JP2014513068A5 - - Google Patents

Description

本発明は、低用量の抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を用いる治療計画に応答する可能性が高い、肺がんまたは卵巣がんを有する対象を特定する方法をも対象とし、上記方法は、（ａ） 上記卵巣がんまたは肺がんから得た細胞を含む生物試料を、細胞表面のＦＯＬＲ１タンパク質と結合する薬剤と接触させることと、（ｂ）（ａ）の上記生物試料に対する上記薬剤の結合を検出することと、（ｃ）ステップ（ｂ）の上記結合に対してスコアを割り当てることであって、上記スコアは一つまたは複数の参照試料との比較に基づいて割り当てられる、スコアを割り当てることと（ｄ）ステップ（ｃ）における上記スコアを、参照の組織または細胞のスコアと比較すること、とを含み、ＦＯＬＲ１を正常発現もしくは低発現する参照試料のスコアよりもより大きな、上記卵巣がんもしくは肺がんのＦＯＬＲ１レベルのスコア、またはＦＯＬＲ１を高発現する参照試料のスコアと等しいもしくはそれより大きな、上記卵巣がんもしくは肺がんのＦＯＬＲ１レベルのスコアによって、上記卵巣がんまたは肺がんは、低用量の抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体に応答する可能性が高いと見なされる。ある実施形態では、本方法はさらに、治療有効量の、ヒト化した、抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を、上記対象に投与することを含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
抗葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１）抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を用いるがん治療の有効性を増加させるための方法であって、前記方法は、がんを有する対象に、抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を投与することを含み、前記対象から得られたがん試料におけるＦＯＬＲ１遺伝子またはタンパク質の発現増加が、一つまたは複数の参照試料における染色強度または染色均一性と比較して、ＦＯＬＲ１を発現するがん試料における染色強度または染色均一性を識別する検出法を用いて検出されている、上記方法。
（項目２）
前記検出法が免疫組織化学（ＩＨＣ）である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＩＨＣが、レベルの異なるＦＯＬＲ１発現を識別することができる較正ＩＨＣである、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記検出法が、低いＦＯＬＲ１細胞表面発現、中間のＦＯＬＲ１細胞表面発現、または高いＦＯＬＲ１細胞表面発現を有する試料に対して、ある範囲の染色強度をもたらす、項目１〜３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記検出法が、参照試料と比較して、ＦＯＬＲ１を発現するがん試料における染色強度および染色均一性を識別する、項目１〜４のいずれかに記載の方法。
（項目６）
前記がん試料が、免疫組織化学によるＦＯＬＲ１発現について、１より大きい染色強度スコアを有する、項目１〜５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記がん試料が、免疫組織化学によるＦＯＬＲ１発現について、２、３、または３＋の染色強度スコアを有する、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記がん試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋試料に対する免疫組織化学によるＦＯＬＲ１発現について、２、３、または３＋の染色強度スコアを有する、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記がん試料が、均一であるＦＯＬＲ１発現について、ある染色均一性を有する、項目６〜８のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記がん試料が、ＦＯＬＲ１について、２、３、または３＋の染色強度スコアを有し、不均一または均一である染色均一性を有する、項目６〜８に記載の方法。
（項目１１）
前記免疫組織化学が手動で行われる、項目２〜１０のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記免疫組織化学が自動化された系を用いて行われる、項目２〜１０のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記参照試料が陽性参照試料または陰性参照試料である、項目１〜１２のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
参照試料が細胞、細胞ペレット、または組織を含む、項目１〜１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記検出法が、細胞表面ＦＯＬＲ１と特異的に結合する抗体を用いてＦＯＬＲ１発現を検出することを含む、項目１〜１４のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記抗体がｈｕＭｏｖ１９抗体（Ｍ９３４６Ａ）である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記抗体が、酵素、蛍光物質、放射性標識、および発光団からなる群から選択される検出試薬をさらに含む、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
