JP6018621B2 - Folr1がん治療の有効性を増加させるための方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年4月1日に出願された米国仮特許出願第61/471,007号の利益を主張するものであり、これは参照により本明細書に組み込まれるものとする。
卵巣がんは、典型的には進行期まで無症状であるため、しばしば後期において診断され、現在利用可能な処置、典型的には外科的減量後の化学療法剤、で治療された場合に、予後が不良である(非特許文献5、非特許文献6、非特許文献7)。従って、卵巣がんに対するより有効な治療への、明らかな、未だ対処されていない、医学的ニーズが存在する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
抗葉酸受容体1(FOLR1)抗体または抗FOLR1免疫複合体を用いるがん治療の有効性を増加させるための方法であって、前記方法は、がんを有する対象に、抗FOLR1抗体または抗FOLR1免疫複合体を投与することを含み、前記対象から得られたがん試料におけるFOLR1遺伝子またはタンパク質の発現増加が、一つまたは複数の参照試料における染色強度または染色均一性と比較して、FOLR1を発現するがん試料における染色強度または染色均一性を識別する検出法を用いて検出されている、上記方法。
(項目2)
前記検出法が免疫組織化学(IHC)である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記IHCが、レベルの異なるFOLR1発現を識別することができる較正IHCである、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記検出法が、低いFOLR1細胞表面発現、中間のFOLR1細胞表面発現、または高いFOLR1細胞表面発現を有する試料に対して、ある範囲の染色強度をもたらす、項目1〜3のいずれかに記載の方法。
(項目5)
前記検出法が、参照試料と比較して、FOLR1を発現するがん試料における染色強度および染色均一性を識別する、項目1〜4のいずれかに記載の方法。
(項目6)
前記がん試料が、免疫組織化学によるFOLR1発現について、1より大きい染色強度スコアを有する、項目1〜5のいずれかに記載の方法。
(項目7)
前記がん試料が、免疫組織化学によるFOLR1発現について、2、3、または3+の染色強度スコアを有する、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記がん試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋試料に対する免疫組織化学によるFOLR1発現について、2、3、または3+の染色強度スコアを有する、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記がん試料が、均一であるFOLR1発現について、ある染色均一性を有する、項目6〜8のいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記がん試料が、FOLR1について、2、3、または3+の染色強度スコアを有し、不均一または均一である染色均一性を有する、項目6〜8に記載の方法。
(項目11)
前記免疫組織化学が手動で行われる、項目2〜10のいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記免疫組織化学が自動化された系を用いて行われる、項目2〜10のいずれかに記載の方法。
(項目13)
前記参照試料が陽性参照試料または陰性参照試料である、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
(項目14)
参照試料が細胞、細胞ペレット、または組織を含む、項目1〜13のいずれかに記載の方法。
(項目15)
前記検出法が、細胞表面FOLR1と特異的に結合する抗体を用いてFOLR1発現を検出することを含む、項目1〜14のいずれかに記載の方法。
(項目16)
前記抗体がhuMov19抗体(M9346A)である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記抗体が、酵素、蛍光物質、放射性標識、および発光団からなる群から選択される検出試薬をさらに含む、項目15または16に記載の方法。
(項目18)
前記検出試薬が、ビオチン、ジゴキシゲニン、フルオレセイン、トリチウム、およびローダミンからなる群から選択される、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記抗体の濃度が約0.9〜約3.8μg/mlである、項目15〜18のいずれかに記載の方法。
(項目20)
抗FOLR1抗体または抗FOLR1免疫複合体、容器、およびIHCにより測定された2、3、または3+のレベルでのFOLR1の発現によって特徴付けられるがんを治療するのに前記抗体または前記免疫複合体を使用することができることを示す添付文書またはラベル、を含む製品。
(項目21)
前記IHCが、レベルが異なるFOLR1発現を識別することができる較正IHCである、項目20に記載の製品。
(項目22)
前記がんから得られるがん試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋試料に対する免疫組織化学によるFOLR1発現について、2、3、または3+の染色強度スコアを有する、項目20または21に記載の製品。
(項目23)
前記がんから得られるがん試料が、FOLR1について2、3、または3+の染色強度スコアを有し、不均一または均一である染色均一性を有する、項目20〜22のいずれかに記載の製品。
(項目24)
免疫組織化学が手動で行われる、項目20〜23のいずれかに記載の製品。
(項目25)
前記免疫組織化学が自動化された系を使用して行われる、項目20〜23のいずれかに記載の製品。
(項目26)
前記FOLR1免疫複合体が抗FOLR1抗体、リンカー、および細胞毒を含む、項目20〜25のいずれかに記載の製品。
(項目27)
前記抗FOLR1抗体がhuMov19(M9346A)である、項目26に記載の製品。
(項目28)
前記リンカーが、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、親水性のリンカー、およびジカルボン酸ベースのリンカーからなる群から選択される、項目26または27に記載の製品。
(項目29)
前記リンカーが、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ペンタノアート(SPP)またはN−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホペンタノアート(スルホ−SPP);N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ブタノアート(SPDB)またはN−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホブタノアート(スルホ−SPDB);N−スクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシラート(SMCC);N−スルホスクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシラート(スルホSMCC);N−スクシンイミジル−4−(ヨードアセチル)−アミノベンゾアート(SIAB);およびN−スクシンイミジル−[(N−マレイミドプロピオンアミド)−テトラエチレングリコール]エステル(NHS−PEG4−マレイミド)からなる群から選択される、項目28に記載の製品。
(項目30)
前記リンカーが、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホブタノアート(スルホ−SPDB)である、項目29に記載の製品。
