하는 NGF (신경 성장 인자) 를 높은 수준으로 발현한다 (Acta Derm Ven march 1998, 84-86). 감각 신경 손상 후 예후가 좋아졌다는 건선에 대한 보고서는, 건선의 발병에서의 신경의 역할을 지지하는 추가적인 임상적 증거이다 (J. of the Am. Acad. Dermatol. 28, 3, 488-489; Int. J. Dermatol. 1990; 9:418-20).
각종 기타 관찰사항들은, 건선이 선행기술에 명백하게 지시되지 않았지만 신경재생성 질환이라는 본 발명의 기초가 되는 가설을 뒷받침한다. 건선은 대뇌혈관성 사고 (accident) 에 뒤따르는 편측부전마비의 반대편에서 발생한다 (Int. J. Dermatol. 3(8): 598-9 1993 Aug.). 나병환자는 말초 신경의 파괴를 갖는다. 나병 환자는 건선의 발생이 감소한다는 것도 주목되었다. CGRP 는 신경 외상과 함께 증가한다. CGRP 8-37 (CGRP 안타고니스트, 하기에 기재됨) 은 그의 증가를 차단한다 (Am. J. Physiol. 268 (2pt2) H584-90 1995 Feb). 피부 신경 분절화는 건선 플라크의 신속한 소강으로 이어지는 것으로 보고되었다 (Dewing, S.B. Arch Dermatol 104: 220-221 1971).
혈관조영을 수단으로 하는 연구에서, 착색된 토끼에서의 망막 착색 내피 세포를 관찰했다. 육각형 패턴이 수질선으로부터 멀어지면서 규칙적으로 보였다. 상기 패턴은 등쪽에서보다는 배쪽에서 더 커졌다. 상기 혈관 관찰사항은 주사 전자 현미경 및 형광 현미경에 의해 관찰된 망막 착색 내피 세포의 것과 크기 및 형태에서 근접하게 일치했다. 망막에서의 감각 신경분포에서의 상기 패턴은 본원에서 피부의 신경 단위에 대해 기재한 것과 유사하다. 피부에서의 육각형 패턴은 말초, 즉 말단에서 점점 더 커진다. (lida 등, Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1991, 95(5): 421-7)
건선에서의 CGRP 및 물질 P (SP) 및 신경 기능에서의 가능한 조화
Farber 등은, 1986 년에 건선의 발병에서의 뉴로펩티드의 가능한 역할에 대해 최초로 제안했다 (Raychaudhuri, P., Farber, E.M. in Psoriasis 3rd ed. (pp. 383-391), 1998, ed.: Roenikg, H.H.; Maibach H.I., Marcel Dekker Inc., NY. 에서의 리뷰 참조). 연구자들은 특히 SP 에 초점을 맞췄으며, 일부 SP 안타고니스트, 예를 들어 소마스타틴 및 스판티드가 건선 치료용으로 제안되었다 (Farber 등, 상기 문헌). SP 및 CGRP 는 모두 종종 피부의 동일한 신경에 위치한다. SP 및 CGRP 는 모두 상처 치유에서 활성이며, CGRP 는 초기에 SP 는 더 나중에 활성이다. 보고서들은 건선 피부에서 SP 및 CGRP 가 고밀도임을 보여줬고, 예를 들어 참고 문헌은 [Jiang et al. Int. J. Dermatol. 1998, 37, 572] 이다.
물질 P 안타고니스트 스판티드는 즉발성 및 지연형 과민반응 (DTH) 을 저해한다. CGRP 가 DTH 를 억제하여, SP 가 CGRP 의 조절자로서 작용할 수 있는 것으로 공지된 바와 같이, 이는 CGRP 를 통해서 중재될 수 있다 (Wallengren J. Br. J. Dermatol, 1991, 124(4): 324-8).
물질 P 는 CGRP 의 혈관확장 활성을 조절한다. 동물에서의 실험은 상기 현상이 비만 세포 유래의 프로테아제에 의존적이라는 것을 밝혔다 (Brain S.D.; Williams, T.J. "Substance P regulates the vasodilator activity of CGRP" Nature 1988 335(6185), 73-5). 상기 실험은 SP가 상기 뉴로펩티드가 인간 피부에 주입도는 경우 CGRP 에 의해 유도된 장기간 지속되는 혈관확장이 일시적인 응답성으로 변환한다는 것을 나타냈다. 후속적인 연구 (J. Geronol.: Biol. Sciences 1996, Vol. 51A, no, B354-B361) 에서는 "래트 뒷발바닥에서의 물집 모델" 을 이용하여, CGRP 에 대한 기존의 혈관확장 응답성을 종결시키는 SP 의 성능을 증명했다. 상기 결과는 SP 및 CGRP 의 인간 피부로의 병용 투여가 CGRP 의 혈관확장 활성을 제한할 수 있을 뿐만 아니라, 혈관확장 활성에 대한 SP 에 의해 야기되는 모듈레이터 저해 효과가 투여량 의존적이라는 것을 보여줬다. 상기 진술은 건선에서의 SP 변화가 조절 (2 차) 본성의 주를 이룬다는 것을 나타낼 수 있다.