前記検出試薬が、ビオチン、ジゴキシゲニン、フルオレセイン、トリチウム、およびローダミンからなる群から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記抗体の濃度が約０．９〜約３．８μｇ／ｍｌである、項目１５〜１８のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体、容器、およびＩＨＣにより測定された２、３、または３＋のレベルでのＦＯＬＲ１の発現によって特徴付けられるがんを治療するのに前記抗体または前記免疫複合体を使用することができることを示す添付文書またはラベル、を含む製品。
（項目２１）
前記ＩＨＣが、レベルが異なるＦＯＬＲ１発現を識別することができる較正ＩＨＣである、項目２０に記載の製品。
（項目２２）
前記がんから得られるがん試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋試料に対する免疫組織化学によるＦＯＬＲ１発現について、２、３、または３＋の染色強度スコアを有する、項目２０または２１に記載の製品。
（項目２３）
前記がんから得られるがん試料が、ＦＯＬＲ１について２、３、または３＋の染色強度スコアを有し、不均一または均一である染色均一性を有する、項目２０〜２２のいずれかに記載の製品。
（項目２４）
免疫組織化学が手動で行われる、項目２０〜２３のいずれかに記載の製品。
（項目２５）
前記免疫組織化学が自動化された系を使用して行われる、項目２０〜２３のいずれかに記載の製品。
（項目２６）
前記ＦＯＬＲ１免疫複合体が抗ＦＯＬＲ１抗体、リンカー、および細胞毒を含む、項目２０〜２５のいずれかに記載の製品。
（項目２７）
前記抗ＦＯＬＲ１抗体がｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）である、項目２６に記載の製品。
（項目２８）
前記リンカーが、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、親水性のリンカー、およびジカルボン酸ベースのリンカーからなる群から選択される、項目２６または２７に記載の製品。
（項目２９）
前記リンカーが、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノアート（ＳＰＰ）またはＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホペンタノアート（スルホ−ＳＰＰ）；Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノアート（ＳＰＤＢ）またはＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノアート（スルホ−ＳＰＤＢ）；Ｎ−スクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（ＳＭＣＣ）；Ｎ−スルホスクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（スルホＳＭＣＣ）；Ｎ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾアート（ＳＩＡＢ）；およびＮ−スクシンイミジル−［（Ｎ−マレイミドプロピオンアミド）−テトラエチレングリコール］エステル（ＮＨＳ−ＰＥＧ４−マレイミド）からなる群から選択される、項目２８に記載の製品。
（項目３０）
前記リンカーが、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノアート（スルホ−ＳＰＤＢ）である、項目２９に記載の製品。
（項目３１）
前記細胞毒が、メイタンシノイド、メイタンシノイド類似体、ベンゾジアゼピン、タキソイド、ＣＣ−１０６５、ＣＣ−１０６５類似体、デュオカルマイシン、デュオカルマイシン類似体、カリケアマイシン、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、アウリスタチン、トマイマイシン誘導体、およびレプトマイシン誘導体またはその薬剤のプロドラッグからなる群から選択される、項目２６〜３０のいずれか一項に記載の製品。
（項目３２）
前記細胞毒がメイタンシノイドである、項目３１に記載の製品。
（項目３３）
前記細胞毒が、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシンまたはＮ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）−メイタンシンである、項目３２に記載の製品。
（項目３４）
前記細胞毒が、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）−メイタンシン（ＤＭ４）である、項目３３に記載の製品。
（項目３５）
前記免疫複合体が、ｈｕＭｏｖ１９抗体（Ｍ９３４６Ａ）、スルホ−ＳＰＤＢ抗体、およびＤＭ４抗体（ＩＭＧＮ８５３）を含む、項目２６〜３４のいずれかに記載の製品。
（項目３６）
診断用のマウス抗ＦＯＬＲ１抗体、および治療用のヒト化抗ＦＯＬＲ１抗体またはヒト化抗ＦＯＬＲ１抗体を含んでなる抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を含む、診断および医薬品を組み合わせたキット。
（項目３７）
診断用抗体が、ＩＨＣによりＦＯＬＲ１発現を検出することができる、項目３６に記載のキット。
（項目３８）
前記ＩＨＣが、レベルが異なるＦＯＬＲ１発現を識別することができる較正ＩＨＣである、項目３７に記載のキット。
（項目３９）
前記較正ＩＨＣが、低いＦＯＬＲ１細胞表面発現、中間のＦＯＬＲ１細胞表面発現、または高いＦＯＬＲ１細胞表面発現を有する試料に対して、ある範囲の染色強度をもたらす、項目３８に記載のキット。
（項目４０）
