EA008744B1 - Применение соединений антагонистов кальцитонин генсвязанного пептида (cgrp) для лечения псориаза - Google Patents

Применение соединений антагонистов кальцитонин генсвязанного пептида (cgrp) для лечения псориаза Download PDF

Info

Publication number
EA008744B1
EA008744B1 EA200500306A EA200500306A EA008744B1 EA 008744 B1 EA008744 B1 EA 008744B1 EA 200500306 A EA200500306 A EA 200500306A EA 200500306 A EA200500306 A EA 200500306A EA 008744 B1 EA008744 B1 EA 008744B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
psoriasis
compound
compounds
coep
antagonist
Prior art date
Application number
EA200500306A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500306A1 (ru
Inventor
Биркир Свейнссон
Original Assignee
Актавис Груп Хф.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Актавис Груп Хф. filed Critical Актавис Груп Хф.
Publication of EA200500306A1 publication Critical patent/EA200500306A1/ru
Publication of EA008744B1 publication Critical patent/EA008744B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/225—Calcitonin gene related peptide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/26—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
    • G01N33/5088—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms of vertebrates
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/575—Hormones
    • G01N2333/5753—Calcitonin gene related peptide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)

Abstract

В изобретении предложены способы и композиции для лечения, предупреждения и/или излечения псориаза на основе соединений, которые имеют антагонистический эффект в отношении кальцитонин генсвязанного пептида (CGRP). Раскрыты также способы идентификации соединений с антагонистической активностью в отношении CGRP, которые в связи с этим являются подходящими соединениями-кандидатами для лечения псориаза.