Haukkarinen 등에 의한 보고서 (Haukkarinen 등, Journal of Pathology, (1996) 180, 200-205) 에서는 SP, CGRP 및 VIP 를 포함하는 감각 신경과 활성 트립타아제 및 비활성 키마아제를 포함하는 비만 세포 사이의 접촉값의 연구를 기재한다. 비만 세포와 SP 및 CGRP 의 접촉값은 건선 병소에서 증가하나, VIP 에 대한 접촉값은 감소한다. 트립타아제는 CGRP 뿐만 아니라 VIP 도 유효하게 절단하나 SP 에 대해서는 그렇지 못한 반면, 키마아제는 SP 를 절단한다. 이는, CGRP 의 절단은 증가시키나 SP 에 대해서는 그렇지 않도록 작용하는 건선에서의 조절 메카니즘, 즉 CGRP 의 하향조절을 위해 활성 트립타아제는 증가하나 활성 키마아제는 증가하지 않는다는 것을 가리킨다.
건선에서, 감소된 트립타아제 활성은 CGRP 활성 증가에서 중요한 단계일 수 있다. 이는 CGRP 의 하향조절 (음성적 피드백) 에서의 특이적인 단계가 없어지고, CGRP 8-37 가 충분히 생산되지 않기 때문일 수 있다. 상기 개질된 펩티드는 상기 논의된 바와 같이 CGRP 수용체에 대한 고친화성 아고니스트이다. 건선에서의 특이적인 트립타아제가 정확하게 정립되지 않고 비기능성인 경우, CPGRP 활성에 대한 실질적인 영향을 가질 수 있다. 트립타아제를 코딩하는 유전자에서의 각종 돌연변이는 이에 대한 원인을 제공할 수 있다. 건선에서의 정도 차이는 특이적인 트립타아제에서의 상이한 돌연변이로 설명될 수 있다. 이에 따라, 이것이 상기의 경우라면, 건선은 한 효소계에서의 변경에 의해 설명될 수 있고, 효소 트립타아제에서 건선의 임의의 주어진 서브타입에 대한 단일 아미노산에서의 변경으로만도 설명될 수 있다. 일부 관찰사항은 상기의 의견을 지지하는데, 예를 들면 흡연은 건선을 증가시키는 것으로 공지되어 있으며, 흡연은 또한 폐에서의 트립타아제의 결핍의 원인이 되는 것으로도 공지되어 있다. 그러나, 이는 본 발명의 영향을 변화시키지 않으며, CGRP 를 차단함으로써, 건선이 치료 또는 예방될 수 있음을 보여준다. 상기 가설은 트립타아제 (또는 트립타아제를 코딩하는 유전자) 를 건선 환자 및 있을 수 있는 유전자 결함을 동정하기 위한 대조군으로부터 스크리닝함으로써 즉시 변화될 수 있다.
각종 기타 인자들은 SP 보다는 CGRP 가 건선에서 훨씬 더 매개자임을 알려준다. CGRP 는 가려움증을 유도하지 않으나 SP 는 그러하며, 대부분에 있어 가려움증은 건선에 수반되는 증상이 아니며; CGRP 는 SP 만큼 많이 자국 및 격화를 발생시키지 않고, SP 는 통증 및 작열감에서 매우 활성이나, 두 경우 모두 건선의 일반적인 증상은 아니다. 그러나, CGRP 는 건선에 수반되는 장기 홍반을 나타내고, SP 는 그렇지 않다.
적상 건선은 종종 후속적인 연쇄상구균 감염에 후속된다. 연쇄상구균의 각종 군들은 이를 유도할 수 있다. 상기 박테리아는 일반적으로 이들이 피부에 주입되는 경우 혈관확장을 유도하는 피리톡신 (pyrotoxin) 및 외독소 C 를 모두 생산한다. 상기는 과거에 딕스 테스트(Dicks test) 로 공지된 연쇄상구균 감염의 진단 시험으로서 사용되었다. 베이징 의과대학으로부터의 실험적인 작업은, 내독소 (endotoxin) 를 투여한 래트는 혈장에서의 증가된 수준의 CGRP 를 가짐을 보여줬다 (Tang et al..Sheng LiXue Bao 1997 Apr; 49(2): 160-6 (Medline abstract PMID: 9812851)). CGRP 는 감각 뉴런으로부터 분비되며, 또한 감각 뉴런에서의 CGRP mRNA 의 전사 및 CGRP 의 합성은 래트에서의 엔도톡시코시스 (endotoxicosis) 의 발생동안 증가했다. 연쇄상구균으로부터의 내독소의 반복적인 주입은 면역결핍 마우스에서 피부각질화를 유도했다. 따라서, 연쇄상구균 감염에 뒤이은 건선의 발병은 CGRP 증가로 설명될 수 있다.
상기 언급된 사실 및 기재된 관찰사항 모두는 CGRP 가 건선에서 중요한 매개자임을 나타내며, 이는 후속적으로 특이적인 CGRP 안타고니스트의 사용을 기본으로 하는 건선 치료 방법에 대한 본 발명에 영감을 제공했다.
각종 화합물들이 CGRP 수용체를 선택적으로 저해하는 것으로 발견되었는데, 예컨대 소분자 비펩티드성 화합물, 펩티드 및 항체이다. 상기 활성 CGRP 안타고니스트는 CGRP 에 의해 매개되는 각종 질환 상태의 치료에서 유용할 것으로 예상된다. 상기 치료가 제안된 질환에는, 두통, 특히 편두통; NIDDM; 신경인성 염증; 심혈관 장애; 만성 염증; 통증; 내독소 쇼크; 관절염; 알러지성 관절염; 알러지성 접촉 피부염; 염증성 피부 상태; 및 천식이 포함된다. 그러나, 상기 화합물들은 건선의 치료에 대해 제안된 적이 없다.