前記較正ＩＨＣが、参照試料と比較して、ＦＯＬＲ１を発現するがん試料における染色強度および染色均一性を識別する、項目３６〜３９のいずれかに記載のキット。
（項目４１）
一つまたは複数の参照試料をさらに含む、項目３６〜４０のいずれかに記載のキット。
（項目４２）
前記参照試料が陽性参照試料または陰性参照試料である、項目４１に記載のキット。
（項目４３）
前記参照試料が細胞、細胞ペレット、または組織を含む、項目４１または４２に記載のキット。
（項目４４）
前記検出抗体が、酵素、蛍光物質、放射性標識、および発光団からなる群から選択される検出試薬をさらに含む、項目３６〜４３のいずれかに記載のキット。
（項目４５）
前記検出試薬が、ビオチン、ジゴキシゲニン、フルオレセイン、トリチウム、およびローダミンからなる群から選択される、項目４４に記載のキット。
（項目４６）
前記検出抗体の濃度が約０．９〜約３．８μｇ／ｍｌである、項目３６〜４５のいずれかに記載のキット。
（項目４７）
前記ヒト化抗ＦＯＬＲ１抗体がｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）である、項目３６〜４６のいずれかに記載のキット。
（項目４８）
前記抗ＦＯＬＲ１免疫複合体が、抗ＦＯＬＲ１抗体、リンカー、および細胞毒を含む、項目３６〜４７のいずれかに記載のキット。
（項目４９）
前記抗ＦＯＬＲ１抗体がｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）である、項目４８に記載のキット。
（項目５０）
前記リンカーが、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、親水性のリンカー、およびジカルボン酸ベースのリンカーからなる群から選択される、項目４８または４９に記載のキット。
（項目５１）
前記リンカーが、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノアート（ＳＰＰ）またはＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホペンタノアート（スルホ−ＳＰＰ）；Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノアート（ＳＰＤＢ）またはＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノアート（スルホ−ＳＰＤＢ）；Ｎ−スクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（ＳＭＣＣ）；Ｎ−スルホスクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（スルホＳＭＣＣ）；Ｎ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾアート（ＳＩＡＢ）；およびＮ−スクシンイミジル−［（Ｎ−マレイミドプロピオンアミド）−テトラエチレングリコール］エステル（ＮＨＳ−ＰＥＧ４−マレイミド）からなる群から選択される、項目５０に記載のキット。
（項目５２）
前記リンカーが、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノアート（スルホ−ＳＰＤＢ）である、項目５１に記載のキット。
（項目５３）
前記細胞毒が、メイタンシノイド、メイタンシノイド類似体、ベンゾジアゼピン、タキソイド、ＣＣ−１０６５、ＣＣ−１０６５類似体、デュオカルマイシン、デュオカルマイシン類似体、カリチアマイシン、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、アウリスタチン、トマイマイシン誘導体、およびレプトマイシン誘導体またはその薬剤のプロドラッグからなる群から選択される、項目４８〜５２のいずれか一項に記載のキット。
（項目５４）
前記細胞毒がメイタンシノイドである、項目５３に記載のキット。
（項目５５）
前記細胞毒が、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシンまたはＮ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）−メイタンシンである、項目５４に記載のキット。
（項目５６）
前記細胞毒が、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ２−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）−メイタンシン（ＤＭ４）である、項目５５に記載のキット。
（項目５７）
前記免疫複合体が、ｈｕＭｏｖ１９抗体（Ｍ９３４６Ａ）、スルホ−ＳＰＤＢ抗体、およびＤＭ４抗体（ＩＭＧＮ８５３）を含む、項目４８〜５６のいずれかに記載のキット。
（項目５８）
診断用キットであって、細胞表面ＦＯＬＲ１に特異的に結合する抗ＦＯＬＲ１抗体、免疫組織化学のための試薬、および参照のための一つまたは複数の標準対照を含み、前記標準対照が、細胞、細胞ペレット、またはホルマリン固定パラフィン包埋組織試料を含み、前記一つまたは複数の標準対照が、ＦＯＬＲ１非発現、ＦＯＬＲ１低発現、またはＦＯＬＲ１高発現細胞、細胞ペレット、または組織から得られる、上記診断用キット。
（項目５９）
前記ＦＯＬＲ１を低発現する対照が、唾液腺組織、肺組織、ＯＶＣＡＲ３細胞、およびＴ４７Ｄ細胞からなる群から選択される、項目５８に記載のキット。
（項目６０）
前記ＦＯＬＲ１を高発現する対照が、膵臓組織、ＫＢ細胞、ＩＧＲＯＶ１細胞、および葉酸受容体１を安定にまたは一過性に形質移入された細胞株からなる群から選択される、項目５８に記載のキット。
（項目６１）
葉酸受容体１を安定にまたは一過性に形質移入された前記細胞株が３００．１９／ＦＲ１である、項目６０に記載のキット。
（項目６２）
抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体に応答する可能性が高いがんを特定するための方法であって、前記方法は、