Description

Область техники
Это изобретение относится к композициям и соединениям, которые являются антагонистами пептида, связанного с геном кальцитонина (далее также называемого «кальцитонин генсвязанный пептид», са1сйоши депе-ге1а!еО рерйОе, ССКР), или уменьшают его активность, для применения, в частности для лечения и/или предупреждения псориаза.
Предшествующий уровень техники
Псориаз представляет собой хроническое заболевание кожи, которое поражает примерно 2% населения. Это заболевание ассоциировано с быстрым обновлением клеток кожи (гиперпролиферацией), которое сопровождается потерей дифференцировки, в результате чего на поверхности кожи образуются серебристо-белые чешуйки. Кроме того, капилляры становятся извилистыми и расширенными, и наблюдается воспалительная реакция, в результате чего кожа краснеет. Приподнятые серебристо-белые чешуйки на контрастирующем красном фоне образуют характерные для псориаза уродливые поражения. Псориаз чаще всего проявляется на волосистой части головы, коленях, локтях, руках и ногах, но может поражать любой участок кожи. Причина заболевания неизвестна, хотя полагают, что оно имеет генетический компонент, и предположили, что оно представляет собой опосредованное Т-клетками аутоиммунное заболевание кожи. Были предприняты многочисленные попытки лечить это заболевание. Некоторые местные и системные способы лечения псориаза, которые ингибируют клеточное деление, применялись с ограниченным успехом в очистке кожи на короткие периоды времени. К тому же причина, почему такие способы лечения работают, до сих пор остается неясной. Способы лечения, которые были предложены в данной области техники, являются, по-видимому, симптоматическими и паллиативными. Поражения могут исчезать спонтанно или в результате лечения, но возможен рецидив.
Настоящее изобретение направлено на способы лечения псориаза на основе наблюдений и новых открытий, которые строго указывают, что псориаз является заболеванием нервной системы, и что нейропептид кальцитонин генсвязанный пептид (ССКР) является главным медиатором этого заболевания.
ССКР представляет собой 37-аминокислотный полипептид, который запасается и высвобождается из нервных окончаний как в центральной нервной системе, так и в периферической нервной системе. ССКР был обнаружен в нервах, иннервирующих сердце, периферические и церебральные кровеносные сосуды и почки, с помощью иммуногистохимического (такого как ЕБ13А) и радиоиммунного анализов. Было показано, что ССКР опосредует свой биологический ответ, связываясь на поверхности клеток со специфическими рецепторами, которые были идентифицированы в целом ряде тканей.
ССКР также является очень важным нейропептидом (ПР) при заживлении ран и первым ПР, который высвобождается в течение этого процесса. ССКР является очень сильным вазодилататором и сильным ингибитором реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). ССКР, как известно, играет роль в регуляции роста волос и может стимулировать пролиферацию кератиноцитов.
Триптаза является ферментом протеазы, которая расщепляет ССКР и снижает его активность. ССКР 8-37 представляет собой эндогенный пептид, который получают из ССКР путем специфического расщепления триптазой. ССКР 8-37 является высокоаффинным антагонистом рецептора ССКР. Полагают, что этот антагонист представляет собой эндогенное соединение, которое используется организмом для негативной регуляции нервных сигналов (контроль по типу обратной связи).
При псориазе наблюдается больше капиллярных сетей в папиллярной дерме, чем в здоровой коже. Эти сосуды в горизонтальном сплетении представляют собой интегральный компонент поражений при вульгарном псориазе (рзопаыз \п1дап5) и пустулезном псориазе (риз1и1аг рзопаыз) Цумбуша (νοη 2итЬизсй). Капиллярные сети в папиллярной дерме псориатических поражений становятся расширенными и извилистыми, до того как эпидермальная гиперплазия будет определена морфологически. На основе световых микроскопических исследований развивающихся псориатических поражений Ршкиз и МсЫйгсдап пришли к выводу, что первоначальная вазодилатация, сопровождающаяся экссудацией воспалительных клеток и сыворотки в сосочки, является инициирующим этапом при псориазе (Ршкиз, МсЫйгсдап 1. Ιηνοδΐ. Эегта1о1. 1966 1ап; 46(1): 109-16).
Некоторые исследователи, которые изучали развитие 1-мм псориатических поражений, обнаружили возрастающую пролиферацию сосочков дермы на краях псориатических поражений. Они предположили, что этот рост является одним из инициирующих этапов, хотя стимул был неизвестен (см., например, Вгаип Еа1со апО Спйорйега, Лгсй. Эегта1о1. Еогасй. 1974; 251(2):95-110). Вгатегтап с соавт. на основе модели, в которой капиллярные сети при вульгарном псориазе возвращаются в норму, и картины мечения сосудов при заболевании Цумбуша обнаружил механизм развития капиллярных сетей. Эндотелиальные клетки в экстрапапиллярном венозном ответвлении увеличиваются, а артериальная часть становится короче, таким образом сосочек увеличивается. Венозная часть становится окончатой (с многочисленными отверстиями) (Вгатегтап, Ι.Μ., ίη РзопаДз 3гО еО. (рр. 399-407), 1998, еО.: Коешкд, Н.Н.; МаЛасй Η.Ι., Магсе1 Эеккег 1пс., ΝΥ). Аналогичное явление наблюдается в микрососудах кожи крысы в процессе цикла роста волос (Ыю11еу апО Со1гап Ат. 1. Апа1. 1976 Ос1; 147(2):243-54). Капиллярная сеть вокруг активно растущих фолликул (анагенная фаза) увеличивается в размере благодаря пролиферации эндотелиальных клеток. Практически все эндотелиальные клетки снабжены капиллярами. В коже человека, как гладкой (лишенной волос) (Вгатегтап, Ι.Μ. выше), так и волосистой части головы (МсЬеоО, \У.А.; 1. БтсеЧ. Эег
- 1 008744 ιηαίοΐ.. 1970, 55(5), 354-7) капиллярная сеть вокруг волосяных фолликул имеет венозную ультраструктуру: поперечную (ЬгПде) фенестрацию (ячеистую структуру) и многослойную базальную мембрану. Когда волосяной фолликул крысы входит в катагенную фазу, сосудистая сеть значительно уменьшается в размерах, частично за счет гибели и частично за счет коллапса.
Цикл роста волос представляет собой хорошо известный феномен (см., например, Нан 81гис1иге апб ЬНеСус1е, ййр://ЮШс1е.сот). Рост волосяных фолликул происходит в виде повторяющихся циклов. Один цикл можно разбить на три фазы: анагенную (фаза роста), катагенную (промежуточная фаза) и телогенную (фаза покоя). В любой момент времени примерно 85% всех волос находятся в анагенной фазе. В конце анагенной фазы волосы вступают в катагенную фазу, которая длится примерно одну или две недели. За катагенной фазой следует телогенная фаза, которая обычно длится примерно 5-6 недель. В любой момент времени примерно 10-15% всех волос находятся в этой фазе. Причина, почему относительно большая часть волос находится в телогенной фазе, может состоять в том, что они таким образом готовятся участвовать в пролиферации кератиноцитов в случае заживления ран. Для того чтобы это происходило, в регуляции раннего заживления ран и регуляции цикла роста волос должен участвовать общий фактор. Эту роль может выполнять СОЕР. Автор изобретения предполагает, что СОЕР направляет волосяные фолликулы в пролиферативную фазу, для того чтобы вывести стволовые клетки кератиноцитов на поверхность для участия в пролиферации кератиноцитов эпидермиса при заживлении кожи. Кератиноциты происходят из наружного эпителиального влагалища корня волоса или папиллярной дермы волосяного фолликула. Это дополнительно подтверждается тем фактом, что нейропептиды, как полагают, играют главную роль в регуляции роста волос (см., например, 1. 1пуез1. Эегта1о1. 8утр. Ргос. 1997; 2(1), 6168).
Исследования показали, что сосочки дермы, по-видимому, являются первичной мишенью при гнездной алопеции (а1ореаа агеа!а, АА). Именно поэтому СОЕР является общим фактором, действующим на эти стволовые клетки как при АА, так и при псориазе. Считают, что все псориатические кератиноциты, которые относятся к специфическому подтипу, происходят из стволовых клеток, расположенных в волосяном фолликуле.
Как описано в последующем примере 4, было замечено, что псориаз часто проявляется на коже в виде гексагональной структуры, т. е. псориатические поражения возникают в виде шестиугольников как одиночных, так и соединенных в сотовидную структуру. Автор изобретения предполагает, что эти шестиугольники могут представлять нейроны сенсорной иннервации. Это может означать, что один или больше нервных сегментов или единиц вовлечены в процесс развития псориатических поражений. Существует сходство в распределении и форме поражений, вызванных Негрез 2оз1ег (вирусная нервная инфекция) (см. пример 5). Это является дополнительным подтверждением теории, что картина псориаза указывает на нервное происхождение этого заболевания.
Поражения шестиугольной (гексагональной) формы при псориазе имеют в основном постоянный размер для данной части организма, как показано в примере 4. Точная структура нервной иннервации в коже никогда не была описана в деталях, но гексагональная форма широко встречается в природе как в пчелиных сотах, так и в системе воротной вены печени.
Наиболее распространенные места локализации псориатических поражений можно объяснить на основе нервного происхождения псориаза. Этим поражениям свойственна поразительная симметрия, и поражения локализуются в областях, которые являются известными или вероятными областями перекрывания нервов, как, например, пупок, нижняя часть спины, височная область волосистой части головы, локти и колени. В волосистой части головы и в крестцовой области, весьма вероятно, находятся эмбриональные части нервного валика, которые имеют отношение к эмбриональному развитию кожи. Это дополнительно подтверждается тем фактом, что аплазия кожи (отсутствие кожи) чаще всего располагается на волосистой части головы в правой височной области, а расщелина позвоночника располагается в пояснично-крестцовой области. Локализация псориаза на волосистой части головы, пояснично-крестцовой области, локтях и коленях представляет особый интерес. Если представить себе животного на четырех ногах, то эти части представляют собой заднюю часть, переднюю часть и выступающую часть конечностей. Псориатические поражения часто появляются в тех же пятнах (зро!з) на коже повторно, т.е. с эффектом запоминания. Это похоже на то, что часто встречается при инфекциях простого вируса герпеса (йегрез З1тр1ех, вирусная нервная инфекция в периферической коже). Автор изобретения наблюдал клинический случай пациента с псориазом, который имел псориатические поражения, распределенные вдоль дерматома (области нервной иннервации). Такая же картина наблюдалась при инфекции Негрез 2оз1ег (вирусная нервная инфекция).
Автор изобретения сделал наблюдение, что псориатические поражения могут быть распределены по всей области нервной иннервации на кистях рук.
Отдельные кератиноциты в коже также имеют гексагональную форму. Псориатические кератиноциты экспрессируют высокие уровни ΝΟΕ (фактора роста нервов), который стимулирует рост нервов в коже (Аба Эегт Уеп тагсй 1998, 84-86). Сообщения об улучшении псориаза после повреждения сенсорных нервов является дополнительным клиническим доказательством, подтверждающим роль нервов в патогенезе псориаза (1. о£ Ат. Асаб. Эегта1о1. 28, 3, 488-489; Ιηΐ. 1. Эегта1о1. 1990; 9:418-20).