(項目31)
前記細胞毒が、メイタンシノイド、メイタンシノイド類似体、ベンゾジアゼピン、タキソイド、CC−1065、CC−1065類似体、デュオカルマイシン、デュオカルマイシン類似体、カリケアマイシン、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、アウリスタチン、トマイマイシン誘導体、およびレプトマイシン誘導体またはその薬剤のプロドラッグからなる群から選択される、項目26〜30のいずれか一項に記載の製品。
(項目32)
前記細胞毒がメイタンシノイドである、項目31に記載の製品。
(項目33)
前記細胞毒が、N(2’)−デアセチル−N(2’)−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−メイタンシンまたはN(2’)−デアセチル−N2−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)−メイタンシンである、項目32に記載の製品。
(項目34)
前記細胞毒が、N(2’)−デアセチル−N2−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)−メイタンシン(DM4)である、項目33に記載の製品。
(項目35)
前記免疫複合体が、huMov19抗体(M9346A)、スルホ−SPDB抗体、およびDM4抗体(IMGN853)を含む、項目26〜34のいずれかに記載の製品。
(項目36)
診断用のマウス抗FOLR1抗体、および治療用のヒト化抗FOLR1抗体またはヒト化抗FOLR1抗体を含んでなる抗FOLR1免疫複合体を含む、診断および医薬品を組み合わせたキット。
(項目37)
診断用抗体が、IHCによりFOLR1発現を検出することができる、項目36に記載のキット。
(項目38)
前記IHCが、レベルが異なるFOLR1発現を識別することができる較正IHCである、項目37に記載のキット。
(項目39)
前記較正IHCが、低いFOLR1細胞表面発現、中間のFOLR1細胞表面発現、または高いFOLR1細胞表面発現を有する試料に対して、ある範囲の染色強度をもたらす、項目38に記載のキット。
(項目40)
前記較正IHCが、参照試料と比較して、FOLR1を発現するがん試料における染色強度および染色均一性を識別する、項目36〜39のいずれかに記載のキット。
(項目41)
一つまたは複数の参照試料をさらに含む、項目36〜40のいずれかに記載のキット。
(項目42)
前記参照試料が陽性参照試料または陰性参照試料である、項目41に記載のキット。
(項目43)
前記参照試料が細胞、細胞ペレット、または組織を含む、項目41または42に記載のキット。
(項目44)
前記検出抗体が、酵素、蛍光物質、放射性標識、および発光団からなる群から選択される検出試薬をさらに含む、項目36〜43のいずれかに記載のキット。
(項目45)
前記検出試薬が、ビオチン、ジゴキシゲニン、フルオレセイン、トリチウム、およびローダミンからなる群から選択される、項目44に記載のキット。
(項目46)
前記検出抗体の濃度が約0.9〜約3.8μg/mlである、項目36〜45のいずれかに記載のキット。
(項目47)
前記ヒト化抗FOLR1抗体がhuMov19(M9346A)である、項目36〜46のいずれかに記載のキット。
(項目48)
前記抗FOLR1免疫複合体が、抗FOLR1抗体、リンカー、および細胞毒を含む、項目36〜47のいずれかに記載のキット。
(項目49)
前記抗FOLR1抗体がhuMov19(M9346A)である、項目48に記載のキット。
(項目50)
前記リンカーが、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、親水性のリンカー、およびジカルボン酸ベースのリンカーからなる群から選択される、項目48または49に記載のキット。
(項目51)
前記リンカーが、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ペンタノアート(SPP)またはN−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホペンタノアート(スルホ−SPP);N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ブタノアート(SPDB)またはN−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホブタノアート(スルホ−SPDB);N−スクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシラート(SMCC);N−スルホスクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシラート(スルホSMCC);N−スクシンイミジル−4−(ヨードアセチル)−アミノベンゾアート(SIAB);およびN−スクシンイミジル−[(N−マレイミドプロピオンアミド)−テトラエチレングリコール]エステル(NHS−PEG4−マレイミド)からなる群から選択される、項目50に記載のキット。
(項目52)
前記リンカーが、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホブタノアート(スルホ−SPDB)である、項目51に記載のキット。
(項目53)
前記細胞毒が、メイタンシノイド、メイタンシノイド類似体、ベンゾジアゼピン、タキソイド、CC−1065、CC−1065類似体、デュオカルマイシン、デュオカルマイシン類似体、カリチアマイシン、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、アウリスタチン、トマイマイシン誘導体、およびレプトマイシン誘導体またはその薬剤のプロドラッグからなる群から選択される、項目48〜52のいずれか一項に記載のキット。
(項目54)
前記細胞毒がメイタンシノイドである、項目53に記載のキット。
(項目55)
前記細胞毒が、N(2’)−デアセチル−N(2’)−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−メイタンシンまたはN(2’)−デアセチル−N2−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)−メイタンシンである、項目54に記載のキット。
(項目56)
前記細胞毒が、N(2’)−デアセチル−N2−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)−メイタンシン(DM4)である、項目55に記載のキット。
(項目57)
前記免疫複合体が、huMov19抗体(M9346A)、スルホ−SPDB抗体、およびDM4抗体(IMGN853)を含む、項目48〜56のいずれかに記載のキット。
(項目58)
診断用キットであって、細胞表面FOLR1に特異的に結合する抗FOLR1抗体、免疫組織化学のための試薬、および参照のための一つまたは複数の標準対照を含み、前記標準対照が、細胞、細胞ペレット、またはホルマリン固定パラフィン包埋組織試料を含み、前記一つまたは複数の標準対照が、FOLR1非発現、FOLR1低発現、またはFOLR1高発現細胞、細胞ペレット、または組織から得られる、上記診断用キット。
(項目59)
前記FOLR1を低発現する対照が、唾液腺組織、肺組織、OVCAR3細胞、およびT47D細胞からなる群から選択される、項目58に記載のキット。
(項目60)
前記FOLR1を高発現する対照が、膵臓組織、KB細胞、IGROV1細胞、および葉酸受容体1を安定にまたは一過性に形質移入された細胞株からなる群から選択される、項目58に記載のキット。
(項目61)
葉酸受容体1を安定にまたは一過性に形質移入された前記細胞株が300.19/FR1である、項目60に記載のキット。
(項目62)
抗FOLR1抗体または抗FOLR1免疫複合体に応答する可能性が高いがんを特定するための方法であって、前記方法は、