（ａ） 前記がんから得られた細胞を含む生物試料を、細胞表面上のＦＯＬＲ１タンパク質と結合する薬剤と接触させることと、
（ｂ） （ａ）の前記生物試料の細胞表面上のＦＯＬＲ１タンパク質と結合する前記薬剤の結合を検出することと、
（ｃ） ステップ（ｂ）の前記結合にスコアを割り当てることであって、前記スコアは一つまたは複数の参照試料との比較に基づいて割り当てられる、スコアを割り当てることと（ｄ） ステップ（ｃ）における前記スコアを、参照の組織または細胞のスコアと比較すること、とを含み、
ＦＯＬＲ１を正常発現もしくは低発現する参照試料に対するスコアよりも大きな、前記がんのＦＯＬＲ１レベルに対するスコア、またはＦＯＬＲ１を高発現する参照試料に対するスコアと等しいもしくはそれより大きな、前記がんのＦＯＬＲ１レベルに対するスコアによって、前記がんが、抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体に応答する可能性が高いと特定される、上記方法。
（項目６３）
前記がんが卵巣がんまたは肺がんである、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
ある腫瘍が、抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を用いる治療に対して感受性であることを確認する方法であって、前記方法は、
（ａ） 前記腫瘍から得られた腫瘍組織試料におけるＦＯＬＲ１発現レベルを測定することであって、前記測定が、一つまたは複数の参照試料における染色強度または染色均一性と比較して、ＦＯＬＲ１を発現するがん試料における染色強度または染色均一性を識別する検出法の使用を含む、測定することと、
（ｂ） 前記腫瘍組織試料のＦＯＬＲ１染色強度スコアを決定することと、
（ｃ） ステップ（ｂ）で決定されたＦＯＬＲ１染色強度スコアを、少なくとも１つの参照試料におけるＦＯＬＲ１タンパク質発現を測定することによって決定された相対値と比較すること、とを含み、前記少なくとも１つの参照試料は、抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を用いる治療に対し感受性ではない組織、細胞、または細胞ペレット試料であり、前記相対値よりも高い、ステップ（ｂ）で決定された前記試料のＦＯＬＲ１染色強度スコアによって、前記腫瘍が、抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を用いる治療に対し感受性であることが確認される、上記方法。
（項目６５）
前記検出法が手動で、または自動化された系を使用して行われる、項目６２〜６４のいずれかに記載の方法。
（項目６６）
前記検出法が自動化されている、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記検出法がＩＨＣである、項目６２〜６６のいずれかに記載の方法。
（項目６８）
前記ＩＨＣが、レベルが異なるＦＯＬＲ１発現を識別することができる較正ＩＨＣである、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記検出法が、低いＦＯＬＲ１細胞表面発現、中間のＦＯＬＲ１細胞表面発現、または高いＦＯＬＲ１細胞表面発現を有する試料に対して、ある範囲の染色強度をもたらす、項目６２〜６８のいずれかに記載の方法。
（項目７０）
前記検出法が、参照試料と比較して、ＦＯＬＲ１を発現するがん試料における染色強度および染色均一性を識別する、項目６２〜６９のいずれかに記載の方法。
（項目７１）
前記試料が、免疫組織化学によるＦＯＬＲ１発現について、１よりも大きな染色強度スコアを有する、項目６２〜７０のいずれかに記載の方法。
（項目７２）
前記試料が、免疫組織化学によるＦＯＬＲ１発現について、２、３、または３＋の染色強度スコアを有する、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋試料に対する免疫組織化学によるＦＯＬＲ１発現について、２、３、または３＋の染色強度スコアを有する、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記試料が、均一であるＦＯＬＲ１発現の染色均一性を有する、項目６２〜７３のいずれかに記載の方法。
（項目７５）
前記試料が、ＦＯＬＲ１について２、３、または３＋の染色強度スコアを有し、不均一または均一である染色均一性を有する、項目６２〜７４のいずれかに記載の方法。
（項目７６）
ＦＯＬＲ１発現レベルが、細胞表面ＦＯＬＲ１と特異的に結合する抗体を用いて測定される、項目６２〜７５のいずれかに記載の方法。
（項目７７）
前記抗体がｈｕＭｏｖ１９抗体（Ｍ９３４６Ａ）である、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記抗体が、酵素、蛍光物質、放射性標識、および発光団からなる群から選択される検出試薬をさらに含む、項目６２〜７７のいずれかに記載の方法。
（項目７９）
前記検出試薬が、ビオチン、ジゴキシゲニン、フルオレセイン、トリチウム、およびローダミンからなる群から選択される、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記抗体の濃度が約０．９〜約３．８μｇ／ｍｌである、項目６２〜７９のいずれかに記載の方法。
（項目８１）
肺がんまたは卵巣がんを有する対象に対する、抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を用いる最適治療計画を最適化する方法であって、前記方法は、
（ａ） 前記対象から得られた前記試料を、細胞表面ＦＯＬＲ１と特異的に結合する抗体抗体と接触させることと、
（ｂ） 一つまたは複数の参照試料における染色強度または染色均一性と比較して、ＦＯＬＲ１を発現するがん試料における染色強度または染色均一性を識別することができる検出法を用いて、（ａ）における前記抗体の、前記試料における前記細胞表面ＦＯＬＲ１に対する結合を測定すること、および前記試料に対して染色スコアを割り当てることと、
