ES2661466T3 - Métodos para aumentar la eficacia de la terapia contra el cáncer con FOLR1 - Google Patents

Métodos para aumentar la eficacia de la terapia contra el cáncer con FOLR1 Download PDF

Info

Publication number
ES2661466T3
ES2661466T3 ES12764885.5T ES12764885T ES2661466T3 ES 2661466 T3 ES2661466 T3 ES 2661466T3 ES 12764885 T ES12764885 T ES 12764885T ES 2661466 T3 ES2661466 T3 ES 2661466T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
folr1
antibody
seq
amino acid
staining
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12764885.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Christina N. CARRIGAN
Kathleen R. Whiteman
Gillian Payne
Sharron LADD
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Immunogen Inc
Original Assignee
Immunogen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Immunogen Inc filed Critical Immunogen Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2661466T3 publication Critical patent/ES2661466T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6869—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of the reproductive system: ovaria, uterus, testes, prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/577—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor involving monoclonal antibodies binding reaction mechanisms characterised by the use of monoclonal antibodies; monoclonal antibodies per se are classified with their corresponding antigens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Un anticuerpo anti-receptor 1 de Folato (FOLR1) o un inmunoconjugado anti-FOLR1 para su uso en terapia de cáncer en un sujeto, en el que se ha detectado el aumento de una expresión del gen o proteína FOLR1 en la muestra de cáncer de dicho sujeto usando un método de detección que diferencia la intensidad de tinción o la uniformidad de tinción en una muestra de cáncer que expresa el FOLR1 según se compara con la intensidad de tinción o la uniformidad de tinción en una o más muestras de referencia, en el que la efectividad de la terapia de cáncer con un anticuerpo anti-FOLR1 o un inmunoconjugado anti-FOLR1 se ha aumentado de esa manera; en el que el anticuerpo anti-FOLR1 para su uso en terapia de cáncer comprende: (i) un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 (huMov19 vHC) y un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4 (huMov19 vLCv1.00) o (ii) un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 (huMov19 vHC) y un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5 (huMov19 vLCv1.60); y en el que el inmunoconjugado anti-FOLR1 para su uso en terapia de cáncer comprende un anticuerpo anti- FOLR1, un conector y una citotoxina, en el que el anticuerpo anti-FOLR1 del inmunoconjugado anti-FOLR1 comprende: (i) un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 (huMov19 vHC) y un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4 (huMov19 vLCv1.00) o (ii) un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 (huMov19 vHC) y un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5 (huMov19 vLCv1.60).

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Figura 19. La actividad citotóxica de IMGN853 in vitro. Cinco líneas celulares FOLR1 positivas (KB, IGROV-1, JEG-3, SKOV-3 y OVCAR-3) y dos líneas celulares FOLR1 negativas (Namalwa y SW2) se analizaron para determinar su sensibilidad a los efectos citotóxicos de IMGN853. Las células se expusieron a IMGN853 (línea continua) o a IMGN853 más huMov19 no conjugado (M9346A) 0.5 μM (línea punteada) durante 5 días, y se determinó la supervivencia celular mediante un ensayo basado en WST-8. Se muestran los datos representativos. El porcentaje de células sobrevivientes se graficó en función del algoritmo en base 10 de la concentración de IMGN853.
Figura 20. La sensibilidad de las líneas celulares FOLR1 positivas con respecto a IMGN853 en función del nivel de expresión del FOLR1. Se analizó la potencia y la especificidad de IMGN853 en función de líneas celulares FOLR1 positivas con un amplio rango de expresión del FOLR1. Se incubaron líneas celulares con IMGN853 y KB, Igrov-1, y Jeg-3 fueron específicamente sensibles a IMGN853 mientras el huMov19 no conjugado (M9346A) mostró actividad disminuida del conjugado. Skov-3 y Ovcar-3 no fueron sensibles a IMGN853 y el huMov19 no conjugado (M9346A) no cambió la actividad del conjugado.
Figura 21. Métodos de tinción automatizados: Modelos de eficacia de xenoinjerto de cáncer de ovario teñidos para determinar el FOLR1. Se muestran los patrones de tinción que demostraron 1-3 hetero (Ovcar 3), 1-3 homo (Igrov 1), 1-2 hetero (Ov 90) y negativo (SKOV 3) para las secciones de tejido de xenoinjertos de cáncer de ovario mediante IHC.
Figura 22. Métodos de tinción automatizados: Modelos de xenoinjerto de ratón. Se muestran los patrones de tinción para determinar el FOLR1 en xenoinjertos para las líneas celulares de NSCLC (A), Carcinoma de Endometrio(B) y Carcinoma del Cuello uterino (C). Las muestras de NSCLC demostraron tinción 2-3 homo o 2 homo, el carcinoma de endometrio demostró tinción 2 hetero/3 focal, y el carcinoma de cuello uterino demostró tinción 3 homo.
Figura 23. Guía de tinción automatizada de ensayo de tejidos de control. Se muestran patrones de tinción para muestras de control negativo (esófago 0) y positivo (glándula salival 1-2 hetero, pulmón 2 homo, páncreas 3 homo) tal como se determinó mediante IHC automatizada.
Figura 24. Guía de tinción automatizada de tejidos tumorales. Se muestran patrones de tinción representativos para la tinción de nivel 3, nivel 2 y nivel 1 en tejido de control, tal como se determinó mediante IHC automatizada.
Figura 25. Guía de tinción automatizada de tejidos tumorales. Se muestran patrones de tinción representativos para la tinción de nivel 3, nivel 2 y nivel 1/negativo en tejido de control, tal como se determinó mediante IHC automatizada.
Descripción detallada de la invención
La presente invención describe métodos para aumentar la eficacia de o la probabilidad de respuesta al tratamiento de cánceres caracterizados por la sobreexpresión del FOLR1. La presente invención se basa en el descubrimiento de un rango dinámico de expresión del FOLR1 en el tejido tumoral en comparación con el tejido normal y el descubrimiento de que los tumores con niveles aumentados de expresión del FOLR1 responden más al tratamiento con anticuerpos anti-FOLR1 o inmunoconjugados anti-FOLR1. También hemos descubierto diferencias en la sensibilidad y detección de rangos dinámicos entre métodos automatizados y manuales. Se proporcionan adicionalmente kits que comprenden uno o más reactivos útiles para practicar los métodos de la invención.
I. Definiciones
Para facilitar el entendimiento de la presente invención, a continuación se define una serie de términos y frases.
La frase "receptor 1 de folato humano" o "FOLR1", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier FOLR1 humano natural, a menos que se indique lo contrario. El término "FOLR1" comprende FOLR1 “de longitud completa” no procesado, así como también cualquier forma de FOLR1 que resulte del procesamiento dentro de la célula. El término también comprende las variantes de FOLR1 de origen natural, por ejemplo, variantes de empalme, variantes alélicas e isoformas. Los polipéptidos FOLR1 descritos en el presente documento pueden estar aislados de una variedad de fuentes, tal como de tipos de tejido humano o de otra fuente, o preparados mediante métodos recombinantes o de síntesis. Los ejemplos de secuencias FOLR1 incluyen, de forma no limitante, los números de referencia NCBI, P15328, NP_001092242.1, AAX29268.1, AAX37119.1, NP_057937.1 y NP_057936.1 y aquellas mostradas en las secuencias SEQ ID NO: 1 y 2.
La frase "expresión elevada" de FOLR1 se refiere a una muestra que contiene niveles elevados de expresión del FOLR1. En un ejemplo, la expresión del FOLR1 se mide mediante IHC y se le da una puntuación de intensidad o uniformidad de tinción mediante comparación con los controles (por ejemplo, controles calibrados) que exhiben puntuaciones definidas (por ejemplo, se le da una puntuación de intensidad de 3 a la muestra de prueba si la intensidad es comparable con el control calibrado de nivel 3 o se le da una intensidad de 2 a la muestra de prueba si la intensidad es comparable con el control calibrado de nivel 2). Por ejemplo, una puntuación de 1, 2, 3 o 3+ o mayor mediante inmunohistoquímica indica una expresión aumentada del FOLR1. Una uniformidad de tinción que es
7
imagen6
imagen7
imagen8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
cáncer de tiroides, carcinoma hepático, leucemia y varios tipos de cáncer de cabeza y cuello.
"Tumor" y "neoplasia" se refieren a cualquier masa de tejido que resulta del crecimiento celular o proliferación excesivos, ya sea benigno (no canceroso) o maligno (canceroso) que incluye lesiones precancerosas.
Los términos "célula cancerosa", "célula tumoral" y equivalentes gramaticales se refieren a la población total de células que surgen de un tumor o lesión precancerosa, que incluyen células no tumorigénicas, que comprenden la mayor parte de la población de células tumorales, y células madre tumorigénicas (células madre cancerosas). Tal como se usa en el presente documento, el término "célula tumoral" se modificará por el término "no tumorigénico" al referirse únicamente a aquellas células tumorales que carecen de la capacidad de renovarse y diferenciarse para distinguir aquellas células tumorales de células madre cancerosas.
El término "sujeto" se refiere a cualquier animal (por ejemplo, un mamífero), que incluye de forma no limitante, humanos, primates no humanos, roedores y similares, que será el receptor de un tratamiento particular. Típicamente, los términos "sujeto" y "paciente" se usan de manera intercambiable en el presente documento para hacer referencia a un sujeto humano.
La administración "en combinación con" uno o más agentes terapéuticos adicionales incluye la administración simultánea (concurrente) y consecutiva en cualquier orden.
La expresión “formulación farmacéutica” se refiere a una preparación que es de forma tal que permite que la actividad biológica del ingrediente activo sea eficaz, y que no contiene ningún componente adicional que sea inaceptablemente tóxico para un sujeto al cual se le administraría la formulación. Dicha formulación puede ser estéril.