선행 기술에서 CGRP 의 안타고니스트로서 유용한 것으로 발견되어 개시된 화합물에는, 4-술피닐벤즈아미드 화합물 (WO 98/56779), 3,4-디니트로벤즈아미드 화합물 (WO 98/09630), 개질된 아미노산의 한 군 (WO 00/55154), 및 벤즈아미다졸리닐 피페라딘 화합물 (WO 00/18764) 이 포함된다.
CGRP 에 대한 항체가 또한 기재되었는데, CGRP 의 비활성 유도체, 예를 들어 정상 CGRP 에서 8 N-말단 아미노산이 결핍된 것이 다른 CGRP 8-37 이 있다. US 5,935,586 에서는, 피부 질환, 특히, 태선, 양진, 소양성 톡시더마스 (pruriginous toxidermas) 및 심한 가려움증의 치료를 위한 치료용/화장용 조성물에서의 CGRP 안타고니스트의 용도를 기재한다. US 5,932,215 에서는 피부 붉어짐, 주사 및 결절성 홍반 (discrete erythema) 의 치료를 위한 유사한 용도를 기재한다.
발명의 개요
본 발명의 가설은, 칼시토닌 유전자 연관 펩티드 (CGRP) 의 과발현이 건선형과증식, T 세포의 증가, 혈류량 증가, 및 병소의 자리잡음의 병리학적 현상의 대부분에 대한 원인이 된다는 것을 제안한다. 일광의 치료적인 효과, 및 건선에 대한 연쇄상구균 감염의 음성적인 효과를 또한 설명할 수 있다. 원형탈모증 (AA) 은, CGRP 의 결핍이 원인 인자로 보이는 기능성 모발 질환이다. AA 와 건선의 반대 관계 (reverse relationship) 가 관찰되었으며, 본원에 기재되어 있다. CGRP 는 두 질환에서 공통되는 인자일 수 있는데, 이는 이것이 상처 치유를 위한 유두층 세포 (papillary cell) 의 이용과 관련되며, 이런 경로를 통해 상처 치유 과정에서의 모낭을 활성화할 수 있기 때문이다. 건선은 초기의 상처 치유 과정과 연관성이 있는 질환임이 공지되어 있다. 건선 병소의 육각형 구조를 보여주는 본원에 기재된 상기 관찰사항은 상기 질환이 감각 신경분포 (sensory innervation) 의 신경 단위과 관련되어 있음을 강하게 제안한다. 결론적으로, 본 발명자가 세운, 본원에서 지지되는 신규한 가설은, 건선이 신경 기원의 질환이며, CGRP 는 상기 질환의 중요한 매개자일 수 있다는 것이다. 상기 가설에 따르면, 건선에서 적절하게 기능하지 않는 것이 CGRP 의 조절이며, 그 결과, CGRP 안타고니스 화합물의 사용에 의한 CGRP 의 조절은 건선 치료의 한 방도이다.
본 발명은 신체, 특히 피부에서, 예를 들어 CGRP 안타고니스트를 사용하여 CGRP 의 농도 조절에 의한 신규한 건선의 치료 및 예방 방법을 기재한다. 본 발명은, 본원에서 건선이 CGRP 가 중요한 매개자인 신경학적 기원의 질환으로서 설명되는 신규한 관찰사항 및 명세서에 의해 지지된다.
본 발명은, 적어도 건선 병소에서 CGRP 의 수준을, 예컨대 CGRP 의 활성을 차단함으로써 변화시켜 상기 질환이 치료 및/또는 예방될 수 있다는 것을 근거로 한다. 상기는, CGRP 안타고니스트 화합물의 투여, 또는 CGRP 의 수준에 영향을 미치는 트립타아제 또는 기타 화합물의 투여에 의해 유효할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 CGRP 안타고니스트 화합물을 사용함으로써 건선을 치료, 처치 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. CGRP안타고니스트로 건선을 치료하는 것은 최근까지 밝혀지지 않은 것이다. 따라서, 본 발명은 건선의 치료를 위한 하나 이상의 CGRP 안타고니스트 화합물의 용도를 특징으로 한다.
본원 명세서에서 'CGRP 안타고니스트'란 예를 들어, CGRP 가 결합하는 수용체를 억제하거나 신경섬유로 CGRP의 합성 및/또는 방출을 억제하거나, 또는 활성 CGRP의 파쇄를 촉진시킴으로써 활성 CGRP의 농도를 감소시킬 수 있는, 임의의 유기 또는 무기 분자이다. 그러므로, 트립타아제 활성 폴리펩티드는 헤파린과 같은 트립타아제를 안정화시키는 화합물 뿐만 아니라, 펩티드를 절단함으로써 CGRP의 농도에 영향을 미칠 수 있는, 본원에서 정의된 바와 같은 카테고리내에 있는 것이다. 상술된 바와 같이, 이러한 기준을 만족시키는 많은 화합물이 최근 개발되었고, 이들은 본원에서 매우 유용한 것이다.
본원 명세서에서 치료란 최소한 일정기간 동안 상기 질병의 증상을 최소한 부분적으로 고치거나 경감시키는 임의의 형태의 치료법을 의미하고, 질병의 처치란건선 증후군의 완전한 또는 부분적인 경감를 의미한다.
미세투석 (microdialysis) 은 조직액 표본추출 (sampling)을 위한 방법이다. 이는 피부 및 기타 조직에서 모두 사용되어 왔다.
레이저-도플러 유속 측정 (Laser-Doppler flow measurement)은 피부에서 국소 표재성 혈류 (localized superficial blood flow)을 측정하는 기술이다.