（ｃ） ステップ（ｂ）におけるスコアが、ＦＯＬＲ１を正常発現もしくは低発現する参照試料のスコア未満もしくはそれに等しい場合は、高用量の抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を投与すること、または前記スコアがＦＯＬＲ１を正常発現または低発現する参照試料のスコアよりも大きな場合、低用量の抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を投与すること、とを含む、上記方法。
（項目８２）
対象から得られた腫瘍組織試料におけるがん細胞上における細胞表面ＦＯＬＲ１の発現を検出する方法であって、前記方法は、
（ａ） 腫瘍組織試料を得ることであって、前記がん試料をホルマリン固定してパラフィン包埋する、得ることと、
（ｂ） 前記試料を、細胞表面ＦＯＬＲ１と特異的に結合する抗体と接触させることと、（ｃ） ＦＯＬＲ１を発現するがん試料における染色強度または染色均一性を識別することができる検出法を使用し、一つまたは複数の参照試料における染色強度または染色均一性と比較して、前記腫瘍組織試料における前記細胞表面ＦＯＬＲ１に対する、（ｂ）における前記抗体の結合を測定することと、
（ｄ） 前記腫瘍組織試料における細胞表面ＦＯＬＲ１の染色強度または染色均一性のレベルを、一つまたは複数の参照試料に対して比較した後に、前記ＦＯＬＲ１に対してＦＯＬＲ１発現スコアを割り当てること、とを含む、上記方法。
（項目８３）
肺がんまたは卵巣がんを有する対象が、低用量の抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体による治療計画に応答する可能性が高いことを確認する方法であって、前記方法は、
（ａ） 前記卵巣がんまたは肺がんから得られた細胞を含む生物試料を、細胞表面ＦＯＬＲ１タンパク質と結合する薬剤と接触させることと、
（ｂ） （ａ）の前記生物試料に対する、前記薬剤の結合を検出することと、
（ｃ） ステップ（ｂ）の前記結合に対してスコアを割り当てることであって、前記スコアは一つまたは複数の参照試料に対する比較に基づいて割り当てられる、スコアを割り当てることと、
（ｄ） ステップ（ｃ）における前記スコアを、参照の組織または細胞のスコアと比較すること、とを含み、
ＦＯＬＲ１を正常発現もしくは低発現する参照試料に対するスコアよりも大きな、前記卵巣がんもしくは肺がんのＦＯＬＲ１レベルに対するスコア、または、ＦＯＬＲ１を高発現する参照試料に対するスコアと等しいもしくはそれよりも大きな、前記卵巣がんもしくは肺がんのＦＯＬＲ１レベルに対するスコアによって、前記卵巣がんまたは肺がんが、低用量の抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体に応答する可能性が高いと確認される、上記方法。
（項目８４）
前記がんが卵巣がんまたは肺がんである、項目８２に記載の方法。
（項目８５）
前記検出法が、低いＦＯＬＲ１発現、中間のＦＯＬＲ１発現、または高いＦＯＬＲ１発現を有する試料に対して、ある範囲の染色強度をもたらす、項目８１〜８４のいずれかに記載の方法。
（項目８６）
前記試料が、ＦＯＬＲ１発現について、２、３、または３＋の染色強度スコアを有する、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
前記試料が、ＦＯＬＲ１発現について、均一な染色均一性を有する、項目８１〜８５のいずれかに記載の方法。
（項目８８）
前記試料が、ＦＯＬＲ１について２、３、または３＋の染色強度スコアを有し、不均一または均一である染色均一性を有する、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記方法が手動で行われる、項目８１〜８８のいずれかに記載の方法。
（項目９０）
前記方法が自動化された系を使用して行われる、項目８１〜８８のいずれかに記載の方法。
（項目９１）
前記参照試料が、陽性参照試料または陰性参照試料である、項目８１〜９０のいずれかに記載の方法。
（項目９２）
前記参照試料が細胞、細胞ペレット、または組織を含む、項目８１〜９１のいずれかに記載の方法。
（項目９３）
前記薬剤または抗体が、酵素、蛍光物質、放射性標識、および発光団からなる群から選択される検出試薬をさらに含む、項目８１〜９２のいずれかに記載の方法。
（項目９４）
前記検出試薬が、ビオチン、ジゴキシゲニン、フルオレセイン、トリチウム、およびローダミンからなる群から選択される、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
前記薬剤または抗体の濃度が、約０．９〜約３．８μｇ／ｍｌの濃度である、項目８１〜９４のいずれかに記載の方法。
（項目９６）
治療有効量のヒト化抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を、前記対象に投与することをさらに含む、項目８１〜９５のいずれかに記載の方法。

Claims (51)

1. 対象におけるがん治療のための組成物であって、前記組成物は、抗葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１）抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を含み、前記対象からの腫瘍試料は、一つまたは複数の参照試料における染色強度または染色均一性と比較して、ＦＯＬＲ１を発現するがん試料における染色強度または染色均一性を識別する検出法を用いてＦＯＬＲ１の発現増加を示す、上記組成物。
2. 前記検出法が、参照試料と比較して、ＦＯＬＲ１を発現するがん試料における染色強度および染色均一性を識別する、請求項１に記載の組成物。