- 2 008744
Некоторые другие наблюдения подтверждают тезис, лежащий в основе настоящего изобретения, что псориаз является нейрогенеративным заболеванием, хотя это не было очевидно из уровня техники. Псориаз развивался по краям от гемипареза после инсульта (Ιη!. I: Эегта1о1. 3 (8): 598-9 1993 Аид.). У пациентов с лепрой наблюдается деструкция периферических нервов. Было замечено также, что пациенты с лепрой имеют пониженную частоту заболевания псориазом. ССКР увеличивается при травме нервной системы. ССКР 8-37 (антагонист ССКР, описанный ниже) блокирует его увеличение (Ат. 1. Рйувю1. 268 (2ρΐ2) Н584-90 1995 РеЬ). Сообщали о быстрой ремиссии псориатической бляшки после иссечения кожного нерва (Пе\утд. Б.В. Агсй Эегта!о1 104:220-221, 1971).
В исследовании методом флуоресцеиновой ангиографии наблюдали клетки ретинального пигментного эпителия на пигментированных кроликах. Гексагональная картина симметрично видна из сердцевинных лучей. Эта картина становилась больше на периферии, чем в заднем полюсе. Эти ангиографические данные близко соответствовали размерам и формам клеток ретинального пигментного эпителия, как видно из сканирующей электронной микроскопии и флуоресцентной световой микроскопии. Эта картина сенсорной иннервации в сетчатке похожа на ту, которая описана здесь для нейронов кожи. Гексагональная картина в коже становится больше по периферии, т.е. на конечностях (11ба е! а1. Νίρροη Сапка Сакка1 2аввЫ 1991,95(5):421-7).
ССКР и субстанция Р (БР) в псориазе и возможная координация нервной функции
В 1986 г. РагЬег с соавт. впервые выдвинул предположение о возможной роли нейропептидов в патогенезе псориаза (см. обзор в Каусйаибйип, Р., РагЬег, Е.М. ίη Рвопав1в 3гб еб. (рр. 383-391), 1998, еб.: Коепкд, Н.Н.; МаЬаск Η.Ι., Магсе1 Эеккег 1пс., ΝΥ). Исследователи обратили внимание, в частности, на БР, и некоторые антагонисты БР были предложены для лечения псориаза, например соматостатин и спантид (РагЬег е! а1., выше). Как БР, так и ССКР часто локализуются в одних и тех же нервах в коже. БР и ССКР оба активны при заживлении ран, ССКР - в ранней фазе, и БР - в более поздней. Сообщения демонстрируют высокую плотность БР и ССКР в псориатической коже, см., например, Лапд е! а1. Ιη!. 1. Эегта!о1. 1998, 37, 572-574.
Антагонист субстанции Р спантид ингибирует кожную реакцию гиперчувствительности немедленного и замедленного типа (ГЗТ). Это может быть опосредовано ССКР, так как известно, что ССКР подавляет ГЗТ, таким образом БР может действовать в качестве регулятора ССКР (^аНендген 1. Вг. 1. Эегта!о1., 1991, 124(4): 324-8).
Субстанция Р регулирует вазодилататорную (сосудорасширяющую) активность ССКР. Эксперименты на животных показали, что этот феномен зависит от протеаз, секретируемых тучными клетками (Вгаш Б.Э.; ^1Шатв, Т.1. БиЬв1апсе Р геди1а!ев Иге гавоббаЮг асбуйу о£ ССКР МИиге 1988 335(6185), 73-5). Эти эксперименты показали, что БР превращает продолжительную вазодилатацию, индуцированную ССКР, в транзиторный ответ при инъекции этих нейропептидов в кожу человека. В последующем исследовании (1. Сегопо1: Вю1. Бс1епсев 1996, Уо1. 51А, по, В354-В361) использовали модель волдырей на подушечках задних лап крысы для демонстрации способности БР прекращать уже имеющийся вазодилататорный ответ на ССКР. Результаты подтверждают не только то, что комбинированное введение БР и ССКР в кожу человека может ограничивать вазодилататорную активность ССКР, но и то, что модулятор-ингибирующий эффект, оказываемый БР на вазодилататорную активность, является дозозависимым. Эти данные показали, что изменения БР при псориазе имеют в основном регуляторную (вторичную) природу.
Сообщения Наиккаппеп с соавт. (Наиккаппеп е! а1. 1оита1 о£ Ра1йо1оду, (1996) 180, 200-205) описывают исследования значений связывания между сенсорными нервами, содержащими БР, ССКР и УТР, и тучными клетками, содержащими активную триптазу и неактивную химазу. Значения связывания БР и ССКР с тучными клетками увеличиваются при псориатических поражениях, тогда как значения связывания для УТР уменьшаются. Триптаза эффективно расщепляет ССКР, а также УТР, но не БР, тогда как химаза расщепляет БР. Это указывает на наличие регулирующего механизма в псориазе, действующего на увеличение расщепления ССКР, но не БР, т.е. концентрация активной триптазы увеличивается, чтобы супрессировать ССКР, а концентрация активной химазы не увеличивается.
Автор предполагает, что сниженная триптазная активность при псориазе может быть ключевым этапом в увеличении активности ССКР. Это возможно, так как специфический этап в негативной регуляции (по типу отрицательной обратной связи) ССКР отсутствует, поскольку ССКР 8-37 не продуцируется в достаточных количествах. Этот модифицированный пептид является высокоаффинным антагонистом рецептора ССКР, как обсуждено выше. Если специфическая триптаза при псориазе имеет неправильную конформацию и нефункциональна, то она может оказывать существенное влияние на активность ССКР. Некоторые мутации в генах, кодирующих триптазу, могут быть ответственны за это. Различную тяжесть псориаза можно объяснить различными мутациями в специфической триптазе. Таким образом, если дело обстоит именно так, то псориаз можно объяснить изменением в одной ферментной системе, и, возможно, изменением в единственной аминокислоте для любого имеющегося подтипа псориаза, а именно в ферменте триптазе. Некоторые наблюдения подтверждают эту идею, например, известно, что курение увеличивает вероятность псориаза, и известно также, что курение вызывает повреждения триптазы в легких. Однако это не изменит сущность настоящего изобретения, которая состоит в
- 3 008744 том, что блокируя СОКР, можно лечить или предупреждать псориаз. Эту гипотезу можно было легко проверить путем скрининга триптазы (или гена, кодирующего триптазу) от пациентов с псориазом и контрольных групп для идентификации возможных генных дефектов.
Некоторые другие факторы указывают на то, что СОКР является гораздо более вероятным медиатором в псориазе, чем ЗР. СОКР не индуцирует зуд, а ЗР индуцирует, и зуд чаще всего не является симптомом, ассоциированым с псориазом; СОКР не дает рубец и воспалительную гиперемию, в такой степени как ЗР, и ЗР очень активен в проведении боли и чувства жжения, симптомах, ни один из которых не является обычно симптомом псориаза. Но СОКР вызывает продолжительную эритему, которая ассоциирована с псориазом, а ЗР нет.
Каплевидный (диНаГе) псориаз часто наблюдается после стрептококковой инфекции. Некоторые группы стрептококков могут индуцировать это заболевание. Эти бактерии имеют общую особенность в том, что все они продуцируют экзотоксин С, пиротоксин, который индуцирует дилатацию сосудов при инъекции в кожу. Это использовали в прошлом в качестве диагностического теста стрептококковой инфекции, известного как проба Дика (Эюк). Экспериментальная работа Пекинского медицинского университета (Ветцпд Меб1са1 Ишуегзйу) показала, что крысы, которым дают эндотоксин, имеют повышенный уровень СОКР в плазме (Тапд е! а1. Зйепд Ь1 Хие Вао 1997 Арг; 49(2): 160-6 (МеОИпе аЬзГгасГ РМШ: 9812851)). СОКР высвобождается из сенсорных нейронов. Транскрипция мРНК СОКР и синтез СОКР в сенсорных нейронах также увеличивались в процессе развития эндотоксикоза у крысы. Повторные инъекции эндотоксина из стафилококка индуцировали гиперкератоз у мышей с иммунодефицитом. Таким образом, появление симптомов псориаза вследствие стрептококковой инфекции можно объяснить увеличением СОКР.
Все вышеупомянутые факты и описанные наблюдения строго показывают, что СОКР является ключевым медиатором в псориазе. Эти обстоятельства стимулировали настоящее изобретение, которое относится к способам лечения псориаза на основе применения специфических антагонистов СОКР.
Было обнаружено, что некоторые соединения, например низкомолекулярные непептидные соединения, пептиды и антитела селективно ингибируют рецептор СОКР. Предполагают, что такие активные антагонисты СОКР будут полезны в лечении множества болезненных состояний, которые опосредованы СОКР. Заболевания, для которых было предложено такое лечение, включают головные боли, особенно мигрени; ΝΙΌΌΜ (инсулиннезависимый сахарный диабет от англ. пои ίηκυΐίη Оерепбеп! ЛаЬеГез шеИйиз); нейрогенное воспаление; сердечно-сосудистые нарушения; хроническое воспаление; боль; эндотоксический шок; артрит; аллергический ринит; аллергический контактный дерматит; воспалительные состояния кожи; и астму. Однако такие соединения, по сведениям автора, не были предложены для лечения псориаза.
Соединения, раскрытые в предшествующем уровне техники и полезные в качестве антагонистов СОКР, включают 4-сульфинилбензамидные соединения (\ТО 98/56779), 3,4-динитробензамидные соединения (\νϋ 98/09630), группу модифицированных аминокислот (\ТО 00/55154) и бензамидазолинилпиперадиновые соединения (νϋ 00/18764).
Были описаны также антитела против СОКР и неактивные производные СОКР, например СОКР 837, который отличается от нормального СОКР тем, что в нем отсутствует 8 Ν-концевых аминокислот. Патент США № 5935586 описывает применение антагонистов СОКР в терапевтических/косметических композициях для лечения заболеваний кожи, в частности лишая, пруриго (почесухи), пруригинозных токсидермий и тяжелого зуда. Патент США № 5932215 описывает похожее применение для лечения покраснения кожи, розовых угрей и изолированных эритем. Фармацевтические композиции, содержащие вещества, являющиеся антагонистами СОКР, описаны в патенте ИЗ 6214816. Однако эти композиции предназначены для лечения других заболеваний и возможность применения антагонистов СОКР для лечения псориаза не является очевидной из этого документа.
Сущность изобретения
Гипотеза настоящего изобретения предполагает, что доминирование кальцитонингенсвязанного пептида (или пептида, родственного гену кальцитонина, СОКР) ответственно за большинство патологических явлений псориаза, таких как гиперпролиферация, увеличенное количество Т-клеток, повышенный кровоток и локализация поражений. Она может объяснить также терапевтический эффект солнечного света и отрицательный эффект стрептококковой инфекции на псориаз. А1орес1а агеаГа (АА) представляет собой функциональное заболевание волос, где отсутствие СОКР, по-видимому, является причинным фактором. Обратная зависимость между АА и псориазом была обнаружена и описана здесь. СОКР может быть общим фактором для обоих заболеваний, так как он вовлечен в участие папиллярных клеток в заживлении ран и через этот путь может активировать волосяные фолликулы в процессе раневого заживления. Известно, что псориаз представляет собой заболевание, связанное с процессом раннего заживления ран. Описанные здесь наблюдения, демонстрирующие гексагональную структуру псориатических поражений, строго предполагают, что заболевание затрагивает нейроны сенсорной иннервации. В заключение, здесь представлена и подтверждена новая гипотеза автора изобретения о том, что псориаз представляет собой заболевание нервного происхождения, и СОКР, вероятно, является ключевым медиатором этого заболевания. Согласно этой гипотезе, регуляция СОКР, который не функционирует долж