Una "cantidad eficaz" de un anticuerpo tal como se describe en el presente documento es una cantidad suficiente para realizar un objeto específicamente establecido. Una "cantidad eficaz" puede determinarse empíricamente y en una manera rutinaria, en relación al propósito establecido.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un anticuerpo u otro fármaco eficaz para "tratar" una enfermedad o trastorno en un sujeto o mamífero. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco puede reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño de tumor; inhibir (es decir, disminuir hasta cierto punto y, en una realización determinada, detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, disminuir hasta cierto punto y en una realización determinada, detener) el crecimiento tumoral; inhibir, hasta cierto punto, uno o más síntomas asociados con el cáncer. Véase en el presente documento la definición de "tratar". En la medida en que el fármaco pueda prevenir el crecimiento y/o destruir las células cancerosas existentes, éste puede ser citoestático y/o citotóxico. En determinadas realizaciones, la identificación de niveles del FOLR1 aumentados permite la administración de cantidades disminuidas del terapéutico dirigido a FOLR1 para lograr el mismo efecto terapéutico que se ve con dosificaciones mayores. Una "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, con dosificaciones y durante períodos de tiempo necesarios para alcanzar el resultado profiláctico deseado. Comúnmente, aunque no necesariamente, dado que se utiliza una dosis profiláctica antes o en una etapa temprana de la enfermedad, la cantidad profilácticamente eficaz será menor que la cantidad terapéuticamente eficaz.
La expresión "responder favorablemente" generalmente se refiere a que causa un estado beneficioso en un sujeto. Con respecto al tratamiento contra el cáncer, el término se refiere a proporcionar un efecto terapéutico en el sujeto. Los efectos terapéuticos positivos en el cáncer se pueden medir de varias maneras (véase W.A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)). Por ejemplo, la inhibición del crecimiento tumoral, la expresión de marcador molecular y las técnicas de imagenología molecular todas se pueden usar para evaluar la eficacia terapéutica de un terapéutico anticáncer. Con respecto a la inhibición del crecimiento tumoral, de acuerdo con los estándares del NCI [Instituto Nacional del Cáncer] una T/C ≤ 42 % es el nivel mínimo de actividad antitumoral. Una T/C <10 % se considera como un alto nivel de actividad antitumoral, donde T/C (%) = volumen tumoral mediano de los tratados / volumen tumoral mediano del control × 100.
El término "marcador" cuando se usa en el presente documento se refiere a un compuesto o composición detectable que se conjuga directa o indirectamente al anticuerpo, como para generar un anticuerpo "marcado". El marcador puede ser detectable de por sí (por ejemplo, marcadores de radioisótopos o marcadores fluorescentes) o, en el caso de una etiqueta enzimática, puede catalizar la alteración química de un compuesto o composición de sustrato que es detectable.
Un “agente quimioterapéutico” es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer, independientemente del mecanismo de acción. Las clases de agentes quimioterapéuticos incluyen, de forma no limitante: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides antimitóticos de origen vegetal, antibióticos citotóxicos/antitumorales, inhibidores de la topoisomerasa, anticuerpos, fotosensibilizantes e inhibidores de quinasas. Los agentes quimioterapéuticos incluyen compuestos usados en la "terapia dirigida" y en la quimioterapia convencional.
11 5
15
25
35
45
55
Los términos tales como "que trata" o "tratamiento" o "tratar" o "que alivia" o "para aliviar" se refieren tanto a 1) medidas terapéuticas que curan, desaceleran, disminuyen los síntomas y/o detienen la evolución de una afección o trastorno patológico diagnosticado, como a 2) medidas profilácticas o preventivas que evitan y/o desaceleran el desarrollo de una afección o trastorno patológico dirigido. Por lo tanto, las personas que necesitan tratamiento incluyen aquellas que ya padecen el trastorno; las propensas a padecer el trastorno; y aquellas en las cuales se desea evitar el trastorno. En determinadas realizaciones, un sujeto es "tratado" exitosamente contra el cáncer de acuerdo con los métodos de la presente invención si el paciente muestra uno o más de los siguientes: reducción de caquexia, aumento en tiempo de supervivencia, extensión del tiempo hasta el avance del tumor, reducción de la masa tumoral, reducción de la carga tumoral y/o una prolongación del tiempo de la metástasis tumoral, tiempo de la recidiva tumoral, respuesta tumoral, respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable, respuesta progresiva, supervivencia sin avance (SSA), supervivencia general (SG), cada una según se midieron por los estándares establecidos por el Instituto Nacional del Cáncer y la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos para la aprobación de nuevos fármacos. Véase Johnson et al, (2003) J. Clin. Oncol. 21(7):14041411.
"Supervivencia sin avance" (SSA), también denominada "tiempo hasta el avance del tumor" (YIP) indica el período de tiempo durante y después del tratamiento en el que el cáncer no creció. Supervivencia sin avance incluye la cantidad de tiempo en el que los pacientes experimentaron una respuesta completa o parcial, así como también la cantidad de tiempo en el que los pacientes experimentaron una enfermedad estable.
"Supervivencia sin enfermedad" (SSE) se refiere al período de tiempo durante y después del tratamiento en el que el paciente no tiene la enfermedad.
"Supervivencia general" (SG) se refiere a la prolongación en la expectativa de vida en comparación con individuos o pacientes no tratados.
Tal como se usa en la presente divulgación y reivindicaciones, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen las formas plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Se entiende que donde sea que se describan las realizaciones en el presente documento con la expresión "comprende", también se proporcionan las realizaciones análogas descritas en términos de "consiste en" y/o "consiste esencialmente en".
El término "y/o" tal como se usa en una frase tal como "A y/o B" en el presente documento pretende incluir: tanto "A y B", "A o B", "A" y "B". De manera similar, el término "y/o" tal como se usa en una frase tal como "A, B y/o C" pretende abarcar cada una de las siguientes realizaciones: A, B y C; A, B o C; A o C; A o B; B o C; A y C; A y B; B y C; A (solo); B (solo) y C (solo).
II. Muestras biológicas
Las muestras biológicas a menudo se fijan con un fijador. Se usan típicamente los fijadores de aldehído tales como formalina (formaldehído) y glutaraldehído. Las muestras de tejido fijadas usando otras técnicas de fijación tal como inmersión en alcohol (Battifora y Kopinski, J. Histochem. Cytochem. (1986) 34:1095) también son adecuadas. Las muestras usadas también pueden estar contenidas en parafina. En una realización, las muestras de tejido están fijadas con formalina y contenidas en parafina (FFPE). En otra realización, el bloque FFPE está teñido con hematoxilina y eosina previamente a seleccionar una o más partes para su análisis para seleccionar una o más áreas específicas para la muestra de núcleo FFPE. Los métodos para preparar bloques de tejido a partir de estas muestras particuladas se han usado en estudios de IHC previos de varios factores de pronóstico, y/o son conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Abbondanzo et al., Am J Clin Pathol. 1990 May;93(5):698-702; Allred et al., Arch Surg. 1990 enero; 125(1):107-13).
En resumen, cualquier órgano o tejido intacto se puede cortar en porciones bastante pequeñas e incubar en varios fijadores (por ejemplo, formalina, alcohol, etc.) durante diversos períodos de tiempo hasta que el tejido se "fija". Las muestras pueden ser prácticamente cualquier tejido intacto extirpado quirúrgicamente del cuerpo. Las muestras se pueden cortar en uno o más porciones razonablemente pequeñas que entren en el equipo usado de manera rutinaria en los laboratorios de histopatología. El tamaño de las porciones cortadas típicamente varía de unos pocos milímetros a unos pocos centímetros.
III. Conjugados de anticuerpos de detección
La presente invención proporciona adicionalmente anticuerpos contra FOLR1, generalmente de tipo monoclonal, que están unidos a al menos un agente para formar un conjugado de anticuerpo de detección. Para aumentar la eficacia de las moléculas de anticuerpo como diagnóstico, se suele enlazar o unir o formar complejo covalentemente de al menos una molécula o resto deseado. Dicha molécula o resto puede ser, de forma no limitante, al menos una molécula informante. Una molécula informante se define como cualquier resto que se pueda detectar usando un ensayo. Los ejemplos no limitantes de moléculas informantes que se han conjugado con anticuerpos incluyen enzimas, radioetiquetas, haptenos, etiquetas fluorescentes, moléculas fosforescentes, moléculas quimioluminiscentes, cromóforos, moléculas luminiscentes, moléculas de fotoafinidad, partículas y/o ligandos
12 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
coloreados, tal como biotina.
Cualquier agente de unión celular (por ejemplo, un anticuerpo o polipéptido) con selectividad, especificidad o afinidad suficiente se puede emplear como base para la detección del polipéptido FOLR1. Dichas propiedades se pueden evaluar usando metodología de análisis inmunológico convencional conocida por los expertos en la técnica. Los sitios para la unión de moléculas biológicas activas en la molécula de anticuerpo, además de los sitios de unión a antígeno canónicos, incluyen sitios que residen en el dominio variable que pueden unirse al antígeno. Además, el dominio variable participa en la unión de anticuerpos a sí mismos (Kang et al., 1988) y contiene epítopos (idiótopos) reconocidos por anti-anticuerpos (Kohler et al., 1989).
Determinados ejemplos de conjugados de unión a proteínas (por ejemplo, anticuerpo) son aquellos conjugados en los que el agente de unión a proteína (por ejemplo, anticuerpo) está unido a una etiqueta detectable. Las "etiquetas detectables" son compuestos y/o elementos que pueden ser detectados debido a sus propiedades funcionales específicas, y/o características químicas, cuyo uso permite que el anticuerpo al que están unidos se detecte y/o se cuantifique adicionalmente, si se desea.
Se conocen en la técnica muchos agentes trazadores así como también métodos para su unión a anticuerpos (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses N.º 5.021.236; 4.938.948; y 4.472.509, que se incorporan al presente documento mediante esta referencia). Los restos trazadores usados pueden ser iones paramagnéticos; isótopos radioactivos; fluorocromos; sustancias detectables mediante NMR; y/o imagenología de rayos X, por ejemplo.