3. 前記検出法が、ＦＯＬＲ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を用いてＦＯＬＲ１発現を検出することを含む、請求項１または２に記載の組成物。
4. 前記検出法が、弱いＦＯＬＲ１発現、中程度のＦＯＬＲ１発現、または強いＦＯＬＲ１発現を有する試料に対して、ある範囲の染色強度をもたらす、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 前記検出法が免疫組織化学（ＩＨＣ）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記ＩＨＣが、レベルの異なるＦＯＬＲ１発現を識別することができる較正ＩＨＣである、請求項５に記載の組成物。
7. 前記がん試料が、ＩＨＣによるＦＯＬＲ１発現について、１またはそれより大きい染色強度スコアを有する、請求項５または６に記載の組成物。
8. 前記がん試料が、ＩＨＣによるＦＯＬＲ１発現について、２またはそれより大きい染色強度スコアを有する、請求項７に記載の組成物。
9. 前記がん試料が、ＩＨＣによるＦＯＬＲ１発現について、２、３、または３＋の染色強度スコアを有する、請求項８に記載の組成物。
10. 前記がん試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋試料である、請求項５〜９のいずれか一項に記載の組成物。
11. 前記ＩＨＣが手動でまたは自動化された系を用いて行われる、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
12. 前記がん試料が、不均一または均一である染色均一性を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
13. 前記がん試料が、均一である染色均一性を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
14. 前記参照試料が陽性参照試料または陰性参照試料である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
15. 前記参照試料が細胞、細胞ペレット、または組織を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
16. 前記検出法が、ｈｕＭｏｖ１９抗体、Ｂｎ３．２抗体、ならびに配列番号３の重鎖可変ドメインおよび配列番号４または５の軽鎖可変ドメインを含む抗体からなる群より選択される検出抗体を用いてＦＯＬＲ１発現を検出することを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
17. 前記検出抗体が、酵素、蛍光物質、放射性標識、発光団、ビオチン、ジゴキシゲニン、フルオレセイン、トリチウム、およびローダミンからなる群から選択される検出試薬をさらに含む、請求項１６に記載の組成物。
18. 前記対象が、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜がんおよび卵巣がんからなる群より選択されるがんを有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
19. 前記抗ＦＯＬＲ１抗体が、配列番号３の重鎖可変ドメインおよび配列番号４または５の軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
20. 前記抗ＦＯＬＲ１免疫複合体が、式（Ａ）−（Ｌ）−（Ｃ）を含み、式中、
    （Ａ）が、抗体またはその抗原結合断片を含み、
    （Ｌ）が、リンカーを含み、そして
    （Ｃ）が、細胞毒を含み、
    ここで、前記リンカー（Ｌ）が（Ａ）を（Ｃ）へと連結している、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
21. 前記リンカー（Ｌ）が、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、親水性のリンカー、およびジカルボン酸ベースのリンカーからなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
22. 前記リンカー（Ｌ）が、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノアート（ＳＰＰ）またはＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホペンタノアート（スルホ−ＳＰＰ）；Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノアート（ＳＰＤＢ）またはＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノアート（スルホ−ＳＰＤＢ）；Ｎ−スクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（ＳＭＣＣ）；Ｎ−スルホスクシンイミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（スルホＳＭＣＣ）；Ｎ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾアート（ＳＩＡＢ）；およびＮ−スクシンイミジル−［（Ｎ−マレイミドプロピオンアミド）−テトラエチレングリコール］エステル（ＮＨＳ−ＰＥＧ４−マレイミド）からなる群から選択される、請求項２１に記載の組成物。
23. 前記リンカーが、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノアート（スルホ−ＳＰＤＢ）である、請求項２２に記載の組成物。