(a) 前記がんから得られた細胞を含む生物試料を、細胞表面上のFOLR1タンパク質と結合する薬剤と接触させることと、
(b) (a)の前記生物試料の細胞表面上のFOLR1タンパク質と結合する前記薬剤の結合を検出することと、
(c) ステップ(b)の前記結合にスコアを割り当てることであって、前記スコアは一つまたは複数の参照試料との比較に基づいて割り当てられる、スコアを割り当てることと(d) ステップ(c)における前記スコアを、参照の組織または細胞のスコアと比較すること、とを含み、
FOLR1を正常発現もしくは低発現する参照試料に対するスコアよりも大きな、前記がんのFOLR1レベルに対するスコア、またはFOLR1を高発現する参照試料に対するスコアと等しいもしくはそれより大きな、前記がんのFOLR1レベルに対するスコアによって、前記がんが、抗FOLR1抗体または抗FOLR1免疫複合体に応答する可能性が高いと特定される、上記方法。
(項目63)
前記がんが卵巣がんまたは肺がんである、項目62に記載の方法。
(項目64)
ある腫瘍が、抗FOLR1抗体または抗FOLR1免疫複合体を用いる治療に対して感受性であることを確認する方法であって、前記方法は、
(a) 前記腫瘍から得られた腫瘍組織試料におけるFOLR1発現レベルを測定することであって、前記測定が、一つまたは複数の参照試料における染色強度または染色均一性と比較して、FOLR1を発現するがん試料における染色強度または染色均一性を識別する検出法の使用を含む、測定することと、
(b) 前記腫瘍組織試料のFOLR1染色強度スコアを決定することと、
(c) ステップ(b)で決定されたFOLR1染色強度スコアを、少なくとも1つの参照試料におけるFOLR1タンパク質発現を測定することによって決定された相対値と比較すること、とを含み、前記少なくとも1つの参照試料は、抗FOLR1抗体または抗FOLR1免疫複合体を用いる治療に対し感受性ではない組織、細胞、または細胞ペレット試料であり、前記相対値よりも高い、ステップ(b)で決定された前記試料のFOLR1染色強度スコアによって、前記腫瘍が、抗FOLR1抗体または抗FOLR1免疫複合体を用いる治療に対し感受性であることが確認される、上記方法。
(項目65)
前記検出法が手動で、または自動化された系を使用して行われる、項目62〜64のいずれかに記載の方法。
(項目66)
前記検出法が自動化されている、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記検出法がIHCである、項目62〜66のいずれかに記載の方法。
(項目68)
前記IHCが、レベルが異なるFOLR1発現を識別することができる較正IHCである、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記検出法が、低いFOLR1細胞表面発現、中間のFOLR1細胞表面発現、または高いFOLR1細胞表面発現を有する試料に対して、ある範囲の染色強度をもたらす、項目62〜68のいずれかに記載の方法。
(項目70)
前記検出法が、参照試料と比較して、FOLR1を発現するがん試料における染色強度および染色均一性を識別する、項目62〜69のいずれかに記載の方法。
(項目71)
前記試料が、免疫組織化学によるFOLR1発現について、1よりも大きな染色強度スコアを有する、項目62〜70のいずれかに記載の方法。
(項目72)
前記試料が、免疫組織化学によるFOLR1発現について、2、3、または3+の染色強度スコアを有する、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋試料に対する免疫組織化学によるFOLR1発現について、2、3、または3+の染色強度スコアを有する、項目72に記載の方法。
(項目74)
前記試料が、均一であるFOLR1発現の染色均一性を有する、項目62〜73のいずれかに記載の方法。
(項目75)
前記試料が、FOLR1について2、3、または3+の染色強度スコアを有し、不均一または均一である染色均一性を有する、項目62〜74のいずれかに記載の方法。
(項目76)
FOLR1発現レベルが、細胞表面FOLR1と特異的に結合する抗体を用いて測定される、項目62〜75のいずれかに記載の方法。
(項目77)
前記抗体がhuMov19抗体(M9346A)である、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記抗体が、酵素、蛍光物質、放射性標識、および発光団からなる群から選択される検出試薬をさらに含む、項目62〜77のいずれかに記載の方法。
(項目79)
前記検出試薬が、ビオチン、ジゴキシゲニン、フルオレセイン、トリチウム、およびローダミンからなる群から選択される、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記抗体の濃度が約0.9〜約3.8μg/mlである、項目62〜79のいずれかに記載の方法。
(項目81)
肺がんまたは卵巣がんを有する対象に対する、抗FOLR1抗体または抗FOLR1免疫複合体を用いる最適治療計画を最適化する方法であって、前記方法は、
(a) 前記対象から得られた前記試料を、細胞表面FOLR1と特異的に結合する抗体抗体と接触させることと、
(b) 一つまたは複数の参照試料における染色強度または染色均一性と比較して、FOLR1を発現するがん試料における染色強度または染色均一性を識別することができる検出法を用いて、(a)における前記抗体の、前記試料における前記細胞表面FOLR1に対する結合を測定すること、および前記試料に対して染色スコアを割り当てることと、
(c) ステップ(b)におけるスコアが、FOLR1を正常発現もしくは低発現する参照試料のスコア未満もしくはそれに等しい場合は、高用量の抗FOLR1免疫複合体を投与すること、または前記スコアがFOLR1を正常発現または低発現する参照試料のスコアよりも大きな場合、低用量の抗FOLR1免疫複合体を投与すること、とを含む、上記方法。
(項目82)
対象から得られた腫瘍組織試料におけるがん細胞上における細胞表面FOLR1の発現を検出する方法であって、前記方法は、
(a) 腫瘍組織試料を得ることであって、前記がん試料をホルマリン固定してパラフィン包埋する、得ることと、
(b) 前記試料を、細胞表面FOLR1と特異的に結合する抗体と接触させることと、(c) FOLR1を発現するがん試料における染色強度または染色均一性を識別することができる検出法を使用し、一つまたは複数の参照試料における染色強度または染色均一性と比較して、前記腫瘍組織試料における前記細胞表面FOLR1に対する、(b)における前記抗体の結合を測定することと、
(d) 前記腫瘍組織試料における細胞表面FOLR1の染色強度または染色均一性のレベルを、一つまたは複数の参照試料に対して比較した後に、前記FOLR1に対してFOLR1発現スコアを割り当てること、とを含む、上記方法。
(項目83)
肺がんまたは卵巣がんを有する対象が、低用量の抗FOLR1抗体または抗FOLR1免疫複合体による治療計画に応答する可能性が高いことを確認する方法であって、前記方法は、
(a) 前記卵巣がんまたは肺がんから得られた細胞を含む生物試料を、細胞表面FOLR1タンパク質と結合する薬剤と接触させることと、
(b) (a)の前記生物試料に対する、前記薬剤の結合を検出することと、
(c) ステップ(b)の前記結合に対してスコアを割り当てることであって、前記スコアは一つまたは複数の参照試料に対する比較に基づいて割り当てられる、スコアを割り当てることと、
(d) ステップ(c)における前記スコアを、参照の組織または細胞のスコアと比較すること、とを含み、
FOLR1を正常発現もしくは低発現する参照試料に対するスコアよりも大きな、前記卵巣がんもしくは肺がんのFOLR1レベルに対するスコア、または、FOLR1を高発現する参照試料に対するスコアと等しいもしくはそれよりも大きな、前記卵巣がんもしくは肺がんのFOLR1レベルに対するスコアによって、前記卵巣がんまたは肺がんが、低用量の抗FOLR1抗体または抗FOLR1免疫複合体に応答する可能性が高いと確認される、上記方法。
(項目84)
前記がんが卵巣がんまたは肺がんである、項目82に記載の方法。
(項目85)
前記検出法が、低いFOLR1発現、中間のFOLR1発現、または高いFOLR1発現を有する試料に対して、ある範囲の染色強度をもたらす、項目81〜84のいずれかに記載の方法。
(項目86)
前記試料が、FOLR1発現について、2、3、または3+の染色強度スコアを有する、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記試料が、FOLR1発現について、均一な染色均一性を有する、項目81〜85のいずれかに記載の方法。
(項目88)
前記試料が、FOLR1について2、3、または3+の染色強度スコアを有し、不均一または均一である染色均一性を有する、項目87に記載の方法。
(項目89)
前記方法が手動で行われる、項目81〜88のいずれかに記載の方法。
(項目90)
前記方法が自動化された系を使用して行われる、項目81〜88のいずれかに記載の方法。
(項目91)
前記参照試料が、陽性参照試料または陰性参照試料である、項目81〜90のいずれかに記載の方法。
(項目92)
前記参照試料が細胞、細胞ペレット、または組織を含む、項目81〜91のいずれかに記載の方法。
(項目93)
前記薬剤または抗体が、酵素、蛍光物質、放射性標識、および発光団からなる群から選択される検出試薬をさらに含む、項目81〜92のいずれかに記載の方法。
(項目94)
前記検出試薬が、ビオチン、ジゴキシゲニン、フルオレセイン、トリチウム、およびローダミンからなる群から選択される、項目93に記載の方法。
(項目95)
前記薬剤または抗体の濃度が、約0.9〜約3.8μg/mlの濃度である、項目81〜94のいずれかに記載の方法。
(項目96)
治療有効量のヒト化抗FOLR1抗体または抗FOLR1免疫複合体を、前記対象に投与することをさらに含む、項目81〜95のいずれかに記載の方法。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および言い回しを下記に定義する。
生体試料はしばしば、固定液で固定される。ホルマリン(ホルムアルデヒド)およびグルタルアルデヒド等のアルデヒド系固定液が典型的に使用される。アルコール浸漬(Battifora and Kopinski, J. Histochem. Cytochem. (1986) 34:1095)等の他の固定法を用いて固定された組織試料も、適切である。使用される試料は、パラフィン中に包埋されていてもよい。一実施形態では、組織試料は、ホルマリン固定およびパラフィン包埋(FFPE)の両方をされる。別の実施形態では、FFPEブロックは、FFPEコア試料用の特定の領域(単数または複数)を選択するために、分析用の一つまたは複数の部分を選択する前に、ヘマトキシリンおよびエオシン染色される。これらの粒状(particulate)標本から組織ブロックを調製する方法は、以前の、種々の予後因子のIHC研究において使用されており、および/または、当業者に周知である(例えば、Abbondanzo et al., Am J Clin Pathol. 1990 May;93(5):698-702、Allred et al., Arch Surg. 1990 Jan;125(1):107-13を参照)。
本発明はさらに、少なくとも1つの薬剤に連結して検出抗体複合体を形成する、モノクローナルタイプの、抗FOLR1抗体を提供する。診断薬としての抗体分子の有効性を増加させるために、少なくとも1つの所望の分子または部分と連結または共有結合または複合体化することが従来の方法である。そのような分子または部分は、限定はされないが、少なくとも1つのレポーター分子であり得る。レポーター分子は、アッセイを用いて検出し得るあらゆる部分と定義される。抗体に結合されているレポーター分子の非制限的な例としては、酵素、放射標識、ハプテン、蛍光標識、リン光性分子(phosphorescent molecule)、化学発光分子、発色団、発光分子、光親和性分子、着色粒子および/またはビオチン等のリガンドが挙げられる。
基質および指示薬の使用が、FOLR1の検出に企図され、例えば、以下で提供される例示的な実施形態等である。
さらに別の実施形態では、本発明は、本発明により企図されているリガンド等の生物学的成分に対して、結合、精製、除去、定量化および/または、他に通常の検出を行うための免疫検出法に関する。本発明に従って作製された抗体は、野生型および/または変異型のリガンドタンパク質、ポリペプチドおよび/またはペプチドを検出するために使用され得る。本出願の全体にわたって記述されているように、野生型および/または変異型リガンド特異的抗体の使用が企図されている。いくつかの免疫検出法には、少し例を挙げるだけでも、フローサイトメトリー、酵素免疫測定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、免疫放射線測定法、フルオロイムノアッセイ、化学発光法、生物発光分析法、およびウエスタンブロットが含まれる。種々の有用な免疫検出法のステップは、例えば、Doolittle M H and Ben-Zeev O, Methods Mol Biol. 1999;109:215-37、Gulbis B and Galand P, Hum Pathol. 1993 Dec;24(12):1271-85、およびDe Jager R et al., Semin Nucl Med. 1993 Apr;23(2):165-79等の科学文献に記載されており、それぞれは参照によって本明細書に組み込まれる。
in situハイブリダイゼーションは、通常、スライドに固定された細胞または組織切片上で行われる。in situハイブリダイゼーションは、いくつかの従来法で行われ得る(例えば、Leitch et al. In situ Hybridization: a practical guide, Oxford BIOS Scientific Publishers, Microscopy handbooks v. 27 (1994)を参照)。一つのin situ法では、蛍光色素(アルゴンイオンレーザーによって励起されたときに緑色の蛍光を発するフルオレセインイソチオシアナート(FITC)等)が、細胞中の標的ヌクレオチド配列に相補的な核酸配列プローブを標識するのに使用される。標的ヌクレオチド配列を含む各細胞は、標識されたプローブと結合し、使用される特定の蛍光色素を励起するのに適切な波長の光源に細胞を暴露すると、蛍光シグナルを生じる。
本明細書に記載されるような、本発明の実施に使用するためのキットも、本発明によって提供される。そのようなキットは、本方法の中で使用される種々の試薬(通常、濃縮された形態で)のうちの一つまたは複数をそれぞれ含む容器を含み得、例えば、マーカーに既に結合されている、または結合剤を抗体もしくは核酸分子にカップリングさせるための試薬を所望により含む、一つまたは複数の結合剤(抗体)(並びにマーカーそれ自体);増幅による核酸分子の検出に使用される、緩衝液、適切なヌクレオチド三リン酸(例えばdATP、dCTP、dGTP、dTTP、dUTP、ATP、CTP、GTPおよびUTP)、逆転写酵素、DNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼ、および一つまたは複数の配列特異的または縮重プライマー;ならびに/または単離(所望により顕微解剖による)のための試薬および器具が、本発明の実施を補助するために含まれる。本発明のリガンド検出法におけるキット構成物について記述している標識もしくは表示、またはそれを使用するための一連の説明書も通常含まれ、その説明書は、添付文書および/またはキットもしくはその構成物の包装を伴っていてもよい。
FOLR1と結合するいかなる抗体も、本発明の検出法で使用することができる。治療効果のある抗FOLR1抗体の例としては、米国特許出願公開第2012/0009181号に見出すことができ、これは参照によって本明細書に組み込まれる。FOLR1の完全長のアミノ酸(aa)およびヌクレオチド(nt)配列は、当該技術分野において周知であり、それぞれ配列番号1および2によって表されて、本明細書で提供もされる。FOLR1の検出に特に有用な抗体は、マウス抗huFOLR1モノクローナル抗体クローンBN3.2(ライカ社#NCL−L−FRα)である。治療効果のある抗FOLR1抗体の一例は、huMov19(M9346A)である。配列番号3〜5のポリペプチドは、huMov19(M9346A)の重鎖の可変領域、およびhuMov19の、可変領域軽鎖バージョン1.00、可変領域軽鎖バージョン1.60をそれぞれ含む。ある実施形態では、huMov19(M9346A)抗体は、10801 ユニバーシティ・ブルーバード(University Boulevard)、マナサス、バージニア州 20110に位置するアメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(ATCC)に、2010年4月7日に、ブダペスト条約の条項に従って寄託され、ATCC寄託番号PTA−10772およびPTA−10773または10774を有する、プラスミドによってコードされる。本発明の治療法に有用なFOLR1免疫複合体の例が以下に提供される。
本発明には、細胞毒(薬剤)またはプロドラッグに連結または複合体化された、抗FOLR1抗体、抗体断片、機能的等価物、改良抗体およびそれらの本明細書に記載されるような態様を含む、複合体(本明細書では免疫複合体とも称される)の有効性を増加させるための方法も含まれる。FOLR1免疫複合体の例は、米国特許出願公開第2012/0009181号に見出すことができ、これは参照によって本明細書に組み込まれる。特に効果的な、本発明の治療的免疫複合体は、上記のhuMov19抗体を含む。
ある実施形態では、本発明は、FOLR1標的化抗がん治療に対して応答する可能性が増加した対象を特定するための方法を提供する。本発明は、FOLR1の発現レベル上昇が、FOLR−1標的化抗がん剤の有効性と相関しているという発見に、部分的に基づいている。
FOLR1結合剤(抗体、免疫複合体、およびポリペプチドを含む)は、種々の応用において有用であり、例えば、限定はされないが、がんの治療等の治療的処置(therapeutic treatment)方法が挙げられる。ある実施形態では、薬剤は、腫瘍増殖の阻害、分化の誘導、腫瘍容積の減少、および/または腫瘍の腫瘍形成性の低減に有用である。使用法は、in vitro、ex vivo、またはin vivoでの方法であり得る。ある実施形態では、FOLR1−結合剤または抗体または免疫複合体、またはポリペプチドは、それが結合するヒトFOLR1の拮抗薬である。
実施例
ホルマリン固定およびパラフィン包埋した細胞ペレットおよび組織を、以下の染色試薬および染色条件を用いて、試験試料として使用した。
標的を持たないhuC242−SPDB−DM4と比較した場合の、FOLR1を標的とする切断可能な複合体huMov19−SPDB−DM4、および標的を持たないhuC242−PEG4Mal−DM4と比較した場合の切断不可能な複合体huMov19−PEG4−Mal−DM4を、KB細胞(手動のIHCにより、非常に高いFOLR1発現、3+均一)がSCIDマウスに皮下移植される確立された異種移植モデルを用いて、試験した。マウスを体重によって処置群に無作為抽出し、細胞接種の3日後に単独で(SPDB複合体)、または細胞接種の3日、10日、および17日後の3回、毎週、それぞれ5mg/kgおよび10mg/kgの複合体で、処置した。異なる処置群の中央値腫瘍体積を図7にプロットする。huMov19−SPDB−DM4、またはhuMov19−PEG4Mal−DM4のいずれかを用いた処置によって、PBS対照と比較して中央値腫瘍体積の減少がもたらされたが、一方、それぞれの、標的を持たない複合体のいずれを用いた治療も、いかなる有意な作用も生じなかった。
確立された卵巣癌皮下異種移植モデルにおいて、IMGN853の抗腫瘍効果を評価した。SCIDマウスに、OVCAR−3卵巣癌細胞(1×107細胞/動物)を、右側腹部に皮下注射して、移植した。腫瘍が約100mm3の大きさに達したら(腫瘍細胞接種から21日後)、マウスを無作為に4つの群(群あたり6匹の動物)に分けた。マウスを、1.2、2.5または5.0mg/kgの、IMGN853の単回静脈内注射で処置した。対照動物群には、PBSの単回静脈内注射を与えた。腫瘍サイズを週に2回測定することにより腫瘍成長をモニターした。腫瘍サイズを、式:長さ×幅×高さ×1/2を用いて算出した。
確立された卵巣癌皮下異種移植モデルにおいて、IMGN853の抗腫瘍効果を評価した。SCIDマウスに、IGROV−1卵巣癌細胞(1×107細胞/動物)を、右側腹部に皮下注射して、移植した。腫瘍が約100mm3の大きさに達したら(腫瘍細胞接種から7日後)、マウスを無作為に4つの群(群あたり6匹の動物)に分けた。マウスを、1.2、2.5または5.0mg/kgの、IMGN853の単回静脈内注射で処置した。対照動物群には、PBSの単回静脈内注射を与えた。腫瘍サイズを週に2回測定することにより腫瘍成長をモニターした。腫瘍サイズを、式:長さ×幅×高さ×1/2を用いて算出した。
確立された卵巣癌皮下異種移植モデルにおいて、IMGN853の抗腫瘍効果を評価した。SCIDマウスに、OV−90卵巣癌細胞(1×107細胞/動物)を、右側腹部に皮下注射して、移植した。腫瘍が約100mm3の大きさに達したら(腫瘍細胞接種から13日後)、マウスを無作為に4つの群(群あたり6匹の動物)に分けた。マウスを、1.2、2.5または5.0mg/kgの、IMGN853の単回静脈内注射で処置した。対照動物群には、PBSの単回静脈内注射を与えた。対照群の動物は同じスケジュールでPBSを静脈内投与された。腫瘍サイズを週に2回測定することにより腫瘍成長をモニターした。腫瘍サイズを、式:長さ×幅×高さ×1/2を用いて算出した。
確立された卵巣癌皮下異種移植モデルにおいて、IMGN853の抗腫瘍効果を評価した。SCIDマウスに、SKOV−3卵巣癌細胞(1×107細胞/動物)を、右側腹部に皮下注射して、移植した。腫瘍が約100mm3の大きさに達したら(腫瘍細胞接種から26日後)、マウスを無作為に4つの群(群あたり6匹の動物)に分けた。マウスを、1.2、2.5または5.0mg/kgの、IMGN853の単回静脈内注射で処置した。対照動物群には、PBSの単回静脈内注射を与えた。腫瘍サイズを週に2回測定することにより腫瘍成長をモニターした。腫瘍サイズを、式:長さ×幅×高さ×1/2を用いて算出した。
確立された子宮頸部腺癌皮下異種移植モデルにおいて、IMGN853の抗腫瘍効果を評価した。SCIDマウスに、KB子宮頸部腺癌細胞(1×107細胞/動物)を、右側腹部に皮下注射して、移植した。腫瘍が約100mm3の大きさに達したら(腫瘍細胞接種から7日後)、マウスを無作為に4つの群(群あたり6匹の動物)に分けた。マウスを、1.0、2.5または5.0mg/kgの、IMGN853の単回静脈内注射で処置した。対照動物群には、PBSの単回静脈内注射を与えた。腫瘍サイズを週に2回測定することにより腫瘍成長をモニターした。腫瘍サイズを、式:長さ×幅×高さ×1/2を用いて算出した。
IHC染色アッセイは、被験物質として、Novocastra FOLR1抗体(Novocastra/ライカ社カタログ番号NCI−L−FRα、クローンBN3.2)を含むIVDクラスI試薬、およびライカ社製Bond RX自動染色機(stainer)を使用する。結合した被験物質または対照物質は、一次抗体後試薬(post primary reagent)(ウサギ抗マウスIgG)、続いて高分子試薬(polymer reagent)(ヤギ抗ウサギ高分子)、および3,3−ジアミノベンジジンテトラ塩酸塩(DAB)色素原を含むライカ社製Bond Refine検出系と一緒にインキュベートすることによって検出された。FFPE試料を、下記のように、特定の一次抗体濃度(単数または複数)(ライカ社製希釈剤FOLR1中で希釈することにより調製)で染色した。
品質管理:ヒト正常の唾液腺、肺および膵臓を各アッセイで使用されるべき陽性組織対照と見なして、染色手順が期待通りに行われていることを確認した。ヒト正常食道を陰性対照と見なした。これらの対照を以下のように特徴付けした:アッセイの動的な範囲をカバーする対照を確立するために、アッセイの動的範囲を示すことが予期されるいくつかのFOLR1陽性および陰性正常組織試料からなる組織マイクロアレイ(TMA)を、最適化段階および検証段階の間に、アッセイ検証対照として使用した。このTMAにおける特定された構造を有する、以下のような4種の正常組織を、適切なアッセイ対照と見なした:正常ヒト肺の呼吸上皮(2均一のスコア)、正常ヒト膵臓の管(3均一先端(apical)のスコア)、正常ヒト唾液腺の介在導管(1〜2不均一のスコア)、および正常ヒト食道(0のスコア)。合計4回のアッセイの実行にわたって、このTMAから得られた、特定済みの適切なアッセイ対照は、同一の結果を与えた。これらの結果は、選択された対照が一貫した結果を与え、アッセイの動的範囲をカバーしたことを示している。
このアッセイの用途は、再現性よく、且つ卵巣、子宮内膜、NSCLC、および腎臓のFFPE腫瘍組織における、様々なレベルおよび様々な均一性の膜関連FOLR1発現(最適な動的範囲)を区別するだけの適切な感度を以て、FOLR1を特異的に検出することである。従って、特異性、再現性、および感度を性能基準と見なした。
腫瘍細胞株におけるFOLR1の発現レベルを、抗体−PE複合体(FR1−24−PE)およびQuantiBRITE系を用いて決定した。3種の卵巣癌細胞株(Igrov−1、Skov−3およびOvcar−3)、絨毛癌細胞株Jeg−3および子宮頸癌細胞株KBが、試験に含まれた。信頼性のあるABC値を得るために、抗体−PE複合体を用いる結合実験は、飽和濃度(全ての利用可能な結合部位が複合体によって占められている濃度)で行われるべきである。FR1−24−PE複合体のそのような濃度を決定するために、多様なFOLR1発現を有する一連のFOLR1陽性細胞株に対して、結合実験を行った。細胞を、広範な濃度範囲のFR1−24−PE複合体と一緒に、氷上で2時間インキュベートし、FACS緩衝液(1%BSA含有PBS)で洗浄し、PBS中1%ホルムアルデヒドで固定し、FACSCaliburフローサイトメーターで分析した。1×10−8Mの濃度で、複合体は、全試験細胞株Igrov−1、Jeg−3、Skov−3、Ovcar−3、およびKB上の細胞表面の結合部位を飽和させた。続く結合ABC実験では、FR1−24−PE複合体を1×10−8Mの濃度で使用した。各試料は3連で分析し、数回の独立した実験を各細胞株に対して行った。最も高い発現が見られたのは、およそ4,000,000±300,000のABC値を有したKB細胞であり、次に、400,000±85,000および150,000±75,000のABC値をそれぞれ有したIgrov−1およびJeg−3細胞株であった。2種の細胞株、Skov−3およびOvcar−3は、それぞれ20,000±10,000ABCおよび7,000±4,000ABCという、低いFOLR1発現を有した。実験間におけるABC値の有意な変動が、Jeg−3細胞において観察され、そのABC値は40,000から300,000まで変動した。分析された他の細胞株について得られたABC値はそれほど変動的ではなかった(以下の表を参照)ため、この変動性は、アッセイの変動性というよりも、その細胞株のいくつかの生物学的特性を反映したものであった可能性が高い。
Claims (56)
- 対象におけるがん治療のための組成物であって、前記組成物は、抗葉酸受容体1(FOLR1)免疫複合体を含み、前記対象からの腫瘍試料は、一つまたは複数の参照試料における染色強度および染色均一性と比較して、FOLR1を発現するがん試料における染色強度および染色均一性を識別する、検出抗体またはその抗原結合断片による検出法を用いてFOLR1の発現増加を示し、前記検出抗体またはその抗原結合断片はFOLR1に特異的に結合し、前記抗FOLR1免疫複合体が、式(A)−(L)−(C)を有し、式中、
(A)が、配列番号3の重鎖可変ドメインおよび配列番号4または5の軽鎖可変ドメインを含む抗FOLR1抗体またはその抗原結合断片を含み、
(L)が、切断可能なリンカーを含み、そして
(C)が、メイタンシノイドまたはその類似体を含み、
ここで、(L)が(A)を(C)へと連結している、上記組成物。 - 前記検出法が、弱いFOLR1発現、中程度のFOLR1発現、または強いFOLR1発現を有する試料に対して、ある範囲の染色強度をもたらす、請求項1に記載の組成物。
- 前記検出法が免疫組織化学(IHC)である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記IHCが、レベルの異なるFOLR1発現を識別することができる較正IHCである、請求項3に記載の組成物。
- 前記腫瘍試料が、IHCによるFOLR1発現について、1またはそれより大きい染色強度スコアを有する、請求項3または4に記載の組成物。
- 前記腫瘍試料の25〜75%の細胞が、FOLR1発現について染色される、請求項5に記載の組成物。
- 前記腫瘍試料の75%超の細胞が、FOLR1発現について染色される、請求項5に記載の組成物。
- 前記腫瘍試料が、IHCによるFOLR1発現について、2またはそれより大きい染色強度スコアを有する、請求項3または4に記載の組成物。
- 前記腫瘍試料の25〜75%の細胞が、FOLR1発現について染色される、請求項8に記載の組成物。
- 前記腫瘍試料の75%超の細胞が、FOLR1発現について染色される、請求項8に記載の組成物。
- 前記腫瘍試料が、IHCによるFOLR1発現について、2、3、または3+の染色強度スコアを有する、請求項3または4に記載の組成物。
- 前記腫瘍試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋試料である、請求項3〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記IHCが自動化された系を用いて行われる、請求項3〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記腫瘍試料が、不均一または均一である染色均一性を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記腫瘍試料が、均一である染色均一性を有する、請求項14に記載の組成物。
- 前記参照試料が陽性参照試料である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記参照試料が細胞、細胞ペレット、または組織を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記検出抗体またはその抗原結合断片が、huMov19抗体、Bn3.2抗体、ならびに配列番号3の重鎖可変ドメインおよび配列番号4または5の軽鎖可変ドメインを含む抗体からなる群より選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記検出抗体が、酵素、蛍光物質、放射性標識、発光団、ビオチン、ジゴキシゲニン、フルオレセイン、トリチウム、およびローダミンからなる群から選択される検出試薬をさらに含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記対象が、非小細胞肺がんを有する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が、子宮内膜がんを有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記対象が、卵巣がんを有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記対象が、腹膜のがんを有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記対象が、子宮がんを有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記切断可能なリンカーが、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ペンタノアート(SPP);N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホペンタノアート(スルホ−SPP);N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ブタノアート(SPDB);およびN−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホブタノアート(スルホ−SPDB)からなる群から選択される、請求項1〜24のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記切断可能なリンカーが、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホブタノアート(スルホ−SPDB)である、請求項25に記載の組成物。
- 前記メイタンシノイドが、N(2’)−デアセチル−N(2’)−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−メイタンシン(DM1)またはN(2’)−デアセチル−N(2’)−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)−メイタンシン(DM4)である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の組成物。
- (L)が、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホブタノアート(スルホ−SPDB)を含み、そして
(C)が、N(2’)−デアセチル−N(2’)−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)−メイタンシン(DM4)を含む、請求項27に記載の組成物。 - 診断用で使用するためのFOLR1に特異的に結合する検出抗体またはその抗原結合断片、およびがんを有する対象における治療で使用するための抗FOLR1免疫複合体を含む、診断用および医薬品を組み合わせたキットであって、前記対象からの腫瘍試料は、一つまたは複数の参照試料における染色強度および染色均一性と比較して、FOLR1を発現するがん試料における染色強度および染色均一性を識別する、検出抗体またはその抗原結合断片による検出法を用いてFOLR1の発現増加を示し、前記抗FOLR1免疫複合体が、式(A)−(L)−(C)を有し、式中、
(A)が、配列番号3の重鎖可変ドメインおよび配列番号4または5の軽鎖可変ドメインを含む抗FOLR1抗体またはその抗原結合断片を含み、
(L)が、切断可能なリンカーを含み、そして
(C)が、メイタンシノイドまたはその類似体を含み、
ここで、(L)が(A)を(C)へと連結している、診断用および医薬品を組み合わせたキット。 - (L)がN−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホブタノアート(スルホ−SPDB)を含み、そして
(C)が、N(2’)−デアセチル−N(2’)−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)−メイタンシン(DM4)を含む、請求項29に記載の診断用および医薬品を組み合わせたキット。 - 生物試料のスコアと参照試料のスコアとの間の比較を、あるがんが抗FOLR1免疫複合体に応答する可能性が高いことの指標とする方法であって、前記方法は、
(a) 前記がんからとられた前記生物試料を、FOLR1と特異的に結合する検出抗体またはその抗原結合断片と接触させることと、
(b) 一つまたは複数の参照試料における染色強度および染色均一性と比較して、前記生物試料における染色強度および染色均一性を識別する、前記検出抗体またはその抗原結合断片による検出法を用いて、ステップ(a)の前記生物試料への前記検出抗体またはその抗原結合断片の結合を検出することと、
(c) ステップ(b)の前記結合に前記スコアを割り当てることであって、前記スコアは前記一つまたは複数の参照試料との比較に基づいて割り当てられる、前記スコアを割り当てることと
(d) ステップ(c)における前記スコアを、参照の組織または細胞のスコアと比較すること、とを含み、
FOLR1を低発現する参照試料に対するスコアよりも大きな、前記がんのFOLR1レベルに対するスコア、またはFOLR1を高発現する参照試料に対するスコアと等しいもしくはそれより大きな、前記がんのFOLR1レベルに対するスコアによって、前記がんが、前記抗FOLR1免疫複合体に応答する可能性が高いと特定され、ここで、前記抗FOLR1免疫複合体が、式(A)−(L)−(C)を有し、式中、
(A)が、配列番号3の重鎖可変ドメインおよび配列番号4または5の軽鎖可変ドメインを含む抗FOLR1抗体またはその抗原結合断片を含み、
(L)が、切断可能なリンカーを含み、そして
(C)が、メイタンシノイドまたはその類似体を含み、
ここで、(L)が(A)を(C)へと連結している、上記方法。 - 腫瘍試料のFOLR1染色強度スコアと参照値との間の比較を、ある腫瘍が抗FOLR1免疫複合体を用いる治療に対して感受性であることの指標とする方法であって、前記方法は、
(a) 前記腫瘍からとられた腫瘍試料におけるFOLR1発現レベルを測定することであって、前記測定が、一つまたは複数の参照試料における染色強度および染色均一性と比較して、FOLR1を発現するがん試料における染色強度または染色均一性を識別する、検出抗体またはその抗原結合断片による検出法の使用を含み、前記検出抗体またはその抗原結合断片がFOLR1に特異的に結合する、測定することと、
(b) 前記腫瘍試料の前記FOLR1染色強度スコアを決定することと、
(c) ステップ(b)で決定された前記FOLR1染色強度スコアを、少なくとも1つの参照試料におけるFOLR1タンパク質発現を測定することによって決定された前記参照値と比較すること、とを含み、前記少なくとも1つの参照試料は、前記抗FOLR1免疫複合体を用いる治療に対し感受性ではない組織、細胞、または細胞ペレット試料であり、前記参照値よりも高い、ステップ(b)で決定された前記試料の前記FOLR1染色強度スコアによって、前記腫瘍が、前記抗FOLR1免疫複合体を用いる治療に対し感受性であることが確認され、ここで、前記抗FOLR1免疫複合体が、式(A)−(L)−(C)を有し、式中、
(A)が、配列番号3の重鎖可変ドメインおよび配列番号4または5の軽鎖可変ドメインを含む抗FOLR1抗体またはその抗原結合断片を含み、
(L)が、切断可能なリンカーを含み、そして
(C)が、メイタンシノイドまたはその類似体を含み、
ここで、(L)が(A)を(C)へと連結している、上記方法。 - 腫瘍試料の染色スコアを、抗FOLR1免疫複合体へと応答する可能性が高いがんの指標とする方法であって、前記方法は、
(a) 前記対象からとられた前記腫瘍試料を、FOLR1と特異的に結合する検出抗体またはその抗原結合断片と接触させることと、
(b) 一つまたは複数の参照試料における染色強度および染色均一性と比較して、FOLR1を発現するがん試料における染色強度および染色均一性を識別することができる検出法を用いて、(a)における前記検出抗体またはその抗原結合断片の、前記試料におけるFOLR1に対する結合を測定すること、および前記試料に対して前記染色スコアを割り当てることとを含み、
FOLR1を低発現する参照試料のスコアと等しいもしくはそれより大きな、ステップ(b)におけるスコアによって、前記がんが、前記抗FOLR1抗体または抗FOLR1免疫複合体に応答する可能性が高いと特定され、ここで、前記抗FOLR1免疫複合体が、式(A)−(L)−(C)を有し、式中、
(A)が、配列番号3の重鎖可変ドメインおよび配列番号4または5の軽鎖可変ドメインを含む抗FOLR1抗体またはその抗原結合断片を含み、
(L)が、切断可能なリンカーを含み、そして
(C)が、メイタンシノイドまたはその類似体を含み、
ここで、(L)が(A)を(C)へと連結している、上記方法。 - 生物試料のスコアと参照組織または細胞のスコアとの比較を、がんを有する対象が、抗FOLR1免疫複合体による治療計画に応答する可能性が高いことの指標とする方法であって、前記方法は、
(a) 前記がんからの細胞を含む、対象からとられた前記生物試料を、FOLR1と特異的に結合する検出抗体またはその抗原結合断片と接触させることと、
(b) 一つまたは複数の参照試料における染色強度および染色均一性と比較して、FOLR1を発現するがん試料における染色強度および染色均一性を識別することができる、前記検出抗体またはその抗原結合断片による検出法を用いて、(a)の前記生物試料に対する、前記検出抗体またはその抗原結合断片の結合を検出することと、
(c) ステップ(b)の前記結合に対して前記スコアを割り当てることであって、前記スコアは前記一つまたは複数の参照試料に対する比較に基づいて割り当てられる、前記スコアを割り当てることと、
(d) ステップ(c)における前記スコアを、参照の組織または細胞のスコアと比較すること、とを含み、
FOLR1を低発現する参照試料に対するスコアよりも大きな、前記がんのFOLR1レベルに対するスコア、または、FOLR1を高発現する参照試料に対するスコアと等しいもしくはそれよりも大きな、前記がんのFOLR1レベルに対するスコアによって、前記がんが、前記抗FOLR1免疫複合体に応答する可能性が高いと確認され、ここで、前記抗FOLR1免疫複合体が、式(A)−(L)−(C)を有し、式中、
(A)が、配列番号3の重鎖可変ドメインおよび配列番号4または5の軽鎖可変ドメインを含む抗FOLR1抗体またはその抗原結合断片を含み、
(L)が、切断可能なリンカーを含み、そして
(C)が、メイタンシノイドまたはその類似体を含み、
ここで、(L)が(A)を(C)へと連結している、上記方法。 - 前記がんまたは腫瘍が卵巣がんもしくは卵巣腫瘍、子宮内膜がんもしくは子宮内膜腫瘍、腹膜のがんもしくは腹膜の腫瘍、子宮がんもしくは子宮腫瘍、または小細胞肺がんもしくは小細胞肺腫瘍である、請求項31〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出法が自動化された系を使用して行われる、請求項31〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出法がIHCである、請求項31〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IHCが、レベルの異なるFOLR1発現を識別することができる較正IHCである、請求項37に記載の方法。
- 前記検出法が、弱いFOLR1発現、中程度のFOLR1発現、または強いFOLR1発現を有する試料に対して、ある範囲の染色強度をもたらす、請求項31〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物試料または腫瘍試料が、IHCによるFOLR1発現について、1またはそれより大きい染色強度スコアを有する、請求項31〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物試料または腫瘍試料の25〜75%の細胞が、FOLR1発現について染色される、請求項40に記載の方法。
- 前記生物試料または腫瘍試料の75%超の細胞が、FOLR1発現について染色される、請求項40に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、IHCによるFOLR1発現について、2またはそれより大きい染色強度スコアを有する、請求項31〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生物試料または腫瘍試料の25〜75%の細胞が、FOLR1発現について染色される、請求項43に記載の方法。
- 前記生物試料または腫瘍試料の75%超の細胞が、FOLR1発現について染色される、請求項43に記載の方法。
- 前記生物試料または腫瘍試料が、IHCによるFOLR1発現について、2、3、または3+の染色強度スコアを有する、請求項31〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生物試料または腫瘍試料が、不均一または均一である染色均一性を有する、請求項31〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生物試料または腫瘍試料が、均一である染色均一性を有する、請求項31〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出抗体が、huMov19抗体、Bn3.2抗体、ならびに配列番号3の重鎖可変ドメインおよび配列番号4または5の軽鎖可変ドメインを含む抗体からなる群より選択される、請求項31〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出抗体が、酵素、蛍光物質、放射性標識、発光団、ビオチン、ジゴキシゲニン、フルオレセイン、トリチウム、およびローダミンからなる群から選択される検出試薬をさらに含む、請求項49に記載の方法。
- 前記参照試料が、陽性参照試料である、請求項31〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照試料が、陰性参照試料である、請求項31〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記参照試料が細胞、細胞ペレット、または組織を含む、請求項31〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記切断可能なリンカーが、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ペンタノアート(SPP);N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホペンタノアート(スルホ−SPP);N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ブタノアート(SPDB);およびN−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホブタノアート(スルホ−SPDB)からなる群から選択される、請求項31〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記メイタンシノイドが、N(2’)−デアセチル−N(2’)−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−メイタンシン(DM1)またはN(2’)−デアセチル−N(2’)−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)−メイタンシン(DM4)である、請求項31〜54に記載の方法。
- (L)がN−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホブタノアート(スルホ−SPDB)を含み、そして
(C)が、N(2’)−デアセチル−N(2’)−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)−メイタンシン(DM4)を含む、請求項55に記載の方法。
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