Las etiquetas fluorescentes de ejemplo contempladas para usar como conjugados de unión a proteínas (por ejemplo, anticuerpo) incluyen Alexa 350, Alexa 430, Alexa 488, AMCA, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665, BODIPY-FL, BODIPY-R6G, BODIPY-TMR, BODIPY-TRX, Cascade Blue, Cy3, Cy5,6-FAM, Dylight 488, Isotiocianato de Fluoresceína, proteína verde fluorescente (GFP), HEX, 6-JOE, Oregon Green 488, Oregon Green 500, Oregon Green 514, Pacific Blue, ficoeritrina, REG, Rhodamine Green, Rhodamine Red, tetrametil rodamina (TMR), Renografina, ROX, TAMRA, TET, Tetrametilrodamina, Texas Red, y derivados de estas etiquetas (es decir, análogos halogenados, modificados con isotiocianato u otros conectores para conjugar, etc.), por ejemplo. Una radioetiqueta de ejemplo es el tritrio.
Los conjugados de detección de unión a proteína (por ejemplo, anticuerpo) contemplados en la presente invención incluyen aquellos para uso in vitro, donde el anticuerpo está unido a un ligando de unión secundario y/o a una enzima (una etiqueta de enzima) que generará un producto coloreado tras el contacto con un sustrato cromogénico. Los ejemplos de enzimas adecuadas incluyen ureasa, fosfatasa alcalina, peroxidasa de hidrógeno (rábano picante) y/o glucosa oxidasa. Los ligandos de unión secundarios preferidos son compuestos de biotina y/o avidina y estreptavidina. El uso de dichas etiquetas es conocida por los expertos en la técnica y se describen, por ejemplo, en las patentes estadounidenses N.º 3.817.837; 3.850.752; 3.939.350; 3.996.345; 4.277.437; 4.275.149 y 4.366.241.
También se pueden usar moléculas que contienen grupos azido para formar enlaces covalentes con proteínas a través de intermedio de nitreno reactivos que se generan mediante luz ultravioleta de baja intensidad (Potter & Haley, 1983). En particular, se han utilizado los análogos 2-y 8-azido de nucleótidos de purina como fotosondas dirigidas al sitio para identificar las proteínas de unión a nucleótidos en extractos celulares crudos (Owens & Haley, 1987; Atherton et al., 1985). Los nucleótidos 2-y 8-azido también se han utilizado para mapear los dominios de unión de nucleótidos de proteínas purificadas (Khatoon et al., 1989; King et al., 1989; y Dholakia et al., 1989) y se pueden usar como agentes de unión a anticuerpos.
En la técnica se conoces varios métodos para la unión o conjugación de un anticuerpo con su resto conjugado. Algunos métodos de unión implican el uso de un quelato metálico que emplea, por ejemplo, un agente quelante orgánico tal como anhídrido del ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA); ácido etilentriaminotetraacético; N-clorop-toluenosulfonamida; y/o tetracloro-3α-6α-difenilglicouril-3 unido al anticuerpo (patente estadounidense N.º
4.472.509 y 4.938.948, que se incorporan al presente documento mediante esta referencia). También se pueden hacer reaccionar anticuerpos monoclonales con una enzima en presencia de un agente de acoplamiento, tal como glutaraldehído o peryodato. Los conjugados de unión a proteínas (por ejemplo, anticuerpo) con marcadores de fluoresceína se preparan en presencia de estos agentes de acoplamiento o mediante la reacción con un isotiocianato. En la patente estadounidense N.º 4.938.948, el diagnóstico por imagen de tumores de mama, por ejemplo, se logra utilizando anticuerpos monoclonales, y los restos trazadores detectables se unen al anticuerpo usando conectores tales como metil-p-hidroxibenzimidato o N-succinimidil-3-(4-hidroxifenil)-propionato.
Se contempla la derivatización de inmunoglobulinas al introducir de manera selectiva grupos sulfhidrilo en la región Fc de una inmunoglobulina usando condiciones de reacción que no alteran el sitio de combinación del anticuerpo. Los conjugados de anticuerpo producidos de acuerdo con esta metodología se describen para que exhiban longevidad, especificidad y sensibilidad mejoradas (patente estadounidense N.º 5.196.066, incorporada al presente documento mediante esta referencia). La unión específica del sitio de las moléculas efectoras o informantes, donde la molécula efectora o informante se conjuga con un residuo de carbohidrato en la región Fc, también se ha descrito en la bibliografía (O'Shannessy et al., 1987).
13 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Las inmunoglobulinas pueden estar radioetiquetadas con nucleidos, tales como el tritrio. También, se emplean nanopartículas de oro (tamaños tales como de alrededor de 0,5 nm-40 nm) y/o puntos cuánticos (Hayward, Calif.).
IV. Enzimas y Sustratos (Cromógenos)
Se contempla el uso de sustrato e indicadores para la detección del FOLR1, tal como las realizaciones de ejemplo proporcionadas a continuación, por ejemplo.
La peroxidasa de rábano picante (HRP) es una enzima que primero forma un complejo con peróxido de hidrógeno y luego provoca que se descomponga, lo que resulta en agua y oxígeno atómico. Como muchas otras enzimas, la HRP y algunas actividades del tipo HRP se pueden inhibir mediante sustrato en exceso. El complejo formado entre la HRP y el peróxido de hidrógeno en exceso es catalíticamente inactivo y en ausencia de un donador de electrones (por ejemplo, sustancia cromogénica) se inhibe de manera reversible. Es el peróxido de hidrógeno en exceso y la ausencia de un donador de electrones lo que provoca la inactivación de las actividades de la HRP endógena.
Cuando se usa en sistemas de ensayos, la HRP también se puede usar para convertir un sustrato definido en su cromógeno activado, ocasionando así un cambio de color. La enzima HRP se puede conjugar con un anticuerpo, proteína, péptido, polímero u otra molécula mediante una cantidad de método. Dichos métodos se conocen en la técnica. La adición de glutaraldehído a una solución que contiene una mezcla de HRP y anticuerpo dará como resultado más moléculas de anticuerpo conjugadas entre sí en vez de con la enzima. En el procedimiento de dos etapas, la HRP reacciona primero con los reactivos bifuncionales. En la segunda etapa, solo la HRP activada se mezcla con el anticuerpo, lo que resulta en un etiquetado mucho más eficaz y sin polimerización. La HRP también se conjuga con (estrept)avidina usando el procedimiento de glutaraldehído de dos etapas. Esta forma se usa en procedimientos donde LAB y LSAB son el sustrato, por ejemplo. La conjugación con biotina también implica dos etapas, como la biotina primero se debe derivatizar en el éster de biotinil-N-hidroxisuccinimida o en la hidrazida de biotina antes de que pueda reaccionar con los grupos epsilonamino de la enzima HRP.
El 3,3'-Diaminobenzidina (DAB) es un sustrato para enzimas tales como HRP que produce un producto final marrón que es altamente insoluble en alcohol y otros disolventes orgánicos. La oxidación de DAB también provoca la polimerización, lo que resulta en la capacidad de reaccionar con tetróxido de osmio, y aumenta por lo tanto su intensidad de tinción y densidad de electrones. De los varios metales y métodos usados para intensificar la densidad óptica del DAB polimerizado, el cloruro de oro en combinación con sulfuro de plata parece ser el más exitoso.
El 3-Amino-9-etilcarbazol (AEC) es un sustrato para enzimas tales como HRP. Tras la oxidación, forma un producto final rosado-rojo que es soluble en alcohol. Por lo tanto, las muestras procesadas con AEC no deben sumergirse en alcohol o en soluciones alcohólicas (por ejemplo, hematoxilina de Harris). En su lugar, se debería usar una contratinción acuosa y medio de montaje. Lamentablemente AEC es susceptible a oxidación adicional y, cuando se expone a la luz de manera excesiva, disminuirá en intensidad. Por lo tanto, se recomienda su almacenamiento en la oscuridad.
El 4-Cloro-1-naftol (CN) es un sustrato para enzimas tales como HRP y precipita como un producto final azul. Debido a que CN es soluble en alcohol y otros disolventes orgánicos, la muestra no debe estar deshidratada, expuesta a contratinciones alcohólicas o cubierta con medio de montaje que contiene disolventes orgánicos. A diferencia de DAB, CN tiende a dispersarse del sitio de precipitación.
El diclorhidrato de p-fenilendiamina/pirocatecol (reactivo de Hanker-Yates) es un sustrato donador de electrones para enzimas tales como HRP y proporciona un producto de reacción azul-negro que es insoluble en alcohol y otros disolventes orgánicos. Al igual que el DAB polimerizado, este producto de reacción se puede osmificar. Se ha logrado diversos resultados con el reactivo de Hanker-Yates en técnicas de inmunoperoxidasa.
La fosfatasa alcalina (AP) intestinal bovina (peso molecular 100 kD) es una enzima que retira (mediante hidrólisis) y transfiere los grupos fosfato de los ésteres orgánicos al romper el enlace P-0; se forma brevemente un enlace de intermedio enzima-sustrato. Los principales activadores metálicos para la AP son Mg++, Mn++ y Ca++.
La AP no se ha usado de manera extensiva en inmunohistoquímica hasta la publicación del procedimiento de fosfatasa alcalina-antifosfatasa alcalina (APAAP) no etiquetado. Los complejos inmunes solubles utilizados en este procedimiento tienen pesos moleculares de aproximadamente 560 kD. La principal ventaja del procedimiento APAAP en comparación con la técnica PAP es la ausencia de interferencia que presenta la actividad de la peroxidasa endógena. Debido a la potencial desviación de la actividad de peroxidasa endógena en la tinción PAP, la técnica APAAP se recomienda para su uso en frotis de sangre y médula ósea. La actividad de la fosfatasa alcalina endógena de los huesos, riñón, hígado y algunos leucocitos se puede inhibir mediante la adición de levamisol 1 mM a una solución de sustrato, aunque 5 mM ha demostrado ser más eficaz. Las fosfatasas alcalinas intestinales no se inhiben adecuadamente con levamisol.
En el método de tinción de fosfatasa inmunoalcalina, la enzima hidroliza ésteres de fosfato de naftol (sustrato) en compuestos y fosfatos fenólicos. Los fenoles se acoplan a sales de diazonio incoloras (cromógeno) para producir tintes azo coloreados, insolubles. Se ha usado exitosamente varias combinaciones diferentes de sustratos y cromógenos.
14 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El fosfato de naftol AS-MX se puede usar en su forma ácida o como la sal de sodio. Los cromógenos Fast Red TR y Fast Blue BB producen un producto final rojo o azul brillante, respectivamente. Ambos son solubles en disolventes alcohólicos y otros disolventes orgánicos, de modo que debe usarse el medio de montaje. Se prefiere Fast Red TR cuando se tiñen frotis celulares.
Los sustratos adicionales de ejemplo incluyen fosfato de naftol AS-BI, fosfato de naftol AS-TR y fosfato de 5-bromo4-cloro-3-indoxilo (BCIP). Otros cromógenos posibles incluyen Fast Red LB, Fast Garnet GBC, nitroazul de tetrazolio (NBT), violeta de yodonitrotetrazolio (INT), y derivados de las estructuras, por ejemplo.
V. Métodos de inmunodetección
La presente invención se refiere a métodos de inmunodetección para unir, purificar, retirar, cuantificar y/o generalmente detectar de otra manera componentes biológicos, tal como un ligando como se contempla por la presente invención. Los anticuerpos preparados de acuerdo con la presente invención se pueden emplear para detectar proteínas de ligando, polipéptidos y/o péptidos de tipo silvestre y/o mutantes. Como se describe a lo largo de la presente solicitud, se contempla el uso de anticuerpos específicos de ligando de tipo silvestre y/o mutantes. Algunos métodos de inmunodetección incluyen citometría de flujo, ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA), radioinmunoensayo (RIA), ensayo inmunoradiométrico, fluoroinmunoensayo, ensayo quimioluminiscente, ensayo bioluminescente y transferencia Western para nombrar algunos. Las etapas de varios métodos de inmunodetección útiles se han descrito en la bibliografía científica, tal como, por ejemplo, Doolittle M H y Ben-Zeev O, Methods Mol Biol. 1999;109:215-37; Gulbis B y Galand P, Hum Pathol. 1993 dic;24(12):1271-85; y De Jager R et al., Semin Nucl Med. 1993 abr;23(2):165-79.
En general, los métodos de inmunounión incluyen obtener una muestra de la que se sospecha que comprende una proteína de ligando, polipéptido y/o péptido, y poner en contacto la muestra con un primer péptido de unión a ligando (por ejemplo, un anticuerpo anti-ligando) de acuerdo con la presente invención, según sea el caso, en condiciones eficaces para permitir la formación de inmunocomplejos.
En términos de detección de antígenos, la muestra biológica analizada puede ser cualquier muestra de la que se sospecha que comprende un antígeno específico de proteína de ligando de tipo silvestre o mutante, tal como una sección de tejido o muestra, un extracto homogenizado de tejido, aspirados de biopsia, una célula, formas separadas y/o purificadas de cualquiera de las composiciones que contienen FOLR1 de tipo silvestre o mutante, o incluso cualquier líquido biológico que entra en contacto con el tejido, incluyendo sangre y/o suero, aunque se prefieren las muestras o extractos de tejido.
Poner en contacto la muestra biológica elegida con el anticuerpo en condiciones eficaces y durante un período de tiempo suficiente para permitir la formación de complejos inmunes (complejos inmunes primarios) es generalmente una cuestión de simplemente añadir la composición de anticuerpo a la muestra e incubar la mezcla durante un período de tiempo suficiente para que los anticuerpos formen complejos inmunes con, es decir, se unan a, cualquier antígeno de proteína de ligando presente. Luego de este tiempo, la composición muestra-anticuerpo, tal como una sección de tejido, placa ELISA, transferencia dot o western, generalmente se lavará para retirar cualquier especie de anticuerpo no unido específicamente, permitiendo únicamente la detección de aquellos anticuerpos unidos específicamente dentro de los complejos inmunes primarios.
En general, la detección de la formación de inmunocomplejos es conocida en la técnica y se puede lograr a través de la aplicación de diversos enfoques. Estos métodos generalmente se basan en la detección de una etiqueta o marcador, tal como cualquier de esas etiquetas radioactivas, fluorescentes, biológicas y enzimáticas. Las patentes estadounidenses que se refieren al uso de dichas etiquetan incluyen las patentes estadounidenses N.º 3.817.837; 3.850.752; 3.939.350; 3.996.345; 4.277.437; 4.275.149 y 4.366.241. Por supuesto, se pueden encontrar ventajas adicionales mediante el uso de un ligando de unión secundario, tal como un anticuerpo secundario y/o una disposición de unión a ligando de biotina/avidina, como se conoce en la técnica.
El anticuerpo anti-ligando empleado en la detección puede estar unido por sí mismo a una etiqueta detectable, donde luego se detectaría simplemente esta etiqueta, permitiendo así que se determine la cantidad de complejos inmunes primarios en la composición. De manera alternativa, el primer anticuerpo que se une dentro de los complejos inmunes primarios se puede detectar por medio de un segundo agente de unión que tiene afinidad de unión para el anticuerpo. En estos casos, el segundo agente de unión puede estar unido a una etiqueta detectable. El agente de unión secundario es frecuentemente en sí mismo un anticuerpo, que por lo tanto se pude denominar anticuerpo "secundario" o un sistema de detección de polímeros. Los complejos inmunes primarios se ponen en contacto con el segundo agente de unión etiquetado o sistema de detección de anticuerpos/polímeros, en condiciones eficaces y durante un período de tiempo suficiente para permitir la formación de complejos inmunes secundarios. Los complejos inmunes secundarios luego se lavan generalmente para retirar cualquier anticuerpo o ligando secundario, etiquetado, no unido específicamente, y luego se detecta el resto de la etiqueta en los complejos inmunes secundarios.
Los métodos adicionales incluyen la detección de complejos inmunes primarios mediante un enfoque de dos etapas. Se usa un segundo agente de unión, tal como un anticuerpo, que tiene afinidad de unión con el anticuerpo, para
15 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
formar complejos inmunes secundarios, tal como se describe anteriormente. Luego del lavado, los complejos inmunes secundarios se ponen en contacto con un tercer agente de unión o anticuerpo que tiene afinidad de unión para el segundo anticuerpo, en condiciones eficaces y durante un período de tiempo suficiente para permitir la formación de complejos inmunes (complejos inmunes terciarios). El tercer ligando o anticuerpo está unido a una etiqueta detectable, lo que permite la detección de los complejos inmunes terciarios formados de esta manera. El sistema puede proporcionar amplificación de señal, si se desea.
Puede usarse un anticuerpo monoclonal o policlonal biotinilado para detectar el o los antígenos diana y luego se usa un anticuerpo de la segunda etapa para detectar la biotina unida a la biotina en complejo. En ese método la muestra a analizar primero se incuba en una solución que comprende el anticuerpo de la primera etapa. Si el antígeno diana está presente, parte del anticuerpo se une al antígeno para formar un complejo anticuerpo/antígeno biotinilado. El complejo anticuerpo/antígeno luego se amplifica mediante incubación en soluciones sucesivas de estreptavidina (o avidina), ADN biotinilado y/o ADN biotinilado complementario, agregando en cada etapa sitios de biotina adicionales al complejo anticuerpo/antígeno. Las etapas de amplificación se repiten hasta que se logra un nivel adecuado de amplificación, momento en que la muestra se incuba en una solución que comprende el anticuerpo de la segunda etapa contra la biotina. Este anticuerpo de la segunda etapa se etiqueta, como por ejemplo con una enzima que se puede usar para detectar la presencia del complejo anticuerpo/antígeno mediante histoenzimología usando un sustrato cromógeno. Con amplificación adecuada, se puede producir un conjugado de unión a proteína (por ejemplo, anticuerpo) que es macroscópicamente visible.
Otro método conocido de inmunodetección se aprovecha de la metodología inmuno-PCR (reacción en cadena de la polimerasa). El método PCR usa un complejo de ADN/biotina/estreptavidina/anticuerpo que se lava con un tampón de pH bajo o de sal elevada que libera el anticuerpo. La solución lavada resultante luego se usa para llevar a cabo una reacción PCR con cebadores adecuados con controles apropiados. La gran habilidad de amplificación y especificidad de la PCR se puede utilizar para detectar una molécula de antígeno único. Dicha detección puede llevarse a cabo en tiempo real. Por ejemplo, se contempla el uso de PCR cuantitativa en tiempo real.
En el diagnóstico y/o monitorización clínicos de pacientes con varias formas de enfermedad, la detección de un mutante del FOLR1, y/o una alteración en los niveles del FOLR1, en comparación con los niveles en una muestra biológica correspondiente de un sujeto normal es indicativa de un paciente con la enfermedad. Sin embargo, como es sabido por los expertos en la técnica, dicho diagnóstico clínico no se hará necesariamente sobre la base de este método aislado. Los expertos en la técnica están familiarizados con la diferenciación entre diferencias significativas en tipos y/o cantidades de biomarcadores, que representan una identificación positiva y/o bajo nivel y/o cambios de fondo en los biomarcadores. De hecho, los niveles de expresión de fondo se usan a menudo para formar un "valor de corte" por encima del cual la detección aumentada se calificará como significativa y/o positiva.
En una realización, la detección inmunológica (mediante inmunohistoquímica) del FOLR1 se puntúa tanto para la intensidad como para la uniformidad (porcentaje de células teñidas -solo en la membrana). Las escalas comparativas para la expresión del FOLR1 para la intensidad se correlacionan como 0 -Negativo, 0-1 -Muy Débil, 1 -Débil, 1-2 -Débil a Moderado, 2 -Moderado, 2-3 -Moderado a Fuerte, 3 -Fuerte. De manera cuantitativa, la puntuación 0 representa que no se observa tinción de la membrana en las células tumorales. Una puntuación de 1 representa una tinción leve/apenas perceptible de la membrana en las células tumorales. Para la puntuación 2, se observa una tinción moderada de la membrana en las células tumorales. Finalmente, la puntuación 3 o 3+ representa una tinción moderada a fuerte de la membrana en las células tumorales. Aquellas muestras con puntuación de 0 o 1 para la expresión de FOLR1 pueden caracterizarse como que no sobreexpresan el FOLR1, mientras que aquellas muestras con puntuaciones de 2 o 3 pueden caracterizarse como que sobreexpresan el FOLR1. Las muestras que sobreexpresan el FOLR1 también se pueden puntuar mediante puntuaciones inmunohistoquímicas que corresponden al número de copias de moléculas de FOLR1 expresadas por célula y se ha determinado bioquímicamente: 0=0-10.000 copias/célula, 1=al menos alrededor de 200.000 copias/célula, 2=al menos alrededor de 500.000 copias/célula, y 3=al menos alrededor de 2.000.000 copias/célula. Las escalas comparativas del porcentaje de FOLR1 en la uniformidad de tinción en la membrana celular se correlacionan de la siguiente manera: 0 -Negativo, Focal -<25 %, heterogéneo (hetero) -25-75 %, y homogéneo (homo) ->75 %.
VI. Hibridación de ácido nucleico
La hibridación in situ generalmente se lleva a cabo en células o secciones de tejido fijados en láminas. La hibridación in situ se puede llevar a cabo mediante varias metodologías convencionales (Véase, por ejemplo, Leitch et al. In situ Hybridization: a practical guide, Oxford BIOS Scientific Publishers, Microscopy handbooks v. 27 (1994)). En un procedimiento in situ, se usan tintes fluorescentes (tales como isotiocianato de fluoresceína (FITC) que tiene una fluorescencia verde cuando se excita con un láser de iones de argón) para etiquetar una sonda de secuencia de ácido nucleico que es complementaria de una secuencia de nucleótidos diana en la célula. Cada célula que comprende la secuencia de nucleótidos diana se unirá a la sonda etiquetada, produciendo una señal fluorescente tras la exposición de las células a una fuente de luz con una longitud de onda adecuada para la excitación del fluorocromo específico utilizado.
Se pueden emplear diversos grados de rigurosidad de hibridación. A medida que las condiciones de hibridación se vuelven más rigurosas, se necesita un mayor grado de complementariedad entre la sonda y la diana para formar y
16
imagen9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
tipo silvestre y/o mutantes, preferentemente estos anticuerpos se incluirán en el kit. Los kits de inmunodetección, por lo tanto, comprenderán en medios recipientes adecuados, un primer anticuerpo que se une a una proteína, polipéptido y/o péptido de tipo silvestre y/o mutante, y/u opcionalmente, un reactivo de inmunodetección y/o aún más opcionalmente, una proteína, polipéptido y/o péptido de tipo silvestre y/o mutante.
Los reactivos de inmunodetección del kit pueden adoptar una variedad de formas, incluyendo aquellas etiquetas detectables que se asocian a y/o están unidas al anticuerpo dado. También se contemplan las etiquetas detectables que se asocian y/o están unidas a un ligando de unión secundario. Los ligandos secundarios de ejemplo son aquellos anticuerpos o polímeros secundarios que tienen afinidad de unión para el primer anticuerpo.
Los reactivos de inmunodetección adecuados adicionales para su uso en el presente kit incluyen el reactivo de dos componentes que comprende un anticuerpo secundario que tiene afinidad de unión para el primer anticuerpo, junto con un tercer anticuerpo o polímero que tiene afinidad de unión para el segundo anticuerpo, donde el tercer anticuerpo está unido a una etiqueta detectable. Como se indicó anteriormente, una cantidad de etiquetas de ejemplo se conocen en la técnica y/o todas dichas etiquetas se pueden emplear de forma adecuada con respecto a la presente invención.
Los kits pueden comprender adicionalmente una composición en alícuotas adecuada de la proteína, polipéptido y/o polipéptido de tipo silvestre y/o mutante, ya sea etiquetada o no etiquetada, que se puede usar para preparar una curva patrón para un ensayo de detección. Los kits pueden comprender conjugados de anticuerpo-o polímeroetiqueta ya sea en forma totalmente conjugada, en forma de intermedios y/o como restos separados que serán conjugados por el usuario del kit. Los componentes de los kits se pueden empaquetar ya sea en medio acuoso y/o en forma liofilizada.
Los medios recipientes de los kits generalmente incluirán al menos un vial, tubo de ensayo, matraz, botella, jeringa y/u otros medios recipientes, en el que se pueda colocar el anticuerpo y/o preferentemente, separar en alícuotas de manera adecuada. Los kits de la presente invención también incluirán típicamente un medio para contener al anticuerpo, antígeno y/o cualquier otro recipiente de reactivo cerrado para su venta comercial. Dichos recipientes pueden incluir recipientes de inyección y/o de plástico moldeado por soplado en los cuales se retienen los viales deseados.
Los kits pueden comprender adicionalmente uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento del cáncer, tales como un inmunoconjugado del FOLR1 y/o un agente quimioterapéutico.
El kit puede comprender adicionalmente un reactivo de detección del FOLR1 usado para medir la expresión del FOLR1 en un sujeto que comprende un reactivo de detección del FOLR1 e instrucciones de uso. En una realización, el reactivo de detección del FOLR1 comprende un péptido, proteína o sonda molecular de unión a FOLR1 (es decir, ácido nucleico). El reactivo de detección del FOLR1 puede ser un anticuerpo anti-FOLR1. El kit puede comprender adicionalmente un anticuerpo secundario que se une al anticuerpo anti-FOLR1. El anticuerpo específico de FOLR1 puede incluirse a una concentración de 0,5 a 7,5 µg/ml, preferentemente de 0,9 a 3,8 +/-0,5 µg/ml. El anticuerpo puede incluirse a una concentración de 1,0 +/-0,5 µg/ml, 1,5 +/-0,5 µg/ml, 1,9 +/-0,5 µg/ml, 2,5 +/-0,5 µg/ml, 3,0 +/0,5 µg/ml, 3,5 +/-0,5 µg/ml, 3,8 +/-0,5 µg/ml o hasta 4,2 µg/ml. El anticuerpo puede incluirse en una solución concentrada con instrucciones de diluciones para lograr una concentración final de 0,9 a 3,8 +/-0,5 µg/ml. El kit puede comprender adicionalmente un reactivo de detección que se selecciona del grupo que consiste en: una enzima, un fluoróforo, una etiqueta radioactiva y un luminóforo. El reactivo de detección puede seleccionarse del grupo que consiste en: biotina, digoxigenina, fluoresceína, tritio y rodamina.
El kit también puede incluir instrucciones para la detección y puntuación de la expresión del FOLR1. El kit también puede incluir muestras de control o de referencia. Los ejemplos no limitantes de muestras de control o de referencia incluyen sedimentos celulares o líneas celulares de cultivo celular derivadas de muestras normales (control normal)
o tumorales (control positivo). Las líneas celulares de ejemplo incluyen KB, NCI-H2110, Igrov-1, Ishikawa, Jeg-3, Skov-3, Hela, T47D, Caco2, SW620, OAW28, HCC827, Ovcar-8, y Ovcar-3, Ov-90, otras líneas celulares tumorales que se sabe que expresan el FOLR1 y líneas celulares transfectada de manera estable o transitoria con un vector de expresión que expresa el FOLR1. También se pueden encontrar ejemplos adicionales de tejidos de control positivo en los Ejemplos 9-11. El kit también puede comprender una guía de tinción que ilustra visualmente las muestras de referencia positivas y normales para la intensidad y uniformidad de tinción. Dichas guías de tinción pueden tener muestras de referencia de pulmón, páncreas y/o glándula salival normales, y tumores teñidos con puntuaciones convencionales (por ejemplo, cánceres de ovario, de pulmón, renales y endometriales, así como aquellos descritos en los Ejemplos y en las Figuras 23-25).
VIII. Agentes de unión a FOLR1
Todo anticuerpo que se une a FOLR1 se puede utilizar en los métodos de detección de la presente invención. Los ejemplos de anticuerpos anti-FOLR1 terapéuticamente eficaces se pueden encontrar en la Pub. de sol. estadounidense N.º US 2012/0009181. Las secuencias de aminoácido (aa) y nucleótido (nt) de longitud completa para FOLR1 son conocidas en la técnica y también se proporcionan en el presente documento tal como se representan mediante las SEQ ID NO: 1 y 2, respectivamente. Un anticuerpo específicamente útil para la detección
18
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
Sitio anatómico
Vendedor Catálogo N.º: Código Cantidad de núcleos por paciente Cantidad total de pacientes
Pulmón
Tristar 69571059/TA1249 P-T-ARR-OVA122711-1 1 110
Ovario
Biochain T8235725-5 P-T-ARR-OVA122111-1 1 62
Ovario
Pantomics OVC1501 P-T-ARR-OVA122711-1 2 70
Ovario
Tristar 69571091/TA1322 P-T-ARR-OVA010912-1 2 96
Útero (endometrio)
Pantomics EMC1501 P-T-ARR-EME122711-1 2 70
Varios
Pantomics MTU481 P-T-ARR122711-1 1 48
Muestras de prueba de FFPE: Secciones enteras
Órgano
Código Fuente Diagnóstico (por Documentación de fuente)
Ovario
1 Desconocida adenocarcinoma endometrioide
2
Proteogenex adenocarcinoma endometrioide
3
CHTN adenocarcinoma mixto con características de endometrioide, seroso y claro
4
CHTN adenocarcinoma de alto grado con áreas celulares mixtas papilares, serosas, endometrioides y claras
5
CHTN adenocarcinoma seroso papilar
6
Proteogenex adenocarcinoma seroso
7
Proteogenex adenocarcinoma seroso papilar
8
Proteogenex adenocarcinoma seroso papilar
9
CHTN adenocarcinoma seroso papilar
10
Proteogenex adenocarcinoma seroso papilar
Pulmón
1 CHTN adenocarcinoma poco diferenciado
2
CHTN adenocarcinoma, acinar, bien diferenciado con características bronquioloalveolares
3
CHTN adenocarcinoma, características de mucinoso
4
CHTN adenocarcinoma
5
CHTN adenocarcinoma
6
CHTN adenocarcinoma (bronquioloalveolar) carcinoma
7
CHTN adenocarcinoma
8
CHTN adenocarcinoma, moderadamente diferenciado, con características de célula clara
9
CHTN adenocarcinoma
29
imagen20
imagen21
La especificidad y sensibilidad del ensayo de estudio se caracterizó adicionalmente mediante la tinción y evaluación de un panel de TMA del tumor que consiste en tumores de ovario, endometrio, NSCLC y riñón (un conjunto de muestra representativo del uso clínico que pretende el ensayo). La tinción positiva se encontraba localizada de manera consistente en el tejido del tumor con componentes del tejido normal adyacentes que incluyen estroma, 5 vasos sanguíneos, linfocitos y tejido de órgano normal con tinción negativa o positiva, según lo esperado. Para cada subtipo tanto del cáncer de ovarios como del NSCLC, la distribución de las puntuaciones de tinción entre las TMA de diferentes proveedores exhibía una distribución similar de puntuaciones lo cual sugiere que este método no es sensible a condiciones variadas de fijación y de procesos. Debido a que los patrones de distribución eran similares entre las TMA, se combinó la información de los diferentes conjuntos y se categorizaron las puntuaciones. Un 10 resumen de estas puntuaciones para subtipos de tumor que contenían 20 o más muestras por subtipo se enumeran en las siguientes tablas. Tal como se resume en estas tablas, se observa un intervalo dinámico de puntuaciones para cada tipo de tumor e indica que este ensayo muestra la sensibilidad adecuada para diferenciar los niveles variantes y la uniformidad variante de la expresión del FOLR1 asociada a la membrana en tejidos de tumor FFPE de ovario, endometrio, NSCLC y riñón. En las Figuras 14-18 se proporcionan fotos representativas del carcinoma
15 seroso de ovario, carcinoma endometrioide de ovario, NSCLC, carcinoma de endometrio y carcinoma de células renales claras. En las Figuras 23-25 se muestran fotos representativas adicionales útiles, por ejemplo, en una guía de tinción o kit de diagnóstico. Estos estudios indican que el ensayo es específico y que tiene la sensibilidad adecuada para usarse como un diagnóstico o reactivo complementario del diagnóstico.
Resumen de las puntuaciones de tinción para los subtipos predominantes de tumores de ovario
Subtipo
Número (%) de muestra
Total
≥ 3 heteroa ≥ 2 heteroa ≥ 1 heteroa 1-3 focal Cualquier positividad Negativo
Endometrioide
35 15 18 20 6 26 9
Subtipo
Número (%) de muestra
Total
≥ 3 heteroa ≥ 2 heteroa ≥ 1 heteroa 1-3 focal Cualquier positividad Negativo
(100)
(43) (51) (57) (17) (74) (26)
Mucinoso
29 2 4 5 0 5 24
(100)
(7) (14) (17) (0) (17) (83)
Seroso
129 44 92 92 8 100 29
(100)
(34) (71) (71) (6) (78) (22)
i)Se excluyeron los patrones de tinción focal
Resumen de puntuaciones de tinción para tumores NSCLC
32
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
ES12764885.5T 2011-04-01 2012-03-30 Métodos para aumentar la eficacia de la terapia contra el cáncer con FOLR1 Active ES2661466T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161471007P 2011-04-01 2011-04-01
US201161471007P 2011-04-01
PCT/US2012/031544 WO2012135675A2 (en) 2011-04-01 2012-03-30 Methods for increasing efficacy of folr1 cancer therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2661466T3 true ES2661466T3 (es) 2018-04-02

Family

ID=46932392

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12764885.5T Active ES2661466T3 (es) 2011-04-01 2012-03-30 Métodos para aumentar la eficacia de la terapia contra el cáncer con FOLR1
ES19192583T Active ES2965109T3 (es) 2011-04-01 2012-03-30 Métodos para aumentar la eficacia de la terapia contra el cáncer con FOLR1

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19192583T Active ES2965109T3 (es) 2011-04-01 2012-03-30 Métodos para aumentar la eficacia de la terapia contra el cáncer con FOLR1

Country Status (29)

Country Link
US (4) US8709432B2 (es)
EP (4) EP2694106B1 (es)
JP (7) JP6018621B2 (es)
KR (6) KR20240017965A (es)
CN (3) CN103747802B (es)
AU (4) AU2012236219B2 (es)
BR (1) BR112013025415B1 (es)
CA (2) CA3182262A1 (es)
CY (1) CY1119960T1 (es)
DK (1) DK2694106T3 (es)
EA (2) EA201791843A3 (es)
ES (2) ES2661466T3 (es)
HK (1) HK1254759A1 (es)
HR (1) HRP20180358T1 (es)
HU (1) HUE036172T2 (es)
IL (5) IL303208A (es)
LT (1) LT2694106T (es)
ME (1) ME03025B (es)
MX (3) MX346555B (es)
MY (2) MY186591A (es)
NO (1) NO2893540T3 (es)
PL (1) PL2694106T3 (es)
PT (1) PT2694106T (es)
RS (1) RS56916B1 (es)
SG (2) SG193514A1 (es)
SI (1) SI2694106T1 (es)
TR (1) TR201802659T4 (es)
UA (2) UA113403C2 (es)
WO (1) WO2012135675A2 (es)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110166319A1 (en) * 2005-02-11 2011-07-07 Immunogen, Inc. Process for preparing purified drug conjugates
SI1928503T1 (sl) 2005-08-24 2012-11-30 Immunogen Inc Postopek za pripravo konjugatov majtansinoid protitelo
CN104984360A (zh) 2009-06-03 2015-10-21 伊缪诺金公司 轭合方法
KR20220017432A (ko) 2010-02-24 2022-02-11 이뮤노젠 아이엔씨 엽산염 수용체 1 항체와 면역접합체 및 이들의 용도
KR102272828B1 (ko) 2011-03-29 2021-07-05 이뮤노젠 아이엔씨 일-단계 방법에 의한 메이탄시노이드 항체 접합체의 제조
CA3182262A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Immunogen, Inc. Methods for increasing efficacy of folr1 cancer therapy
SG10201804260QA (en) 2012-08-31 2018-07-30 Immunogen Inc Diagnostic assays and kits for detection of folate receptor 1
AU2013326881B2 (en) 2012-10-04 2018-08-02 Immunogen, Inc. Use of a PVDF membrane to purify cell-binding agent cytotoxic agent conjugates
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
KR20150094617A (ko) * 2012-12-07 2015-08-19 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 항 ｆｏｌｒ１ 항체
SG10201705150RA (en) 2012-12-21 2017-07-28 Bioalliance Cv Hydrophilic self-immolative linkers and conjugates thereof
US20140302037A1 (en) * 2013-03-15 2014-10-09 Amgen Inc. BISPECIFIC-Fc MOLECULES
JP2016520082A (ja) * 2013-05-14 2016-07-11 イミュノジェン， インコーポレイテッド 抗ｆｏｌｒ１免疫複合体投与計画
SG10201907501QA (en) * 2013-08-30 2019-10-30 Immunogen Inc Antibodies and assays for detection of folate receptor 1
PT3653228T (pt) * 2013-10-08 2024-07-17 Immunogen Inc Regimes de dosagem de imunoconjugado anti-folr1
US20150297744A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-22 Immunogen, Inc. Anti-FOLR1 Immunoconjugate Dosing Regimens
MX2016016490A (es) * 2014-06-20 2017-07-28 Bioalliance Cv Conjugados de farmaco-anticuerpo anti-receptor de folato alfa (fra) y metodos de uso de los mismos.
MA42561A (fr) 2014-09-02 2018-04-25 Immunogen Inc Procédés de formulation de compositions de conjugués anticorps-médicament
EP3189057A1 (en) 2014-09-03 2017-07-12 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
TWI757759B (zh) 2014-09-03 2022-03-11 美商免疫原公司 細胞毒性苯并二氮呯衍生物
RS60615B1 (sr) 2014-11-20 2020-08-31 Hoffmann La Roche Zajednički laki lanci i postupci upotrebe
DK3789402T3 (da) 2014-11-20 2022-09-19 Hoffmann La Roche Kombinationsbehandling med T-celleaktiverende bispecifikke antigenbindende molekyler og PD-1-aksebindende antagonister
WO2017020048A1 (en) * 2015-07-30 2017-02-02 Expression Pathology, Inc. QUANTIFYING FR-α AND GART PROTEINS FOR OPTIMAL CANCER THERAPY
CN108601828B (zh) 2015-09-17 2023-04-28 伊缪诺金公司 包含抗folr1免疫缀合物的治疗组合
DK3380525T3 (da) 2015-11-25 2024-01-29 Immunogen Inc Farmaceutiske formuleringer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN108713026B (zh) 2016-01-08 2023-01-06 美国全心医药生技股份有限公司 四价抗psgl-1抗体及其用途
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
CN110087657A (zh) 2016-09-28 2019-08-02 阿托莎遗传股份有限公司 过继细胞治疗的方法
KR20240110082A (ko) 2017-02-28 2024-07-12 이뮤노젠 아이엔씨 자기희생적 펩티드 링커 및 이들의 접합체를 갖는 메이탄시노이드 유도체
US20180346488A1 (en) 2017-04-20 2018-12-06 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and conjugates thereof
IT201700087291A1 (it) * 2017-07-28 2019-01-28 Fondazione St Italiano Tecnologia Metodo di imaging di un campione biologico e relativa sonda
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
TW202413360A (zh) 2017-12-28 2024-04-01 美商伊繆諾金公司 苯二氮平衍生物
AU2019236091A1 (en) 2018-03-13 2020-09-03 Phanes Therapeutics, Inc. Anti-folate receptor 1 antibodies and uses thereof
US11833214B2 (en) 2019-03-21 2023-12-05 Immunogen, Inc. Methods of preparing cell-binding agent-drug conjugates
WO2020205564A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Immunogen, Inc. Cytotoxic bis-benzodiazepine derivatives and conjugates thereof with cell-binding agents for inhibiting abnormal cell growth or for treating proliferative diseases
LT3958977T (lt) 2019-04-26 2023-12-27 Immunogen, Inc. Kamptotecino dariniai
SG11202111109UA (en) 2019-04-29 2021-11-29 Immunogen Inc Biparatopic fr-alpha antibodies and immunoconjugates
CA3142735A1 (en) * 2019-06-06 2020-12-10 Mythic Therapeutics, Inc. Antigen-binding protein constructs and uses thereof
CN111579798A (zh) * 2020-05-29 2020-08-25 深圳市锦欣医疗科技创新中心有限公司 一种评估子宫内膜容受性的试剂盒及其使用方法
TW202306995A (zh) * 2021-06-04 2023-02-16 美商免疫遺傳股份有限公司 治療具有可溶性ＦＲ－α之患者之癌症
AU2023229967A1 (en) * 2022-03-11 2024-08-08 Astrazeneca Ab A SCORING METHOD FOR AN ANTI-FRα ANTIBODY-DRUG CONJUGATE THERAPY
CN117741149A (zh) * 2024-02-19 2024-03-22 卡秋(江苏)生物科技有限公司 一种用于卵巢癌细胞叶酸受体α的检测试剂盒及其应用

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL154598B (nl) 1970-11-10 1977-09-15 Organon Nv Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking.