- 4 008744 ным образом в псориазе, и, следовательно, регуляция ССКР путем применения соединения антагониста ССКР, представляет собой путь регуляции псориаза.
В настоящем изобретении описан новый способ лечения и предупреждения псориаза путем модуляции концентрации ССКР в организме, особенно в коже, например, путем применения антагонистов ССКР. Изобретение подтверждается здесь новыми наблюдениями и описаниями, которые объясняют псориаз как заболевание неврологического происхождения, для которого ССКР является ключевым медиатором.
Изобретение основано на идее, что изменяя уровень ССКР, по меньшей мере, в псориатических поражениях, например, блокируя активность ССКР, можно лечить и/или предупреждать это заболевание. Это можно осуществлять путем введения соединений антагонистов ССКР или путем введения триптазы или других соединений, влияющих на уровень ССКР.
Как указано выше, настоящее изобретение относится к способам лечения, излечения или предупреждения псориаза путем применения соединений антагонистов ССКР. До настоящего времени никто не предлагал лечить псориаз антагонистами ССКР. Поэтому отличительной особенностью настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного соединения антагониста ССКР для лечения псориаза.
В этом контексте антагонист ССКР представляет собой любую молекулу, органическую или неорганическую, которая способна уменьшать уровень активного ССКР, например, путем осуществления ингибирования связывания рецептора ССКР или осуществления ингибирования синтеза и/или высвобождения ССКР нервными волокнами, или усиления распада активного ССКР. Поэтому полипептиды, обладающие триптазной активностью, попадают в эту категорию, определенную здесь, поскольку они могут влиять на уровень ССКР путем расщепления этого пептида, а также соединения, стабилизирующие триптазу, такие как гепарин. Как упомянуто выше, было создано множество соединений, которые удовлетворяют этим критериям и, следовательно, полезны в настоящем изобретении.
В этом контексте лечение означает любую форму терапии, которая излечивает или облегчает, по меньшей мере, частично симптомы этого заболевания в течение, по меньшей мере, некоторого периода времени, причем излечение заболевания указывает здесь на полное или частичное купирование симптомов псориаза.
Микродиализ представляет собой способ отбора тканевых жидкостей. Его использовали как в коже, так и в других тканях.
Лазерная Доплеровская флоуметрия (Ъазег-Эорркг Πο\ν) представляет собой метод измерения локализованного поверхностного кровотока в коже.
В первом аспекте изобретения предложен способ лечения псориаза у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективной дозы по меньшей мере одного соединения антагониста ССКР в фармацевтически приемлемой композиции. Терапевтически эффективная доза будет зависеть от конкретного выбранного соединения, но обычно находится в интервале от примерно 0,00001 до 5% от общей массы фармацевтической композиции, используемой для указанного лечения, предпочтительно в интервале от примерно 0,0001 до 2,5% от массы, например в диапазоне от 0,001 до 1% от массы или в диапазоне от 0,001 до 0,1% от массы.
Подходящая фармацевтически приемлемая композиция может быть приготовлена согласно стандартным фармацевтическим способам в зависимости от выбранного соединения и намеченного пути введения, как обсуждено дополнительно ниже.
Способ согласно настоящему изобретению включает как систематическое, так и/или местное лечение. Поэтому композиции для применения в соответствии с изобретением могут быть введены перорально, интраназально, ректально, внутрилегочно, трансбуккально или посредством подкожной, внутривенной или внутримышечной инъекции, для того чтобы достичь поражений путем периферического введения, или путем введения композиции локально, например местно, дермально, интрадермально или подкожно, или посредством кожной или подкожной инфузии, например посредством микродиализа. Однако предпочтительные в настоящее время варианты осуществления включают местное введение.
Таким образом, из представленного здесь описания будет легко понять, что в родственном аспекте изобретения предложено применение соединения антагониста ССКР для изготовления лекарства (медикамента) для лечения, излечения или предупреждения псориаза у субъекта, нуждающегося в этом. Такие лекарства предпочтительны в виде композиций, которые раскрыты здесь.
Однако в другом аспекте изобретения предложен способ уменьшения роста волос путем применения соединения антагониста ССКР такого, как определено выше. Этот аспект является результатом новой теории, что ССКР регулирует цикл роста волос, как обсуждено выше. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения эти способы включают местное или дермальное применение лекарств, таких как крем, мазь, гель, паста, ионофоретическая система, жидкость или лосьон, на область, где хотят добиться эффекта уменьшения роста волос.
Препараты (композиции) для местного введения согласно изобретению включают активный ингредиент вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или наполнителями и, по выбору, одним или более терапевтически активными ингредиентами.
- 5 008744
Композиции, подходящие для местного введения, могут быть приготовлены в любой фармацевтической форме, которая обычно используется для такого введения. Они включают жидкие или полужидкие препараты (композиции), в том числе лосьоны, кремы, пасты, мази, липосомы, гели, например, для ионофореза, суспензии и эмульсии, включая эмульсии или микроэмульсии масло/вода (м/в), в/м, м/в/м, в/м/в. Они могут быть, соответственно, получены путем смешивания активного ингредиента в тонко диспергированной или порошкообразной форме, как такового или в растворе или суспензии в водной или неводной жидкости, с помощью подходящего оборудования, с гидрофобной или гидрофильной основой. Основа может включать углеводороды, такие как твердый, мягкий или жидкий парафин, глицерин, воска (например, пчелиный воск, карнаубский воск), металлсодержащее мыло, растительный клей, масло природного происхождения, такое как кукурузное, миндальное, касторовое или оливковое масло, минеральные масла, животные масла (пергидроксисквален); или жирную кислоту, такую как стеариновая или олеиновая, вместе со спиртом, таким как этанол, изопропанол и пропиленгликоль. Композиция может включать любой подходящий поверхностно-активный агент, такой как анионное, катионное или неионное поверхностно-активное вещество, такое как сложные эфиры сорбита или их полиоксиэтиленовые производные. Суспендирующие агенты, такие как природные смолы, производные целлюлозы, или неорганические вещества, такие как кремнистые силикаты (кШсасеоик кШсак), также могут быть включены в состав композиций. Эти композиции могут дополнительно включать ускорители адсорбции, стабилизаторы, например, белок-стабилизирующие агенты, известные в данной области техники.
Известные соединения антагонисты ССКР, которые полезны в настоящем изобретении, включают 4-сульфинилбензамидные соединения, такие как соединения, раскрытые в XVО 98/56779, 3,4динитробензамидные соединения, такие как соединения, раскрытые в νθ 98/09630, бензамидазолинилпиперадиновые соединения, такие как соединения, раскрытые в νθ 00/18764, производные ССКР, включая ССКР 8-37, имеющий последовательность:
ТНКЬАСЬЬЗКЗССМУКЗ№УР1№СЗКАР (ЗЕО ГО N0: 1), и антитела против ССКР. Интересным соединением, описанным в данной области техники, является непептидная молекула, производимая фирмой Воейппдег 1пде1йе1т, обозначенная ΒΙΒΝ4096Β3 (см. νυ е! а1., Вюсйет. Зос. Тгапк. 2002, Аид. 30(4): 468-473).
Соединения, которые, как предполагают, имеют антагонистическую активность в отношении ССКР и поэтому являются соединениями-кандидатами для применения по настоящему изобретению, включают (±)-4-[(2-хлорфенил)сульфинил]-№метил-№(2-метилфенил)-3-нитробензамид, (+)-4-[(2-хлорфенил)сульфинил]-№метил-№(2-метилфенил)-3-нитробензамид, (-)-4-[(2-хлорфенил)сульфинил]-№метил-№(2-метилфенил)-3-нитробензамид, (±)-4-[(4-хлорфенил)сульфинил]-№метил-№(2-метилфенил)-3-нитробензамид, (±)-№метил-№(2-метилфенил)-4-[(1-оксидо-2-пиридинил)сульфинил]-3-нитробензамид, (±)-№метил-№(2-метилфенил)-3-нитро-4-(2-тиазолилсульфинил)бензамид, (±)-№метил-№(2-метилфенил)-4-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфинил]-3-нитробензамид, №[3-[(диэтиламино)карбонил]пропил]-№(-2-этилфенил)-3-нитро-4-(2-тиазолилсульфинил)бензамид,
1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]метилсульфонилиминометил]-Э-фенилаланил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин,
1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-Э-фенилаланил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин,
1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3'-ил)-1-пиперидинил]фенилсульфонилиминометил]-Э-фенилаланил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин,
1-[3,5-дибром-№[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-Отирозил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,
1-[^-[3,5-дибром-№[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]метилсульфонилиминометил]-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин,
1-[^-[3,5-дибром-№[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]фенилсульфонилиминометил]-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин,
1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-Э-фенилаланил]-4-(1 -метил-4-пиперидинил)пиперидин,
1-[4-бром-№[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-3,5диметил-Э,Ь-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,
1-[3,5-дибром-№[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-Отирозил]-4-(4-пиридинил)пиперазин,
1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-О-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин,
1-[3,5-дибром-№[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-Отирозил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин,
1-[3,5-дибром-№[[4-[3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил]цианоиминометил]-Отирозил]-4-(4-метил-1 -пиперазинил)пиперидин,
- 6 008744
1-[4-бром-Ы-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-иииеридинил]цианоиминометил]-3,5диметил-О,Ь-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин,
1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3-дигидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1-иииеридинил] цианоиминометил]-Э-фенилаланил]-4-(4-метил-1 -пиперазинил)пиперидин,
1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(2,3,4,5-тетрагидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1пиперидинил]цианоиминометил]-О-фенилаланил]-4-(4-метил-1 -пиперазинил)пиперидин,
1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(2,4-дигидро-5-фенил-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-О-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,