첫 번째 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 제형으로 치료 유효량의 하나 이상의 CGRP 안타고니스트 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 건선의 치료 방법을 제공한다. 치료 유효량은 선택된 특정화합물에 좌우되나, 통상적으로 상기 치료에 사용되는 약제학적 조성물의 총 중량의 약 0.00001% 내지 5%, 바람직하게는 약 0.0001% 내지 2.5% 범위, 예컨대 0.001 내지 1% 범위 또는 0.001 내지 0.1% 범위이다.
적합한 약제학적으로 허용가능한 제제는 후술하는 바와 같이, 선택된 화합물 및 의도되는 투여경로에 의존하여 통상적인 약제학적 방법에 따라 제형화될 수 있다.
본 발명의 방법은 전신 및/또는 국소 치료 모두를 포함한다.
따라서, 본 발명에서 사용하기 위한 조성물은 경구적으로, 비강으로, 직장으로, 폐로, 구강으로 또는 피하로; 말초 투여로부터 병소에 도달하기 위해 피하, 정맥내 또는 근육내 주사로 투여될 수 있고, 또는 국소적으로, 예를 들어 국부적으로, 진피로, 피부 내로 또는 피하로 조성물을 투여함으로써, 또는 미세투석을 통해서와 같이 피부로 또는 피하로 주입함으로써 투여할 수 있다. 그러나, 현재 바람직한 구현예는 국부적 투여를 포함한다.
본 발명은, 또 다른 측면으로, 건선을 치료, 처치 또는 예방하는 의약을 제조하기 위한 CGRP 안타고니스트 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 사용하는 것임을 본원 명세서의 기재로부터 용이하게 알 수 있을 것이다. 이러한 의약은 바람직하게는 본원에서 기술된 바와 같은 조성물이다.
그러나, 또 다른 측면에서, 본 발명은 상술한 바와 같은 CGRP 안타고니스트 화합물을 적용함으로써 모발 성장을 감소시키는 방법을 제공한다. 이는 상술한 바와 같이, CGRP 가 모발 성장 사이클을 조절한다는 새로운 이론에 기초한 것이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 이들 방법은 크림, 연고, 겔, 페이스트, 이온토포포레시스 시스템 (iontopophoresis system), 액제 또는 로션과 같은 제제를 모발 성장을 감소시키는 효과를 원하는 영역에 국소적으로 또는 피부에 적용하는 것을 포함한다.
본 발명의 국소 제제는 활성 성분과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 캐리어 및/또는 부형제 화합물, 및 임의로 하나 이상의 치료학적 활성성분을 포함한다.
국소 투여에 적합한 제제는 상기 적용을 위해 통상적으로 사용되는 임의의 약제학적 형태로 제형화될 수 있고, 이들은 로션, 크림, 페이스트, 연고, 리포좀, 겔, 예를 들어 이온토포포레시스용의, 서스펜션 및 오일/물 (W/O), W/O, O/W/O, W/O/W 에멀션 또는 마이크로에멀션을 포함하는 에멀션을 포함하는 액제 또는 세미-액제를 포함한다. 이들은 단독으로 세분된 형태 또는 파우다 형태의 활성 성분, 또는 소수성 또는 친수성 베이스와 함께, 적합한 기계의 도움으로, 수성 또는 비수성 유체 중 서스펜션 또는 용액 형태인 활성 성분과 혼합함으로써 적합하게 수득될 수 있다. 상기 베이스는 경질, 연질 또는 액체의 파라핀, 글리세롤, 왁스 (예: 밀랍, 카르나우바 왁스), 금속성 비누, 고무풀, 천연 오일 (옥수수, 아몬드, 비버 기원) 또는 올리브 오일, 미네랄 오일, 동물성 오일 (퍼하이드록시스쿠알렌)과 같은 탄화수소; 또는 에탄올, 이소프로판올 및 프로필렌 글리콜과 같은 알콜을 갖는 스테아르산 또는 올레산과 같은 지방산을 포함할 수 있다. 제형물은 임의의 적합한 표면 활성화제, 예를 들어 음이온성, 양이온성, 또는 비이온성 계면활성제 (예: 소르비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체)를 포함할 수 있다. 서스펜션제 (예: 천연 검); 셀룰로스 유도체 또는 무기 물질 (예: 규산성 실리카) 또한 포함될 수 있다. 제형물은 당업계에 공지된 흡수 촉진제, 안정화제 (예: 단백질 안정화제)를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 유용한 공지된 CGRP 안타고니스트 화합물은 WO 98/56779에 기술된 바와 같은 4-술피닐 벤즈아미드 화합물, WO 98/09630에서 기술된 바와 같은 3,4-디니트로벤즈아미드 화합물, WO 00/18764에 기술된 바와 같은 벤즈이미다졸리닐 피페라딘 화합물, 서열이 THRLAGLLSRSGGMVKSNFVPTNVGSKAF (서열번호 1)인 CGRP 8-37을 포함하는 CGRP 유도체, 및 항-CGRP 항체를 포함한다. 베링거 인겔하임사로부터 생산되는 비-펩티드 분자, BIBN4096BS이 관심 화합물이다 (참고: Wu et al., Biochem. Soc. Trans. 2002, Aug. 30.(4): 468-473).
