TW202030205A - 使用抗cgrp 或抗cgrp-r 抗體治療藥物過度使用性頭痛 - Google Patents

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Abstract

提供了用於治療或預防藥物過度使用性頭痛之方法。示例性方法包括向有需要的患者投與抗CGRP拮抗性抗體。

Description

使用抗CGRP或抗CGRP-R抗體治療藥物過度使用性頭痛
本發明關於與人降鈣素基因相關肽特異性結合的抗體及其片段（包括Fab片段），或與人降鈣素基因相關肽受體（以下簡稱「CGRP-R」）特異性結合的抗體及其片段（包括Fab片段），以及藉由投與所述抗體或其片段來預防或治療與CGRP相關的疾病和障礙（例如藥物過度使用性頭痛）的方法。
降鈣素基因相關肽（CGRP）係長度為37個胺基酸的多功能神經肽。CGRP的兩種形式，即CGRP-α和CGRP-β形式，存在於人中並且具有相似的活性。CGRP-α和CGRP-β在人中具有三個胺基酸的不同，並且源自不同的基因。CGRP從許多組織（如三叉神經）釋放，該等組織在激活後釋放腦膜內神經肽，介導以血管擴張、血管滲漏和肥大細胞降解為特徵的神經性炎症。Durham, P.L.,New Eng. J. Med.[ 新英格蘭醫學雜誌 ] , 350 (11):1073-75 (2004)。CGRP的生物學效應係藉由CGRP受體（CGRP-R）介導的，所述受體由七個跨膜組分以及受體相關膜蛋白（RAMP）組成。CGRP-R還需要受體組分蛋白（RCP）的活性，這對於藉由G蛋白與腺苷酸環化酶的有效偶聯以及cAMP的產生至關重要。Doods, H.,Curr. Op. Invest. Drugs [研究藥物當前觀點], 2(9):1261-68 (2001)。
偏頭痛係神經血管障礙，影響美國約10%的成年人口，並且通常伴有劇烈的頭痛。CGRP被認為在偏頭痛的發展中起著重要作用。實際上，若干家公司，即美商安進公司（Amgen）、禮來公司（Eli Lilly）、梯瓦公司（Teva）和榿木生物藥業公司（Alder Biopharmaceuticals）（最近被靈北公司（Lundbeck A/S）收購）已經開發了用於治療或預防偏頭痛的抗CGRP和抗CGRP-R抗體。本受讓人先前已經提交了有關抗CGRP抗體及其用途的專利申請，包括公開的2012年5月21日提交的名稱為「ANTI-CGRP COMPOSITIONS AND USE THEREOF [抗CGRP組成物及其用途]」的PCT申請WO/2012/162243，公開的2012年5月21日提交的名稱為「USE OF ANTI-CGRP ANTIBODIES AND ANTIBODY FRAGMENTS TO PREVENT OR INHIBIT PHOTOPHOBIA OR LIGHT AVERSION IN SUBJECTS IN NEED THEREOF, ESPECIALLY MIGRAINE SUFFERERS [抗CGRP抗體和抗體片段預防或抑制有需要的受試者的畏光或輕度厭惡，特別是偏頭痛患者之用途]」的PCT申請WO/2012/162257，公開的2012年5月21日提交的名稱為「USE OF ANTI-CGRP OR ANTI-CGRP-R ANTIBODIES OR ANTIBODY FRAGMENTS TO TREAT OR PREVENT CHRONIC AND ACUTE FORMS OF DIARRHEA[抗CGRP或抗CGRP-R抗體或抗體片段治療或預防慢性和急性腹瀉之用途]」的PCT申請WO/2012/162253，以及公開的2014年7月3日提交的名稱為「REGULATION OF GLUCOSE METABOLISM USING ANTI-CGRP ANTIBODIES[抗CGRP抗體對葡萄糖代謝的調節]」的PCT申請WO/2015/003122，所有該等申請均藉由引用整體併入。
本揭露提供了治療或預防藥物過度使用性頭痛之方法，例如與抗偏頭痛藥物的過度使用相關和/或與曲坦（triptan）和/或麥角和/或鎮痛藥過度使用相關的頭痛，所述方法包括向有需要的患者投與有效量的至少一種抗CGRP抗體或抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗體片段或包含本文公開的所述抗體或抗體片段的一種或多種配製物。所述抗CGRP抗體或抗體片段視需要包含Ab1-Ab14或其Fab片段中的任何一個，例如Ab6或其Fab片段，例如分別具有SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228的輕鏈CDR 1、2和3多肽序列以及具有SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208的重鏈CDR 1、2和3多肽序列；或具有分別由SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 236；和SEQ ID NO: 238編碼的輕鏈CDR 1、2和3多肽序列以及分別由SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 216；和SEQ ID NO: 218編碼的重鏈CDR 1、2和3多肽序列。所述抗CGRP抗體可以包含SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽和SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽。所述抗CGRP抗體可以包含由SEQ ID NO: 232編碼的可變輕鏈多肽和由SEQ ID NO: 212編碼的可變重鏈多肽。所述抗CGRP抗體可以包含SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽。所述抗CGRP抗體可以包含由SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽和由SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽。所述抗CGRP抗體可以包含從重組細胞分離的抗體表現產物，所述重組細胞表現編碼SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽和SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽的核酸序列，所述多肽視需要分別與人輕和重恒定區多肽，例如人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定區連接，所述恒定區可以視需要被修飾，以改變糖基化或蛋白水解，其中所述重組細胞視需要包含酵母或哺乳動物細胞，例如巴斯德畢赤酵母（Pichia pastoris ）或CHO細胞。所述抗CGRP抗體可以包含從重組細胞分離的抗體表現產物，所述重組細胞表現編碼SEQ ID NO: 221的輕鏈和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽，其中所述重組細胞視需要包含酵母或哺乳動物細胞，例如巴斯德畢赤酵母或CHO細胞，其中其恒定區可以視需要被修飾以改變糖基化或蛋白水解或其他效應子功能。任何上述抗CGRP抗體或抗體片段，較佳的是Ab6可以視需要包含在本文揭露的配製物中，例如所述配製物包含組胺酸（L-組胺酸）、山梨糖醇、聚山梨醇酯80，例如每1 mL體積約100 mg抗CGRP抗體、約3.1 mg L-組胺酸、約40.5 mg山梨糖醇和約0.15 mg聚山梨醇酯80，具有約5.8的pH。所述抗體的投與劑量可以是約100 mg至約300 mg，例如約100 mg，約300 mg，100 mg或300 mg。劑量可以藉由不同的方式投與，例如靜脈內投與，例如在鹽水溶液例如0.9%氯化鈉中以合適的體積例如100 mL投與。
可以根據滿足以下條件來確定所述藥物過度使用性頭痛：(a) 先前具有頭痛障礙的患者15天或更多天/月發生頭痛；和 (b) 過度使用3個月以上的一種或多種可用於急性和/或對症頭痛治療的藥物。
所述過度使用可以包括使用麥角生物鹼（例如麥角胺）10天或更多天/月，使用曲坦10天或更多天/月，使用一種或多種非阿片鎮痛藥（例如對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）、乙醯水楊酸（阿司匹林）、另一種NSAID或另一種非類鴉片鎮痛藥）15天或更多天/月，使用一種或多種組合鎮痛藥（如下進一步所述）10天或更多天/月，使用一種或多種類鴉片10天或更多天/月，或使用兩種或更多種藥物類別的組合（如下進一步所述）10天或更多天/月。
在本文的方法中，所述曲坦可包括但不限於曲坦中的任何一種或任何組合，例如舒馬曲坦（sumatriptan）、佐米曲坦（zolmitriptan）、納拉曲坦（naratriptan）、利紮曲坦（rizatriptan）、依立曲坦（eletriptan）、阿莫曲坦（almotriptan）和夫羅曲坦（frovatriptan），以及其他。
所述藥物過度使用性頭痛可以包括麥角胺過度使用性頭痛、曲坦過度使用性頭痛、非類鴉片鎮痛藥物過度使用性頭痛、類鴉片過度使用性頭痛、組合鎮痛藥過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛，或歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛。
所述非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛可以包括對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）過度使用性頭痛，非甾體抗炎藥（NSAID）過度使用性頭痛，例如乙醯水楊酸（阿司匹林）過度使用性頭痛或伊布洛芬過度使用性頭痛，或其他非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛。
所述麥角胺過度使用性頭痛可包括患者15天或更多天/月發生頭痛，所述患者具有先前存在的原發性頭痛，並且由於10天或更多天/月定期使用麥角生物鹼（例如麥角胺）超過3個月導致進展。
在本文的方法中，所述麥角生物鹼可以包含麥角胺、麥角溴菸鹼酯、美西麥角（methysergide）或二氫麥角胺。
所述曲坦過度使用性頭痛可包括患者15天或更多天/月發生頭痛，所述患者具有先前存在的原發性頭痛，並且由於10天或更多天/月定期使用一種或多種曲坦超過3個月導致進展。
所述非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛可以包括患者15天或更多天/月發生頭痛，所述患者具有先前存在的原發性頭痛，並且由於15天或更多天/月定期使用一種或多種非類鴉片鎮痛藥（例如對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）、乙醯水楊酸（阿司匹林）、伊布洛芬、另一種NSAID或另一種非類鴉片鎮痛藥）超過3個月導致進展。
在本文的方法中，所述NSAID可包含任何NSAID或其組合，包括但不限於伊布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）或消炎痛（indomethacin）。
所述組合-鎮痛藥過度使用性頭痛可包括由於10天或更多天/月定期使用一種或多種組合鎮痛藥超過3個月而發展的15天或更多天/月發生頭痛。在藥物過度使用性頭痛的情況下，術語組合鎮痛藥係指將兩種或兩種類型以上具有鎮痛作用的藥物（例如對乙醯胺基酚和可待因）或鎮痛藥與作為輔助劑的藥劑（例如咖啡因）組合的配製物。通常過度使用的組合鎮痛藥將非類鴉片鎮痛藥與至少一種類鴉片、巴比妥鹽（如異丁巴比妥和/或咖啡因）組合。在示例性實施方式中，組合鎮痛藥過度使用性頭痛係由於對乙醯胺基酚、阿司匹林和咖啡因（例如EXCEDRIN ®或EXCEDRIN MIGRAINE ®）的組合。其他已知的組合鎮痛藥包括與至少一種非鎮痛藥組合的鎮痛藥，例如與血管收縮藥（例如用於鼻竇相關製劑的偽麻黃鹼）、抗組胺藥（用於治療過敏症患者）等組合。
所述類鴉片過度使用性頭痛可包括患者15天或更多天/月發生頭痛，所述患者具有先前存在的原發性頭痛，並且由於10天或更多天/月定期使用一種或多種類鴉片超過3個月導致進展。
所述歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛可以包括患者15天或更多天/月發生頭痛，所述患者具有先前存在的原發性頭痛，並且由於總共至少10天/月定期服用麥角胺、曲坦、非類鴉片鎮痛藥和/或類鴉片的任何組合（不是任何單一藥物或單獨藥物類別的過度使用）超過3個月導致進展。
在本文的方法中，所述類鴉片可以是類鴉片藥物的任何一種或任何組合，包括但不限於羥考酮（oxycodone）、曲馬多（tramadol）、布托啡諾（butorphanol）、嗎啡（morphine）、可待因（codeine）、氫可酮（hydrocodone）、蒂巴因（thebaine）、東罌粟鹼（oripavine）、混合阿片生物鹼如阿片全鹼（papaveretum）、二乙醯嗎啡（diacetylmorphine）、菸鹼嗎啡（nicomorphine）、二丙醯基嗎啡（dipropanoylmorphine）、二乙醯基二氫嗎啡（diacetyldihydromorphine）、乙醯丙醯基嗎啡（acetylpropionylmorphine）、去甲嗎啡（desomorphine）、甲基去甲啡鹼（methyldesorphine）、二苯甲醯基嗎啡（dibenzoylmorphine）、乙基嗎啡（ethylmorphine）、雜可待因（heterocodeine）、丁丙諾啡（buprenorphine）、埃托啡（etorphine）、氫嗎啡酮（hydromorphone）、羥嗎啡酮（oxymorphone）、芬太尼（fentanyl）、α甲基芬太尼（alphamethylfentanyl）、阿芬太尼（alfentanil）、舒芬太尼（sufentanil）、瑞芬太尼（remifentanil）、卡芬太尼（carfentanyl）、羥甲芬太尼（ohmefentanyl）、哌替啶（pethidine）（度冷丁(meperidine)）、凱托米酮（ketobemidone）、MPPP、烯丙羅定（allylprodine）、普魯丁（prodine）、PEPAP、二甲哌替啶（promedol）、二苯丙胺（diphenylpropylamine）、丙氧芬（propoxyphene）、右旋丙氧吩（dextropropoxyphene）、右馬拉胺（dextromoramide）、苯腈米特（bezitramide）、哌腈米特（piritramide）、等等。
所述歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛可以包括患者15天或更多天/月發生頭痛，所述患者具有先前存在的原發性頭痛，並且由於至少10天/月定期服用麥角胺、曲坦、非類鴉片鎮痛藥和/或類鴉片的任何組合超過3個月導致進展，其中不能可靠地確定使用或過度該等類別的藥物的身份、數量和/或方式。
所述歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛可以包括患者15天或更多天/月發生頭痛，所述患者具有先前存在的原發性頭痛，並且由於至少10天/月定期服用除上述藥物外的一種或多種藥物用於急性或對症治療頭痛超過3個月導致進展。
可以使用已知方法（例如患者或親屬報告的用法、日記、病歷、藥物購買歷史、處方履行、藥物使用的生物標誌物、藥物毒性發生率、用藥過量發生率和/或患者藥物使用的其他指標）確定藥物使用的量和持續時間。
本揭露提供了治療或預防可能的藥物過度使用性頭痛之方法，所述方法包括向有需要的患者投與有效量的抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或一種或多種包含如本文所揭露的所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段的配製物。所述抗CGRP抗體視需要包含Ab1-Ab14中的任何一種，例如Ab6，例如，具有分別SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228的輕鏈CDR 1、2和3多肽序列以及SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208的重鏈CDR 1、2和3多肽序列；或具有分別由SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 236；和SEQ ID NO: 238編碼的輕鏈CDR 1、2和3多肽序列以及分別由SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 216；和SEQ ID NO: 218編碼的重鏈CDR 1、2和3多肽序列。所述抗CGRP抗體可以包含SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽和SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽。所述抗CGRP抗體可以包含由SEQ ID NO: 232編碼的可變輕鏈多肽和由SEQ ID NO: 212編碼的可變重鏈多肽。所述抗CGRP抗體可以包含SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽。所述抗CGRP抗體可以包含由SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽和由SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽。所述抗CGRP抗體可以包含從重組細胞分離的抗體表現產物，所述重組細胞表現編碼SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽和SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽的核酸序列，所述多肽視需要分別與人輕和重恒定區多肽，例如人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定區連接，所述恒定區可以視需要被修飾，以改變糖基化或蛋白水解，其中所述重組細胞視需要包含酵母或哺乳動物細胞，例如巴斯德畢赤酵母或CHO細胞。所述抗CGRP抗體可以包含從重組細胞分離的抗體表現產物，所述重組細胞表現編碼SEQ ID NO: 221的輕鏈和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽，其中所述重組細胞視需要包含酵母或哺乳動物細胞，例如巴斯德畢赤酵母或CHO細胞，其中其恒定區可以視需要被修飾以改變糖基化或蛋白水解或其他效應子功能。任何上述抗CGRP抗體或抗體片段，較佳的是Ab6可以視需要包含在本文揭露的配製物中，例如所述配製物包含組胺酸（L-組胺酸）、山梨糖醇、聚山梨醇酯80，例如每1 mL體積約100 mg抗CGRP抗體、約3.1 mg L-組胺酸、約40.5 mg山梨糖醇和約0.15 mg聚山梨醇酯80，具有約5.8的pH。所述抗體的投與劑量可以是約100 mg至約300 mg，例如約100 mg，約300 mg，100 mg或300 mg。劑量可以藉由不同的方式投與，例如靜脈內投與，例如在鹽水溶液例如0.9%氯化鈉中以合適的體積例如100 mL投與。可能的藥物過度使用性頭痛係指未完全滿足標準 (a) 和 (b)，例如，每月和/或在較短的時間段內（例如至少2個月）、視需要在沒有其他ICHD-3診斷的情況下至少有80%或至少90%的指定頭痛天數和/或藥物使用天數。
所述藥物過度使用性頭痛（例如麥角胺過度使用性頭痛、曲坦過度使用性頭痛、非類鴉片鎮痛藥物過度使用性頭痛、類鴉片過度使用性頭痛、組合鎮痛藥過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛，或歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛）可以根據International Classification of Headache Disorders [國際頭痛障礙分類]第三版（ICHD-3）進行診斷。參見Classification Committee of the International Headache Society (IHS) [國際頭痛學會分類委員會], The International Classification of Headache Disorders [國際頭痛障礙分類], 第3版, Cephalalgia [頭疼]. 2018年1月; 38(1):1-211，其在此藉由引用整體併入。
在此，「由於過度使用一種或多種藥物而導致頭痛發生」的標準係指一種或多種藥物過度使用與頭痛之間的明顯聯繫，例如一種或多種藥物過度使用和頭痛以可以推測係因果關係的頻率存在。
在一些示例性實施方式中，所述抗CGRP抗體的劑量可以是100 mg。
在其他示例性實施方式中，所述抗CGRP抗體的劑量可以是300 mg。
所述方法可以進一步包括每12週靜脈內投與100 mg的所述抗CGRP抗體。
所述方法可以進一步包括每12週靜脈內投與300 mg的所述抗CGRP抗體。
所述患者可以是慢性偏頭痛患者或發作性偏頭痛患者，有發生藥物過度使用性頭痛的風險。所述患者可以每月至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天使用急性頭痛藥。所述患者可以每月至少10天使用急性頭痛藥。視需要，經至少28天的基線期來確定所述急性藥使用。所述急性藥使用可以由患者、護理人員或基於記錄來報告。所述急性藥可包括麥角生物鹼、曲坦、非類鴉片鎮痛藥、對乙醯胺基酚、阿司匹林、NSAID、非類鴉片鎮痛藥、組合鎮痛藥或類鴉片的使用。
在所述投與之前，患者可表現出每月約15至約30個偏頭痛日，例如每月約16至約28個偏頭痛日，例如每月約17至約26個偏頭痛日，例如每月約16個偏頭痛日。
在所述投與之前，患者可表現出每月約15至約27個頭痛日，例如每月約17至約24個頭痛日，例如每月約20或約21個頭痛日。
所述患者可能已經在所述投與之前至少10年，例如在所述投與之前至少15年，例如在所述投與之前至少18或至少19年被診斷患有偏頭痛。
所述患者可能已經在所述投與之前至少5年，例如在所述投與之前至少8年，例如在所述投與之前至少11或至少12年被診斷患有慢性偏頭痛。
相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少至少50%。
相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少至少75%。
相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少100%。
相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少至少50%。
相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少至少75%。
相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少100%。
所述方法可以進一步包括在所述投與後約12週或約3個月向所述患者例如靜脈內投與第二劑量的所述抗CGRP抗體。
所述投與可包含約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg或約300 mg的所述抗CGRP抗體。
所述抗CGRP抗體可以是無糖基化的，或者如果僅糖基化的，則可以僅包含甘露糖殘基。
所述抗CGRP抗體可以由SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽組成。所述抗CGRP抗體可以由SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽組成。
在一些實施方式中，所述抗人CGRP抗體或抗體片段包含SEQ ID NO: 222的可變輕鏈和/或SEQ ID NO: 202的可變重鏈。在一些實施方式中，所述抗人CGRP抗體或抗體片段包含由SEQ ID NO: 232編碼的可變輕鏈和/或由SEQ ID NO: 212編碼的可變重鏈。
在一些實施方式中，所述抗人CGRP抗體或抗體片段包含SEQ ID NO: 221的輕鏈和/或SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈。在一些實施方式中，所述抗人CGRP抗體或抗體片段包含SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈和/或SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈。
在一些實施方式中，所述抗CGRP抗體可以包含從重組細胞分離的抗體表現產物，所述重組細胞表現編碼SEQ ID NO: 222的VL多肽和SEQ ID NO: 202的VH多肽的核酸序列，所述多肽視需要分別與人輕和重恒定區多肽，例如人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定區連接，所述恒定區可以視需要被修飾，以改變糖基化或蛋白水解，其中所述重組細胞視需要包含酵母或哺乳動物細胞，例如巴斯德畢赤酵母或CHO細胞。
在一些實施方式中，所述抗CGRP抗體可以包含從重組細胞分離的抗體表現產物，所述重組細胞表現編碼SEQ ID NO: 221的輕鏈和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽，其中所述重組細胞視需要包含酵母或哺乳動物細胞，例如巴斯德畢赤酵母或CHO細胞，其中其恒定區可以視需要被修飾以改變糖基化或蛋白水解或其他效應子功能。
在一些實施方式中，任何上述抗CGRP抗體或抗體片段可以包含在本文揭露的配製物中，例如所述配製物包含組胺酸（L-組胺酸）、山梨糖醇、聚山梨醇酯80，例如每1 mL體積約100 mg抗CGRP抗體、約3.1 mg L-組胺酸、約40.5 mg山梨糖醇和約0.15 mg聚山梨醇酯80，具有約5.8的pH。抗體或片段可以藉由不同方式投與，例如靜脈內投與，例如在鹽水溶液例如0.9%氯化鈉中以合適的體積例如100 mL投與。
在一些實施方式中，約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg或約300 mg的所述抗CGRP抗體或抗體片段係例如靜脈內投與。
在其他實施方式中，投與約100 mg的所述抗CGRP抗體或抗體片段。
在其他實施方式中，例如靜脈內投與約300 mg的所述抗CGRP抗體或抗體片段。
在示例性實施方式中，抗人CGRP抗體或抗體片段例如以至多每3個月或每12週的頻率靜脈內投與，其中抗體劑量以單一配製物投與或分成不同的配製物，其以大約每3個月或每12週的頻率投與。短語「抗體劑量以單一配製物投與或分成不同的配製物投與」係指在相對短的時間段內（例如，在若干個小時內（例如1到8個小時內），大約一天，大約兩天內或大約一週內）藉由相同或不同的途徑（例如，iv，im和/或sc）、投與部位來投與所述量的抗體。在本文中，術語「不同配製物」係指在不同時間和/或在不同部位和/或不同途徑投與的抗體劑量，而不論在投與每個劑量時劑量關於藥物的化學組成係相同還是不同；例如，在不同的投與劑量之間，濃度、賦形劑、載體、pH等可以相同或不同。
在其他示例性實施方式中，抗人CGRP抗體或抗體片段劑量以單一配製物投與或分成不同的配製物，其以大約每8週或每2個月的頻率投與。
在其他示例性實施方式中，抗人CGRP抗體或抗體片段劑量以單一配製物投與或分成不同的配製物，其以大約每12週或每3個月的頻率投與。
在其他示例性實施方式中，抗人CGRP抗體或抗體片段劑量以單一配製物投與或分成不同的配製物，其以大約每16週或每4個月的頻率投與。
在其他示例性實施方式中，抗人CGRP抗體或抗體片段劑量以單一配製物投與或分成不同的配製物，其以大約每20週或每5個月的頻率投與。
在其他示例性實施方式中，抗人CGRP抗體或抗體片段劑量以單一配製物投與或分成不同的配製物，其以大約每24週或每6個月的頻率投與。
在其他示例性實施方式中，抗人CGRP抗體或抗體片段劑量以單一配製物投與或分成不同的配製物，其以大約每28週或每7個月的頻率投與。
在其他示例性實施方式中，抗人CGRP抗體或抗體片段劑量以單一配製物投與或分成不同的配製物，其以大約每32週或每8個月的頻率投與。
在其他示例性實施方式中，抗人CGRP抗體或抗體片段劑量以單一配製物投與或分成不同的配製物，其以大約每36週或每9個月的頻率投與。
在其他示例性實施方式中，抗人CGRP抗體或抗體片段劑量以單一配製物投與或分成不同的配製物，其以大約每40週或每8個月的頻率投與。
在其他示例性實施方式中，抗人CGRP抗體或抗體片段劑量以單一配製物投與或分成不同的配製物，其以大約每44週或每9個月的頻率投與。
在其他示例性實施方式中，抗人CGRP抗體或抗體片段劑量以單一配製物投與或分成不同的配製物，其以大約每48週或每10個月的頻率投與。
在其他示例性實施方式中，抗人CGRP抗體或抗體片段劑量以單一配製物投與或分成不同的配製物，其以大約每52週或每11個月的頻率投與。
在其他示例性實施方式中，抗人CGRP抗體或抗體片段劑量以單一配製物投與或分成不同的配製物，其以大約每56週或每12個月的頻率投與。
在其他示例性實施方式中，抗人CGRP抗體或抗體片段劑量以單一配製物投與或分成不同的配製物，其以大約每15-18個月的頻率投與。
在其他示例性實施方式中，抗人CGRP抗體或抗體片段劑量以單一配製物投與或分成不同的配製物，其以大約每18-21個月的頻率投與。
在其他示例性實施方式中，在上述方法中使用的抗人CGRP抗體劑量或抗體片段以單一配製物投與或分成不同的配製物，其以大約每2年的頻率投與。
在其他示例性實施方式中，將上述方法中使用的抗人CGRP抗體全身性地投與。
在其他示例性實施方式中，在上述方法中使用的抗人CGRP抗體或抗體片段藉由選自靜脈內、肌內、靜脈內、鞘內、顱內、局部、鼻內和口服的投與方式來投與。在較佳的實施方式中，上述方法中使用的抗人CGRP抗體或抗體片段藉由靜脈內投與。
在其他示例性實施方式中，在上述方法中使用的抗人CGRP抗體具有至少10天的體內半衰期。
在其他示例性實施方式中，抗人CGRP抗體具有至少15天的體內半衰期。
在其他示例性實施方式中，在上述方法中使用的抗人CGRP抗體具有至少20天的體內半衰期。
在其他示例性實施方式中，在上述方法中使用的抗人CGRP抗體具有至少20-30天的體內半衰期。
在其他示例性實施方式中，抗人CGRP抗體以約100 mg至約300 mg的劑量投與，具有至少約（284 ± 44小時）± 20%的體內半衰期。
在其他示例性實施方式中，在上述方法中使用的抗人CGRP抗體結合人α-和β-CGRP。
在其他示例性實施方式中，所投與的抗人CGRP抗體劑量導致在抗體投與後至少30天抑制由局部施用的辣椒素誘導的血管舒張。
在其他示例性實施方式中，所投與的抗人CGRP抗體劑量導致在抗體投與後至少60天抑制由局部施用的辣椒素誘導的血管舒張。
在其他示例性實施方式中，所投與的抗人CGRP抗體劑量導致在抗體投與後至少90天抑制由局部施用的辣椒素誘導的血管舒張。
在其他示例性實施方式中，所投與的抗人CGRP抗體劑量導致在抗體投與後至少120天抑制由局部施用的辣椒素誘導的血管舒張。
在其他示例性實施方式中，所投與的抗人CGRP抗體劑量導致在抗體投與後至少150天抑制由局部施用的辣椒素誘導的血管舒張。
在其他示例性實施方式中，所投與的抗人CGRP抗體劑量導致在抗體投與後至少180天抑制由局部施用的辣椒素誘導的血管舒張。
在其他示例性實施方式中，所投與的抗人CGRP抗體劑量導致在抗體投與後超過180天抑制由局部施用的辣椒素誘導的血管舒張。
在其他示例性實施方式中，所投與的抗人CGRP抗體劑量導致持續藥效學（PK）活性，在最大應答（Imax）的5%以內（與較低的抗體劑量相比）。
在其他示例性實施方式中，所投與的抗人CGRP抗體劑量導致持續的藥效學（PK）活性，其在抗體投與後維持至少2-3個月，其中抗人CGRP抗體的PK分析源自血漿濃度。
在其他示例性實施方式中，所投與的抗人CGRP抗體劑量為約100 mg至約300 mg或更高，其投與頻率不超過每2個月一次。
本發明還關於對CGRP具有結合特異性的特異性抗體及其片段（特別是具有期望的表位特異性、高親和力或親和力和/或功能特性的抗體）之用途。本發明的一個較佳的實施方式關於使用能夠與CGRP結合和/或抑制由CGRP與CGRP受體（CGRP-R）結合介導的生物學活性的嵌合或人源化抗體及其片段（包括Fab片段）例如，其中這樣的抗體視需要衍生自被工程化以表現其的重組細胞，視需要酵母或哺乳動物細胞，進一步視需要巴斯德畢赤酵母和CHO細胞。
在本發明的另一個較佳的實施方式中，考慮了抑制CGRP-α-、CGRP-β-和大鼠CGRP-驅動的cAMP產生的全長抗體及其Fab片段。在本發明的另一個較佳的實施方式中，考慮了在投與後減少接受者中的血管舒張的全長和其Fab片段。
本發明還考慮了抗CGRP抗體的軛合物及其結合片段與一個或多個功能或可檢測部分軛合的使用。本發明還考慮了嵌合或人源化抗CGRP或抗CGRP/CGRP-R複合抗體及其結合片段的使用。在一個實施方式中，結合片段包括但不限於Fab、Fab'、F(ab')2 、Fv、scFv片段、SMIP（小分子免疫藥物）、駱駝抗體、奈米抗體和IgNAR。
本文描述了抗CGRP抗體在治療藥物過度使用性頭痛中之用途。
定義
應當理解，本發明不限於所描述的特定方法、方案、細胞系、動物物種或屬以及所描述的試劑，因為它們可以變化。還應理解，本文所用術語僅用於描述特定實施方案的目的，不打算限制將僅受隨附申請專利範圍限制的本發明的範圍。除非上下文明確指示其他含義，否則如本文所用的單數形式「一個」、「一種」和「該」包括複數指示物。因此，例如，提及「一個細胞」包括多個這樣的細胞，並且提及「所述蛋白質」包括提及熟悉該項技術者已知的一個或多個蛋白質及其等同物，等等。除非另外明確指出，否則本文中使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同含義。
如本文所用，術語「藥物過度使用性頭痛」係指符合ICHD-3（Classification Committee of the International Headache Society (IHS) [國際頭痛學會分類委員會], The International Classification of Headache Disorders [國際頭痛障礙分類], 第3版, Cephalalgia [頭疼]. 2018年1月; 38(1):1-211）中所述的條件的標準的頭痛。所述術語包括ICHD-3中定義的藥物過度使用性頭痛的亞型，例如曲坦類藥物過度使用性頭痛、非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛、類鴉片過度使用性頭痛等。
如本文所用，術語「慢性偏頭痛」係指患者表現出平均每月至少15個偏頭痛日和/或頭痛日的病症。術語「發作性偏頭痛」係指患者表現出平均每月少於15個頭痛日和/或偏頭痛日的病症。
如本文所用，術語「診斷為慢性偏頭痛」係指滿足慢性偏頭痛臨床標準的患者，無論是否對該患者進行了正式診斷。
如本文所用，術語「靜脈內投與」係指其中將例如抗體的物質直接引入患者的循環中，最典型地引入靜脈循環中的投與方式。可以將所述物質引入到載液中，例如水溶液，例如生理鹽水。所述物質可以單一配製物或多個配製物的形式投與，只要在短時間內完成投與即可（例如，在1天之內，較佳的是在12小時之內，更較佳的是在6小時之內，最較佳的是在1-2小時之內）。
如本文所用，術語「基線偏頭痛日數」係指患者在指定時間段內，例如在治療之前表現出的偏頭痛日數。例如，基線偏頭痛日數可以在一個月或更長時間內確定，例如藉由每天記錄是否發生偏頭痛來確定。
如本文所用，術語「每月偏頭痛日數」係指患者每月發生偏頭痛的天數，即，在該天的任何時間，患者具有符合偏頭痛臨床定義的症狀。可以藉由記錄每天是否發生偏頭痛來確定每月偏頭痛日數。
如本文所用，術語「每月頭痛日數」係指患者每月發生頭痛的天數，即，在該天的任何時間，患者具有符合頭痛臨床定義的症狀。可以藉由記錄每天是否發生頭痛來確定每月頭痛日數。
降鈣素基因相關肽 （CGRP ）：如本文所用，CGRP不僅涵蓋可從美國肽公司（American Peptides）（加利福尼亞州森尼維耳（Sunnyvale CA））和巴赫姆公司（Bachem）（加利福尼亞州托倫斯（Torrance，CA））獲得的以下智人CGRP-α和智人CGRP-β胺基酸序列：
CGRP-α：ACDTATCVTHRLAGLLSRSGGVVKNNFVPTNVGSKAF-NH2 （SEQ ID NO: 561），其中末端苯丙胺酸被醯胺化；
CGRP-β：ACNTATCVTHRLAGLLSRSGGMVKSNFVPTNVGSKAF-NH2 （SEQ ID NO: 562），其中末端苯丙胺酸被醯胺化；還涵蓋該等CGRP胺基酸序列的任何膜結合形式，以及該序列的突變體、剪接變體、同種型、異種同源物、同源物和變體。
表現載體 ：該等DNA載體包含有助於操縱外源蛋白在靶宿主細胞（例如酵母或哺乳動物細胞，如巴斯德畢赤酵母或CHO細胞）內表現的元件。方便地，首先在細菌宿主例如大腸桿菌中進行序列的操縱和用於轉化的DNA的產生，並且通常，載體將包括促進此類操作的序列，包括細菌複製起點和適當的細菌選擇標記。選擇標記編碼對於在選擇性培養基中生長的轉化宿主細胞的存活或生長所必需的蛋白質。沒有用含有選擇基因的載體轉化的宿主細胞將不能在培養基中存活。典型的選擇基因編碼的蛋白質 (a) 對抗生素或其他毒素具有抗性，(b) 補充營養缺陷型，或 (c) 提供無法從複合培養基中獲得的關鍵營養素。用於轉化酵母的示例性載體和方法描述於例如Burke, D., Dawson, D., & Stearns, T. (2000). Methods in yeast genetics: a Cold Spring Harbor Laboratory course manual [酵母遺傳學方法：《冷泉港實驗室》課程手冊]. 普萊恩維爾（Plainview）, 紐約: 冷泉港實驗室出版社（Cold Spring Harbor Laboratory Press）。
用於酵母或哺乳動物細胞的表現載體通常將進一步包括酵母或哺乳動物特異性序列，包括用於鑒定轉化的酵母菌株或轉化的哺乳動物細胞的選擇性營養缺陷或藥物標記。藥物標記可進一步用於擴增宿主細胞中載體的拷貝數。
目的多肽編碼序列與轉錄和翻譯調控序列有效地連接，所述轉錄和翻譯調控序列提供多肽在宿主細胞，例如巴斯德畢赤酵母或CHO細胞中的表現。該等載體組分可以包括但不限於以下一種或多種：增強子元件、啟動子和轉錄終止序列。也可以包括用於分泌多肽的序列，例如訊息序列等。酵母或哺乳動物的複製起點係視需要的，因為表現載體通常被整合到宿主細胞基因組中。在本發明的一個實施方式中，將目的多肽有效地連接或融合到提供從酵母二倍體細胞最佳分泌多肽的序列上。