1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(2,3,4,5-тетрагидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-О-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,
1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(2,4-дигидро-5-фенил-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-О-тирозил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,
1-[3,5-дибром-№[[4-(2,3,4,5-тетрагидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1-пиперидинил] цианоиминометил]-О-тирозил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин,
1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(2,4-дигидро-5-фенил-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-О-тирозил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин,
1-[3,5-дибром-№[[4-(2,3,4,5-тетрагидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1-пиперидинил] цианоиминометил]-О-тирозил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин,
1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(2,4-дигидро-5-фенил-3(3Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)-1-пиперидинил] цианоиминометил]-Э-фенилаланил]-4-(1 -метил-4-пиперидинил)пиперазин,
1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(2,3,4,5-тетрагидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-О-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин,
1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-4метил-О,Ь-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин,
1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-4метил-Ό ,Ь-фенилаланил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин,
1-[3,5-дибром-Ы-[[4-(3,4-дигидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-4метил-О,Ь-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин,
1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил]-1-пиперидинил]цианоиминометил]-О-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,
1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1пиперидинил]цианоиминометил]-О-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,
1-[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-(5,7-дигидро-6-оксодибензо[й,1][1,3]-диазепин-5-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-О-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,
1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1пиперидинил]цианоиминометил]-О-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин,
1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил]-1-пиперидинил]цианоиминометил]-О-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин,
1-[4-амино-3,5-дибром-№[[4-(2,3,4,5-тетрагидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1-пиперидинил]сульфонил]-О-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин,
1-[3,5-дибром-№[[4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1-пиперидинил] цианоиминометил]-О-тирозил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,
1-[3,5-дибром-№[[4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-О-тирозил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин,
1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил]-1-пиперидинил] цианоиминометил]-О-тирозил]-4-(1 -пиперидинил)пиперидин,
1-[3,5-дибром-Ы-[[4-[1,3-дигидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил]-1-пиперидинил] цианоиминометил]-О-тирозил]-4-(1 -метил-4-пиперидинил)пиперазин,
1-[4-амино-3,5-дибром-Ы-[[4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1пиперидинил]цианоиминометил]-О-фенилаланил]-4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидин,
1-[4 -амино -3,5 -дибром-Ν -[[4-[1,3-дигидро -2(2Н)-оксоимидазо [4,5-с] хинолин-3 -ил]-1 -пиперидинил] цианоиминометил]-Э-фенилаланил]-4-(4-метил-1 -пиперазинил)пиперидин, и их фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, предполагают, что опосредованные ингибиторы СОВР-активности могут быть полезны согласно этому изобретению. Они включают блокатор капсаицина - капзаезин (сархасхтс). поскольку СОВР, как предполагают, находится под влиянием капсаицина через ванилиновый (ναηίΐΐίη) рецептор. Другие такие опосредованные ингибиторы включают агонисты гистамин Н3-рецептора, такие как иметит (1теШ), который может осуществлять негативную регуляцию СОВР.
В полезном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию, содержащую соединение-антагонист СОВР, применяют для лечения псориаза в комбинации с другой формой лечения, такой как УФБ-терапия, которую проводят стандартными способами для данной области техники.
- 7 008744
В другом аспекте изобретения предложен способ идентификации соединения-кандидата для применения в лекарстве (медикаменте) для лечения псориаза. Этот способ включает этапы получения соединения, которое, как предполагают, связывается с рецептором ССКР; добавления этого соединения в разных концентрациях, например, в интервале от примерно 0,1 мкМ до 1 мМ, к образцам, содержащим рецепторы ССКР, и инкубации в течение подходящего периода времени; добавления меченого ССКР-пептида к инкубируемым образцам (например, меченого изотопом, таким как йод125, хотя другие способы мечения, хорошо известные в данной области техники, также пригодны); определения связывания меченого ССКР-пептида с рецептором ССКР в указанных образцах с разными концентрациями соединениякандидата; и определения аффинности связывания соединения с рецептором ССКР; в результате чего соединение, которое, как определено, связывается с рецептором ССКР, идентифицируют в качестве соединения-кандидата для применения в лекарстве для лечения псориаза. Вариант осуществления способа по настоящему изобретению подробно описан в примере 10.
В одном варианте осуществления способа указанные образцы включают живые клетки, имеющие поверхностно-связанные рецепторы ССКР. В некоторых вариантах осуществления указанные образцы включают клеточные мембранные препараты.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1а и Ь - изображения, представляющие волосистую часть головы пациента с А1орее1а аега!а и псориазом.
Фиг. 2а и Ь - картина псориаза на ногах пациентов.
Фиг. 3 - псориатические поражения на пальце.
Фиг. 4 - изображение, демонстрирующее поражения, вызванные Негрез хоз1ег.
Фиг. 5 - псориатические поражения, образующиеся после повреждения кожи.
Фиг. 6 - изображение, демонстрирующее картину А1орее1а аега!а на волосистой части головы пациента.
Описание примеров осуществления изобретения
Пример 1. Детальное исследование конкретного случая: возможное вовлечение нейропептидергических сенсорных нервов в АА.
Недавнее исследование К. Козз1 с соавт. (Козз1, К. е! а1. Ыеигогерой, 8, 1135-1138, 1997) показало, что пациенты с АА имеют сниженный базальный кровоток. Кроме того, было показано, что уровни ССКР и 8Р (субстанция Р), но не У1Р (вазоактивный интестинальный пептид), уменьшаются в биопсийных образцах волосистой части головы пациентов, пораженных АА. Реакция на стимулы изменяется таким образом, что в алопецийной волосистой части головы наблюдается более интенсивная и более продолжительная вазодилатация в ответ на интрадермальный ССКР, чем в контролях. Это навело авторов исследования на мысль измерить гиперчувствительность рецептора ССКР, благодаря предварительному снижению количества присутствующего нейропептида.
Пример 2. Клиническое наблюдение за пациентом с АА и псориазом.
Клиническое наблюдение пациента с синдромом Дауна и с АА и псориазом показало, что пациент имел АА, покрывающую область от одного уха до другого через его затылочную область. Вся волосистая часть головы была покрыта псориазом, за исключением области, где он имел АА (см. фиг. 1а и Ь). В этих областях волосистая часть головы была клинически нормальной. Пациент имел псориаз на локтях и строгий семейный анамнез псориаза.
Это наблюдение строго указывает на то, что существует обратная зависимость между двумя заболеваниями, которая, по сведениям автора, не была описана прежде. В свете результатов, описанных в примере 1, который показывает, что уровни ССКР снижены в областях с АА, это дополнительно подтверждает наблюдение, что ССКР является причиной возникновения псориаза.
Пример 3. Клиническое наблюдение пациентов с псориазом, подвергнутых УФБ терапии.
Наблюдали и проводили опрос пациентов, получающих УФБ лечение согласно стандартной клинической практике. Обратили внимание, что некоторые пациенты испытывали временное ухудшение псориаза после первых лечебных сеансов, в самые первые дни после начала лечения, до того как они начинали чувствовать себя лучше. Ухудшение было определено как приступ (Даге-цр) или увеличение размера уже существующего поражения или появление новых поражений.
Из 95 опрошенных пациентов 38 сказали, что они испытали ухудшение псориаза. 21 получили новые поражения, чаще всего сохраняющиеся в течение 1 или 2 дней. Эти поражения часто описывали как небольшие, редкие и красные пятна. 17 пациентов отметили краткий период ухудшения уже существующего псориатического поражения. Эти симптомы наблюдали обычно в течение 24-48 ч после первого лечения. Однако все пациенты получили пользу от этого лечения, т. е. получили общее улучшение псориаза в течение более длительного периода времени.
Автор утверждает, что в начале лечения повышенный ССКР является нормальной реакцией на УФизлучение и тепловую травму (это наблюдали экспериментально на крысах, см. СШагбои е! а1. №игозсг Ьей. 1991 Арг 1; 124(2): 144-7). Поскольку стимул продолжает действовать, по-видимому, для организма полезно усилить механизм специфической защиты и уменьшить клеточное обновление путем негативной регуляции ССКР. Таким путем можно уменьшить риск мутации и рака кожи. Таким образом, повышен
- 8 008744 ные уровни ССКР в коже в начале УФБ (ультрафиолетовой средневолновой) терапии усиливают симптомы псориаза у пациентов, до того как наступит лечебный эффект терапии.
Пример 4. Исследование картины и локализации псориаза.
Псориатические поражения у многих пациентов внимательно исследовали, для того чтобы проанализировать картины поражений. Гексагональную картину можно наблюдать у многих пациентов, см. фиг. 2-3. Такая картина не была описана прежде. Предполагают, что такая картина отражает неврологические единицы. Точная структура нервной иннервации в коже никогда подробно не описывалась.
Пример 5. Картина Негрез ΖοδΐβΓ.
Исследовали картину поражений Негрез Ζο31όγ. Заметили, что такие картины также демонстрируют гексагональную картину (фиг. 4). Вирусная нервная инфекция Негрез Ζο31όγ имеет известную неврологическую связь, и поэтому тот факт, что гексагональные картины наблюдают как при Негрез Ζθ3ί£Γ, так и при псориазе, подтверждает, что такие картины отражают неврологические элементы.
Пример 6. Псориатические поражения, образующиеся после повреждения кожи.