CGRP 길항 활성을 갖는 것으로 믿어지는 화합물로서 본 발명에 사용할 수 있는 후보 화합물은 하기와 같은 것을 포함한다:
(±)-4-[(2-클로로페닐)술피닐]-N-메틸-N-(2-메틸페닐)-3-니트로벤즈아미드;
(+)-4-[(2-클로로페닐)술피닐]-N-메틸-N-(2-메틸페닐)-3-니트로벤즈아미드;
(-)-4-[(2-클로로페닐)술피닐]-N-메틸-N-(2-메틸페닐)-3-니트로벤즈아미드;
(±)-4-[(4-클로로페닐)술피닐]-N-메틸-N-(2-메틸페닐)-3-니트로벤즈아미드;
(±)-N-메틸-N-(2-메틸페닐)-4-[(1-옥시도-2-피리디닐)술피닐]-3-니트로벤즈아미드;
(±)-N-메틸-N-(2-메틸페닐)-3-니트로-4-(2-티아졸릴술피닐)벤즈아미드;
(±)-N-메틸-N-(2-메틸페닐)-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)술피닐]-3-니트로벤즈아미드;
N-[3-[(디에틸아미노)카르보닐]프로필]-N-(-2에틸페닐)-3-니트로-4-(2-티아졸릴술피닐)벤즈아미드;
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디히드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]메틸술포닐이미노메틸]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디히드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디히드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]페닐술포닐이미노메틸]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디히드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디히드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]메틸술포닐이미노메틸]-D-티로실]-L-라이실]-4-(4-피리디닐)피페라진,
1-[N2-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디히드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]페닐술포닐이미노메틸]-D-티로실]-L-라이실]-4-(4-피리디닐)피페라진
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디히드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘,
1-[4-브로모-N-[[4-(3,4-디히드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-3,5-디메틸-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디히드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-티로실]-4-(4-피리디닐)피페라진,
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디히드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)피페라진,
1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디히드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-티로실]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘,
1-[3,5-디브로모-N-[[4-[3,4-디히드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일]-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-티로실]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)피페리딘,
1-[4-브로모-N-[[4-(3,4-디히드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-3,5-디메틸-D,L-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)피페리딘,
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디히드로-4-페닐-2(2H)-옥소이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-페닐-알라닐]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)피페리딘,
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(2,3,4,5-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-페닐알라닐]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)피페리딘,
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(2,4-디히드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(2,3,4,5-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
1-[3,5-디브로모-N-[[4-(2,4-디히드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
1-[3,5-디브로모-N-[[4-(2,3,4,5-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
1-[3,5-디브로모-N-[[4-(2,4-디히드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-티로실]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)피페라진,
1-[3,5-디브로모-N-[[4-(2,3,4,5-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-티로실]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)피페라진,
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(2,4-디히드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)피페라진,
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(2,3,4,5-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)피페라진,
1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디히드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-4-메틸-D,L-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘,
1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디히드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-4-메틸-D,L-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
1-[3,5-디브로모-N-[[4-(3,4-디히드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-4-메틸-D,L-페닐알라닐]-4-(4-피리디닐)피페라진,
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디히드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c] 퀴놀린-3-일]-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)피페리딘,
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(5,7-디히드로-6-옥소디벤조[d,f][1,3]-디아제핀-5-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-페닐알라닐]-4-(1-피페리디닐)-피페리딘,
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)피페라진,
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디히드로-2(2H)-옥소-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)피페라진,
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(2,3,4,5-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]술포닐]-D-페닐알라닐]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)피페라진,
1-[3,5-디브로모-N-[[4-(7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)피페리딘,
1-[3,5-디브로모-N-[[4-(7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-2(1H)-옥소-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-티로실]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)피페라진,
1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디히드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일]-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-티로실]-4-(1-피페리디닐)피페리딘,
1-[3,5-디브로모-N-[[4-[1,3-디히드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일]-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-티로실]-4-(1-메틸-4-피페리디닐)피페라진,
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(7-메톡시-2,3,4,5-테트라-히드로-2(1H)-옥소-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-페닐알라닐]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-피페리딘,
1-[4-아미노-3,5-디브로모-N-[[4-(1,3-디히드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-1-피페리디닐]시아노이미노메틸]-D-페닐알라닐]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)피페리딘,
및 이것의 약제학적으로 허용가능한 염.
추가로, CGRP 활성의 간접 저해제는 본 발명에 따라서 유용하게 될 것이라고 예상된다. CGRP 가 바닐린 수용체를 통해 캅사이신의 영향하에 있을 것으로 추정되므로, 상기는 캅사이신 블로커 캅자에진 (capzaezine) 을 포함한다. 다른 그런 간접 저해제는 CGRP 를 하류조절할 수 있는 이메티트 (Imetit) 와 같은 히스타민H3-수용체 아고니스트를 포함한다.
본 발명의 유용한 구현예에서, CGRP 안타고니스트 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 선행 기술에서 표준 방법으로 수행된 UVB 치료와 같은 또다른 치료 형태와 조합으로 건선의 치료에 투여된다.
본 발명의 또 다른 면에서, 방법은 건선을 치료하는 의약에 이용하기 위한 후보 화합물을 식별하기 위해 제공된다. 상기 방법은 CGRP 수용체에 결합하는 것으로 의심되는 화합물을 수득하는 단계; CGRP 수용체를 포함하는 표본에 약 0.1 μM 내지 1 mM 의 범위와 같이 농도를 다양하게 하면서 화합물을 첨가하여 적합한 시간 동안 인큐베이션하는 단계; 표지된 CGRP 펩티드를 배양된 표본에 첨가하는 단계 (예를 들어, 요오드125 와 같은 방사성표지된, 그러나 상기 기술에서 잘 공지된 다른 표지 방법도 적용가능함); 후보 화합물의 농도를 다양화한 상기 언급된 표본 내 CGRP 수용체에, 표지된 CGRP 펩티드의 결합을 측정하는 단계; 및 CGRP 수용체에 대한 화합물의 결합 친화성을 측정하는 단계를 포함하며; 이로써, CGRP 수용체에 결합하는 것으로 측정된 화합물은 건선 치료에 대한 의약에 이용하기 위한 후보 화합물로서 동정된다. 본 발명에 따른 방법의 구현예는 실시예 10 에 상세히 기술되어 있다.