當核酸與另一核酸序列處於功能關係時，核酸係「有效地連接」的。例如，如果訊息序列的DNA表現為參與多肽分泌的前蛋白，則所述訊息序列的DNA與所述多肽的DNA有效地連接；如果啟動子或增強子影響序列的轉錄，則其有效地連接至編碼序列。通常，「有效地連接」係指被連接的DNA序列係連續的，並且在分泌前導序列的情況下，係連續的並且在閱讀框中。但是，增強子不必是連續的。藉由在方便的限制性位點連接或可替代地藉由熟悉該項技術者熟悉的PCR/重組方法（GatewayR 技術；英傑公司（Invitrogen），加利福尼亞州卡爾斯巴德）來完成連接。如果不存在這樣的位點，則根據常規實踐使用合成的寡核苷酸銜接子或連接子（linker）。
啟動子係位於結構基因起始密碼子上游（5'）的非翻譯序列（通常在約100 bp至1000 bp內），其控制與其有效地連接的特定核酸序列的轉錄和翻譯。該等啟動子分為若干類：誘導型、組成型和可阻遏型啟動子（應答於缺乏阻遏物而增加轉錄水平）。誘導型啟動子可以應答於培養條件的某些變化（例如營養物的存在或不存在或溫度的變化）在其控制下啟動從DNA的增加的轉錄水平。
啟動子片段也可以用作表現載體同源重組和整合到宿主基因組同一位點的位點；可替代地，將選擇標記用作同源重組的位點。來自畢赤酵母的合適啟動子的實例包括AOX1和啟動子（Cregg等人 (1989) Mol. Cell. Biol.[分子與細胞生物學]9 :1316-1323）；ICL1啟動子（Menendez等人(2003) Yeast [酵母]20 (13):1097-108）；3-磷酸甘油醛脫氫酶啟動子（GAP）（Waterham等人(1997) Gene [基因]186 (1):37-44）；和FLD1啟動子（Shen等人(1998) Gene [基因]216 (1):93­102）。GAP 啟動子係強組成型啟動子，而AOX和FLD1啟動子係誘導型的。
其他酵母啟動子包括ADH1、乙醇脫氫酶II、GAL4、PHO3、PHO5、Pyk、以及由此衍生的嵌合啟動子。另外，非酵母啟動子可用於本發明，例如哺乳動物、昆蟲、植物、爬行動物、兩棲動物、病毒和禽類啟動子。最典型地，該啟動子將包含哺乳動物啟動子（對於所表現的基因可能是內源的）或將包含在酵母系統中提供有效轉錄的酵母或病毒啟動子。
哺乳動物啟動子的實例包括巨細胞病毒（CMV）衍生的啟動子、雞3-肌動蛋白（CBM）衍生的啟動子、腺瘤性結腸息肉病（APC）衍生的啟動子、富含白胺酸重複的G蛋白偶聯受體5（LGR5）啟動子、CAG啟動子、β肌動蛋白啟動子、延伸因子1（EF1）啟動子、早期生長應答1（EGR-1）啟動子、真核起始因子4A（EIF4A1）啟動子、猴腎病毒40（SV40）早期啟動子、小鼠乳腺腫瘤病毒（MMTV）、人免疫缺陷病毒（HIV）長末端重複（LTR）啟動子、MoMuLV啟動子、禽白血病病毒啟動子、艾司坦氏-巴爾氏病毒立即早期啟動子、勞斯肉瘤病毒啟動子、以及人基因啟動子（例如但不限於肌動蛋白啟動子、肌球蛋白啟動子、血紅蛋白啟動子和肌酸激酶啟動子）等等。也可以使用兩種或更多種前述啟動子的組合。此外，可以使用誘導型啟動子。誘導型啟動子的使用提供了能夠啟動多核苷酸序列表現的分子開關，當需要此類表現時，該多核苷酸序列有效地連接，或者當不需要表現時關閉表現。誘導型啟動子的實例包括但不限於金屬硫蛋白啟動子、糖皮質激素啟動子、孕酮啟動子、和四環素啟動子。
目的多肽不僅可以直接重組產生，而且可以作為與異源多肽（例如，訊息序列或在成熟蛋白或多肽的N-末端具有特定切割位點的其他多肽）的融合多肽重組產生。通常，訊息序列可以是載體的組分，或者可以是插入載體中的多肽編碼序列的一部分。較佳的是，所選擇的異源訊息序列係藉由宿主細胞內可用的標準途徑之一被識別和處理的序列。釀酒酵母α因子前原信號已被證明可有效分泌來自巴斯德畢赤酵母的各種重組蛋白。其他酵母訊息序列包括α交配因子訊息序列、轉化酶訊息序列和衍生自其他分泌的酵母多肽的訊息序列。另外，該等訊息肽序列可以被工程化以提供二倍體酵母表現系統中增強的分泌。用於哺乳動物以及酵母細胞的分泌信號包括哺乳動物訊息序列，所述序列可以與所分泌的蛋白質異源，或者可以是所分泌的蛋白質的天然序列。訊息序列包括前肽（pre-peptide）序列，並且在某些情況下可以包括原肽（propeptide）序列。許多此類訊息序列係本領域已知的，包括在免疫球蛋白鏈上發現的訊息序列，例如K28前毒素序列、PHA-E、FACE、人MCP-1、人血清白蛋白訊息序列、人Ig重鏈、人Ig輕鏈等。例如，參見Hashimoto等人 . Protein Eng [蛋白質工程] 11(2) 75 (1998)；和Kobayashi等人 Therapeutic Apheresis [治療性分離術] 2(4) 257 (1998)。
藉由將轉錄激活序列插入載體可以增加轉錄。該等啟動子係DNA的順式作用元件，通常約10 bp至300 bp，其作用於啟動子以增加其轉錄。轉錄增強子在內含子內以及在編碼序列本身內相對於轉錄單元的5'和3'係相對定向和位置無關的。增強子可以在編碼序列的5'或3'位置剪接到表現載體中，但較佳的是位於啟動子的5'位點。
真核宿主細胞中使用的表現載體還可以包含終止轉錄和穩定mRNA所需的序列。在真核或病毒DNA或cDNA的非翻譯區中，此類序列通常可從3'至翻譯終止密碼子獲得。該等區域包含在mRNA的非翻譯部分轉錄為聚腺苷酸化片段的核苷酸片段。
含有一種或多種上述組分的合適載體的構建採用標準連接技術或PCR/重組方法。將分離的質體或DNA片段以以產生所需質體的所需形式或藉由重組方法切割、修整和再連接。為了進行分析以確認構建的質體中的正確序列，將連接混合物用於轉化宿主細胞，並在適當的情況下藉由抗生素（例如胺苄青黴素或博來黴素）抗性選擇成功的轉化子。製備來自轉化體的質體，藉由限制性核酸內切酶消化進行分析和/或測序。
作為片段限制酶切和連接的替代方法，可以使用基於att位點和重組酶的重組方法將DNA序列插入載體。這樣的方法例如由Landy (1989)Ann. Rev. Biochem [生物化學年度綜述].58 :913-949描述；並且是熟悉該項技術者已知的。這樣的方法利用了由λ和大腸桿菌編碼的重組蛋白的混合物介導的分子間DNA重組。重組發生在相互作用的DNA分子上的特定附著（att ）位點之間。有關對att位點的描述，參見Weisberg和Landy (1983) Site-Specific Recombination in Phage Lambda, inLambda II [λII中的噬菌體λ的特定位點重組], Weisberg, 編輯.（冷泉港（Cold Spring Harbor）, 紐約: 冷泉港出版社（Cold Spring Harbor Press））, 第211-250頁。切換重組位點兩側的DNA片段，使得重組後的att 位點係由每個親本載體供出的序列組成的雜合序列。重組可以發生在任何拓撲結構的DNA之間。
att 位點可以藉由以下引入目標序列中：將目標序列連接到合適的載體中；藉由使用特異性引物產生包含att B位點的PCR產物；產生cDNA文庫，所述文庫被選殖到含有att位點的適當載體中；等等。
如本文所用，折疊係指多肽和蛋白質的三維結構，其中胺基酸殘基之間的相互作用起到穩定結構的作用。適當的折疊通常是導致最佳生物學活性的多肽排列，並且在抗體的情況下，可以藉由活性（例如，抗原結合）的測定方便地監測。
表現宿主可以藉由引入編碼一種或多種增強折疊和二硫鍵形成的酶的序列，即折疊酶、伴侶蛋白等來進一步修飾。可以使用如本領域中已知的載體、標記等在酵母宿主細胞中組成型或誘導型地表現此類序列。較佳的是，藉由靶向方法將包括足以實現所需表現模式的轉錄調控元件的序列穩定整合到酵母基因組中。
例如，真核PDI不僅是蛋白質半胱胺酸氧化和二硫鍵異構化的有效催化劑，而且表現出分子伴侶活性。PDI的共表現可以促進具有多個二硫鍵的活性蛋白的產生。BIP（免疫球蛋白重鏈結合蛋白）、親環蛋白等的表現也令人感興趣。在本發明的一個實施方式中，每個單倍體親本株表現不同的折疊酶，例如一個株可以表現BIP，而另一個株可以表現PDI或其組合。
術語「所需蛋白」或「所需抗體」可互換使用，並且通常指對靶標特異性的親本抗體，即，如本文所述的CGRP或嵌合或人源化抗體或其衍生的結合部分。術語「抗體」旨在包括具有適合並識別表位的特定形狀的任何含多肽鏈的分子結構，其中一種或多種非共價結合相互作用穩定了分子結構和表位之間的複合。原型抗體分子係免疫球蛋白，並且來自所有來源，例如人、齧齒動物、兔、牛、綿羊、豬、狗、其他哺乳動物、雞、其他禽類等的所有類型的免疫球蛋白、IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等被視為「抗體」。產生用作本發明起始處理的抗體的較佳的來源係兔。已經描述了許多抗體編碼序列；並且其他的可以藉由本領域公知的方法提出。其實例包括嵌合抗體、人抗體和其他非人哺乳動物抗體、人源化抗體、單鏈抗體（例如scFv）、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR（源自鯊魚的單鏈抗體）、小模組化免疫藥物（SMIP）、和抗體片段（例如Fab、Fab’、F(ab')2 等）。參見Streltsov VA, 等人, Structure of a shark IgNAR antibody variable domain and modeling of an early-developmental isotype [鯊魚IgNAR抗體可變域的結構和早期發育同種型的建模], Protein Sci.[蛋白質科學] 2005年11月; 14(11):2901-9. 2005年9月30日電子出版；Greenberg AS, 等人, A new antigen receptor gene family that undergoes rearrangement and extensive somatic diversification in sharks [一個新的抗原受體基因家族，其在鯊魚中經歷了重排和廣泛的體細胞多樣化], Nature [自然]. 1995年3月9日; 374(6518):168-73；Nuttall SD, 等人, Isolation of the new antigen receptor from wobbegong sharks, and use as a scaffold for the display of protein loop libraries [從沃泊貢鯊中分離出新的抗原受體，並用作展示蛋白質環文庫的支架], Mol Immunol.[分子免疫學] 2001年8月; 38(4):313-26；Hamers-Casterman C,等人, Naturally occurring antibodies devoid of light chains [不含輕鏈的天然抗體], Nature.[自然] 1993年6月3; 363(6428):446-8；Gill DS, 等人, Biopharmaceutical drug discovery using novel protein scaffolds [使用新型蛋白質支架的生物製藥藥物發現], Curr Opin Biotechnol.[生物技術當前觀點] 2006年12月; 17(6):653-8. 2006年10月19日電子出版。
例如，抗體或抗原結合片段可以藉由基因工程產生。在該技術中，與其他方法一樣，產生抗體的細胞對所需抗原或免疫原敏感。從產生抗體的細胞中分離出的信使RNA用作模板，藉由PCR擴增來製備cDNA。藉由將擴增的免疫球蛋白cDNA的適當部分插入表現載體中來產生載體的文庫，每個載體包含一個重鏈基因和一個保留初始抗原特異性的輕鏈基因。藉由將重鏈基因文庫與輕鏈基因文庫組合來構建組合文庫。這產生了共表現重鏈和輕鏈的殖株文庫（類似於抗體分子的Fab片段或抗原結合片段）。攜帶該等基因的載體被共轉染到宿主細胞中。當在轉染的宿主中誘導抗體基因合成時，重鏈和輕鏈蛋白會自組裝產生活性抗體，可以藉由用抗原或免疫原進行篩選來檢測活性抗體。
目的抗體編碼序列包括天然序列編碼的那些，以及由於遺傳密碼的簡並性而與揭露的核酸序列不同的核酸及其變體編碼的那些。變體多肽可包括胺基酸（aa）取代、添加或缺失。胺基酸取代可以是保守胺基酸取代或消除非必需胺基酸的取代，例如改變糖基化位點，或藉由取代或缺失功能上不必要的一個或多個半胱胺酸殘基來使錯折疊最小化。可以設計變體以保留或增強蛋白質的特定區域（例如，功能結構域、催化胺基酸殘基等）的生物活性。變體還包括本文揭露的多肽的片段，特別是生物學活性片段和/或對應於功能結構域的片段。選殖基因的體外誘變技術係已知的。本發明還包括使用普通分子生物學技術修飾的多肽，以提高其對蛋白水解降解的抗性或優化溶解性或使其更適合作為治療劑。
嵌合抗體可以藉由重組手段製備，所述重組手段將可變輕鏈和重鏈區（VL 和VH ）組合起來，該等可變輕鏈和重鏈區從一個物種的產生抗體的細胞中獲得，而恒定輕鏈和重鏈區來自另一個物種。通常，嵌合抗體利用齧齒動物或兔可變區和人恒定區，以產生主要具有人結構域的抗體。此類嵌合抗體的產生在本領域中係眾所周知的，並且可以藉由標準手段來實現（例如，例如，在美國專利案號5,624,659中所述，其藉由引用整體併入本文）。進一步考慮了本發明的嵌合抗體的人恒定區可以選自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定區。
將人源化抗體工程化以包含甚至更多的類人免疫球蛋白結構域，並且僅摻入動物衍生的抗體的互補決定區。這係藉由仔細檢查單株抗體可變區的高變環的序列，並使它們適合人抗體鏈的結構來實現的。儘管看起來複雜，但該過程在實踐中很明確。參見，例如，美國專利案號6,187,287，其藉由引用完全併入本文。
除了完整的免疫球蛋白（或其重組對應物）之外，還可以合成包含表位結合位點的免疫球蛋白片段（例如，Fab’、F(ab’)2 或其他片段）。可以使用重組免疫球蛋白技術設計「片段」或最少的免疫球蛋白。例如，可藉由合成融合的可變輕鏈區和可變重鏈區來產生用於本發明的「Fv」免疫球蛋白。抗體的組合也是令人感興趣的，例如雙抗體，其包括兩個不同的Fv特異性。在本發明的另一個實施方式中，免疫球蛋白片段包括SMIP（小分子免疫藥物）、駱駝抗體、奈米抗體和IgNAR。
可以在翻譯後修飾免疫球蛋白及其片段，例如以添加效應子部分，例如化學連接子，可檢測部分，例如螢光染料、酶、毒素、底物、生物發光材料、放射性材料、化學發光部分等，或特異性結合部分，例如鏈黴親和素（streptavidin）、抗生物素蛋白或生物素等，其可以用於本發明的方法和組成物中。其他效應分子的實例在下文中提供。
如果根據遺傳密碼對多核苷酸序列的翻譯產生了多肽序列（即，多核苷酸序列「編碼」多肽序列），則多核苷酸序列「對應」於多肽序列，如果兩個多核苷酸序列編碼相同的多肽序列，則一個多核苷酸序列「對應」於另一多核苷酸序列。
DNA構建體的「異源」區或結構域係大DNA分子中DNA的可識別片段，其在自然界中沒有發現與大分子相關聯。因此，當異源區編碼哺乳動物基因時，該基因通常側翼為不與源生物的基因組中的哺乳動物基因組DNA側翼的DNA。異源區的另一個實例係編碼序列本身（例如，其中基因組編碼序列包含內含子的cDNA，或者具有不同於天然基因的密碼子的合成序列）未在自然界中發現的構建體。等位基因變異或自然發生的突變事件不會產生如本文所定義的DNA的異源區域。
「編碼序列」係密碼子的框內序列，其（就遺傳密碼而言）對應於或編碼蛋白質或肽序列。如果序列或其互補序列編碼相同的胺基酸序列，則兩個編碼序列彼此對應。與適當的調控序列相關聯的編碼序列可以被轉錄並翻譯成多肽。聚腺苷酸化信號和轉錄終止序列通常位於編碼序列的3'。「啟動子序列」係DNA調節區，其能夠結合細胞中的RNA聚合酶並啟動下游（3'方向）編碼序列的轉錄。啟動子序列通常包含另外的位點，用於結合影響編碼序列的轉錄的調節分子（例如，轉錄因子）。當RNA聚合酶結合細胞中的啟動子序列並將編碼序列轉錄為mRNA（然後其被翻譯成由編碼序列編碼的蛋白質）時，編碼序列處於啟動子序列的「控制下」或「有效地連接」至啟動子。
載體用於將外來物質（例如DNA、RNA或蛋白質）引入生物體或宿主細胞。典型的載體包括重組病毒（用於多核苷酸）和脂質體（用於多肽）。「DNA載體」係複製子，例如質體、噬菌體或粘粒，可將另一個多核苷酸片段附接至其，以使附接的片段複製。「表現載體」係DNA載體，其包含將指導適當的宿主細胞合成多肽的調控序列。這通常意味著結合RNA聚合酶並啟動mRNA轉錄的啟動子，以及核糖體結合位點和啟動信號，以指導mRNA轉化為一個或多個多肽。在正確的位點和正確的閱讀框中將多核苷酸序列摻入表現載體，然後載體轉化合適的宿主細胞，使得能夠產生由所述多核苷酸序列編碼的多肽。
多核苷酸序列的「擴增」係特定核酸序列的多個拷貝的體外產生。擴增的序列通常為DNA形式。Van Brunt（1990, Bio/Technol.[生物/技術], 8(4):291-294）的綜述文章中描述了用於進行這種擴增的多種技術。聚合酶鏈反應或PCR係核酸擴增的原型，應將本文中PCR的使用視為其他合適擴增技術的示例。
現在已經很好地理解了脊椎動物中抗體的一般結構（Edelman, G. M., Ann. N.Y. Acad. Sci.[紐約學術科學年鑒], 190: 5 (1971)）。抗體由兩條分子量約為23,000道耳頓的相同輕鏈多肽（「輕鏈」）和兩條分子量為53,000-70,000分子量相同的重鏈（「重鏈」）組成。這四條鏈以「Y」組態藉由二硫鍵連接，其中輕鏈範圍係在重鏈旁從「Y」組態的口處開始。「Y」組態的「分支」部分稱為Fab 區；「Y」組態的莖部分稱為FC 區。胺基酸序列的方向從「Y」組態頂部的N-末端到每條鏈底部的C-末端。N-末端具有對引起它的抗原具有特異性的可變區，並且其長度約為100個胺基酸，在輕鏈和重鏈之間以及從抗體到抗體之間存在微小的變化。
可變區在每條鏈中連接至恒定區，所述恒定區延伸了鏈的剩餘長度，並且在特定類別的抗體中的恒定區不隨抗體（即抗原引發它）的特異性而變化。有五種已知的恒定區主要類別，它們決定了免疫球蛋白分子的類別（IgG、IgM、IgA、IgD和IgE對應於γ、μ、α、δ和ε（gamma、mu、alpha、delta、或epsilon）重鏈恒定區）。恒定區或類別決定了抗體的後續效應子功能，包括補體的激活（Kabat, E. A., Structural Concepts in Immunology and Immunochemistry[免疫學和免疫化學中的結構概念], 第2版, 第413-436頁, Holt, Rinehart, Winston (1976)）以及其他細胞應答（Andrews, D. W., 等人, Clinical Immunobiology[臨床免疫生物學], 第1-18頁, W. B. Sanders (1980); Kohl, S.,等人, Immunology[免疫學], 48: 187 (1983)）；而可變區決定了它將與之反應的抗原。輕鏈分為κ（kappa）或λ（lambda）。每種重鏈都可以與κ或λ輕鏈製備。當免疫球蛋白由雜交瘤或由B細胞產生時，輕鏈和重鏈彼此共價鍵合，並且兩條重鏈的「尾」部分藉由共價二硫鍵彼此鍵合。
表述「可變區」或「VR」係指抗體中每對輕鏈和重鏈內的結構域，其直接參與抗體與抗原的結合。每條重鏈在一端具有可變結構域（VH ），其後是多個恒定結構域。每條輕鏈的一端具有可變結構域（VL ），另一端具有恒定結構域；輕鏈的恒定結構域與重鏈的第一恒定結構域對齊，並且輕鏈可變結構域與重鏈可變結構域對齊。
表述「互補決定區」、「高變區」或「CDR」係指在抗體的輕鏈或重鏈的可變區中發現的一個或多個高變或互補決定區（CDR）（參見Kabat, E. A. 等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest[具有免疫學意義的蛋白質序列], 國立衛生研究院（National Institutes of Health）, 貝塞斯達（Bethesda）, 馬里蘭州., (1987)）。該等表述包括Kabat等人（「Sequences of Proteins of Immunological Interest[具有免疫學意義的蛋白質序列],」 Kabat E.,等人, 美國衛生與公共服務部（US Dept. of Health and Human Services）, 1983）定義的高變區或抗體3維結構的高變環（Chothia和Lesk,J Mol. Biol.[ 分子生物學雜誌 ] 196 901-917 (1987)）。每條鏈中的CDR由框架區緊密相連，並且與另一條鏈中的CDR一起有助於抗原結合位點的形成。在CDR中，存在被描述為選擇性決定區（SDR）的選擇胺基酸，該等區代表CDR在抗體-抗原相互作用中使用的關鍵接觸殘基（Kashmiri, S., Methods[方法], 36:25-34 (2005)）。在本發明中，當特定的抗體胺基酸或核酸殘基用數字表示時，通常指其在特定胺基酸或核酸序列（即特定序列標識符）中和/或根據Kabat等人編號的位置。
表述「框架區」或「FR」係指抗體輕鏈和重鏈可變區內的一個或多個框架區（參見Kabat, E. A. 等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest[具有免疫學意義的蛋白質序列], 國立衛生研究院（National Institutes of Health）, 貝塞斯達（Bethesda）, 馬里蘭州, (1987)）。該等表述包括介於抗體的輕鏈和重鏈的可變區內的CDR之間的那些胺基酸序列區。
「Cmax」係指藥物投與後，抗體或其他化合物在測試區域（例如，血清或另一區室，例如腦脊髓液）中達到的最大（或峰值）濃度。例如，可以從血清（藉由以下來製備：收集血液樣品，藉由離心或其他手段使其凝結並分離固體組分以產生血清（不含血細胞和凝血因子的血液））中測量血清Cmax，然後藉由ELISA或本領域已知的其他手段檢測血清中分析物的濃度。
除非另有說明，否則「AUC」係指濃度-時間曲線下的面積，其以mg/mL * hr（或等效地mg * hr/ml）為單位表示。「AUC0-t 」係指從時間 = 0到最後可量化濃度的濃度-時間曲線下的面積。「AUC0-inf 」係指從時間 = 0外推到無窮大的濃度-時間曲線下的面積。
「Imax 」係指與較低的抗CGRP抗體引起的應答相比，由抗CGRP抗體劑量（較佳的是350 mg或更多，更通常為至少750 mg或1000 mg）引起的最大藥效應答，例如其中可以藉由局部施用辣椒素後抑制血管舒張來檢測這種應答。
具有針對CGRP的結合特異性的抗CGRP抗體及其結合片段
本發明具體地包括在本文中稱為Ab1-Ab14的特異性抗CGRP抗體和抗體片段（包括圖 1A-12 中鑒定的CDR、VL、VH、CL、CH多肽序列或者由其組成）之用途。下文進一步描述了特別較佳的抗CGRP抗體Ab6中包含的多肽。
抗體Ab6
在一個較佳的示例性實施方式中，本發明包括對CGRP具有結合特異性並且具有包含以下列出的序列的可變輕鏈序列的人源化抗體：QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYHNTYLAWYQQKPGKVPKQLIYDASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCTNGDCFVFGGGTKVEIKR（SEQ ID NO: 222）。
本發明還包括對CGRP具有結合特異性並且具有包含以下列出的序列的輕鏈序列的人源化抗體：QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYHNTYLAWYQQKPGKVPKQLIYDASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCTNGDCFVFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC（SEQ ID NO: 221）。
本發明進一步包括對CGRP具有結合特異性並且具有包含以下列出的序列的可變重鏈序列的人源化抗體：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGIDLSGYYMNWVRQAPGKGLEWVGVIGINGATYYASWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARGDIWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 202）。
本發明還包括對CGRP具有結合特異性並且具有包含以下列出的序列的重鏈序列的人源化抗體：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGIDLSGYYMNWVRQAPGKGLEWVGVIGINGATYYASWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARGDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（SEQ ID NO: 201）。
或者，Ab6的重鏈可以缺少SEQ ID NO: 201的C-末端離胺酸，即包含以下列出的序列的重鏈序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGIDLSGYYMNWVRQAPGKGLEWVGVIGINGATYYASWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARGDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG（SEQ ID NO: 566）。
本發明還考慮了包含以下項的抗體：SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228的多肽序列中的一個或多個（其對應於SEQ ID NO: 222的可變輕鏈序列或SEQ ID NO: 221的輕鏈序列的互補決定區（CDR或高變區）），和/或SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208的多肽序列中的一個或多個（其對應於SEQ ID NO: 202的可變重鏈序列或SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈序列的互補決定區（CDR或高變區）），或該等肽序列的組合。在本發明的另一個實施方式中，本發明的抗體或其片段包含以上列出的一個或多個CDR、可變重鏈和可變輕鏈序列以及重鏈和輕鏈序列（包括所有該等）的組合或可替代地由其組成。
本發明還考慮了對CGRP具有結合特異性的抗體片段。在本發明的一個實施方式中，本發明的抗體片段包含SEQ ID NO: 222或SEQ ID NO: 221的多肽序列或可替代地由其組成。在本發明的另一個實施方式中，本發明的抗體片段包含SEQ ID NO: 202或SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的多肽序列或可替代地由其組成。
在本發明的另一個實施方式中，對CGRP具有結合特異性的抗體片段包含以下項或可替代地由其組成：SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228的多肽序列中的一個或多個，其對應於SEQ ID NO: 222的可變輕鏈序列或SEQ ID NO: 221的輕鏈序列的互補決定區（CDR或高變區）。
在本發明的另一個實施方式中，對CGRP具有結合特異性的抗體片段包含以下項或可替代地由其組成：SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208的多肽序列中的一個或多個，其對應於SEQ ID NO: 202的可變重鏈序列或SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈序列的互補決定區（CDR或高變區）。
本發明還考慮了抗體片段，其包括本文所述的一種或多種抗體片段。在本發明的一個實施方式中，對CGRP具有結合特異性的抗體的片段包括以下抗體片段中的一種、兩種、三種或更多種（包括所有），或可替代地由其組成：SEQ ID NO: 222的可變輕鏈區；SEQ ID NO: 202的可變重鏈區；SEQ ID NO: 222的可變輕鏈區的互補決定區（SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228）；以及SEQ ID NO: 202的可變重鏈區的互補決定區（SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208）。
在本發明的特別較佳的實施方式中，人源化抗CGRP抗體係Ab6，Ab6包含SEQ ID NO: 221和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566，或可替代地由其組成，並且具有至少一個本文闡述的生物活性。
在本發明的另一個特別較佳的實施方式中，抗體片段包含對CGRP具有結合特異性的Fab（片段抗原結合）片段或可替代地由其組成。關於抗體Ab6，Fab片段包括SEQ ID NO: 222的可變輕鏈序列和SEQ ID NO: 202的可變重鏈序列。本發明的該實施方式進一步考慮了在所述Fab中SEQ ID NO: 222和/或SEQ ID NO: 202的添加、缺失和變體，同時保持對CGRP的結合特異性。
在本發明的另一個特別較佳的實施方式中，所述抗CGRP抗體可以包含從重組細胞分離的抗體表現產物，所述重組細胞表現編碼SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽和SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽的核酸序列，所述多肽視需要分別與人輕和重恒定區多肽，例如人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定區連接，所述恒定區可以視需要被修飾，以改變糖基化或蛋白水解，其中所述重組細胞視需要包含酵母或哺乳動物細胞，例如巴斯德畢赤酵母或CHO細胞。
在本發明的另一個特別較佳的實施方式中，所述抗CGRP抗體可以包含從重組細胞分離的抗體表現產物，所述重組細胞表現編碼SEQ ID NO: 221的輕鏈和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽，其中所述重組細胞視需要包含酵母或哺乳動物細胞，例如巴斯德畢赤酵母或CHO細胞，其中其恒定區可以視需要被修飾以改變糖基化或蛋白水解或其他效應子功能。
在本發明的另一個特別較佳的實施方式中，任何上述抗CGRP抗體或抗體片段可以視需要包含在本文揭露的配製物中，例如所述配製物包含組胺酸（L-組胺酸）、山梨糖醇、聚山梨醇酯80，例如每1 mL體積約100 mg抗CGRP抗體、約3.1 mg L-組胺酸、約40.5 mg山梨糖醇和約0.15 mg聚山梨醇酯80，具有約5.8的pH。
在本文所述的本發明的一個實施方式中（下文），可以藉由酶消化（例如木瓜蛋白酶）Ab6來產生Fab片段。在本發明的另一個實施方式中，抗CGRP抗體例如Ab6或其Fab片段可以藉由在哺乳動物細胞例如CHO、NSO或HEK 293細胞、真菌、昆蟲或微生物系統例如酵母細胞（例如二倍體酵母，例如二倍體畢赤酵母）和其他酵母菌株中表現而產生。合適的畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在另一個實施方式中，抗體片段可以以下非限制性形式中的一種或多種存在：Fab、Fab'、F(ab')2 、Fv和單鏈Fv抗體形式。在一個較佳的實施方式中，本文所述的抗CGRP抗體進一步包含κ恒定輕鏈序列，其包含以下列出的序列：
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC（SEQ ID NO: 563）。
在另一個較佳的實施方式中，本文所述的抗CGRP抗體進一步包含γ-1恒定重鏈多肽序列，其包含以下列出的序列或缺少羧基末端離胺酸殘基的相同序列（分別為SEQ ID NO: 564和SEQ ID NO: 565）：
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（SEQ ID NO: 564）。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG（SEQ ID NO: 565）。
為了清楚起見，本文揭露的任何抗體旨在包括揭露的恒定區變體序列的任何變體，例如，Ab6可以包含含有C-末端離胺酸的SEQ ID NO: 564的恒定區，或者可以包含缺少C-末端離胺酸的SEQ ID NO: 565的恒定區。因此，本文對SEQ ID NO: 201的重鏈的每個揭露也包括缺少其C-末端離胺酸殘基的變體，即，其具有Ab6的重鏈可變區序列（SEQ ID NO: 202）和SEQ ID NO: 565的恒定區序列。例如，當在諸如CHO細胞的細胞系中表現時，編碼在重鏈中包含C-末端離胺酸的抗體的序列可以產生由於蛋白水解而缺少所述C-末端離胺酸的抗體，或者包含或缺少所述的C-末端離胺酸的重鏈的混合物。
在另一個實施方式中，本發明考慮了包含選自以下的多肽序列的分離的抗CGRP抗體之用途：SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 122、SEQ ID NO: 162、SEQ ID NO: 202、SEQ ID NO: 242、SEQ ID NO: 282、SEQ ID NO: 322、SEQ ID NO: 362、SEQ ID NO: 402、SEQ ID NO: 442、SEQ ID NO: 482、或SEQ ID NO: 522，或其變體；並且還包含選自以下的VL 多肽序列：SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 102、SEQ ID NO: 142、SEQ ID NO: 182、SEQ ID NO: 222、SEQ ID NO: 262、SEQ ID NO: 302、SEQ ID NO: 342、SEQ ID NO: 382、SEQ ID NO: 422、SEQ ID NO: 462、SEQ ID NO: 502、或SEQ ID NO: 542，或其變體，其中所述VH 或VL 多肽中的一個或多個框架殘基（FR殘基）已被另一個胺基酸殘基取代，產生了特異性結合CGRP的抗CGRP抗體。本發明考慮了該等抗體的人源化和嵌合形式。嵌合抗體可以包括衍生自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定區的Fc。
在本發明的一個實施方式中，在開始本文引用的人源化過程之前，抗體或VH 或VL 多肽起源於或選自一個或多個兔B細胞群體。
在本發明的另一個實施方式中，抗CGRP抗體及其片段對CGRP-R不具有結合特異性。在本發明的另一個實施方式中，抗CGRP抗體及其片段抑制CGRP與CGRP-R的締合。在本發明的另一個實施方式中，抗CGRP抗體及其片段抑制CGRP與CGRP-R和/或其他蛋白質和/或其多聚體的締合，和/或拮抗其生物學作用。
如本文所述，可以在翻譯後修飾抗體及其片段以添加效應子部分，例如化學連接子，可檢測部分，例如螢光染料、酶、底物、生物發光材料、放射性材料和化學發光部分，或功能性部分，例如比如鏈黴親和素、抗生物素蛋白、生物素、細胞毒素、細胞毒性劑和放射性材料。
抗體或其片段也可以被化學修飾以提供額外的優點，例如增加的多肽溶解度、穩定性和循環時間（體內半衰期）或降低的免疫原性（參見美國專利案號4,179,337）。用於衍生化的化學部分可以選自水溶性聚合物，例如聚乙二醇、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇等。抗體及其片段可以在分子內的隨機位置或在分子內的預定位置被修飾，並且可以包括一個、兩個、三個或更多個連接的化學部分。
聚合物可以具有任何分子量，並且可以是支鏈或非支鏈的。對於聚乙二醇，較佳的分子量係約1 kDa至約100 kDa（術語「約」表示在聚乙二醇的製備中，一些分子的重量將比所述分子量更大，有些則更小），以便於處理和製造。可以使用其他大小，這具體取決於所需的治療特性（例如，所需的持續釋放的持續時間，對生物活性的影響（如果有的話），易於處理，抗原性的程度或缺乏以及聚乙二醇對治療性蛋白質或類似物的其他已知作用）。例如，聚乙二醇的平均分子量可以為約200、500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、10,500、11,000、11,500、12,000、12,500、13,000、13,500、14,000、14,500、15,000、15,500、16,000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000、或100,000 kDa。支鏈聚乙二醇描述於例如美國專利案號5,643,575；Morpurgo等人, Appl. Biochem. Biotechnol.[應用生物化學與生物技術] 56:59-72 (1996)；Vorobjev等人, Nucleosides Nucleotides [核苷與核苷酸] 18:2745-2750 (1999)；和Caliceti等人, Bioconjug. Chem.[生物軛合化學] 10:638-646 (1999)，其每一個的公開內容藉由引用併入本文。
有許多熟悉該項技術者可利用的附接方法，參見例如EP 0 401 384，其藉由引用併入本文（將PEG偶聯至G-CSF），也參見Malik等人, Exp. Hematol.[實驗血液學] 20:1028-1035 (1992)（報導了使用三苯甲基氯的GM-CSF的聚乙二醇化）。例如，聚乙二醇可以經由反應性基團例如游離胺基或羧基藉由胺基酸殘基共價結合。反應性基團係活化的聚乙二醇分子可以結合的那些。具有游離胺基的胺基酸殘基可以包括離胺酸殘基和N-末端胺基酸殘基；具有游離羧基的那些可以包括天冬胺酸殘基、麩胺酸殘基和C-末端胺基酸殘基。巰基基團也可用作附接聚乙二醇分子的反應基團。為了治療目的較佳的是在胺基上的附接，例如在N-末端或離胺酸基團上的附接。
如上所述，聚乙二醇可以藉由與許多胺基酸殘基中的任何一個附接而與蛋白質連接。例如，聚乙二醇可以藉由與離胺酸、組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸或半胱胺酸殘基的共價鍵與多肽連接。可以採用一種或多種反應化學方法將聚乙二醇附接到特定的胺基酸殘基（例如離胺酸、組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸或半胱胺酸）或一種類型以上的胺基酸殘基（例如離胺酸、組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、半胱胺酸及其組合）。
可替代地，抗體或其片段可以藉由與白蛋白（包括但不限於重組人血清白蛋白或其片段或變體（參見，例如，1999年3月2日授權的美國專利案號5,876,969，歐洲專利案號0 413 622和1998年6月16日授權的美國專利案號5,766,883，其藉由引用整體併入本文））或其他循環血液蛋白例如轉鐵蛋白或鐵蛋白融合而具有增加的體內半衰期。在一個較佳的實施方式中，本發明的多肽和/或抗體（包括其片段或變體）與人血清白蛋白的成熟形式（即，人血清白蛋白的胺基酸1-585，如歐洲專利0 322 094的圖1和圖2所示）融合，其藉由引用整體併入本文。本發明也包括編碼本發明融合蛋白的多核苷酸。
關於可檢測部分，其他示例性酶包括但不限於辣根過氧化物酶、乙醯膽鹼酯酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶和螢光素酶。其他示例性螢光材料包括但不限於羅丹明、螢光素、異硫氰酸螢光素、傘形酮、二氯三𠯤胺、藻紅蛋白和丹磺醯氯。其他示例性的化學發光部分包括但不限於魯米諾。其他示例性生物發光材料包括但不限於螢光素和水母發光蛋白。其他示例性放射性材料包括但不限於碘125（125 I）、碳14（14 C）、硫35（35 S）、氚（3 H）和磷32（32 P）。
關於功能部分，示例性細胞毒性劑包括但不限於胺甲喋呤（methotrexate,）、胺基蝶呤（aminopterin）、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿糖胞苷（cytarabine）、5-氟尿嘧啶脫卡巴嗪（5-fluorouracil decarbazine）；烷基化劑，例如氮芥、噻替派（thioepa）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、美法侖（melphalan）、卡馬斯汀（carmustine）（BSNU）、絲裂黴素C（mitomycin C）、洛莫斯汀（lomustine）（CCNU）、1-甲基亞硝基脲、環磷醯胺、氮芥、白消安（busulfan）、二溴甘露醇（dibromomannitol）、鏈脲佐菌素（streptozotocin）、絲裂黴素C、順式二氯二胺鉑(II)（DDP）順鉑和卡鉑（對鉑（paraplatin））；蒽環類藥物包括柔紅黴素（daunorubicin）（以前為道諾黴素（daunomycin））、阿黴素（doxorubicin）（亞德里亞黴素（adriamycin））、地托比星（detorubicin）、洋紅黴素（carminomycin）、伊達比星（idarubicin）、表柔比星（epirubicin）、米托蒽醌（mitoxantrone）和比生群（bisantrene）；抗生素包括放線菌素（dactinomycin）（放線菌素D）、博來黴素（bleomycin）、加利車黴素（calicheamicin）、光神黴素（mithramycin）和蒽黴素（anthramycin）（AMC）；和抗有絲分裂藥，例如長春花生物鹼（vinca alkaloids）、長春新鹼（vincristine）和長春花鹼（vinblastine）。其他細胞毒性劑包括紫杉醇（他克唑（taxol））、蓖麻毒蛋白（ ricin）、假單胞菌外毒素（pseudomonas exotoxin）、吉西他濱（gemcitabine）、細胞鬆弛素B（cytochalasin B）、短桿菌肽D（gramicidin D）、溴化乙錠（ethidium bromide）、依米丁（emetine）、依託泊苷（etoposide）、替尼泊苷（tenoposide）、秋水仙鹼（colchicin）、二羥基炭疽菌素二酮（dihydroxy anthracin dione）、1-去氫睾酮（1-dehydrotestosterone）、糖皮質激素（glucocorticoids）、普羅卡因（procaine）、丁卡因（tetracaine）、利多卡因（lidocaine）、普萘洛爾（propranolol）、嘌呤黴素（puromycin）、甲基苄肼（procarbazine）、羥基脲（hydroxyurea）、天冬醯胺酶（asparaginase）、皮質類固醇（corticosteroid）、米托坦（mytotane）（O,P'-(DDD)）、干擾素和該等細胞毒性劑的混合物。
其他細胞毒性劑包括但不限於化學治療劑，例如卡鉑、順鉑、紫杉醇、吉西他濱、加利車黴素（calicheamicin）、阿黴素、5-氟尿嘧啶、絲裂黴素C、放線菌素D、環磷醯胺、長春新鹼和博來黴素。可以將來自植物和細菌的毒性酶（例如蓖麻毒素、白喉毒素和假單胞菌毒素）與人源化抗體或嵌合抗體或其結合片段軛合，以產生細胞類型特異性殺傷劑（Youle,等人, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA [美國科學院院刊] 77:5483 (1980)；Gilliland,等人, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA [美國科學院院刊] 77:4539 (1980)；Krolick,等人, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA[美國科學院院刊] 77:5419 (1980)）。
其他細胞毒性劑包括Goldenberg在美國專利案號6,653,104中描述的細胞毒性核糖核酸酶。本發明的實施方式還關於放射免疫軛合物，其中在使用或不使用複合物形成劑的情況下，發射α或β粒子的放射性核素穩定地偶聯至抗體或其結合片段。此類放射性核素包括β-發射體，例如磷-32（32 P）、鈧-47（47 Sc）、銅-67（67 Cu）、鎵-67（67 Ga）、釔-88（88 Y）、釔-90（90 Y）、碘-125（125 I）、碘-131（131 I）、釤-153（153 Sm）、鑥-177（177 Lu）、錸-186（186 Re）或錸-188（188 Re），和α-發射體，例如砹-211（211 At）、鉛-212（212 Pb）、鉍-212（212 Bi）或-213（213 Bi）或錒-225（225 Ac）。
用於將抗體或其結合片段軛合至可檢測部分等的方法係本領域已知的，例如由Hunter等人, Nature[自然] 144:945 (1962)；David等人, Biochemistry[生物化學] 13:1014 (1974)；Pain等人, J. Immunol. Meth.[免疫學方法雜誌] 40:219 (1981)；和Nygren, J., Histochem. and Cytochem.[組織化學和細胞化學] 30:407 (1982)所述的那些方法。
本文所述的實施方式進一步包括與本文所述的抗體、抗體片段、雙抗體、SMIP、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、多肽、可變區和CDR基本上同源的變體和等同物。該等可以包含例如保守取代突變（即，一個或多個胺基酸被相似胺基酸取代）。例如，保守取代係指胺基酸被同一通用類別中的另一胺基酸取代，例如，一個酸性胺基酸被另一個酸性胺基酸取代，一個鹼性胺基酸被另一個鹼性胺基酸取代，或一個中性胺基酸被另一個性胺基酸取代。保守胺基酸取代的目的是本領域眾所周知的。
在另一個實施方式中，本發明考慮了與本文列出的抗體片段，可變區和CDR的多肽序列中的任何一個或多個具有至少90%或更高的序列同源性的多肽序列。更較佳的是，本發明考慮了與本文列出的抗體片段，可變區和CDR的多肽序列中的任何一個或多個具有至少95%或更高的序列同源性、甚至更較佳的是至少98%或更高的序列同源性、再更較佳的是至少99%或更高的序列同源性的多肽序列。確定核酸和胺基酸序列之間的同源性的方法係熟悉該項技術者眾所周知的。
在另一個實施方式中，本發明進一步考慮了本文所述的抗體片段、可變區和CDR的進一步具有抗CGRP活性的上述多肽同源物。抗CGRP活性的非限制性實例在本文中闡述。
本發明還考慮了抗CGRP抗體，其包含取代了本文所述的任何其他多核苷酸序列的本文所述的任何多肽或多核苷酸序列。例如，但不限於此，本發明考慮了包含本文所述的可變輕鏈和可變重鏈序列中的任一個的組合的抗體，並且進一步考慮了由本文所述的任何CDR序列取代本文所述的任何其他CDR序列所產生的抗體。
本發明的其他示例性實施方式
在另一個實施方式中，本發明考慮了使用一種或多種抗人CGRP抗體或其抗體片段的治療方法，所述抗體或其抗體片段作為選自Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13或Ab14的抗人CGRP抗體，特異性結合完整的人CGRP多肽或其片段上的相同的一個或多個重疊線性或構象表位/或競爭結合相同的一個或多個重疊線性或構象表位。在一個較佳的實施方式中，抗人CGRP抗體或其片段作為Ab3、Ab6、Ab13或Ab14特異性結合至完整的人CGRP多肽或其片段上的相同的一個或多個重疊線性或構象表位和/或競爭結合相同的一個或多個重疊線性或構象表位。
本發明的一個較佳的實施方式關於使用對CGRP具有結合特異性並抑制由CGRP與CGRP受體結合介導的生物學活性的嵌合抗體或人源化抗體及其片段（包括Fab片段）的治療方法。在本發明的特別較佳的實施方式中，嵌合的或人源化的抗CGRP抗體選自Ab3、Ab6、Ab13或Ab14。
在本發明的另一個實施方式中，如藉由使用跨越天然人CGRP多肽的全長的重疊線性肽片段的表位作圖所確定的，在所述治療方法中使用的抗人CGRP抗體係特異性結合完整CGRP多肽或其片段上被Ab3、Ab6、Ab13或Ab14特異性結合的相同重疊線性或構象表位的抗體。
本發明還關於使用與本文揭露的抗體或抗體片段（包括但不限於選自Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13或Ab14的抗CGRP抗體）結合相同的CGRP表位和/或與抗CGRP抗體競爭結合CGRP的抗CGRP抗體的治療方法。
在另一個實施方式中，本發明還關於使用分離的抗CGRP抗體或抗體片段的治療方法，所述抗CGRP抗體或抗體片段包含選自以下的VH 多肽序列中包含的一個或多個CDR：3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123或133，或其變體，和/或包含選自以下的VL多肽序列中包含的一個或多個CDR：1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121或131，或其變體。
在本發明的一個實施方式中，在前兩個段落中討論的抗人CGRP抗體在每個可變輕和可變重區中包含至少2個互補決定區（CDR），其與選自Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13或Ab14的抗人CGRP抗體中包含的那些相同。
在一個較佳的實施方式中，在所述治療方法中使用的抗人CGRP抗體在每個可變輕和可變重區中包含至少2個互補決定區（CDR），其與Ab3或Ab6中包含的那些相同。在另一個實施方式中，以上討論的抗人CGRP抗體的所有CDR與選自Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13或Ab14的抗人CGRP抗體中包含的CDR相同。在本發明的一個較佳的實施方式中，上述抗人CGRP抗體的所有CDR與選自Ab3或Ab6的抗人CGRP抗體中包含的CDR相同。
本發明進一步考慮了治療方法，其中以上討論的一種或多種抗人CGRP抗體係無糖基化的，或者如果糖基化則僅甘露糖基化；包含已被修飾以改變效應子功能、半衰期、蛋白水解和/或糖基化的Fc區；係人的，人源化的，單鏈或嵌合的；並且是衍生自兔（親本）抗人CGRP抗體的人源化抗體。損害糖基化的示例性突變包括在IgG重鏈恒定區（如IgG1）的297位的Asn殘基突變為另一種胺基酸，如Ala，如美國專利案號5,624,821號所述，其藉由引用整體併入。
本發明還考慮了一種或多種抗人CGRP抗體，其中所述抗體的可變輕區和可變重區中的框架區（FR）分別是未修飾的人FR或已藉由將可變輕鏈或重鏈區中的一個或多個人FR殘基取代為親本兔抗體的相應FR殘基進行了修飾的人FR，並且其中所述人FR係衍生自人可變重鏈和輕鏈抗體序列，所述人可變重鏈和輕鏈抗體序列已經基於其與相應的兔可變重鏈或輕鏈區的高水平同源性從人種系抗體序列文庫相對於文庫中包含的其他人種系抗體序列進行了選擇。
本發明還考慮了一種治療或預防藥物過度使用性頭痛（例如，與抗偏頭痛藥物的過度使用有關和/或與曲坦和/或麥角和/或鎮痛藥過度使用有關）之方法，所述方法包括對表現出藥物過度使用性頭痛或有發展藥物過度使用性頭痛的風險的患者投與治療有效量的至少一種本文所述的抗人CGRP抗體或片段。本發明還考慮了所述治療方法可以涉及在本文中揭露的兩種或多種抗CGRP抗體或其片段的投與。如果向患者投與一種以上的抗體，則可以在其投與的時候同時地或並行地或錯開地投與多種抗體。本發明的抗CGRP抗體及其與CGRP具有結合特異性的片段的抗CGRP活性也可以藉由它們的結合強度或它們對CGRP的親和力來描述。在本發明的一個實施方式中，本發明的抗CGRP抗體及其對CGRP具有結合特異性的片段以小於或等於5 x 10-7 M、10-7 M、5 x 10-8 M、10-8 M、5 x 10-9 M、10-9 M、5 x 10-10 M、10-10 M、5 x 10-11 M、10-11 M、5 x 10-12 M、10-12 M、5 x 10-13 M或10-13 M的解離常數（KD ）結合至CGRP。較佳的是，抗CGRP抗體及其片段以小於或等於10-11 M、5 x 10-12 M或10-12 M的解離常數結合CGRP。在本發明的另一個實施方式中，本發明的抗CGRP抗體及其對CGRP具有結合特異性的片段結合至線性或構象CGRP表位。
在本發明的另一個實施方式中，本發明的抗CGRP抗體及其對CGRP具有結合特異性的片段的抗CGRP活性係以小於或等於10-4 S-1 、5 x 10-5 S-1 、10-5 S-1 、5 x 10-6 S-1 、10-6 S-1 、5 x 10-7 S-1 、過10-7 S的解離速率與CGRP結合。
在本發明的另一個實施方式中，本發明的抗CGRP抗體以及其對CGRP具有結合特異性的片段的抗CGRP活性藉由預防、改善或減輕與CGRP相關的疾病和障礙的症狀或可替代地治療與CGRP相關的疾病和障礙而表現出抗CGRP活性。與CGRP相關的疾病和障礙的非限制性實例在本文中闡述，並且包括頭痛和偏頭痛障礙。
編碼抗CGRP抗體多肽的多核苷酸
如前所述，本發明特別包括本文稱為Ab1-Ab14的特異性抗CGRP抗體和抗體片段，其包含具有在圖 1A-12 中鑒定的序列的CDR、VL、VH、CL和CH多肽或由其組成。在圖 1A-12 中還包括編碼包含在Ab1-Ab14中的前述VL、VH、CL和CH多肽的核酸序列。 下面進一步描述編碼特別較佳的抗CGRP抗體Ab6的CDR、VL、VH、CL和CH多肽的核酸序列。
抗體Ab6
本發明還關於編碼對CGRP具有結合特異性的抗體多肽的多核苷酸。在本發明的一個實施方式中，本發明的多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽序列的多核苷酸序列或可替代地由其組成：
CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatGATGCATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt（SEQ ID NO: 232）。
在本發明的一個實施方式中，本發明的多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽序列的多核苷酸序列或可替代地由其組成：
CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatGATGCATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG（SEQ ID NO: 231）。
在本發明的另一個實施方式中，本發明的多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽序列的多核苷酸序列或可替代地由其組成：
gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaATCGACCTCagtGGCTACTACATGAACtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCTAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGC（SEQ ID NO: 212）。
在本發明的一個實施方式中，本發明的多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO: 201的重鏈多肽序列的多核苷酸序列或可替代地由其組成：
gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaATCGACCTCagtGGCTACTACATGAACtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCTAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCaAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACGCGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGaTCTCCCgGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA（SEQ ID NO: 211）。
在本發明的一個實施方式中，本發明的多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO: 566的重鏈多肽序列的多核苷酸序列或可替代地由其組成：gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaATCGACCTCagtGGCTACTACATGAACtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCTAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCaAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACGCGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGaTCTCCCgGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTTGA（SEQ ID NO: 567）。
在本發明的另一個實施方式中，編碼對CGRP具有結合特異性的抗體片段的多核苷酸包含以下項或可替代地由其組成：SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 236；和SEQ ID NO: 238的多核苷酸序列中的一個或多個（其對應於編碼SEQ ID NO: 222的輕鏈可變序列或SEQ ID NO: 221的輕鏈序列的互補決定區（CDR或高變區）的多核苷酸）。
在本發明的另一個實施方式中，編碼對CGRP具有結合特異性的抗體片段的多核苷酸包含以下項或可替代地由其組成：SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 216；和SEQ ID NO: 218的多核苷酸序列中的一個或多個（其對應於編碼SEQ ID NO: 202的重鏈可變序列或SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈序列的互補決定區（CDR或高變區）的多核苷酸）。
本發明還考慮了包括編碼本文所述抗體片段的一種或多種多核苷酸序列的多核苷酸序列。在本發明的一個實施方式中，編碼對CGRP具有結合特異性的抗體片段的多核苷酸包括以下編碼抗體片段的多核苷酸中的一種、兩種、三種或更多種（包括所有），或可替代地由其組成：編碼SEQ ID NO: 222的輕鏈可變序列的多核苷酸SEQ ID NO: 232；編碼SEQ ID NO: 221的輕鏈序列的多核苷酸SEQ ID NO: 231；編碼SEQ ID NO: 202的重鏈可變序列的多核苷酸SEQ ID NO: 212；編碼SEQ ID NO: 201的重鏈序列的多核苷酸SEQ ID NO: 211；編碼SEQ ID NO: 566的重鏈序列的多核苷酸SEQ ID NO: 567；編碼SEQ ID NO: 222輕鏈可變序列或SEQ ID NO: 221輕鏈序列的互補決定區（SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 236；和SEQ ID NO: 238）的多核苷酸；以及編碼SEQ ID NO: 202重鏈可變序列或SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566重鏈序列的互補決定區（SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 216；和SEQ ID NO: 218）的多核苷酸。
在本發明的一個較佳的實施方式中，本發明的多核苷酸包含編碼具有對CGRP的結合特異性的Fab（片段抗原結合）片段的多核苷酸或可替代地由其組成。關於抗體Ab6，編碼全長Ab6抗體的多核苷酸包含以下項或可替代地由其組成：編碼SEQ ID NO: 221的輕鏈序列的多核苷酸SEQ ID NO: 231和編碼SEQ ID NO: 201的重鏈序列的多核苷酸SEQ ID NO: 211或編碼SEQ ID NO: 566的重鏈序列的多核苷酸SEQ ID NO: 567。
本發明的另一個實施方式考慮將該等多核苷酸摻入表現載體中，以在哺乳動物細胞如CHO、NSO、HEK-293中或在真菌、昆蟲或微生物系統如酵母細胞如酵母畢赤酵母中表現。合適的畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。在本文所述的本發明的一個實施方式中（下文），可以藉由在合適的宿主中表現全長多核苷酸後酶消化（例如木瓜蛋白酶）Ab6來產生Fab片段。在本發明的另一個實施方式中，抗CGRP抗體例如Ab6或其Fab片段可以藉由在哺乳動物細胞例如CHO、NSO或HEK 293細胞、真菌、昆蟲或微生物系統例如酵母細胞（例如二倍體酵母，例如二倍體畢赤酵母）和其他酵母菌株中表現Ab6多核苷酸而產生。合適的畢赤酵母物種包括但不限於巴斯德畢赤酵母。
在一個實施方式中，本發明關於分離的多核苷酸，其包含編碼選自SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 122、SEQ ID NO: 162、SEQ ID NO: 202、SEQ ID NO: 242、SEQ ID NO: 282、SEQ ID NO: 322、SEQ ID NO: 362、SEQ ID NO: 402、SEQ ID NO: 442、SEQ ID NO: 482或SEQ ID NO: 522的抗CGRP VH 抗體胺基酸序列或編碼其變體（其中至少一個框架殘基（FR殘基）已被兔抗CGRP抗體VH 多肽中相應位置出現的胺基酸或保守胺基酸取代進行了取代）的多核苷酸。
在另一個實施方式中，本發明關於分離的多核苷酸，其包含編碼SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 102、SEQ ID NO: 142、SEQ ID NO: 182、SEQ ID NO: 222、SEQ ID NO: 262、SEQ ID NO: 302、SEQ ID NO: 342、SEQ ID NO: 382、SEQ ID NO: 422、SEQ ID NO: 462、SEQ ID NO: 502或SEQ ID NO: 542的抗CGRP VL抗體胺基酸序列或編碼其變體（其中至少一個框架殘基（FR殘基）已被兔抗CGRP抗體VL多肽中相應位置出現的胺基酸或保守胺基酸取代進行了取代）的多核苷酸序列。
在又一個實施方式中，本發明關於一種或多種異源多核苷酸，其包含編碼以下各項中包含的多肽的序列：SEQ ID NO: 22和SEQ ID NO: 2；SEQ ID NO: 62和SEQ ID NO: 42；SEQ ID NO: 102和SEQ ID NO: 82；SEQ ID NO: 142和SEQ ID NO: 122；SEQ ID NO: 182和SEQ ID NO: 162；SEQ ID NO: 222和SEQ ID NO: 202；SEQ ID NO: 262和SEQ ID NO: 242；SEQ ID NO: 302和SEQ ID NO: 282；SEQ ID NO: 342和SEQ ID NO: 322；SEQ ID NO: 382和SEQ ID NO: 362；SEQ ID NO: 422和SEQ ID NO: 402；SEQ ID NO: 462和SEQ ID NO: 442；SEQ ID NO: 502和SEQ ID NO: 482；或SEQ ID NO: 542和SEQ ID NO: 522。
在另一個實施方式中，本發明關於分離的多核苷酸，其表現含有至少一種衍生自抗CGRP抗體的CDR多肽的多肽，其中所述表現的多肽單獨地特異性結合CGRP或與另一個多核苷酸序列（其表現含有至少一種衍生自抗CGRP抗體的CDR多肽的多肽）相關聯地表現時特異性結合CGRP，其中所述至少一個CDR選自SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 102、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 142、SEQ ID NO: 122、SEQ ID NO: 182、SEQ ID NO: 162、SEQ ID NO: 222、SEQ ID NO: 202、SEQ ID NO: 262、SEQ ID NO: 242、SEQ ID NO: 302、SEQ ID NO: 282、SEQ ID NO: 342、SEQ ID NO: 322、SEQ ID NO: 382、SEQ ID NO: 362、SEQ ID NO: 422、SEQ ID NO: 402、SEQ ID NO: 462、SEQ ID NO: 442、SEQ ID NO: 502、SEQ ID NO: 482、SEQ ID NO: 542或SEQ ID NO: 522的VL 或VH 多肽中包含的那些。
還考慮了包含所述多核苷酸的宿主細胞和載體。
本發明還考慮了包含編碼如本文所述的可變重鏈和輕鏈多肽序列以及各個互補決定區（CDR或高變區）的多核苷酸序列的載體，以及包含所述載體序列的宿主細胞。在本發明的一個實施方式中，宿主細胞係酵母細胞。在本發明的另一個實施方式中，酵母宿主細胞屬於畢赤酵母屬。
產生抗體及其片段的方法
在另一個實施方式中，本發明考慮了產生抗CGRP抗體及其片段的方法。從交配感受態酵母的多倍體（較佳的是二倍體或四倍體）菌株分泌的抗體及其片段的產生方法在例如Olson等人的美國專利申請公開號US 2009/0022659和Garcia-Martinez等人的美國專利案號7,935,340中教導，其每一個的公開內容藉由引用整體併入本文。在哺乳動物細胞例如CHO細胞中產生抗體及其片段的方法在本領域中係眾所周知的。
產生抗體的其他方法也是熟悉該項技術者眾所周知的。例如，產生嵌合抗體的方法現在係本領域眾所周知的（參見，例如，Cabilly等人的美國專利案號4,816,567；Morrison等人, P.N.A.S. USA [美國科學院院刊], 81:8651-55 (1984); Neuberger, M.S.等人, Nature [自然], 314:268-270 (1985); Boulianne, G.L.等人, Nature [自然], 312:643-46 (1984)，其每一個的公開內容藉由引用整體併入本文。
同樣，產生人源化抗體的其他方法也是本領域眾所周知的（參見，例如，Queen等人的美國專利案號5,530,101、5,585,089、5,693,762和6,180,370；Winter的美國專利案號5,225,539和6,548,640；Carter等人的美國專利案號6,054,297、6,407,213和6,639,055；Adair的美國專利案號6,632,927；Jones, P.T. 等人, Nature [自然], 321:522-525 (1986)；Reichmann, L., 等人, Nature [自然], 332:323-327 (1988)；Verhoeyen, M, 等人, Science [科學], 239:1534-36 (1988)，其每一個的公開內容藉由引用整體併入本文。
本文中的術語「類鴉片鎮痛藥」係指具有嗎啡樣作用的所有天然或合成藥物。合成和半合成的類鴉片鎮痛藥係五種化學類別化合物的衍生物：菲；苯基庚胺；苯基哌啶；嗎啡喃類；和苯并嗎啡，其全部均在所述術語的範圍內。示例性的類鴉片鎮痛藥包括可待因、二氫可待因、二乙醯基嗎啡、氫可酮（hydrocodone）、氫嗎啡酮（hydromorphone）、左啡諾（levorphanol）、羥嗎啡酮（oxymorphone）、阿芬太尼（alfentanil）、丁丙諾啡（buprenorphine）、布托啡諾（butorphanol）、芬太尼（fentanyl）、舒芬太尼（sufentanyl）、哌替啶（meperidine）、美沙酮（methadone）、納布啡（nalbuphine）、丙氧芬（propoxyphene）和噴他佐辛（pentazocine）或其藥學上可接受的鹽。
術語「NSAID」係指非甾體抗炎化合物。NSAID由於其抑制環氧合酶的能力而分類。環氧合酶1和環氧合酶2係環氧合酶的兩個主要同種型，並且大多數標準NSAID係這兩種同種型的混合抑制劑。大多數標準NSAID屬於以下五個結構類別之一：(1) 丙酸衍生物，如伊布洛芬（ibuprofen ）、萘普生（naproxen）、消痛靈（naprosyn）、雙氯芬酸（diclofenac）和酮洛芬（ketoprofen）；(2) 乙酸衍生物，例如托美汀（tolmetin）和林達克（slindac）；(3) 芬那酸（fenamic acid）衍生物，例如甲滅酸（mefenamic acid）和甲氯芬那酸（meclofenamic acid）；(4) 聯苯甲酸衍生物，例如二氟尼柳（diflunisal）和氟苯柳（flufenisal）；和 (5) 昔康類，例如吡羅昔康（piroxim）、舒多昔康（sudoxicam）和伊索昔康（isoxicam）。已經描述了另一類選擇性抑制環氧合酶2的NSAID。Cox-2抑制劑已經描述在美國專利案號5,616,601；5,604,260；5,593,994；5,550,142；5,536,752；5,521,213；5,475,995；5,639,780；5,604,253；5,552,422；5,510,368；5,436,265；5,409,944；和5,130,311中描述，其藉由引用整體併入本文。某些示例性的COX-2抑制劑包括塞來昔布（celecoxib）（SC-58635）、DUP-697、氟舒胺（flosulide）（CGP-28238）、美洛昔康（meloxicam）、6-甲氧基-2萘乙酸（6-MNA）、羅非昔布（rofecoxib）、MK-966、萘丁美酮（nabumetone）（針對6-MNA的前驅藥）、尼美舒利（nimesulide）、NS-398、SC-5766、SC-58215、T-614；或其組合。
在一些實施方式中，阿斯匹林和/或對乙醯胺基酚可以與本發明的CGRP抗體或片段結合使用。阿司匹林係另一種非甾體抗炎化合物。
投與藥物配製物的受試者可以是，例如任何需要這種治療、預防和/或改善的人或非人動物，或者可以藉由抑制或減輕藥物過度使用性頭痛而受益的任何人或非人動物。例如，受試者可以是被診斷出患有藥物過度使用性頭痛或被認為有遭受藥物過度使用性頭痛折磨的風險的個體。本發明進一步包括本文揭露的任何藥物配製物在製備用於治療、預防和/或改善藥物過度使用性頭痛的藥物中之用途。
投與
在本發明的一個實施方式中，將本文所述的抗CGRP抗體或其CGRP結合片段以及所述抗體或抗體片段的組合以約0.1 mg/kg至100.0 mg/kg接受受試者體重的濃度投與給受試者。在本發明的一個較佳的實施方式中，將本文所述的抗CGRP抗體或其CGRP結合片段以及所述抗體或抗體片段的組合以約0.4 mg/kg接受受試者體重的濃度和/或100 mg或300 mg的劑量投與給受試者。在本發明的一個較佳的實施方式中，本文所述的抗CGRP抗體或其CGRP結合片段、以及所述抗體或抗體片段的組合以如下頻率投與給接受受試者：每二十六週或六個月或更短的時間一次，例如每十六週或四個月或更短的時間一次，每八週或兩個月或更短的時間一次，每四週或每月或更短的時間一次，每兩週或每兩個月或更短的時間一次，每週或更短的時間一次，或每天或更短的時間一次。通常，相繼劑量的投與可以與上述時間表相差正負若干天，例如，每3個月或每12週投與包括與時間表日相差正負1、2、3、4、5、5或7天來投與劑量。
Fab片段可以每兩週或更短，每週或更短，每天一次或更短，每天多次和/或每若干個小時一次來投與。在本發明的一個實施方式中，患者每天接受0.1 mg/kg至40 mg/kg的Fab片段，以有效地獲得期望的結果的每天1至6次的分劑量或以持續釋放的形式給予。
應當理解，投與至給定患者的抗體或Fab的濃度可以大於或低於上述示例性投與濃度。
熟悉該項技術者將能夠藉由常規實驗確定有效的劑量和投與頻率，例如藉由本文的公開內容的指導和Goodman, L. S., Gilman, A., Brunton, L. L., Lazo, J. S., & Parker, K. L. (2006).Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics[古德曼和吉爾曼的療法的藥理基礎].紐約: 麥格勞希爾集團（McGraw-Hill）; Howland, R. D., Mycek, M. J., Harvey, R. A., Champe, P. C., & Mycek, M. J. (2006).Pharmacology[藥理學].Lippincott's illustrated reviews[利平科特的插圖評論].費城: Lippincott Williams & Wilkins公司；和Golan, D. E. (2008).Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy[藥理學原理：藥物治療的病理生理基礎].費城, 賓夕法尼亞州, [等等.]: Lippincott Williams & Wilkins公司中的教導。
在本發明的另一個實施方式中，將本文所述的抗CGRP抗體或其CGRP結合片段以及所述抗體或抗體片段的組合以藥物配製物投與給受試者。
「藥物組成物」係指適合投與給哺乳動物的化學或生物學組成物。可以將該等組成物專門配製用於藉由多種途徑中的一種或多種途徑投與，包括但不限於頰、表皮、硬膜外、吸入、動脈內、心內、腦室內、皮內、肌內、鼻內、眼內、腹膜內、脊柱內、鞘內、靜脈內、口服、腸胃外、直腸（藉由灌腸或栓劑）、皮下、真皮下、舌下、透皮和透粘膜，較佳的是靜脈內。另外，投與可以藉由注射、粉末、液體、凝膠、滴劑或其他投與方式進行。
「藥物賦形劑」或「藥學上可接受的賦形劑」係其中配製有活性治療劑的載體，通常是液體。在本發明的一個實施方式中，活性治療劑係本文所述的人源化抗體或其一個或多個片段。賦形劑雖然可以提供化學和/或生物穩定性和釋放特性，但通常不向配製物提供任何藥理活性。示例性配製物可以在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學], 第19版., Grennaro, A., 編輯, 1995中找到，其藉由引用併入本文。
如本文所用，「藥學上可接受的載體」或「賦形劑」包括生理相容的任何和所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑。在一個實施方式中，載體適合於腸胃外投與。或者，載體可以適合於靜脈內、腹膜內，肌內或舌下投與。藥學上可接受的載體包括無菌水溶液或分散液和用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。這種介質和試劑用於藥物活性物質之用途係本領域眾所周知的。除非任何常規介質或試劑與活性化合物不相容，否則可考慮將其用於本發明的藥物組成物中。補充活性化合物也可以摻入組成物中。
藥物組成物通常必須在生產和儲存條件下是無菌的和穩定的。本發明考慮了藥物組成物以凍乾形式存在。可以將組成物配製成溶液、微乳液、脂質體或其他適合高藥物濃度的有序結構。載體可以是溶劑或分散介質，其包含例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇）及其合適的混合物。本發明還考慮了在藥物組成物中包含穩定劑。例如，在分散的情況下藉由維持所需的粒徑以及藉由使用表面活性劑，可以維持適當的流動性。
在許多情況下，較佳的是在組成物中包括等滲劑，例如糖，多元醇例如甘露醇、山梨糖醇或氯化鈉。藉由在組成物中包含延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鹽和明膠，可以實現可注射組成物的延長吸收。而且，鹼性多肽可以配製成定時釋放配製物，例如配製成包含緩釋聚合物的組成物。活性化合物可以與將保護化合物免於快速釋放的載體（例如控釋配製物，包括植入物和微囊化的遞送系統）一起製備。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯、聚乳酸和聚乳酸、聚乙醇酸共聚物（PLG）。製備此類配製物的許多方法係熟悉該項技術者已知的。
示例性組成物在水溶液中包含以下項，基本上由以下項組成，或由以下項組成：抗CGRP抗體或其片段（例如Ab6）、賦形劑（例如組胺酸）、等滲劑（例如山梨糖醇）和表面活性劑（例如聚山梨醇酯80）。例如，所述組成物可以包含以下項，基本上由以下項組成，或由以下項組成：組胺酸（L-組胺酸）、山梨糖醇、聚山梨醇酯80，例如每1 mL體積約100 mg抗CGRP抗體（例如Ab6）、約3.1 mg L-組胺酸、約40.5 mg山梨糖醇和約0.15 mg聚山梨醇酯80，具有約5.8的pH，或大約係這種構成，例如那些值的10%以內、那些值的5%以內、那些值的1%以內、那些值的0.5%以內、或那些值的0.1%以內，以及水。例如，pH值可以在5.8的10%以內，即5.22至6.38。Ab6抗體可包含以下或由以下組成：分別是SEQ ID NO: 222和SEQ ID NO: 202的可變輕鏈和重鏈多肽，或分別是SEQ ID NO: 221和SEQ ID NO: 201的輕鏈和重鏈多肽，或分別是SEQ ID NO: 221和SEQ ID NO: 566的輕鏈和重鏈多肽。所述組成物可以是水溶液或濃縮物（例如凍乾的）形式，當例如藉由添加水而重構時，其可以產生上述構成。示例性組成物每mL由以下組成：100 mg的分別是SEQ ID NO: 221和SEQ ID NO: 201的輕鏈和重鏈多肽、約3.1 mg L-組胺酸、約40.5 mg山梨糖醇和約0.15 mg聚山梨醇酯80和水QS，或近似所述構成，例如，在那些數量的10%內、在那些數量的5%之內、在那些數量的1%內、在那些數量的0.5%內或在那些數量的0.1%內。另一個示例性組成物每mL由以下組成：100 mg的分別是SEQ ID NO: 221和SEQ ID NO: 566的輕鏈和重鏈多肽、約3.1 mg L-組胺酸、約40.5 mg山梨糖醇和約0.15 mg聚山梨醇酯80和水Q.S，或近似所述構成，例如，在那些數量的10%內、在那些數量的5%之內、在那些數量的1%內、在那些數量的0.5%內或在那些數量的0.1%內。所述組成物可以適合於靜脈內或皮下投與，較佳的是靜脈內投與。例如，所述組成物可以適合於以添加到100 mL靜脈內溶液中的約100 mg至約300 mg抗體的量與靜脈內溶液（例如0.9%氯化鈉）混合。較佳的是，所述組成物可以在至少1、3、6、12、18或24個月內係貯存穩定的，例如，在室溫下儲存或在4°C下儲存指定的時間後，或在模擬所述儲存時間的加速老化測試中顯示抗體或片段的不超過5%或不超過10%的聚集體形成。
對於每個所述的實施方式，化合物可以藉由多種劑型投與。考慮了熟悉該項技術者已知的任何生物學上可接受的劑型及其組合。此類劑型的實例包括但不限於可重構的粉末、酏劑、液體、溶液、懸浮液、乳劑、粉末、顆粒、粒子、微粒、可分散顆粒、扁囊劑、吸入劑、氣霧劑吸入劑、貼劑、粒子吸入劑、植入物、長效植入物、注射劑（包括皮下、肌內、靜脈內和皮內，較佳的是靜脈內），輸注及其組合。
上面對本發明的各種說明性實施方式的描述並非旨在窮舉或將本發明限制為所揭露的精確形式。儘管本文出於說明性目的描述了本發明的特定實施方式和實例，但是如相關領域的技術人員將認識到的，在本發明的範圍內可以進行各種等效修改。除了上述實例之外，本發明在本文中提供的教導可以應用於其他目的。
根據以上詳細描述，可以對本發明進行該等和其他改變。通常，在所附申請專利範圍中，不應將所使用的術語解釋為將本發明限制為說明書和申請專利範圍中揭露的特定實施方式。因此，本發明不受所述揭露的限制，而是本發明的範圍將完全由所附申請專利範圍確定。
可以以不同於前面的描述和實例中特別描述的那些方式來實踐本發明。鑒於以上教導，本發明的許多修改和變化係可能的，並且因此在所附申請專利範圍的範圍內。
某些CGRP抗體多核苷酸和多肽在本專利申請文件隨附的序列表中揭露，並且所述序列表的揭露藉由引用整體併入本文。
在背景技術、具體實施方式和實例中引用的每個文件（包括專利、專利申請、期刊文章、摘要、手冊、書籍或其他公開內容）的全部揭露均藉由引用整體併入本文。
提出以下實例以向熟悉該項技術者提供關於如何製造和使用本發明的完整揭露和描述，並且無意於限制本發明的範圍。已經努力確保了關於所使用的數字（例如，量、溫度，濃度等）的準確性，但是應該允許存在一些實驗誤差和偏離。除非另外指明，否則份數為重量份，分子量為平均分子量，溫度以攝氏度計，且壓力為大氣壓或接近大氣壓。
其他示例性實施方式
本發明的其他示例性實施方式提供如下：
S1.         至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段在製備用於治療或預防藥物過度頭痛的藥物中之用途。
S2.         至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段在製備用於治療或預防可能的藥物過度使用性頭痛的藥物中之用途。
S3.         如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含Ab1-Ab14中的任一個或其片段。
S4.         如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含Ab6或其片段。
S5.         如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228的輕鏈互補決定區（CDR）1、2和3多肽序列。
S6.         如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 236；和SEQ ID NO: 238編碼的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
S7.         如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
S8.         如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 216；和SEQ ID NO: 218編碼的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
S9.         如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列和分別是SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
S10.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 236；和SEQ ID NO: 238編碼的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列和分別由SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 216；和SEQ ID NO: 218編碼的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
S11.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽。
S12.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 232編碼的可變輕鏈多肽。
S13.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽。
S14.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 212編碼的可變重鏈多肽。
S15.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽和SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽。
S16.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 232編碼的可變輕鏈多肽和SEQ ID NO: 212編碼的可變重鏈多肽。
S17.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽。
S18.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽。
S19.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽。
S20.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽。
S21.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽。
S22.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽。
S23.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段在巴斯德畢赤酵母中表現或藉由在巴斯德畢赤酵母中表現獲得。
S24.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段在CHO細胞中表現或藉由在CHO細胞中表現獲得。
S25.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體的投與量係在約100 mg至約300 mg之間，或係約100 mg，或係約300 mg。
S26.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體的投與量係100 mg。
S27.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，還包括每12週靜脈內投與100 mg所述抗CGRP抗體。
S28.      如實施方式S1-S26中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，還包括每12週靜脈內投與300 mg所述抗CGRP抗體。
S29.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述患者係有發展藥物過度使用性頭痛的風險的慢性偏頭痛患者或發作性偏頭痛或叢集性頭痛患者。
S30.      如實施方式S29所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述患者每月至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天使用急性頭痛藥物，其中視需要，在至少28天的基線期間確定所述急性藥物使用。
S31.      如實施方式S29所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述患者每月至少10天使用急性頭痛藥物，其中視需要，在至少28天的基線期間確定所述急性藥物使用。
S32.      如實施方式S30-S31中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述急性藥物包括使用麥角生物鹼、曲坦、非類鴉片鎮痛藥、對乙醯胺基酚、阿司匹林、NSAID、非類鴉片鎮痛藥、組合鎮痛藥或類鴉片。
S33.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述藥物過度使用性頭痛包含(a) 所述患者15天或更多天/月發生頭痛，其中所述患者具有先前存在的頭痛障礙；和 (b) 所述患者過度使用3個月以上的一種或多種用於急性和/或對症頭痛治療的藥物。
S34.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約15至約22個偏頭痛日。
S35.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約15至約27個頭痛日。
S36.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約17至約24個頭痛日。
S37.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約15至約19個偏頭痛日，或每月約20或約21個頭痛日，或每月約16個偏頭痛日。
S38.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述患者在所述投與前至少10年被診斷患有偏頭痛。
S39.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述患者在所述投與前至少15年被診斷患有偏頭痛。
S40.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述患者在所述投與前至少18年或至少19年被診斷患有偏頭痛。
S41.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少至少50%。
S42.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少至少75%。
S43.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少100%。
S44.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少至少50%。
S45.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少至少75%。
S46.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少100%。
S47.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，還包括在所述投與後約12週或約3個月向所述患者投與第二劑量的所述抗CGRP抗體。
S48.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述投與包括投與約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg或約300 mg的所述抗CGRP抗體。
S49.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體或抗體片段係無糖基化的，或者如果僅糖基化則僅包含甘露糖殘基。
S50.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體由SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽組成。
S51.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體由SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽組成。
S52.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述藥物過度使用性頭痛包含 (a) 所述患者15天或更多天/月發生頭痛，其中所述患者具有先前存在的頭痛障礙；和 (b) 所述患者過度使用3個月以上的一種或多種用於急性和/或對症頭痛治療的藥物。
S53.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，所述藥物過度使用包括使用麥角胺10天或更多天/月，使用曲坦10天或更多天/月，使用一種或多種非阿片鎮痛藥（例如對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）、乙醯水楊酸（阿司匹林）、另一種NSAID或另一種非類鴉片鎮痛藥）15天或更多天/月，使用一種或多種組合鎮痛藥（如下進一步所述）10天或更多天/月，使用一種或多種類鴉片10天或更多天/月，或使用兩種或更多種藥物類別的組合（如下進一步所述）10天或更多天/月，其中所述曲坦使用視需要包括使用舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦和夫羅曲坦中的一種或多種，和/或其中所述類鴉片使用視需要包括使用羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因和氫可酮中的一種或多種。
S54.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述藥物過度使用性頭痛包括麥角胺過度使用性頭痛、曲坦過度使用性頭痛、非類鴉片鎮痛藥物過度使用性頭痛、類鴉片過度使用性頭痛、組合鎮痛藥過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛，或歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛，其中所述曲坦使用視需要包括使用舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦和夫羅曲坦中的一種或多種，和/或其中所述類鴉片使用視需要包括使用羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因和氫可酮中的一種或多種。
S55.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛包括對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）過度使用性頭痛，非甾體抗炎藥（NSAID）過度使用性頭痛，例如乙醯水楊酸（阿司匹林）過度使用性頭痛，或其他非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛。
S56.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述麥角胺過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用麥角胺10天或更多天/月超過3個月。
S57.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述曲坦過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種曲坦10天或更多天/月超過3個月，其中所述曲坦使用視需要包括使用舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦和夫羅曲坦中的一種或多種。
S58.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種非類鴉片鎮痛藥（例如對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）、乙醯水楊酸（阿司匹林）、另一種NSAID或另一種非類鴉片鎮痛藥）15天或更多天/月超過3個月。
S59.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述組合鎮痛藥過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種組合鎮痛藥10天或更多天/月超過3個月，其中所述組合鎮痛藥包含兩種或更多種類別的藥物，各自具有鎮痛作用（例如乙醯胺基酚和可待因）或作為輔助劑（例如咖啡因），視需要，其中所述組合鎮痛藥組合非類鴉片鎮痛藥包括使用至少一種類鴉片（例如曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮或其任何組合）、巴比妥鹽（如異丁巴比妥和/或咖啡因）。
S60.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述類鴉片過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種類鴉片（例如羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮或其任何組合）10天或更多天/月超過3個月。
S61.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用麥角胺、曲坦（例如舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦，或其任何組合）、非類鴉片鎮痛藥和/或類鴉片（例如羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮，或其任何組合）的任何組合總共至少10天/月超過3個月。
S62.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用麥角胺、曲坦（例如舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦，或其任何組合）、非類鴉片鎮痛藥和/或類鴉片（例如羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮，或其任何組合）的任何組合至少10天/月超過3個月，其中不能可靠地確定使用或過度該等類別的藥物的身份、數量和/或方式。
S63.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，所述歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用除上述藥物外的一種或多種藥物用於急性或對症治療頭痛至少10天/月超過3個月。
S64.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述患者在發展所述藥物過度使用性頭痛之前具有先前存在的原發性頭痛。
S65.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中頭痛日和/或藥物使用日藉由以下來確定：患者或親屬報告、日記、病歷、藥物購買歷史、處方履行、藥物使用的生物標誌物、藥物毒性發生率、用藥過量發生率和/或患者藥物使用的其他指標。
S66.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述藥物過度使用性頭痛係根據國際頭痛障礙分類第三版診斷，其中所述藥物過度使用性頭痛視需要包括麥角胺過度使用性頭痛、曲坦過度使用性頭痛、非類鴉片鎮痛藥物過度使用性頭痛、類鴉片過度使用性頭痛、組合鎮痛藥過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛，或歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛。
S67.      如前述實施方式中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段包含在配製物中，所述配製物包含組胺酸（L-組胺酸）、山梨糖醇、聚山梨醇酯80和水或由其組成。
S68.      如實施方式S67所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值的10%以內的每一成分的量，並且具有5.8或在所述值 +/- 10%以內的pH。
S69.      如實施方式S67所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 5%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值 +/- 5%以內的pH。
S70.      如實施方式S67所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 1%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的1%以內的pH。
S71.      如實施方式S67所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 0.5%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的0.5%以內的pH。
S72.      如實施方式S67所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 0.1%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的0.1%以內的pH。
S73.      一種藥物組成物，其包含以下或由以下組成：在配製物中的抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段，所述配製物包含組胺酸（L-組胺酸）、山梨糖醇、聚山梨醇酯80和水或由其組成。
S74.      如實施方式S73所述的藥物組成物，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積水溶液，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值的10%以內的每一成分的量，並且具有5.8或在所述值 +/- 10%以內的pH。
S75.      如實施方式S73所述的藥物組成物，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積水溶液，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 5%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的5%以內的pH。
S76.      如實施方式S73所述的藥物組成物，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 1%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的1%以內的pH。
S77.      如實施方式S73所述的藥物組成物，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 0.5%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的0.5%以內的pH。
S78.      如實施方式S73所述的藥物組成物，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 0.1%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的0.1%以內的pH。
S79.      如實施方式S73-S79中任一項所述的藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列和分別是SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
S80.      如實施方式S73-S79中任一項所述的藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 236；和SEQ ID NO: 238編碼的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列和分別由SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 216；和SEQ ID NO: 218編碼的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
S81.      如實施方式S73-S79中任一項所述的藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽和SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽。
S82.      如實施方式S73-S79中任一項所述的藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體包含由SEQ ID NO: 232編碼的可變輕鏈多肽和由SEQ ID NO: 212編碼的可變重鏈多肽。
S83.      如實施方式S73-S79中任一項所述的藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽。
S84.      如實施方式S73-S79中任一項所述的藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體包含由SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽和由SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽。
S85.      如實施方式S73-S84中任一項所述的藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段在巴斯德畢赤酵母中表現或藉由在巴斯德畢赤酵母中表現獲得。
S86.      如實施方式S73-S84中任一項所述的藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段在CHO中表現或藉由在CHO中表現獲得。
S87.      至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段和/或至少一種抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段在製備用於治療或預防偏頭痛的藥劑中之用途，還包括使用至少一種另外的用於急性和/或對症治療頭痛的藥物，所述藥物選自下組，該組包括：麥角生物鹼、曲坦、非類鴉片鎮痛藥、對乙醯胺基酚、阿司匹林、NSAID、非類鴉片鎮痛藥、組合鎮痛藥、或類鴉片。
S88.      如實施方式S87所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中 (i) 和 (ii) 的組合投與減輕了患者的藥物過度使用性頭痛的症狀、嚴重程度和/或發作。
S89.      如實施方式S87或S88所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含麥角生物鹼。
S90.      如實施方式S89所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述麥角生物鹼選自麥角胺、麥角溴菸鹼酯、美西麥角、二氫麥角胺及前述的組合。
S91.      如實施方式S87或S88所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含曲坦。
S92.      如實施方式S91所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述曲坦選自舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦，及前述的組合。
S93.      如實施方式S87或S88所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含非類鴉片鎮痛藥。
S94.      如實施方式S93所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述非類鴉片鎮痛藥包含對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）或阿司匹林。
S95.      如實施方式S87或S88所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含NSAID。
S96.      如實施方式S95所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述NSAID選自水楊酸鹽、丙酸衍生物、烯醇酸衍生物、鄰胺基苯甲酸衍生物（芬那酯（fenamate））、選擇性COX-2抑制劑（coxinb）、磺醯苯胺和前述的組合。
S97.      如實施方式S95所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述NSAID選自水楊酸鹽，例如阿司匹林（乙醯水楊酸）、二氟尼柳（二氟苯水楊酸（Dolobid））、水楊酸及其鹽和雙水楊酯（雙水楊酸（Disalcid））；丙酸衍生物，例如伊布洛芬、右旋伊布洛芬、萘普生（Naproxen）、非諾洛芬（Fenoprofen）、酮洛芬（Ketoprofen）、右旋酮洛芬（Dexketoprofen）、氟比洛芬（Flurbiprofen）、奧沙普嗪（Oxaprozin）和洛索洛芬（Loxoprofen）；乙酸衍生物，例如吲哚美辛（Indomethacin）、托美汀（Tolmetin）、舒林酸（Sulindac）、依託度酸（Etodolac）、酮咯酸（Ketorolac）、雙氯芬酸（Diclofenac）、醋氯芬酸（Aceclofenac）和萘丁美酮（Nabumetone）；烯醇酸（Enolic acid）（昔康（oxicam））衍生物，例如吡羅昔康（Piroxicam）、美洛昔康）（Meloxicam）、替諾昔康（Tenoxicam）、屈唵昔康（Droxicam）、氯諾昔康（Lornoxicam）、伊索昔康（Isoxicam）和苯丁唑酮（Phenylbutazone）（保泰松（Bute））；鄰胺基苯甲酸衍生物（芬那酯），例如甲滅酸、甲氯芬那酸、氟滅酸和托芬那酸；選擇性COX-2抑制劑（昔布（coxib）），例如塞來昔布（Celecoxib）、羅非昔布（Rofecoxib）、伐地昔布（Valdecoxib）、帕瑞昔布（Parecoxib）、蘆米昔布（Lumiracoxib）、依託昔布（Etoricoxib）和非羅考昔（Firocoxib）；磺醯苯胺，例如尼美舒利（Nimesulide）；氯尼辛（Clonixin）、利克飛龍（Licofelone）、H-哈帕苷（H-harpagide）或南非鉤麻（Devil's Claw）及前述的組合。
S98.      如實施方式S87或S88所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含非類鴉片鎮痛藥。
S99.      如實施方式S87或S88所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含組合鎮痛藥。
S100.    如實施方式S99所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述組合鎮痛藥包含非類鴉片鎮痛藥與至少一種類鴉片或巴比妥鹽的組合，所述巴比妥鹽係例如異丁巴比妥和/或咖啡因；或者包含對乙醯胺基酚、阿司匹林和咖啡因的組合，例如EXCEDRIN ®或EXCEDRIN MIGRAINE ®；或者包含組合鎮痛藥，所述組合鎮痛藥包含鎮痛藥與至少一種非鎮痛藥或與抗組胺藥組合，所述非鎮痛藥係例如血管收縮藥，比如偽麻黃鹼。
S101.    如實施方式S87或S88所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含類鴉片。
S102.    如實施方式S101所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述類鴉片選自羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮、蒂巴因、東罌粟鹼、混合阿片生物鹼如阿片全鹼、二乙醯嗎啡、菸鹼嗎啡、二丙醯基嗎啡、二乙醯基二氫嗎啡、乙醯丙醯基嗎啡、去甲嗎啡、甲基去甲啡鹼、二苯甲醯基嗎啡、乙基嗎啡、雜可待因、丁丙諾啡、埃托啡、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、芬太尼、α甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼、羥甲芬太尼、哌替啶（度冷丁）、凱托米酮、MPPP、烯丙羅定、普魯丁、PEPAP、二甲哌替啶、二苯丙胺、丙氧芬、右旋丙氧吩、右馬拉胺、苯腈米特、哌腈米特和前述的組合。
S103.    如實施方式S87-S102中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含Ab1-Ab14中的任一個或其片段。
S104.    如實施方式S87-S103中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含Ab6或其片段。
S105.    如實施方式S87-S104中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228的輕鏈互補決定區（CDR）1、2和3多肽序列。
S106.    如實施方式S87-S105中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 236；和SEQ ID NO: 238編碼的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
S107.    如實施方式S87-S106中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
S108.    如實施方式S87-S107中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 216；和SEQ ID NO: 218編碼的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
S109.    如實施方式S87-S108中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列和分別是SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
S110.    如實施方式S87-S109中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 236；和SEQ ID NO: 238編碼的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列和分別由SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 216；和SEQ ID NO: 218編碼的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
S111.     如實施方式S87-S110中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽。
S112.    如實施方式S87-S111中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 232編碼的可變輕鏈多肽。
S113.    如實施方式S87-S112中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽。
S114.    如實施方式S87-S113中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 212編碼的可變重鏈多肽。
S115.    如實施方式S87-S114中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽和SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽。
S116.    如實施方式S87-S115中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 232編碼的可變輕鏈多肽和SEQ ID NO: 212編碼的可變重鏈多肽。
S117.    如實施方式S87-S116中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽。
S118.    如實施方式S87-S117中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽。
S119.    如實施方式S87-S118中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽。
S120.    如實施方式S87-S119中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽。
S121.    如實施方式S87-S120中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽。
S122.    如實施方式S87-S121中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽。
S123.    如實施方式S87-S122中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段在巴斯德畢赤酵母中表現或藉由在巴斯德畢赤酵母中表現獲得。
S124.    如實施方式S87-S123中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段在CHO細胞中表現或藉由在CHO細胞中表現獲得。
S125.    如實施方式S87-S124中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體的投與量係在約100 mg至約300 mg之間，或係約100 mg，或係約300 mg。
S126.    如實施方式S87-S125中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體的投與量係100 mg。
S127.    如實施方式S87-S126中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，還包括每12週靜脈內投與100 mg所述抗CGRP抗體。
S128.    如實施方式S87-S127中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，還包括每12週靜脈內投與300 mg所述抗CGRP抗體。
S129.    如實施方式S87-S128中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述患者係有發展藥物過度使用性頭痛的風險的慢性偏頭痛患者或發作性偏頭痛或叢集性頭痛患者。
S130.    如實施方式S87-S129中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述患者每月至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天使用急性頭痛藥物，其中視需要，在至少28天的基線期間確定所述急性藥物使用。
S131.    如實施方式S87-S130中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述患者每月至少10天使用急性頭痛藥物，其中視需要，在至少28天的基線期間確定所述急性藥物使用。
S132.    如實施方式S87-S131中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述藥物過度使用性頭痛包含 (a) 所述患者15天或更多天/月發生頭痛，其中所述患者具有先前存在的頭痛障礙；和 (b) 所述患者過度使用3個月以上的一種或多種用於急性和/或對症頭痛治療的藥物。
S133.    如實施方式S87-S132中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約15至約22個偏頭痛日。
S134.    如實施方式S87-S133中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約15至約27個頭痛日。
S135.    如實施方式S87-S134中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約17至約24個頭痛日。
S136.    如實施方式S87-S135中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約15至約19個偏頭痛日，或每月約20或約21個頭痛日，或每月約16個偏頭痛日。
S137.    如實施方式S87-S136中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述患者在所述投與前至少10年被診斷患有偏頭痛。
S138.    如實施方式S87-S137中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述患者在所述投與前至少15年被診斷患有偏頭痛。
S139.    如實施方式S87-S138中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述患者在所述投與前至少18年或至少19年被診斷患有偏頭痛。
S140.    如實施方式S87-S139中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少至少50%。
S141.    如實施方式S87-S140中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少至少75%。
S142.    如實施方式S87-S141中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少100%。
S143.    如實施方式S87-S142中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少至少50%。
S144.    如實施方式S87-S143中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少至少75%。
S145.    如實施方式S87-S144中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少100%。
S146.    如實施方式S87-S145中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，還包括在所述投與後約12週或約3個月向所述患者投與第二劑量的所述抗CGRP抗體。
S147.    如實施方式S87-S146中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述投與包括投與約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg或約300 mg的所述抗CGRP抗體。
S148.    如實施方式S87-S147中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體或抗體片段係無糖基化的，或者如果僅糖基化則僅包含甘露糖殘基。
S149.    如實施方式S87-S148中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體由SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽組成。
S150.    如實施方式S87-S149中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體由SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽組成。
S151.    如實施方式S87-S150中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述藥物過度使用性頭痛包含 (a) 所述患者15天或更多天/月發生頭痛，其中所述患者具有先前存在的頭痛障礙；和 (b) 所述患者過度使用3個月以上的一種或多種藥物。
S152.    如實施方式S87-S151中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，所述藥物過度使用包括使用麥角胺10天或更多天/月，使用曲坦10天或更多天/月，使用一種或多種非阿片鎮痛藥（例如對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）、乙醯水楊酸（阿司匹林）、另一種NSAID或另一種非類鴉片鎮痛藥）15天或更多天/月，使用一種或多種組合鎮痛藥（如下進一步所述）10天或更多天/月，使用一種或多種類鴉片10天或更多天/月，或使用兩種或更多種藥物類別的組合（如下進一步所述）10天或更多天/月，其中所述曲坦使用視需要包括使用舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦和夫羅曲坦中的一種或多種，和/或其中所述類鴉片使用視需要包括使用羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因和氫可酮中的一種或多種。
S153.    如實施方式S87-S152中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述藥物過度使用性頭痛包括麥角胺過度使用性頭痛、曲坦過度使用性頭痛、非類鴉片鎮痛藥物過度使用性頭痛、類鴉片過度使用性頭痛、組合鎮痛藥過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛，或歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛，其中所述曲坦使用視需要包括使用舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦和夫羅曲坦中的一種或多種，和/或其中所述類鴉片使用視需要包括使用羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因和氫可酮中的一種或多種。
S154.    如實施方式S87-S153中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛包括對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）過度使用性頭痛，非甾體抗炎藥（NSAID）過度使用性頭痛，例如乙醯水楊酸（阿司匹林）過度使用性頭痛，或其他非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛。
S155.    如實施方式S87-S154中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述麥角胺過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用麥角胺10天或更多天/月超過3個月。
S156.    如實施方式S87-S155中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述曲坦過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種曲坦10天或更多天/月超過3個月，其中所述曲坦使用視需要包括使用舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦和夫羅曲坦中的一種或多種。
S157.    如實施方式S87-S156中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種非類鴉片鎮痛藥（例如對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）、乙醯水楊酸（阿司匹林）、另一種NSAID或另一種非類鴉片鎮痛藥）15天或更多天/月超過3個月。
S158.    如實施方式S87-S157中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述組合鎮痛藥過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種組合鎮痛藥10天或更多天/月超過3個月，其中所述組合鎮痛藥包含兩種或更多種類別的藥物，各自具有鎮痛作用（例如乙醯胺基酚和可待因）或作為輔助劑（例如咖啡因），視需要，其中所述組合鎮痛藥組合非類鴉片鎮痛藥包括至少一種類鴉片（例如曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮或其任何組合）、巴比妥鹽（如異丁巴比妥和/或咖啡因）。
S159.    如實施方式S87-S158中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述類鴉片過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種類鴉片（例如羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮或其任何組合）10天或更多天/月超過3個月。
S160.    如實施方式S87-S159中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用麥角胺、曲坦（例如舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦，或其任何組合）、非類鴉片鎮痛藥和/或類鴉片（例如羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮，或其任何組合）的任何組合總共至少10天/月超過3個月。
S161.    如實施方式S87-S160中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用麥角胺、曲坦（例如舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦，或其任何組合）、非類鴉片鎮痛藥和/或類鴉片（例如羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮，或其任何組合）的任何組合至少10天/月超過3個月，其中不能可靠地確定使用或過度該等類別的藥物的身份、數量和/或方式。
S162.    如實施方式S87-S161中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，所述歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用除上述藥物外的一種或多種藥物用於急性或對症治療頭痛至少10天/月超過3個月。
S163.    如實施方式S87-S162中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述患者在發展所述藥物過度使用性頭痛之前具有先前存在的原發性頭痛。
S164.    如實施方式S87-S163中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中頭痛日和/或藥物使用日藉由以下來確定：患者或親屬報告、日記、病歷、藥物購買歷史、處方履行、藥物使用的生物標誌物、藥物毒性發生率、用藥過量發生率和/或患者藥物使用的其他指標。
S165.    如實施方式S87-S164中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述藥物過度使用性頭痛係根據國際頭痛障礙分類第三版診斷，其中所述藥物過度使用性頭痛視需要包括麥角胺過度使用性頭痛、曲坦過度使用性頭痛、非類鴉片鎮痛藥物過度使用性頭痛、類鴉片過度使用性頭痛、組合鎮痛藥過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛，或歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛。
S166.    如實施方式S87-S165中任一項所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段包含在配製物中，所述配製物包含組胺酸（L-組胺酸）、山梨糖醇、聚山梨醇酯80和水或由其組成。
S167.    如實施方式S166所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值的10%以內的每一成分的量，並且具有5.8或在所述值 +/- 10%以內的pH。
S168.    如實施方式S166所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 5%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值 +/- 5%以內的pH。
S169.    如實施方式S166所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 1%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的1%以內的pH。
S170.    如實施方式S166所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 0.5%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的0.5%以內的pH。
S171.    如實施方式S166所述的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段之用途，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/ -0.1%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的0.1%以內的pH。
進一步的示例性實施方式
本發明的進一步的示例性實施方式提供如下：
E1.        至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，用於治療或預防藥物過度使用性頭痛。
E2.        至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，用於治療或預防可能的藥物過度使用性頭痛。
E3.        用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含Ab1-Ab14中的任一個或其片段。
E4.        用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含Ab6或其片段。
E5.        用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228的輕鏈互補決定區（CDR）1、2和3多肽序列。
E6.        用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 236；和SEQ ID NO: 238編碼的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
E7.        用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
E8.        用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 216；和SEQ ID NO: 218編碼的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
E9.        用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列和分別是SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
E10.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 236；和SEQ ID NO: 238編碼的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列和分別由SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 216；和SEQ ID NO: 218編碼的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
E11.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽。
E12.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 232編碼的可變輕鏈多肽。
E13.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽。
E14.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 212編碼的可變重鏈多肽。
E15.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽和SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽。
E16.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 232編碼的可變輕鏈多肽和SEQ ID NO: 212編碼的可變重鏈多肽。
E17.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽。
E18.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽。
E19.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽。
E20.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽。
E21.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽。
E22.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽。
E23.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段在巴斯德畢赤酵母中表現或藉由在巴斯德畢赤酵母中表現獲得。
E24.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段在CHO細胞中表現或藉由在CHO細胞中表現獲得。
E25.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體的投與量係在約100 mg至約300 mg之間，或係約100 mg，或係約300 mg。
E26.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體的投與量係100 mg。
E27.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，還包括每12週靜脈內投與100 mg所述抗CGRP抗體。
E28.      用於如實施方式E1-E26中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，還包括每12週靜脈內投與300 mg所述抗CGRP抗體。
E29.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述患者係有發展藥物過度使用性頭痛的風險的慢性偏頭痛患者或發作性偏頭痛或叢集性頭痛患者。
E30.      用於如實施方式E29所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述患者每月至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天使用急性頭痛藥物，其中視需要，在至少28天的基線期間確定所述急性藥物使用。
E31.      用於如實施方式E29所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述患者每月至少10天使用急性頭痛藥物，其中視需要，在至少28天的基線期間確定所述急性藥物使用。
E32.      用於如實施方式E30-E31中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述急性藥物包括使用麥角生物鹼、曲坦、非類鴉片鎮痛藥、對乙醯胺基酚、阿司匹林、NSAID、非類鴉片鎮痛藥、組合鎮痛藥或類鴉片。
E33.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述藥物過度使用性頭痛包含 (a) 所述患者15天或更多天/月發生頭痛，其中所述患者具有先前存在的頭痛障礙；和 (b) 所述患者過度使用3個月以上的一種或多種用於急性和/或對症頭痛治療的藥物。
E34.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約15至約22個偏頭痛日。
E35.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約15至約27個頭痛日。
E36.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約17至約24個頭痛日。
E37.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約15至約19個偏頭痛日，或每月約20或約21個頭痛日，或每月約16個偏頭痛日。
E38.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述患者在所述投與前至少10年被診斷患有偏頭痛。
E39.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述患者在所述投與前至少15年被診斷患有偏頭痛。
E40.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述患者在所述投與前至少18年或至少19年被診斷患有偏頭痛。
E41.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少至少50%。
E42.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少至少75%。
E43.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少100%。
E44.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少至少50%。
E45.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少至少75%。
E46.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少100%。
E47.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，還包括在所述投與後約12週或約3個月向所述患者投與第二劑量的所述抗CGRP抗體。
E48.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述投與包括投與約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg或約300 mg的所述抗CGRP抗體。
E49.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體或抗體片段係無糖基化的，或者如果僅糖基化則僅包含甘露糖殘基。
E50.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體由SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽組成。
E51.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體由SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽組成。
E52.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述藥物過度使用性頭痛包含 (a) 所述患者15天或更多天/月發生頭痛，其中所述患者具有先前存在的頭痛障礙；和 (b) 所述患者過度使用3個月以上的一種或多種用於急性和/或對症頭痛治療的藥物。
E53.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，所述藥物過度使用包括使用麥角胺10天或更多天/月，使用曲坦10天或更多天/月，使用一種或多種非阿片鎮痛藥（例如對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）、乙醯水楊酸（阿司匹林）、另一種NSAID或另一種非類鴉片鎮痛藥）15天或更多天/月，使用一種或多種組合鎮痛藥（如下進一步所述）10天或更多天/月，使用一種或多種類鴉片10天或更多天/月，或使用兩種或更多種藥物類別的組合（如下進一步所述）10天或更多天/月，其中所述曲坦使用視需要包括使用舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦和夫羅曲坦中的一種或多種，和/或其中所述類鴉片使用視需要包括使用羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因和氫可酮中的一種或多種。
E54.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述藥物過度使用性頭痛包括麥角胺過度使用性頭痛、曲坦過度使用性頭痛、非類鴉片鎮痛藥物過度使用性頭痛、類鴉片過度使用性頭痛、組合鎮痛藥過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛，或歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛，其中所述曲坦使用視需要包括使用舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦和夫羅曲坦中的一種或多種，和/或其中所述類鴉片使用視需要包括使用羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因和氫可酮中的一種或多種。
E55.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛包括對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）過度使用性頭痛，非甾體抗炎藥（NSAID）過度使用性頭痛，例如乙醯水楊酸（阿司匹林）過度使用性頭痛，或其他非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛。
E56.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述麥角胺過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用麥角胺10天或更多天/月超過3個月。
E57.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述曲坦過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種曲坦10天或更多天/月超過3個月，其中所述曲坦使用視需要包括使用舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦和夫羅曲坦中的一種或多種。
E58.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種非類鴉片鎮痛藥（例如對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）、乙醯水楊酸（阿司匹林）、另一種NSAID或另一種非類鴉片鎮痛藥）15天或更多天/月超過3個月。
E59.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述組合鎮痛藥過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種組合鎮痛藥10天或更多天/月超過3個月，其中所述組合鎮痛藥包含兩種或更多種類別的藥物，各自具有鎮痛作用（例如乙醯胺基酚和可待因）或作為輔助劑（例如咖啡因），視需要，其中所述組合鎮痛藥組合非類鴉片鎮痛藥包括至少一種類鴉片（例如曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮或其任何組合）、巴比妥鹽（如異丁巴比妥和/或咖啡因）。
E60.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述類鴉片過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種類鴉片（例如羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮或其任何組合）10天或更多天/月超過3個月。
E61.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用麥角胺、曲坦（例如舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦，或其任何組合）、非類鴉片鎮痛藥和/或類鴉片（例如羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮，或其任何組合）的任何組合總共至少10天/月超過3個月。
E62.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用麥角胺、曲坦（例如舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦，或其任何組合）、非類鴉片鎮痛藥和/或類鴉片（例如羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮，或其任何組合）的任何組合至少10天/月超過3個月，其中不能可靠地確定使用或過度該等類別的藥物的身份、數量和/或方式。
E63.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，所述歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用除上述藥物外的一種或多種藥物用於急性或對症治療頭痛至少10天/月超過3個月。
E64.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述患者在發展所述藥物過度使用性頭痛之前具有先前存在的原發性頭痛。
E65.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中頭痛日和/或藥物使用日藉由以下來確定：患者或親屬報告、日記、病歷、藥物購買歷史、處方履行、藥物使用的生物標誌物、藥物毒性發生率、用藥過量發生率和/或患者藥物使用的其他指標。
E66.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述藥物過度使用性頭痛係根據國際頭痛障礙分類第三版診斷，其中所述藥物過度使用性頭痛視需要包括麥角胺過度使用性頭痛、曲坦過度使用性頭痛、非類鴉片鎮痛藥物過度使用性頭痛、類鴉片過度使用性頭痛、組合鎮痛藥過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛，或歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛。
E67.      用於如前述實施方式中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段包含在配製物中，所述配製物包含組胺酸（L-組胺酸）、山梨糖醇、聚山梨醇酯80和水或由其組成。
E68.      用於如實施方式E67所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值的10%以內的每一成分的量，並且具有5.8或在所述值 +/- 10%以內的pH。
E69.      用於如實施方式E67所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 5%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值 +/- 5%以內的pH。
E70.      用於如實施方式E67所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 1%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的1%以內的pH。
E71.      用於如實施方式E67所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 0.5%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的0.5%以內的pH。
E72.      用於如實施方式E67所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 0.1%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的0.1%以內的pH。
E73.      一種藥物組成物，其包含以下或由以下組成：在配製物中的抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段，所述配製物包含組胺酸（L-組胺酸）、山梨糖醇、聚山梨醇酯80和水或由其組成。
E74.      如實施方式E73所述的藥物組成物，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積水溶液，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值的10%以內的每一成分的量，並且具有5.8或在所述值 +/- 10%以內的pH。
E75.      如實施方式E73所述的藥物組成物，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積水溶液，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 5%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的5%以內的pH。
E76.      如實施方式E73所述的藥物組成物，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 1%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的1%以內的pH。
E77.      如實施方式E73所述的藥物組成物，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 0.5%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的0.5%以內的pH。
E78.      如實施方式E73所述的藥物組成物，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 0.1%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的0.1%以內的pH。
E79.      如實施方式E73-E79中任一項所述的藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列和分別是SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
E80.      如實施方式E73-E79中任一項所述的藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 236；和SEQ ID NO: 238編碼的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列和分別由SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 216；和SEQ ID NO: 218編碼的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
E81.      如實施方式E73-E79中任一項所述的藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽和SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽。
E82.      如實施方式E73-E79中任一項所述的藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體包含由SEQ ID NO: 232編碼的可變輕鏈多肽和由SEQ ID NO: 212編碼的可變重鏈多肽。
E83.      如實施方式E73-E79中任一項所述的藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽。
E84.      如實施方式E73-E79中任一項所述的藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體包含由SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽和由SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽。
E85.      如實施方式E73-E84中任一項所述的藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段在巴斯德畢赤酵母中表現或藉由在巴斯德畢赤酵母中表現獲得。
E86.      如實施方式E73-E84中任一項所述的藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段在CHO中表現或藉由在CHO中表現獲得。
E87.      用於治療或預防偏頭痛的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段和/或至少一種抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，還包括使用至少一種用於急性和/或對症治療頭痛的藥物來治療或預防偏頭痛，所述藥物選自下組，該組包括：麥角生物鹼、曲坦、非類鴉片鎮痛藥、對乙醯胺基酚、阿司匹林、NSAID、非類鴉片鎮痛藥、組合鎮痛藥、或類鴉片。
E88.      用於如實施方式E87所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中 (i) 和 (ii) 的組合投與減輕了患者的藥物過度使用性頭痛的症狀、嚴重程度和/或發作。
E89.      用於如實施方式E87或E88所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含麥角生物鹼。
E90.      用於如實施方式E89所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述麥角生物鹼選自麥角胺、麥角溴菸鹼酯、美西麥角、二氫麥角胺及前述的組合。
E91.      用於如實施方式E87或E88所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含曲坦。
E92.      用於如實施方式E91所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述曲坦選自舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦，及前述的組合。
E93.      用於如實施方式E87或E88所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含非類鴉片鎮痛藥。
E94.      用於如實施方式E93所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述非類鴉片鎮痛藥包含對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）或阿司匹林。
E95.      用於如實施方式E87或E88所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含NSAID。
E96.      用於如實施方式E95所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述NSAID選自水楊酸鹽、丙酸衍生物、烯醇酸衍生物、鄰胺基苯甲酸衍生物（芬那酯）、選擇性COX-2抑制劑（coxinb）、磺醯苯胺和前述的組合。
E97.      用於如實施方式E95所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述NSAID選自水楊酸鹽，例如阿司匹林（乙醯水楊酸）、二氟尼柳（二氟苯水楊酸（Dolobid））、水楊酸及其鹽和雙水楊酯（雙水楊酸（Disalcid））；丙酸衍生物，例如伊布洛芬、右旋伊布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、右旋酮洛芬、氟比洛芬、奧沙普嗪和洛索洛芬；乙酸衍生物，例如吲哚美辛、托美汀、舒林酸、依託度酸、酮咯酸、雙氯芬酸、醋氯芬酸和萘丁美酮；烯醇酸（昔康（oxicam））衍生物，例如吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、屈唵昔康、氯諾昔康、伊索昔康和苯丁唑酮（保泰松（Bute））；鄰胺基苯甲酸衍生物（芬那酯），例如甲滅酸、甲氯芬那酸、氟滅酸和托芬那酸；選擇性COX-2抑制劑（昔布），例如塞來昔布、羅非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、蘆米昔布、依託昔布和非羅考昔；磺醯苯胺，例如尼美舒利；氯尼辛、利克飛龍、H-哈帕苷或南非鉤麻及前述的組合。
E98.      用於如實施方式E87或E88所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含非類鴉片鎮痛藥。
E99.      用於如實施方式E87或E88所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含組合鎮痛藥。
E100.    用於如實施方式E99所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述組合鎮痛藥包含非類鴉片鎮痛藥與至少一種類鴉片或巴比妥鹽的組合，所述巴比妥鹽係例如異丁巴比妥和/或咖啡因；或者包含對乙醯胺基酚、阿司匹林和咖啡因的組合，例如EXCEDRIN ®或EXCEDRIN MIGRAINE ®；或者包含組合鎮痛藥，所述組合鎮痛藥包含鎮痛藥與至少一種非鎮痛藥或與抗組胺藥組合，所述非鎮痛藥係例如血管收縮藥，比如偽麻黃鹼。
E101.    用於如實施方式E87或E88所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含類鴉片。
E102.    用於如實施方式E101所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述類鴉片選自羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮、蒂巴因、東罌粟鹼、混合阿片生物鹼如阿片全鹼、二乙醯嗎啡、菸鹼嗎啡、二丙醯基嗎啡、二乙醯基二氫嗎啡、乙醯丙醯基嗎啡、去甲嗎啡、甲基去甲啡鹼、二苯甲醯基嗎啡、乙基嗎啡、雜可待因、丁丙諾啡、埃托啡、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、芬太尼、α甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼、羥甲芬太尼、哌替啶（度冷丁）、凱托米酮、MPPP、烯丙羅定、普魯丁、PEPAP、二甲哌替啶、二苯丙胺、丙氧芬、右旋丙氧吩、右馬拉胺、苯腈米特、哌腈米特和前述的組合。
E103.    用於如實施方式E87-E102中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含Ab1-Ab14中的任一個或其片段。
E104.    用於如實施方式E87-E103中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含Ab6或其片段。
E105.    用於如實施方式E87-E104中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228的輕鏈互補決定區（CDR）1、2和3多肽序列。
E106.    用於如實施方式E87-E105中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 236；和SEQ ID NO: 238編碼的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
E107.    用於如實施方式E87-E106中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
E108.    用於如實施方式E87-E107中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 216；和SEQ ID NO: 218編碼的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
E109.    用於如實施方式E87-E108中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列和分別是SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
E110.    用於如實施方式E87-E109中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 236；和SEQ ID NO: 238編碼的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列和分別由SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 216；和SEQ ID NO: 218編碼的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
E111.    用於如實施方式E87-E110中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽。
E112.    用於如實施方式E87-E111中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 232編碼的可變輕鏈多肽。
E113.    用於如實施方式E87-E112中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽。
E114.    用於如實施方式E87-E113中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 212編碼的可變重鏈多肽。
E115.    用於如實施方式E87-E114中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽和SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽。
E116.    用於如實施方式E87-E115中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 232編碼的可變輕鏈多肽和SEQ ID NO: 212編碼的可變重鏈多肽。
E117.    用於如實施方式E87-E116中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽。
E118.    用於如實施方式E87-E117中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽。
E119.    用於如實施方式E87-E118中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽。
E120.    用於如實施方式E87-E119中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽。
E121.    用於如實施方式E87-E120中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽。
E122.    用於如實施方式E87-E121中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽。
E123.    用於如實施方式E87-E122中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段在巴斯德畢赤酵母中表現或藉由在巴斯德畢赤酵母中表現獲得。
E124.    用於如實施方式E87-E123中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段在CHO細胞中表現或藉由在CHO細胞中表現獲得。
E125.    用於如實施方式E87-E124中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體的投與量係在約100 mg至約300 mg之間，或係約100 mg，或係約300 mg。
E126.    用於如實施方式E87-E125中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體的投與量係100 mg。
E127.    用於如實施方式E87-E126中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，還包括每12週靜脈內投與100 mg所述抗CGRP抗體。
E128.    用於如實施方式E87-E127中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，還包括每12週靜脈內投與300 mg所述抗CGRP抗體。
E129.    用於如實施方式E87-E128中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述患者係有發展藥物過度使用性頭痛的風險的慢性偏頭痛患者或發作性偏頭痛或叢集性頭痛患者。
E130.    用於如實施方式E87-E129中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述患者每月至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天使用急性頭痛藥物，其中視需要，在至少28天的基線期間確定所述急性藥物使用。
E131.    用於如實施方式E87-E130中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述患者每月至少10天使用急性頭痛藥物，其中視需要，在至少28天的基線期間確定所述急性藥物使用。
E132.    用於如實施方式E87-E131中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述藥物過度使用性頭痛包含 (a) 所述患者15天或更多天/月發生頭痛，其中所述患者具有先前存在的頭痛障礙；和 (b) 所述患者過度使用3個月以上的一種或多種用於急性和/或對症頭痛治療的藥物。
E133.    用於如實施方式E87-E132中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約15至約22個偏頭痛日。
E134.    用於如實施方式E87-E133中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約15至約27個頭痛日。
E135.    用於如實施方式E87-E134中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約17至約24個頭痛日。
E136.    用於如實施方式E87-E135中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約15至約19個偏頭痛日，或每月約20或約21個頭痛日，或每月約16個偏頭痛日。
E137.    用於如實施方式E87-E136中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述患者在所述投與前至少10年被診斷患有偏頭痛。
E138.    用於如實施方式E87-E137中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述患者在所述投與前至少15年被診斷患有偏頭痛。
E139.    用於如實施方式E87-E138中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述患者在所述投與前至少18年或至少19年被診斷患有偏頭痛。
E140.    用於如實施方式E87-E139中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少至少50%。
E141.    用於如實施方式E87-E140中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少至少75%。
E142.    用於如實施方式E87-E141中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少100%。
E143.    用於如實施方式E87-E142中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少至少50%。
E144.    用於如實施方式E87-E143中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少至少75%。
E145.    用於如實施方式E87-E144中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少100%。
E146.    用於如實施方式E87-E145中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，還包括在所述投與後約12週或約3個月向所述患者投與第二劑量的所述抗CGRP抗體。
E147.    用於如實施方式E87-E146中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述投與包括投與約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg或約300 mg的所述抗CGRP抗體。
E148.    用於如實施方式E87-E147中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體或抗體片段係無糖基化的，或者如果僅糖基化則僅包含甘露糖殘基。
E149.    用於如實施方式E87-E148中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體由SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽組成。
E150.    用於如實施方式E87-E149中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體由SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽組成。
E151.    用於如實施方式E87-E150中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述藥物過度使用性頭痛包含 (a) 所述患者15天或更多天/月發生頭痛，其中所述患者具有先前存在的頭痛障礙；和 (b) 所述患者過度使用3個月以上的一種或多種藥物。
E152.    用於如實施方式E87-E151中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，所述藥物過度使用包括使用麥角胺10天或更多天/月，使用曲坦10天或更多天/月，使用一種或多種非阿片鎮痛藥（例如對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）、乙醯水楊酸（阿司匹林）、另一種NSAID或另一種非類鴉片鎮痛藥）15天或更多天/月，使用一種或多種組合鎮痛藥（如下進一步所述）10天或更多天/月，使用一種或多種類鴉片10天或更多天/月，或使用兩種或更多種藥物類別的組合（如下進一步所述）10天或更多天/月，其中所述曲坦使用視需要包括使用舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦和夫羅曲坦中的一種或多種，和/或其中所述類鴉片使用視需要包括使用羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因和氫可酮中的一種或多種。
E153.    用於如實施方式E87-E152中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述藥物過度使用性頭痛包括麥角胺過度使用性頭痛、曲坦過度使用性頭痛、非類鴉片鎮痛藥物過度使用性頭痛、類鴉片過度使用性頭痛、組合鎮痛藥過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛，或歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛，其中所述曲坦使用視需要包括使用舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦和夫羅曲坦中的一種或多種，和/或其中所述類鴉片使用視需要包括使用羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因和氫可酮中的一種或多種。
E154.    用於如實施方式E87-E153中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛包括對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）過度使用性頭痛，非甾體抗炎藥（NSAID）過度使用性頭痛，例如乙醯水楊酸（阿司匹林）過度使用性頭痛，或其他非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛。
E155.    用於如實施方式E87-E154中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述麥角胺過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用麥角胺10天或更多天/月超過3個月。
E156.    用於如實施方式E87-E155中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述曲坦過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種曲坦10天或更多天/月超過3個月，其中所述曲坦使用視需要包括使用舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦和夫羅曲坦中的一種或多種。
E157.    用於如實施方式E87-E156中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種非類鴉片鎮痛藥（例如對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）、乙醯水楊酸（阿司匹林）、另一種NSAID或另一種非類鴉片鎮痛藥）15天或更多天/月超過3個月。
E158.    用於如實施方式E87-E157中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述組合鎮痛藥過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種組合鎮痛藥10天或更多天/月超過3個月，其中所述組合鎮痛藥包含兩種或更多種類別的藥物，各自具有鎮痛作用（例如乙醯胺基酚和可待因）或作為輔助劑（例如咖啡因），視需要，其中所述組合鎮痛藥組合非類鴉片鎮痛藥包括至少一種類鴉片（例如曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮或其任何組合）、巴比妥鹽（如異丁巴比妥和/或咖啡因）。
E159.    用於如實施方式E87-E158中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述類鴉片過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種類鴉片（例如羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮或其任何組合）10天或更多天/月超過3個月。
E160.    用於如實施方式E87-E159中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用麥角胺、曲坦（例如舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦，或其任何組合）、非類鴉片鎮痛藥和/或類鴉片（例如羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮，或其任何組合）的任何組合總共至少10天/月超過3個月。
E161.    用於如實施方式E87-E160中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用麥角胺、曲坦（例如舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦，或其任何組合）、非類鴉片鎮痛藥和/或類鴉片（例如羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮，或其任何組合）的任何組合至少10天/月超過3個月，其中不能可靠地確定使用或過度該等類別的藥物的身份、數量和/或方式。
E162.    用於如實施方式E87-E161中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，所述歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用除上述藥物外的一種或多種藥物用於急性或對症治療頭痛至少10天/月超過3個月。
E163.    用於如實施方式E87-E162中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述患者在發展所述藥物過度使用性頭痛之前具有先前存在的原發性頭痛。
E164.    用於如實施方式E87-E163中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中頭痛日和/或藥物使用日藉由以下來確定：患者或親屬報告、日記、病歷、藥物購買歷史、處方履行、藥物使用的生物標誌物、藥物毒性發生率、用藥過量發生率和/或患者藥物使用的其他指標。
E165.    用於如實施方式E87-E164中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述藥物過度使用性頭痛係根據國際頭痛障礙分類第三版診斷，其中所述藥物過度使用性頭痛視需要包括麥角胺過度使用性頭痛、曲坦過度使用性頭痛、非類鴉片鎮痛藥物過度使用性頭痛、類鴉片過度使用性頭痛、組合鎮痛藥過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛，或歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛。
E166.    用於如實施方式E87-E165中任一項所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段包含在配製物中，所述配製物包含組胺酸（L-組胺酸）、山梨糖醇、聚山梨醇酯80和水或由其組成。
E167.    用於如實施方式E166所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值的10%以內的每一成分的量，並且具有5.8或在所述值+/-10%以內的pH。
E168.    用於如實施方式E166所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值+/-5%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值+/-5%以內的pH。
E169.    用於如實施方式E166所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值+/-1%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的1%以內的pH。
E170.    用於如實施方式E166所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值+/-0.5%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的0.5%以內的pH。
E171.    用於如實施方式E166所述使用的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值+/-0.1%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的0.1%以內的pH。 實例
提供以下實例以舉例說明本發明，但不應解釋為以任何方式限制申請專利範圍的範圍。
實例1
結合CGRP的抗體的製備
具有圖 1A-12 中序列的示例性抗CGRP抗體Ab1-Ab14的製備在共同擁有的PCT申請WO/2012/162243（2012年11月29日公開）中揭露，其內容藉由引用併入本文。本申請例證了在巴斯德畢赤酵母細胞中該等抗體的合成。本申請人進一步考慮了抗CGRP抗體Ab1-Ab14並且特別是Ab6在CHO細胞中的合成。
實例2
評估根據本發明的抗CGRP抗體的安全性和功效的人臨床研究
臨床治療方案
在人受試者中評估了本文鑒定為Ab6的人源化抗CGRP IgG1抗體抑制、減輕或預防偏頭痛發作的次數、持續時間和/或強度的能力。Ab6抗體包含分別是SEQ ID NO: 222和SEQ ID NO: 221中的VL 和輕鏈多肽，並且包含分別是SEQ ID NO: 202和SEQ ID NO: 201的VH 和重鏈多肽。該抗體包含IgG1恒定區，該IgG1恒定區在重鏈恒定區中包含突變（位置297處的天冬醯胺殘基被丙胺酸殘基取代，這基本上消除了糖基化和裂解活性（參見美國專利案號5,624,821）。
具體而言，在安慰劑對照的雙盲隨機研究中測試了Ab6抗體的臨床功效。研究中的所有個體都是根據特定標準選擇的。尤其是所有被診斷為年齡 ≤ 50歲的偏頭痛患者（ICHD-II，2004第1節），並且具有偏頭痛 ≥ 12個月的病史，其中在篩選前的3個月內的每28天中 ≥ 5且 ≤ 14個偏頭痛日。
此外，研究中的所有個體均在篩選前3個月內中以及隨機化前完成電子日記（eDiary）的28天中每28天使用急性偏頭痛藥 ≤ 14天，並且在該等天內，每28天使用曲坦 ≤ 10天。
[表1]總結了研究群體的人口統計學特徵。
表 1 ：基線人口統計學和臨床特徵
特徵 安慰劑 iv （ n = 82 ） Ab6 1000 mg iv （ n = 81 ）
平均值 ± SD 年齡（歲） 39.0 (9.6) 38.6 (10.8)
平均值 ± SD 重量（ kg ） 75.4 (14.4) 75.0 (16.5)
女性 66 (80%) 67 (83%)
種族：   
高加索人 66 (80.5%) 66 (81.5%)
非裔美國人 9 (11.0%) 10 (12.4%)
亞洲人 3 (3.7%) 4 (5.0%)
其他 4 (4.8%) 1 (1.1%)
基線（每 28 天）：   
平均值 ± SD 偏頭痛日 8.8 (2.7) 8.4 (2.1)
平均值 ± SD 偏頭痛發作 6.7 (2.4) 6.0 (2.2)
平均值 ± SD 頭痛頻率 9.6 (2.8) 9.2 (2.6)
平均值 ± SD 偏頭痛小時數 72.2 (51.0) 80.1 (49.1)
平均值 ± SD HIT-6 得分 64.5 (4.44) 63.8 (5.21)
平均值 ± SD MSQ RFP 得分 49.0 (17.9) 49.5 (21.2)
平均值 ± SD MSQ RFR 得分 61.9 (22.7) 63.9 (24.0)
平均值 ± SD MSQ EF 得分 59.5 (22.9) 59.8 (27.0)
在整個研究過程中，所有個體都必須每天使用電子日記（e-diary）記錄其偏頭痛狀況。在電子日記中，研究中的受試者需要記錄偏頭痛日數/月、偏頭痛發作數/月數、偏頭痛小時數/月、偏頭痛嚴重程度以及任何流產藥物（如曲坦）的使用。
另外，研究參與者被要求在使用抗體或安慰劑治療之前的28天中使用電子日記記錄其偏頭痛狀況，以建立每月的偏頭痛日/小時/發作基線。而且，這使研究中的受試者熟悉電子日記的使用。
在28天的磨合後，將研究中的受試者分為兩組，每組包括80名受試者（圖 17 ）。在第一組，即抗體治療組中（n = 80），組中的每個受試者靜脈內投與單次1000 mg劑量的Ab6。在第二組（n = 80），即安慰劑組中，給每個受試者僅給予包含抗體載體水溶液的靜脈注射。
在投與後的24週中評估治療組和安慰劑組的個體。最初，進行了12週的期中分析。在12週的期中分析之後，進行了精細分析。這種精細分析可能包括，例如，根據研究方案添加或刪除患者數據，例如，更新尚未從e-diary中完全載入的數據。這種精細化導致略有變化，但並未改變總體結論。
抗體相比於安慰劑的功效部分基於電子日誌項目中記錄的數據進行評估。例如，該分析包括在治療組相比於安慰劑組之間比較受試者的記錄的偏頭痛日數/月，偏頭痛發作數/月，偏頭痛小時數/月。還比較了兩組中每組的應答者（即偏頭痛日數減少50%、75%和100%的受試者）百分比。
此外，將評估和比較兩組中Ab6-和安慰劑治療的受試者對MSQ和HIT-6問卷的反應。MSQ係一種常用的特定疾病工具，用於評估偏頭痛對健康相關生活品質（HRQL）的影響。MSQ包含16項偏頭痛特定生活品質問卷（1.0版），其由葛蘭素威康公司（Glaxo Wellcome Inc.）開發。假設MSQ可以測量3個參數：(i) 角色功能-限制性；(ii) 角色功能-預防性；和 (iii) 情緒功能。
HIT-6或功能性影響（也稱為頭痛影響測試或HIT-6）類似地是用於評估偏頭痛強度的眾所周知的工具。該測試使用六個問題來說明頭痛及其治療對個體功能健康和幸福感的影響。
同樣，將在Ab6抗體治療的受試者中評估CGRP抗體的藥物動力學 （PK）特性和免疫原性。
臨床結果與分析
在下表2中總結了在治療的受試者中藉由第12週該人臨床試驗和分析的結果。
[表2].偏頭痛日的應答者分析
時間段 偏頭痛日數減少% 安慰劑iv Ab6 1000 mg iv P值
第1-4週 n = 80 n = 75
50 40 (50.0) 58 (77.3) p = 0.0005
75 19 (23.8) 39 (52.0) p = 0.0005
100 4 (5.0) 21 (28.0) p = 0.0001
第5-8週 n = 80 n = 78
50 43 (53.8) 59 (75.6) p = 0.0048
75 28 (35.0) 35 (44.9) p = 0.2555
100 12 (15.0) 21 (26.9) p = 0.0791
第9-12週 n = 77 n = 72
50 51 (66.2) 54 (75.0) p = 0.2827
75 24 (31.2) 38 (52.8) p = 0.0083
100 13 (16.9) 29 (40.3) p = 0.0019
此外，基於治療組和安慰劑組的應答者數量比較了臨床研究結果。如圖 13 中所示，比較了治療組和安慰劑組中在期中的每個月偏頭痛日數減少50%、75%或100%的受試者人數。如圖所示，Ab6治療組的60%受試者的頭痛日數減少至少50%，Ab6治療組的31%受試者的頭痛日數減少至少75%，Ab6治療組的15%受試者的頭痛日數減少100%。
相比之下，安慰劑治療組的33%受試者的頭痛日數減少至少50%，安慰劑治療組的9%受試者的頭痛日數減少至少75%，安慰劑治療組的0%受試者（無）的頭痛日數減少100%。
該等結果清楚地表明，Ab6治療組的偏頭痛日數減少更多。但是對於顯著的安慰劑作用，該等數字之間的差異將更加明顯。（升高的安慰劑作用不足為奇，因為對於偏頭痛和其他神經藥物而言這種現象通常很高）。
此外，比較了安慰劑組和Ab6治療組每月偏頭痛日數與基線相比的變化百分比。如圖 14 中所示，比較了安慰劑和Ab6治療組這2個組在治療後12週內每月偏頭痛日數與基線相比的中位數（± QR）%變化。該等具有統計學意義的結果（p = 0.0078）清楚地表明，與安慰劑治療組相比，Ab6治療組與基線相比的每月頭痛日數減少更多。
此外，比較了安慰劑組和Ab6治療組每月偏頭痛發作數與基線相比的變化百分比。如圖 15 中所示，比較了安慰劑和Ab6治療組在治療後12週內每月偏頭痛發作數與基線相比的中位數（± QR）%變化。該等結果表明，與安慰劑治療組相比，Ab6治療組與基線相比的每月偏頭痛發作數減少顯著更多。
此外，比較了安慰劑組和Ab6治療組每月偏頭痛小時數與基線相比的變化百分比。如圖 16 中所示，比較了安慰劑和Ab6治療組這2個組在治療後12週內每月偏頭痛小時數與基線相比的中位數（± QR）%變化。該等結果清楚地表明，與安慰劑治療組相比，Ab6治療組與基線相比的每月偏頭痛小時數減少更多。
另外，比較了兩組的HIT-6結果。如前所述，該調查問卷在評估頻繁/慢性偏頭痛患者的偏頭痛狀況方面發現了公認的用法。圖 18 比較了基線、治療後第4週、治療後第8週和治療後第12週對Ab6治療組和安慰劑組的HIT-6應答者分析。每個時間點的結果均顯示，與安慰劑組相比，Ab6治療組的HIT-6評分具有統計學上的顯著改善，即，在第4週時Ab6治療組54.4%相比於安慰劑組30%（p = 0.0023），在第8週時Ab6治療組51.3%相比於安慰劑組38.0%（p = 0.1094）以及在第12週時Ab6治療組61.1%相比於安慰劑組33.3%（p = 0.0007）。圖 19 顯示了安慰劑和Ab6治療組中隨時間推移有一些或少量/無HIG-6得分的患者的百分比（顯示出統計學顯著性）。
另外，圖 20 包含以1000 mg（mg/mL）單次劑量靜脈內投與的Ab6在Ab6投與後經24週的藥物動力學 （PK）曲線。
圖 21 包含單劑量1000 mg的Ab6的無血漿藥物動力學 （PK）參數N（患者數量）、平均值和標準差（SD）。表中顯示的參數和單位為Cmax （µg/mL）、AUC0-∞ （mg*hr/mL）、半衰期（天）、Vz （L）和CL （mL/hr）。
在12週至24週對患者數據進行了進一步分析。與對照組相比，治療組繼續表現出偏頭痛日數減少，但是，差異的幅度隨時間而降低。此外，對照組表現出每個月的偏頭痛日數少於基線。認為這至少部分係由於「日記疲勞」所致，在這種情況下，患者可能在實際發生偏頭痛的當天沒有報告偏頭痛，避免花時間和精力來回答有關偏頭痛的更多問題，這會係因為他們對某一天是否有偏頭痛的問題給出了肯定的答案。
研究結果的進一步分析顯示在圖 22-33 中。該等結果包括分析Ab6（1000 mg i.v.）相比於安慰劑每月偏頭痛日數相比距基線的變化（平均值+/- SEM）（圖 22 ）， 整個分析群體的平均偏頭痛日數隨時間變化（+/-SD）（圖 23 ） 。此外，顯示的是第1-4週內Ab6治療組的實際偏頭痛日數分佈和變化（圖 24 ） ，第1-4週內安慰劑組的實際偏頭痛日數分佈和變化（圖 25 ） ，第5-8週內Ab6治療組的實際偏頭痛日數分佈和變化（圖 26 ） ，第5-8週內安慰劑組的實際偏頭痛日數分佈和變化（圖 27 ） ，第9-12週內Ab6治療組的實際偏頭痛日數分佈和變化（圖 28 ） ，以及第9-12週內安慰劑組的實際偏頭痛日數分佈和變化（圖 29 ） 。
還進行了應答者率分析（圖 30-32 ）。該等圖分別顯示了Ab6和安慰劑治療組的應答者率分別為50%、75%和100%。偏頭痛頻率降低 ≥ 50%的受試者被認為係50%應答者。偏頭痛頻率降低 ≥ 75%的受試者被認為係75%應答者。同樣，偏頭痛頻率降低100%的受試者被認為係100%應答者。
在圖 22 和圖 30-32 中 ，藉由將觀察到的頻率乘以完成率的倒數，對訪問間隔（其中電子日記完成21-27天）進行標準化。
還對偏頭痛嚴重程度進行了分析。圖 33 顯示了整個分析群體隨時間的平均偏頭痛嚴重程度。在所用的量表上，偏頭痛的平均評分為3表示「中度疼痛」。
圖 34 總結了偏頭痛天數，偏頭痛發作次數，偏頭痛小時數，平均偏頭痛嚴重程度，頭痛頻率和結果測量指標（包括HIT-6得分，MSQ（偏頭痛特定生活品質問卷）RFP（角色功能-預防性），MSQ RFR（角色功能-限制性）和MSQ EF（情緒功能））相比於基線的變化。
實例3
評估抗CGRP抗體在慢性偏頭痛患者中的安全性和功效的人臨床研究
本實例描述了評估Ab6預防慢性偏頭痛的安全性和功效的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。在該研究中，將1,072名患者以每12週一次隨機地接受藉由輸注投與的Ab6（300 mg或100 mg）或安慰劑。為了符合該試驗的資格，患者必須每月經歷至少15個頭痛日，其中至少有8個符合偏頭痛標準。參加該試驗的患者在基線時平均每月有16.1個偏頭痛日。研究終點包括每月偏頭痛日數相比基線的平均變化，第1天及第1-28天的偏頭痛發生率的降低，以及平均每月偏頭痛日數相比基線減少至少50%、75%和100%，平均每月急性偏頭痛特異性用藥日數相比基線的變化，頭痛影響測試（HIT-6）的患者報告的影響得分相比基線的降低。所投與的抗體Ab6係抗CGRP抗體，由SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201的重鏈多肽組成。
患者特徵總結在圖 39 中，其中單獨的柱係針對接受安慰劑、100 mg抗體或300 mg抗體的患者。患者的自從偏頭痛診斷的平均年限為17.0至19.0年，患慢性偏頭痛的平均持續時間為11.5至12.4年，並且至少使用一種預防藥物的患者為44.3%至45.2%。在基線時，兩個抗體治療組每月的平均偏頭痛日數為16.1，而安慰劑組每月的平均偏頭痛日數為16.2。
平均每月偏頭痛日數相比基線減少指定百分比（50%、75%或100%）係指治療組中表現出每月偏頭痛日數減少給定百分比的患者數量或百分比。例如，如果在指定期間內每月偏頭痛日數至少每月減少12天，則基線時表現出每月偏頭痛日數為16的患者將是75%應答者。
結果顯示在圖 35-39 中。圖 35 顯示了在第1、7、14、21和28天，在300 mg、100 mg和安慰劑治療組中偏頭痛患者的百分比。最上面的行顯示了安慰劑的結果，最下面的行顯示了300 mg劑量的結果，中間的行顯示了100 mg劑量的結果。
如圖 35 中所示， 在第1天，300 mg劑量的偏頭痛發生率降低百分比為52%，100 mg劑量為50%，安慰劑為27%。與安慰劑組相比，在100 mg和300 mg治療組中，所示下降均具有統計學顯著性。
圖 36-38 表示在300 mg和100 mg治療組中在第1個月，第1-3個月（第一次輸注後）和第4-5個月（第二次輸注後）達到偏頭痛日數分別減少50%、75%和100%的患者百分比。在每個圖中，數據柱從左到右顯示了100 mg、300 mg和安慰劑組的結果。統計顯著性如下所示。++表示與安慰劑有統計學顯著差異；+表示與安慰劑有統計學顯著差異（未經調整）；並且§表示與安慰劑（事後）有統計學顯著差異。
實例4
人臨床研究的基線亞組分析，用於評估抗CGRP抗體在慢性或發作性偏頭痛患者中的安全性和功效
在實例3中描述的慢性偏頭痛的研究中，在攝入時，對每個患者進行了潛在的藥物過度使用性頭痛（MOH）的評估。在100 mg治療組中，MOH在39.9%（139名患者）中出現，在300 mg治療組中42.0%（147名患者），在安慰劑組中39.6%（145名患者）。在該患者亞組中對治療結果的評估表明，用抗CGRP抗體治療對MOH有效（圖 41 ）。具體來說，在100 mg治療組中，與接受安慰劑的MOH患者相比，基線時具有MOH的患者平均每月偏頭痛日數改變了-3.0天（95% CI，-4.56至-1.52天）。類似地，在300 mg治療組中，與接受安慰劑的MOH患者相比，基線時具有MOH的患者平均每月偏頭痛日數改變了-3.2天（95% CI，-4.66至-1.78天）。相比之下，對於基線時無MOH的患者，與接受安慰劑的在基線時無MOH的患者相比，在100 mg治療組中，平均每月偏頭痛日數改變了-1.3天（95% CI，-2.43至-0.16天）。同樣，對於基線時無MOH的患者，與接受安慰劑的在基線時無MOH的患者相比，在300 mg治療組中，平均每月偏頭痛日數改變了-2.1天（95% CI，-3.24至-0.88天）。還顯示了對其他亞組的功效，包括對以下患者的功效：平均偏頭痛日（MMD）頻率少於17天或大於或等於17天的患者，診斷時年齡小於或等於21歲或大於21歲的患者，偏頭痛持續時間小於或等於15年或大於15年的患者，患有先兆性偏頭痛或無先兆性偏頭痛的患者，曾使用過預防性藥物或未曾使用過預防性藥物的患者，使用伴隨性預防藥物或未使用伴隨性預防藥物的患者，以及使用曲坦大於或等於33%的天數或少於33%的天數的患者。在每種情況下，顯示了每個亞組的功效（圖 41 ）。
在另一個發作性偏頭痛患者的人臨床試驗中，在雙盲、平行研究中，患者隨機地接受Ab6 100 mg（n = 221）、300 mg（n = 222）或安慰劑（n = 222）。在28天的篩選期之後，每3個月對患者靜脈內投與藥物或安慰劑，總共進行4次輸注（圖 40 ）。對於100 mg和300 mg治療組兩者而言，在第1-3個月均顯示出功效，其中對於100 mg治療組而言偏頭痛日數平均變化為-3.9天，並且對於300 mg治療組為-4.3天，相比之下安慰劑組為-3.2天。還顯示了對患者亞組的功效，包括對以下患者的功效：平均偏頭痛日（MMD）頻率小於或等於9天或大於9天的患者，診斷時年齡小於或等於21歲或大於21歲的患者，偏頭痛持續時間小於或等於15年或大於15年的患者，以及患有先兆性偏頭痛或無先兆性偏頭痛的患者。
實例5
Ab6治療對慢性和發作性偏頭痛患者用藥的影響
在實例3中描述的慢性偏頭痛患者和實例4中描述的發作性偏頭痛患者的研究中，患者還在每日電子日記中記錄了急性藥的使用，並允許他們自行決定使用急性藥。偏頭痛的急性藥包括麥角類、曲坦類和鎮痛藥（例如NSAIDS、類鴉片和含咖啡因的組合鎮痛藥）。
為了進一步分析，針對在28天篩選期間（1-9或 ≥ 10天；「基線」）中使用急性藥的天數對患者進行了分層。計算了每種類型的急性以及組合（這意味著如果在同一日曆天使用了2種或更多種類型的藥物，則將它們計為單獨的藥物使用日）的急性用藥天數。例如，如果患者在同一天服用了類鴉片和曲坦，則視為急性用藥2天。該等分析包括在28天基線篩選期內有至少1個急性用藥日的患者。
在28天基線期間使用急性藥的慢性偏頭痛和發作性偏頭痛患者中，Ab6治療最早在施用後第1個月就使每月偏頭痛日數和急性藥日數的平均減少大於安慰劑，在6個月內跨2個劑量間隔的結果相似。
在基線期間使用急性藥 ≥ 1天的慢性偏頭痛患者中，Ab6持續顯示在6個月的治療中平均每月偏頭痛日數比安慰劑有更大的減少（圖 42 ）。在基線期間每月至少有一天使用急性藥的慢性偏頭痛患者早在治療後第1個月以及整個6個月的治療期間顯示出與安慰劑相比急性藥使用的減少更多（圖 43 ）。在基線期間服用1-9天急性藥的慢性偏頭痛患者亞組中，在6個月的治療期間，300 mg Ab6組的急性藥使用天數相比於基線的變化大於安慰劑（圖 44 ）。在整個6個月的期間，與安慰劑相比，對於兩個Ab6治療組，觀察到在基線時每月至少10天使用藥物的患者每月的藥物使用天數明顯減少。圖 45 顯示了在基線時使用急性藥 ≥ 1天、1-9天和 ≥ 10天的慢性偏頭痛患者亞組中在第1個月和第6個月的藥物使用天數變化。在基線時使用1-9天/月的患者在第6個月時100 mg Ab6除外的情況下，Ab6在減少急性藥使用方面顯示出比安慰劑更大的治療效果。
類似地，在6個月內跨2個劑量間隔，在基線期間使用急性藥一天或多天的發作性偏頭痛患者用Ab6比用安慰劑經歷平均每月偏頭痛日數更多的減少（圖 46 ）。在基線期間每月至少有一天使用急性藥的發作性偏頭痛患者早在治療後第1個月以及整個6個月的治療期間顯示出與安慰劑相比急性藥使用的減少更多（圖 47 ）。在基線期間服用1-9天急性藥的發作性偏頭痛患者亞組中，在6個月的治療期間，Ab6的急性藥使用天數相比於基線的變化大於安慰劑（圖 48 ）。在基線期間服用急性藥 ≥ 10天治療的患者亞組中觀察到了類似的模式，儘管隨著時間的推移，較小的樣品量可能會導致一致性更小的模式。圖 49 顯示了在基線時使用急性藥 ≥ 1天、1-9天和 ≥ 10天的發作性偏頭痛患者亞組中在第1個月和第6個月的藥物使用天數變化。在基線時使用 ≥ 10天/月的患者在第6個月的Ab6 100 mg除外的情況下，Ab6治療組的急性藥使用減少大於安慰劑。
結果表明，發作性偏頭痛和慢性偏頭痛患者（其有藥物過度使用性頭痛的風險（使用急性藥 ≥ 10天/月））均顯示出急性藥使用的最大減少，其中Ab6治療通常導致藥物使用天數比安慰劑更大的減少。
在 ＞ 10%的受試者中，最常報告的急性頭痛藥物包括：Thomapyrin N（44.5%）（對乙醯胺基酚、阿司匹林和咖啡因的組合）、伊布洛芬（40.6%）、舒馬曲坦（33.6%）、對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）（20.3%）和萘普生鈉（10.2%）。在 ＞ 10%的受試者中，最常報告的預防性頭痛藥物係托吡酯（12.5%）。
無
[圖 1A-1F ]提供了抗體Ab1-Ab14的全長重鏈之多肽序列，其框架區（FR）、互補決定區（CDR）和恒定區序列被定界。
[圖 2A-2D ]提供了抗體Ab1-Ab14的全長輕鏈之多肽序列，其框架區（FR）、互補決定區（CDR）和恒定區序列被定界。
[圖 3A-3P ]提供了編碼抗體Ab1-Ab14的全長重鏈之示例性多核苷酸序列，其框架區（FR）、互補決定區（CDR）和恒定區編碼序列被定界。
[圖 4A-4I ]提供了編碼抗體Ab1-Ab14的全長輕鏈之示例性多核苷酸序列，其框架區（FR）、互補決定區（CDR）和恒定區編碼序列被定界。
[圖 5 ]提供了包括可變區和互補決定區（CDR）的序列特徵的抗體Ab1-Ab14的全長重鏈多肽序列內的多肽序列座標，以及每個單個特徵的SEQ ID NO。
[圖 6 ]提供了包括框架區（FR）和恒定區的序列特徵的抗體Ab1-Ab14的全長重鏈多肽序列內的多肽序列座標，以及每個單個特徵的SEQ ID NO。
[圖 7 ]提供了具有包括可變區和互補決定區（CDR）的序列特徵的抗體Ab1-Ab14的全長輕鏈多肽序列內的多肽序列座標，以及每個單個特徵的SEQ ID NO。
[圖 8 ]提供了包括框架區（FR）和恒定區的序列特徵的抗體Ab1-Ab14的全長輕鏈多肽序列內的多肽序列座標，以及每個單個特徵的SEQ ID NO。
[圖 9 ]提供了對包括可變區和互補決定區（CDR）的序列特徵的抗體Ab1-Ab14的全長重鏈多肽序列編碼的示例性多核苷酸序列內的多核苷酸序列座標，以及每個單個特徵的SEQ ID NO。
[圖 10 ]提供了對包括框架區（FR）和恒定區的序列特徵的抗體Ab1-Ab14的全長重鏈多肽序列編碼的示例性多核苷酸序列內的多核苷酸序列座標，以及每個單個特徵的SEQ ID NO。
[圖 11 ]提供了對包括可變區和互補決定區（CDR）的序列特徵的抗體Ab1-Ab14的全長輕鏈多肽序列編碼的示例性多核苷酸序列內的多核苷酸序列座標，以及每個單個特徵的SEQ ID NO。
[圖 12 ]提供了對包括框架區（FR）和恒定區的序列特徵的抗體Ab1-Ab14的全長輕鏈多肽序列編碼的示例性多核苷酸序列內的多核苷酸序列座標，以及每個單個特徵的SEQ ID NO。
[圖 13 ]顯示了在實例2中描述的人臨床試驗中用Ab6（治療組）或安慰劑組治療的受試者的數量，該等受試者在整個期間的每個監測點處偏頭痛減少50%、75%或100%。每組的右柱對應於接受1000 mg Ab6的患者，每組的左柱對應於匹配的安慰劑對照。在每個應答率組中，接受Ab6的患者的應答率均顯著高於安慰劑治療的對照，各個組的p值分別指示為0.0155、0.0034和0.0006。所投與的抗體在巴斯德畢赤酵母中產生並且由SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201的重鏈多肽組成。
[圖 14 ]顯示了安慰劑和Ab6治療組在治療後12週內每月偏頭痛日數相比基線的中位數（± QR）%變化。（p ＝ 0.0078）。上（紅色）線和下（藍色）線分別顯示了安慰劑治療的對照組和投與1000 mg Ab6的患者的結果。
[圖 15 ]顯示了安慰劑和Ab6治療組在治療後12週內每月偏頭痛發作次數相比基線的中位數（± QR）%變化。上（紅色）線和下（藍色）線分別顯示了安慰劑治療的對照組和投與1000 mg Ab6的患者的結果。
[圖 16 ]顯示了安慰劑和Ab6治療組在治療後12週內每月偏頭痛小時數相比基線的中位數（± QR）%變化。上（紅色）線和下（藍色）線分別顯示了安慰劑治療的對照組和投與1000 mg Ab6的患者的結果。
[圖 17 ]總結了對患者的篩選，分配給治療組和對照組以及藉由跟蹤的患者流失。
[圖 18 ]比較了基線、治療後第4週、治療後第8週和治療後第12週對Ab6治療組和安慰劑組的HIT-6應答者分析。
[圖 19 ]顯示了HIT-6分析表明在基線和Ab6投與後頭痛的影響僅「有些」或「很少/沒有」的患者百分比。在基線時，大多數患者受到偏頭痛的「實質性」或「嚴重性」影響。在隨後的每個時間點，與安慰劑對照組（每組的右柱，紅色）相比，投與1000 mg Ab6的患者（每組的左柱，藍色）中，僅「有些」或「很少/沒有」HIT-6影響的患者百分比顯著更高。
[圖 20 ]包含以1000 mg單次劑量靜脈內投與的Ab6之藥物動力學 （PK）曲線。
[圖 21 ]包含單劑量1000 mg的Ab6的無血漿藥物動力學 （PK）參數N（患者數量）、平均值和標準差（SD）。表中顯示的參數和單位為Cmax （µg/mL）、AUC0-∞ （mg*hr/mL）、半衰期（天）、Vz （L）和CL （mL/hr）。
[圖 22 ]顯示了對於實例2中所述研究的單劑量，相對於安慰劑，Ab6（1000 mg i.v.）的每月偏頭痛日數相比基線的變化（平均值 ± SEM）變化。
[圖 23 ]顯示了實例2中所述研究的整個分析群體隨時間的平均偏頭痛日數（+/- SD）。藉由將觀察到的頻率乘以完成率的倒數，對訪問間隔（其中eDiaries完成21-27天）進行標準化。
[圖 24 ]顯示了實例2中所述研究的第1-4週中Ab6治療組實際的偏頭痛日數的分佈和變化。
[圖 25 ]表示實例2中所述研究的第1-4週中安慰劑組實際的偏頭痛日數的分佈和變化。
[圖 26 ]顯示了實例2中所述研究的第5-8週中Ab6治療組實際的偏頭痛日數的分佈和變化。
[圖 27 ]表示實例2中所述研究的第5-8週中安慰劑組實際的偏頭痛日數的分佈和變化。
[圖 28 ]顯示了實例2中所述研究的第9-12週中Ab6治療組實際的偏頭痛日數的分佈和變化。
[圖 29 ]表示實例2中所述研究的第9-12週中安慰劑組實際的偏頭痛日數的分佈和變化。
[圖 30 ]顯示了實例2中所述研究的Ab6和安慰劑治療組的50%應答者率。偏頭痛頻率降低 ≥ 50%的受試者被認為係50%應答者。藉由將觀察到的頻率乘以完成率的倒數，對訪問間隔（其中eDiary完成21-27天）進行標準化。
[圖 31 ]顯示了實例2中所述研究的Ab6和安慰劑治療組的75%應答者率。偏頭痛頻率降低 ≥ 75%的受試者被認為係75%應答者。如圖 30 所述應用標準化。
[圖 32 ]顯示了實例2中所述研究的Ab6和安慰劑治療組的100%應答者率。偏頭痛頻率降低100%的受試者被認為係100%應答者。如圖 30 所述應用標準化。
[圖 33 ]顯示了實例2中所述研究的整個分析群體隨時間之平均偏頭痛嚴重程度。在所用的量表上，偏頭痛的平均評分為3表示「中度疼痛」。
[圖 34 ]總結了實例2中所述研究中安慰劑和治療組的測量屬性相比基線之變化。
[圖 35 ]顯示了在實例3中所述的臨床試驗中，在第1、7、14、21和28天，在300 mg、100 mg和安慰劑治療組中偏頭痛患者的百分比。最上面的行顯示了安慰劑的結果，最下面的行顯示了300 mg劑量的結果，中間的行顯示了100 mg劑量的結果。
[圖 36 ]表示在實例3中所述的臨床試驗中在300 mg和100 mg治療組在第1個月，第1-3個月（第一次輸注後）和第4-5個月（第二次輸注後）達到偏頭痛日數減少50%的患者百分比。在每個圖中，數據柱從左到右顯示了100 mg、300 mg和安慰劑組的結果。統計顯著性如下所示。++表示與安慰劑有統計學顯著差異；+表示與安慰劑有統計學顯著差異（未經調整）；並且§表示與安慰劑（事後）有統計學顯著差異。
[圖 37 ]表示在實例3中所述的臨床試驗中在300 mg和100 mg治療組在第1個月，第1-3個月（第一次輸注後）和第4-5個月（第二次輸注後）達到偏頭痛日數減少75%的患者百分比。數據順序和統計顯著性標籤如圖 36 所示。
[圖 38 ]表示在實例3中所述的臨床試驗中在300 mg和100 mg治療組在第1個月，第1-3個月（第一次輸注後）和第4-5個月（第二次輸注後）達到偏頭痛日數減少100%的患者百分比。數據順序和統計顯著性標籤如圖 36 所示。
[圖 39 ]總結了實例3中所述臨床試驗中每個治療組中患者之特徵。*根據American Academy of Neurology/American Headache Society guidelines for migraine preventative treatment [美國神經病學會/美國頭痛協會預防偏頭痛治療的指南]（藉由對編碼的醫學數據進行臨床審查確定的藥物）；SD，標準差；BMI，體重指數。
[圖 40 ].藉由針對慢性偏頭痛患者的人臨床試驗的基線亞組，平均偏頭痛日數（MMD）在1-3個月內相比於基線的變化與安慰劑之差異。在圖表中，數據點係平均值，並且線顯示對於最左側標記的每個子組，100 mg（上線）或300 mg（下線）治療組相對於安慰劑變化的95%置信區間（CI）。
[圖 41 ].藉由針對發作性偏頭痛患者的人臨床試驗的基線亞組，平均偏頭痛日數（MMD）在1-3個月內相比於基線的變化與安慰劑之差異。該圖如圖 40 地被標記。
[圖 42 ].在基線時每月至少1天使用急性藥的慢性偏頭痛患者中，跨2個劑量間隔，平均偏頭痛日數（MMD）相比基線之變化。三角形：安慰劑（n = 366）。圓：每個劑量100 mg Ab6（n = 356）。方塊：每個劑量300 mg Ab6（n = 350）。
[圖 43 ].在基線時每月至少一天使用急性藥的慢性偏頭痛患者中急性藥使用之平均天數。三角形：安慰劑（n = 366）。圓：每個劑量100 mg Ab6（n = 356）。方塊：每個劑量300 mg Ab6（n = 350）。
[圖 44 ].具有不同基線急性藥使用天數的慢性偏頭痛患者的亞組的急性藥使用相比基線之變化。實線：在基線時每月10天或更多天使用急性藥的患者。虛線：在基線時每月至少1天且少於10天使用急性藥的患者。三角形：安慰劑。圓：每個劑量100 mg Ab6。方塊：每個劑量300 mg Ab6。
[圖 45 ].具有基線急性藥使用的慢性偏頭痛患者的亞組的急性藥使用天數之總結。
[圖 46 ].在基線時每月至少1天使用急性藥的發作性偏頭痛患者中，跨2個劑量間隔，平均偏頭痛日數（MMD）相比基線之變化。三角形：安慰劑（n = 222）。圓：每個劑量100 mg Ab6（n = 221）。方塊：每個劑量300 mg Ab6（n = 222）。
[圖 47 ].在基線時每月至少一天使用急性藥的發作性偏頭痛患者中急性藥使用之平均天數。三角形：安慰劑（n = 222）。圓：每個劑量100 mg Ab6（n = 221）。方塊：每個劑量300 mg Ab6（n = 222）。
[圖 48 ].具有不同基線急性藥使用天數的發作性偏頭痛患者的亞組的急性藥使用相比基線之變化。實線：在基線時每月10天或更多天使用急性藥的患者。虛線：在基線時每月至少1天且少於10天使用急性藥的患者。三角形：安慰劑。圓：每個劑量100 mg Ab6。方塊：每個劑量300 mg Ab6。
[圖 49 ].具有基線急性藥使用的發作性偏頭痛患者的亞組的急性藥使用天數之總結。
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Claims (171)

  1. 一種治療或預防藥物過度使用性頭痛之方法，所述方法包括向需要的患者投與有效量的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或者抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段。
  2. 一種治療或預防可能的藥物過度使用性頭痛之方法，所述方法包括向需要的患者投與有效量的至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段或抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段。
  3. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含Ab1-Ab14中的任一個或其片段。
  4. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含Ab6或其片段。
  5. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228的輕鏈互補決定區（CDR）1、2和3多肽序列。
  6. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 236；和SEQ ID NO: 238編碼的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
  7. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
  8. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 216；和SEQ ID NO: 218編碼的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
  9. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列和分別是SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
  10. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 236；和SEQ ID NO: 238編碼的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列和分別由SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 216；和SEQ ID NO: 218編碼的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
  11. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽。
  12. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含由SEQ ID NO: 232編碼的可變輕鏈多肽。
  13. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽。
  14. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含由SEQ ID NO: 212編碼的可變重鏈多肽。
  15. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽和SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽。
  16. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含由SEQ ID NO: 232編碼的可變輕鏈多肽和由SEQ ID NO: 212編碼的可變重鏈多肽。
  17. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽。
  18. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含由SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽。
  19. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽。
  20. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含由SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽。
  21. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽。
  22. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含由SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽和由SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽。
  23. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段在巴斯德畢赤酵母中表現或藉由在巴斯德畢赤酵母中表現獲得。
  24. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段在CHO細胞中表現或藉由在CHO細胞中表現獲得。
  25. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體的投與量係約100 mg至約300 mg，或係約100 mg，或係約300 mg。
  26. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體的投與量係100 mg。
  27. 如前述申請專利範圍中任一項所述之方法，所述方法進一步包括每12週靜脈內投與100 mg所述抗CGRP抗體。
  28. 如申請專利範圍第1-26項中任一項所述之方法，所述方法進一步包括每12週靜脈內投與300 mg所述抗CGRP抗體。
  29. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述患者係有發展藥物過度使用性頭痛的風險的慢性偏頭痛患者或發作性偏頭痛患者或叢集性頭痛患者。
  30. 如申請專利範圍第29項所述之方法，其中所述患者每月至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天使用急性頭痛藥，其中視需要，經至少28天的基線期來確定所述急性藥使用。
  31. 如申請專利範圍第29項所述之方法，其中所述患者每月至少10天使用急性頭痛藥，其中視需要，經至少28天的基線期來確定所述急性藥使用。
  32. 如申請專利範圍第30-31項中任一項所述之方法，其中所述急性藥包括麥角生物鹼、曲坦、非類鴉片鎮痛藥、對乙醯胺基酚、阿司匹林、NSAID、非類鴉片鎮痛藥、組合鎮痛藥或類鴉片的使用。
  33. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述藥物過度使用性頭痛包括：(a) 所述患者15天或更多天/月發生頭痛，其中所述患者具有先前存在的頭痛障礙；和 (b) 所述患者過度使用3個月以上的一種或多種用於急性和/或對症頭痛治療的藥物。
  34. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約15至約22個偏頭痛日。
  35. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約15至約27個頭痛日。
  36. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約17至約24個頭痛日。
  37. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中在所述投與之前，所述患者表現出每月約15至約19個偏頭痛日，或每月約20或約21個頭痛日，或每月約16個偏頭痛日。
  38. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述患者在所述投與前至少10年被診斷患有偏頭痛。
  39. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述患者在所述投與前至少15年被診斷患有偏頭痛。
  40. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述患者在所述投與前至少18年或至少19年被診斷患有偏頭痛。
  41. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少至少50%。
  42. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少至少75%。
  43. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少100%。
  44. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少至少50%。
  45. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少至少75%。
  46. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少100%。
  47. 如前述申請專利範圍中任一項所述之方法，所述方法進一步包括在所述投與後約12週或約3個月向所述患者投與第二劑量的所述抗CGRP抗體。
  48. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述投與包括投與約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg或約300 mg的所述抗CGRP抗體。
  49. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體或抗體片段係無糖基化的，或者如果僅糖基化則僅包含甘露糖殘基。
  50. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體由SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽組成。
  51. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體由SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽組成。
  52. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述藥物過度使用性頭痛包括：(a) 所述患者15天或更多天/月發生頭痛，其中所述患者具有先前存在的頭痛障礙；和 (b) 所述患者過度使用3個月以上的一種或多種用於急性和/或對症頭痛治療的藥物。
  53. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述藥物過度使用包括使用麥角胺10天或更多天/月，使用曲坦10天或更多天/月，使用一種或多種非阿片鎮痛藥（例如對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）、乙醯水楊酸（阿司匹林）、另一種NSAID或另一種非類鴉片鎮痛藥）15天或更多天/月，使用一種或多種組合鎮痛藥（如下進一步所述）10天或更多天/月，使用一種或多種類鴉片10天或更多天/月，或使用兩種或更多種藥物類別的組合（如下進一步所述）10天或更多天/月，其中所述曲坦使用視需要包括使用舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦和夫羅曲坦中的一種或多種，和/或其中所述類鴉片使用視需要包括使用羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因和氫可酮中的一種或多種。
  54. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述藥物過度使用性頭痛包括麥角胺過度使用性頭痛、曲坦過度使用性頭痛、非類鴉片鎮痛藥物過度使用性頭痛、類鴉片過度使用性頭痛、組合鎮痛藥過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛，或歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛，其中所述曲坦使用視需要包括使用舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦和夫羅曲坦中的一種或多種，和/或其中所述類鴉片使用視需要包括使用羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因和氫可酮中的一種或多種。
  55. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛包括對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）過度使用性頭痛，非甾體抗炎藥（NSAID）過度使用性頭痛，例如乙醯水楊酸（阿司匹林）過度使用性頭痛，或其他非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛。
  56. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述麥角胺過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用麥角胺10天或更多天/月超過3個月。
  57. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述曲坦過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種曲坦10天或更多天/月超過3個月，其中所述曲坦使用視需要包括使用舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦和夫羅曲坦中的一種或多種。
  58. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種非類鴉片鎮痛藥（例如對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）、乙醯水楊酸（阿司匹林）、另一種NSAID或另一種非類鴉片鎮痛藥）15天或更多天/月超過3個月。
  59. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述組合鎮痛藥過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種組合鎮痛藥10天或更多天/月超過3個月，其中所述組合鎮痛藥包含兩種或更多種類別的藥物，各自具有鎮痛作用（例如乙醯胺基酚和可待因）或作為輔助劑（例如咖啡因），視需要，其中所述組合鎮痛藥組合非類鴉片鎮痛藥與至少一種類鴉片（例如曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮或其任何組合）、巴比妥鹽（例如異丁巴比妥和/或咖啡因）。
  60. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述類鴉片過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種類鴉片（例如羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮或其任何組合）10天或更多天/月超過3個月。
  61. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用麥角胺、曲坦（例如舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦，或其任何組合）、非類鴉片鎮痛藥和/或類鴉片（例如羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮，或其任何組合）的任何組合總共至少10天/月超過3個月。
  62. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用麥角胺、曲坦（例如舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦，或其任何組合）、非類鴉片鎮痛藥和/或類鴉片（例如羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮，或其任何組合）的任何組合至少10天/月超過3個月，其中不能可靠地確定使用或過度使用該等類別的藥物的身份、數量和/或方式。
  63. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用除上述藥物外的一種或多種藥物用於急性或對症治療頭痛至少10天/月超過3個月。
  64. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述患者在發展所述藥物過度使用性頭痛之前具有先前存在的原發性頭痛。
  65. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中頭痛日和/或藥物使用日藉由以下來確定：患者或親屬報告、日記、病歷、藥物購買歷史、處方履行、藥物使用的生物標誌物、藥物毒性發生率、用藥過量發生率和/或患者藥物使用的其他指標。
  66. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述藥物過度使用性頭痛係根據國際頭痛障礙分類第三版診斷，其中所述藥物過度使用性頭痛視需要包括麥角胺過度使用性頭痛、曲坦過度使用性頭痛、非類鴉片鎮痛藥物過度使用性頭痛、類鴉片過度使用性頭痛、組合鎮痛藥過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛，或歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛。
  67. 如前述申請專利範圍中的任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段包含在配製物中，所述配製物包含組胺酸（L-組胺酸）、山梨糖醇、聚山梨醇酯80和水或由其組成。
  68. 如申請專利範圍第67項所述之方法，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值的10%以內的每一成分的量，並且具有5.8或在所述值 +/- 10%以內的pH。
  69. 如申請專利範圍第67項所述之方法，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 5%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值 +/- 5%以內的pH。
  70. 如申請專利範圍第67項所述之方法，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值+/-1%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的1%以內的pH。
  71. 如申請專利範圍第67項所述之方法，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 0.5%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的0.5%以內的pH。
  72. 如申請專利範圍第67項所述之方法，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值+/-0.1%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的0.1%以內的pH。
  73. 一種藥物組成物，其包含以下或由以下組成：在配製物中的抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段，所述配製物包含組胺酸（L-組胺酸）、山梨糖醇、聚山梨醇酯80和水或由其組成。
  74. 如申請專利範圍第73項所述之藥物組成物，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積水溶液，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值的10%以內的每一成分的量，並且具有5.8或在所述值 +/- 10%以內的pH。
  75. 如申請專利範圍第73項所述之藥物組成物，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積水溶液，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 5%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的5%以內的pH。
  76. 如申請專利範圍第73項所述之藥物組成物，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 1%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的1%以內的pH。
  77. 如申請專利範圍第73項所述之藥物組成物，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 0.5%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的0.5%以內的pH。
  78. 如申請專利範圍第73項所述之藥物組成物，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 0.1%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的0.1%以內的pH。
  79. 如申請專利範圍第73-79項中任一項所述之藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列和分別是SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
  80. 如申請專利範圍第73-79項中任一項所述之藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 236；和SEQ ID NO: 238編碼的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列和分別由SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 216；和SEQ ID NO: 218編碼的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
  81. 如申請專利範圍第73-79項中任一項所述之藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽和SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽。
  82. 如申請專利範圍第73-79項中任一項所述之藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體包含由SEQ ID NO: 232編碼的可變輕鏈多肽和由SEQ ID NO: 212編碼的可變重鏈多肽。
  83. 如申請專利範圍第73-79項中任一項所述之藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽。
  84. 如申請專利範圍第73-79項中任一項所述之藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體包含由SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽和由SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽。
  85. 如申請專利範圍第73-84項中任一項所述之藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段在巴斯德畢赤酵母中表現或藉由在巴斯德畢赤酵母中表現獲得。
  86. 如申請專利範圍第73-84項中任一項所述之藥物組成物，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段在CHO細胞中表現或藉由在CHO細胞中表現獲得。
  87. 一種治療或預防偏頭痛之方法，所述方法包括對有需要的患者投與有效量的： (i) 至少一種抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段和/或至少一種抗CGRP-R抗體或抗CGRP-R抗體片段和 (ii) 至少一種用於急性和/或對症治療頭痛的藥物，所述藥物選自下組，該組包括：麥角生物鹼、曲坦、非類鴉片鎮痛藥、對乙醯胺基酚、阿司匹林、NSAID、非類鴉片鎮痛藥、組合鎮痛藥、或類鴉片。
  88. 如申請專利範圍第87項所述之方法，其中 (i) 和 (ii) 的組合投與減輕了患者的藥物過度使用性頭痛的症狀、嚴重程度和/或發作。
  89. 如申請專利範圍第87或88項所述之方法，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含麥角生物鹼。
  90. 如申請專利範圍第89項所述之方法，其中所述麥角生物鹼選自麥角胺、麥角溴菸鹼酯、美西麥角、二氫麥角胺及前述的組合。
  91. 如申請專利範圍第87或88項所述之方法，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含曲坦。
  92. 如申請專利範圍第91項所述之方法，其中所述曲坦選自舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦，及前述的組合。
  93. 如申請專利範圍第87或88項所述之方法，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含非類鴉片鎮痛藥。
  94. 如申請專利範圍第93項所述之方法，其中所述非類鴉片鎮痛藥包含對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）或阿司匹林。
  95. 如申請專利範圍第87或88項所述之方法，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含NSAID。
  96. 如申請專利範圍第95項所述之方法，其中所述NSAID選自水楊酸鹽、丙酸衍生物、烯醇酸衍生物、鄰胺基苯甲酸衍生物（芬那酯）、選擇性COX-2抑制劑（coxinb）、磺醯苯胺和前述的組合。
  97. 如申請專利範圍第95項所述之方法，其中所述NSAID選自水楊酸鹽，例如阿司匹林（乙醯水楊酸）、二氟尼柳（二氟苯水楊酸）、水楊酸及其鹽和雙水楊酯（雙水楊酸）；丙酸衍生物，例如伊布洛芬、右旋伊布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、右旋酮洛芬、氟比洛芬、奧沙普嗪和洛索洛芬；乙酸衍生物，例如吲哚美辛、托美汀、舒林酸、依託度酸、酮咯酸、雙氯芬酸、醋氯芬酸和萘丁美酮；烯醇酸（昔康）衍生物，例如吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、屈唵昔康、氯諾昔康、伊索昔康和苯丁唑酮（保泰松）；鄰胺基苯甲酸衍生物（芬那酯），例如甲滅酸、甲氯芬那酸、氟滅酸和托芬那酸；選擇性COX-2抑制劑（昔布），例如塞來昔布、羅非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、蘆米昔布、依託昔布和非羅考昔；磺醯苯胺，例如尼美舒利；氯尼辛、利克飛龍、H-哈帕苷或南非鉤麻及前述的組合。
  98. 如申請專利範圍第87或88項所述之方法，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含非類鴉片鎮痛藥。
  99. 如申請專利範圍第87或88項所述之方法，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含組合鎮痛藥。
  100. 如申請專利範圍第99項所述之方法，其中所述組合鎮痛藥包含非類鴉片鎮痛藥與至少一種類鴉片或巴比妥鹽的組合，所述巴比妥鹽係例如異丁巴比妥和/或咖啡因；或者包含對乙醯胺基酚、阿司匹林和咖啡因的組合，例如EXCEDRIN ®或EXCEDRIN MIGRAINE ®；或者包含組合鎮痛藥，所述組合鎮痛藥包含鎮痛藥與至少一種非鎮痛藥或與抗組胺藥組合，所述非鎮痛藥係例如血管收縮藥，比如偽麻黃鹼。
  101. 如申請專利範圍第87或88項所述之方法，其中所述用於急性和/或對症治療頭痛的藥物包含類鴉片。
  102. 如申請專利範圍第101項所述之方法，其中所述類鴉片選自羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮、蒂巴因、東罌粟鹼、混合阿片生物鹼如阿片全鹼、二乙醯嗎啡、菸鹼嗎啡、二丙醯基嗎啡、二乙醯基二氫嗎啡、乙醯丙醯基嗎啡、去甲嗎啡、甲基去甲啡鹼、二苯甲醯基嗎啡、乙基嗎啡、雜可待因、丁丙諾啡、埃托啡、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、芬太尼、α甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼、羥甲芬太尼、哌替啶（度冷丁）、凱托米酮、MPPP、烯丙羅定、普魯丁、PEPAP、二甲哌替啶、二苯丙胺、丙氧芬、右旋丙氧吩、右馬拉胺、苯腈米特、哌腈米特和前述的組合。
  103. 如申請專利範圍第87-102項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含Ab1-Ab14中的任一個或其片段。
  104. 如申請專利範圍第87-103項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含Ab6或其片段。
  105. 如申請專利範圍第87-104項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228的輕鏈互補決定區（CDR）1、2和3多肽序列。
  106. 如申請專利範圍第87-105項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 236；和SEQ ID NO: 238編碼的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
  107. 如申請專利範圍第87-106項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
  108. 如申請專利範圍第87-107項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 216；和SEQ ID NO: 218編碼的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
  109. 如申請專利範圍第87-108項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含分別是SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 226；和SEQ ID NO: 228的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列和分別是SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 206；和SEQ ID NO: 208的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
  110. 如申請專利範圍第87-109項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含分別由SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 236；和SEQ ID NO: 238編碼的輕鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列和分別由SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 216；和SEQ ID NO: 218編碼的重鏈CDR 1、CDR 2和CDR 3多肽序列。
  111. 如申請專利範圍第87-110項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽。
  112. 如申請專利範圍第87-111項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含由SEQ ID NO: 232編碼的可變輕鏈多肽。
  113. 如申請專利範圍第87-112項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽。
  114. 如申請專利範圍第87-113項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含由SEQ ID NO: 212編碼的可變重鏈多肽。
  115. 如申請專利範圍第87-114項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 222的可變輕鏈多肽和SEQ ID NO: 202的可變重鏈多肽。
  116. 如申請專利範圍第87-115項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含由SEQ ID NO: 232編碼的可變輕鏈多肽和由SEQ ID NO: 212編碼的可變重鏈多肽。
  117. 如申請專利範圍第87-116項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽。
  118. 如申請專利範圍第87-117項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含由SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽。
  119. 如申請專利範圍第87-118項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽。
  120. 如申請專利範圍第87-119項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含由SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽。
  121. 如申請專利範圍第87-120項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽。
  122. 如申請專利範圍第87-121項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體包含由SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽和由SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽。
  123. 如申請專利範圍第87-122項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段在巴斯德畢赤酵母中表現或藉由在巴斯德畢赤酵母中表現獲得。
  124. 如申請專利範圍第87-123項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段在CHO細胞中表現或藉由在CHO細胞中表現獲得。
  125. 如申請專利範圍第87-124項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體的投與量係約100 mg至約300 mg，或係約100 mg，或係約300 mg。
  126. 如申請專利範圍第87-125項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體的投與量係100 mg。
  127. 如申請專利範圍第87-126項中任一項所述之方法，所述方法進一步包括每12週靜脈內投與100 mg所述抗CGRP抗體。
  128. 如申請專利範圍第87-127項中任一項所述之方法，所述方法進一步包括每12週靜脈內投與300 mg所述抗CGRP抗體。
  129. 如申請專利範圍第87-128項中任一項所述之方法，其中所述患者係有發展藥物過度使用性頭痛的風險的慢性偏頭痛患者或發作性偏頭痛患者或叢集性頭痛患者。
  130. 如申請專利範圍第87-129項中任一項所述之方法，其中所述患者每月至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天使用急性頭痛藥，其中視需要，經至少28天的基線期來確定所述急性藥使用。
  131. 如申請專利範圍第87-130項中任一項所述之方法，其中所述患者每月至少10天使用急性頭痛藥，其中視需要，經至少28天的基線期來確定所述急性藥使用。
  132. 如申請專利範圍第87-131項中任一項所述之方法，其中所述藥物過度使用性頭痛包括：(a) 所述患者15天或更多天/月發生頭痛，其中所述患者具有先前存在的頭痛障礙；和 (b) 所述患者過度使用3個月以上的一種或多種用於急性和/或對症頭痛治療的藥物。
  133. 如申請專利範圍第87-132項中任一項所述之方法，其中，在所述投與之前，所述患者表現出每月約15至約22個偏頭痛日。
  134. 如申請專利範圍第87-133項中任一項所述之方法，其中，在所述投與之前，所述患者表現出每月約15至約27個頭痛日。
  135. 如申請專利範圍第87-134項中任一項所述之方法，其中，在所述投與之前，所述患者表現出每月約17至約24個頭痛日。
  136. 如申請專利範圍第87-135項中任一項所述之方法，其中，在所述投與之前，所述患者表現出每月約15至約19個偏頭痛日，或每月約20或約21個頭痛日，或每月約16個偏頭痛日。
  137. 如申請專利範圍第87-136項中任一項所述之方法，其中所述患者在所述投與前至少10年被診斷患有偏頭痛。
  138. 如申請專利範圍第87-137項中任一項所述之方法，其中所述患者在所述投與前至少15年被診斷患有偏頭痛。
  139. 如申請專利範圍第87-138項中任一項所述之方法，其中所述患者在所述投與前至少18年或至少19年被診斷患有偏頭痛。
  140. 如申請專利範圍第87-139項中任一項所述之方法，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少至少50%。
  141. 如申請專利範圍第87-140項中任一項所述之方法，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少至少75%。
  142. 如申請專利範圍第87-141項中任一項所述之方法，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的一個月內的偏頭痛日數減少100%。
  143. 如申請專利範圍第87-142項中任一項所述之方法，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少至少50%。
  144. 如申請專利範圍第87-143項中任一項所述之方法，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少至少75%。
  145. 如申請專利範圍第87-144項中任一項所述之方法，其中相對於所述患者在所述投與之前經歷的基線偏頭痛日數，所述患者在被投與所述抗體後的12週內的偏頭痛日數減少100%。
  146. 如申請專利範圍第87-145項中任一項所述之方法，所述方法進一步包括在所述投與後約12週或約3個月向所述患者投與第二劑量的所述抗CGRP抗體。
  147. 如申請專利範圍第87-146項中任一項所述之方法，其中所述投與包括投與約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg或約300 mg的所述抗CGRP抗體。
  148. 如申請專利範圍第87-147項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體或抗體片段係無糖基化的，或者如果僅糖基化則僅包含甘露糖殘基。
  149. 如申請專利範圍第87-148項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體由SEQ ID NO: 221的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 201或SEQ ID NO: 566的重鏈多肽組成。
  150. 如申請專利範圍第87-149項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體由SEQ ID NO: 231編碼的輕鏈多肽和SEQ ID NO: 211或SEQ ID NO: 567編碼的重鏈多肽組成。
  151. 如申請專利範圍第87-150項中任一項所述之方法，其中所述藥物過度使用性頭痛包括：(a) 所述患者15天或更多天/月發生頭痛，其中所述患者具有先前存在的頭痛障礙；和 (b) 所述患者過度使用3個月以上的一種或多種藥物。
  152. 如申請專利範圍第87-151項中任一項所述之方法，其中所述藥物過度使用包括使用麥角胺10天或更多天/月，使用曲坦10天或更多天/月，使用一種或多種非阿片鎮痛藥（例如對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）、乙醯水楊酸（阿司匹林）、另一種NSAID或另一種非類鴉片鎮痛藥）15天或更多天/月，使用一種或多種組合鎮痛藥（如下進一步所述）10天或更多天/月，使用一種或多種類鴉片10天或更多天/月，或使用兩種或更多種藥物類別的組合（如下進一步所述）10天或更多天/月，其中所述曲坦使用視需要包括使用舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦和夫羅曲坦中的一種或多種，和/或其中所述類鴉片使用視需要包括使用羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因和氫可酮中的一種或多種。
  153. 如申請專利範圍第87-152項中任一項所述之方法，其中所述藥物過度使用性頭痛包括麥角胺過度使用性頭痛、曲坦過度使用性頭痛、非類鴉片鎮痛藥物過度使用性頭痛、類鴉片過度使用性頭痛、組合鎮痛藥過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛，或歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛，其中所述曲坦使用視需要包括使用舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦和夫羅曲坦中的一種或多種，和/或其中所述類鴉片使用視需要包括使用羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因和氫可酮中的一種或多種。
  154. 如申請專利範圍第87-153項中任一項所述之方法，其中所述非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛包括對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）過度使用性頭痛，非甾體抗炎藥（NSAID）過度使用性頭痛，例如乙醯水楊酸（阿司匹林）過度使用性頭痛，或其他非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛。
  155. 如申請專利範圍第87-154項中任一項所述之方法，其中所述麥角胺過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用麥角胺10天或更多天/月超過3個月。
  156. 如申請專利範圍第87-155項中任一項所述之方法，其中所述曲坦過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種曲坦10天或更多天/月超過3個月，其中所述曲坦使用視需要包括使用舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦和夫羅曲坦中的一種或多種。
  157. 如申請專利範圍第87-156項中任一項所述之方法，其中所述非類鴉片鎮痛藥過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種非類鴉片鎮痛藥（例如對乙醯胺基酚（乙醯胺酚）、乙醯水楊酸（阿司匹林）、另一種NSAID或另一種非類鴉片鎮痛藥）15天或更多天/月超過3個月。
  158. 如申請專利範圍第87-157項中任一項所述之方法，其中所述組合鎮痛藥過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種組合鎮痛藥10天或更多天/月超過3個月，其中所述組合鎮痛藥包含兩種或更多種類別的藥物，各自具有鎮痛作用（例如乙醯胺基酚和可待因）或作為輔助劑（例如咖啡因），視需要，其中所述組合鎮痛藥組合非類鴉片鎮痛藥與至少一種類鴉片（例如曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮或其任何組合）、巴比妥鹽（例如異丁巴比妥和/或咖啡因）。
  159. 如申請專利範圍第87-158項中任一項所述之方法，其中所述類鴉片過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用一種或多種類鴉片（例如羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮或其任何組合）10天或更多天/月超過3個月。
  160. 如申請專利範圍第87-159項中任一項所述之方法，其中歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用麥角胺、曲坦（例如舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦，或其任何組合）、非類鴉片鎮痛藥和/或類鴉片（例如羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮，或其任何組合）的任何組合總共至少10天/月超過3個月。
  161. 如申請專利範圍第87-160項中任一項所述之方法，其中所述歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用麥角胺、曲坦（例如舒馬曲坦、佐米曲坦、納拉曲坦、利紮曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦，或其任何組合）、非類鴉片鎮痛藥和/或類鴉片（例如羥考酮、曲馬多、布托啡諾、嗎啡、可待因、氫可酮，或其任何組合）的任何組合至少10天/月超過3個月，其中不能可靠地確定使用或過度使用該等類別的藥物的身份、數量和/或方式。
  162. 如申請專利範圍第87-161項中任一項所述之方法，其中所述歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛包括15天或更多天/月發生頭痛並且使用除上述藥物外的一種或多種藥物用於急性或對症治療頭痛至少10天/月超過3個月。
  163. 如申請專利範圍第87-162項中任一項所述之方法，其中所述患者在發展所述藥物過度使用性頭痛之前具有先前存在的原發性頭痛。
  164. 如申請專利範圍第87-163項中任一項所述之方法，其中頭痛日和/或藥物使用日藉由以下來確定：患者或親屬報告、日記、病歷、藥物購買歷史、處方履行、藥物使用的生物標誌物、藥物毒性發生率、用藥過量發生率和/或患者藥物使用的其他指標。
  165. 如申請專利範圍第87-164項中任一項所述之方法，其中所述藥物過度使用性頭痛係根據國際頭痛障礙分類第三版診斷，其中所述藥物過度使用性頭痛視需要包括麥角胺過度使用性頭痛、曲坦過度使用性頭痛、非類鴉片鎮痛藥物過度使用性頭痛、類鴉片過度使用性頭痛、組合鎮痛藥過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別而非單獨過度使用的藥物過度使用性頭痛，歸因於多種藥物類別的未指定或未驗證的過度使用的藥物過度使用性頭痛，或歸因於其他藥物的藥物過度使用性頭痛。
  166. 如申請專利範圍第87-165項中任一項所述之方法，其中所述抗CGRP抗體或抗CGRP抗體片段包含在配製物中，所述配製物包含組胺酸（L-組胺酸）、山梨糖醇、聚山梨醇酯80和水或由其組成。
  167. 如申請專利範圍第166項所述之方法，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值的10%以內的每一成分的量，並且具有5.8或在所述值 +/- 10%以內的pH。
  168. 如申請專利範圍第166項所述之方法，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 5%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值 +/- 5%以內的pH。
  169. 如申請專利範圍第166項所述之方法，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 1%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的1%以內的pH。
  170. 如申請專利範圍第166項所述之方法，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 0.5%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的0.5%以內的pH。
  171. 如申請專利範圍第166項所述之方法，其中所述配製物包含以下項或由以下項組成：每1 mL體積，100 mg抗CGRP抗體、3.1 mg L-組胺酸、40.5 mg山梨糖醇和0.15 mg聚山梨醇酯80，或具有在所述值 +/- 0.1%以內的每一成分的量，和/或具有5.8或在所述值的0.1%以內的pH。
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