24. 前記細胞毒が、メイタンシノイド、メイタンシノイド類似体、ベンゾジアゼピン、タキソイド、ＣＣ−１０６５、ＣＣ−１０６５類似体、デュオカルマイシン、デュオカルマイシン類似体、カリケアマイシン、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、アウリスタチン、トマイマイシン誘導体、およびレプトマイシン誘導体またはその薬剤のプロドラッグからなる群から選択される、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
25. 前記細胞毒がメイタンシノイドである、請求項２４に記載の組成物。
26. 前記細胞毒が、Ｎ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−メイタンシン（ＤＭ１）またはＮ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）−メイタンシン（ＤＭ４）である、請求項２５に記載の組成物。
27. （Ａ）が、配列番号３の重鎖可変ドメインおよび配列番号４または５の軽鎖可変ドメインを含む抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
28. （Ａ）が、配列番号３の重鎖可変ドメインおよび配列番号４または５の軽鎖可変ドメインを含む抗体またはその抗原結合断片を含み、
    （Ｌ）が、リンカーであるＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノアート（スルホ−ＳＰＤＢ）を含み、そして
    （Ｃ）が、細胞毒であるＮ（２’）−デアセチル−Ｎ（２’）−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）−メイタンシン（ＤＭ４）を含む、請求項２０に記載の組成物。
29. 抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体、容器、およびＩＨＣにより測定された１またはそれより高いレベルでのＦＯＬＲ１の発現によって特徴付けられるがんを治療するのに前記抗体または前記免疫複合体を使用することができることを示す添付文書またはラベル、を含む製品。
30. 診断用で使用するための抗ＦＯＬＲ１抗体、および治療で使用するためのヒト化抗ＦＯＬＲ１抗体またはヒト化抗ＦＯＬＲ１抗体を含んでなる抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を含む、診断用および医薬品を組み合わせたキット。
31. 診断用キットであって、ＦＯＬＲ１に特異的に結合する抗ＦＯＬＲ１抗体、免疫組織化学のための試薬、および参照のための一つまたは複数の標準対照を含み、前記標準対照が、細胞、細胞ペレット、またはホルマリン固定パラフィン包埋組織試料を含み、前記一つまたは複数の標準対照が、ＦＯＬＲ１非発現、ＦＯＬＲ１弱発現、またはＦＯＬＲ１強発現の細胞、細胞ペレット、または組織から得られる、上記診断用キット。
32. 前記ＦＯＬＲ１を低発現する対照が、唾液腺組織、肺組織、ＯＶＣＡＲ３細胞、およびＴ４７Ｄ細胞からなる群から選択される、請求項３１に記載のキット。
33. 前記ＦＯＬＲ１を強発現する対照が、膵臓組織、ＫＢ細胞、ＩＧＲＯＶ１細胞、葉酸受容体１を安定にまたは一過性に形質移入された細胞株、および３００．１９／ＦＲ１からなる群から選択される、請求項３１に記載のキット。
34. 生物試料のスコアと参照試料のスコアとの間の比較を、あるがんが抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体に応答する可能性が高いことの指標とする方法であって、前記方法は、
    （ａ） 前記がんからとられた前記生物試料を、ＦＯＬＲ１と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片と接触させることと、
    （ｂ） 検出法を用いてステップ（ａ）の前記生物試料のＦＯＬＲ１と特異的に結合する前記抗体またはその抗原結合断片の結合を検出することと、
    （ｃ） ステップ（ｂ）の前記結合に前記スコアを割り当てることであって、前記スコアは一つまたは複数の参照試料との比較に基づいて割り当てられる、前記スコアを割り当てることと
    （ｄ） ステップ（ｃ）における前記スコアを、参照の組織または細胞のスコアと比較すること、とを含み、
    ＦＯＬＲ１を低発現する参照試料に対するスコアよりも大きな、前記がんのＦＯＬＲ１レベルに対するスコア、またはＦＯＬＲ１を高発現する参照試料に対するスコアと等しいもしくはそれより大きな、前記がんのＦＯＬＲ１レベルに対するスコアによって、前記がんが、前記抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体に応答する可能性が高いと特定される、上記方法。
35. 腫瘍試料のＦＯＬＲ１染色強度スコアと参照値との間の比較を、ある腫瘍が、抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を用いる治療に対して感受性であることの指標とする方法であって、前記方法は、
    （ａ） 前記腫瘍からとられた腫瘍試料におけるＦＯＬＲ１発現レベルを測定することであって、前記測定が、一つまたは複数の参照試料における染色強度または染色均一性と比較して、ＦＯＬＲ１を発現するがん試料における染色強度または染色均一性を識別する検出法の使用を含む、測定することと、
    （ｂ） 前記腫瘍試料の前記ＦＯＬＲ１染色強度スコアを決定することと、
    （ｃ） ステップ（ｂ）で決定された前記ＦＯＬＲ１染色強度スコアを、少なくとも１つの参照試料におけるＦＯＬＲ１タンパク質発現を測定することによって決定された前記参照値と比較すること、とを含み、前記少なくとも１つの参照試料は、前記抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を用いる治療に対し感受性ではない組織、細胞、または細胞ペレット試料であり、前記参照値よりも高い、ステップ（ｂ）で決定された前記試料の前記ＦＯＬＲ１染色強度スコアによって、前記腫瘍が、前記抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体を用いる治療に対し感受性であることが確認される、上記方法。