상기 방법의 하나의 구현예에서, 상기 언급된 표본은 CGRP 수용체가 결합된 표면을 가진 살아있는 세포를 포함한다. 일부 구현예에서는 상기 언급된 표본은 세포막 제제를 포함한다.
도 설명
도 1a & b : 원형 탈모 및 건선 환자의 두피를 도시하는 영상.
도 2a & b : 환자의 다리에 나타난 건선 패턴.
도 3 : 손가락에 나타난 건선 병소.
도 4 : 대상포진 병소를 보여주는 영상.
도 5 : 피부 손상 후에 형성된 건선 병소.
도 6 : 환자의 두피 상에 나타난 원형 탈모의 유형을 보여주는 영상.
실시예 1
사례 연구: AA 중 신경 펩티드성 감각 신경 관련 가능성
R. Rossi 등에 따른 최근의 연구는 (Rossi, R. 등, Neuroreport, 8, 1135-1138 1997), AA 환자는 낮은 기초 혈류를 가짐을 보고하였다. 또한, VIP (vasoactive intestinal peptide; 혈관작용성 소장 펩티드)가 아닌 CGRP 및 SP (substance P)의 수준은, AA 감염 환자의 두피 생검에서 감소되어 나타난다. 자극에 대한 반응이 변화하며, 즉 대조군에 비해 탈모성 두피에서는 피부내 CGRP에 대해 보다 크고 지속적인 혈관 확장이 일어난다. 이는, 존재하는 신경펩티드의 양이 이전에 감소함에 따라, CGRP 수용체에 대한 과민감성 (hypersensitivity)을 나타낸 연구의 연구자들에 의해 제안되었다.
실시예 2
AA 및 건선 환자의 임상 관측
AA 및 건선을 가지는 다운 증후군 환자의 임상 관측 결과, 환자의 후두 영역을 통해 한쪽 위에서 다른 귀를 커버하는 영역에서 환자가 AA를 가짐을 나타내었 다. 환자의 두피는, AA를 가지는 부위를 제외한 전 부위에서 건선으로 덮여있다 (도 1a 및 b 참조). 이들 영역에서 두피는 임상적으로 정상이었다. 환자는 팔꿈치에 건선을 가지며, 그의 가계 병력은 심한 건선을 가진다.
이러한 관찰은 이들 두 질병간에 반대 관계가 있음을 강력하게 시사하며, 이는 본인의 의견으로는 이전에 개시되지 않은 것이다. AA 영역에서 CGRP 수준이 낮다는 실시예 1의 결과와 함께, 이는, CGRP 가 건선의 원인제임을 추가로 뒷받침하는 것이다.
실시예 3
UVB 치료로 치료한 건선 환자의 임상 관측
표준의 임상방법으로 UVB 치료를 받은 환자를 관측 및 인터뷰하였다. 초기 치료, 즉 치료 개시 이후 처음 며칠 이후에는 여러 환자의 건선이 일시적으로 악화되고 이후 개선되는 것을 알 수 있었다. 악화는, 존재하는 병소의 크기 확장 또는 붉어짐 또는 새로운 병소의 출현으로 정의되었다.
인터뷰한 95명 환자 중에서, 38 명의 환자가 건선이 악화됨을 경험하였다고 말하였다. 21명의 환자는 새로운 병소를 얻었고, 이는 대부분은 1 또는 2일간 지속되었다. 이들 병소는 보통 작고, 얇으며 붉은 반점이었다. 17명의 환자는 이미 존재하던 건선이 잠시 동안의 기간동안 악화됨을 감지하였다. 이들 증상은, 초기 치료후 24-48시간 내에 보통 관측되었다. 그러나 모든 환자는, 장기간에 걸친 건선의 전반적 개선이 발생하는 치료의 효과를 입었다.
본인은, 치료의 개시점에 있어서 증가된 CGRP는 UV 조사 및 열상에 대한 정 상 반응으로 생각한다 (이는 래트에서 실험적으로 관측된 바 있다; Gillardon 등, Neurosci. Lett. 1991 Apr 1;124(2):144-7 참조). 자극이 계속됨에 따라, CGRP를 하향조절 (down-regulation) 함에 의해 특정 방어 기작을 제고하고 세포의 전환을 감소시키는 것이 신체에 있어 상당히 유익하게 된다. 이러한 방식으로, 돌연변이 및 피부암의 위험이 감소될 수 있다. 따라서, UVB 치료 개시 기간 동안 피부내 증가된 CGRP 수준은, 치료의 치료 효과가 시작되기 이전에 환자의 건선 증상을 제고시키게 되는 것이다.
실시예 4
건선 패턴 및 부위 연구
수명의 환자에서의 건선 병소를 조심스럽게 연구하여 병소의 패턴을 조사하였다. 많은 환자에게서 6각형 패턴이 관측되었다 (도 2-3 참조). 이러한 패턴은 이전에 보고되지 않은 것이다. 이러한 패턴은 신경 단위을 나타내는 것으로 추정된다. 피부내 신경의 신경화의 정확한 구조는 아직 자세하게 설명된 적이 없는 것이다.