У пациента с псориазом развивались псориатические поражения, если его кожа была поцарапана или повреждена. Часто наблюдают, что поражения появляются при повреждении кожи, это так называемый феномен Кебнера (КоеЬиег). Автор наблюдал, что поражения демонстрировали точную гексагональную картину (см. фиг. 5). Таким образом, можно заключить, что поскольку расположение прямолинейных повреждений вызвано повреждением кожи, более точная структурная картина, включающая полукруги или шестиугольники, строго указывает на связь с неврологическим заболеванием. На фиг. 5 можно дополнительно наблюдать, что размеры шестиугольников взаимосвязаны, так что, например, более широкие линии состоят из шестиугольников, которые состоят из более мелких гексагональных единиц более тонких линий. Это распространение указывает на то, что при псориазе активируются нервные элементы определенного размера. Такое предположение никогда не обсуждалось в предшествующем уровне техники.
Пример 7. Изучение картины А1орес1а агеа!а.
Фиг. 6а и Ь волосистой части головы пациента с А1орес1а агеа!а (АА) показывают, что участки поражения А1орес1а демонстрируют не округлые формы, напоминающие гексагональную форму. В свете обсуждавшейся здесь зависимости между АА и псориазом, указание, что АА также демонстрирует картины, указывающие на нервные факторы, дополнительно подтверждает идею о том, что псориаз является неврологическим расстройством.
Пример 8. Детальное исследование конкретного случая: местная иммунотерапия А1орес1а агеа!а.
ОгессЫа с соавт. (ОгессЫа 6. е1 а1. Оегта1о1одюа 1990, 180, 57-59) описывают лечение АА с помощью ЗАБОЕ (сквариковой (зсщапс) кислоты дибутиловый эфир), местного сенсибилизатора. У пациента, который получал лечение, развивался псориаз в том же месте, где у него отрастали волосы. Волосы на псориатических бляшках выпадали последними, когда заболевание постепенно ухудшалось после лечения, вплоть до А1орес1а цЫуегзайз (генерализованной аллопеции).
Как обсуждалось в детальном описании, для того чтобы активировать кератиноциты из волосяных фолликул, которые действуют как резервные клетки, ССКР может направить волосы из фазы покоя (телогенной фазы) в активную фазу (анагенную фазу). Когда организм подвергают действию антигена в очень небольших количествах (в виде местной иммунотерапии), ССКР высвобождается, чтобы остановить развитие процесса гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Автор полагает, что это является причиной, почему ЗАБОЕ и ОРСР эффективны в лечении А1ореаа аега!а. Этот механизм, вовлекающий ССКР в качестве негативного регулятора ГЗТ и агента в раннем заживлении ран, который способен направить волосяные фолликулы из телогенной в анагенную фазу, объясняет, почему существует обратная зависимость между псориазом и АА, как показано в примере 1.
Пример 9. Лосьон для лечения псориаза.
Лосьон для лечения и/или предупреждения псориаза путем местного применения может быть приготовлен следующим образом.
Выбирают подходящее соединение из тех, которые раскрыты в описании, или соединение, идентифицированное согласно способу, описанному в примере 10. Процентный лосьон приготавливают следующим образом: примерно от 0,1 до 0,5 г соединения растворяют в этаноле (6 мл), и раствор смешивают с лосьоном вода-в-масле (95 г), приготовленном из минерального масла, хлопкового масла, изопропилпальмитата и воды с поверхностно-активным веществом, таким как сорбитан сесквиолеат. Ингредиенты в лосьоне вода-в-масле представлены, например, в 10:10:5:70:5 частях по массе, соответственно.
Пример 10. Скрининг антагонистических соединений.
Способ скрининга соединений, которые препятствуют рецептору ССКР связывать ССКР, описан в \УО 98/56779. Таким образом, этот способ будет идентифицировать соединения, которые, возможно, будут полезны для настоящего изобретения.
Кратко, выбранные исследуемые соединения анализируют на способность ингибировать [1251] ССКР (из Атегзйаш. СЫсадо, 1Ь). Клетки ЗК-Ы-МС (Американская коллекция типовых культур, АТСС, КоскуШе, МО) выращивают в минимальной питательной среде (МЕМ), содержащей фетальную телячью сыворотку (10%). Клетки выращивают во флаконах Т-150 или многолуночных планшетах Соз1аг и
- 9 008744 поддерживают при 37°С во влажном (90%) инкубаторе с атмосферой 5% СО2 и 95% воздуха.
Клетки гомогенизируют в 5 мМ Тпк-НС1, рН 7,4, 10 мМ Ыа-ЭДТА, и гомогенат центрифугируют при 48000 д в течение 20 мин при 4°С. Осадок снова суспендируют в 20 мл Να-ΗΕΡΕ8, рН 7,4, 10 мМ МдС12, и повторно центрифугируют. Мембранные осадки повторно суспендируют в том же буфере и хранят замороженными при -70°С. Концентрацию белка измеряют БСА способом Пирса (Р1егее), используя БСА (бычий сывороточный альбумин) в качестве стандарта.
Анализ связывания [1251]С6КР-рецептора проводят, используя буфер 20 мМ Να-ΗΕΡΕδ. рН 7,4, 10 мМ МдС12, 0,05% БСА и 0,1 мг/мл бацитрацина. Мембраны (50 мкг/мл) инкубируют с различными концентрациями (например, в интервале от примерно 1 мкМ до 1 мМ) исследуемого соединения и 40 пМ [1251]ССКР в общем объеме 500 мкл в течение 60 мин при 25°С. Реакцию останавливают, добавляя 2 мл ледяного 0,9% №С1, затем быстро фильтруют через 8ка1гои РШегта1е5, предварительно смоченный в 0,5% полиэтиленимине (ΡΕΙ). Фильтры дважды промывают 2 мл холодного 0,9% №С1, и радиоактивность считают на гамма-счетчике. Данные связывания анализируют с помощью стандартных расчетов лиганд-связывание и программ, таких как программа ΕΙΟΑΝΌ 2.
Пример 11. Измерение СОЕР в краевых зонах, окружающих псориатические поражения.
Лазерную Доплеровскую флоуметрию использовали для измерения кровотока в нормальной коже, окружающей псориатические поражения, для того чтобы определить локализацию активного края псориатического поражения. Известно, что псориатические поражения растут направленно, т.е. имеют растущий, или активный край (см. С’ипНГГ е! а1. 1. 1иуек1. Иегта1о1. 1989, 92(6):782-5). Уровни СОЕР измеряли как в активном крае, так и в неактивном (противоположном) крае у двух субъектов, имеющих псориатические поражения. Первоначальные результаты показывают, что уровни СОЕР увеличиваются в активном крае по сравнению с неактивным краем. Эксперимент проводили с применением микродиализного оборудования для отбора тканевых жидкостей с пороговой пробой 15 кДа; как из активного, так и из неактивного края отбирали образцы в общем в течение периода времени 165 мин на каждый образец для получения объема 165 мкл в каждом образце. Концентрацию нейропептида СОЕР определяли с помощью ЕЫ8А. Биопсии ткани из мест взятия кожных образцов брали после отбора тканевых жидкостей. В активном крае наблюдали повышенный кровоток, характеризующийся увеличенными капиллярными кровеносными сосудами, что указывает на повышенное количество капиллярных сетей в папиллярной дерме, которые были также дилатированы. Никакой эпидермальной гиперплазии или Т-клеточной активации обнаружено не было.
Результаты строго показывают, что повышенный уровень СОЕР в коже является очень ранним событием в развитии псориаза. Это подтверждает, что нарушение регуляции уровня ОСЕР (т.е. повышенный уровень СОЕР) может быть фактором, вызывающим псориатическое заболевание.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения или предупреждения псориаза, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективной дозы по меньшей мере одного соединения антагониста кальцитонин генсвязанного пептида (СОЕР) в составе фармацевтически приемлемой композиции.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере одно соединение антагонист СОЕР выбрано из группы, состоящей из 4-сульфинилбензамидных соединений, 3,4-динитробензамидных соединений, бензамидазолинилпиперадиновых соединений, антител против СОЕР, производных СОЕР, включая пептид СОЕР 8-37, полипептид, обладающий триптазной активностью, и соединение ΒΙΒΝ4096Β8.
  3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение антагониста СОЕР вводят локально, например местно, дермально, интрадермально или подкожно, или посредством кожной или подкожной инфузии, например посредством микродиализного введения.
  4. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение антагониста СОЕР вводят перорально, интраназально, ректально, внутрилегочно, трансбуккально или посредством подкожной, внутривенной или внутримышечной инъекции.
  5. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение антагониста СОЕР вводят местно.
  6. 6. Применение соединения антагониста СОЕР для изготовления лекарства для лечения, предупреждения или излечения псориаза у субъекта.
  7. 7. Применение по п.6, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы, включающей 4сульфинилбензамидные соединения, 3,4-динитробензамидные соединения, бензамидазолинилпиперадиновые соединения, антитела против СОЕР, производные СОЕР, включая СОЕР 8-37, триптазу и соединение ΒΙΒΝ4096Β8.
  8. 8. Применение по п.6, отличающееся тем, что лекарство предназначено для местного введения.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения псориаза, содержащая по меньшей мере одно активное вещество-антагонист СОЕР, выбранное из группы, включающей 4-сульфинилбензамидные соединения, 3,4-динитробензамидные соединения, бензамидазолинилпиперадиновые соединения, антитела против СОЕР, производные СОЕР, включая пептид СОЕР 8-37, триптазу и соединение ΒΙΒΝ4096Β8, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
    - 10 008744
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что она предназначена для местного, дермального, интрадермального, подкожного, ионофоретического введения или для введения посредством инфузии, например посредством микродиализа.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по и. 10, отличающаяся тем, что она предназначена для местного введения.
  12. 12. Способ идентификации соединения-кандидата для применения в лекарстве для лечения псориаза, включающий стадии:
    (ί) получения соединения, предположительно связывающегося с рецептором ССКР;
    (и) добавления соединения в концентрациях, варьирующихся в интервале примерно от 0,1 мкМ до 1 мМ, к образцам, содержащим рецепторы ССКР, и инкубации в течение подходящего периода времени;
    (ίίί) добавления меченого ССКР-пептида к инкубируемым образцам;
    (ίν) определения связывания меченого ССКР-пептида с рецептором ССКР в образцах с варьирующимися концентрациями этого соединения; и (ν) определения аффинности связывания этого соединения с рецептором ССКР, в результате чего соединение, которое, как определено, связывается с рецептором ССКР, идентифицируют в качестве соединения-кандидата для применения в лекарстве для лечения псориаза.
  13. 13. Способ по и. 11, отличающийся тем, что указанные образцы включают живые клетки, имеющие поверхностно-связанные рецепторы ССКР.
  14. 14. Способ по и. 11, отличающийся тем, что указанные образцы включают клеточные мембранные препараты.
EA200500306A 2002-08-12 2003-08-12 Применение соединений антагонистов кальцитонин генсвязанного пептида (cgrp) для лечения псориаза EA008744B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IS6496 2002-08-12
PCT/IS2003/000023 WO2004014351A2 (en) 2002-08-12 2003-08-12 Use of cgrp antagonist compounds for treatment of psoriasis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500306A1 EA200500306A1 (ru) 2005-08-25
EA008744B1 true EA008744B1 (ru) 2007-08-31