US3817837A (en) 1971-05-14 1974-06-18 Syva Corp Enzyme amplification assay
US3939350A (en) 1974-04-29 1976-02-17 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation
US3996345A (en) 1974-08-12 1976-12-07 Syva Company Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays
US4277437A (en) 1978-04-05 1981-07-07 Syva Company Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4366241A (en) 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
US4563304A (en) 1981-02-27 1986-01-07 Pharmacia Fine Chemicals Ab Pyridine compounds modifying proteins, polypeptides or polysaccharides
US4957939A (en) 1981-07-24 1990-09-18 Schering Aktiengesellschaft Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
US4472509A (en) 1982-06-07 1984-09-18 Gansow Otto A Metal chelate conjugated monoclonal antibodies
US4938948A (en) 1985-10-07 1990-07-03 Cetus Corporation Method for imaging breast tumors using labeled monoclonal anti-human breast cancer antibodies
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US20040049014A1 (en) 1988-12-28 2004-03-11 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
JPH049249A (ja) 1990-04-27 1992-01-14 Kusuda:Kk 塗型剤吹き付け機
US6916605B1 (en) 1990-07-10 2005-07-12 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
US5965132A (en) 1992-03-05 1999-10-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
CA2452130A1 (en) 1992-03-05 1993-09-16 Francis J. Burrows Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
US20030148406A1 (en) 1992-03-17 2003-08-07 David John King Multivalent antigen-binding proteins
CA2163345A1 (en) 1993-06-16 1994-12-22 Susan Adrienne Morgan Antibodies
AU7378096A (en) 1995-09-28 1997-04-17 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Porcine cell interaction proteins
US6596850B1 (en) 1998-01-30 2003-07-22 Ixsys, Incorporated Anti-αv3β3 recombinant human antibodies, nucleic acids encoding same
EP1150688A4 (en) 1998-10-19 2004-06-16 Yeda Res & Dev TREATING SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATODES BY REGULATING THE AUTOIMMUNE RESPONSE TO AUTOANTIGENS
US20040031072A1 (en) 1999-05-06 2004-02-12 La Rosa Thomas J. Soy nucleic acid molecules and other molecules associated with transcription plants and uses thereof for plant improvement
IT1307309B1 (it) 1999-12-30 2001-10-30 Enea Ente Nuove Tec Peptidi stabilizzanti, polipeptidi ed anticorpi che li comprendono.
HUP0300421A2 (hu) 2000-03-31 2003-06-28 Purdue Research Foundation Kezelési eljárás ligand-immunogén konjugátumok felhasználásával
DE10037759A1 (de) 2000-08-03 2002-07-04 Gruenenthal Gmbh Screeningverfahren
WO2002069232A2 (en) 2001-02-19 2002-09-06 Merck Patent Gmbh Method for identification of t-cell epitopes and use for preparing molecules with reeduced immunogenicity
WO2002071928A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer
CN101979095A (zh) 2001-05-02 2011-02-23 普渡研究基金会 巨噬细胞介导的疾病的治疗和诊断
US7314974B2 (en) 2002-02-21 2008-01-01 Monsanto Technology, Llc Expression of microbial proteins in plants for production of plants with improved properties
AU2003211337A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Japan Envirochemicals, Ltd. Proteins capable of binding to female sex hormones and process for producing the same
AU2003224073C1 (en) 2002-04-22 2010-03-11 AgroProtect GmbH Antibodies, recombinant antibodies, recombinant antibody fragments and fusions mediated plant disease resistance against fungi
AU2003295411A1 (en) 2002-11-07 2004-06-03 Celltech R & D Human monoclonal antibodies to heparanase
EP1481993A1 (en) 2003-05-28 2004-12-01 Xerion Pharmaceuticals AG Modulation of the poliovirus receptor function
US20050255114A1 (en) 2003-04-07 2005-11-17 Nuvelo, Inc. Methods and diagnosis for the treatment of preeclampsia
US20050025763A1 (en) 2003-05-08 2005-02-03 Protein Design Laboratories, Inc. Therapeutic use of anti-CS1 antibodies
AU2004252067B2 (en) 2003-05-09 2012-04-12 Duke University CD20-specific antibodies and methods of employing same
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
EP2281577B1 (en) 2003-05-14 2016-11-16 ImmunoGen, Inc. Drug conjugate composition
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
ZA200510282B (en) 2003-07-02 2007-03-28 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
WO2005054469A1 (en) 2003-12-05 2005-06-16 Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of Health Anti-sars monoclonal antibodies
JP4805848B2 (ja) 2004-02-12 2011-11-02 モルフォテック、インク． 腫瘍抗原の生物活性を特異的に阻止するモノクローナル抗体
JP5128273B2 (ja) 2004-04-27 2013-01-23 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ 未分化哺乳動物細胞の分化を骨芽細胞へと誘導するための方法、作用物質、及び化合物スクリーニングアッセイ
US7241598B2 (en) 2004-06-29 2007-07-10 The Chinese University Of Hong Kong Frame-shifting PCR for germline immunoglobulin genes retrieval and antibody engineering
AU2005306997B2 (en) 2004-10-25 2012-07-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-ADDL antibodies and uses thereof
US20070294782A1 (en) 2004-12-21 2007-12-20 Mark Abad Transgenic plants with enhanced agronomic traits
AU2005323025A1 (en) 2004-12-31 2006-07-13 Biogen Idec Ma Inc. Polypeptides that bind BR3 and uses thereof
CA2594297A1 (en) 2005-01-27 2006-07-27 The Regents Of The University Of California Therapeutic monoclonal antibodies that neutralize botulinum neurotoxins
US7608413B1 (en) 2005-03-25 2009-10-27 Celera Corporation Kidney disease targets and uses thereof
DK1866339T3 (da) 2005-03-25 2013-09-02 Gitr Inc GTR-bindende molekyler og anvendelser heraf
US20090081710A1 (en) 2005-03-30 2009-03-26 Purdue Research Foundation Method for Cancer Prognosis Using Cellular Folate Vitamin Receptor Quantification
WO2006116592A2 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Morphotek, Inc. Antibodies with immune effector activity and that internalize in folate receptor alpha-positive cells
EP1888639A1 (en) 2005-05-12 2008-02-20 Oncotherapy Science, Inc. Methods for damaging cells using effector function of anti-dsc2 antibody
ES2864039T3 (es) 2005-05-20 2021-10-13 Lonza Biologics Plc Expresión de alto nivel de un anticuerpo recombinante en una célula huésped de mamífero
BRPI0610203A2 (pt) 2005-05-24 2010-06-01 Avestha Gengraine Tech Pvt Ltd processo de preparação in vivo de anti-corpo monoclonal anti-cd 20 biologicamente ativo e composição farmacêutica
EP1904183B1 (en) 2005-07-05 2014-10-15 Purdue Research Foundation Pharmaceutical composition for the treatment of osteoarthritis
US7521195B1 (en) 2005-07-21 2009-04-21 Celera Corporation Lung disease targets and uses thereof
EP1937720B1 (en) 2005-08-18 2014-04-09 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Single chain antibodies against beta-amyloid peptide
ES2543341T3 (es) 2005-09-13 2015-08-18 National Research Council Of Canada Métodos y composiciones para modular la actividad de células tumorales
AU2006304605A1 (en) 2005-10-17 2007-04-26 Institute For Systems Biology Tissue-and serum-derived glycoproteins and methods of their use
EP1790664A1 (en) 2005-11-24 2007-05-30 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies against claudin-18 for treatment of cancer
ES2526079T3 (es) 2005-12-20 2015-01-05 Sbi Biotech Co., Ltd. Anticuerpo anti-ILT7
CA2685300C (en) 2006-06-01 2017-01-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Immunity to folate receptors
EP3231442B1 (en) 2006-06-23 2019-12-25 ADC Therapeutics SA Polynucleotides and polypeptide sequences involved in cancer
US7910702B2 (en) 2006-07-28 2011-03-22 The Governors Of The University Of Alberta Recombinant antibodies to sclerotinia antigens
AU2007284651B2 (en) 2006-08-09 2014-03-20 Institute For Systems Biology Organ-specific proteins and methods of their use
EP1900752A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-19 DOMPE' pha.r.ma s.p.a. Human anti-folate receptor alpha antibodies and antibody fragments for the radioimmunotherapy of ovarian carcinoma
EP1900533A1 (de) 2006-09-16 2008-03-19 J. Zimmer Maschinenbau Gesellschaft m.b.H. Vorrichtung zum Auftragen von Substanz auf flächige Substrate
RU2537245C2 (ru) 2006-10-12 2014-12-27 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Диагностика и лечение злокачественной опухоли с использованием антитела против ereg
CA2672581A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Forerunner Pharma Research Co., Ltd. Anti-claudin 3 monoclonal antibody and treatment and diagnosis of cancer using the same
US8465741B2 (en) 2006-12-20 2013-06-18 Mmrglobal, Inc. Antibodies and methods for making and using them
US20080227704A1 (en) 2006-12-21 2008-09-18 Kamens Joanne S CXCL13 binding proteins
WO2008101231A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
EP2604284A1 (en) 2007-02-16 2013-06-19 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Receptor And Antigen Targeted Prodrug
WO2008145136A1 (en) 2007-05-30 2008-12-04 Aarhus Universitet Stat3 inactivation by inhibition of the folate receptor pathway
CN101784565B (zh) 2007-06-25 2014-12-10 恩多塞特公司 含有亲水性间隔区接头的共轭物
EP2185199A4 (en) 2007-07-31 2010-09-08 Merck Sharp & Dohme SPECIFIC ANTIBODIES OF IGF-1R USEFUL IN THE DETECTION AND DIAGNOSIS OF CELL PROLIFERATION DISORDERS
CN101139613B (zh) 2007-08-01 2011-06-08 姜荣锡 抗肿瘤二元多肽及其应用与制备方法
WO2009032974A2 (en) * 2007-09-06 2009-03-12 Tripath Imaging, Inc. Nucleic acid-based methods for the detection of ovarian cancer
WO2009080759A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Novartis Ag Organic compounds
CA2711557A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 The University Of Tokyo Anti-cldn6 antibody
WO2009132081A2 (en) 2008-04-24 2009-10-29 The Research Foundation Of State University Of New York Monoclonal antibody-based targeting of folate receptors
US8236319B2 (en) 2008-04-30 2012-08-07 Immunogen, Inc. Cross-linkers and their uses
EP2276506A4 (en) 2008-04-30 2014-05-07 Immunogen Inc EFFICIENT CONJUGATES AND HYDROPHILIC BINDER
US8383351B2 (en) 2008-06-11 2013-02-26 Oxford Brookes University Antibody to inhibin/ activin β-B subunit
WO2010033733A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Endocyte, Inc. Folate receptor binding conjugates of antifolates
US20100092470A1 (en) 2008-09-22 2010-04-15 Icb International, Inc. Antibodies, analogs and uses thereof
WO2010058572A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Oncotherapy Science, Inc. Methods for diagnosing or treating prostate cancer
CN101440130B (zh) 2008-11-21 2011-07-27 中国人民解放军第四军医大学 一种抗人IL-13Rα2单克隆抗体的重链和轻链的可变区
JP5923035B2 (ja) 2009-03-24 2016-05-24 バイオセプト インコーポレイティッド 細胞の捕捉および解析のデバイスおよび方法
CN102574915B (zh) * 2009-08-06 2014-10-22 伊缪纳斯制药株式会社 特异性结合Aβ寡聚体的抗体及其用途
CN102844443B (zh) 2009-09-21 2014-08-06 保罗·沃尔菲什 用于甲状腺癌诊断和治疗的方法和组合物
TW201129383A (en) 2010-02-10 2011-09-01 Immunogen Inc CD20 antibodies and uses thereof
KR20220017432A (ko) * 2010-02-24 2022-02-11 이뮤노젠 아이엔씨 엽산염 수용체 1 항체와 면역접합체 및 이들의 용도
AU2011323124C1 (en) * 2010-11-05 2016-09-22 Eisai Inc. Folate receptor alpha as a diagnostic and prognostic marker for folate receptor alpha-expressing cancers
MY171008A (en) * 2011-03-29 2019-09-23 Immunogen Inc Preparation of maytansinoid antibody conjugates by a one-step process
EP2691117A2 (en) * 2011-03-29 2014-02-05 Immunogen, Inc. Process for manufacturing conjugates of improved homogeneity
KR102272828B1 (ko) * 2011-03-29 2021-07-05 이뮤노젠 아이엔씨 일-단계 방법에 의한 메이탄시노이드 항체 접합체의 제조
CA3182262A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Immunogen, Inc. Methods for increasing efficacy of folr1 cancer therapy
US20120282282A1 (en) 2011-04-04 2012-11-08 Immunogen, Inc. Methods for Decreasing Ocular Toxicity of Antibody Drug Conjugates
WO2012145112A2 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Immunogen, Inc. Novel maytansinoid derivatives with sulfoxide linker
DK2731972T3 (en) 2011-07-15 2018-03-12 Eisai R&D Man Co Ltd Antifolate receptor alpha antibodies and uses thereof
SG10201804260QA (en) 2012-08-31 2018-07-30 Immunogen Inc Diagnostic assays and kits for detection of folate receptor 1
WO2014055842A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Immunogen, Inc. Process for preparing stable antibody maytansinoid conjugates
JP2016520082A (ja) 2013-05-14 2016-07-11 イミュノジェン， インコーポレイテッド 抗ｆｏｌｒ１免疫複合体投与計画
SG10201907501QA (en) 2013-08-30 2019-10-30 Immunogen Inc Antibodies and assays for detection of folate receptor 1
PT3653228T (pt) * 2013-10-08 2024-07-17 Immunogen Inc Regimes de dosagem de imunoconjugado anti-folr1
US20150297744A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-22 Immunogen, Inc. Anti-FOLR1 Immunoconjugate Dosing Regimens
EP3164708A4 (en) 2014-07-01 2018-03-14 Expression Pathology, Inc. Srm assays to chemotherapy targets
MA42561A (fr) 2014-09-02 2018-04-25 Immunogen Inc Procédés de formulation de compositions de conjugués anticorps-médicament
CN108601828B (zh) 2015-09-17 2023-04-28 伊缪诺金公司 包含抗folr1免疫缀合物的治疗组合
KR20240110082A (ko) 2017-02-28 2024-07-12 이뮤노젠 아이엔씨 자기희생적 펩티드 링커 및 이들의 접합체를 갖는 메이탄시노이드 유도체
WO2018213260A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Immunogen, Inc. Anti-folr1 immunoconjugates and anti-pd-1 antibody combinations

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018118997A (ja) 2018-08-02
SG193514A1 (en) 2013-10-30
MY180894A (en) 2020-12-11
DK2694106T3 (en) 2018-03-05
CY1119960T1 (el) 2018-12-12
SG10201602553VA (en) 2016-05-30
EP4309671A2 (en) 2024-01-24
WO2012135675A3 (en) 2012-12-06
US20180200383A1 (en) 2018-07-19
UA125636C2 (uk) 2022-05-11
MX340640B (es) 2016-07-19
CN103747802B (zh) 2018-06-01
AU2021206842A1 (en) 2021-08-12
US20120282175A1 (en) 2012-11-08
IL228538B (en) 2018-12-31
IL262956B (en) 2020-04-30
EP3318273B1 (en) 2019-08-21
JP2022062219A (ja) 2022-04-19
KR102489185B1 (ko) 2023-01-17
IL281714A (en) 2021-05-31
AU2019202611A1 (en) 2019-05-02
HK1254759A1 (zh) 2019-07-26
HUE036172T2 (hu) 2018-06-28
HRP20180358T1 (hr) 2018-04-06
US11135305B2 (en) 2021-10-05
BR112013025415B1 (pt) 2021-03-16
NZ711375A (en) 2017-02-24
SI2694106T1 (en) 2018-04-30
CN114441757A (zh) 2022-05-06
US20220143208A1 (en) 2022-05-12
IL303208A (en) 2023-07-01
EP4309671A3 (en) 2024-03-20
EA028805B1 (ru) 2018-01-31
LT2694106T (lt) 2018-04-25
RS56916B1 (sr) 2018-05-31
MX2019010336A (es) 2019-10-14
TR201802659T4 (tr) 2018-03-21
US20140363453A1 (en) 2014-12-11
PL2694106T3 (pl) 2018-06-29
KR101982317B1 (ko) 2019-05-27
BR112013025415A2 (pt) 2016-12-27
JP2021006547A (ja) 2021-01-21
EA201391351A1 (ru) 2014-11-28
CA2831426C (en) 2023-02-21
JP2019194257A (ja) 2019-11-07
MX2013011098A (es) 2013-12-16
MX346555B (es) 2017-03-24
ES2965109T3 (es) 2024-04-11
KR20230013283A (ko) 2023-01-26
IL273614A (en) 2020-05-31
EP2694106A4 (en) 2015-04-08
IL228538A0 (en) 2013-12-31
CN108743965A (zh) 2018-11-06
ME03025B (me) 2018-10-20
AU2012236219A1 (en) 2013-10-10
EP2694106A2 (en) 2014-02-12
CN103747802A (zh) 2014-04-23
WO2012135675A2 (en) 2012-10-04
IL262956A (en) 2018-12-31
CA3182262A1 (en) 2012-10-04
PT2694106T (pt) 2018-03-05
AU2019202611B2 (en) 2021-05-06
EP2694106B1 (en) 2017-12-13
EA201791843A3 (ru) 2018-05-31
KR102101160B1 (ko) 2020-04-16
IL281714B1 (en) 2023-07-01
UA113403C2 (xx) 2017-01-25
US8709432B2 (en) 2014-04-29
CA2831426A1 (en) 2012-10-04
EA201791843A2 (ru) 2017-12-29
AU2017202927B2 (en) 2019-01-17
IL281714B2 (en) 2023-11-01
JP6018621B2 (ja) 2016-11-02
AU2017202927A1 (en) 2017-05-25
KR20210088746A (ko) 2021-07-14
KR20240017965A (ko) 2024-02-08
AU2012236219B2 (en) 2017-02-23
JP2014513068A (ja) 2014-05-29
KR20200039843A (ko) 2020-04-16
NZ615742A (en) 2015-09-25
MY186591A (en) 2021-07-29
JP2016147901A (ja) 2016-08-18
KR20190058696A (ko) 2019-05-29
EP3318273A1 (en) 2018-05-09
EP3636279B1 (en) 2023-09-13
KR20140027969A (ko) 2014-03-07
NO2893540T3 (es) 2018-06-09
EP3636279A1 (en) 2020-04-15
JP2024099612A (ja) 2024-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2661466T3 (es) Métodos para aumentar la eficacia de la terapia contra el cáncer con FOLR1
ES2307936T3 (es) Un nuevo metodo para el diagnostico y pronostico de enfermedades malignas.
Hagiwara et al. Variant isoforms of CD44 involves acquisition of chemoresistance to cisplatin and has potential as a novel indicator for identifying a cisplatin-resistant population in urothelial cancer
US20090081710A1 (en) Method for Cancer Prognosis Using Cellular Folate Vitamin Receptor Quantification
JP2012103264A (ja) 癌診断用抗体
JP5836940B2 (ja) ソリシジン由来ペプチドならびにｔｒｐｖ−６がんの検出および薬剤送達のための方法
US20200264186A1 (en) Biomarkers to detect and characterise cancer
JP2008513744A (ja) 腫瘍疾患および慢性炎症性腸疾患の診断のための液性バイオマーカーとしてのカルバモイルリン酸合成酵素１（ｃｐｓ１）の使用
KR20210029146A (ko) 형광 화상 진단의 전처리 방법
ES2849965A1 (es) Metodo para predecir o pronosticar la respuesta al tratamiento del cancer