실시예 5
대상 포진 패턴
대상 포진 (Herpes Zoster) 병소의 패턴을 연구하였다. 이러한 패턴 역시 육각형 패턴을 나타내었다 (도 4). 대상 포진은 바이러스성 신경 감염으로, 알려진 신경 연관성을 가지고 있으며 따라서 대상 포진 및 건선 모두에서 육각형 패턴이 관측된다는 사실은 이들 패턴이 신경 단위를 나타냄을 뒷받침한다.
실시예 6
피부 손상 이후 형성된 건선 병소
건선 환자는, 피부가 벗겨지거나 손상된 부위에서 건선 병소를 일으킨다. 피부가 손상된 곳에서 병소가 발생하는 것이 종종 관측되는데, 이를 Koebne 현상이라고 한다. 병소가 미세한 육각형 패턴을 나타냄을 본인이 관측하였다 (도 5 참조). 따라서, 피부 손상에 의해 '직선' 병소가 발생한 부위에서의 반구형 또는 육각형 포함 미세 구조 패턴은, 질병의 신경 연관성을 강하게 시사하는 것이다. 도 5로부터 또한, 육각형의 크기가 상호 연관된다는 것, 즉, 굵은 선은 미세한 선들의 작은 육각형 단위를 포함한 육각형을 포함함을 관측할 수 있다. 이러한 확장은, 건선에서 고정된 크기의 신경 단위가 활성화됨을 나타낸다. 이는 선행 기술에서는 전혀 제안된 적이 없었다.
실시예 7
원형 탈모 패턴 연구
원형탈모증 (AA) 을 가진 환자의 두피를 보여주는 도 6 a 및 b는 탈모부분이 육각형 모양과 유사한 비원형임을 나타낸다. AA 및 건선간의 관계와 관련한 본원의 토의에 비추어, AA 가 또한 신경인자임을 제시하는 패턴을 나타내는 징후는 추가로 건선이 신경 질환이라는 생각을 뒷받침한다.
실시예 8
사례 연구: 원형탈모증에 대한 국소 면역치료
Orecchia 등 (Orecchia, G. et al. Dermatologica 1990, 180, 57-59) 은 SABDE (squaric acid dibutylester, 스쿠아린산 디부틸에스테르), 국소 감작제를 사용한 AA 의 치료를 기술한다. 치료를 받은 환자는 모발이 다시 자란 동일한 부위에서 건선이 생겼다. 건선발생부위의 모발이 치료 후 질병이 점진적으로 범발성 탈모증으로 악화되는 경우에 가장 마지막으로 빠진다.
상기 발명의 상세한 설명에서 언급한대로, 역세포로서 작용하는 모낭유래의 각질세포를 활성화하기 위해, CGRP 가 휴지기(telogen phase)에 있는 모발을 성장기 (anagen phase)로 바꿀 수 있다. 신체가 매우 적은 양의 항원에 노출된 경우(국소 면역요법으로서), CGRP 가 방출되어 서서히 진화하는 지연형 과민성 (DTH)의 전개가 중단된다. 이것이 바로 SABDE 및 DPCP가 원형탈모증의 치료에 효과적인 이유라고 믿는다. 모낭을 휴지기에서 활성기로 변화시킬 수 있는 초기의 상처 치유에서 DTH 및 작용자의 하향 조절자로서 CGRP를 포함하는 메카니즘이, 실시예 1 에서 증명된대로 건선과 AA 간의 역관계의 존재 이유를 설명한다.
실시예 9
건선 치료용 로션
국소 투여에 의한 건선의 치료 및/또는 예방용 로션이 하기와 같이 제조될 수 있다:
발명의 상세한 설명에 기재된 것으로부터 적합한 화합물을 선택하거나 또는 실시예의 방법으로 규명된 화합물로 10 퍼센트 로션을 하기와 같이 제조한다: 약0.1 내지 0.5 g 의 상기 화합물을 에탄올 (6 ml) 중에 용해하고, 상기 용액을 미네랄 오일, 면실유, 이소프로필 팔미트산 및 물과 소르비탄 세스퀴올리에이트와 같은 계면활성제로부터 제조된 수중유 로션 (95 g) 과 혼합한다. 수중유 로션 중의 성분은 각각 예를 들면 10:10:5:70:5의 중량부로 존재한다.
실시예 10
길항적 화합물의 스크리닝
CGRP 수용체에 대한 CGRP의 결합을 방해하는 화합물을 스크리닝하는 방법은 WO 98/56779 에 기술되어있다. 따라서, 상기 방법은 본 발명에 유용할 가능성이 있는 화합물을 규명할 것이다.
요약하면, 선택된 시험 화합물을 [125I]CGRP (Amersham, Chicago, IL사 제)의 방해에 대하여 분석하였다. SK-N-MC 세포(American Type Culture Collection, Rockville, MD)를 소태아혈청(10%)를 포함하는 최소 필수배지("MEM")에서 길렀다. 세포를 T-150 플라스크 또는 Costar 다중웰 플레이트 중에서 5% C02 및 95% 대기하의 90% 가습된 배양기에서 37℃ 에서 길렀다.
세포를 5 mM Tris-HCl 7.4, 10 mM Na-EDTA에서 균질화하고 상기 균질물을 48,000 g 에서 4 ℃ 에서 20분 동안 원심분리하였다. 상기 펠렛을 20 mL의 Na-HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2에 재현탁하고 다시 원심분리하였다. 상기 막 펠렛을 동일한 완충액에 재현탁하고 -70℃에서 냉동보관 하였다. 상기 단백질 농도를 BSA (Bovine Serum Albumin) 를 표준으로 사용한 Pierce BCA 방법으로 측정하였다.