Family

ID=36701412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500306A EA008744B1 (ru) 2002-08-12 2003-08-12 Применение соединений антагонистов кальцитонин генсвязанного пептида (cgrp) для лечения псориаза

Country Status (23)

Country Link
US (5) US20110150890A1 (ru)
EP (1) EP1556020B1 (ru)
JP (1) JP2006501216A (ru)
KR (1) KR101070213B1 (ru)
CN (1) CN1674919A (ru)
AT (1) ATE423553T1 (ru)
AU (1) AU2003260944B2 (ru)
BR (1) BR0313388A (ru)
CA (1) CA2495498C (ru)
DE (1) DE60326370D1 (ru)
DK (1) DK1556020T3 (ru)
EA (1) EA008744B1 (ru)
ES (1) ES2323170T3 (ru)
IL (1) IL166761A (ru)
IS (1) IS2902B (ru)
MX (1) MXPA05001649A (ru)
NO (1) NO20051262L (ru)
NZ (1) NZ538615A (ru)
PL (1) PL375536A1 (ru)
PT (1) PT1556020E (ru)
RS (1) RS52750B (ru)
SI (1) SI1556020T1 (ru)
WO (1) WO2004014351A2 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL375536A1 (en) 2002-08-12 2005-11-28 Birkir Sveinsson Use of cgrp antagonist compounds for treatment of psoriasis
US20050220821A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Allergan, Inc. Pressure sore treatment
BRPI0618705B8 (pt) 2005-11-14 2021-05-25 Labrys Biologics Inc anticorpos antagonistas humanizados direcionados contra peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, composição farmacêutica e uso dos mesmos
CA2716424C (en) 2008-03-04 2015-04-28 Pfizer Limited Methods of treating chronic pain
JO3382B1 (ar) * 2008-12-23 2019-03-13 Amgen Inc أجسام مضادة ترتبط مع مستقبل cgrp بشري
RU2535074C2 (ru) 2009-08-28 2014-12-10 Лэйбрис Байолоджикс, Инк. Способы лечения висцеральной боли путем введения антител-антагонистов, направленных против пептида, связанного с геном кальцитонина
CA2836800A1 (en) 2011-05-20 2012-11-29 Alderbio Holdings Llc Use of anti-cgrp antibodies and antibody fragments to prevent or inhibit photophobia or light aversion in subjects in need thereof, especially migraine sufferers
EP2709662B1 (en) 2011-05-20 2019-07-31 AlderBio Holdings LLC Use of anti-cgrp or anti-cgrp-r antibodies or antibody fragments to treat or prevent chronic and acute forms of diarrhea
LT2710039T (lt) 2011-05-20 2019-04-25 Alderbio Holdings Llc Anti-cgrp kompozicijos ir jų panaudojimas
JP5923375B2 (ja) * 2012-04-24 2016-05-24 花王株式会社 Ｃｇｒｐ応答性促進剤
US10556945B2 (en) 2014-03-21 2020-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
RS65360B1 (sr) 2014-03-21 2024-04-30 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Antagonistička antitela specifična za peptid genski srodan kalcitoninu i postupci njihove upotrebe
JP6956631B2 (ja) 2014-09-15 2021-11-02 アムジェン インコーポレイテッド 二重特異性抗ｃｇｒｐ受容体／ｐａｃ１受容体抗原結合タンパク質及びその使用
EP3247382B1 (en) 2015-01-22 2020-05-06 Ram, Isanaka Peptide for treating inflammatory diseases
JOP20200116A1 (ar) 2015-04-24 2017-06-16 Amgen Inc طرق لعلاج أو الوقاية من الصداع النصفي
US20180185360A1 (en) * 2015-06-29 2018-07-05 Galderma Research & Development Cgrp receptor antagonist compounds for topical treatment of skin disorders
WO2017001434A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Galderma Research & Development Cgrp receptor antagonist compounds for topical treatment of skin disorders
MX2019003337A (es) 2016-09-23 2019-09-26 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Tratamiento para migraña refractaria.
US11433119B2 (en) 2016-11-18 2022-09-06 Nepsone Ehf Methods of treating inflammatory skin disorders
EP3641746A4 (en) 2017-06-19 2021-03-17 President And Fellows Of Harvard College METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF MICROBIAL INFECTION
WO2019087161A1 (en) * 2017-11-06 2019-05-09 Auckland Uniservices Limited Peptide conjugate cgrp receptor antagonists and methods of preparation and uses thereof
AU2019246983A1 (en) 2018-04-02 2020-10-29 Amgen Inc. Erenumab compositions and uses thereof
US20210386829A1 (en) * 2018-05-04 2021-12-16 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for modulating cgrp signaling to regulate innate lymphoid cell inflammatory responses
AU2020206241A1 (en) 2019-01-08 2021-08-26 H. Lundbeck A/S Acute treatment and rapid treatment of headache using anti-CGRP antibodies
WO2020153520A1 (ko) * 2019-01-25 2020-07-30 (주)아모레퍼시픽 벤조산아마이드 화합물 및 용해보조제를 포함하는 조성물
AR126954A1 (es) * 2021-09-02 2023-12-06 Biohaven Pharm Holding Co Ltd Métodos para tratar la psoriasis con uno o más antagonistas de receptores de cgrp