36. 腫瘍試料の染色スコアを、あるがんが抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体へと応答する可能性が高いことの指標とする方法であって、前記方法は、
    （ａ） 前記対象からとられた前記腫瘍試料を、ＦＯＬＲ１と特異的に結合する抗体と接触させることと、
    （ｂ） 一つまたは複数の参照試料における染色強度または染色均一性と比較して、ＦＯＬＲ１を発現するがん試料における染色強度または染色均一性を識別することができる検出法を用いて、（ａ）における前記抗体の、前記試料におけるＦＯＬＲ１に対する結合を測定すること、および前記試料に対して前記染色スコアを割り当てることと、
    （ｃ） ＦＯＬＲ１を低発現する参照試料のスコアと等しいもしくはそれより大きな、ステップ（ｂ）におけるスコアによって、前記がんが、前記抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体に応答する可能性が高いと特定されること、とを含む、上記方法。
37. 対象から得られた腫瘍試料におけるＦＯＬＲ１の発現を検出する方法であって、前記方法は、
    （ａ） 前記腫瘍試料を、ＦＯＬＲ１と特異的に結合する抗体と接触させることであって、前記腫瘍試料が、ホルマリン固定してパラフィン包埋されている、ことと、
    （ｂ） 一つまたは複数の参照試料における染色強度または染色均一性と比較して、ＦＯＬＲ１を発現するがん試料における染色強度または染色均一性を識別することができる検出法を用いて、（ｂ）における前記抗体の、前記腫瘍試料におけるＦＯＬＲ１に対する結合を測定することと、
    （ｃ） 前記腫瘍試料におけるＦＯＬＲ１の染色強度または染色均一性のレベルを、一つまたは複数の参照試料に対して比較した後に、前記腫瘍試料に対してＦＯＬＲ１発現スコアを割り当てること、とを含む、上記方法。
38. 生物試料のスコアと参照組織または細胞のスコアとの比較を、がんを有する対象が、抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体による治療計画に応答する可能性が高いことの指標とする方法であって、前記方法は、
    （ａ） 前記がんからの細胞を含む、対象からとられた前記生物試料を、ＦＯＬＲ１と特異的に結合する薬剤と接触させることと、
    （ｂ） 検出法を用いて（ａ）の前記生物試料に対する、前記薬剤の結合を検出することと、
    （ｃ） ステップ（ｂ）の前記結合に対して前記スコアを割り当てることであって、前記スコアは一つまたは複数の参照試料に対する比較に基づいて割り当てられる、前記スコアを割り当てることと、
    （ｄ） ステップ（ｃ）における前記スコアを、参照の組織または細胞のスコアと比較すること、とを含み、
    ＦＯＬＲ１を低発現する参照試料に対するスコアよりも大きな、前記がんのＦＯＬＲ１レベルに対するスコア、または、ＦＯＬＲ１を高発現する参照試料に対するスコアと等しいもしくはそれよりも大きな、前記がんのＦＯＬＲ１レベルに対するスコアによって、前記がんが、前記抗ＦＯＬＲ１抗体または抗ＦＯＬＲ１免疫複合体に応答する可能性が高いと確認される、上記方法。
39. 前記がんまたは腫瘍が卵巣がんもしくは卵巣腫瘍、子宮内膜がんもしくは子宮内膜腫瘍、または小細胞肺がんもしくは小細胞肺腫瘍である、請求項３４〜３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記検出法が手動でまたは自動化された系を使用して行われる、請求項３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記検出法がＩＨＣである、請求項３４〜４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記ＩＨＣが、レベルの異なるＦＯＬＲ１発現を識別することができる較正ＩＨＣである、請求項４１に記載の方法。
43. 前記検出法が、弱いＦＯＬＲ１発現、中程度のＦＯＬＲ１発現、または強いＦＯＬＲ１発現を有する試料に対して、ある範囲の染色強度をもたらす、請求項３４〜４２のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記検出法が、参照試料と比較して、ＦＯＬＲ１を発現する生物試料または腫瘍試料における染色強度および染色均一性を識別する、請求項３４〜４３のいずれか一項に記載の方法。
45. 前記生物試料または腫瘍試料が、ＩＨＣによるＦＯＬＲ１発現について、１またはそれより大きい染色強度スコアを有する、請求項３４〜４４のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記腫瘍試料が、ＩＨＣによるＦＯＬＲ１発現について、２またはそれより大きい染色強度スコアを有する、請求項４５に記載の方法。
47. 前記腫瘍試料が、ＩＨＣによるＦＯＬＲ１発現について、２、３、または３＋の染色強度スコアを有する、請求項４６に記載の方法。
48. ＦＯＬＲ１発現の前記レベルが、ｈｕＭｏｖ１９抗体、Ｂｎ３．２抗体、ならびに配列番号３の重鎖可変ドメインおよび配列番号４または５の軽鎖可変ドメインを含む抗体からなる群より選択される検出抗体を用いて測定される、請求項３４〜４７のいずれか一項に記載の方法。
49. 前記検出抗体が、酵素、蛍光物質、放射性標識、発光団、ビオチン、ジゴキシゲニン、フルオレセイン、トリチウム、およびローダミンからなる群から選択される検出試薬をさらに含む、請求項４８に記載の方法。
50. 前記参照試料が、陽性参照試料または陰性参照試料である、請求項３４〜４９のいずれか一項に記載の方法。
51. 前記参照試料が細胞、細胞ペレット、または組織を含む、請求項３４〜５０のいずれか一項に記載の方法。