[125I]CGRP 수용체 결합 분석은 20 mM Na-HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.05% BSA 및 0.1 mg/mL 바시트라신의 완충액을 사용하여 수행하였다. 상기 막(50 ㎍/mL)을 다양한 농도(예컨대 약 1 μM 내지 1 mM의 범위)의 시험화합물 및 40pM [125I]CGRP 와 총부피 500 ㎕ 에서 25 ℃에서 60분 동안 반응시켰다. 상기 반응을 2 mL 빙냉의 0.9% NaCl을 첨가하고, 이어서 0.5%의 폴리에틸렌아민 (PEI) 중에 미리 침잠된 Skatron Filtermates 를 통하여 신속하게 여과하여 반응을 종결하였다. 상기 필터를 2 mL 빙냉의 0.9% NaCl로 2 회 세척하고 감마 계측기에서 방사능을 측정하였다. 결합 데이터는 통상적인 리간드-결합 계산 및 예컨대 LIGAND 2 프로그램으로 분석하였다.
실시예 11
건선 환부 주변의 가장자리에서의 CGRP의 측정
건선 주변의 정상 피부에서 혈액 유속을 측정하여 건선 환부의 활성 경계의 위치를 알기 위해 레이져 도플러 혈액 유속 측정을 사용하였다. 건선 환부가 방향성이 있게 넓어진다는 것, 즉 성장 또는 활성 경계 (Cunliff et al. J. Invest Dermatol. 1989, 92(6): 782-5) 를 갖는다는 것은 공지되었다. CGRP 수준을 건선 환부가 있는 두 명의 대상체에서 활성 경계 및 비활성 (반대) 경계 모두에서 측정하였다. 초기의 결과는 CGRP 수준이 비활성 경계와 비교하여 활성 경계에서 증가하였음을 보여준다. 상기 실험은 15 kDa 차단 프로브를 갖는 조직액 시료채취용 미세투석 장치를 사용하여 수행되었다; 활성 및 비활성 경계 모두를 각각의 시료에서 165 ㎕ 의 부피로 각각의 시료를 수득하기 위해 총 165 분 동안 시료채취하였 다. 뉴로펩티드 CGRP 농도를 ELISA 로 측정하였다. 상기 조직액 시료채취 후에 시료채취한 피부 위치 유래의 조직생검을 취하였다. 활성 경계에서는 증가된 혈류가 관찰되었으며, 이는 확장된 유두진피의 증가된 모세혈관 고리의 증가된 증가된 갯수로 표시되는 모세혈관 증가로 표시되어 알 수 있다.
상기 결과는 피부에서 CGRP 의 증가된 농도는 건선 발생의 매우 초기 사건임을 강력하게 제시한다. 이는 CGRP 수준 (즉, 향상된 CGRP 수준) 조절의 실패는 건선 질환의 원인 인자가 될 수도 있음을 지지한다.
<110> SVEINSSON, Birkir <120> USE OF CGRP ANTAGONIST COMPOUNDS FOR TREATMENT OF PSORIASIS <150> IS6496 <151> 2002-08-12 <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 1 Thr His Arg Leu Ala Gly Leu Leu Ser Arg Ser Gly Gly Met Val Lys 1 5 10 15 Ser Asn Phe Val Pro Thr Asn Val Gly Ser Lys Ala Phe 20 25

Claims (15)

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  9. 4-술피닐 벤즈아미드 화합물, 3,4-디니트로벤즈아미드 화합물, 벤즈아미다졸리닐 피페라딘 화합물, 항-CGRP 항체, CGRP 8-37 을 포함하는 CGRP 유도체, 트립타아제 및 화합물 BIBN4096BS 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 활성 CGRP 안타고니스트 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 건선 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 조성물이 국부적으로, 진피로, 피부 내로, 피하, 이온토포포레틱 (iontopophoretic administration) 투여용 또는 미세투석에 의한 것과 같은 주입을 통한 투여용인 약제학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 국부 투여용인 약제학적 조성물.
  12. 하기 단계를 포함하는, 건선 치료용 의약에서의 용도를 위한 후보 화합물의 동정 방법:
    (i) CGRP 수용체에 결합하는 것으로 의심되는 화합물을 수득하는 단계;
    (ii) 0.1 μM 내지 1 mM 의 범위의 다양한 농도의 화합물을 CGRP 수용체를 함유하는 샘플에 투여하고 적절한 시간 동안 인큐베이션하는 단계;
    (iii) 표지된 CGRP 펩티드를 상기 인큐베이션된 샘플에 첨가하는 단계;
    (iv) 화합물의 농도를 다양하게 하여, 샘플 중의 CGRP 수용체에 대한 표지된 CGRP 펩티드의 결합을 측정하는 단계; 및
    (v) CGRP 수용체에 대한 상기 화합물의 결합 친화도를 측정하는 단계;
    상기에 의해, CGRP 수용체에 결합하는 것으로 측정된 화합물은 건선 치료용 의약에서의 용도를 위한 후보 화합물로서 동정됨.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 샘플이 표면 결합 CGRP 수용체 (surface bound CGRP receptor) 를 가진 살아있는 세포를 함유하는 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 상기 샘플이 세포막 제제를 함유하는 방법.
  15. 제 9 항에 있어서, 상기 화합물이 경구로, 비강으로, 직장으로, 폐로, 구강으로 투여되거나 또는 피하 주사, 정맥내 주사 또는 근육내 주사로 투여되는 약제학적 조성물.
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