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6214816B1 (en) * 1998-03-17 2001-04-10 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE265466T1 (de) * 1994-08-16 2004-05-15 Human Genome Sciences Inc Calcitoninrezeptor
FR2729855A1 (fr) * 1995-01-26 1996-08-02 Oreal Utilisation d'un antagoniste de cgrp dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue
FR2732220B1 (fr) 1995-03-28 1997-04-25 Oreal Utilisation d'un antagoniste de cgrp pour traiter les lichens et les prurits et composition obtenue
FR2732221B1 (fr) 1995-03-28 1997-04-25 Oreal Utilisation d'un antagoniste de cgrp pour traiter les rougeurs cutanees d'origine neurogene et composition obtenue
EP0737471A3 (fr) 1995-04-10 2000-12-06 L'oreal Utilisation d'un sel d'une métal alcalino-terreux comme inhibiteur de TNF-alpha dans une composition unique et composition obtenue
WO1998009630A1 (en) 1996-09-09 1998-03-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
WO1998056779A1 (en) * 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation 4-sulfinyl benzamides as calcitonin gene-related peptide receptor antagonists
ES2137136B1 (es) * 1998-05-18 2000-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica.
EP1117662A1 (en) 1998-09-30 2001-07-25 Merck Sharp & Dohme Limited Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
US6313097B1 (en) 1999-03-02 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antagonists of calcitonin gene-related peptide
DE19911039A1 (de) 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GEP20063828B (en) 2001-02-01 2006-05-10 Biogen Inc Methods for Treating or Preventing Skin Disorders Using CD2-Binding Agents
PL375536A1 (en) 2002-08-12 2005-11-28 Birkir Sveinsson Use of cgrp antagonist compounds for treatment of psoriasis
US8168592B2 (en) 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
WO2009033809A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
EP3490542A4 (en) 2016-07-26 2020-07-08 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. NEUROMODULATING COMPOSITIONS AND RELATED THERAPEUTIC METHODS FOR TREATING CANCER BY MODULATING AN IMMUNE REACTION AGAINST CANCER

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6214816B1 (en) * 1998-03-17 2001-04-10 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLAUDY, A.: "Les neuromediateurs en dermatologie. Perspectives therapeutiques" PATH BIOL, vol. 44, no. 10, 1996, pages 888-894, XP002274848, page 890-page 891 *
NOVOTNY, FRANTISEK: "Psoriasis Treatment by heparin" ACTA UNIVERSITATIS CAROLINAE MEDICA, vol. 31, no. 3/4, 1985, pages 243-245, XP002274846 the whole document *
YANLING, H.E. ET AL.: "Calcitonin gene-related peptide in Langerhans cells in psoriatic plaque lesions" CHIN MED J, vol. 113, no. 8, 2000, pages 747-751, XP002274847 the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
DE60326370D1 (de) 2009-04-09
CN1674919A (zh) 2005-09-28
US20110150890A1 (en) 2011-06-23
AU2003260944B2 (en) 2009-05-14
PL375536A1 (en) 2005-11-28
IS7741A (is) 2005-03-14
US9585940B2 (en) 2017-03-07
NO20051262L (no) 2005-03-11
RS52750B (sr) 2013-08-30
CA2495498A1 (en) 2004-02-19
ES2323170T3 (es) 2009-07-08
RS20050132A (en) 2007-11-15
BR0313388A (pt) 2005-07-05
US20200338168A1 (en) 2020-10-29
MXPA05001649A (es) 2005-05-27
US20230181693A1 (en) 2023-06-15
EA200500306A1 (ru) 2005-08-25
SI1556020T1 (sl) 2009-08-31
EP1556020A2 (en) 2005-07-27
WO2004014351A2 (en) 2004-02-19
NZ538615A (en) 2008-03-28
US10668132B2 (en) 2020-06-02
IL166761A0 (en) 2006-01-15
DK1556020T3 (da) 2009-06-22
ATE423553T1 (de) 2009-03-15
IL166761A (en) 2010-12-30
KR20050056198A (ko) 2005-06-14
KR101070213B1 (ko) 2011-10-06
US11266718B2 (en) 2022-03-08
PT1556020E (pt) 2009-05-29
CA2495498C (en) 2014-04-15
US20170065681A1 (en) 2017-03-09
US20140220030A1 (en) 2014-08-07
IS2902B (is) 2014-10-15
AU2003260944A1 (en) 2004-02-25
JP2006501216A (ja) 2006-01-12
WO2004014351A3 (en) 2004-06-17
EP1556020B1 (en) 2009-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11266718B2 (en) Methods of treating inflammatory skin disorders
EP0979099B1 (en) Use of lactoferin in the treatment of allergen induced disorders
Blebea et al. Opioid growth factor modulates angiogenesis
Shi et al. Neurochemical phenotype of sympathetic nervous system outflow from brain to white fat
US10463720B2 (en) Composition, containing RGD motif-containing peptide or fragment thereof, for treating burns and glaucoma, alleviating skin wrinkles, and promoting hair growth
JP2003519654A (ja) 脈管形成を抑制するためのエピガロカテキンガラートの使用
DE60207043T2 (de) Histidin-reiches glykoprotein (hrgp) zur inhibierung der angiogenese
US9119816B2 (en) Method for prevention or treatment of diabetic angiogenesis impairment using C-peptide
DE60212143T2 (de) Verwendung von thrombin-peptidderivaten zur behandlung von chronischen hautulcera
US6168809B1 (en) Alkaline-earth metal salt for the treatment of ocular or palpebral pruritus and dysesthesia
WO2005082406A1 (en) Lactalbumin for inhibiting angiogenesis
KR20100135953A (ko) 안 질환 치료를 위한 ｐａｉ―１ 발현 및 활성 억제제
Kadhim et al. Role of Topical Ritodrine Hydrochloride in Experimentally Induced Hypertrophic Scar in Rabbits
US11433119B2 (en) Methods of treating inflammatory skin disorders
US20020147141A1 (en) Treatment of skin conditions
WO2019157085A2 (en) INHIBITION OF WNT/β-CATENIN SIGNALING IN THE TREATMENT OF OSTEOARTHRITIS
JP5697099B2 (ja) 掻痒抑制剤
US7863429B2 (en) Treatment of inflammatory diseases including psoriasis
Manna et al. Journal of Population Therapeutics & Clinical Pharmacology
Kashyap et al. HDL deficiency, atherosclerosis, and stimulation of HDL synthesis: Role of gemfibrozil
US20030199448A1 (en) Treatment of skin conditions

Legal Events

Date Code Title Description
PC1A Registration of transfer to a eurasian application by force of assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU