JP2022516957A - 抗ｃｇｒｐ又は抗ｃｇｒｐ－ｒ抗体を用いた薬物乱用頭痛の治療 - Google Patents

抗ｃｇｒｐ又は抗ｃｇｒｐ－ｒ抗体を用いた薬物乱用頭痛の治療 Download PDF

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Abstract

薬物乱用頭痛の治療又は予防のための方法が提供される。例示的な方法は、抗ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む。

Description

関連出願
本出願は、２０１９年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／８４０，９６７号（代理人整理番号１１４３２５７．００８８００号）；２０１９年５月１日に出願された米国仮特許出願第６２／８４１，５８５号（代理人整理番号１１４３２５７．００８８０１号）；及び２０１９年７月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／８７２，９８３号（代理人整理番号１１４３２５７．００８８０２号）に対する優先権を主張するものであり、これらの出願は全て、全体が参照により本明細書に援用される。
配列表の開示
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩフォーマットで提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０１９年１２月１１日に作成され、「１１４３２５７ｏ００８８０３．ｔｘｔ」と命名され、３５７，５０３バイトのサイズである。
バックグラウンドフィールド
本発明は、ヒトカルシトニン遺伝子関連ペプチド（以後、「ＣＧＲＰ」）に特異的に結合する抗体及びその断片（Ｆａｂ断片を含む）又はヒトカルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体（以後、「ＣＧＲＰ－Ｒ」）に特異的に結合するを有する抗体及びその断片（Ｆａｂ断片を含む）、並びに前記抗体又はその断片を投与することによって、薬物乱用頭痛などの、ＣＧＲＰに関連する疾患及び障害を予防又は処置する方法に関する。
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）は、３７アミノ酸長の多機能神経ペプチドとして産生される。ＣＧＲＰの２つの形態、ＣＧＲＰ－α及びＣＧＲＰ－β形態は、ヒトに存在し、同様の活性を有する。ＣＧＲＰ－α及びＣＧＲＰ－βは、ヒトでは３つのアミノ酸が異なり、異なる遺伝子に由来する。ＣＧＲＰは、三叉神経などの多数の組織から放出され、活性化されると髄膜内で神経ペプチドが放出され、血管拡張、血管漏出、肥満細胞の分解を特徴とする神経原性炎症を媒介する。Ｄｕｒｈａｍ，Ｐ．Ｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５０（１１）：１０７３－７５（２００４）。ＣＧＲＰの生物学的作用は、７回膜貫通成分からなるＣＧＲＰ受容体（ＣＧＲＰ－Ｒ）を介して、受容体関連膜タンパク質（ＲＡＭＰ）と結合して媒介される。ＣＧＲＰ‐Ｒは、Ｇタンパク質を介したアデニル酸シクラーゼへの効率的な共役とｃＡＭＰの産生に必須である受容体成分タンパク質（ＲＣＰ）の活性を更に必要とする。Ｄｏｏｄｓ，Ｈ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２（９）：１２６１－６８（２００１）。
偏頭痛は、米国の成人人口の約１０％が罹患する神経血管障害であり、典型的には、激しい頭痛を伴う。ＣＧＲＰは、偏頭痛の発症において顕著な役割を果たすと考えられている。実際、いくつかの会社、即ち、Ａｍｇｅｎ、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ、Ｔｅｖａ及びＡｌｄｅｒ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ Ａ／Ｓによって最近得られた）は、偏頭痛の治療又は予防における使用のための抗ＣＧＲＰ抗体及び抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体を開発した。本譲受人は、「ＡＮＴＩ－ＣＧＲＰ ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ ＡＮＤ ＵＳＥ ＴＨＥＲＥＯＦ」と題された、２０１２年５月２１日に出願されたＰＣＴ出願国際公開第２０１２／１６２２４３号パンフレット、「ＵＳＥ ＯＦ ＡＮＴＩ－ＣＧＲＰ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ ＡＮＤ ＡＮＴＩＢＯＤＹ ＦＲＡＧＭＥＮＴＳ ＴＯ ＰＲＥＶＥＮＴ ＯＲ ＩＮＨＩＢＩＴ ＰＨＯＴＯＰＨＯＢＩＡ ＯＲ ＬＩＧＨＴ ＡＶＥＲＳＩＯＮ ＩＮ ＳＵＢＪＥＣＴＳ ＩＮ ＮＥＥＤ ＴＨＥＲＥＯＦ，ＥＳＰＥＣＩＡＬＬＹ ＭＩＧＲＡＩＮＥ ＳＵＦＦＥＲＥＲＳ」と題された、２０１２年５月２１日に出願されたＰＣＴ出願国際公開第２０１２／１６２２５７号パンフレット、「ＵＳＥ ＯＦ ＡＮＴＩ－ＣＧＲＰ ＯＲ ＡＮＴＩ－ＣＧＲＰ－Ｒ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ ＯＲ ＡＮＴＩＢＯＤＹ ＦＲＡＧＭＥＮＴＳ ＴＯ ＴＲＥＡＴ ＯＲ ＰＲＥＶＥＮＴ ＣＨＲＯＮＩＣ ＡＮＤ ＡＣＵＴＥ ＦＯＲＭＳ ＯＦ ＤＩＡＲＲＨＥＡ」と題された、２０１２年５月２１日に出願されたＰＣＴ出願国際公開第２０１２／１６２２５３号パンフレット、及び「ＲＥＧＵＬＡＴＩＯＮ ＯＦ ＧＬＵＣＯＳＥ ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ ＵＳＩＮＧ ＡＮＴＩ－ＣＧＲＰ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ」と題された、２０１４年７月３日に出願されたＰＣＴ出願国際公開第２０１５／００３１２２号パンフレット（これらの出願の全ては、全体が参照により組み込まれる）を含む、抗ＣＧＲＰ抗体及びその使用に関する特許出願を以前に出願している。
本開示は、例えば、抗偏頭痛薬の乱用に関連する及び／又はトリプタン及び／又は麦角及び／又は鎮痛薬乱用に関連する薬物乱用頭痛を処置又は予防する方法であって、必要としている患者に、有効量の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗体断片又は本明細書に開示される前記抗体若しくは抗体断片を含む１つ以上の製剤を投与することを含む方法を提供する。前記抗ＣＧＲＰ抗体又は抗体断片は、例えば、各々配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８の軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列と、配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８の重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を有する；又は、各々配列番号２３４；配列番号２３６；及び配列番号２３８によってコードされる軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列と、各々配列番号２１４；配列番号２１６；及び配列番号２１８によってコードされる重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を有する、Ａｂ１～Ａｂ１４又はそのＦａｂ断片のいずれか１つ、例えばＡｂ６又はそのＦａｂ断片を任意選択で含む。前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチドを含み得る。前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２３２によってコードされる可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１２よってコードされる可変重鎖ポリペプチドを含み得る。前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドを含み得る。前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１１又は配列番号５６７よってコードされる重鎖ポリペプチドを含み得る。前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチドをコードする核酸配列を発現する組換え細胞から単離された抗体発現産物を含んでもよく、これらのポリペプチドは、任意選択で、ヒト軽鎖及び重鎖定常領域ポリペプチド、例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４定常領域に各々連結され、これらの定常領域は、任意選択で、グリコシル化又はタンパク質分解を変更するように修飾されてもよく、前記組換え細胞は、任意選択で、酵母若しくは哺乳動物細胞、例えば、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）又はＣＨＯ細胞を含む。前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２２１の軽鎖及び配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドをコードする核酸配列を発現する組換え細胞から単離された抗体発現産物を含むことができ、前記組換え細胞は、酵母若しくは哺乳動物細胞、例えば、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）又はＣＨＯ細胞を任意選択で含み、その定常領域は、グリコシル化又はタンパク質分解又は他のエフェクター機能を変更するように任意選択で修飾することができる。任意の前述の抗ＣＧＲＰ抗体又は抗体断片、好ましくはＡｂ６は、任意選択で、例えば、約５．８のｐＨを有する、ヒスチジン（Ｌ－ヒスチジン）、ソルビトール、ポリソルベート８０、例えば１ｍＬ容量当たり約１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、約３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、約４０．５ｍｇのソルビトール、及び約０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含む、本明細書に開示される製剤中に含まれてもよい。前記抗体の投与量は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ、約３００ｍｇ、１００ｍｇ、又は３００ｍｇであってもよい。投与量は、異なる手段によって、例えば、静脈内に、例えば、適切な容量（例えば、１００ｍＬ）の０．９％塩化ナトリウムのような生理食塩水中で投与されてもよい。
前記薬物過剰使用頭痛は、以下の基準を満たすことに基づいて決定され得る。（ａ）既存の頭痛障害を有する患者において１５日／月以上に生じる頭痛；並びに（ｂ）頭痛の急性及び／又は症候性治療のために服用され得る１つ以上の薬物の３ヵ月を超える過剰使用。
前記過剰使用は、１０日／月以上での麦角アルカロイド（例えば、エルゴタミン）の使用、１０日／月以上でのトリプタンの使用、１５日／月以上での１つ以上の非オピオイド鎮痛剤（例えば、パラセタモール（アセトアミノフェン）、アセチルサリチル酸（アスピリン）、別のＮＳＡＩＤ、又は別の非オピオイド鎮痛剤）の使用、１０日／月以上での１つ以上の組み合わせ鎮痛剤（以下に更に記載される）の使用、１０日／月以上での１つ以上のオピオイドの使用、又は１０日／月以上での２つ以上の薬物クラス（以下に更に記載される）の組み合わせの使用を含み得る。
本明細書の方法において、前記トリプタンは、とりわけ、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンのようなトリプタンの任意の１つ又は任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
前記薬物過剰使用頭痛は、エルゴタミン過剰使用頭痛、トリプタン過剰使用頭痛、非オピオイド鎮痛剤過剰使用頭痛、オピオイド過剰使用頭痛、組み合わせ鎮痛剤過剰使用頭痛、個別に過剰使用されていない複数の薬物クラスに起因する薬物過剰使用頭痛、複数の薬物クラスの不特定若しくは検証されていない過剰使用に起因する薬物過剰使用頭痛、又は他の薬物に起因する薬物過剰使用頭痛を含み得る。
前記非オピオイド鎮痛剤過剰使用頭痛は、パラセタモール（アセトアミノフェン）過剰使用頭痛、非ステロイド性抗抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）過剰使用頭痛、例えばアセチルサリチル酸（アスピリン）過剰使用頭痛又はイブプロフェン過剰使用頭痛、又は別の非オピオイド鎮痛剤過剰使用頭痛を含み得る。
前記エルゴタミン過剰使用頭痛は、既存の原発性頭痛を有する患者において１５日／月以上に生じ、３ヵ月以上にわたる１０日／月以上のエルゴタミンなどの麦角アルカロイドの定期的使用の結果として発症する頭痛を含み得る。
本明細書の方法では、前記麦角アルカロイドは、エルゴタミン、ニセルゴリン、メチセルジド、又はジヒドロエルゴタミンを含んでもよい。
前記トリプタン過剰使用頭痛は、既存の原発性頭痛を有する患者において１５日／月以上に生じ、３ヵ月以上にわたる１０日／月以上の１つ以上のトリプタンの定期的使用の結果として発症する頭痛を含み得る。
前記非オピオイド鎮痛剤過剰使用頭痛は、既存の原発性頭痛を有する患者において１５日／月以上に生じ、３ヵ月以上にわたる１５日／月以上の１つ以上の非オピオイド鎮痛剤（パラセタモール（アセトアミノフェン）、アセチルサリチル酸（アスピリン）、イブプロフェン、別のＮＳＡＩＤ、又は別の非オピオイド鎮痛剤など）の定期的使用の結果として発症する頭痛を含み得る。
本明細書の方法では、前記ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、ナプロキセン、又はインドメタシンを含むがこれらに限定されない任意のＮＳＡＩＤ又はその組み合わせを含み得る。
前記組み合わせ鎮痛剤過剰使用頭痛は、３ヵ月以上にわたる１０日／月以上の１つ以上の組み合わせ鎮痛剤の定期的使用の結果として発症する、１５日／月以上に生じる頭痛を含み得る。薬物過剰使用頭痛の文脈において、組み合わせ鎮痛剤という用語は各々が鎮痛効果を有する２つ以上のクラスの薬物（例えば、パラセタモール及びコデイン）、又は補助剤として作用する薬剤（例えば、カフェイン）と組み合わせた鎮痛剤を組み合わせた製剤を指す。一般的に過剰使用される組み合わせ鎮痛剤は、非オピオイド鎮痛剤を、少なくとも１つのオピオイド、バルビツレート、例えばブタルビタール及び／又はカフェインと組み合わせる。例示的な実施形態では、組み合わせ鎮痛剤過剰使用頭痛は、アセトアミノフェン、アスピリン、及びカフェイン、例えば、ＥＸＣＥＤＲＩＮ（登録商標）又はＥＸＣＥＤＲＩＮ ＭＩＧＲＡＩＮＥ（登録商標）の組み合わせに起因する。他の公知の組み合わせ鎮痛剤は、少なくとも１つの非鎮痛剤、例えば、副鼻腔関連調製物のためのプソイドエフェドリンなどの血管収縮薬、アレルギー罹患者を治療するために使用される抗ヒスタミン薬などと組み合わせた鎮痛剤を含む。
前記オピオイド過剰使用頭痛は、既存の原発性頭痛を有する患者において１５日／月以上に生じ、３ヵ月以上にわたる１０日／月以上の１つ以上のオピオイドの定期的使用の結果として発症する頭痛を含み得る。
個別に過剰使用されない複数の薬物クラスに起因する前記薬物過剰使用頭痛は、既存の原発性頭痛を有する患者において１５日／月以上生じ、単一の薬物又は薬物クラスのみの過剰使用は伴わない、３ヵ月以上にわたる合計で少なくとも１０日／月のエルゴタミン、トリプタン、非オピオイド鎮痛剤及び／又はオピオイドの任意の組み合わせの定期的な摂取の結果として発症する頭痛を含み得る。
本明細書の方法では、前記オピオイドは、中でも、オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、テバイン、オリパビン、混合アヘンアルカロイド、例えばパパベレタム、ジアセチルモルヒネ、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ジアセチルヒドロモルヒネ、アセチルプロピオニルモルヒネ、デソモルヒネ、メチルデソルフィン、ジベンゾイルモルヒネ、エチルモルヒネ、ヘテロコデイン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、フェンタニル、αメチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カルフェンタニル、オーメフェンタニル、ペチジン（メペリジン）、ケトベミドン、ＭＰＰＰ、アリルプロジン、プロジン、ＰＥＰＡＰ、プロメドール、ジフェニルプロピルアミン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモラミド、ベジトラミド、ピリトラミドを含むがこれらに限定されないオピオイド薬物の任意の１つ又は任意の組み合わせであり得る。
複数の薬物クラスの非特定又は非検証の過剰使用に起因する前記薬物過剰使用頭痛は、既存の原発性頭痛を有する患者において１５日／月以上生じ、単一の薬物又は薬物クラスのみの過剰使用は伴わない、３ヵ月以上にわたる少なくとも１０日／月のエルゴタミン、トリプタン、非オピオイド鎮痛剤及び／又はオピオイドの任意の組み合わせの定期的な摂取の結果として発症する頭痛を含み得、これらの薬物のクラスの同一性、量、及び／又は使用若しくは過剰使用のパターンは、確実には確立されていない。
他の薬物に起因する前記薬物過剰使用頭痛は、既存の原発性頭痛を有する患者において１５日／月以上生じ、頭痛の急性又は症候性治療のために３ヵ月以上にわたって少なくとも１０日／月間摂取された、上記以外の１つ以上の薬剤の定期的な摂取の結果として発症する頭痛を含み得る。
薬物使用の量及び期間は、患者若しくは近親者によって報告された使用方法、日誌、医療記録、薬物購入履歴、処方フルフィルメント、薬物使用のバイオマーカー、薬物毒性の発生率、薬物過量投与の発生率、及び／又は患者の薬物使用の他の指標などの既知の方法を利用して決定され得る。
本開示は、薬物過剰使用の可能性のある頭痛の治療又は予防方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に開示される抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片、又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片を含む１つ以上の製剤を必要とする患者に投与することを含む。前記抗ＣＧＲＰ抗体は、例えば、各々配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８の軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列と、配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８の重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を有する；又は、各々配列番号２３４；配列番号２３６；及び配列番号２３８によってコードされる軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列と、各々配列番号２１４；配列番号２１６；及び配列番号２１８によってコードされる重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を有する、Ａｂ１～Ａｂ１４のいずれか１つ、例えばＡｂ６を任意選択で含む。前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチドを含み得る。前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２３２によってコードされる可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１２よってコードされる可変重鎖ポリペプチドを含み得る。前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドを含み得る。前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１１又は配列番号５６７よってコードされる重鎖ポリペプチドを含み得る。前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチドをコードする核酸配列を発現する組換え細胞から単離された抗体発現産物を含んでもよく、これらのポリペプチドは、任意選択で、ヒト軽鎖及び重鎖定常領域ポリペプチド、例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４定常領域にそれぞれ連結され、これらの定常領域は、任意選択で、グリコシル化又はタンパク質分解を変更するように修飾されてもよく、前記組換え細胞は、任意選択で、酵母又は哺乳動物細胞、例えば、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）又はＣＨＯ細胞を含む。前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２２１の軽鎖及び配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドをコードする核酸配列を発現する組換え細胞から単離された抗体発現産物を含むことができ、前記組換え細胞は、酵母若しくは哺乳動物細胞、例えば、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）又はＣＨＯ細胞を任意選択で含み、その定常領域は、グリコシル化又はタンパク質分解又は他のエフェクター機能を変更するように任意選択で修飾することができる。任意の前述の抗ＣＧＲＰ抗体又は抗体断片、好ましくはＡｂ６は、任意選択で、例えば、約５．８のｐＨを有する、ヒスチジン（Ｌ－ヒスチジン）、ソルビトール、ポリソルベート８０、例えば１ｍＬ容量当たり約１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、約３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、約４０．５ｍｇのソルビトール、及び約０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含む、本明細書に開示される製剤中に含まれてもよい。前記抗体の投与量は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ、約３００ｍｇ、１００ｍｇ、又は３００ｍｇであってもよい。投与量は、異なる手段によって、例えば、静脈内に、例えば、適切な容量（例えば、１００ｍＬ）の０．９％塩化ナトリウムのような生理食塩水中で投与されてもよい。薬物過剰使用の可能性のある頭痛とは、基準（ａ）及び（ｂ）が完全には満たされていないこと、例えば、月当たりの指定された頭痛日数及び／若しくは薬物使用日数の少なくとも８０％及び／又は少なくとも９０％を有すること、並びに／又は任意選択で別のＩＣＨＤ－３診断がない場合、少なくとも２ヵ月などのより短い期間にわたって満たされていないことを指す。
前記薬物過剰使用頭痛（エルゴタミン過剰使用頭痛、トリプタン過剰使用頭痛、非オピオイド鎮痛剤過剰使用頭痛、オピオイド過剰使用頭痛、組み合わせ鎮痛剤過剰使用頭痛、個別に過剰使用されていない複数の薬物クラスに起因する薬物過剰使用頭痛、複数の薬物クラスの不特定若しくは検証されていない過剰使用に起因する薬物過剰使用頭痛、又は他の薬物に起因する薬物過剰使用頭痛など）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒの第３版（ＩＣＨＤ－３）に従って診断され得る。Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＩＨＳ），Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０１８ Ｊａｎ；３８（１）：１－２１１（全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
ここで、頭痛が薬物の過剰使用の「結果として」生じる基準は、薬物過剰使用と頭痛との間の明らかな関連性、例えば、薬物過剰使用と頭痛が、因果関係が推定され得るように、上記の指定された頻度で存在することを指す。
いくつかの例示的な実施形態では、前記抗ＣＧＲＰ抗体の投与量は、１００ｍｇであってもよい。
他の例示的な実施形態では、前記抗ＣＧＲＰ抗体の投与量は、３００ｍｇであってもよい。
本方法は、更に、１００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を１２週間毎に静脈内投与することを含んでもよい。
本方法は、更に、３００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を１２週間毎に静脈内投与することを含んでもよい。
前記患者は、薬物乱用頭痛を発生するリスクのある慢性偏頭痛患者又は突発性偏頭痛患者であり得る。前記患者は、月に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日、急性頭痛薬を使用し得る。前記患者は、月に少なくとも１０日、急性頭痛薬を使用し得る。任意選択的に、前記急性薬物使用は、少なくとも２８日のベースライン期間にわたって決定される。前記急性薬物使用は、患者、医療従事者によって、又は記録に基づいて報告され得る。前記急性薬物は、麦角アルカロイド、トリプタン、非オピオイド鎮痛薬、アセトアミノフェン、アスピリン、ＮＳＡＩＤ、非オピオイド鎮痛薬、複合鎮痛薬、又はオピオイドの使用を含み得る。
前記投与の前に、患者は、月に約１５～約３０日の偏頭痛日数、例えば、月に約１６～約２８日の偏頭痛日数、例えば、月に約１７～約２６日の偏頭痛日数、例えば、月に約１６日の偏頭痛日数を示し得る。
前記投与の前に、患者は、月当たり約１５～約２７頭痛日、例えば、月当たり約１７～約２４の頭痛日数、例えば、月当たり約２０又は約２１の頭痛日数を示し得る。
前記患者は、前記投与の少なくとも１０年前、例えば、前記投与の少なくとも１５年前、例えば、前記投与の少なくとも１８年前又は少なくとも１９年前に偏頭痛と診断されていてもよい。
前記患者は、前記投与の少なくとも５年前、例えば、前記投与の少なくとも８年前、例えば、前記投与の少なくとも１１年前又は少なくとも１２年前に慢性偏頭痛と診断されていてもよい。
前記患者は、前記投与の前にその患者が経験する偏頭痛日数のベースライン数と比較して、前記抗体を投与した後の１ヵ月間で、偏頭痛日数の少なくとも５０％の減少を有してもよい。
前記患者は、前記投与の前にその患者が経験する偏頭痛日数のベースライン数と比較して、前記抗体を投与した後の１ヵ月間で、偏頭痛日数の少なくとも７５％の減少を有してもよい。
前記患者は、前記投与の前にその患者が経験する偏頭痛日数のベースライン数と比較して、前記抗体を投与した後の１ヵ月間で、偏頭痛日数の１００％の減少を有してもよい。
前記患者は、前記投与の前にその患者が経験する偏頭痛日数のベースライン数と比較して、前記第１の用量を投与した後の１２週間で、偏頭痛日数の少なくとも５０％の減少を有してもよい。
前記患者は、前記投与の前にその患者が経験する偏頭痛日数のベースライン数と比較して、前記抗体を投与した後の１２週間で、偏頭痛日数の少なくとも７５％の減少を有してもよい。
前記患者は、前記投与の前にその患者が経験する偏頭痛日数のベースライン数と比較して、前記抗体を投与した後の１２週間で、偏頭痛日数の１００％の減少を有してもよい。
本方法は、更に、前記投与の後、約１２週間又は約３ヵ月以内に、前記抗ＣＧＲＰ抗体の第２の用量を前記患者に、例えば静脈内投与することを含み得る。
前記投与は、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、又は約３００ｍｇの記抗ＣＧＲＰ抗体を含み得る。
前記抗ＣＧＲＰ抗体はアグリコシル化されていてもよく、又はグリコシル化されている場合にのみマンノース残基のみを含んでもよい。
前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドからなり得る。前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１１又は配列番号５６７よってコードされる重鎖ポリペプチドからなり得る。
いくつかの実施形態では、前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片は、配列番号２２２の可変軽鎖及び／又は配列番号２０２の可変重鎖を含む。いくつかの実施形態では、前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片は、配列番号２３２によってコードされる可変軽鎖及び／又は配列番号２１２によってコードされる可変重鎖を含む。
いくつかの実施形態では、前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片は、配列番号２２１の軽鎖及び／又は配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖を含む。いくつかの実施形態では、前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片は、配列番号２３１によってコードされる軽鎖及び／又は配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖を含む。
いくつかの実施形態では、前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２２２のＶＬポリペプチド及び配列番号２０２のＶＨポリペプチドをコードする核酸配列を発現する組換え細胞から単離された抗体発現産物を含んでもよく、これらのポリペプチドは、任意選択で、ヒト軽鎖及び重鎖定常領域ポリペプチド、例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４定常領域に各々連結され、これらの定常領域は、任意選択で、グリコシル化又はタンパク質分解を変更するように修飾されてもよく、前記組換え細胞は、任意選択で、酵母若しくは哺乳動物細胞、例えば、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）又はＣＨＯ細胞を含む。
いくつかの実施形態では、前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２２１の軽鎖及び配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドをコードする核酸配列を発現する組換え細胞から単離された抗体発現産物を含むことができ、前記組換え細胞は、酵母若しくは哺乳動物細胞、例えば、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）又はＣＨＯ細胞を任意選択で含み、その定常領域は、グリコシル化又はタンパク質分解又は他のエフェクター機能を変更するように任意選択で修飾することができる。
いくつかの実施形態では、前述の抗ＣＧＲＰ抗体又は抗体断片のいずれかは、例えば、約５．８のｐＨを有する、ヒスチジン（Ｌ－ヒスチジン）、ソルビトール、ポリソルベート８０、例えば１ｍＬ容量当たり約１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、約３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、約４０．５ｍｇのソルビトール、及び約０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含む、本明細書に開示される製剤中に含まれてもよい。抗体又は断片は、異なる手段によって、例えば、静脈内に、例えば、適切な容量（例えば、１００ｍＬ）の０．９％塩化ナトリウムのような生理食塩水中で投与され得る。
いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、又は約３００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体又は抗体断片が、例えば、静脈内に投与される。
別の実施形態では、約１００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体又は抗体断片が投与される。
別の実施形態では、約３００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体又は抗体断片が、例えば、静脈内に投与される。
例示的な実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片は、多くとも３ヵ月毎又は１２週毎の頻度で、例えば、静脈内に投与され、抗体投与量は、単一の製剤で投与されるか、又は異なる製剤に分割され、これは約３ヵ月毎又は１２週毎の頻度で投与される。「抗体投与量は、単一の製剤で投与されるか、又は異なる製剤に分割される」という表現は、同じ又は異なる投与経路（例えば、ｖ．ｉ．、ｉ．ｍ．及び／又はｓ．ｃ．）によることができる、比較的短期間、例えば、数時間、例えば、１～８時間、約１日以内、約２日以内、又は約１週間以内での列挙された量の抗体の投与を指す。この文脈における「異なる製剤」という用語は、各投与量が投与される医薬製剤の化学組成に関して投与量が同じであるか又は異なるかにかかわらず、異なる時間及び／又は異なる部位及び／又は異なる経路で投与される抗体投与量を指し；例えば、濃度、賦形剤、担体、ｐＨなどは、異なる投与量の間で同じであっても異なっていてもよい。
他の例示的な実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片の投与量は、単一の製剤で投与されるか、又は異なる製剤に分割され、これは、約８週毎又は２ヵ月毎の頻度で投与される。
他の例示的な実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片の投与量は、単一の製剤で投与されるか、又は異なる製剤に分割され、これは、約１２週毎又は３ヵ月毎の頻度で投与される。
他の例示的な実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片の投与量は、単一の製剤で投与されるか、又は異なる製剤に分割され、これは、約１６週毎又は４ヵ月毎の頻度で投与される。
他の例示的な実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片の投与量は、単一の製剤で投与されるか、又は異なる製剤に分割され、これは、約２０週毎又は５ヵ月毎の頻度で投与される。
他の例示的な実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片の投与量は、単一の製剤で投与されるか、又は異なる製剤に分割され、これは、約２４週毎又は６ヵ月毎の頻度で投与される。
他の例示的な実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片の投与量は、単一の製剤で投与されるか、又は異なる製剤に分割され、これは、約２８週毎又は７ヵ月毎の頻度で投与される。
他の例示的な実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片の投与量は、単一の製剤で投与されるか、又は異なる製剤に分割され、これは、約３２週毎又は８ヵ月毎の頻度で投与される。
他の例示的な実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片の投与量は、単一の製剤で投与されるか、又は異なる製剤に分割され、これは、約３６週毎又は９ヵ月毎の頻度で投与される。
他の例示的な実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片の投与量は、単一の製剤で投与されるか、又は異なる製剤に分割され、これは、約４０週毎又は８ヵ月毎の頻度で投与される。
他の例示的な実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片の投与量は、単一の製剤で投与されるか、又は異なる製剤に分割され、これは、約４４週毎又は９ヵ月毎の頻度で投与される。
他の例示的な実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片の投与量は、単一の製剤で投与されるか、又は異なる製剤に分割され、これは、約４８週毎又は１０ヵ月毎の頻度で投与される。
他の例示的な実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片の投与量は、単一の製剤で投与されるか、又は異なる製剤に分割され、これは、約５２週毎又は１１ヵ月毎の頻度で投与される。
他の例示的な実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片の投与量は、単一の製剤で投与されるか、又は異なる製剤に分割され、これは、約５６週毎又は１２ヵ月毎の頻度で投与される。
他の例示的な実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片の投与量は、単一の製剤で投与されるか、又は異なる製剤に分割され、これは、約１５～１８ヵ月毎の頻度で投与される。
他の例示的な実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片の投与量は、単一の製剤で投与されるか、又は異なる製剤に分割され、これは、約１８～２１ヵ月毎の頻度で投与される。
他の例示的な実施形態では、前述の方法で使用される抗ヒトＣＧＲＰ抗体投与量又は抗体断片は、単一の製剤で投与されるか、又は異なる製剤に分割され、これは、約２年毎の頻度で投与される。
他の例示的な実施形態では、前述の方法で使用される抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、全身投与される。
他の例示的な実施形態では、前述の方法で使用される抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片は、静脈内、筋肉内、静脈内、髄腔内、頭蓋内、局所、鼻腔内、及び経口から選択される投与モードによって投与される。好ましい実施形態では、前述の方法で使用される抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は抗体断片は、静脈内投与される。
他の例示的な実施形態では、前述の方法で使用される抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、少なくとも１０日のインビボ半減期を有する。
他の例示的な実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、少なくとも１５日のインビボ半減期を有する。
他の例示的な実施形態では、前述の方法で使用される抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、少なくとも２０日のインビボ半減期を有する。
他の例示的な実施形態では、前述の方法で使用される抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、少なくとも２０～３０日のインビボ半減期を有する。
他の例示的な実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの投与量で投与され、少なくとも約（２８４±４４時間）の±２０％のインビボ半減期を有する。
他の例示的な実施形態では、前述の方法で使用される抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、ヒトα－及びβ－ＣＧＲＰに結合する。
他の例示的な実施形態では、投与された抗ヒトＣＧＲＰ抗体投与量は、抗体投与の少なくとも３０日後に局所的に適用されるカプサイシンによって誘導される血管拡張の阻害をもたらす。
他の例示的な実施形態では、投与された抗ヒトＣＧＲＰ抗体投与量は、抗体投与の少なくとも６０日後に局所的に適用されるカプサイシンによって誘導される血管拡張の阻害をもたらす。
他の例示的な実施形態では、投与された抗ヒトＣＧＲＰ抗体投与量は、抗体投与の少なくとも９０日後に局所的に適用されるカプサイシンによって誘導される血管拡張の阻害をもたらす。
他の例示的な実施形態では、投与された抗ヒトＣＧＲＰ抗体投与量は、抗体投与の少なくとも１２０日後に局所的に適用されるカプサイシンによって誘導される血管拡張の阻害をもたらす。
他の例示的な実施形態では、投与された抗ヒトＣＧＲＰ抗体投与量は、抗体投与の少なくとも１５０日後に局所的に適用されるカプサイシンによって誘導される血管拡張の阻害をもたらす。
他の例示的な実施形態では、投与された抗ヒトＣＧＲＰ抗体投与量は、抗体投与の少なくとも１８０日後に局所的に適用されるカプサイシンによって誘導される血管拡張の阻害をもたらす。
他の例示的な実施形態では、投与された抗ヒトＣＧＲＰ抗体投与量は、抗体投与から１８０日を超えた後に局所的に適用されるカプサイシンによって誘導される血管拡張の阻害をもたらす。
他の例示的な実施形態では、投与された抗ヒトＣＧＲＰ抗体投与量は、（より低い抗体用量と比較して）最大応答（Ｉｍａｘ）の５％以内の持続的な薬力学（ＰＫ）活性をもたらす。
他の例示的な実施形態では、投与された抗ヒトＣＧＲＰ抗体投与量は、抗体投与後少なくとも２～３ヵ月間維持される持続的な薬力学（ＰＫ）活性をもたらし、ここで抗ヒトＣＧＲＰ抗体のＰＫ分析は、血漿濃度に由来する。
他の例示的な実施形態では、投与された抗ヒトＣＧＲＰ抗体投与量は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ又はそれ以上であり、これは、２ヵ月毎より頻繁には投与されない。
本発明は、更に、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する特異的抗体及びその断片、特に所望のエピトープ特異性、高い親和性又は結合活性及び／又は機能特性を有する抗体の使用に関する。本発明の好ましい実施形態は、ＣＧＲＰに結合することができ、及び／又はＣＧＲＰのＣＧＲＰ受容体（「ＣＧＲＰ－Ｒ」）への結合によって媒介される生物学的活性を阻害することができるキメラ又はヒト化抗体及びその断片（Ｆａｂ断片を含む）の使用に関し、例えば、このような抗体は、任意選択で、これを発現するように操作された組換え細胞、任意選択で酵母又は哺乳動物細胞、更に任意選択でピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）及びＣＨＯ細胞に由来する。
本発明の別の好ましい実施形態では、ｃＡＭＰのＣＧＲＰ－α－、ＣＧＲＰ－β－、及びラットＣＧＲＰ駆動産生を阻害する全長抗体及びそのＦａｂ断片が意図される。本発明の更なる好ましい実施形態では、投与後のレシピエントにおける血管拡張を減少させる、全長及びそのＦａｂ断片が意図される。
本発明はまた、１つ以上の機能的又は検出可能な部分にコンジュゲートされた抗ＣＧＲＰ抗体及びその結合断片のコンジュゲートの使用を意図する。本発明はまた、キメラ又はヒト化抗ＣＧＲＰ又は抗ＣＧＲＰ／ＣＧＲＰ－Ｒ複合体抗体及びその結合断片の使用を意図する。一実施形態では、結合断片には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ断片、ＳＭＩＰ（小分子免疫医薬品）、ラクダ抗体（ｃａｍｅｌｂｏｄｙ）、ナノボディ、及びＩｇＮＡＲが含まれるが、これらに限定されない。
図１Ａ－１Ｆは、フレームワーク領域（ＦＲ）、相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び定常領域配列が区切られた抗体Ａｂ１～Ａｂ１４の全長重鎖のポリペプチド配列を提供する。 同上。 同上。 図２Ａ－２Ｄは、フレームワーク領域（ＦＲ）、相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び定常領域配列が区切られた抗体Ａｂ１～Ａｂ１４の全長軽鎖のポリペプチド配列を提供する。 同上。 図３Ａ－３Ｐは、フレームワーク領域（ＦＲ）、相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び定常領域コード配列が区切られた抗体Ａｂ１～Ａｂ１４の全長重鎖をコードする代表的なポリヌクレオチド配列を提供する。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図４Ａ－４Ｉは、フレームワーク領域（ＦＲ）、相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び定常領域コード配列が区切られた抗体Ａｂ１～Ａｂ１４の全長軽鎖をコードする代表的なポリヌクレオチド配列を提供する。 同上。 同上。 同上。 同上。 可変領域及び相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む配列特徴の抗体Ａｂ１～Ａｂ１４の全長重鎖ポリペプチド配列内のポリペプチド配列座標、並びに個々の特徴の各々の配列番号を提供する。 フレームワーク領域（ＦＲ）及び定常領域を含む配列特徴の抗体Ａｂ１～Ａｂ１４の全長重鎖ポリペプチド配列内のポリペプチド配列座標、並びに個々の特徴の各々の配列番号を提供する。 可変領域及び相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む配列特徴の抗体Ａｂ１～Ａｂ１４の全長軽鎖ポリペプチド配列内のポリペプチド配列座標、並びに個々の特徴の各々の配列番号を提供する。 フレームワーク領域（ＦＲ）及び定常領域を含む配列特徴の抗体Ａｂ１～Ａｂ１４の全長軽鎖ポリペプチド配列内のポリペプチド配列座標、並びに個々の特徴の各々の配列番号を提供する。 可変領域及び相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む配列特徴の抗体Ａｂ１～Ａｂ１４の全長重鎖ポリペプチド配列をコードする例示的なポリヌクレオチド配列内のポリヌクレオチド配列座標、並びに個々の特徴の各々の配列番号を提供する。 フレームワーク領域（ＦＲ）及び定常領域を含む配列特徴の抗体Ａｂ１～Ａｂ１４の全長重鎖ポリペプチド配列をコードする例示的なポリヌクレオチド配列内のポリヌクレオチド配列座標、並びに個々の特徴の各々の配列番号を提供する。 可変領域及び相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む配列特徴の抗体Ａｂ１～Ａｂ１４の全長軽鎖ポリペプチド配列をコードする例示的なポリヌクレオチド配列内のポリヌクレオチド配列座標、並びに個々の特徴の各々の配列番号を提供する。 フレームワーク領域（ＦＲ）及び定常領域を含む配列特徴の抗体Ａｂ１～Ａｂ１４の全長軽鎖ポリペプチド配列をコードする例示的なポリヌクレオチド配列内のポリヌクレオチド配列座標、並びに個々の特徴の各々の配列番号を提供する。 期間を通して各モニタリング点で偏頭痛の５０％、７５％又は１００％の減少を示した、Ａｂ６（治療群）又はプラセボ群のいずれかで治療された、実施例２に記載されるヒト臨床試験における対象の数を示す。各群の右側のグラフは、１０００ｍｇのＡｂ６を受けた患者に相当し、各群の左側のグラフは、対応するプラセボ対照に相当する。各応答率群において、Ａｂ６を受けた患者は、プラセボ治療対照よりも有意に大きな応答率を有し、示されるように、各々の群において０．０１５５、０．００３４、及び０．０００６のｐ値を有した。投与された抗体は、Ｐ．パストリス（Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）おいて産生され、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０１の重鎖ポリペプチドからなっていた。 治療後１２週間にわたるプラセボ群及びＡｂ６治療群における月当たりの偏頭痛日数のベースラインからのメジアン（±ＱＲ）％変化を示す。（ｐ＝０．００７８）。Ｔ上（赤）線と下（青）線は、各々、プラセボ治療対照と１０００ｍｇ Ａｂ６を投与した患者についての結果を示す。 治療後１２週間にわたるプラセボ群及びＡｂ６治療群における月当たりの偏頭痛エピソード数のベースラインからのメジアン（±ＱＲ）％変化を示す。Ｔ上（赤）線と下（青）線は、各々、プラセボ治療対照と１０００ｍｇ Ａｂ６を投与した患者についての結果を示す。 治療後１２週間にわたるプラセボ群及びＡｂ６治療群における月当たりの偏頭痛時間数のベースラインからのメジアン（±ＱＲ）％変化を示す。Ｔ上（赤）線と下（青）線は、各々、プラセボ治療対照と１０００ｍｇ Ａｂ６を投与した患者についての結果を示す。 患者のスクリーニング、治療群及び対照群への割り付け、及び追跡期間を通しての患者の喪失を要約する。 ベースライン、治療後４週目、治療後８週目及び治療後１２週目におけるＡｂ６治療群及びプラセボ群に対するＨＩＴ－６応答者分析を比較する。 ＨＩＴ－６分析で頭痛の影響がベースライン時及びＡｂ６投与後に「いくらかある」又は「ほとんどない／全くない」だけであったことを示した患者の割合を示す。ベースライン時には、ほとんどの患者が偏頭痛から「実質的な」又は「重度の」影響を受けていた。その後の各時点で、プラセボ対照（各群の右バー、赤色）と比較して、１０００ｍｇ Ａｂ６を投与した患者の有意に大きい割合が、「いくらかある」又は「ほとんどない／全くない」だけのＨＩＴ－６影響を有した（各群の左バー、青色）。 １０００ｍｇの単一用量で静脈内投与されたＡｂ６についての薬物動態（ＰＫ）プロファイルを含む。 Ａｂ６の単一の１０００ｍｇ静脈内投与量についての血漿フリー薬物動態（ＰＫ）パラメーターＮ（患者の数）、平均、標準偏差（ＳＤ）表に示すパラメーター及び単位は、Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）、ＡＵＣ０－∞（ｍｇ＊ｈｒ／ｍＬ）、半減期（日）、Ｖｚ（Ｌ）及びＣＬ（ｍＬ／ｈｒ）である。 Ａｂ６（１０００ｍｇ ｉ．ｖ．）対プラセボについて、実施例２に記載される試験についての単回用量としての月当たりの偏頭痛日数におけるベースラインからの変化（平均±ＳＥＭ）変化を示す。 実施例２に記載される試験についての全分析集団についての、時間平均偏頭痛日数（＋／ＳＤ）を示す。正規化を訪問間隔に適用し、観察された頻度に完了率の逆数を乗じることによって２１～２７日のｅダイアリーを完成させた。 実施例２に記載される試験について、１～４週間の間のＡｂ６治療群についての実際の偏頭痛日数及び変化の分布を示す。 実施例２に記載される試験について、１～４週間の間のプラセボ群についての実際の偏頭痛日数及び変化の分布を示す。 実施例２に記載される試験について、５～８週間の間のＡｂ６治療群についての実際の偏頭痛日数及び変化の分布を示す。 実施例２に記載される試験について、５～８週間の間のプラセボ群についての実際の偏頭痛日数及び変化の分布を示す。 実施例２に記載される試験について、９～１２週間の間のＡｂ６治療群についての実際の偏頭痛日数及び変化の分布を示す。 実施例２に記載される試験について、９～１２週間の間のプラセボ群についての実際の偏頭痛日数及び変化の分布を示す。 実施例２に記載される試験についてのＡｂ６及びプラセボ治療群についての５０％レスポンダー率を示す。偏頭痛頻度が５０％以上減少した対象は、５０％レスポンダーと見なされる。正規化を訪問間隔に適用し、観察された頻度に完了率の逆数を乗じることによって２１～２７日のｅダイアリーを完成させた。 実施例２に記載される試験についてのＡｂ６及びプラセボ治療群についての７５％レスポンダー率を示す。偏頭痛頻度が７５％以上減少した対象は、７５％レスポンダーと見なされる。正規化は、図３０で説明したように適用した。 実施例２に記載される試験についてのＡｂ６及びプラセボ治療群についての１００％レスポンダー率を示す。偏頭痛頻度が１００％減少した対象は、１００％レスポンダーと見なされる。正規化は、図３０で説明したように適用した。 実施例２に記載される試験についての全分析集団についての、時間平均偏頭痛重症度を示す。使用した尺度では、平均偏頭痛スコア３は、「中等度の頭痛」を表す。 実施例２に記載される試験におけるプラセボ群及び治療群の測定された属性のベースラインからの変化を要約する。 実施例３に記載の臨床試験における１、７、１４、２１、及び２８日目の３００ｍｇ、１００ｍｇ、及びプラセボ治療群における偏頭痛を有する患者の割合を示す。一番上の線は、プラセボの結果、一番下の線は、３００ｍｇ投与量の結果、中間の線は、１００ｍｇ投与量の結果を示す。 実施例３に記載される臨床試験において、１ヵ月目、１～３ヵ月（第１の注入後）わたって、及び４～５ヵ月（第２の注入後）にわたって偏頭痛日数の５０％減少を達成している、３００ｍｇ及び１００ｍｇ治療群における患者の割合を示す。各グラフにおいて、データバーは、左から右へ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、及びプラセボ群についての結果を示す。統計的有意性は、示される通りである。＋＋は、プラセボとの統計的有意差を示し；＋は、プラセボとの統計的有意差を示し（未調整）；§は、プラセボとの統計的有意差を示す（事後）。 １ヵ月目、１～３ヵ月（第１の注入後）わたって、及び４～５ヵ月（第２の注入後）にわたって偏頭痛日数の７５％減少を達成している、３００ｍｇ及び１００ｍｇ治療群における患者の割合を示す。データ順序及び統計的有意性ラベルは、図３６に示す通りである。 １ヵ月目、１～３ヵ月（第１の注入後）わたって、及び４～５ヵ月（第２の注入後）にわたって偏頭痛日数の１００％減少を達成している、３００ｍｇ及び１００ｍｇ治療群における患者の割合を示す。データ順序及び統計的有意性ラベルは、図３６に示す通りである。 実施例３に記載された臨床試験における各治療群の患者の特徴を要約する。＊偏頭痛予防治療に関するＡｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙのガイドラインに従う（コード化された医学データの臨床レビューにより同定された薬剤）；ＳＤ、標準偏差；ＢＭＩ、肥満度指数。 慢性偏頭痛患者のヒト臨床試験のベースライン部分群別の１～３ヵ月間の平均偏頭痛日数（ＭＭＤ）のベースラインからの変化におけるプラセボとの差。グラフにおいて、データ点は平均値を指し、線は、左端に表示された各部分群についての１００ｍｇ（上の線）又は３００ｍｇ（下の線）治療群のプラセボからの変化の９５％信頼区間（ＣＩ）を示す。 突発性偏頭痛患者のヒト臨床試験のベースライン部分群別の１～３ヵ月間の平均偏頭痛日数（ＭＭＤ）のベースラインからの変化におけるプラセボとの差。グラフは、図４０のように表示されている。 ベースライン時に月当たり少なくとも１日の急性薬物使用を有した慢性偏頭痛患者の２用量間隔にわたる平均偏頭痛日数（ＭＭＤ）のベースラインからの変化。三角形：プラセボ（ｎ＝３６６）。円形：１００ｍｇ Ａｂ６／用量（ｎ＝３５６）。四角形：３００ｍｇ Ａｂ６／用量（ｎ＝３５０）。 ベースライン時に月当たり少なくとも１日の急性薬物使用を有した慢性偏頭痛患者の急性薬物使用日数の平均。三角形：プラセボ（ｎ＝３６６）。円形：１００ｍｇ Ａｂ６／用量（ｎ＝３５６）。四角形：３００ｍｇ Ａｂ６／用量（ｎ＝３５０）。 急性薬物使用のベースライン日数が異なる慢性偏頭痛患者の部分群別の急性薬物使用のベースラインからの変化。実線：ベースライン時に、月当たり１０日以上の急性薬物使用を有した患者。破線：ベースライン時に、月当たり少なくとも１日且つ１０日未満の急性薬物使用を有した患者。三角形：プラセボ。円形：１００ｍｇ Ａｂ６／用量。四角形：３００ｍｇ Ａｂ６／用量。 ベースライン急性薬物使用を有する慢性偏頭痛患者の部分群別の急性薬物日数の概要。 ベースライン時に月当たり少なくとも１日の急性薬物使用を有した突発性偏頭痛患者の２用量間隔にわたる平均偏頭痛日数（ＭＭＤ）のベースラインからの変化。三角形：プラセボ（ｎ＝２２２）。円形：１００ｍｇ Ａｂ６／用量（ｎ＝２２１）。四角形：３００ｍｇ Ａｂ６／用量（ｎ＝２２２）。 ベースライン時に月当たり少なくとも１日の急性薬物使用を有した突発性偏頭痛患者の急性薬物使用日数の平均。三角形：プラセボ（ｎ＝２２２）。円形：１００ｍｇ Ａｂ６／用量（ｎ＝２２１）。四角形：３００ｍｇ Ａｂ６／用量（ｎ＝２２２）。 突発性薬物使用のベースライン日数が異なる慢性偏頭痛患者の部分群別の急性薬物使用のベースラインからの変化。実線：ベースライン時に、月当たり１０日以上の急性薬物使用を有した患者。破線：ベースライン時に、月当たり少なくとも１日且つ１０日未満の急性薬物使用を有した患者。三角形：プラセボ。円形：１００ｍｇ Ａｂ６／用量。四角形：３００ｍｇ Ａｂ６／用量。 ベースライン急性薬物使用を有する突発性偏頭痛患者の部分群別の急性薬物日数の概要。
詳細な説明
薬物過剰使用頭痛の治療のための抗ＣＧＲＰ抗体の使用が、本明細書に記載される。
定義
本発明は、特定の方法論、プロトコル、細胞ライン、動物種又は属、及び記載される試薬に限定されない（それらは変更し得るため）ことを理解するべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図しないことを理解するべきである。本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうではないことを示さない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「細胞」への言及は、複数のそのような細胞を含み、「タンパク質」への言及は、１つ以上のタンパク質及び当業者に知られている等価物を含むなどである。本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、明らかにそうではないことを示さない限り、本発明が属する技術分野の当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書で使用される場合、用語「薬物過剰使用頭痛」は、ＩＣＨＤ－３（Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＩＨＳ）、Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０１８ Ｊａｎ；３８（１）：１－２１１）に規定されているその状態の基準を満たす頭痛を指す。この用語は、ＩＣＨＤ－３で定義されているように、例えばトリプタン過剰使用頭痛、非オピオイド鎮痛剤過剰使用頭痛、オピオイド過剰使用頭痛などの薬物過剰使用頭痛のサブタイプを含む。
本明細書で使用される場合、用語「慢性偏頭痛」は、患者が、平均して、月当たり少なくとも１５の偏頭痛及び／又は頭痛日数を示す状態を指す。用語「突発性偏頭痛」は、患者が、平均して、月当たり１５未満の頭痛及び／又は偏頭痛日数を示す状態を指す。
本明細書で使用される場合、用語「慢性偏頭痛と診断される」は、その患者の正式な診断が行われるか否かにかかわらず、患者が慢性偏頭痛の基準を満たすことを指す。
本明細書で使用される場合、用語「静脈内投与する」は、物質、例えば抗体が、その患者の循環中、最も典型的には静脈循環中に直接導入される投与モードを指す。物質は、水溶液などの担体流体、例えば通常の生理食塩水中で導入されてもよい。物質は、投与が短時間で完了しさえすれば（例えば、１日以内、好ましくは１２時間以内、より好ましくは６時間以内、最も好ましく１～２時間以内）、単一製剤で、又は複数の製剤で投与されてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「偏頭痛日数のベースライン数」は、特定の時間の間に、例えば治療前に、患者が示す偏頭痛日数を指す。例えば、偏頭痛日数のベースライン数は、１ヵ月以上にわたって、例えば、各日に偏頭痛が生じたか否かを記録することにより決定され得る。
本明細書で使用される場合、用語「月当たりの頭痛日数」は、患者が偏頭痛を有する、即ち、その日の任意の時間に患者が偏頭痛の臨床的定義を満たす症状を有する、月当たりの日数を指す。月当たりの偏頭痛の日数は、各日に偏頭痛が生じたか否かを記録することにより決定され得る。
本明細書で使用される場合、用語「月当たりの頭痛日数」は、患者が頭痛を有する、即ち、その日の任意の時間に患者が頭痛の臨床的定義を満たす症状を有する、月当たりの日数を指す。月当たりの頭痛日数は、各日に頭痛が生じたか否かを記録することにより決定され得る。
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）：本明細書で使用される場合、ＣＧＲＰは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ ＣＡ）及びＢａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）から入手可能な以下のホモサピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＣＧＲＰ－α及びホモサピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＣＧＲＰ－βアミノ酸配列を包含するだけではない：
ＣＧＲＰ－α：ＡＣＤＴＡＴＣＶＴＨＲＬＡＧＬＬＳＲＳＧＧＶＶＫＮＮＦＶＰＴＮＶＧＳＫＡＦ－ＮＨ２（配列番号５６１）、ここで、末端フェニルアラニンはアミド化されている；
ＣＧＲＰ－β：ＡＣＮＴＡＴＣＶＴＨＲＬＡＧＬＬＳＲＳＧＧＭＶＫＳＮＦＶＰＴＮＶＧＳＫＡＦ－ＮＨ２（配列番号５６２）、ここで、末端フェニルアラニンはアミド化されているが；これらのＣＧＲＰアミノ酸配列の任意の膜結合型、並びにこの配列の突然変異体（ｍｕｔｉｅｎｓ）、スプライス変異体、アイソフォーム、オルソログ、相同体及び変異体もである。
発現ベクター：これらのＤＮＡベクターは、標的宿主細胞、例えば、酵母又は哺乳動物細胞、例えばピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）又はＣＨＯ細胞内での外来タンパク質の発現のための操作を容易にするエレメントを含む。都合よくは、形質転換のための配列の操作及びＤＮＡの産生は、細菌宿主、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において最初に行われ、通常ベクターは、細菌の複製起点及び適切な細菌選択マーカーを含む、そのような操作を容易にするための配列を含むであろう。選択マーカーは、選択培地中で増殖させる形質転換宿主細胞の生存又は増殖に必要なタンパク質をコードする。選択遺伝子を含むベクターで形質転換されなかった宿主細胞は、培地中で生存しないであろう。典型的な選択遺伝子は、（ａ）抗生物質若しくは他の毒素に対する抵抗性を与える、（ｂ）栄養要求性の欠損を補う、又は（ｃ）複合培地からは得られない重要な栄養素を供給する、タンパク質をコードしている。酵母の形質転換のための例示的なベクター及び方法は、例えば、Ｂｕｒｋｅ，Ｄ．，Ｄａｗｓｏｎ，Ｄ．，＆ Ｓｔｅａｒｎｓ，Ｔ．（２０００）．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｙｅａｓｔ ｇｅｎｅｔｉｃｓ：ａ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｃｏｕｒｓｅ ｍａｎｕａｌ．Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ，Ｎ．Ｙ．：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓに記載されている。
酵母又は哺乳動物細胞で使用するための発現ベクターは、一般に、形質転換酵母株又は形質転換哺乳動物細胞を同定するための選択可能な栄養要求性又は薬物マーカーを含む酵母又は哺乳動物特異的配列を更に含むであろう。薬物マーカーは、更に、宿主細胞中のベクターのコピー数を増幅するために使用され得る。
目的のポリペプチドコード配列は、宿主細胞、例えば、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）又はＣＨＯ細胞におけるポリペプチドの発現を提供する転写及び翻訳調節配列に作動可能に連結される。これらのベクター成分は、以下の１つ以上を含み得るが、これらに限定されない：エンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終結配列。ポリペプチドの分泌のための配列、例えばシグナル配列なども含まれ得る。発現ベクターはしばしば宿主細胞ゲノムに組み込まれるので、酵母又は哺乳類の複製起点は、任意選択である。本発明の一実施形態では、目的のポリペプチドは、酵母二倍体細胞からのポリペプチドの最適化された分泌を提供する配列に作動可能に連結又は融合される。
核酸は、別の核酸配列と機能的な関係に置かれると「作動可能に連結」される。例えば、シグナル配列のＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に関与するプレタンパク質として発現される場合、ポリペプチドのＤＮＡに作動可能に連結され；プロモーター又はエンハンサーは、配列の転写に影響を及ぼす場合、コード配列に作動可能に連結される。一般に、「作動可能に連結される」とは、連結されるＤＮＡ配列が隣接し、分泌リーダーの場合、隣接し、リーディングフレーム内にあることを意味する。しかしながら、エンハンサーは、隣接している必要はない。好都合な制限部位での連結によって、又は、当業者によく知られているＰＣＲ／組換え方法（Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を介して達成される。このような部位が存在しない場合、合成オリゴヌクレオチドアダプター又はリンカーが、従来の実践に従って使用される。
プロモーターは、それらが作動可能に連結されている特定の核酸配列の転写及び翻訳を制御する、構造遺伝子の開始コドンの上流（５’）に位置する（一般に、約１００～１０００ｂｐ以内）非翻訳配列である。このようなプロモーターは、いくつかのクラスに分類される：誘導性、構成性、及び抑制性プロモーター（リプレッサーの非存在に応答して転写レベルを増加させる）。誘導性プロモーターは、培養条件のいくつかの変化、例えば、栄養素の存在若しくは非存在、又は温度の変化に応答して、それらの制御下でＤＮＡからの増加したレベルの転写を開始し得る。
プロモーター断片はまた、相同組換え及び発現ベクターの宿主ゲノムの同じ部位への組み込みのための部位として機能し得；或いは、選択可能なマーカーが相同組換えの部位として使用される。ピキア（Ｐｉｃｈｉａ）からの適切なプロモーターの例としては、ＡＯＸ１及びプロモーター（Ｃｒｅｇｇ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９：１３１６－１３２３）；ＩＣＬ１プロモーター（Ｍｅｎｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｙｅａｓｔ ２０（１３）：１０９７－１０８）；グリセルアルデヒド－３－リン酸デヒドロゲナーゼプロモーター（ＧＡＰ）（Ｗａｔｅｒｈａｍ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｇｅｎｅ １８６（１）：３７－４４）；並びにＦＬＤ１プロモーター（Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｇｅｎｅ ２１６（１）：９３－１０２）が挙げられる。ＧＡＰプロモーターは、強力な構成性プロモーターであり、ＡＯＸ及びＦＬＤ１プロモーターは、誘導性である。
他の酵母プロモーターとしては、ＡＤＨ１、アルコールデヒドロゲナーゼＩＩ、ＧＡＬ４、ＰＨＯ３、ＰＨＯ５、Ｐｙｋ、及びこれらに由来するキメラプロモーターが挙げられる。加えて、非酵母プロモーター、例えば哺乳動物、昆虫、植物、爬虫類、両生類、ウイルス、及び鳥類プロモーターが、本発明において使用され得る。最も典型的には、プロモーターは、哺乳動物プロモーター（発現された遺伝子に対して内因性である可能性がある）を含み、又は酵母系において効率的な転写を提供する酵母若しくはウイルスプロモーターを含むであろう。
哺乳動物プロモーターの例には、中でも、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）由来のプロモーター、ニワトリ３－アクチン（ＣＢＭ）由来のプロモーター、大腸腺腫性ポリポーシス（ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ ｃｏｌｉ）（ＡＰＣ）由来のプロモーター、ロイシンリッチリピート含有Ｇタンパク質共役受容体５（ＬＧＲ５）プロモーター、ＣＡＧプロモーター、βアクチンプロモーター、伸長因子－１（ＥＦ１）プロモーター、初期成長応答１（ＥＧＲ－１）プロモーター、真核生物開始因子４Ａ（ＥＩＦ４Ａ１）プロモーター、サルウイルス４０（ＳＶ４０）初期プロモーター、マウス乳房腫瘍ウイルス（ＭＭＴＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）長末端反復（ＬＴＲ）プロモーター、ＭｏＭｕＬＶプロモーター、鳥類白血病ウイルスプロモーター、エプスタイン－バーウイルス最初期プロモーター、ラウス肉腫ウイルスプロモーター、並びに、アクチンプロモーター、ミオシンプロモーター、ヘモグロビンプロモーター、及びクレアチンキナーゼプロモーターなどであるがこれらに限定されないヒト遺伝子プロモーターが含まれる。前述のプロモーターの２つ以上の組み合わせを使用してもよい。更に、誘導性プロモーターを使用してもよい。誘導性プロモーターの使用により、このような発現が所望される場合、作動的に連結されるポリヌクレオチド配列の発現をオンにするか、又は発現が所望されない場合、発現をオフにすることができる分子スイッチが提供される。誘導性プロモーターの例には、メタロチオニンププロモーター、グルココルチコイドプロモーター、プロゲステロンプロモーター、及びテトラサイクリンプロモーターが含まれるがこれらに限定されない。
目的のポリペプチドは、異種ポリペプチド（例えば、成熟タンパク質又はポリペプチドのＮ末端に特異的切断部位を有するシグナル配列又は他のポリペプチド）との融合ポリペプチドとしても産生され得る。一般に、シグナル配列は、ベクターの成分であってもよく、又はベクターに挿入されるポリペプチドコード配列の一部であってもよい。選択される異種シグナル配列は、好ましくは、宿主細胞内で利用可能な標準経路の１つを通して認識され、プロセシングされるものである。出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）α因子プレプロシグナルは、Ｐ．パストリス（Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）からの多様な組換えタンパク質の分泌に有効であることが証明されている。他の酵母 シグナル配列には、α接合因子シグナル配列、インベルターゼシグナル配列、及び他の分泌酵母ポリペプチドに由来するシグナル配列が含まれる。加えて、これらのシグナルペプチド配列は、二倍体酵母発現系において増強された分泌を提供するように操作され得る。哺乳動物及び酵母細胞において使用される分泌シグナルには、分泌されるタンパク質に対して異種であり得るか、又は分泌されるタンパク質の天然配列であり得る哺乳動物シグナル配列が含まれる。シグナル配列はプレペプチド配列を含み、いくつかの例では、プロペプチド配列を含んでもよい。免疫グロブリン鎖上に見出されるシグナル配列、例えば、Ｋ２８プレプロトキシン配列、ＰＨＡ－Ｅ、ＦＡＣＥ、ヒトＭＣＰ－１、ヒト血清アルブミンシグナル配列、ヒトＩｇ重鎖、ヒトＩｇ軽鎖などを含む、多くのそのようなシグナル配列が当技術分野で公知である。例えば、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ．ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ １１（２）７５（１９９８）；及びＫｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ．ａｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｈｅｒｅｓｉｓ ２（４）２５７（１９９８）を参照されたい。
転写は、転写アクチベーター配列をベクターに挿入することによって増加させることができる。これらのアクチベーターは、通常約１０～３００ｂｐのＤＮＡのシス作用性エレメントであり、プロモーターに作用してその転写を増加させる。転写エンハンサーは、比較的向き及び位置非依存性であり、転写単位の５’及び３’側に、イントロン内、及びコード配列自体内に見出されている。エンハンサーは、コード配列の５’及び３’側の位置で発現ベクターにスプライシングされ得るが、好ましくは、プロモーターから５’の部位に位置する。
真核生物宿主細胞で使用される発現ベクターは、転写の終結及びｍＲＮＡの安定化に必要な配列を含んでもよい。そのような配列は、真核生物又はウイルスＤＮＡ又はｃＤＮＡの非翻訳領域において、翻訳終止コドンの３’側から一般的に入手可能である。これらの領域は、ｍＲＮＡの非翻訳部分内に、ポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチド断片を含む。
上記に列挙した成分の１つ以上を含む適切なベクターの構築は、標準的なライゲーション技術又はＰＣＲ／組換え方法を使用する。単離されたプラスミド又はＤＮＡ断片は、切断され、調整され、所望の形態で再連結されて、必要とされるプラスミドを生成するか、又は組換え方法を介して生成される。構築されたプラスミドにおける正しい配列を確認するための分析のために、ライゲーション混合物を使用して宿主細胞を形質転換し、適切な場合には、抗生物質耐性（例えば、アンピシリン又はゼオシン）によって成功した形質転換体を選択する。形質転換体由来のプラスミドを調製し、制限エンドヌクレアーゼ消化により分析し、及び／又は配列決定する。
断片の制限及びライゲーションの代替として、ａｔｔ部位及び組換え酵素に基づく組換え方法を用いて、ＤＮＡ配列をベクターに挿入することができる。このような方法は、例えば、Ｌａｎｄｙ（１９８９）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５８：９１３－９４９によって記載され；当業者に知られている。このような方法は、ラムダ及び大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）によりコードされる組換えタンパク質の混合物により媒介される分子間ＤＮＡ組換えを利用する。組換えは、相互作用するＤＮＡ分子上の特定の結合（ａｔｔ）部位間で起こる。ａｔｔ部位の説明については、Ｗｅｉｓｂｅｒｇ ａｎｄ Ｌａｎｄｙ（１９８３）Ｓｉｔｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｇｅ Ｌａｍｂｄａ，ｉｎ Ｌａｍｂｄａ ＩＩ，Ｗｅｉｓｂｅｒｇ，ｅｄ．（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ），ｐｐ．２１１－２５０を参照されたい。組換え部位に隣接するＤＮＡセグメントは交換され、それにより、組換え後、ａｔｔ 部位は各親ベクターによって供与される配列からなるハイブリッド配列である。組換えは、任意のトポロジーのＤＮＡ間で起こり得る。
Ａｔｔ部位は、目的の配列を適切なベクターに連結すること；特定のプライマーの使用によってａｔｔＢ部位を含むＰＣＲ産物を生成すること；ａｔｔ部位を含む適切なベクターにクローニングされたｃＤＮＡライブラリーを生成することなどによって、目的の配列に導入され得る。
折り畳みは、本明細書で使用される場合、ポリペプチド及びタンパク質の三次元構造を指し、ここで、アミノ酸残基間の相互作用は、構造を安定化するように作用する。適切な折り畳みは、典型的には、最適な生物学的活性をもたらすポリペプチドの配置であり、抗体の場合、活性（例えば、抗原結合）についてのアッセイによって都合よくモニターされ得る。
発現宿主は、折り畳み及びジスルフィド結合形成を増強する１つ以上の酵素、即ちフォールダーゼ、シャペロニンなどをコードする配列の導入によって更に改変され得る。このような配列は、当技術分野で公知のベクター、マーカーなどを使用して、酵母宿主細胞において構成的に又は誘導的に発現され得る。好ましくは、所望の発現パターンに十分な転写調節エレメントを含む配列が標的化された方法論によって酵母ゲノムに安定に組み込まれる。
例えば、真核生物ＰＤＩは、タンパク質システイン酸化及びジスルフィド結合異性化の効率的な触媒であるだけでなく、シャペロン活性も示す。ＰＤＩの共発現は、複数のジスルフィド結合を有する活性タンパク質の産生を促進することができる。ＢＩＰ（免疫グロブリン重鎖結合タンパク質）；シクロフィリンなどの発現も興味深い。本発明の一実施形態では、単数体親株の各々は異なる折り畳み酵素を発現し、例えば、１つの株はＢＩＰを発現し得、他の株はＰＤＩ又はそれらの組み合わせを発現し得る。
用語「所望のタンパク質」又は「所望の抗体」は、互換的に使用され、一般に、標的に特異的な親抗体即ち、本明細書に記載されるようなＣＧＲＰ又はキメラ若しくはヒト化抗体又はそれらに由来するその結合部分を指す。用語「抗体」は、エピトープに適合し、認識する特異的形状を有する任意のポリペプチド鎖含有分子構造を含むことが意図され、ここで、１つ以上の非共有結合相互作用が、分子構造とエピトープとの間の複合体を安定化する。原型抗体分子は、免疫グロブリンであり、全ての供給源、例えばヒト、齧歯類、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、他の哺乳動物、ニワトリ、他の鳥類等からの全てのタイプの免疫グロブリン、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤなどは、「抗体」であると考えられる。本発明による出発物質として有用な抗体を産生するための好ましい供給源は、ウサギである。多数の抗体コード配列が記載されており；その他は、当技術分野で周知の方法によって作製され得る。Ｅその例には、キメラ抗体、ヒト抗体及び他の非ヒト哺乳動物抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体（例えばｓｃＦｖｓ）、ラクダ抗体、ナノボディ、ＩｇＮＡＲ（サメ由来の単鎖抗体）、小モジュール免疫医薬品（ＳＭＩＰ）、並びにＦａｂｓ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２などの抗体断片が含まれる。Ｓｔｒｅｌｔｓｏｖ ＶＡ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａ ｓｈａｒｋ ＩｇＮＡＲ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎ ａｎｄ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ａｎ ｅａｒｌｙ－ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｉｓｏｔｙｐｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．２００５ Ｎｏｖ；１４（１１）：２９０１－９．Ｅｐｕｂ ２００５ Ｓｅｐ ３０；Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ＡＳ，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｎｅｗ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｆａｍｉｌｙ ｔｈａｔ ｕｎｄｅｒｇｏｅｓ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｓｏｍａｔｉｃ ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｓｈａｒｋｓ，Ｎａｔｕｒｅ．１９９５ Ｍａｒ ９；３７４（６５１８）：１６８－７３；Ｎｕｔｔａｌｌ ＳＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｒｏｍ ｗｏｂｂｅｇｏｎｇ ｓｈａｒｋｓ，ａｎｄ ｕｓｅ ａｓ ａ ｓｃａｆｆｏｌｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｏｏｐ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ，Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１ Ａｕｇ；３８（４）：３１３－２６；Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒａｌｌｙ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｄｅｖｏｉｄ ｏｆ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎｓ，Ｎａｔｕｒｅ．１９９３ Ｊｕｎ ３；３６３（６４２８）：４４６－８；Ｇｉｌｌ ＤＳ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｕｓｉｎｇ ｎｏｖｅｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｃａｆｆｏｌｄｓ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００６ Ｄｅｃ；１７（６）：６５３－８．Ｅｐｕｂ ２００６ Ｏｃｔ １９を参照されたい。
例えば、抗体又は抗原結合断片は、遺伝子工学によって産生され得る。この技術において、他の方法と同様に、抗体産生細胞は、所望の抗原又は免疫原に対して感作される。抗体産生細胞から単離されたメッセンジャーＲＮＡを鋳型として使用して、ＰＣＲ増幅を使用してｃＤＮＡを作製する。最初の抗原特異性を保持する１つの重鎖遺伝子と１つの軽鎖遺伝子を各々含むベクターのライブラリーは、増幅された免疫グロブリンｃＤＮＡの適当な切片を発現ベクターに挿入することによって作製される。コンビナトリアルライブラリーは、重鎖遺伝子ライブラリーを軽鎖遺伝子ライブラリーと組み合わせることによって構築される。これは、（抗体分子のＦａｂ断片又は抗原結合断片に類似する）重鎖及び軽鎖を共発現するクローンのライブラリーを生じる。これらの遺伝子を有するベクターを宿主細胞に共トランスフェクトする。抗体遺伝子合成がトランスフェクトされた宿主において誘導される場合、重鎖及び軽鎖タンパク質は、自己集合して、抗原又は免疫原を用いたスクリーニングによって検出され得る活性抗体を産生する。
目的の抗体コード配列は、天然配列によってコードされるもの、並びに遺伝子コードの縮重のために、開示される核酸及びその変異体と配列が同一ではない核酸、並びにそれらの変異体を含む。変異体ポリペプチドは、アミノ酸（ａａ）置換、付加又は欠失を含み得る。アミノ酸置換は、非必須アミノ酸を排除するための、例えば、グリコシル化部位を改変するための、又は機能に必要でない１つ以上のシステイン残基の置換若しくは欠失によるミスフォールディングを最小限にするための、保存的アミノ酸置換であり得る。変異体は、タンパク質の特定の領域（例えば、機能ドメイン、触媒アミノ酸残基など）の増強された生物学的活性を保持するか、又は有するように設計され得る。変異体はまた、本明細書に開示されるポリペプチドの断片、特に生物学的に活性な断片及び／又は機能的ドメインに対応する断片を含む。クローン化遺伝子のインビトロ変異誘発の技術が知られている。タンパク質分解に対するそれらの耐性を改善するために、又は溶解特性を最適化するために、又はそれらを治療剤としてより適切にするために、通常の分子生物学的技術を使用して改変されたポリペプチドもまた、本発明に含まれる。
キメラ抗体は、１つの種の抗体産生細胞から得られた可変軽鎖及び重鎖領域（ＶＬ及びＶＨ）を、別の種からの定常軽鎖及び重鎖領域と組み合わせることによって、組換え方法によって作製され得る。典型的には、キメラ抗体は、主にヒトドメインを有する抗体を産生するために、齧歯類又はウサギ可変領域及びヒト定常領域を利用する。このようなキメラ抗体の産生は、当技術分野で周知であり、標準的な手段によって達成することができる（例えば、米国特許第５，６２４，６５９号明細書（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように）。更に、本発明のキメラ抗体のヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４定常領域から選択され得ることが意図される。
ヒト化抗体は、更に多くのヒト様免疫グロブリンドメインを含むように操作され、動物由来抗体の相補性決定領域のみを組み込む。これは、モノクローナル抗体の可変領域の超可変ループの配列を注意深く調べ、ヒト抗体鎖の構造に適合させることによって達成される。表面的には複雑であるが、このプロセスは、実際には簡単である。例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，１８７，２８７号明細書を参照されたい。
全免疫グロブリン（又はそれらの組換え対応物）に加えて、エピトープ結合部位を含む免疫グロブリン断片（例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、又は他の断片）が合成され得る。「断片」、又は最小限の免疫グロブリンは、組換え免疫グロブリン技術を使用して設計することができる。例えば、本発明において使用するための「Ｆｖ」免疫グロブリンは、融合された可変軽鎖領域及び可変重鎖領域を合成することによって産生され得る。抗体の組み合わせ、例えば、２つの異なるＦｖ特異性を含むダイアボディも興味深い。本発明の別の実施形態では、ＳＭＩＰ（小分子免疫医薬品）、ラクダ抗体、ナノボディ、及びＩｇＮＡＲは、免疫グロブリン断片によって包含される。
免疫グロブリン及びその断片は、例えば、化学リンカーなどのエフェクター部分、蛍光色素、酵素、毒素、基質、生物発光物質、放射性物質、化学発光部分などの検出可能な部分を付加するために翻訳後修飾されてもよく、又はストレプトアビジン、アビジン、若しくはビオチンなどの特異的結合部分を本発明の方法及び組成物に使用してもよい。追加のエフェクター分子の例は、以下に提供される。
ポリヌクレオチド配列は、遺伝子コードに従うポリヌクレオチド配列の翻訳がポリペプチド配列を生じる場合、ポリペプチド配列に「対応し」（即ち、ポリヌクレオチド配列は、ポリペプチド配列を「コードし」）、２つの配列が同じポリペプチド配列をコードする場合、１つのポリヌクレオチド配列は別のポリヌクレオチド配列に「対応する」。
ＤＮＡ構築物の「異種」領域又はドメインは、より大きな天然の分子に関連して見出されない、より大きなＤＮＡ分子内のＤＮＡの同定可能なセグメントである。したがって、異種領域が哺乳動物遺伝子をコードする場合、遺伝子は、通常、供給源生物のゲノム中の哺乳動物ゲノムＤＮＡに隣接しないＤＮＡに隣接するであろう。異種領域の別の例は、コード配列自体が天然に見出されない構築物である（例えば、ゲノムコード配列がイントロン含むｃＤＮＡ、又は天然遺伝子とは異なるコドンを有する合成配列）。対立遺伝子変異又は天然に存在する突然変異事象は、本明細書に定義されるようなＤＮＡの異種領域を生じない。
「コード配列」とは、（遺伝コードの観点から）タンパク質又はペプチド配列に対応するコドンのインフレーム配列である。２つのコード配列は、配列又はその相補配列が同じアミノ酸配列をコードする場合、互いに対応する。適当な調節配列と関連したコード配列は、転写され、ポリペプチドに翻訳され得る。ポリアデニル化シグナル及び転写終結配列は、通常、コード配列の３’側に位置するであろう。「プロモーター配列」は、細胞内のＲＮＡポリメラーゼに結合することができ、下流（３’方向）コード配列の転写を開始するＤＮＡ調節領域である。プロモーター配列は、典型的には、コード配列の転写に影響する調節分子（例えば、転写因子）の結合のための追加の部位を含む。コード配列は、ＲＮＡポリメラーゼが細胞内のプロモーター配列に結合し、コード配列をｍＲＮＡに転写する場合、プロモーター配列の「制御下にあり」又はプロモーターに「作動的に連結され」、ｍＲＮＡは次いで、コード配列によりコードされるタンパク質に翻訳される。
ベクターは、外来物質、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ又はタンパク質を、生物又は宿主細胞に導入するのに使用される。典型的なベクターには、組換えウイルス（ポリヌクレオチド用）及びリポソーム（ポリペプチド用）が含まれる。「ＤＮＡベクター」は、プラスミド、ファージ、コスミドなどのレプリコンであり、これらに別のポリヌクレオチドセグメントを結合させて、結合したセグメントの複製をもたらすことができる。「発現ベクター」は、適切な宿主細胞によるポリペプチド合成を指示する調節配列を含むＤＮＡベクターである。これは、通常、プロモーターがＲＮＡポリメラーゼに結合し、ｍＲＮＡの転写を開始し、またリボソーム結合部位及び開始シグナルがｍＲＮＡのポリペプチドへの翻訳を指示することを意味する。適切な部位及び正確なリーディングフレームでの発現ベクターへのポリヌクレオチド配列の組み込み、続いてベクターによる適切な宿主細胞の形質転換は、記ポリヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドの産生を可能にする。
ポリヌクレオチド配列の「増幅」は、特定の核酸配列の複数コピーのインビトロ産生である。増幅された配列は、通常、ＤＮＡの形態である。このような増幅を実施するための多様な技術は、Ｖａｎ Ｂｒｕｎｔ（１９９０，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌ．，８（４）：２９１－２９４）よる総説論文に記載されている。ポリメラーゼ連鎖反応、即ちＰＣＲは、核酸増幅のプロトタイプであり、本明細書のＰＣＲの使用は、他の適切な増幅技術の例示であると考えられるべきである。
脊椎動物における抗体の一般的な構造は、現在よく理解されている（Ｅｄｅｌｍａｎ，Ｇ．Ｍ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９０：５（１９７１））。抗体は、分子量約２３，０００ダルトンの２つの同一のポリペプチド軽鎖（「軽鎖」）と、分子量５３，０００～７０，０００の２つの同一の重鎖（「重鎖」）とからなる。４つの鎖は、ジスルフィド結合によって「Ｙ」立体配置で連結されており、軽鎖は、「Ｙ」立体配置の口から始まる重鎖を包み込む。「Ｙ」立体配置の「分岐」部分は、Ｆａｂ領域と呼ばれ、「Ｙ」立体配置のステム部分は、ＦＣ領域と呼ばれる。アミノ酸配列の向きは、「Ｙ」立体配置の上部のＮ末端から各鎖の下部のＣ末端まで延びている。Ｎ末端は、それを誘発した抗原に対して特異性を有する可変領域を有し、長さが約１００アミノ酸であり、軽鎖と重鎖との間、及び抗体から抗体へのわずかな変動がある。
可変領域は、各鎖において、鎖の残りの長さを伸長する定常領域に連結され、抗体の特定のクラスのものは、抗体（即ち、それを誘発する抗原）の特異性によって変化しない。免疫グロブリン分子のクラスを決定する５つの既知の主要クラスの定常領域が存在する（γ、μ、α、δ、及びε（ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、又はイプシロン）重鎖定常領域に対応するＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥ）。定常領域又はクラスは、補体の活性化（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ Ｅｄ．，ｐ．４１３－４３６，Ｈｏｌｔ，Ｒｉｎｅｈａｒｔ，Ｗｉｎｓｔｏｎ（１９７６））、及び他の細胞応答（Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｄ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，ｐｐ １－１８，Ｗ．Ｂ．Ｓａｎｄｅｒｓ（１９８０）；Ｋｏｈｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４８：１８７（１９８３））を含む、抗体の後続のエフェクター機能を決定し；一方、可変領域は、それが反応する抗原を決定する。軽鎖は、κ（カッパ）又はλ（ラムダ）のいずれかに分類される。各重鎖クラスは、カッパ又はラムダ軽鎖のいずれかと共に調製することができる。軽鎖と重鎖は、互いに共有結合し、免疫グロブリンがハイブリドーマ又はＢ細胞のいずれかによって生成される場合、２つの重鎖の「尾部」部分は、共有結合ジスルフィド結合によって互いに結合する。
「可変領域」又は「ＶＲ」という表現は、抗体の抗原への結合に直接関与する、抗体の軽鎖と重鎖の各対内のドメインを指す。各重鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、その後に多数の定常ドメインが続く。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、他端に定常ドメインを有し；軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと整列され、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列される。
「相補性決定領域」、「超可変領域」、又は「ＣＤＲ」という表現は、抗体の軽鎖又は重鎖の可変領域に見出される超可変又は相補性決定領域（ＣＤＲ）の１つ以上を指す（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，（１９８７））を参照されたい。これらの発現は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，” Ｋａｂａｔ Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，ＵＳ Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，１９８３）によって定義されるような超可変領域、又は抗体の３次元構造における超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６ ９０１－９１７（１９８７））を含む。各鎖のＣＤＲは、フレームワーク領域によって近接して保持され、他の鎖からのＣＤＲと共に、抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲ内には、抗体－抗原相互作用においてＣＤＲによって使用される重要な接触残基を表す選択性決定領域（ＳＤＲ）として記載されている選択アミノ酸が存在する（Ｋａｓｈｍｉｒｉ，Ｓ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ，３６：２５－３４（２００５））。本発明において、特定の抗体アミノ酸又は核酸残基が数によって参照される場合、これは一般に、特定のアミノ酸又は核酸配列内のその位置（即ち、特定の配列識別子）、及び／又はＫａｂａｔらの番号付けによるその位置を指す。
「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」という表現は、抗体の軽鎖又は重鎖の可変領域内のフレームワーク領域の１つ以上を指す（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，（１９８７）を参照されたい）。これらの表現は抗体の軽鎖及び重鎖の可変領域内のＣＤＲの間に介在するアミノ酸配列領域を含む。
「Ｃｍａｘ」は、薬物が投与された後に、抗体又は他の化合物が試験領域（例えば、血清又は脳脊髄液などの別の区画）において達成する最大（又はピーク）濃度を指す。例えば、血清Ｃｍａｘは血清から測定され得、これは例えば、血液サンプルを収集し、それを凝固させ、遠心分離又は他の手段によって固体成分を分離して血清（血液細胞も凝固因子も含まない血液）を産生することにより調製され、次いで、ＥＬＩＳＡ又は当技術分野で公知の他の手段によって血清中の分析物の濃度を検出する。
「ＡＵＣ」は、特に明記しない限りｍｇ／ｍＬ×ｈｒ（又は等価的にｍｇ×ｈｒ／ｍｌ）の単位で表される濃度－時間曲線下面積を指す。「ＡＵＣ０－ｔ」は、時間＝０から最後の定量可能な濃度までの濃度－時間曲線下面積を指す。「ＡＵＣ０－ｉｎｆ」は、時間＝０から無限大に外挿された濃度－時間曲線下面積を指す。
「Ｉｍａｘ」は、より低い抗ＣＧＲＰ抗体用量によって誘発される応答と比較して、抗ＣＧＲＰ抗体投与量、好ましくは３５０ｍｇ以上、より典型的には少なくとも７５０又は１０００ｍｇの投与量によって誘発される最大薬力学的応答を指し、例えば、このような応答は、カプサイシンの局所適用後の血管拡張の阻害によって検出され得る。
ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗ＣＧＲＰ抗体及びその結合断片
本発明は、本明細書においてＡｂ１～Ａｂ１４と称される特異的抗ＣＧＲＰ抗体及び抗体断片の使用を特に含み、これらは、図１Ａ～１２に特定されたＣＤＲ、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、ＣＨポリペプチド配列を含み又はそれらからなる。特に好ましい抗ＣＧＲＰ抗体、Ａｂ６に含まれるポリペプチドは、更に以下に記載される。
抗体Ａｂ６
好ましい例示的な実施形態において、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に記載される配列を含む可変軽鎖配列を有するヒト化抗体を含む：
Figure 2022516957000002
本発明はまた、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に記載される配列を含む軽鎖配列を有するヒト化抗体を含む：
Figure 2022516957000003
本発明はまた、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に記載される配列を含む可変重鎖配列を有するヒト化抗体を含む：
Figure 2022516957000004
本発明はまた、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に記載される配列を含む重鎖配列を有するヒト化抗体を含む：
Figure 2022516957000005
或いは、Ａｂ６の重鎖は、配列番号２０１のＣ末端リシンを欠いてもよく、即ち、重鎖配列は、以下に記載される配列を含む：
Figure 2022516957000006
本発明は、更に、配列番号２２２の可変軽鎖配列又は配列番号２２１の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、又は超可変領域）に対応する、配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８のポリペプチド配列の１つ以上、並びに／又は、配列番号２０２の可変重鎖配列又は配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、又は超可変領域）に対応する、配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８のポリペプチド配列の１つ以上、又はこれらのポリペプチド配列の組み合わせを含む抗体を意図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体又はその断片は、ＣＤＲの１つ以上、可変重鎖及び可変軽鎖配列、並びに上記に記載された重鎖及び軽鎖配列（それらの全てを含む）の組み合わせを含み、又はそれらからなる。
本発明はまた、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片を意図する。本発明の一実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号２２２又は配列番号２２１のポリペプチド配列を含み、又はそれからなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号２０２又は配列番号２０１又は配列番号５６６のポリペプチド配列を含み、又はそれからなる。
本発明の更なる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号２２２の可変軽鎖配列又は配列番号２２１の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、又は超可変領域）に対応する、配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８のポリペプチド配列の１つ以上を含み、又はそれらからなる。
本発明の更なる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号２０２の可変重鎖配列又は配列番号２０１若しくは配列番号５６６の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、又は超可変領域）に対応する、配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８のポリペプチド配列の１つ以上を含み、又はそれらからなる。
本発明はまた、本明細書に記載される抗体断片の１つ以上を含む抗体断片を意図する。本発明の一実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、以下の抗体断片の全てを含む、１つ、２つ、３つ以上を含み、又はそれらからなる：配列番号２２２の可変軽鎖領域；配列番号２０２の可変重鎖領域；配列番号２２２の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８）；及び配列番号２０２の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ヒト化抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２２１及び配列番号２０１又は配列番号５６６を含み又はそれからなり、本明細書に記載される生物学的活性の少なくとも１つを有する、Ａｂ６である。
本発明の更に特に好ましい実施形態では、抗体断片は、ＣＧＲＰ．に対する結合特異性を有するＦａｂ（断片抗原結合）断片を含み、又はそれからなる。抗体Ａｂ６に関連して、Ｆａｂ断片は、配列番号２２２の可変軽鎖領域及び配列番号２０２の可変重鎖領域を含む。本発明のこの実施形態は、更に、ＣＧＲＰに対する結合特異性を保持しながら、前記Ｆａｂにおける配列番号２２２及び／又は配列番号２０２の付加、欠失、及び変異体を意図する。
本発明の別の特に好ましい実施形態では、前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチドをコードする核酸配列を発現する組換え細胞から単離された抗体発現産物を含んでもよく、これらのポリペプチドは、任意選択で、ヒト軽鎖及び重鎖定常領域ポリペプチド、例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４定常領域に各々連結され、これらの定常領域は、任意選択で、グリコシル化又はタンパク質分解を変更するように修飾されてもよく、前記組換え細胞は、任意選択で、酵母若しくは哺乳動物細胞、例えば、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）又はＣＨＯ細胞を含む。
本発明の別の特に好ましい実施形態では、前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２２１の軽鎖及び配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドをコードする核酸配列を発現する組換え細胞から単離された抗体発現産物を含むことができ、前記組換え細胞は、酵母若しくは哺乳動物細胞、例えば、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）又はＣＨＯ細胞を任意選択で含み、その定常領域は、グリコシル化又はタンパク質分解又は他のエフェクター機能を変更するように任意選択で修飾することができる。
本発明の特に好ましい別の実施形態では、前述の抗ＣＧＲＰ抗体又は抗体断片のいずれかは、例えば、約５．８のｐＨを有する、ヒスチジン（Ｌ－ヒスチジン）、ソルビトール、ポリソルベート８０、例えば１ｍＬ容量当たり約１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、約３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、約４０．５ｍｇのソルビトール、及び約０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含む、本明細書に開示される製剤中に含まれてもよい。
本明細書に記載される本発明の一実施形態（以下）では、Ｆａｂ断片は、Ａｂ６の酵素的消化（例えば、パパイン）によって産生され得る。本発明の別の実施形態では、抗ＣＧＲＰ抗体、例えばＡｂ６又はそのＦａｂ断片は、哺乳動物細胞、例えばＣＨＯ、ＮＳＯ又はＨＥＫ ２９３細胞、真菌、昆虫、又は微生物系、例えば酵母細胞（例えば二倍体酵母、例えば二倍体ピキア（Ｐｉｃｈｉａ））及び他の酵母株における発現を介して産生され得る。適切なピキア（Ｐｉｃｈｉａ）種には、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）が含まれるがこれに限定されない。
別の実施形態では、抗体断片は、以下の非限定的な形態の１つ以上で存在し得る：Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ及び単鎖Ｆｖ抗体形態。好ましい実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＧＲＰ抗体は、更に、以下に記載される配列を含むκ定常軽鎖配列を含む：
Figure 2022516957000007
別の好ましい実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＧＲＰ抗体は、更に、以下に記載される配列を含むγ－１定常重鎖ポリペプチド配列、又はカルボキシ末端リジン残基を欠く同じ配列（各々、配列番号５６４及び配列番号５６５）を含む：
Figure 2022516957000008
Figure 2022516957000009
明確さのために、本明細書に開示される任意の抗体は、開示される定常領域変異体配列の任意の変異体を含むことが意図され、例えば、Ａｂ６は、Ｃ末端リシンを含む配列番号５６４の定常領域を含み得、又はＣ末端リシンを欠く配列番号５６５の定常領域を含み得る。したがって、配列番号２０１の重鎖の本明細書の全ての開示は、そのＣ末端リシン残基を欠く、即ち、Ａｂ６（配列番号２０２）の重鎖可変領域配列と、配列番号５６５の定常領域配列とを有する変異体も含む。例えば、重鎖におけるＣ末端リシンを含む抗体をコードする配列は、細胞ライン、例えばＣＨＯ細胞中で発現され得る場合、タンパク質分解のために前記Ｃ末端リシンを欠く抗体、又は前記Ｃ末端リシンを含む若しく欠く重鎖の混合物を産生し得る。
別の実施形態では、本発明は：配列番号２、配列番号４２、配列番号８２、配列番号１２２、配列番号１６２、配列番号２０２、配列番号２４２、配列番号２８２、配列番号３２２、配列番号３６２、配列番号４０２、配列番号４４２、配列番号４８２、又は配列番号５２２、又はその変異体から選択されるＶＨポリペプチド配列を含み；及び更に：配列番号２２、配列番号６２、配列番号１０２、配列番号１４２、配列番号１８２、配列番号２２２、配列番号２６２、配列番号３０２、配列番号３４２、配列番号３８２、配列番号４２２、配列番号４６２、配列番号５０２、又は配列番号５４２、又はその変異体から選択されるＶＬポリペプチド配列を含む、単離された抗ＣＧＲＰ抗体の使用を意図し、前記ＶＨ又はＶＬポリペプチドにおけるフレームワーク残基（ＦＲ残基）の１つ以上は、別のアミノ酸残基で置換され、ＣＧＲＰに特異的に結合する抗ＣＧＲＰ抗体を生じている。本発明は、これらの抗体のヒト化及びキメラ形態を意図する。キメラ抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４定常領域に由来するＦｃを含み得る。
本発明の一実施形態では、抗体又はＶＨ又はＶＬポリペプチドは、本明細書で参照されるヒト化プロセスの開始前に、１つ以上のウサギＢ細胞集団から生じさせ又はそれらから選択される。
本発明の別の実施形態では、抗ＣＧＲＰ抗体及びその断片は、ＣＧＲＰ－Ｒに対する結合特異性を有さない。本発明の更なる実施形態では、抗ＣＧＲＰ抗体及びその断片は、ＣＧＲＰとＣＧＲＰ－Ｒとの会合を阻害する。本発明の別の実施形態では、抗ＣＧＲＰ抗体及びその断片は、ＣＧＲＰとＣＧＲＰ－Ｒ及び／又は追加のタンパク質及び／又はその多量体との会合を阻害し、並びに／又はその生物学的効果に拮抗する。
本明細書に記載されるように、抗体及びその断片は、翻訳後に改変されて、化学リンカーなどのエフェクター部分、例えば蛍光色素、酵素、基質、生物発光材料、放射性材料、及び化学発光部分などの検出可能な部分、又は、例えばストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性材料、及び放射性材料などの機能的部分を付加し得る。
抗体又はその断片はまた、ポリペプチドの溶解性、安定性及び循環時間（インビボ半減期）の増加、又は免疫原性の減少などの更なる利点を提供するために化学的に修飾され得る（米国特許第４，１７９，３３７号明細書を参照されたい）。誘導体化のための化学的部分は、ポリエチレングリコール、エチレングリコール／プロピレングリコールコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコールなどの水溶性ポリマーから選択され得る。抗体及びその断片は、分子内のランダムな位置で、又は分子内の所定の位置で修飾され得、１つ、２つ、３つ以上の結合化学部分を含み得る。
ポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐状であっても、非分岐状であってもよい。ポリエチレングリコールの場合、取り扱い及び製造を容易にするために、好ましい分子量は約１ｋＤ～約１００ｋＤａである（用語「約」は、ポリエチレングリコールの調製物において、いくつかの分子は、記載された分子量よりも重く、いくつかは軽いことを示す）。所望の治療プロファイル（例えば、所望の持続放出の持続時間、生物学的活性に対する効果（存在する場合）、取り扱いの容易さ、抗原性の程度又は欠如、及び治療タンパク質又は類似体に対するポリエチレングリコールの他の公知の効果）に応じて他のサイズを使用することができる。例えば、ポリエチレングリコールは、約２００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００、８０００、８５００、９０００、９５００、１０，０００、１０，５００、１１，０００、１１，５００、１２，０００、１２，５００、１３，０００、１３，５００、１４，０００、１４，５００、１５，０００、１５，５００、１６，０００、１６，５００、１７，０００、１７，５００、１８，０００、１８，５００、１９，０００、１９，５００、２０，０００、２５，０００、３０，０００、３５，０００、４０，０００、５０，０００、５５，０００、６０，０００、６５，０００、７０，０００、７５，０００、８０，０００、８５，０００、９０，０００、９５，０００、又は１００，０００ｋＤａの平均分子量を有してもよい。分枝状ポリエチレングリコールは、例えば、米国特許第５，６４３，５７５号明細書；Ｍｏｒｐｕｒｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．５６：５９－７２（１９９６）；Ｖｏｒｏｂｊｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １８：２７４５－２７５０（１９９９）；及びＣａｌｉｃｅｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１０：６３８－６４６（１９９９）に記載されており、これらの各々の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
当業者に利用可能な多数の結合方法が存在する。例えば、参照により本明細書に組み込まれる欧州特許第０ ４０１ ３８４号明細書を参照されたい（Ｇ－ＣＳＦへのＰＥＧの連結）。Ｍａｌｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０：１０２８－１０３５（１９９２）（ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＭ－ＣＳＦ ｕｓｉｎｇ ｔｒｅｓｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）も参照されたい。例えば、ポリエチレングリコールは、遊離アミノ又はカルボキシル基などの反応基を介してアミノ酸残基に共有結合できる。反応性基は、活性化ポリエチレングリコール分子が結合され得るものである。遊離アミノ基を有するアミノ酸残基は、リシン残基及びＮ末端アミノ酸残基含み得；遊離カルボキシル基を有するアミノ酸残基は、アスパラギン酸残基、グルタミン酸残基及びＣ末端アミノ酸残基を含み得る。スルフヒドリル基も、ポリエチレングリコール分子を結合させるための反応性基として使用され得る。治療目的のために好ましいのは、アミノ基での結合、例えばＮ末端又はリシン基での結合である。
上記で示唆されるように、ポリエチレングリコールは、多数のアミノ酸残基のいずれかへの連結を介してタンパク質に結合され得る。例えば、ポリエチレングリコールは、リシン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、又はシステイン残基への共有結合を介してポリペプチドに連結され得る。１つ以上の反応化学を用いて、ポリエチレングリコールを特定のアミノ酸残基（例えば、リシン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、又はシステイン）に、又は２つ以上のタイプのアミノ酸残基（例えば、リシン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン及びそれらの組み合わせ）に結合してもよい。
或いは、抗体又はその断片は、アルブミン（組換えヒト血清アルブミン又はその断片若しくは変異体を含むが、これらに限定されない（例えば、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる１９９９年３月２日に発行された米国特許第５，８７６，９６９号明細書、欧州特許第０ ４１３ ６２２号明細書、及び１９９８年６月１６日に発行された米国特許第５，７６６，８８３号明細書を参照されたい））又は他の循環血液タンパク質、例えばトランスフェリン又はフェリチンとの融合を介したインビボ半減期の増加を有することができる。好ましい実施形態では、本発明のポリペプチド及び／又は抗体（その断片又は変異体を含む）は、ヒト血清アルブミンの成熟形態（即ち、その全体が参照により本明細書に組み込まれる欧州特許第０ ３２２ ０９４号明細書の図１及び２に示されるようなヒト血清アルブミンのアミノ酸１～５８５）と融合される。本発明の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドも、本発明によって包含される。
検出可能な部分に関して、更なる例示的な酵素としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ及びルシフェラーゼが挙げられるが、これらに限定されない。更なる例示的な蛍光材料としては、ローダミン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ウンベリフェロン、ジクロロトリアジニルアミン、フィコエリスリン及びダンシルクロリドが挙げられるが、これらに限定されない。更なる例示的な化学発光部分としては、ルミノールが挙げられるが、これに限定されない。更なる例示的な生物発光材料としては、ルシフェリン及びエクオリンが挙げられるが、これらに限定されない。更なる例示的な放射性材料としては、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、炭素１４（１４Ｃ）、硫黄３５（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）及びリン３２（３２Ｐ）が挙げられるが、これらに限定されない。
機能的部分に関して、例示的な細胞毒性剤としては、メトトレキサート、アミノプテリン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルデカルバジン；アルキル化剤、例えばメクロレタミン、チオエパ（ｔｈｉｏｅｐａ）クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、マイトマイシンＣ、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、１－メチルニトロソウレア、クルルトスファミド（ｃｙｃｌｏｔｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メクロレタミン、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、シス－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン及びカルボプラチン（パラプラチン）；アントラサイクリンは、ダウノルビシン（以前はダウノマイシン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、デトルビシン、カルミノマイシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン及びビサントレンを含み；抗生物質は、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ブレオマイシン、カリケアミシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン（ＡＭＣ）を含み；並びに有糸分裂阻害剤、例えばビンカアルカロイド、ビンクリスチン及びビンブラスチンが挙げられるが、これらに限定されない。他の細胞毒性剤としては、パクリタキセル（タキソール）、リシン、シュードモナス外毒素、ゲムシタビン、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、エトポシド、テノポシド、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アスパラギナーゼ、コルチコステロイド、マイトタン（Ｏ，Ｐ’－（ＤＤＤ））、インターフェロン、及びこれらの細胞毒性剤の混合物が挙げられる。
更なる細胞毒性剤には、化学療法剤、例えばカルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、カリケアマイシン、ドキソルビシン、５－フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びブレオマイシンが含まれるが、これらに限定されない。植物及び細菌由来の毒性酵素、例えばリシン、ジフテリア毒素及びシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）毒素を、ヒト化若しくはキメラ抗体、又はその結合断片にコンジュゲートして、細胞型特異的殺傷試薬を生成し得る（Ｙｏｕｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：５４８３（１９８０）；Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４５３９（１９８０）；Ｋｒｏｌｉｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：５４１９（１９８０））。
他の細胞毒性剤には、Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇにより米国特許第６，６５３，１０４号明細書に記載されているような細胞毒性リボヌクレアーゼが含まれる。本発明の実施形態はまた、アルファ又はベータ粒子を放出する放射性核種が、複合体形成剤の使用の有無にかかわらず、抗体、又はその結合断片に安定に結合される、放射性免疫複合体に関する。このような放射性核種には、β－エミッター、例えばリン－３２（３２Ｐ）、スカンジウム－４７（４７Ｓｃ）、銅－６７（６７Ｃｕ）、ガリウム－６７（６７Ｇａ）、イットリウム－８８（８８Ｙ）、イットリウム－９０（９０Ｙ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素－１３１（１３１Ｉ）、サマリウム－１５３（１５３Ｓｍ）、ルテチウム－１７７（１７７Ｌｕ）、レニウム－１８６（１８６Ｒｅ）又はレニウム－１８８（１８８Ｒｅ）、及びα－エミッター、例えばアスタチン－２１１（２１１Ａｔ）、鉛－２１２（２１２Ｐｂ）、ビスマス－２１２（２１２Ｂｉ）又は－２１３（２１３Ｂｉ）又はアクチニウム－２２５（２２５Ａｃ）が含まれる。
例えばＨｕｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ １４４：９４５（１９６２）；Ｄａｖｉｄ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １３：１０１４（１９７４）；Ｐａｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．４０：２１９（１９８１）；及びＮｙｇｒｅｎ，Ｊ．，Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３０：４０７（１９８２）によって記載される方法などの、抗体又はその結合断片を検出可能な部分などにコンジュゲートするための方法が、当技術分野で公知である。
本明細書に記載される実施形態は、本明細書に記載される抗体、抗体断片、ダイアボディ、ＳＭＩＰ、ラクダ抗体、ナノボディ、ＩｇＮＡＲ、ポリペプチド、可変領域及びＣＤＲに実質的に相同である変異体及び同等物を更に含む。これらは、例えば、保存的置換突然変異（即ち、類似のアミノ酸による１つ以上のアミノ酸の置換）を含み得る。例えば、保存的置換とは、同じ一般的クラス内の別のアミノ酸、例えば、１つの酸性アミノ酸と別の酸性アミノ酸との置換、１つの塩基性アミノ酸と別の塩基性アミノ酸との置換、又は１つの中性アミノ酸と別の中性アミノ酸との置換を指す。保存的アミノ酸置換によって意図されるものは、当技術分野で周知である。
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される抗体断片、可変領域及びＣＤＲのポリペプチド配列のいずれか１つ以上に対して少なくとも９０％以上の配列相同性を有するポリペプチド配列を意図する。より好ましくは、本発明は、本明細書に記載される抗体断片、可変領域及びＣＤＲのポリペプチド配列のいずれか１つ以上に対して、少なくとも９５％以上の配列相同性、更により好ましくは、少なくとも９８％以上の配列相同性、更により好ましくは、少なくとも９９％以上の配列相同性を有するポリペプチド配列を意図する。核酸配列及びアミノ酸配列の間の相同性を決定するための方法は、当業者に周知である。
別の実施形態では、本発明は、更に、抗ＣＧＲＰ活性を更に有する、本明細書に記載される抗体断片、可変領域及びＣＤＲの上記のポリペプチド相同体を意図する。抗ＣＧＲＰ活性の非限定的な例は、本明細書に記載される。
本発明はまた、本明細書に記載される任意の他のポリヌクレオチド配列で置換された、本明細書に記載される任意のポリペプチド又はポリヌクレオチド配列を含む抗ＣＧＲＰ抗体を意図する。例えば、これに限定されるものではないが、本発明は、本明細書に記載される可変軽鎖及び可変重鎖配列のいずれかの組み合わせを含む抗体を意図し、更に、本明細書に記載される任意のＣＤＲ配列の、本明細書に記載される任意の他のＣＤＲ配列との置換から得られる抗体を意図する。
本発明の更なる例示的な実施形態
別の実施形態では、本発明は、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３、又はＡｂ１４から選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体としての完全なヒトＣＧＲＰポリペプチド又はその断片上の、同じ重複する線状若しくは立体構造エピトープに特異的に結合し、及び／又は同じ重複する線状若しくは立体構造エピトープに結合するために競合する、１つ以上の抗ヒトＣＧＲＰ抗体又はその抗体断片を使用する治療方法を意図する。好ましい実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体又はその断片は、Ａｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３、又はＡｂ１４としての完全なヒトＣＧＲＰポリペプチド又はその断片上の、同じ重複する線状若しくは立体構造エピトープに特異的に結合し、及び／又は同じ重複する線状若しくは立体構造エピトープに結合するために競合する。
本発明の好ましい実施形態は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、ＣＧＲＰのＣＧＲＰ受容体への結合によって媒介される生物学的活性を阻害する、キメラ又はヒト化抗体及びその断片（Ｆａｂ断片を含む）を使用する治療方法に関する。本発明の特に好ましい実施形態では、キメラ又はヒト化抗ＣＧＲＰ抗体は、Ａｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３、又はＡｂ１４から選択される。
本発明の別の実施形態では、記載される治療方法で使用される抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、天然ヒトＣＧＲＰポリペプチドの全長にわたる重複線状ペプチド断片を使用するエピトープマッピングによって確認されるように、Ａｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３、又はＡｂ１４によって特異的に結合される、完全なＣＧＲＰポリペプチド又は断片上の同じ重複する線状又は立体構造エピトープに特異的に結合する抗体である。
本発明はまた、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３、又はＡｂ１４ら選択される抗ＣＧＲＰ抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に開示される抗体又は抗体断片としてのＣＧＲＰへの結合について、同じＣＧＲＰエピトープと結合し、及び／又は抗ＣＧＲＰ抗体と競合する抗ＣＧＲＰ抗体を使用する治療方法に関する。
別の実施形態では、本発明はまた：３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３、又は１３３から選択されるＶＨポリペプチド配列に含まれるＣＤＲの１つ以上、又はその変異体、及び／又は：１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、又は１３１から選択されるＶＬポリペプチド配列に含まれるＣＤＲの１つ以上、又はその変異体を含む、単離された抗ＣＧＲＰ抗体又は抗体断片を使用する治療方法に関する。
本発明の一実施形態では、２つの前の段落で論じられた抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３、又はＡｂ１４から選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるものと同一の、可変軽鎖及び可変重鎖領域の各々における少なくとも２つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
好ましい実施形態では、記載される治療方法において使用される抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、Ａｂ３又はＡｂ６に含まれるものと同一の、可変軽鎖及び可変重鎖領域の各々における少なくとも２つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。別の実施形態では、上記に論じた抗ヒトＣＧＲＰ抗体のＣＤＲの全部は、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３、又はＡｂ１４から選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるＣＤＲと同一である。本発明の好ましい実施形態では、上記に論じた抗ヒトＣＧＲＰ抗体のＣＤＲの全部は、Ａｂ３又はＡｂ６から選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるＣＤＲと同一である。
本発明は、更に、上記に論じた１つ以上の抗ヒトＣＧＲＰ抗体が、非グリコシル化され、又はグリコシル化されている場合、マンノシル化のみされており；エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、及び／又はグリコシル化を変更するように改変されたＦｃ領域を含み；ヒト、ヒト化、単鎖又はキメラであり；ウサギ（親）抗ヒトＣＧＲＰ抗体に由来するヒト化抗体である、治療方法を意図する。グリコシル化を損なう例示的な突然変異は、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６２４，８２１号明細書に記載されているような、ＩｇＧ１などのＩｇＧ重鎖定常領域の２９７位のＡｓｎ残基の、Ａｌａなどの別のアミノ酸への突然変異を含む。
本発明は、更に、前記抗体の可変軽鎖領域及び可変重鎖領域中のフレームワーク領域（ＦＲ）が、各々、改変されていないか、又は可変軽鎖若しくは重鎖領域中の１つ以上のヒトＦＲ残基が、親ウサギ抗体の対応するＦＲ残基で置換することによって改変されているヒトＦＲであり、前記ヒトＦＲは、ライブラリーに含まれる他のヒト生殖系列抗体配列と比較して、対応するウサギ可変重鎖又は軽鎖領域に対する高レベルの相同性に基づいて、ヒト生殖系列抗体配列のライブラリーから選択されたヒト可変重鎖及び軽鎖抗体配列に由来する、１つ以上の抗ヒトＣＧＲＰ抗体を意図する。
本発明はまた、例えば、抗偏頭痛薬物の過剰使用に関連する、並びに／又はトリプタン及び／若しくはエルゴット及び／若しくは鎮痛剤過剰使用に関連する、薬物過剰使用頭痛の治療又は予防方法であって、薬物過剰使用頭痛を示す、又は薬物過剰使用頭痛を発症するリスクにある患者に、治療有効量の本明細書に記載される．少なくとも１つの抗ヒトＣＧＲＰ抗体又は断片を投与することを含む、方法を意図する。本発明はまた、治療方法が、本明細書に開示される２つ以上の抗ＣＧＲＰ抗体又はその断片の投与を含み得ることを意図する。２つ以上の抗体が患者に投与される場合、複数の抗体は、同時に若しくは同時発生的に投与され得るか、又はそれらの投与において互い違いにされ得る。ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する本発明の抗ＣＧＲＰ抗体及びその断片の抗ＣＧＲＰ活性はまた、ＣＧＲＰに対するそれらの結合強度又はそれらの親和性によって記載され得る。本発明の一実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する本発明の抗ＣＧＲＰ抗体及びその断片は、５ｘ１０－７Ｍ、１０－７Ｍ、５ｘ１０－８Ｍ、１０－８Ｍ、５ｘ１０－９Ｍ、１０－９Ｍ、５ｘ１０－１０Ｍ、１０－１０Ｍ、５ｘ１０－１１Ｍ、１０－１１Ｍ、５ｘ１０－１２Ｍ、１０－１２Ｍ、５ｘ１０－１３Ｍ、又は１０－１３Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）でＣＧＲＰに結合する。好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体及びその断片は、１０－１１Ｍ、５ｘ１０－１２Ｍ、又は１０－１２Ｍの解離定数でＣＧＲＰに結合する。本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する本発明の抗ＣＧＲＰ抗体及びその断片は、線状又は立体構造ＣＧＲＰエピトープに結合する。
本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する本発明の抗ＣＧＲＰ抗体及びその断片の抗ＣＧＲＰ活性は、１０－４ Ｓ－１、５ｘ１０－５ Ｓ－１、１０－５ Ｓ－１、５ｘ１０－６ Ｓ－１、１０－６ Ｓ－１、５ｘ１０－７ Ｓ－１、又は１０－７ Ｓ－１以下のオフレートでＣＧＲＰに結合する。
本発明の更なる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する本発明の抗ＣＧＲＰ抗体及びその断片の抗ＣＧＲＰ活性は、ＣＧＲＰに関連する疾患及び障害の症状を予防、改善又は減少させることによって、又はこの疾患及び障害を治療することによって、抗ＣＧＲＰ活性を示す。ＣＧＲＰに関連する疾患及び障害の非限定的な例は、本明細書に記載され、頭痛及び偏頭痛障害を含む。
抗ＣＧＲＰ抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
前述したように、本発明は特に、図１Ａ～１２に特定された配列を有するＣＤＲ、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨポリペプチドを含み又はそれらからなる、本明細書においてＡｂ１～Ａｂ１４と称される特異的抗ＣＧＲＰ抗体及び抗体断片の使用を含む。Ａｂ１～Ａｂ１４に含まれる前述のＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨポリペプチドをコードする核酸配列は、図１Ａ～１２にも含まれる。特に好ましい抗ＣＧＲＰ抗体、Ａｂ６のＣＤＲ、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨポリペプチドをコードする核酸配列を、更に以下に記載する。
抗体Ａｂ６
本発明は更に、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする以下のポリヌクレオチド配列を含み、又はそれらからなる：
Figure 2022516957000010
本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチド配列をコードする以下のポリヌクレオチド配列を含み、又はそれらからなる：
Figure 2022516957000011
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする以下のポリヌクレオチド配列を含み、又はそれらからなる：
Figure 2022516957000012
本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号２０１の重鎖ポリペプチド配列をコードする以下のポリヌクレオチド配列を含み、又はそれらからなる：
Figure 2022516957000013
本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号５６６の重鎖ポリペプチド配列をコードする以下のポリヌクレオチド配列を含み、又はそれらからなる：
Figure 2022516957000014
本発明の更なる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２２２の軽鎖可変配列又は配列番号２２１の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、又は超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する、配列番号２３４；配列番号２３６；及び配列番号２３８のポリヌクレオチド配列の１つ以上を含み、又はそれらからなる。
本発明の更なる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２０２の重鎖可変配列又は配列番号２０１若しくは配列番号５６６の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、又は超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する、配列番号２１４；配列番号２１６；及び配列番号２１８のポリヌクレオチド配列の１つ以上を含み、又はそれらからなる。
本発明はまた、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列の１つ以上を含むポリヌクレオチド配列を意図する。本発明の一実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする以下のポリヌクレオチドの１つ、２つ、３つ以上を含み、又はそれらからなる：配列番号２２２の軽鎖可変配列をコードするポリヌクレオチド配列番号２３２；配列番号２２１の軽鎖配列をコードするポリヌクレオチド配列番号２３１；配列番号２０２の重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド配列番号２１２；配列番号２０１の重鎖配列をコードするポリヌクレオチド配列番号２１１；配列番号５６６の重鎖配列をコードするポリヌクレオチド配列番号５６７；配列番号２２２の軽鎖可変配列又は配列番号２２１の軽鎖配列の相補性決定領域（配列番号２３４；配列番号２３６；及び配列番号２３８）をコードするポリヌクレオチド；並びに配列番号２０２の重鎖可変配列又は配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖配列の相補性決定領域（配列番号２１４；配列番号２１６；及び配列番号２１８）をコードするポリヌクレオチド。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有するＦａｂ（断片抗原結合）断片をコードするポリヌクレオチドを含み、又はそれらからなる。抗体Ａｂ６に関連して、全長Ａｂ６抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２２１の軽鎖配列をコードするポリヌクレオチド配列番号２３１及び配列番号２０１の重鎖配列をコードするポリヌクレオチド配列番号２１１又は配列番号５６６の重鎖配列をコードするポリヌクレオチド配列番号５６７を含み、又はそれらからなる。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物細胞、例えばＣＨＯ、ＮＳＯ、ＨＥＫ－２９３、又は真菌、昆虫、若しくは微生物系、例えば酵母細胞、例えば酵母ピキア（Ｐｉｃｈｉａ）における発現のための発現ベクターに組み込まれたこれらのポリヌクレオチドを意図する。適切なピキア（Ｐｉｃｈｉａ）種には、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）が含まれるがこれに限定されない。本明細書に記載される本発明の一実施形態（以下）では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主内での全長ポリヌクレオチドの発現後、Ａｂ６の酵素的消化（例えば、パパイン）によって産生され得る。本発明の別の実施形態では、抗ＣＧＲＰ抗体、例えばＡｂ６又はそのＦａｂ断片は、哺乳動物細胞、例えばＣＨＯ、ＮＳＯ又はＨＥＫ ２９３細胞、真菌、昆虫、又は微生物系、例えば酵母細胞（例えば二倍体酵母、例えば二倍体ピキア（Ｐｉｃｈｉａ））及び他の酵母株におけるＡｂ６ポリヌクレオチドの発現を介して産生され得る。適切なピキア（Ｐｉｃｈｉａ）種には、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）が含まれるがこれに限定されない。
一実施形態では、本発明は、配列番号２、配列番号４２、配列番号８２、配列番号１２２、配列番号１６２、配列番号２０２、配列番号２４２、配列番号２８２、配列番号３２２、配列番号３６２、配列番号４０２、配列番号４４２、配列番号４８２、又は配列番号５２２から選択される抗ＣＧＲＰ ＶＨ抗体アミノ酸配列Ｈをコードする、又はその変異体をコードするポリヌクレオチドを含む単離されたポリヌクレオチドに関し、ここで少なくとも１つのフレームワーク残基（ＦＲ残基）は、ウサギ抗ＣＧＲＰ抗体ＶＨポリペプチドの対応する位置に存在するアミノ酸、又は保存的アミノ酸置換で置換されている。
別の実施形態では、本発明は、配列番号２２、配列番号６２、配列番号１０２、配列番号１４２、配列番号１８２、配列番号２２２、配列番号２６２、配列番号３０２、配列番号３４２、配列番号３８２、配列番号４２２、配列番号４６２、配列番号５０２、又は配列番号５４２の抗ＣＧＲＰ ＶＬ抗体アミノ酸配列Ｈ抗体アミノ酸配列をコードする、又はその変異体をコードするポリヌクレオチド配列を含む単離されたポリヌクレオチドに関し、ここで少なくとも１つのフレームワーク残基（ＦＲ残基）は、ウサギ抗ＣＧＲＰ抗体ＶＬポリペプチドの対応する位置に存在するアミノ酸、又は保存的アミノ酸置換で置換されている。
更に別の実施形態では、本発明は、配列番号２２及び配列番号２；配列番号６２及び配列番号４２；配列番号１０２及び配列番号８２；配列番号１４２及び配列番号１２２；配列番号１８２及び配列番号１６２；配列番号２２２及び配列番号２０２；配列番号２６２及び配列番号２４２；配列番号３０２及び配列番号２８２；配列番号３４２及び配列番号３２２；配列番号３８２及び配列番号３６２；配列番号４２２及び配列番号４０２；配列番号４６２及び配列番号４４２；配列番号５０２及び配列番号４８２；又は配列番号５４２及び配列番号５２２に含まれるポリペプチドをコードする配列を含む１つ以上の異種ポリヌクレオチドに関する。
別の実施形態では、本発明は、抗ＣＧＲＰ抗体に由来する少なくとも１つのＣＤＲポリペプチドを含むポリペプチドを発現する単離されたポリヌクレオチドに関し、ここで前記発現されたポリペプチドは、単独で、ＣＧＲＰに特異的に結合し、又は、抗ＣＧＲＰ抗体に由来する少なくとも１つのＣＤＲポリペプチドを含むポリペプチドを発現する別のポリヌクレオチド配列と関連して発現された場合に、ＣＧＲＰに特異的に結合し、前記少なくとも１つのＣＤＲは、配列番号２２、配列番号２、配列番号６２、配列番号４２、配列番号１０２、配列番号８２、配列番号１４２、配列番号１２２、配列番号１８２、配列番号１６２、配列番号２２２、配列番号２０２、配列番号２６２、配列番号２４２、配列番号３０２、配列番号２８２、配列番号３４２、配列番号３２２、配列番号３８２、配列番号３６２、配列番号４２２、配列番号４０２、配列番号４６２、配列番号４４２、配列番号５０２、配列番号４８２、配列番号５４２、又は配列番号５２２のＶＬ又はＶＨポリペプチドに含まれるものから選択される。
前記ポリヌクレオチドを含む宿主細胞及びベクターも意図される。
本発明は、更に、可変重鎖及び軽鎖ポリペプチド配列をコードするポリヌクレオチド、並びに本明細書に記載される個々の相補性決定領域（ＣＤＲ、又は超可変領域）を含むベクター、並びに前記ベクター配列を含む宿主細胞を意図する。本発明の一実施形態では、宿主細胞は酵母細胞である。本発明の別の実施形態では、酵母宿主細胞は、ピキア（Ｐｉｃｈｉａ）属に属する。
抗体及びその断片を産生する方法
別の実施形態では、本発明は、抗ＣＧＲＰ抗体及びその断片を産生するための方法を意図する。交配適格（ｍａｔｉｎｇ ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ）酵母の倍数体、好ましくは二倍体又は四倍体株から分泌される抗体及びその断片を産生するための方法は、例えば、Ｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．への米国特許出願第２００９／００２２６５９号明細書、及びＧａｒｃｉａ－Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ．への米国特許第７，９３５，３４０号明細書（各々の開示は、全体が参照により本明細書に組み込まれる）に教示されている。哺乳動物細胞、例えば、ＣＨＯ細胞において抗体及びその断片を産生するための方法は、当技術分野で更に周知である。
抗体を産生するための他の方法もまた、当業者に周知である。例えば、キメラ抗体を産生する方法は、現在、当技術分野で周知である（例えば、Ｃａｂｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．への米国特許第４，８１６，５６７号明細書；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．ＵＳＡ，８１：８６５１－５５（１９８４）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１４：２６８－２７０（１９８５）；Ｂｏｕｌｉａｎｎｅ，Ｇ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１２：６４３－４６（１９８４）（各々の開示は、全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。
同様に、ヒト化抗体を産生する他の方法は、現在、当技術分野で周知である（例えば、Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌへの米国特許第５，５３０，１０１号明細書、同第５，５８５，０８９号明細書、同第５，６９３，７６２号明細書、及び同第６，１８０，３７０号明細書；Ｗｉｎｔｅｒへの米国特許第５，２２５，５３９号明細書及び同第６，５４８，６４０号明細書；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌへの米国特許第６，０５４，２９７号明細書、同第６，４０７，２１３号明細書及び同第６，６３９，０５５号明細書；Ａｄａｉｒへの米国特許第６，６３２，９２７号明細書；Ｊｏｎｅｓ，Ｐ．Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｅｉｃｈｍａｎｎ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ，Ｍ，ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４－３６（１９８８）（各々の開示は、全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい
）。
本明細書の用語「オピオイド鎮痛剤」は、モルヒネ様作用を有する天然又は合成の全ての薬物を指す。合成及び半合成オピオイド鎮痛剤は、５つの化学クラスの化合物；フェニルヘプチルアミン；フェニルピペリジン；モルフィナン；及びベンゾモルファンの誘導体であり、これらは全て本用語の範囲内である。例示的なオピオイド鎮痛剤としては、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メサドン、ナルブフィン、プロポキシフェン及びペンタゾシン、又はそれらの薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
用語「ＮＳＡＩＤ」は、非ステロイド性抗炎症化合物を指す。ＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼを阻害する能力によって分類される。シクロオキシゲナーゼ１及びシクロオキシゲナーゼ２は、シクロオキシゲナーゼの２つの主要なアイソフォームであり、ほとんどの標準ＮＳＡＩＤは、２つのアイソフォームの混合型阻害薬である。ほとんどの標準ＮＳＡＩＤは、以下の５つの構造カテゴリーの１つに属する。：（１）プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナク、及びケトプロフェン；（２）酢酸誘導体、例えばトルメチン及びスリンダク；（３）フェナム酸誘導体、例えばメフェナム酸及びメクロフェナム酸；（４）ビフェニルカルボン酸誘導体、例えばジフルニサル及びフルフェニサール；並びに（５）オキシカム、例えばピロキシム、スドキシカム及びイソキシカム。シクロオキシゲナーゼ２を選択的に阻害する別のクラスのＮＳＡＩＤが記載されている。Ｃｏｘ－２阻害剤は、例えば、例えば、米国特許第５，６１６，６０１号明細書；同第５，６０４，２６０号明細書；同第５，５９３，９９４号明細書；同第５，５５０，１４２号明細書；同第５，５３６，７５２号明細書；同第５，５２１，２１３号明細書；同第５，４７５，９９５号明細書；同第５，６３９，７８０号明細書；同第５，６０４，２５３号明細書；同第５，５５２，４２２号明細書；同第５，５１０，３６８号明細書；同第５，４３６，２６５号明細書；同第５，４０９，９４４号明細書；及び同第５，１３０，３１１号明細書（全て参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。特定の例示的なＣＯＸ－２阻害剤には、セレコキシブ（ＳＣ－５８６３５）、ＤＵＰ－６９７、フロスリド（ＣＧＰ－２８２３８）、メロキシカム、６－メトキシ－２ナフチル酢酸（６－ＭＮＡ）、ロフェコキシブ、ＭＫ－９６６、ナブメトン（６－ＭＮＡのプロドラッグ）、ニメスリド、ＮＳ－３９８、ＳＣ－５７６６、ＳＣ－５８２１５、Ｔ－６１４；又はそれらの組み合わせが含まれる。
いくつかの実施形態では、アスピリン及び／又はアセトアミノフェンは対象のＣＧＲＰ抗体又は断片と併用することができる。アスピリンは、別のタイプの非ステロイド性抗炎症化合物である。
医薬製剤が投与される対象は、例えば、そのような治療、予防及び／若しくは改善を必要とするか、又は薬物過剰使用頭痛の阻害若しくは減弱から利益を得る任意のヒト又は非ヒト動物であり得る。例えば、対象は、薬物過剰使用頭痛と診断された個体、又は薬物過剰使用頭痛に罹患するリスクがあると考えられる個体であり得る。本発明は、薬物過剰使用頭痛の治療、予防及び／又は改善のための医薬の製造における、本明細書に開示される医薬製剤のいずれかの使用を更に含む。
投与
本発明の一実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＧＲＰ抗体、又はそのＣＧＲＰ結合断片、並びに前記抗体又は抗体断片の組み合わせは、レシピエント対象の体重の約０．１～１００．０ｍｇ／ｋｇの濃度で対照に投与される。本発明の好ましい実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＧＲＰ抗体、又はそのＣＧＲＰ結合断片、並びに前記抗体又は抗体断片の組み合わせは、レシピエント対象の体重の約０．４ｍｇ／ｋｇの濃度で、及び／又は１００若しくは３００ｍｇの投与量で対象に投与される。本発明の好ましい実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＧＲＰ抗体、又はそのＣＧＲＰ結合断片、並びに前記抗体又は抗体断片の組み合わせは、２６週間又は６ヵ月以下毎に１回の頻度、１６週間又は４ヵ月以下毎に１回、８週間又は２ヵ月以下毎に１回、４週間又は１ヵ月以下毎に１回、２週間又は半月以下毎に１回、１週間以下毎に１回、又は１日以下毎に１回の頻度でレシピエント対象に投与される。一般に、連続用量の投与は、前述のスケジュールからプラス又はマイナス数日変動し得る、例えば、３ヵ月毎又は１２週毎の投与は、スケジュール日からプラス又はマイナス１、２、３、４、５、５、又は７日変動する用量の投与を含む。
Ｆａｂ断片は、２週間以下毎、１週間以下毎、１日以下毎、１日に複数回、及び／又は数時間毎に投与され得る。本発明の一実施形態では、患者は、所望の結果を得るために有効な、１ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ／日のＦａｂ断片を、１日に１～６回の分割用量で、又は持続放出形態で受ける。
所与の患者に投与される抗体又はＦａｂの濃度は、上記の例示的な投与濃度よりも高くても低くてもよいことを理解するべきである。
当業者は、例えば、本明細書の開示及びＧｏｏｄｍａｎ，Ｌ．Ｓ．，Ｇｉｌｍａｎ，Ａ．，Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｌ．Ｌ．，Ｌａｚｏ，Ｊ．Ｓ．，＆ Ｐａｒｋｅｒ，Ｋ．Ｌ．（２００６）．Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ；Ｈｏｗｌａｎｄ，Ｒ．Ｄ．，Ｍｙｃｅｋ，Ｍ．Ｊ．，Ｈａｒｖｅｙ，Ｒ．Ａ．，Ｃｈａｍｐｅ，Ｐ．Ｃ．，＆ Ｍｙｃｅｋ，Ｍ．Ｊ．（２００６）．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ’ｓ ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；ａｎｄ Ｇｏｌａｎ，Ｄ．Ｅ．（２００８）．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，［ｅｔｃ．］：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓにおける教示によって導かれる日常的な実験によって、有効な投与量及び投与頻度を決定することができるであろう。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＧＲＰ抗体、又はそのＣＧＲＰ結合断片、並びに前記抗体又は抗体断片の組み合わせは、医薬製剤で対照に投与される。
「医薬組成物」は、哺乳動物への投与に適した化学的又は生物学的組成物を指す。そのような組成物は、頬、皮膚外、硬膜外、吸入、動脈内、心臓内、脳室内、皮内、筋肉内、鼻腔内、眼内、腹腔内、脊髄内、髄腔内、静脈内、経口、非経口、注腸又は坐剤による直腸、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）、舌下、経皮、及び経粘膜、好ましくは静脈内を含むがこれらに限定されない多数の経路のうちの１つ以上を介した投与のために特に処方され得る。加えて、投与は、注射、粉末、液体、ゲル、液滴、又は他の投与手段によって行うことができる。
「医薬賦形剤」又は「薬学的に許容され得る賦形剤」は、活性な治療剤が処方されている担体、通常は液体である。本発明の一実施形態では、活性治療剤は、本明細書に記載されるヒト化抗体、又はその１つ以上の断片である。賦形剤は、一般に、製剤に薬理学的活性を全く提供しないが、化学的及び／又は生物学的安定性、並びに放出特性を提供し得る。例示的な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄ．，Ｇｒｅｎｎａｒｏ，Ａ．，Ｅｄ．，１９９５（参照により組み込まれる）に見出され得る。
本明細書で使用される「薬学的に許容され得る担体」又は「賦形剤」は、生理学的に適合性である任意の及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤を含む。一実施形態では、担体は、非経口投与に適している。或いは、担体は、静脈内、腹腔内、筋肉内、又は舌下投与に適している場合がある。薬学的に許容され得る担体は、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末を含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当業界では周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、本発明の医薬組成物におけるそれらの使用が意図される。補助活性化合物も組成物に組み込むことができる。
医薬組成物は、典型的には、製造及び貯蔵の条件下で無菌且つ安定でなければならない。本発明は、医薬組成物が凍結乾燥形態で存在することを意図する。この組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、又は高薬物濃度に適切な他の秩序構造として処方され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、及びそれらの適切な混合物を含む溶媒又は分散媒体であり得る。本発明は、更に、医薬組成物中に安定剤を含有することを意図する。適切な流動性は、例えば、分散液の場合には、必要とされる粒径を維持することによって、及び界面活性剤を使用することによって維持することができる。
多くの場合、等張剤、例えば糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、又は塩化ナトリウムを組成物中に含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の延長された吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸塩及びゼラチンを含めることによってもたらされ得る。更に、アルカリ性ポリペプチドを、例えば、徐放性ポリマーを含む組成物中で、時間放出製剤に処方することができる。活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤などの、化合物を急速放出から保護する担体を用いて調製することができる。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、及びポリ乳酸、ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧ）などの生分解性の生体適合性ポリマーを用いることができる。このような製剤の調製のための多くの方法は、当業者に公知である。
例示的な組成物は、水溶液中の抗ＣＧＲＰ抗体又はその断片（例えば、Ａｂ６）、ヒスチジンなどの賦形剤、ソルビトールなどの等張剤、及びポリソルベート８０などの界面活性剤を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる。例えば、組成物は、約５．８のｐＨを有する、ヒスチジン（Ｌ－ヒスチジン）、ソルビトール、ポリソルベート８０、例えば１ｍＬ容量当たり、約１００ｍｇ抗ＣＧＲＰ抗体（例えば、Ａｂ６）、約３．１ｍｇ Ｌ－ヒスチジン、約４０．５ｍｇソルビトール、及び約０．１５ｍｇポリソルベート８０、又はほぼその構成、例えば、これらの値の１０％以内、これらの値の５％以内、これらの値の１％以内、これらの値の０．５％以内、又はこれらの値の０．１％、並びに水を含み、又はそれらから本質的になり、又はそれらからなり得る。例えば、ｐＨ値は、５．８の１０％以内、即ち、５．２２～６．３８であり得る。Ａｂ６抗体は、各々、配列番号２２２及び配列番号２０２の可変軽鎖及び重鎖ポリペプチド、又は各々、配列番号２２１及び配列番号２０１の可変軽鎖及び重鎖ポリペプチド、又は各々、配列番号２２１及び配列番号５６６の可変軽鎖及び重鎖ポリペプチドを含み、又はそれからなる。組成物は、水溶液、又は、例えば水の添加によって再構成される場合に、前述の構成を生じる濃縮物（例えば、凍結乾燥）の形態であってもよい。例示的な組成物は、１ｍＬ当たり１００ｍｇの、各々、配列番号２２１及び配列番号２０１の軽鎖及び重鎖ポリペプチド、約３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、約４０．５ｍｇのソルビトール、及び約０．１５ｍｇのポリソルベート８０、並びに水Ｑ．Ｓ、又はほぼその構成、例えば、これらの量の１０％以内、これらの量の５％、これらの量の１％以内、これらの量の０．５％以内、又はこれらの量の０．１％以内からなる。別の例示的な組成物は、１ｍＬ当たり１００ｍｇの、各々、配列番号２２１及び配列番号５６６の軽鎖及び重鎖ポリペプチド、約３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、約４０．５ｍｇのソルビトール、及び約０．１５ｍｇのポリソルベート８０、並びに水Ｑ．Ｓ、又はほぼその構成、例えば、これらの量の１０％以内、これらの量の５％、これらの量の１％以内、これらの量の０．５％以内、又はこれらの量の０．１％以内からなる。組成物は、静脈内又は皮下投与、好ましくは、静脈内投与に適していている場合がある。例えば、組成物は、１００ｍＬの静脈内溶液に添加された約１００ｍｇ～約３００ｍｇの抗体の量で、静脈内溶液（例えば０．９％塩化ナトリウム）と混合するのに適している場合がある。好ましくは、組成物は、少なくとも１、３、６、１２、１８、又は２４ヵ月間貯蔵安定であり得、例えば、室温での貯蔵後、又は特定の期間４℃で冷蔵された場合、又はその期間の貯蔵をシミュレートする加速劣化試験において、抗体又は断片の５％以下又は１０％以下の凝集体の形成を示す。
列挙された実施形態の各々について、化合物は、多様な剤形によって投与することができる。当業者に公知の任意の生物学的に許容され得る剤形、及びそれらの組み合わせが意図される。このような剤形の例としては、再構成可能な粉末、エリキシル剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン、粉末、顆粒、粒子、微粒子、分散性顆粒、カシェ剤、吸入剤、エアロゾル吸入剤、パッチ、粒子吸入剤、インプラント、デポーインプラント、注射剤（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内、好ましくは、静脈内を含む）、注入、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の様々な例示された実施形態の上記の記載は、網羅的であること、又は本発明を開示された厳密な形態に限定することを意図していない。例示を目的として、本発明の特定の実施形態及び例が本明細書に記載されているが、当業者が認識するように、本発明の範囲内で様々な同等の変形が可能である。本明細書で提供される本発明の教示は、上述の例以外の他の目的に適用することができる。
上記の詳細な説明に照らして、本発明にこれら及び他の変更を加えることができる。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、本明細書及び特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に本発明を限定するように解釈されるべきではない。したがって、本発明は、本開示によって限定されず、代わりに、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって完全に決定されるべきである。
本発明は、前述の記載及び例に特に記載された方法以外の方法で実施されてもよい。上記の教示に照らして、本発明の多数の修正及び変形が可能であり、したがって、これらは添付の特許請求の範囲内にある。
特定のＣＧＲＰ抗体ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、この特許出願に付随する配列表に開示され、前記配列表の開示は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「背景技術」、「発明を実施するための形態」、及び「実施例」において引用された各文献（特許、特許出願、雑誌論文、要約、マニュアル、書籍、又は他の開示を含む）の開示全体は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
以下の実施例は、本発明をどのように作製及び使用するかの完全な開示及び説明を当業者に提供するために記載され、本発明とみなされるものの範囲を限定することを意図しない。使用される数（例えば、量、温度、濃度など）に関して正確さを保証するための努力がなされてきたが、いくらかの実験誤差及び偏差が許容されるべきである。特に断らない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧又はその近傍である。
追加の例示的な実施形態
本発明のさらなる例示的実施形態が、以下のように提供される。
Ｓ１．薬物乱用頭痛を処置又は予防するための薬剤の製造のための、少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ２．薬物乱用頭痛疑い（probable medication overuse headache）を処置又は予防するための薬剤の製造のための、少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ３．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、Ａｂ１～Ａｂ１４のいずれか１つ又はその断片を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ４．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、Ａｂ６又は抗体断片を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ５．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、各々、配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８の軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２、及び３ポリペプチド配列を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ６．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、各々、配列番号２３４；配列番号２３６；及び配列番号２３８によってコードされる軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ７．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、各々、配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８の重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、
上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ８．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、各々、配列番号２１４；配列番号２１６；及び配列番号２１８によってコードされる重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ９．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、各々、配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８の軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列と、各々、配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８の重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列とを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１０．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、各々、配列番号２３４；配列番号２３６；及び配列番号２３８によってコードされる軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列と、各々、配列番号２１４；配列番号２１６；及び配列番号２１８によってコードされる重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列とを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１１．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１２．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３２によってコードされる可変軽鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１３．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１４．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２１２によってコードされる可変重鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１５．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチドと、配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチドとを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１６．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３２によってコードされる可変軽鎖ポリペプチドと、配列番号２１２によってコードされる可変重鎖ポリペプチドとを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１７．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１８．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１９．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ２０．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ２１．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチドと、配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドとを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ２２．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチドと、配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドとを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ２３．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）において発現されるか又はピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）における発現によって得られる、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ２４．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ＣＨＯ細胞において発現されるか又はＣＨＯ細胞における発現によって得られる、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ２５．前記抗ＣＧＲＰ抗体の投与される量が、約１００ｍｇ～約３００ｍｇであるか、又は約１００ｍｇであるか、又は約３００ｍｇである、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ２６．前記抗ＣＧＲＰ抗体の投与される量が、１００ｍｇである、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ２７．１２週間毎に１００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を静脈内投与することを更に含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ２８．１２週間毎に３００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を静脈内投与することを更に含む、実施形態Ｓ１～Ｓ２６のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ２９．前記患者が、薬物乱用頭痛を発生するリスクのある慢性偏頭痛患者又は突発性偏頭痛又は群発性頭痛患者である、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ３０．前記患者が、月に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日、急性頭痛薬を使用し、任意選択的に、前記急性薬物使用が、少なくとも２８日のベースライン期間にわたって決定される、実施形態Ｓ２９に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ３１．前記患者が、月に少なくとも１０日、急性頭痛薬を使用し、任意選択的に、前記急性薬物使用が、少なくとも２８日のベースライン期間にわたって決定される、実施形態Ｓ２９に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ３２．前記急性薬物が、麦角アルカロイド、トリプタン、非オピオイド鎮痛薬、アセトアミノフェン、アスピリン、ＮＳＡＩＤ、非オピオイド鎮痛薬、複合鎮痛薬、又はオピオイドの使用を含む、実施形態Ｓ３０～Ｓ３１のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ３３．前記薬物乱用頭痛が、（ａ）既存の頭痛疾患を有する前記患者における１５日以上／月で起こる頭痛；及び（ｂ）頭痛の急性治療及び／又は対症療法（acute and/or symptomatic treatment）のために服用される１つ以上の薬剤の、３ヵ月超にわたる前記患者による乱用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ３４．前記投与の前に、患者が、月に約１５～約２２日の偏頭痛日数を示す、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ３５．前記投与の前に、患者が、月に約１５～約２７日の頭痛日数を示す、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ３６．前記投与の前に、患者が、月に約１７～約２４日の頭痛日数を示す、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ３７．前記投与の前に、患者が、月に約１５～約１９日の偏頭痛日数、又は月に約２０若しくは約２１日の頭痛日数、又は月に約１６日の偏頭痛日数を示す、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ３８．前記患者が、前記投与の少なくとも１０年前に偏頭痛と診断された、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ３９．前記患者が、前記投与の少なくとも１５年前に偏頭痛と診断された、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ４０．前記患者が、前記投与の少なくとも１８又は少なくとも１９年前に偏頭痛と診断された、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ４１．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１ヵ月間で少なくとも５０％の偏頭痛日数の減少を有する、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ４２．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１ヵ月間で少なくとも７５％の偏頭痛日数の減少を有する、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ４３．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１ヵ月間で１００％の偏頭痛日数の減少を有する、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ４４．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１２週間で少なくとも５０％の偏頭痛日数の減少を有する、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ４５．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１２週間で少なくとも７５％の偏頭痛日数の減少を有する、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ４６．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１２週間で１００％の偏頭痛日数の減少を有する、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ４７．前記投与の約１２週間後又は約３ヵ月後に、前記患者に２回目の前記抗ＣＧＲＰ抗体を投与することを更に含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ４８．前記投与が、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、又は約３００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を投与することを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ４９．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗体断片が、非グリコシル化されているか、又はグリコシル化されている場合のみ、マンノース残基のみを含有する、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ５０．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドからなる、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ５１．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドからなる、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ５２．前記薬物乱用頭痛が、（ａ）既存の頭痛疾患を有する前記患者における１５日以上／月で起こる頭痛；及び（ｂ）頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される１つ以上の薬剤の、３ヵ月超にわたる前記患者による乱用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ５３．前記薬物乱用が、１０日以上／月のエルゴタミンの使用、１０日以上／月のトリプタンの使用、１５日以上／月の１つ以上の非オピオイド鎮痛薬（パラセタモール（アセトアミノフェン）、アセチルサリチル酸（アスピリン）、別のＮＳＡＩＤ、若しくは別の非オピオイド鎮痛薬など）の使用、１０日以上／月の１つ以上の複合鎮痛薬（以下に更に記載される）の使用、１０日以上／月の１つ以上のオピオイドの使用、又は１０日以上／月の２つ以上の薬剤クラス（以下に更に記載される）の組合せの使用を含み、前記トリプタンの使用が、任意選択的に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンのうちの１つ以上の使用を含み、及び／又は前記オピオイドの使用が、任意選択的に、オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、及びヒドロコドンのうちの１つ以上の使用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ５４．前記薬物乱用頭痛が、エルゴタミン乱用頭痛、トリプタン乱用頭痛、非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛、オピオイド乱用頭痛、複合鎮痛薬乱用頭痛、個々に乱用されない複数の薬剤クラスに起因する薬物乱用頭痛、複数の薬剤クラスの特定不能若しくは内容未確認の乱用に起因する薬物乱用頭痛、又は他の薬物に起因する薬物乱用頭痛を含み、前記トリプタンの使用が、任意選択的に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンのうちの１つ以上の使用を含み、及び／又は前記オピオイドの使用が、任意選択的に、オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、及びヒドロコドンのうちの１つ以上の使用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ５５．前記非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛が、パラセタモール（アセトアミノフェン）乱用頭痛、アセチルサリチル酸（アスピリン）乱用頭痛などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）乱用頭痛、又は他の非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ５６．前記エルゴタミン乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月のエルゴタミンの使用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ５７．前記トリプタン乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月の１つ以上のトリプタンの使用を含み、前記トリプタンの使用が、任意選択的に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンのうちの１つ以上の使用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ５８．前記非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１５日以上／月の１つ以上の非オピオイド鎮痛薬（パラセタモール（アセトアミノフェン）、アセチルサリチル酸（アスピリン）、別のＮＳＡＩＤ、若しくは別の非オピオイド鎮痛薬など）の使用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ５９．前記複合鎮痛薬乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月の１つ以上の複合鎮痛薬の使用を含み、前記複合鎮痛薬が、それぞれ鎮痛作用（例えば、パラセタモール及びコデイン）を有するか若しくは補助剤（例えば、カフェイン）として作用する２種以上の薬剤を含み、任意選択的に、前記複合鎮痛薬が、非オピオイド鎮痛薬を組み合わせたものであり、少なくとも１つのオピオイド（トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）、ブタルビタールなどのバルビツレート及び／又はカフェインの使用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ６０．前記オピオイド乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月の１つ以上のオピオイド（オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）の使用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ６１．個々に乱用されない複数の薬剤クラスに起因する前記薬物乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる合計で少なくとも１０日／月のエルゴタミン、トリプタン（スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、又はそれらの任意の組合せなど）、非オピオイド鎮痛薬及び／又はオピオイド（オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）の任意の組合せの使用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ６２．複数の薬剤クラスの特定不能若しくは内容未確認の乱用に起因する前記薬物乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる少なくとも１０日／月のエルゴタミン、トリプタン（スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、又はそれらの任意の組合せなど）、非オピオイド鎮痛薬及び／又はオピオイド（オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）の任意の組合せの使用を含み、ここで、これらのクラスの薬剤のアイデンティティ（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）、量及び／又は使用若しくは乱用のパターンが、確実に確立されていない、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ６３．他の薬物に起因する前記薬物乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる少なくとも１０日／月の、頭痛の急性治療又は対症療法のために服用される、上記のもの以外の１つ以上の薬物の使用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ６４．前記患者が、前記薬物乱用頭痛を発生する前に、既存の原発性頭痛を有していた、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ６５．頭痛日数及び／又は薬物使用日数が、患者若しくは身内による報告、日誌、診療記録、薬剤購入履歴、処方箋の履行、薬物使用のバイオマーカー、薬物毒性の発生、薬物乱用の発生、及び／又は患者の薬物使用の他の指標によって決定される、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ６６．前記薬物乱用頭痛が、国際頭痛分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の第３版に従って診断され、ここで、前記薬物乱用頭痛が、任意選択的に、エルゴタミン乱用頭痛、トリプタン乱用頭痛、非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛、オピオイド乱用頭痛、複合鎮痛薬乱用頭痛、個々に乱用されない複数の薬剤クラスに起因する薬物乱用頭痛、複数の薬剤クラスの特定不能若しくは内容未確認の乱用に起因する薬物乱用頭痛、又は他の薬物に起因する薬物乱用頭痛を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ６７．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ヒスチジン（Ｌ－ヒスチジン）、ソルビトール、ポリソルベート８０、及び水を含むか又はそれらからなる製剤中に含まれる、上記の実施形態のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ６８．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の１０％以内の各成分の量を有し、５．８のｐＨ若しくは前記値の＋／－１０％以内のｐＨを有する、実施形態Ｓ６７に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ６９．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－５％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の＋／－５％以内のｐＨを有する、実施形態Ｓ６７に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ７０．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－１％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の１％以内のｐＨを有する、実施形態Ｓ６７に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ７１．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－０．５％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の０．５％以内のｐＨを有する、実施形態Ｓ６７に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ７２．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－０．１％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の０．１％以内のｐＨを有する、実施形態Ｓ６７に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ７３．ヒスチジン（Ｌ－ヒスチジン）、ソルビトール、ポリソルベート８０、及び水を含むか又はそれらからなる製剤中の、抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片を含むか又はそれらからなる医薬組成物。
Ｓ７４．前記製剤が、水溶液中に、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか又はそれらからなり、又は前記値の１０％以内の各成分の量を有し、５．８のｐＨ若しくは前記値の＋／－１０％以内のｐＨを有する、実施形態Ｓ７３に記載の医薬組成物。
Ｓ７５．前記製剤が、水溶液中に、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか又はそれらからなり、又は前記値の＋／－５％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の５％以内のｐＨを有する、実施形態Ｓ７３に記載の医薬組成物。
Ｓ７６．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－１％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の１％以内のｐＨを有する、実施形態Ｓ７３に記載の医薬組成物。
Ｓ７７．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－０．５％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の０．５％以内のｐＨを有する、実施形態Ｓ７３に記載の医薬組成物。
Ｓ７８．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－０．１％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の０．１％以内のｐＨを有する、実施形態Ｓ７３に記載の医薬組成物。
Ｓ７９．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８の軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列並びにそれぞれ配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８の重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、実施形態Ｓ７３～Ｓ７９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｓ８０．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２３４；配列番号２３６；及び配列番号２３８によってコードされる軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列並びにそれぞれ配列番号２１４；配列番号２１６；及び配列番号２１８によってコードされる重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、実施形態Ｓ７３～Ｓ７９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｓ８１．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｓ７３～Ｓ７９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｓ８２．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３２によってコードされる可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１２によってコードされる可変重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｓ７３～Ｓ７９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｓ８３．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｓ７３～Ｓ７９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｓ８４．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｓ７３～Ｓ７９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｓ８５．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）において発現されるか又はピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）における発現によって得られる、実施形態Ｓ７３～Ｓ８４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｓ８６．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ＣＨＯ細胞内で発現されるか又はＣＨＯ細胞内での発現によって得られる、実施形態Ｓ７３～Ｓ８４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｓ８７．偏頭痛を処置又は予防するための薬剤の製造のための、少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片の使用及び／又は少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用であって、麦角アルカロイド、トリプタン、非オピオイド鎮痛薬、アセトアミノフェン、アスピリン、ＮＳＡＩＤ、非オピオイド鎮痛薬、複合鎮痛薬、又はオピオイドを含む群から選択される、頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される少なくとも１つのさらなる薬物の使用を更に含む使用。
Ｓ８８．（ｉ）及び（ｉｉ）の組み合わされた投与が、前記患者の薬物乱用頭痛の症状、重症度及び／又はエピソードを減少させる、実施形態Ｓ８７に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ８９．頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、麦角アルカロイドを含む、実施形態Ｓ８７又はＳ８８に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ９０．前記麦角アルカロイドが、エルゴタミン、ニセルゴリン、メチセルギド、ジヒドロエルゴタミン及び上記の組合せから選択される、実施形態Ｓ８９に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ９１．頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、トリプタンを含む、実施形態Ｓ８７又はＳ８８に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ９２．前記トリプタンが、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、及び上記の組合せから選択される、実施形態Ｓ９１に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ９３．頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、非オピオイド鎮痛薬を含む、実施形態Ｓ８７又はＳ８８に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ９４．前記非オピオイド鎮痛薬が、パラセタモール（アセトアミノフェン）、又はアスピリンを含む、実施形態Ｓ９３に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ９５．頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、ＮＳＡＩＤを含む、実施形態Ｓ８７又はＳ８８に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ９６．前記ＮＳＡＩＤが、サリチレート、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｎｉｃ ａｃｉｄ）誘導体、エノール酸誘導体、アントラニル酸（ａｎｔｈｒａｌｉｃ ａｃｉｄ）誘導体（フェナメート）、選択的ＣＯＸ－２阻害剤（コキシブ（ｃｏｘｉｎｂ））、スルホンアニリド、及び上記の組合せから選択される、実施形態Ｓ９５に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ９７．前記ＮＳＡＩＤが、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、サリチル酸及びその塩、及びサルサラート（Ｄｉｓａｌｃｉｄ）などのサリチレート；イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びロキソプロフェンなどのプロピオン酸誘導体；インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、及びナブメトンなどの酢酸誘導体、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、及びフェニルブタゾン（ビュート）などのエノール酸（オキシカム）誘導体；メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、及びトルフェナム酸などのアントラニル酸誘導体（フェナメート）；セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、及びフィロコキシブなどの選択的ＣＯＸ－２阻害剤（コキシブ）；ニメスリドなどのスルホンアニリド；クロニキシン、リコフェロン、Ｈ－ハルパジド又はデビルズクロー並びに上記の組合せから選択される、実施形態Ｓ９５に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ９８．頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、非オピオイド鎮痛薬を含む、実施形態Ｓ８７又はＳ８８に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ９９．頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、複合鎮痛薬を含む、実施形態Ｓ８７又はＳ８８に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１００．前記複合鎮痛薬が、非オピオイド鎮痛薬と、少なくとも１つのオピオイド又はブタルビタールなどのバルビツレート及び／若しくはカフェインとの組合せを含むか、又はアセトアミノフェン、アスピリン、及びカフェイン、例えば、ＥＸＣＥＤＲＩＮ（登録商標）若しくはＥＸＣＥＤＲＩＮ ＭＩＧＲＡＩＮＥ（登録商標）の組合せを含むか、又は少なくとも１つの非鎮痛薬、例えば、プソイドエフェドリンなどの血管収縮薬、若しくは抗ヒスタミン薬と組み合わせて鎮痛薬を含む複合鎮痛薬を含む、実施形態Ｓ９９に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１０１．頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、オピオイドを含む、実施形態Ｓ８７又はＳ８８に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１０２．前記オピオイドが、オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、テバイン、オリパビン、混合オピウムアルカロイド、例えば、パパベレタム、ジアセチルモルヒネ、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ジアセチルジヒドロモルヒネ、アセチルプロピオニルモルヒネ、デソモルヒネ、メチルデソルフィン、ジベンゾイルモルヒネ、エチルモルヒネ、ヘテロコデイン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、フェンタニル、α－メチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カルフェンタニル（ｃａｒｆｅｎｔａｎｙｌ）、オーメフェンタニル、ペチジン（メペリジン）、ケトベミドン、ＭＰＰＰ、アリルプロジン、プロジン、ＰＥＰＡＰ、プロメドール、ジフェニルプロピルアミン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモルアミド、ベジトラミド、ピリトラミド、及び上記の組合せから選択される、実施形態Ｓ１０１に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１０３．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、Ａｂ１～Ａｂ１４のいずれか１つ又はその断片を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１０２のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１０４．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、Ａｂ６又はその断片を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１０３のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１０５．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８の軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２、及び３ポリペプチド配列を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１０４のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１０６．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２３４；配列番号２３６；及び配列番号２３８によってコードされる軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１０５のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１０７．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８の重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１０６のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１０８．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２１４；配列番号２１６；及び配列番号２１８によってコードされる重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１０７のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１０９．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８の軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列並びにそれぞれ配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８の重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１０８のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１１０．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２３４；配列番号２３６；及び配列番号２３８によってコードされる軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列並びにそれぞれ配列番号２１４；配列番号２１６；及び配列番号２１８によってコードされる重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１０９のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１１１．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１１０のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１１２．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３２によってコードされる可変軽鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１１１のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１１３．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１１２のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１１４．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２１２によってコードされる可変重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１１３のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１１５．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１１４のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１１６．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３２によってコードされる可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１２によってコードされる可変重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１１５のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１１７．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１１６のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１１８．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１１７のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１１９．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１１８のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１２０．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１１９のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１２１．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１２０のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１２２．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１２１のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１２３．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）において発現されるか又はピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）における発現によって得られる、実施形態Ｓ８７～Ｓ１２２のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１２４．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ＣＨＯ細胞において発現されるか又はＣＨＯ細胞における発現によって得られる、実施形態Ｓ８７～Ｓ１２３のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１２５．前記抗ＣＧＲＰ抗体の投与される量が、約１００ｍｇ～約３００ｍｇであるか、又は約１００ｍｇであるか、又は約３００ｍｇである、実施形態Ｓ８７～Ｓ１２４のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１２６．前記抗ＣＧＲＰ抗体の投与される量が、１００ｍｇである、実施形態Ｓ８７～Ｓ１２５のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１２７．１２週間毎に１００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を静脈内投与することを更に含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１２６のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１２８．１２週間毎に３００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を静脈内投与することを更に含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１２７のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１２９．前記患者が、薬物乱用頭痛を発生するリスクのある慢性偏頭痛患者又は突発性偏頭痛又は群発性頭痛患者である、実施形態Ｓ８７～Ｓ１２８のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１３０．前記患者が、月に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日、急性頭痛薬を使用し、任意選択的に、前記急性薬物使用が、少なくとも２８日のベースライン期間にわたって決定される、実施形態Ｓ８７～Ｓ１２９のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１３１．前記患者が、月に少なくとも１０日、急性頭痛薬を使用し、任意選択的に、前記急性薬物使用が、少なくとも２８日のベースライン期間にわたって決定される、実施形態Ｓ８７～Ｓ１３０のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１３２．前記薬物乱用頭痛が、（ａ）既存の頭痛疾患を有する前記患者における１５日以上／月で起こる頭痛；及び（ｂ）頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される１つ以上の薬剤の、３ヵ月超にわたる前記患者による乱用を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１３１のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１３３．前記投与の前に、患者が、月に約１５～約２２日の偏頭痛日数を示す、実施形態Ｓ８７～Ｓ１３２のいずれかに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１３４．前記投与の前に、患者が、月に約１５～約２７日の頭痛日数を示す、実施形態Ｓ８７～Ｓ１３３のいずれかに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１３５．前記投与の前に、患者が、月に約１７～約２４日の頭痛日数を示す、実施形態Ｓ８７～Ｓ１３４のいずれかに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１３６．前記投与の前に、患者が、月に約１５～約１９日の偏頭痛日数、又は月に約２０若しくは約２１日の頭痛日数、又は月に約１６日の偏頭痛日数を示す、実施形態Ｓ８７～Ｓ１３５のいずれかに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１３７．前記患者が、前記投与の少なくとも１０年前に偏頭痛と診断された、実施形態Ｓ８７～Ｓ１３６のいずれかに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１３８．前記患者が、前記投与の少なくとも１５年前に偏頭痛と診断された、実施形態Ｓ８７～Ｓ１３７のいずれかに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１３９．前記患者が、前記投与の少なくとも１８又は少なくとも１９年前に偏頭痛と診断された、実施形態Ｓ８７～Ｓ１３８のいずれかに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１４０．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１ヵ月間で少なくとも５０％の偏頭痛日数の減少を有する、実施形態Ｓ８７～Ｓ１３９のいずれかに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１４１．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１ヵ月間で少なくとも７５％の偏頭痛日数の減少を有する、実施形態Ｓ８７～Ｓ１４０のいずれかに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１４２．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１ヵ月間で１００％の偏頭痛日数の減少を有する、実施形態Ｓ８７～Ｓ１４１のいずれかに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１４３．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１２週間で少なくとも５０％の偏頭痛日数の減少を有する、実施形態Ｓ８７～Ｓ１４２のいずれかに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１４４．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１２週間で少なくとも７５％の偏頭痛日数の減少を有する、実施形態Ｓ８７～Ｓ１４３のいずれかに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１４５．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１２週間で１００％の偏頭痛日数の減少を有する、実施形態Ｓ８７～Ｓ１４４のいずれかに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１４６．前記投与の約１２週間後又は約３ヵ月後に、前記患者に２回目の前記抗ＣＧＲＰ抗体を投与することを更に含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１４５のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１４７．前記投与が、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、又は約３００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を投与することを含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１４６のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１４８．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗体断片が、非グリコシル化されているか、又はグリコシル化されている場合のみ、マンノース残基のみを含有する、実施形態Ｓ８７～Ｓ１４７のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１４９．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドからなる、実施形態Ｓ８７～Ｓ１４８のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１５０．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドからなる、実施形態Ｓ８７～Ｓ１４９のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１５１．前記薬物乱用頭痛が、（ａ）既存の頭痛疾患を有する前記患者における１５日以上／月で起こる頭痛；及び（ｂ）１つ以上の薬剤の、３ヵ月超にわたる前記患者による乱用を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１５０のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１５２．前記薬物乱用が、１０日以上／月のエルゴタミンの使用、１０日以上／月のトリプタンの使用、１５日以上／月の１つ以上の非オピオイド鎮痛薬（パラセタモール（アセトアミノフェン）、アセチルサリチル酸（アスピリン）、別のＮＳＡＩＤ、若しくは別の非オピオイド鎮痛薬など）の使用、１０日以上／月の１つ以上の複合鎮痛薬（以下に更に記載される）の使用、１０日以上／月の１つ以上のオピオイドの使用、又は１０日以上／月の２つ以上の薬剤クラス（以下に更に記載される）の組合せの使用を含み、前記トリプタンの使用が、任意選択的に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンのうちの１つ以上の使用を含み、及び／又は前記オピオイドの使用が、任意選択的に、オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、及びヒドロコドンのうちの１つ以上の使用を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１５１のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１５３．前記薬物乱用頭痛が、エルゴタミン乱用頭痛、トリプタン乱用頭痛、非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛、オピオイド乱用頭痛、複合鎮痛薬乱用頭痛、個々に乱用されない複数の薬剤クラスに起因する薬物乱用頭痛、複数の薬剤クラスの特定不能若しくは内容未確認の乱用に起因する薬物乱用頭痛、又は他の薬物に起因する薬物乱用頭痛を含み、前記トリプタンの使用が、任意選択的に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンのうちの１つ以上の使用を含み、及び／又は前記オピオイドの使用が、任意選択的に、オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、及びヒドロコドンのうちの１つ以上の使用を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１５２のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１５４．前記非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛が、パラセタモール（アセトアミノフェン）乱用頭痛、アセチルサリチル酸（アスピリン）乱用頭痛などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）乱用頭痛、又は他の非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１５３のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１５５．前記エルゴタミン乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月のエルゴタミンの使用を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１５４のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１５６．前記トリプタン乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月の１つ以上のトリプタンの使用を含み、前記トリプタンの使用が、任意選択的に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンのうちの１つ以上の使用を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１５５のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１５７．前記非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１５日以上／月の１つ以上の非オピオイド鎮痛薬（パラセタモール（アセトアミノフェン）、アセチルサリチル酸（アスピリン）、別のＮＳＡＩＤ、若しくは別の非オピオイド鎮痛薬など）の使用を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１５６のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１５８．前記複合鎮痛薬乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月の１つ以上の複合鎮痛薬の使用を含み、前記複合鎮痛薬が、それぞれ鎮痛作用（例えば、パラセタモール及びコデイン）を有するか若しくは補助剤（例えば、カフェイン）として作用する２種以上の薬剤を含み、任意選択的に、前記複合鎮痛薬が、非オピオイド鎮痛薬を組み合わせたものであり、少なくとも１つのオピオイド（トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）、ブタルビタールなどのバルビツレート及び／又はカフェインを含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１５７のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１５９．前記オピオイド乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月の１つ以上のオピオイド（オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）の使用を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１５８のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１６０．個々に乱用されない複数の薬剤クラスに起因する前記薬物乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる合計で少なくとも１０日／月のエルゴタミン、トリプタン（スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、又はそれらの任意の組合せなど）、非オピオイド鎮痛薬及び／又はオピオイド（オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）の任意の組合せの使用を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１５９のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１６１．複数の薬剤クラスの特定不能若しくは内容未確認の乱用に起因する前記薬物乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる少なくとも１０日／月のエルゴタミン、トリプタン（スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、又はそれらの任意の組合せなど）、非オピオイド鎮痛薬及び／又はオピオイド（オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）の任意の組合せの使用を含み、ここで、これらのクラスの薬剤のアイデンティティ、量及び／又は使用若しくは乱用のパターンが、確実に確立されていない、実施形態Ｓ８７～Ｓ１６０のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１６２．他の薬物に起因する前記薬物乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる少なくとも１０日／月の、頭痛の急性治療又は対症療法のために服用される、上記のもの以外の１つ以上の薬物の使用を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１６１のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１６３．前記患者が、前記薬物乱用頭痛を発生する前に、既存の原発性頭痛を有していた、実施形態Ｓ８７～Ｓ１６２のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１６４．頭痛日数及び／又は薬物使用日数が、患者若しくは身内による報告、日誌、診療記録、薬剤購入履歴、処方箋の履行、薬物使用のバイオマーカー、薬物毒性の発生、薬物乱用の発生、及び／又は患者の薬物使用の他の指標によって決定される、実施形態Ｓ８７～Ｓ１６３のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１６５．前記薬物乱用頭痛が、国際頭痛分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の第３版に従って診断され、ここで、前記薬物乱用頭痛が、任意選択的に、エルゴタミン乱用頭痛、トリプタン乱用頭痛、非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛、オピオイド乱用頭痛、複合鎮痛薬乱用頭痛、個々に乱用されない複数の薬剤クラスに起因する薬物乱用頭痛、複数の薬剤クラスの特定不能若しくは内容未確認の乱用に起因する薬物乱用頭痛、又は他の薬物に起因する薬物乱用頭痛を含む、実施形態Ｓ８７～Ｓ１６４のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１６６．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ヒスチジン（Ｌ－ヒスチジン）、ソルビトール、ポリソルベート８０、及び水を含むか又はそれらからなる製剤中に含まれる、実施形態Ｓ８７～Ｓ１６５のいずれか１つに記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１６７．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の１０％以内の各成分の量を有し、５．８のｐＨ若しくは前記値の＋／－１０％以内のｐＨを有する、実施形態Ｓ１６６に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１６８．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－５％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の＋／－５％以内のｐＨを有する、実施形態Ｓ１６６に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１６９．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－１％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の１％以内のｐＨを有する、実施形態Ｓ１６６に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１７０．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－０．５％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の０．５％以内のｐＨを有する、実施形態Ｓ１６６に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
Ｓ１７１．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－０．１％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の０．１％以内のｐＨを有する、実施形態Ｓ１６６に記載の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片の使用。
さらなる例示的実施形態
本発明のさらなる例示的実施形態が、以下のように提供される。
Ｅ１．薬物乱用頭痛を処置又は予防するのに使用するための、少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ２．薬物乱用頭痛疑いを処置又は予防するのに使用するための、少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ３．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、Ａｂ１～Ａｂ１４のいずれか１つ又はその断片を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ４．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、Ａｂ６又はその断片を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ５．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８の軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２、及び３ポリペプチド配列を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ６．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２３４；配列番号２３６；及び配列番号２３８によってコードされる軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ７．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８の重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ８．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２１４；配列番号２１６；及び配列番号２１８によってコードされる重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ９．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８の軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列並びにそれぞれ配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８の重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１０．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２３４；配列番号２３６；及び配列番号２３８によってコードされる軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列並びにそれぞれ配列番号２１４；配列番号２１６；及び配列番号２１８によってコードされる重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１１．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１２．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３２によってコードされる可変軽鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１３．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１４．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２１２によってコードされる可変重鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１５．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１６．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３２によってコードされる可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１２によってコードされる可変重鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１７．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１８．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１９．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ２０．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ２１．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ２２．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ２３．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）において発現されるか又はピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）における発現によって得られる、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ２４．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ＣＨＯ細胞において発現されるか又はＣＨＯ細胞における発現によって得られる、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ２５．前記抗ＣＧＲＰ抗体の投与される量が、約１００ｍｇ～約３００ｍｇであるか、又は約１００ｍｇであるか、又は約３００ｍｇである、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ２６．前記抗ＣＧＲＰ抗体の投与される量が、１００ｍｇである、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ２７．１２週間毎に１００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を静脈内投与することを更に含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ２８．１２週間毎に３００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を静脈内投与することを更に含む、実施形態Ｅ１～Ｅ２６のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ２９．前記患者が、薬物乱用頭痛を発生するリスクのある慢性偏頭痛患者又は突発性偏頭痛又は群発性頭痛患者である、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ３０．前記患者が、月に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日、急性頭痛薬を使用し、任意選択的に、前記急性薬物使用が、少なくとも２８日のベースライン期間にわたって決定される、実施形態Ｅ２９に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ３１．前記患者が、月に少なくとも１０日、急性頭痛薬を使用し、任意選択的に、前記急性薬物使用が、少なくとも２８日のベースライン期間にわたって決定される、実施形態Ｅ２９に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ３２．前記急性薬物が、麦角アルカロイド、トリプタン、非オピオイド鎮痛薬、アセトアミノフェン、アスピリン、ＮＳＡＩＤ、非オピオイド鎮痛薬、複合鎮痛薬、又はオピオイドの使用を含む、実施形態Ｅ３０～Ｅ３１のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ３３．前記薬物乱用頭痛が、（ａ）既存の頭痛疾患を有する前記患者における１５日以上／月で起こる頭痛；及び（ｂ）頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される１つ以上の薬剤の、３ヵ月超にわたる前記患者による乱用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ３４．前記投与の前に、患者が、月に約１５～約２２日の偏頭痛日数を示す、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ３５．前記投与の前に、患者が、月に約１５～約２７日の頭痛日数を示す、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ３６．前記投与の前に、患者が、月に約１７～約２４日の頭痛日数を示す、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ３７．前記投与の前に、患者が、月に約１５～約１９日の偏頭痛日数、又は月に約２０若しくは約２１日の頭痛日数、又は月に約１６日の偏頭痛日数を示す、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ３８．前記患者が、前記投与の少なくとも１０年前に偏頭痛と診断された、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ３９．前記患者が、前記投与の少なくとも１５年前に偏頭痛と診断された、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ４０．前記患者が、前記投与の少なくとも１８又は少なくとも１９年前に偏頭痛と診断された、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ４１．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１ヵ月間で少なくとも５０％の偏頭痛日数の減少を有する、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ４２．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１ヵ月間で少なくとも７５％の偏頭痛日数の減少を有する、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ４３．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１ヵ月間で１００％の偏頭痛日数の減少を有する、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ４４．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１２週間で少なくとも５０％の偏頭痛日数の減少を有する、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ４５．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１２週間で少なくとも７５％の偏頭痛日数の減少を有する、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ４６．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１２週間で１００％の偏頭痛日数の減少を有する、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ４７．前記投与の約１２週間後又は約３ヵ月後に、前記患者に２回目の前記抗ＣＧＲＰ抗体を投与することを更に含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ４８．前記投与が、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、又は約３００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を投与することを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ４９．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗体断片が、非グリコシル化されているか、又はグリコシル化されている場合のみ、マンノース残基のみを含有する、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ５０．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドからなる、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ５１．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドからなる、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ５２．前記薬物乱用頭痛が、（ａ）既存の頭痛疾患を有する前記患者における１５日以上／月で起こる頭痛；及び（ｂ）頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される１つ以上の薬剤の、３ヵ月超にわたる前記患者による乱用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ５３．前記薬物乱用が、１０日以上／月のエルゴタミンの使用、１０日以上／月のトリプタンの使用、１５日以上／月の１つ以上の非オピオイド鎮痛薬（パラセタモール（アセトアミノフェン）、アセチルサリチル酸（アスピリン）、別のＮＳＡＩＤ、若しくは別の非オピオイド鎮痛薬など）の使用、１０日以上／月の１つ以上の複合鎮痛薬（以下に更に記載される）の使用、１０日以上／月の１つ以上のオピオイドの使用、又は１０日以上／月の２つ以上の薬剤クラス（以下に更に記載される）の組合せの使用を含み、前記トリプタンの使用が、任意選択的に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンのうちの１つ以上の使用を含み、及び／又は前記オピオイドの使用が、任意選択的に、オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、及びヒドロコドンのうちの１つ以上の使用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ５４．前記薬物乱用頭痛が、エルゴタミン乱用頭痛、トリプタン乱用頭痛、非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛、オピオイド乱用頭痛、複合鎮痛薬乱用頭痛、個々に乱用されない複数の薬剤クラスに起因する薬物乱用頭痛、複数の薬剤クラスの特定不能若しくは内容未確認の乱用に起因する薬物乱用頭痛、又は他の薬物に起因する薬物乱用頭痛を含み、前記トリプタンの使用が、任意選択的に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンのうちの１つ以上の使用を含み、及び／又は前記オピオイドの使用が、任意選択的に、オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、及びヒドロコドンのうちの１つ以上の使用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ５５．前記非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛が、パラセタモール（アセトアミノフェン）乱用頭痛、アセチルサリチル酸（アスピリン）乱用頭痛などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）乱用頭痛、又は他の非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ５６．前記エルゴタミン乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月のエルゴタミンの使用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ５７．前記トリプタン乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月の１つ以上のトリプタンの使用を含み、前記トリプタンの使用が、任意選択的に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンのうちの１つ以上の使用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ５８．前記非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１５日以上／月の１つ以上の非オピオイド鎮痛薬（パラセタモール（アセトアミノフェン）、アセチルサリチル酸（アスピリン）、別のＮＳＡＩＤ、若しくは別の非オピオイド鎮痛薬など）の使用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ５９．前記複合鎮痛薬乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月の１つ以上の複合鎮痛薬の使用を含み、前記複合鎮痛薬が、それぞれ鎮痛作用（例えば、パラセタモール及びコデイン）を有するか若しくは補助剤（例えば、カフェイン）として作用する２種以上の薬剤を含み、任意選択的に、前記複合鎮痛薬が、非オピオイド鎮痛薬を組み合わせたものであり、少なくとも１つのオピオイド（トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）、ブタルビタールなどのバルビツレート及び／又はカフェインを含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ６０．前記オピオイド乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月の１つ以上のオピオイド（オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）の使用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ６１．個々に乱用されない複数の薬剤クラスに起因する前記薬物乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる合計で少なくとも１０日／月のエルゴタミン、トリプタン（スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、又はそれらの任意の組合せなど）、非オピオイド鎮痛薬及び／又はオピオイド（オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）の任意の組合せの使用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ６２．複数の薬剤クラスの特定不能若しくは内容未確認の乱用に起因する前記薬物乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる少なくとも１０日／月のエルゴタミン、トリプタン（スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、又はそれらの任意の組合せなど）、非オピオイド鎮痛薬及び／又はオピオイド（オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）の任意の組合せの使用を含み、ここで、これらのクラスの薬剤のアイデンティティ、量及び／又は使用若しくは乱用のパターンが、確実に確立されていない、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ６３．他の薬物に起因する前記薬物乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる少なくとも１０日／月の、頭痛の急性治療又は対症療法のために服用される、上記のもの以外の１つ以上の薬物の使用を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ６４．前記患者が、前記薬物乱用頭痛を発生する前に、既存の原発性頭痛を有していた、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ６５．頭痛日数及び／又は薬物使用日数が、患者若しくは身内による報告、日誌、診療記録、薬剤購入履歴、処方箋の履行、薬物使用のバイオマーカー、薬物毒性の発生、薬物乱用の発生、及び／又は患者の薬物使用の他の指標によって決定される、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ６６．前記薬物乱用頭痛が、国際頭痛分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の第３版に従って診断され、ここで、前記薬物乱用頭痛が、任意選択的に、エルゴタミン乱用頭痛、トリプタン乱用頭痛、非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛、オピオイド乱用頭痛、複合鎮痛薬乱用頭痛、個々に乱用されない複数の薬剤クラスに起因する薬物乱用頭痛、複数の薬剤クラスの特定不能若しくは内容未確認の乱用に起因する薬物乱用頭痛、又は他の薬物に起因する薬物乱用頭痛を含む、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ６７．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ヒスチジン（Ｌ－ヒスチジン）、ソルビトール、ポリソルベート８０、及び水を含むか又はそれらからなる製剤中に含まれる、上記の実施形態のいずれか１つに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ６８．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の１０％以内の各成分の量を有し、５．８のｐＨ若しくは前記値の＋／－１０％以内のｐＨを有する、実施形態Ｅ６７に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ６９．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－５％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の＋／－５％以内のｐＨを有する、実施形態Ｅ６７に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ７０．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－１％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の１％以内のｐＨを有する、実施形態Ｅ６７に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ７１．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－０．５％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の０．５％以内のｐＨを有する、実施形態Ｅ６７に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ７２．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－０．１％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の０．１％以内のｐＨを有する、実施形態Ｅ６７に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ７３．ヒスチジン（Ｌ－ヒスチジン）、ソルビトール、ポリソルベート８０、及び水を含むか又はそれらからなる製剤中の、抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片を含むか又はそれらからなる医薬組成物。
Ｅ７４．前記製剤が、水溶液中に、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか又はそれらからなり、又は前記値の１０％以内の各成分の量を有し、５．８のｐＨ若しくは前記値の＋／－１０％以内のｐＨを有する、実施形態Ｅ７３に記載の医薬組成物。
Ｅ７５．前記製剤が、水溶液中に、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか又はそれらからなり、又は前記値の＋／－５％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の５％以内のｐＨを有する、実施形態Ｅ７３に記載の医薬組成物。
Ｅ７６．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－１％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の１％以内のｐＨを有する、実施形態Ｅ７３に記載の医薬組成物。
Ｅ７７．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－０．５％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の０．５％以内のｐＨを有する、実施形態Ｅ７３に記載の医薬組成物。
Ｅ７８．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－０．１％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の０．１％以内のｐＨを有する、実施形態Ｅ７３に記載の医薬組成物。
Ｅ７９．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８の軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列並びにそれぞれ配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８の重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、実施形態Ｅ７３～Ｅ７９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｅ８０．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２３４；配列番号２３６；及び配列番号２３８によってコードされる軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列並びにそれぞれ配列番号２１４；配列番号２１６；及び配列番号２１８によってコードされる重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、実施形態Ｅ７３～Ｅ７９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｅ８１．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｅ７３～Ｅ７９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｅ８２．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３２によってコードされる可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１２によってコードされる可変重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｅ７３～Ｅ７９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｅ８３．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｅ７３～Ｅ７９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｅ８４．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｅ７３～Ｅ７９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｅ８５．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）において発現されるか又はピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）における発現によって得られる、実施形態Ｅ７３～Ｅ８４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｅ８６．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ＣＨＯ細胞内で発現されるか又はＣＨＯ細胞内での発現によって得られる、実施形態Ｅ７３～Ｅ８４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｅ８７．偏頭痛を処置又は予防するのに使用するための、少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片及び／又は少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片であって、偏頭痛を処置又は予防するための、麦角アルカロイド、トリプタン、非オピオイド鎮痛薬、アセトアミノフェン、アスピリン、ＮＳＡＩＤ、非オピオイド鎮痛薬、複合鎮痛薬、又はオピオイドを含む群から選択される、頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される少なくとも１つの薬物の使用を更に含む、少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片及び／又は少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ８８．（ｉ）及び（ｉｉ）の組み合わされた投与が、前記患者の薬物乱用頭痛の症状、重症度及び／又はエピソードを減少させる、実施形態Ｅ８７に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ８９．頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、麦角アルカロイドを含む、実施形態Ｅ８７又はＥ８８に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ９０．前記麦角アルカロイドが、エルゴタミン、ニセルゴリン、メチセルギド、ジヒドロエルゴタミン及び上記の組合せから選択される、実施形態Ｅ８９に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ９１．頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、トリプタンを含む、実施形態Ｅ８７又はＥ８８に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ９２．前記トリプタンが、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、及び上記の組合せから選択される、実施形態Ｅ９１に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ９３．頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、非オピオイド鎮痛薬を含む、実施形態Ｅ８７又はＥ８８に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ９４．前記非オピオイド鎮痛薬が、パラセタモール（アセトアミノフェン）、又はアスピリンを含む、実施形態Ｅ９３に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ９５．頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、ＮＳＡＩＤを含む、実施形態Ｅ８７又はＥ８８に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ９６．前記ＮＳＡＩＤが、サリチレート、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｎｉｃ ａｃｉｄ）誘導体、エノール酸誘導体、アントラニル酸（ａｎｔｈｒａｌｉｃ ａｃｉｄ）誘導体（フェナメート）、選択的ＣＯＸ－２阻害剤（コキシブ（ｃｏｘｉｎｂ））、スルホンアニリド、及び上記の組合せから選択される、実施形態Ｅ９５に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ９７．前記ＮＳＡＩＤが、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、サリチル酸及びその塩、及びサルサラート（Ｄｉｓａｌｃｉｄ）などのサリチレート；イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びロキソプロフェンなどのプロピオン酸誘導体；インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、及びナブメトンなどの酢酸誘導体、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、及びフェニルブタゾン（ビュート）などのエノール酸（オキシカム）誘導体；メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、及びトルフェナム酸などのアントラニル酸誘導体（フェナメート）；セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、及びフィロコキシブなどの選択的ＣＯＸ－２阻害剤（コキシブ）；ニメスリドなどのスルホンアニリド；クロニキシン、リコフェロン、Ｈ－ハルパジド又はデビルズクロー並びに上記の組合せから選択される、実施形態Ｅ９５に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ９８．頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、非オピオイド鎮痛薬を含む、実施形態Ｅ８７又はＥ８８に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ９９．頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、複合鎮痛薬を含む、実施形態Ｅ８７又はＥ８８に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１００．前記複合鎮痛薬が、非オピオイド鎮痛薬と、少なくとも１つのオピオイド又はブタルビタールなどのバルビツレート及び／若しくはカフェインとの組合せを含むか、又はアセトアミノフェン、アスピリン、及びカフェイン、例えば、ＥＸＣＥＤＲＩＮ（登録商標）若しくはＥＸＣＥＤＲＩＮ ＭＩＧＲＡＩＮＥ（登録商標）の組合せを含むか、又は少なくとも１つの非鎮痛薬、例えば、プソイドエフェドリンなどの血管収縮薬、若しくは抗ヒスタミン薬と組み合わせて鎮痛薬を含む複合鎮痛薬を含む、実施形態Ｅ９９に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１０１．頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、オピオイドを含む、実施形態Ｅ８７又はＥ８８に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１０２．前記オピオイドが、オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、テバイン、オリパビン、混合オピウムアルカロイド、例えば、パパベレタム、ジアセチルモルヒネ、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ジアセチルジヒドロモルヒネ、アセチルプロピオニルモルヒネ、デソモルヒネ、メチルデソルフィン、ジベンゾイルモルヒネ、エチルモルヒネ、ヘテロコデイン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、フェンタニル、α－メチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カルフェンタニル（ｃａｒｆｅｎｔａｎｙｌ）、オーメフェンタニル、ペチジン（メペリジン）、ケトベミドン、ＭＰＰＰ、アリルプロジン、プロジン、ＰＥＰＡＰ、プロメドール、ジフェニルプロピルアミン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモルアミド、ベジトラミド、ピリトラミド、及び上記の組合せから選択される、実施形態Ｅ１０１に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１０３．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、Ａｂ１～Ａｂ１４のいずれか１つ又はその断片を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１０２のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１０４．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、Ａｂ６又はその断片を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１０３のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１０５．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８の軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２、及び３ポリペプチド配列を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１０４のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１０６．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２３４；配列番号２３６；及び配列番号２３８によってコードされる軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１０５のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１０７．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８の重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１０６のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１０８．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２１４；配列番号２１６；及び配列番号２１８によってコードされる重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１０７のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１０９．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８の軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列並びにそれぞれ配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８の重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１０８のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１１０．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２３４；配列番号２３６；及び配列番号２３８によってコードされる軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列並びにそれぞれ配列番号２１４；配列番号２１６；及び配列番号２１８によってコードされる重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１０９のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１１１．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１１０のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１１２．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３２によってコードされる可変軽鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１１１のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１１３．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１１２のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１１４．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２１２によってコードされる可変重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１１３のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１１５．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１１４のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１１６．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３２によってコードされる可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１２によってコードされる可変重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１１５のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１１７．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１１６のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１１８．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１１７のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１１９．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１１８のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１２０．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１１９のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１２１．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１２０のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１２２．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドを含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１２１のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１２３．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）において発現されるか又はピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）における発現によって得られる、実施形態Ｅ８７～Ｅ１２２のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１２４．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ＣＨＯ細胞において発現されるか又はＣＨＯ細胞における発現によって得られる、実施形態Ｅ８７～Ｅ１２３のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１２５．前記抗ＣＧＲＰ抗体の投与される量が、約１００ｍｇ～約３００ｍｇであるか、又は約１００ｍｇであるか、又は約３００ｍｇである、実施形態Ｅ８７～Ｅ１２４のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１２６．前記抗ＣＧＲＰ抗体の投与される量が、１００ｍｇである、実施形態Ｅ８７～Ｅ１２５のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１２７．１２週間毎に１００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を静脈内投与することを更に含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１２６のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１２８．１２週間毎に３００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を静脈内投与することを更に含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１２７のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１２９．前記患者が、薬物乱用頭痛を発生するリスクのある慢性偏頭痛患者又は突発性偏頭痛又は群発性頭痛患者である、実施形態Ｅ８７～Ｅ１２８のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１３０．前記患者が、月に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日、急性頭痛薬を使用し、任意選択的に、前記急性薬物使用が、少なくとも２８日のベースライン期間にわたって決定される、実施形態Ｅ８７～Ｅ１２９のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１３１．前記患者が、月に少なくとも１０日、急性頭痛薬を使用し、任意選択的に、前記急性薬物使用が、少なくとも２８日のベースライン期間にわたって決定される、実施形態Ｅ８７～Ｅ１３０のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１３２．前記薬物乱用頭痛が、（ａ）既存の頭痛疾患を有する前記患者における１５日以上／月で起こる頭痛；及び（ｂ）頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される１つ以上の薬剤の、３ヵ月超にわたる前記患者による乱用を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１３１のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１３３．前記投与の前に、患者が、月に約１５～約２２日の偏頭痛日数を示す、実施形態Ｅ８７～Ｅ１３２のいずれかに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１３４．前記投与の前に、患者が、月に約１５～約２７日の頭痛日数を示す、実施形態Ｅ８７～Ｅ１３３のいずれかに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１３５．前記投与の前に、患者が、月に約１７～約２４日の頭痛日数を示す、実施形態Ｅ８７～Ｅ１３４のいずれかに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１３６．前記投与の前に、患者が、月に約１５～約１９日の偏頭痛日数、又は月に約２０若しくは約２１日の頭痛日数、又は月に約１６日の偏頭痛日数を示す、実施形態Ｅ８７～Ｅ１３５のいずれかに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１３７．前記患者が、前記投与の少なくとも１０年前に偏頭痛と診断された、実施形態Ｅ８７～Ｅ１３６のいずれかに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１３８．前記患者が、前記投与の少なくとも１５年前に偏頭痛と診断された、実施形態Ｅ８７～Ｅ１３７のいずれかに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１３９．前記患者が、前記投与の少なくとも１８又は少なくとも１９年前に偏頭痛と診断された、実施形態Ｅ８７～Ｅ１３８のいずれかに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１４０．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１ヵ月間で少なくとも５０％の偏頭痛日数の減少を有する、実施形態Ｅ８７～Ｅ１３９のいずれかに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１４１．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１ヵ月間で少なくとも７５％の偏頭痛日数の減少を有する、実施形態Ｅ８７～Ｅ１４０のいずれかに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１４２．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１ヵ月間で１００％の偏頭痛日数の減少を有する、実施形態Ｅ８７～Ｅ１４１のいずれかに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１４３．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１２週間で少なくとも５０％の偏頭痛日数の減少を有する、実施形態Ｅ８７～Ｅ１４２のいずれかに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１４４．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１２週間で少なくとも７５％の偏頭痛日数の減少を有する、実施形態Ｅ８７～Ｅ１４３のいずれかに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１４５．前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１２週間で１００％の偏頭痛日数の減少を有する、実施形態Ｅ８７～Ｅ１４４のいずれかに記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１４６．前記投与の約１２週間後又は約３ヵ月後に、前記患者に２回目の前記抗ＣＧＲＰ抗体を投与することを更に含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１４５のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１４７．前記投与が、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、又は約３００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を投与することを含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１４６のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１４８．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗体断片が、非グリコシル化されているか、又はグリコシル化されている場合のみ、マンノース残基のみを含有する、実施形態Ｅ８７～Ｅ１４７のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１４９．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドからなる、実施形態Ｅ８７～Ｅ１４８のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１５０．前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドからなる、実施形態Ｅ８７～Ｅ１４９のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１５１．前記薬物乱用頭痛が、（ａ）既存の頭痛疾患を有する前記患者における１５日以上／月で起こる頭痛；及び（ｂ）１つ以上の薬剤の、３ヵ月超にわたる前記患者による乱用を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１５０のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１５２．前記薬物乱用が、１０日以上／月のエルゴタミンの使用、１０日以上／月のトリプタンの使用、１５日以上／月の１つ以上の非オピオイド鎮痛薬（パラセタモール（アセトアミノフェン）、アセチルサリチル酸（アスピリン）、別のＮＳＡＩＤ、若しくは別の非オピオイド鎮痛薬など）の使用、１０日以上／月の１つ以上の複合鎮痛薬（以下に更に記載される）の使用、１０日以上／月の１つ以上のオピオイドの使用、又は１０日以上／月の２つ以上の薬剤クラス（以下に更に記載される）の組合せの使用を含み、前記トリプタンの使用が、任意選択的に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンのうちの１つ以上の使用を含み、及び／又は前記オピオイドの使用が、任意選択的に、オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、及びヒドロコドンのうちの１つ以上の使用を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１５１のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１５３．前記薬物乱用頭痛が、エルゴタミン乱用頭痛、トリプタン乱用頭痛、非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛、オピオイド乱用頭痛、複合鎮痛薬乱用頭痛、個々に乱用されない複数の薬剤クラスに起因する薬物乱用頭痛、複数の薬剤クラスの特定不能若しくは内容未確認の乱用に起因する薬物乱用頭痛、又は他の薬物に起因する薬物乱用頭痛を含み、前記トリプタンの使用が、任意選択的に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンのうちの１つ以上の使用を含み、及び／又は前記オピオイドの使用が、任意選択的に、オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、及びヒドロコドンのうちの１つ以上の使用を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１５２のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１５４．前記非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛が、パラセタモール（アセトアミノフェン）乱用頭痛、アセチルサリチル酸（アスピリン）乱用頭痛などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）乱用頭痛、又は他の非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１５３のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１５５．前記エルゴタミン乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月のエルゴタミンの使用を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１５４のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１５６．前記トリプタン乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月の１つ以上のトリプタンの使用を含み、前記トリプタンの使用が、任意選択的に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンのうちの１つ以上の使用を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１５５のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１５７．前記非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１５日以上／月の１つ以上の非オピオイド鎮痛薬（パラセタモール（アセトアミノフェン）、アセチルサリチル酸（アスピリン）、別のＮＳＡＩＤ、若しくは別の非オピオイド鎮痛薬など）の使用を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１５６のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１５８．前記複合鎮痛薬乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月の１つ以上の複合鎮痛薬の使用を含み、前記複合鎮痛薬が、それぞれ鎮痛作用（例えば、パラセタモール及びコデイン）を有するか若しくは補助剤（例えば、カフェイン）として作用する２種以上の薬剤を含み、任意選択的に、前記複合鎮痛薬が、非オピオイド鎮痛薬を組み合わせたものであり、少なくとも１つのオピオイド（トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）、ブタルビタールなどのバルビツレート及び／又はカフェインを含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１５７のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１５９．前記オピオイド乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月の１つ以上のオピオイド（オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）の使用を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１５８のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１６０．個々に乱用されない複数の薬剤クラスに起因する前記薬物乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる合計で少なくとも１０日／月のエルゴタミン、トリプタン（スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、又はそれらの任意の組合せなど）、非オピオイド鎮痛薬及び／又はオピオイド（オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）の任意の組合せの使用を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１５９のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１６１．複数の薬剤クラスの特定不能若しくは内容未確認の乱用に起因する前記薬物乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる少なくとも１０日／月のエルゴタミン、トリプタン（スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、又はそれらの任意の組合せなど）、非オピオイド鎮痛薬及び／又はオピオイド（オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）の任意の組合せの使用を含み、ここで、これらのクラスの薬剤のアイデンティティ、量及び／又は使用若しくは乱用のパターンが、確実に確立されていない、実施形態Ｅ８７～Ｅ１６０のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１６２．他の薬物に起因する前記薬物乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる少なくとも１０日／月の、頭痛の急性治療又は対症療法のために服用される、上記のもの以外の１つ以上の薬物の使用を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１６１のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１６３．前記患者が、前記薬物乱用頭痛を発生する前に、既存の原発性頭痛を有していた、実施形態Ｅ８７～Ｅ１６２のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１６４．頭痛日数及び／又は薬物使用日数が、患者若しくは身内による報告、日誌、診療記録、薬剤購入履歴、処方箋の履行、薬物使用のバイオマーカー、薬物毒性の発生、薬物乱用の発生、及び／又は患者の薬物使用の他の指標によって決定される、実施形態Ｅ８７～Ｅ１６３のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１６５．前記薬物乱用頭痛が、国際頭痛分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の第３版に従って診断され、ここで、前記薬物乱用頭痛が、任意選択的に、エルゴタミン乱用頭痛、トリプタン乱用頭痛、非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛、オピオイド乱用頭痛、複合鎮痛薬乱用頭痛、個々に乱用されない複数の薬剤クラスに起因する薬物乱用頭痛、複数の薬剤クラスの特定不能若しくは内容未確認の乱用に起因する薬物乱用頭痛、又は他の薬物に起因する薬物乱用頭痛を含む、実施形態Ｅ８７～Ｅ１６４のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１６６．前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ヒスチジン（Ｌ－ヒスチジン）、ソルビトール、ポリソルベート８０、及び水を含むか又はそれらからなる製剤中に含まれる、実施形態Ｅ８７～Ｅ１６５のいずれか１つの記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１６７．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の１０％以内の各成分の量を有し、５．８のｐＨ若しくは前記値の＋／－１０％以内のｐＨを有する、実施形態Ｅ１６６に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１６８．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－５％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の＋／－５％以内のｐＨを有する、実施形態Ｅ１６６に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１６９．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－１％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の１％以内のｐＨを有する、実施形態Ｅ１６６に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１７０．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－０．５％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の０．５％以内のｐＨを有する、実施形態Ｅ１６６に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
Ｅ１７１．前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－０．１％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の０．１％以内のｐＨを有する、実施形態Ｅ１６６に記載の使用のための少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片。
以下の実施例は、本発明を例示するために提供されるが、決して特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例１
ＣＧＲＰに結合する抗体の調製
図１Ａ～１２の配列を有する例示的な抗ＣＧＲＰ抗体Ａｂ１～Ａｂ１４の調製は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、２０１２年１１月２９に公開された共同所有のＰＣＴ出願国際公開第２０１２／１６２２４３号パンフレットに開示されている。この出願は、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）細胞におけるこれらの抗体の合成を例示する。本出願は更に、ＣＨＯ細胞中での抗ＣＧＲＰ抗体Ａｂ１～Ａｂ１４、特にＡｂ６の合成を意図する。
実施例２
本発明による抗ＣＧＲＰ抗体の安全性及び有効性を評価するヒト臨床試験
臨床治療プロトコル
本明細書でＡｂ６として特定されたヒト化抗ＣＧＲＰ ＩｇＧ１抗体を、偏頭痛エピソードの数、持続時間、及び／又は強度を阻害、軽減又は予防する能力について、ヒト対象において評価した。Ａｂ６抗体は、配列番号２２２及び配列番号２２１に各々ＶＬ及び軽鎖ポリペプチドを含み、配列番号２０２及び配列番号２０１に各々ＶＨ及び重鎖ポリペプチドを含む。この抗体は、重鎖定常領域に変異を含むＩｇＧ１定常領域を含む（２９７位のアスパラギン残基の、グリコシル化及び溶解活性を実質的に排除するアラニン残基での置換（米国特許第５，６２４，８２１号明細書参照）。
具体的には、Ａｂ６抗体の臨床的有効性をプラセボ対照二重盲検無作為化試験で検証した。試験における個人は、全員、特定の基準に基づいて選択された。特に全員が≦５０歳で偏頭痛患者と診断され（ＩＣＨＤ－ＩＩ、２００４セクション１）、更にスクリーニング前の３ヵ月間に各２８日間で≧５及び≦１４の偏頭痛日数を伴う≧１２ヵ月の偏頭痛の病歴があった。
更に、スクリーニング前の３ヵ月間及び無作為化前のｅダイアリー終了の２８日間において、試験に参加した全ての個人は、２８日間当たり≦１４日に急性偏頭痛治療薬を使用し、これらの日内に、２８日間当たり≦１０日のトリプタン使用を有した。
表１は、試験集団の人口学的特性を要約する。
Figure 2022516957000015
試験全体を通して、全ての個人がｅダイアリーを用いて毎日偏頭痛の状態を記録することが求められた。ｅダイアリーでは、本試験の対象は、偏頭痛日数／月、偏頭痛エピソード／月、偏頭痛時間／月、偏頭痛重症度、及びトリプタンなどのあらゆる予防薬の使用を記録することが求められた。
加えて、試験参加者は、抗体又はプラセボによる治療前２８日間の偏頭痛状態を記録するためにｅダイアリーを使用して、月当たりの偏頭痛日数／時間／エピソードベースラインを確立することを求められた。また、これにより、試験の対象は、ｅダイアリーの使用に精通することができた。
２８日間の実験の後、試験の対象を、各８０人の対象を含む２つの群に分けた（図１７）。第１の群、即ち、抗体治療群、（ｎ＝８０）では、群の各対象は、Ａｂ６の単一１０００ｍｇ用量を静脈内投与された。Ｉ第２の群（ｎ＝８０）、即ち、プラセボ群では、対象の各々は、抗体担体水溶液のみを含む静脈内注射を与えられた。
治療及びプラセボ群の個人を用量投与から２４週間後に評価した。最初に、１２週間の中間解析を行った。１２週間の中間解析後、精密な解析を行った。この精密な解析は、潜在的に、例えば試験プロトコルに従った患者データの追加又は除去、例えば、ｅダイアリーから完全にはロードされていないデータの更新を含んでいた。この精密化は、わずかな変化をもたらしたが、全体的な結論を変化させなかった。
抗体のプラセボに対する有効性は、ｅダイアリーの記載内容に記録されたデータに一部基づいて評価した。例えば、この解析は、治療群とプラセボ群の対象における記録された偏頭痛日数／月、偏頭痛エピソード／月、偏頭痛時間／月の数の比較が含まれた。両群における各群のレスポンダーの割合（即ち、偏頭痛日数が５０％、７５％、及び１００％減少した対象）も比較した。
加えて、ＭＳＱ及びＨＩＴ－６調査票に対する両群のＡｂ６及びプラセボ治療対象の応答を評価し、比較する。ＭＳＱは、健康関連クオリティオブライフ（ＨＲＱＬ）に対する偏頭痛の影響を評価するために頻繁に利用される疾患特異的ツールである。ＭＳＱは、Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｉｎｃ．によって開発された１６項目偏頭痛特異的クオリティオブライフ質問票（バージョン１．０）を含む。ＭＳＱは、３つのパラメーター：（ｉ）役割機能制限；（ｉｉ）役割機能予防；及び（ｉｉｉ）感情機能を測定すると仮定される。
ＨＩＴ－６又は機能的影響（頭痛影響試験又はＨＩＴ－６とも呼ばれる）は同様に、偏頭痛強度を評価するための周知のツールである。この試験では、６つの質問を用いて、頭痛及びその治療が個人の機能的健康及び幸福に及ぼす影響を把握する。
また、ＣＧＲＰ抗体の薬物動態（ＰＫ）特性及び免疫原性が、Ａｂ６抗体治療対象において評価される。
臨床成績及び分析
治療対象における１２週を通したこのヒト臨床試験及び分析の結果を以下の表２にまとめる。
Figure 2022516957000016
加えて、治療群及びプラセボ群のレスポンダーの数に基づいて、臨床試験の結果を比較した。図１３に示すように、中間期間の各月について偏頭痛日数が５０、７５又は１００％減少した対象の数を、治療群とプラセボ群とで比較した。図に示すように、Ａｂ６治療群の６０％で頭痛日数が少なくとも５０％減少し、Ａｂ６治療群の３１％で頭痛日数が少なくとも７５％減少し、Ａｂ６治療群の１５％で頭痛日数が１００％減少した。
対照的に、プラセボ投与群の３３％で頭痛日数が少なくとも５０％減少し、プラセボ投与群の９％で頭痛日数が少なくとも７５％減少し、プラセボ投与群の０％（なし）で頭痛日数が１００％減少した。
これらの結果は、偏頭痛日数の減少がＡｂ６投与群ではるかに大きいことを明確に示している。有意なプラセボ効果がなければ、これらの数の差はより顕著であったであろう。（プラセボ効果の上昇は、その現象が偏頭痛及び他の神経学的薬物では、しばしば非常に高いため、驚くにはあたらない）。
加えて、プラセボ群とＡｂ６投与群における月当たりの偏頭痛日数のベースラインからの％変化を比較した。図１４に示すように、プラセボ群及びＡｂ６治療群における月当たりの偏頭痛日数のベースラインからのメジアン（±ＱＲ）％変化を、２群について治療後１２週間の間で比較した。これらの結果は統計的に有意であり（ｐ＝０．００７８）、Ａｂ６投与群は、プラセボ投与群よりもベースラインと比較した月当たりの頭痛日数が大幅に減少したことを明確に示している。
また、プラセボ群とＡｂ６投与群における月当たりの偏頭痛エピソード数のベースラインからの％変化を比較した。図１５に示すように、プラセボ群及びＡｂ６治療群における月当たりの偏頭痛エピソード数のベースラインからのメジアン（±ＱＲ）％変化を、治療後１２週間の間で比較した。これらの結果は、Ａｂ６投与群が、プラセボ投与群よりもベースラインと比較した月当たりの偏頭痛エピソード数が有意に増加したことを示している。
更に、プラセボ群とＡｂ６投与群における月当たりの偏頭痛エピソード時間のベースラインからの％変化を比較した。図１６に示すように、プラセボ群及びＡｂ６治療群における月当たりの偏頭痛時間のベースラインからのメジアン（±ＱＲ）％変化を、２群について治療後１２週間の間で比較した。これらの結果は、Ａｂ６投与群が、プラセボ投与群よりもベースラインと比較した月当たりの偏頭痛時間の数が大幅に減少したことを示している。
加えて、ＨＩＴ－６結果を両群について比較した。上述のように、この質問票は、頻発性／慢性偏頭痛を有する個人の偏頭痛状態を評価する際に十分に受け入れられている使用法であることが分かる。図１８は、ベースライン、治療後４週目、治療後８週目及び治療後１２週目におけるＡｂ６治療群及びプラセボ群に対するＨＩＴ－６応答者分析を比較する。各時点の結果から、Ａｂ６投与群は、プラセボ群と比較して統計学的に有意なＨＩＴ－６スコアの改善を有し、即ち、４週目のＡｂ６治療では５４．４％であったのに対し、プラセボでは３０％であり（ｐ＝０．００２３）、８週目のＡｂ６治療では５１．３％であったのに対し、プラセボでは３８．０％であり（ｐ＝０．１０９４）、１２週目のＡｂ６治療では６１．１％であったのに対し、プラセボでは３３．３％であった（ｐ＝０．０００７）。図１９は、プラセボ及びＡｂ６治療群における経時的なのＨＩＧ－６スコアをいくらか有するか又はほとんど有さない／全く有さない患者の割合を示す（統計的有意性が示されている）。
加えて、図２０は、Ａｂ６投与後２４週間にわたる、１０００ｍｇの単一用量で静脈内投与されたＡｂ６についての薬物動態（ＰＫ）プロファイル（単位ｍｇ／ｍＬ）を含む。
図２１は、Ａｂ６の単一の１０００ｍｇ静脈内投与量についての血漿フリー薬物動態（ＰＫ）パラメーターＮ（患者の数）、平均、標準偏差（ＳＤ）表に示すパラメーター及び単位は、Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）、ＡＵＣ０－∞（ｍｇ＊ｈｒ／ｍＬ）、半減期（日）、Ｖｚ（Ｌ）及びＣＬ（ｍＬ／ｈｒ）である。
１２週から２４週の間の患者データについて、更に分析を行った。治療群は、対照群と比較して偏頭痛日数の減少を示し続けたが、その差の大きさは、経時的に減少した。加えて、対照群は、ベースラインよりも月当たりの偏頭痛日数が少なかった。これは、少なくとも部分的には、所与の日に偏頭痛を有したかどうかという質問に対して肯定的な答えを与えることによって生じるであろう偏頭痛に関する更なる質問に答える時間と労力を避けるために、偏頭痛が実際に起こった日に偏頭痛を報告しない可能性がある「日誌疲労」に起因すると考えられた。
試験結果の更なる分析を図２２～３３に示す。これらの結果は、Ａｂ６（１０００ｍｇ ｉ．ｖ．）対プラセボについての月当たりの偏頭痛日数のベースラインからの変化（平均＋／ＳＥＭ）の分析（図２２）、全分析集団についての経時的な平均偏頭痛日数（＋／ＳＤ）の変化（図２３）を含む。加えて、１～４週間の間のＡｂ６治療群についての実際の偏頭痛日数及び変化の分布（図２４）、１～４週間の間のプラセボ群についての実際の偏頭痛日数及び変化の分布（図２５）、５～８週間の間のＡｂ６治療群についての実際の偏頭痛日数及び変化の分布（図２６）、５～８週間の間のプラセボ群についての実際の偏頭痛日数及び変化の分布（図２７）、９～１２週間の間のＡｂ６治療群についての実際の偏頭痛日数及び変化の分布（図２８）、及び９～１２週間の間のプラセボ群についての実際の偏頭痛日数及び変化の分布（図２９）が示されている。
レスポンダー率分析も行った（図３０～３２）。これらの図は、各々、Ａｂ６及びプラセボ治療群についての５０％、７５％、及び１００％レスポンダー率を示す。偏頭痛頻度が５０％以上減少した対象は、５０％レスポンダーと見なされる。偏頭痛頻度が７５％以上減少した対象は、７５％レスポンダーと見なされる。同様に、偏頭痛頻度が１００％減少した対象は、１００％レスポンダーと見なされる。
図２２及び３０～３２では、正規化を訪問間隔に適用し、観察された頻度に完了率の逆数を乗じることによって２１～２７日のｅダイアリーを完成させた。
偏頭痛重症度も分析した。図３３は、全分析集団についての時間平均偏頭痛重症度を示す。使用した尺度では、平均偏頭痛スコア３は、「中等度の頭痛」を表す。
図３４は、偏頭痛日数、偏頭痛エピソード、偏頭痛時間、平均偏頭痛重症度、頭痛頻度、並びにＨＩＴ－６スコア、ＭＳＱ（偏頭痛特異的クオリティオブライフ質問票）ＲＦＰ（役割機能予防）、ＭＳＱ ＲＦＲ（役割機能制限）、及びＭＳＱ ＥＦ（感情機能）を含む結果の結果尺度のベースラインからの変化をまとめる。
実施例３
慢性偏頭痛患者における抗ＣＧＲＰ抗体の安全性及び有効性を評価するヒト臨床試験
この実施例では、慢性偏頭痛予防のためのＡｂ６の安全性及び有効性を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験について記載する。本試験では、１，０７２患者を、１２週毎に１回、Ａｂ６（３００ｍｇ又は１００ｍｇ）、又は注入により投与されるプラセボを受けるように無作為化した。本治験に適格であるためには、患者は月当たり少なくとも１５日の頭痛を経験し、そのうち８日以上が偏頭痛であるという基準を満たしていなければならない。治験に参加した患者は、ベースライン時に、平均１６．１日の偏頭痛日数を有した。試験のエンドポイントは、毎月の偏頭痛日数のベースラインからの平均変化、１日目及び１～２８日目にわたる偏頭痛有病率の減少、並びに毎月の平均偏頭痛日数におけるベースラインからの少なくとも５０％、７５％、及び１００％の低下、毎月の平均急性偏頭痛特異的投薬日数におけるベースラインからの変化、並びに頭痛影響試験（ＨＩＴ－６）に関する患者報告影響スコアのベースラインからの低下を含んでいた。投与された抗体、Ａｂ６は、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０１の重鎖ポリペプチドからなる抗ＣＧＲＰ抗体である。
患者の特徴を図３９にまとめ、プラセボ、１００ｍｇの抗体、又は３００ｍｇの抗体を受けている患者について別々の列を有する。患者の偏頭痛診断からの平均年数は１７．０～１９．０年、慢性偏頭痛を患っている平均期間は１１．５～１２．４年であり、患者の４４．３～４５．２％が少なくとも１つの予防薬を利用していた。ベースラインでは、両抗体治療群とも、月当たり平均偏頭痛日数は１６．１日であったが、プラセボ群では、月当たり平均偏頭痛日数は１６．２日であった。
月平均偏頭痛日数のベースラインからの特定の割合（５０％、７５％又は１００％）の低下は、月当たり偏頭痛日数の所与のパーセンテージ低下を示した治療群の患者の数又は割合を指す。例えば、ベースライン時に月当たり１６日の偏頭痛日数を示した患者は、月当たり偏頭痛日数が、特定の期間にわたって、月当たり少なくとも１２日減少した場合、７５％レスポンダーであろう。
結果を図３５～３９に示す。図３５は、１、７、１４、２１、及び２８日目の３００ｍｇ、１００ｍｇ、及びプラセボ治療群における偏頭痛を有する患者の割合を示す。一番上の線は、プラセボの結果、一番下の線は、３００ｍｇ投与量の結果、中間の線は、１００ｍｇ投与量の結果を示す。
図３５に示すように、１日目では、偏頭痛有病率の減少率は、３００ｍｇ投与量で５２％、１００ｍｇ投与量で５０％、及びプラセボで２７％であった。この減少は、１００ｍｇ及び３００ｍｇ治療群の両方について、プラセボと比較して統計的に有意であった。
図３６～３８は、１ヵ月目、１～３ヵ月（第１の注入後）にわたって、及び４～５ヵ月（第２の注入後）にわたって偏頭痛日数の５０％、７５％及び１００％減少を各々達成している、３００ｍｇ及び１００ｍｇ治療群における患者の割合を示す。各グラフにおいて、データバーは、左から右へ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、及びプラセボ群についての結果を示す。統計的有意性は、示される通りである。＋＋は、プラセボとの統計的有意差を示し；＋は、プラセボ（未調整）との統計的有意差を示し；§は、プラセボとの統計的有意差を示す（事後）。
実施例４
慢性又は突発性偏頭痛患者における抗ＣＧＲＰ抗体の安全性及び有効性を評価するヒト臨床試験のためのベースライン部分群分析
実施例３に記載した慢性偏頭痛の試験において、摂取時に、各患者を潜在的な薬物過剰使用頭痛（ＭＯＨ）について評価した。ＭＯＨは、１００ｍｇ治療群の３９．９％（１３９患者）、３００ｍｇ治療群の４２．０％（１４７患者）、及びプラセボ群の３９．６％（１４５患者）に認められた。この患者サブセットにおける治療結果の評価は、抗ＣＧＲＰ抗体による治療がＭＯＨに有効であることを示した（図４１）。具体的には、１００ｍｇ治療群では、プラセボを受けたＭＯＨ患者と比較して、ベースライン時にＭＯＨを有した患者の月当たり平均偏頭痛日数が－３．０日（９５％ ＣＩ、－４．５６～－１．５２日）変化した。同様に、３００ｍｇ治療群では、プラセボを受けたＭＯＨ患者と比較して、ベースライン時にＭＯＨを有した患者の月当たり平均偏頭痛日数が－３．２日（９５％ ＣＩ、－４．６６～－１．７８日）変化した。対照的に、ベースライン時にＭＯＨを有さなかった患者については、１００ｍｇ治療群では、プラセボを受けたベースライン時にＭＯＨを有さなかった患者と比較して、月当たり平均偏頭痛日数が－１．３日（９５％ ＣＩ、－２．４３～－０．１６日）変化した。同様に、ベースライン時にＭＯＨを有さなかった患者については、３００ｍｇ治療群では、プラセボを受けたベースライン時にＭＯＨを有さなかった患者と比較して、月当たり平均偏頭痛日数が－２．１日（９５％ ＣＩ、－３．２４～－０．８８日）変化した。１７日未満又は１７日以上の平均偏頭痛日数（ＭＭＤ）頻度を有する患者、診断時の年齢が２１歳以下又は２１歳超の患者、偏頭痛の持続期間が１５年以下又は１５年超の患者、前兆を伴う偏頭痛又は前兆を伴わない偏頭痛を患う患者、以前の予防薬使用のある又は以前の予防薬使用のない患者、予防薬の併用又は非併用患者、並びに３３％以上又は３３％未満のトリプタン使用日を有する患者を含む、他の部分集団についても有効性が示された。各場合において、各部分群の有効性を示した（図４１）。
突発性偏頭痛を有する患者の別のヒト臨床試験では、二重盲検並行試験において、患者をＡｂ６ １００ｍｇ（ｎ＝２２１）、３００ｍｇ（ｎ＝２２２）、又はプラセボ（ｎ＝２２２）を受けるように無作為化した。２８日間のスクリーニング期間の後、患者は、４回の全注入のために３ヵ月毎に薬剤又はプラセボを静脈内投与された（図４０）。有効性は、１００ｍｇ及び３００ｍｇ治療群の両方について１～３ヵ月にわたって示され、偏頭痛日数の平均変化は、プラセボ群の－３．２日と比較して、１００ｍｇ治療群で－３．９日、３００ｍｇ治療群で－４．３日であった。９日以下又は９日超の平均偏頭痛日数（ＭＭＤ）頻度を有する患者、診断時の年齢が２１歳以下又は２１歳超の患者、偏頭痛の持続期間が１５年以下又は１５年超の患者、並びに前兆を伴う偏頭痛又は前兆を伴わない偏頭痛を患う患者を含む、患者の部分群についての有効性も示した。
実施例５
慢性及び突発性偏頭痛患者における薬物使用に対するＡｂ６治療の効果
実施例３に記載された慢性偏頭痛患者及び実施例４に記載された突発性偏頭痛患者の試験の間、患者はまた、毎日のｅダイアリーに急性薬物の使用を記録し、自身の判断で急性薬物を使用することが許された。偏頭痛用の急性薬物には、麦角、トリプタン、及び鎮痛剤（例えば、ＮＳＡＩＤＳ、オピオイド、及びカフェイン含有組み合わせ鎮痛剤）が含まれていた。
更なる分析のために、２８日間のスクリーニング期間中（１～９又は≧１０日；「ベースライン」）に急性薬物を使用した日数によって患者を層別化した。急性薬物の日数は、急性薬物の個々のタイプについて計算し、組み合わせ、即ち、２以上のタイプの薬物が同じ暦日に使用された場合、それらは別個の薬物使用日として計数した。例えば、患者がオピオイドとトリプタンを同じ日に摂取した場合、２日の急性薬物使用として計数した。これらの分析には、２８日間のベースラインスクリーニング期間中に少なくとも１日の急性薬物使用日数を有した患者が含まれていた。
２８日間のベースライン期間中に急性薬物を使用した慢性偏頭痛及び突発性偏頭痛患者の両方において、Ａｂ６治療は、投与後１ヵ月という早い時点で、プラセボよりも大きい、毎月の偏頭痛日数及び急性薬物の日数の平均減少をもたらし、６ヵ月にわたる２用量間隔で同様の結果が得られた。
Ａｂ６は、ベースライン中に急性薬物使用を１日以上受けていた慢性偏頭痛患者において、プラセボよりも６ヵ月間の治療期間中の毎月の平均偏頭痛日数の大幅な減少を一貫して示した（図４２）。ベースライン中に月当たり少なくとも１日の急性薬物使用を有した慢性偏頭痛患者は、治療後１ヵ月という早い時期と、治療期間全体にわたって、プラセボよりも急性薬物使用の大幅な減少を示した（図４３）。ベースライン中に１～９日間の急性薬物を摂取していた慢性偏頭痛患者の部分群においては、急性薬物使用の日数のベースラインからの変化は、６ヵ月間の治療にわたってプラセボよりも３００ｍｇ Ａｂ６群で大きかった（図４４）。ベースライン時に少なくとも１０日の薬剤使用を有した患者では、６ヵ月の全期間にわたって、ラセボと比較して両Ａｂ６治療群で、月当たりの薬物の日数の明らかな減少が観察された。図４５は、ベースライン時に急性薬物使用が１日以上、１～９日、１０日以上であった慢性偏頭痛患者の部分群における１ヵ月目と６ヵ月目の薬物使用の変化を示す。ベースライン時に１～９日／月使用していた患者における６ヵ月目のＡｂ６ １００ｍｇを除き、Ａｂ６は、プラセボよりも急性薬物使用の減少においてより大きな治療効果を示した。
同様に、６ヵ月にわたる２回の用量間隔にわたり、ベースライン中に１日以上の急性薬物使用を有した突発性偏頭痛患者は、Ａｂ６による毎月の偏頭痛日数の平均の、プラセボよりも大幅な減少を経験した（図４６）。ベースライン中に月当たり少なくとも１日の急性薬物使用を有した突発性偏頭痛患者は、治療後１ヵ月という早い時期と、治療期間全体にわたって、プラセボよりも急性薬物使用の大幅な減少を示した（図４７）。ベースライン中に１～９日間の急性薬物を摂取していた突発性偏頭痛患者の部分群においては、急性薬物使用の日数のベースラインからの変化は、６ヵ月間の治療にわたってプラセボよりもＡｂ６で大きかった（図４８）。ベースライン中に１０日以上急性薬物を摂取していた患者の部分群に同様のパターンが観察されたが、サンプルサイズが小さかったことが、経時的に一貫性の低いパターンに寄与していた可能性がある。図４９は、ベースライン時に急性薬物使用が１日以上、１～９日、１０日以上であった突発性偏頭痛患者の部分群における１ヵ月目と６ヵ月目の薬物使用の変化を示す。ベースライン時に１０日／月以上使用していた患者における６ヵ月目のＡｂ６ １００ｍｇを除き、急性薬物使用の減少は、プラセボよりもＡｂ６治療群でより大きかった。
この結果は、薬物過剰使用頭痛のリスクにあった（≧１０日／月の急性薬物使用）突発性偏頭痛及び慢性偏頭痛患者の両方が、急性薬物使用の最大の減少を示し、Ａｂ６療は、一般にプラセボよりも薬物使用日数の大きな減少をもたらしたことを示す。
１０％を超える対象で最も頻繁に報告された急性頭痛薬物は、トマピリンＮ（４４．５％）（パラセタモール、アスピリン、及びカフェインの組み合わせ）、イブプロフェン（４０．６％）、スマトリプタン（３３．６％）、パラセタモール（アセトアミノフェン）（２０．３％）、及びナプロキセンナトリウム（１０．２％）を含んでいた。１０％を超える対象で最も頻繁に報告された予防的頭痛薬は、トピラマート（１２．５％）であった。

Claims (171)

  1. 薬物乱用頭痛を処置又は予防する方法であって、必要としている患者に、有効量の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片を投与することを含む方法。
  2. 薬物乱用頭痛疑いを処置又は予防する方法であって、必要としている患者に、有効量の少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片を投与することを含む方法。
  3. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、Ａｂ１～Ａｂ１４のいずれか１つ又はその断片を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  4. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、Ａｂ６又はその断片を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、各々、配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８の軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２、及び３ポリペプチド配列を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、各々、配列番号２３４；配列番号２３６；及び配列番号２３８によってコードされる軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、各々、配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８の重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、各々、配列番号２１４；配列番号２１６；及び配列番号２１８によってコードされる重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、各々、配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８の軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列と、各々、配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８の重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列とを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、各々、配列番号２３４；配列番号２３６；及び配列番号２３８によってコードされる軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列と、各々、配列番号２１４；配列番号２１６；及び配列番号２１８によってコードされる重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列とを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチドを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３２によってコードされる前記可変軽鎖ポリペプチドを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチドを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２１２によってコードされる前記可変重鎖ポリペプチドを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２２の前記可変軽鎖ポリペプチドと、配列番号２０２の前記可変重鎖ポリペプチドとを含む、先行請求項いずれか一項に記載の方法。
  16. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３２によってコードされる前記可変軽鎖ポリペプチドと、配列番号２１２よってコードされる前記可変重鎖ポリペプチドとを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチドを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチドを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチドと、配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドとを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチドと、配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドとを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）において発現されるか又はピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）における発現によって得られる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ＣＨＯ細胞において発現されるか又はＣＨＯ細胞における発現によって得られる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記抗ＣＧＲＰ抗体の投与量が、約１００ｍｇ～約３００ｍｇであり、又は約１００ｍｇであり、又は約３００ｍｇである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記抗ＣＧＲＰ抗体の前記投与量が、１００ｍｇである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  27. 更に、１００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を１２週間毎に静脈内投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  28. 更に、３００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を１２週間毎に静脈内投与することを含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記患者が、薬物乱用頭痛を発生するリスクのある慢性偏頭痛患者又は突発性偏頭痛又は群発性頭痛患者である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記患者が、月に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日、急性頭痛薬を使用し、任意選択的に、前記急性薬物使用が、少なくとも２８日のベースライン期間にわたって決定される、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記患者が、月に少なくとも１０日、急性頭痛薬を使用し、任意選択的に、前記急性薬物使用が、少なくとも２８日のベースライン期間にわたって決定される、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記急性薬物が、麦角アルカロイド、トリプタン、非オピオイド鎮痛薬、アセトアミノフェン、アスピリン、ＮＳＡＩＤ、非オピオイド鎮痛薬、複合鎮痛薬、又はオピオイドの使用を含む、請求項３０又は３１に記載の方法。
  33. 前記薬物乱用頭痛が、（ａ）既存の頭痛疾患を有する前記患者における１５日以上／月で起こる頭痛；及び（ｂ）頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される１つ以上の薬剤の、３ヵ月超にわたる前記患者による乱用を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記投与の前に、前記患者が、月に約１５～約２２日の偏頭痛日数を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記投与の前に、前記患者が、月に約１５～約２７日の頭痛日数を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記投与の前に、前記患者が、月に約１７～約２４日の頭痛日数を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記投与の前に、前記患者が、月に約１５～約１９日の偏頭痛日数、又は月に約２０若しくは約２１日の頭痛日数、又は月に約１６日の偏頭痛日数を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記患者が、前記投与の少なくとも１０年前に偏頭痛と診断された、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記患者が、前記投与の少なくとも１５年前に偏頭痛と診断された、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記患者が、前記投与の少なくとも１８又は少なくとも１９年前に偏頭痛と診断された、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１ヵ月間で少なくとも５０％の偏頭痛日数の減少を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１ヵ月間で少なくとも７５％の偏頭痛日数の減少を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１ヵ月間で１００％の偏頭痛日数の減少を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１２週間で少なくとも５０％の偏頭痛日数の減少を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１２週間で少なくとも７５％の偏頭痛日数の減少を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１２週間で１００％の偏頭痛日数の減少を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記投与の約１２週間後又は約３ヵ月後に、前記患者に２回目用量の前記抗ＣＧＲＰ抗体を投与することを更に含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記投与が、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、又は約３００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗体断片が、非グリコシル化されているか、又はグリコシル化されている場合のみ、マンノース残基のみを含有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドからなる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドからなる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記薬物乱用頭痛が、（ａ）既存の頭痛疾患を有する前記患者における１５日以上／月で起こる頭痛；及び（ｂ）頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される１つ以上の薬剤の、３ヵ月超にわたる前記患者による乱用を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記薬物乱用が、１０日以上／月のエルゴタミンの使用、１０日以上／月のトリプタンの使用、１５日以上／月の１つ以上の非オピオイド鎮痛薬（パラセタモール（アセトアミノフェン）、アセチルサリチル酸（アスピリン）、別のＮＳＡＩＤ、若しくは別の非オピオイド鎮痛薬など）の使用、１０日以上／月の１つ以上の複合鎮痛薬（以下に更に記載される）の使用、１０日以上／月の１つ以上のオピオイドの使用、又は１０日以上／月の２つ以上の薬剤クラス（以下に更に記載される）の組合せの使用を含み、前記トリプタンの使用が、任意選択的に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンのうちの１つ以上の使用を含み、及び／又は前記オピオイドの使用が、任意選択的に、オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、及びヒドロコドンのうちの１つ以上の使用を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記薬物乱用頭痛が、エルゴタミン乱用頭痛、トリプタン乱用頭痛、非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛、オピオイド乱用頭痛、複合鎮痛薬乱用頭痛、個々に乱用されない複数の薬剤クラスに起因する薬物乱用頭痛、複数の薬剤クラスの特定不能若しくは内容未確認の乱用に起因する薬物乱用頭痛、又は他の薬物に起因する薬物乱用頭痛を含み、前記トリプタンの使用が、任意選択的に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンのうちの１つ以上の使用を含み、及び／又は前記オピオイドの使用が、任意選択的に、オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、及びヒドロコドンのうちの１つ以上の使用を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛が、パラセタモール（アセトアミノフェン）乱用頭痛、アセチルサリチル酸（アスピリン）乱用頭痛などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）乱用頭痛、又は他の非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記エルゴタミン乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月のエルゴタミンの使用を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記トリプタン乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月の１つ以上のトリプタンの使用を含み、前記トリプタンの使用が、任意選択的に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンのうちの１つ以上の使用を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１５日以上／月の１つ以上の非オピオイド鎮痛薬（パラセタモール（アセトアミノフェン）、アセチルサリチル酸（アスピリン）、別のＮＳＡＩＤ、若しくは別の非オピオイド鎮痛薬など）の使用を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記複合鎮痛薬乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月の１つ以上の複合鎮痛薬の使用を含み、前記複合鎮痛薬が、それぞれ鎮痛作用（例えば、パラセタモール及びコデイン）を有するか若しくは補助剤（例えば、カフェイン）として作用する２種以上の薬剤を含み、任意選択的に、前記複合鎮痛薬が、非オピオイド鎮痛薬を組み合わせたものであり、少なくとも１つのオピオイド（トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）、ブタルビタールなどのバルビツレート及び／又はカフェインを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記オピオイド乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月の１つ以上のオピオイド（オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）の使用を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  61. 個々に乱用されない複数の薬剤クラスに起因する前記薬物乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる合計で少なくとも１０日／月のエルゴタミン、トリプタン（スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、又はそれらの任意の組合せなど）、非オピオイド鎮痛薬及び／又はオピオイド（オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）の任意の組合せの使用を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  62. 複数の薬剤クラスの特定不能若しくは内容未確認の乱用に起因する前記薬物乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる少なくとも１０日／月のエルゴタミン、トリプタン（スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、又はそれらの任意の組合せなど）、非オピオイド鎮痛薬及び／又はオピオイド（オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）の任意の組合せの使用を含み、ここで、これらのクラスの薬剤のアイデンティティ、量及び／又は使用若しくは乱用のパターンが、確実に確立されていない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  63. 他の薬物に起因する前記薬物乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる少なくとも１０日／月の、頭痛の急性治療又は対症療法のために服用される、上記のもの以外の１つ以上の薬物の使用を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記患者が、前記薬物乱用頭痛を発生する前に、既存の原発性頭痛を有していた、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  65. 頭痛日数及び／又は薬物使用日数が、患者若しくは身内による報告、日誌、診療記録、薬剤購入履歴、処方箋の履行、薬物使用のバイオマーカー、薬物毒性の発生、薬物乱用の発生、及び／又は患者の薬物使用の他の指標によって決定される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記薬物乱用頭痛が、国際頭痛分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の第３版に従って診断され、ここで、前記薬物乱用頭痛が、任意選択的に、エルゴタミン乱用頭痛、トリプタン乱用頭痛、非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛、オピオイド乱用頭痛、複合鎮痛薬乱用頭痛、個々に乱用されない複数の薬剤クラスに起因する薬物乱用頭痛、複数の薬剤クラスの特定不能若しくは内容未確認の乱用に起因する薬物乱用頭痛、又は他の薬物に起因する薬物乱用頭痛を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ヒスチジン（Ｌ－ヒスチジン）、ソルビトール、ポリソルベート８０、及び水を含むか又はそれらからなる製剤中に含まれる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の１０％以内の各成分の量を有し、５．８のｐＨ若しくは前記値の＋／－１０％以内のｐＨを有する、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－５％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の＋／－５％以内のｐＨを有する、請求項６７に記載の方法。
  70. 前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－１％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の１％以内のｐＨを有する、請求項６７に記載の方法。
  71. 前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－０．５％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の０．５％以内のｐＨを有する、請求項６７に記載の方法。
  72. 前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－０．１％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の０．１％以内のｐＨを有する、請求項６７に記載の方法。
  73. ヒスチジン（Ｌ－ヒスチジン）、ソルビトール、ポリソルベート８０、及び水を含むか又はそれらからなる製剤中の、抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片を含むか又はそれらからなる医薬組成物。
  74. 前記製剤が、水溶液中に、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか又はそれらからなり、又は前記値の１０％以内の各成分の量を有し、５．８のｐＨ若しくは前記値の＋／－１０％以内のｐＨを有する、請求項７３に記載の医薬組成物。
  75. 前記製剤が、水溶液中に、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか又はそれらからなり、又は前記値の＋／－５％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の５％以内のｐＨを有する、請求項７３に記載の医薬組成物。
  76. 前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－１％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の１％以内のｐＨを有する、請求項７３に記載の医薬組成物。
  77. 前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－０．５％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の０．５％以内のｐＨを有する、請求項７３に記載の医薬組成物。
  78. 前記製剤が、１ｍＬの体積当たり、１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含むか若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－０．１％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨ若しくは前記値の０．１％以内のｐＨを有する、請求項７３に記載の医薬組成物。
  79. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８の軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列並びにそれぞれ配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８の重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、請求項７３～７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  80. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２３４；配列番号２３６；及び配列番号２３８によってコードされる軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列並びにそれぞれ配列番号２１４；配列番号２１６；及び配列番号２１８によってコードされる重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、請求項７３～７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  81. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチドを含む、請求項７３～７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  82. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３２によってコードされる可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１２によってコードされる可変重鎖ポリペプチドを含む、請求項７３～７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  83. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドを含む、請求項７３～７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  84. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドを含む、請求項７３～７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  85. 前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）において発現されるか又はピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）における発現によって得られる、請求項７３～８４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  86. 前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ＣＨＯ細胞内で発現されるか又はＣＨＯ細胞内での発現によって得られる、請求項７３～８４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  87. 偏頭痛を処置又は予防する方法であって、それを必要としている患者に、有効量の、
    （ｉ）少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片及び／又は少なくとも１つの抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ－Ｒ抗体断片及び
    （ｉｉ）麦角アルカロイド、トリプタン、非オピオイド鎮痛薬、アセトアミノフェン、アスピリン、ＮＳＡＩＤ、非オピオイド鎮痛薬、複合鎮痛薬、又はオピオイドを含む群から選択される、頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される少なくとも１つの薬物
    を投与することを含む方法。
  88. （ｉ）及び（ｉｉ）の前記組み合わされた投与が、前記患者の薬物乱用頭痛の症状、重症度及び／又はエピソードを減少させる、請求項８７に記載の方法。
  89. 頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、麦角アルカロイドを含む、請求項８７又は８８に記載の方法。
  90. 前記麦角アルカロイドが、エルゴタミン、ニセルゴリン、メチセルギド、ジヒドロエルゴタミン及び上記の組合せから選択される、請求項８９に記載の方法。
  91. 頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、トリプタンを含む、請求項８７又は８８に記載の方法。
  92. 前記トリプタンが、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、及び上記の組合せから選択される、請求項９１に記載の方法。
  93. 頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、非オピオイド鎮痛薬を含む、請求項８７又は８８に記載の方法。
  94. 前記非オピオイド鎮痛薬が、パラセタモール（アセトアミノフェン）、又はアスピリンを含む、請求項９３に記載の方法。
  95. 頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、ＮＳＡＩＤを含む、請求項８７又は８８に記載の方法。
  96. 前記ＮＳＡＩＤが、サリチレート、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｎｉｃ ａｃｉｄ）誘導体、エノール酸誘導体、アントラニル酸（ａｎｔｈｒａｌｉｃ ａｃｉｄ）誘導体（フェナメート）、選択的ＣＯＸ－２阻害剤（コキシブ（ｃｏｘｉｎｂ））、スルホンアニリド、及び上記の組合せから選択される、請求項９５に記載の方法。
  97. 前記ＮＳＡＩＤが、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、サリチル酸及びその塩、及びサルサラート（Ｄｉｓａｌｃｉｄ）などのサリチレート；イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びロキソプロフェンなどのプロピオン酸誘導体；インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、及びナブメトンなどの酢酸誘導体、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、及びフェニルブタゾン（ビュート）などのエノール酸（オキシカム）誘導体；メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、及びトルフェナム酸などのアントラニル酸誘導体（フェナメート）；セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、及びフィロコキシブなどの選択的ＣＯＸ－２阻害剤（コキシブ）；ニメスリドなどのスルホンアニリド；クロニキシン、リコフェロン、Ｈ－ハルパジド又はデビルズクロー並びに上記の組合せから選択される、請求項９５に記載の方法。
  98. 頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、非オピオイド鎮痛薬を含む、請求項８７又は８８に記載の方法。
  99. 頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、複合鎮痛薬を含む、請求項８７又は８８に記載の方法。
  100. 前記複合鎮痛薬が、非オピオイド鎮痛薬と、少なくとも１つのオピオイド又はブタルビタールなどのバルビツレート及び／若しくはカフェインとの組合せを含むか、又はアセトアミノフェン、アスピリン、及びカフェイン、例えば、ＥＸＣＥＤＲＩＮ（登録商標）若しくはＥＸＣＥＤＲＩＮ ＭＩＧＲＡＩＮＥ（登録商標）の組合せを含むか、又は少なくとも１つの非鎮痛薬、例えば、プソイドエフェドリンなどの血管収縮薬、若しくは抗ヒスタミン薬と組み合わせて鎮痛薬を含む複合鎮痛薬を含む、請求項９９に記載の方法。
  101. 頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される前記薬物が、オピオイドを含む、請求項８７又は８８に記載の方法。
  102. 前記オピオイドが、オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、テバイン、オリパビン、混合オピウムアルカロイド、例えば、パパベレタム、ジアセチルモルヒネ、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ジアセチルジヒドロモルヒネ、アセチルプロピオニルモルヒネ、デソモルヒネ、メチルデソルフィン、ジベンゾイルモルヒネ、エチルモルヒネ、ヘテロコデイン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、フェンタニル、α－メチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カルフェンタニル（ｃａｒｆｅｎｔａｎｙｌ）、オーメフェンタニル、ペチジン（メペリジン）、ケトベミドン、ＭＰＰＰ、アリルプロジン、プロジン、ＰＥＰＡＰ、プロメドール、ジフェニルプロピルアミン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモルアミド、ベジトラミド、ピリトラミド、及び上記の組合せから選択される、請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、Ａｂ１～Ａｂ１４のいずれか１つ又はその断片を含む、請求項８７～１０２のいずれか一項に記載の方法。
  104. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、Ａｂ６又はその断片を含む、請求項８７～１０３のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８の軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２、及び３ポリペプチド配列を含む、請求項８７～１０４のいずれか一項に記載の方法。
  106. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２３４；配列番号２３６；及び配列番号２３８によってコードされる軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、請求項８７～１０５のいずれか一項に記載の方法。
  107. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８の重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、請求項８７～１０６のいずれか一項に記載の方法。
  108. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２１４；配列番号２１６；及び配列番号２１８によってコードされる重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、請求項８７～１０７のいずれか一項に記載の方法。
  109. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２２４；配列番号２２６；及び配列番号２２８の軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列並びにそれぞれ配列番号２０４；配列番号２０６；及び配列番号２０８の重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、請求項８７～１０８のいずれか一項に記載の方法。
  110. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、それぞれ配列番号２３４；配列番号２３６；及び配列番号２３８によってコードされる軽鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列並びにそれぞれ配列番号２１４；配列番号２１６；及び配列番号２１８によってコードされる重鎖ＣＤＲ １、２、及び３ポリペプチド配列を含む、請求項８７～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  111. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチドを含む、請求項８７～１１０のいずれか一項に記載の方法。
  112. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３２によってコードされる可変軽鎖ポリペプチドを含む、請求項８７～１１１のいずれか一項に記載の方法。
  113. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチドを含む、請求項８７～１１２のいずれか一項に記載の方法。
  114. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２１２によってコードされる可変重鎖ポリペプチドを含む、請求項８７～１１３のいずれか一項に記載の方法。
  115. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２２の可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０２の可変重鎖ポリペプチドを含む、請求項８７～１１４のいずれか一項に記載の方法。
  116. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３２によってコードされる可変軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１２によってコードされる可変重鎖ポリペプチドを含む、請求項８７～１１５のいずれか一項に記載の方法。
  117. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチドを含む、請求項８７～１１６のいずれか一項に記載の方法。
  118. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチドを含む、請求項８７～１１７のいずれか一項に記載の方法。
  119. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドを含む、請求項８７～１１８のいずれか一項に記載の方法。
  120. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドを含む、請求項８７～１１９のいずれか一項に記載の方法。
  121. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチド及び配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドを含む、請求項８７～１２０のいずれか一項に記載の方法。
  122. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチド及び配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドを含む、請求項８７～１２１のいずれか一項に記載の方法。
  123. 前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）において発現されるか又はピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）における発現によって得られる、請求項８７～１２２のいずれか一項に記載の方法。
  124. 前記抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ＣＨＯ細胞において発現されるか又はＣＨＯ細胞における発現によって得られる、請求項８７～１２３のいずれか一項に記載の方法。
  125. 前記抗ＣＧＲＰ抗体の投与される量が、約１００ｍｇ～約３００ｍｇであるか、又は約１００ｍｇであるか、又は約３００ｍｇである、請求項８７～１２４のいずれか一項に記載の方法。
  126. 前記抗ＣＧＲＰ抗体の投与される量が、１００ｍｇである、請求項８７～１２５のいずれか一項に記載の方法。
  127. １２週間毎に１００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を静脈内投与することを更に含む、請求項８７～１２６のいずれか一項に記載の方法。
  128. １２週間毎に３００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を静脈内投与することを更に含む、請求項８７～１２７のいずれか一項に記載の方法。
  129. 前記患者が、薬物乱用頭痛を発生するリスクのある慢性偏頭痛患者又は突発性偏頭痛又は群発性頭痛患者である、請求項８７～１２８のいずれか一項に記載の方法。
  130. 前記患者が、月に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０日、急性頭痛薬を使用し、任意選択的に、前記急性薬物使用が、少なくとも２８日のベースライン期間にわたって決定される、請求項８７～１２９のいずれか一項に記載の方法。
  131. 前記患者が、月に少なくとも１０日、急性頭痛薬を使用し、任意選択的に、前記急性薬物使用が、少なくとも２８日のベースライン期間にわたって決定される、請求項８７～１３０のいずれか一項に記載の方法。
  132. 前記薬物乱用頭痛が、（ａ）既存の頭痛疾患を有する前記患者における１５日以上／月で起こる頭痛；及び（ｂ）頭痛の急性治療及び／又は対症療法のために服用される１つ以上の薬剤の、３ヵ月超にわたる前記患者による乱用を含む、請求項８７～１３１のいずれか一項に記載の方法。
  133. 前記投与の前に、前記患者が、月に約１５～約２２日の偏頭痛日数を示す、請求項８７～１３２のいずれか一項に記載の方法。
  134. 前記投与の前に、前記患者が、月に約１５～約２７日の頭痛日数を示す、請求項８７～１３３のいずれか一項に記載の方法。
  135. 前記投与の前に、前記患者が、月に約１７～約２４日の頭痛日数を示す、請求項８７～１３４のいずれか一項に記載の方法。
  136. 前記投与の前に、前記患者が、月に約１５～約１９日の偏頭痛日数、又は月に約２０若しくは約２１日の頭痛日数、又は月に約１６日の偏頭痛日数を示す、請求項８７～１３５のいずれか一項に記載の方法。
  137. 前記患者が、前記投与の少なくとも１０年前に偏頭痛と診断された、請求項８７～１３６のいずれか一項に記載の方法。
  138. 前記患者が、前記投与の少なくとも１５年前に偏頭痛と診断された、請求項８７～１３７のいずれか一項に記載の方法。
  139. 前記患者が、前記投与の少なくとも１８又は少なくとも１９年前に偏頭痛と診断された、請求項８７～１３８のいずれか一項に記載の方法。
  140. 前記患者が、前記投与の前にその患者が経験するベースライン偏頭痛日数と比べて、前記抗体を投与された後の１ヵ月間で少なくとも５０％の偏頭痛日数の減少を有する、請求項８７～１３９のいずれか一項に記載の方法。
  141. 前記患者が、前記投与の前にその患者が経験する偏頭痛日数のベースライン数と比較して、前記抗体を投与した後の１ヵ月間で、偏頭痛日数の少なくとも７５％の減少を有する、請求項８７～１４０のいずれか一項に記載の方法。
  142. 前記患者が、前記投与の前にその患者が経験する偏頭痛日数のベースライン数と比較して、前記抗体を投与した後の１ヵ月間で、偏頭痛日数の１００％の減少を有する、請求項８７～１４１のいずれか一項に記載の方法。
  143. 前記患者が、前記投与の前にその患者が経験する偏頭痛日数のベースライン数と比較して、前記抗体を投与した後の１２週間で、偏頭痛日数の少なくとも５０％の減少を有する、請求項８７～１４２のいずれか一項に記載の方法。
  144. 前記患者が、前記投与の前にその患者が経験する偏頭痛日数のベースライン数と比較して、前記抗体を投与した後の１２週間で、偏頭痛日数の少なくとも７５％の減少を有する、請求項８７～１４３のいずれか一項に記載の方法。
  145. 前記患者が、前記投与の前にその患者が経験する偏頭痛日数のベースライン数と比較して、前記抗体を投与した後の１２週間で、偏頭痛日数の１００％の減少を有する、請求項８７～１４４のいずれか一項に記載の方法。
  146. 更に、前記投与の後、約１２週間又は約３ヵ月で、前記抗ＣＧＲＰ抗体の第２の用量を前記患者に投与することを含む、請求項８７～１４５のいずれか一項に記載の方法。
  147. 前記投与が、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、又は約３００ｍｇの前記抗ＣＧＲＰ抗体を投与することを含む、請求項８７～１４６のいずれか一項に記載の方法。
  148. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、非グリコシル化され、又はグリコシル化されている場合、マンノシース残基のみを含むのみである、請求項８７～１４７のいずれか一項に記載の方法。
  149. 前記抗ＣＧＲＰ抗体又は抗体断片が、配列番号２２１の軽鎖ポリペプチドと、配列番号２０１又は配列番号５６６の重鎖ポリペプチドとからなる、請求項８７～１４８のいずれか一項に記載の方法。
  150. 前記抗ＣＧＲＰ抗体が、配列番号２３１によってコードされる軽鎖ポリペプチドと、配列番号２１１又は配列番号５６７によってコードされる重鎖ポリペプチドとからなる、請求項８７～１４９のいずれか一項に記載の方法。
  151. 前記薬物乱用頭痛が、（ａ）既存の頭痛疾患を有する前記患者における１５日以上／月で起こる頭痛；及び（ｂ）１つ以上の薬剤の、３ヵ月超にわたる前記患者による乱用を含む、請求項８７～１５０のいずれか一項に記載の方法。
  152. 前記薬物乱用が、１０日以上／月のエルゴタミンの使用、１０日以上／月のトリプタンの使用、１５日以上／月の１つ以上の非オピオイド鎮痛薬（パラセタモール（アセトアミノフェン）、アセチルサリチル酸（アスピリン）、別のＮＳＡＩＤ、若しくは別の非オピオイド鎮痛薬など）の使用、１０日以上／月の１つ以上の複合鎮痛薬（以下に更に記載される）の使用、１０日以上／月の１つ以上のオピオイドの使用、又は１０日以上／月の２つ以上の薬剤クラス（以下に更に記載される）の組合せの使用を含み、前記トリプタンの使用が、任意選択的に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンのうちの１つ以上の使用を含み、及び／又は前記オピオイドの使用が、任意選択的に、オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、及びヒドロコドンのうちの１つ以上の使用を含む、請求項８７～１５１のいずれか一項に記載の方法。
  153. 前記薬物乱用頭痛が、エルゴタミン乱用頭痛、トリプタン乱用頭痛、非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛、オピオイド乱用頭痛、複合鎮痛薬乱用頭痛、個々に乱用されない複数の薬剤クラスに起因する薬物乱用頭痛、複数の薬剤クラスの特定不能若しくは内容未確認の乱用に起因する薬物乱用頭痛、又は他の薬物に起因する薬物乱用頭痛を含み、前記トリプタンの使用が、任意選択的に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンのうちの１つ以上の使用を含み、及び／又は前記オピオイドの使用が、任意選択的に、オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、及びヒドロコドンのうちの１つ以上の使用を含む、請求項８７～１５２のいずれか一項に記載の方法。
  154. 前記非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛が、パラセタモール（アセトアミノフェン）乱用頭痛、アセチルサリチル酸（アスピリン）乱用頭痛などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）乱用頭痛、又は他の非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛を含む、請求項８７～１５３のいずれか一項に記載の方法。
  155. 前記エルゴタミン乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月のエルゴタミンの使用を含む、請求項８７～１５４のいずれか一項に記載の方法。
  156. 前記トリプタン乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月の１つ以上のトリプタンの使用を含み、前記トリプタンの使用が、任意選択的に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンのうちの１つ以上の使用を含む、請求項８７～１５５のいずれか一項に記載の方法。
  157. 前記非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１５日以上／月の１つ以上の非オピオイド鎮痛薬（パラセタモール（アセトアミノフェン）、アセチルサリチル酸（アスピリン）、別のＮＳＡＩＤ、若しくは別の非オピオイド鎮痛薬など）の使用を含む、請求項８７～１５６のいずれか一項に記載の方法。
  158. 前記複合鎮痛薬乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月の１つ以上の複合鎮痛薬の使用を含み、前記複合鎮痛薬が、それぞれ鎮痛作用（例えば、パラセタモール及びコデイン）を有するか若しくは補助剤（例えば、カフェイン）として作用する２種以上の薬剤を含み、任意選択的に、前記複合鎮痛薬が、非オピオイド鎮痛薬を組み合わせたものであり、少なくとも１つのオピオイド（トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）、ブタルビタールなどのバルビツレート及び／又はカフェインを含む、請求項８７～１５７のいずれか一項に記載の方法。
  159. 前記オピオイド乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる１０日以上／月の１つ以上のオピオイド（オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）の使用を含む、請求項８７～１５８のいずれか一項に記載の方法。
  160. 個々に乱用されない複数の薬剤クラスに起因する前記薬物乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる合計で少なくとも１０日／月のエルゴタミン、トリプタン（スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、又はそれらの任意の組合せなど）、非オピオイド鎮痛薬及び／又はオピオイド（オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）の任意の組合せの使用を含む、請求項８７～１５９のいずれか一項に記載の方法。
  161. 複数の薬剤クラスの特定不能若しくは内容未確認の乱用に起因する前記薬物乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる少なくとも１０日／月のエルゴタミン、トリプタン（スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、又はそれらの任意の組合せなど）、非オピオイド鎮痛薬及び／又はオピオイド（オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組合せなど）の任意の組合せの使用を含み、ここで、これらのクラスの薬剤のアイデンティティ、量及び／又は使用若しくは乱用のパターンが、確実に確立されていない、請求項８７～１６０のいずれか一項に記載の方法。
  162. 他の薬物に起因する前記薬物乱用頭痛が、１５日以上／月で起こる頭痛及び３ヵ月超にわたる少なくとも１０日／月の、頭痛の急性治療又は対症療法のために服用される、上記のもの以外の１つ以上の薬物の使用を含む、請求項８７～１６１のいずれか一項に記載の方法。
  163. 前記患者が、前記薬物乱用頭痛を発生する前に、既存の原発性頭痛を有していた、請求項８７～１６２のいずれか一項に記載の方法。
  164. 頭痛日数及び／又は薬物使用日数が、患者若しくは身内による報告、日誌、診療記録、薬剤購入履歴、処方箋の履行、薬物使用のバイオマーカー、薬物毒性の発生、薬物乱用の発生、及び／又は患者の薬物使用の他の指標によって決定される、請求項８７～１６３のいずれか一項に記載の方法。
  165. 前記薬物乱用頭痛が、国際頭痛分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の第３版に従って診断され、ここで、前記薬物乱用頭痛が、任意選択的に、エルゴタミン乱用頭痛、トリプタン乱用頭痛、非オピオイド鎮痛薬乱用頭痛、オピオイド乱用頭痛、複合鎮痛薬乱用頭痛、個々に乱用されない複数の薬剤クラスに起因する薬物乱用頭痛、複数の薬剤クラスの特定不能若しくは内容未確認の乱用に起因する薬物乱用頭痛、又は他の薬物に起因する薬物乱用頭痛を含む、請求項８７～１６４のいずれか一項に記載の方法。
  166. 前記抗ＣＧＲＰ抗体又は抗ＣＧＲＰ抗体断片が、ヒスチジン（Ｌ－ヒスチジン）、ソルビトール、ポリソルベート８０、及び水を含む、又はそれらからなる製剤中に含まれる、請求項８７～１６５のいずれか一項に記載の方法。
  167. 前記製剤が、１ｍＬ容量当たり１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含み若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－１０％以内の各成分の量を有し、５．８のｐＨを有し、又は前記値の１０％以内の量を有する、請求項１６６に記載の方法。
  168. 前記製剤が、１ｍＬ容量当たり１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含み若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－５％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨを有し、又は前記値の＋／－５％以内の量を有する、請求項１６６に記載の方法。
  169. 前記製剤が、１ｍＬ容量当たり１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含み若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－１％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨを有し、又は前記値の１％以内の量を有する、請求項１６６に記載の方法。
  170. 前記製剤が、１ｍＬ容量当たり１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含み若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－０．５％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨを有し、又は前記値の０．５％以内の量を有する、請求項１６６に記載の方法。
  171. 前記製剤が、１ｍＬ容量当たり１００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール、及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含み若しくはそれらからなり、又は前記値の＋／－０．１％以内の各成分の量を有し、及び／又は５．８のｐＨを有し、又は前記値の０．１％以内の量を有する、請求項１６６に記載の方法。
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