JP5922065B2 - グリコpeg化g−csfを用いた治療方法 - Google Patents
グリコpeg化g−csfを用いた治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5922065B2 JP5922065B2 JP2013161498A JP2013161498A JP5922065B2 JP 5922065 B2 JP5922065 B2 JP 5922065B2 JP 2013161498 A JP2013161498 A JP 2013161498A JP 2013161498 A JP2013161498 A JP 2013161498A JP 5922065 B2 JP5922065 B2 JP 5922065B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- csf
- peg
- group
- moiety
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
する分子であれば、白血球減少症を軽減するのに必要な投与回数を減らすことができ、結果として生じる感染症を防ぐことができると思われる。現在入手可能なrG−CSF製品の別の問題としては、用量依存性の骨痛が起こることである。骨痛は、rG−CSFによる治療の顕著な副作用として患者が経験するものであるため、この作用を本質的に有さない製品、または、骨痛を引き起こさないよう十分な低容量で有効な製品のいずれかによって、骨痛を引き起こさないrG−CSF製品を提供することが望ましいであろう。このように、改良された組換え型G−CSF分子が明らかに必要とされている。
qは0または1であり、
Sia−PEGは、
PEG,ポリ(エチレングリコール);
PPG,ポリ(プロピレングリコール);
Ara,アラビノシル;
Fru,フルクトシル;
Fuc,フコシル;
Gal,ガラクトシル;
GalNAc,N−アセチルガラクトサミニル;
Glc,グルコシル;
GlcNAc,N−アセチルグルコサミニル;
Man,マンノシル;
ManAc,酢酸マンノサミニル;
Xyl,キシロシル;および
NeuAc,シアリル(N−アセチルニューラミニル);
M6P,マンノース−6−ホスフェート;
Sia,シアル酸,N−アセチルニューラミニル,およびその誘導体および類似体。
定義
特に定義しない限り、本明細書中で用いるすべての技術的および科学的用語は、一般に、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。一般に、本明細書において用いる命名法および細胞培養、分子生物学、有機化学および核酸化学およびハイブリダイゼーションにおける実験手順は、当該技術分野において周知であり一般的に用いられているものである。核酸およびペプチド合成に対しては標準的な技術が用いられる。技術および手順は、当該技術分野における、また、本文献を通して提供される、様々な一般参照にある従来の方法にしたがって、一般的に実施される(一般的に、参照により本願に組み込む、Sambrookら、分子クローニング:実験室マニュアル、第2版(1989)、コールドスプリングハーバー研究所出版、コールドスプリングハーバー、ニューヨークを参照)。本明細書中で用いる命名法および分析化学における実験手順、および以下に記載の有機合成は、当該技術分野において周知であり、一般的に用いられている。標準技術、またはそれを改変したものが、化学合成および化学分析のために用いられる。
「アミノ酸」という用語は、天然および合成のアミノ酸だけでなく、天然のアミノ酸と類似した様式で機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣体のこともいう。天然のアミノ酸としては、遺伝子暗号によってコードされるものだけでなく、後で修飾されたアミノ酸、たとえば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート、およびO−ホスホセリンもある。アミノ酸類似体とは、天然のアミノ酸と同一の基本化学構造、すなわち、水素に結合したα炭素、カルボキシル基、アミノ基、およびR基を有する化合物、たとえば
、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムのことをいう。このような類似体は修飾されたR基(たとえば、ノルロイシン)または修飾されたペプチド骨格を持つものの、天然のアミノ酸と同じ基本化学構造を維持している。アミノ酸模倣体とは、アミノ酸の一般的化学構造とは異なる構造を有しながらも、天然のアミノ酸と類似の様式で機能する化学化合物のことをいう。
ポリ(アルキレングリコール)、エチレングリコールやプロピレングリコールなどのコポリマー、ポリ(オキシエチル化ポリオール)、ポリ(オレフィンアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、参照によりその全体を本願に組み込む米国特許第5,629,384号に記載されるようなポリ(N−アクリロイルモルホリン)、およびそのコポリマー、ターポリマー、および混合物が挙げられる。ポリマー骨格の各鎖の分子量は様々であってよいが、典型的には約100Daから約100,000Da、しばしば約6,000Daから約80,000Daの範囲である。
より、物質をペプチド上のアミノ酸および/またはグリコシル残基に架橋する。「グリコシル連結基」は、一般に、「修飾された糖」のペプチドのアミノ酸および/またはグリコシル残基への酵素的付着によって「修飾された糖」から誘導される。グリコシル連結基は、修飾基で修飾された糖カセット(たとえば、酸化→シッフ塩基形成→還元)の形成中に分解されるサッカリドから派生する構造であってよく、または、グリコシル連結基は、無傷であってもよい。「インタクトなグリコシル連結基」とは、修飾基を共役体の残りの部分に連結するサッカリドモノマーが、たとえばメタ過ヨウ素酸ナトリウムによって、分解、たとえば酸化されていないグリコシル部分から誘導される連結基のことをいう。本発明の「インタクトなグリコシル連結基」は、天然のオリゴ糖から、グリコシル単位の付加、または親サッカリド構造からの1つ以上のグリコシル単位の除去によって得られるものであってよい。
もよい。他の送達様式としては、限定はされないが、リポソーム製剤、静脈内注射、経皮貼布などの使用が挙げられる。
「ヘテロアルキレン」として以下に記載する基をさらに含む。典型的には、アルキル(またはアルキレン)基は、1〜24炭素原子を有し、本発明においては、炭素数が10以下である基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に炭素数が8以下のより短い鎖アルキルまたはアルキレン基である。
されないが、1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルを含意する。置換基についての上記の議論から、当業者であれば「アルキル」という用語は、水素基以外の基に結合された炭素原子を含む基、たとえばハロアルキル(たとえば、−CF3および−CH2CF3)およびアシル(たとえば、−C(O)CH3、−C(O)CF3、−C(O)CH2OCH3など)を含意することを理解するであろう。
「幹細胞」とは、自身のコピーを無限に作り出すことができ、体内の様々な組織に対して特殊化されたものになりうる「包括的な(generic)」または未分化細胞のことをいう。幹細胞は、赤血球、白血球および血小板を含む正常な血液成分を生じさせることができる。幹細胞は、通常は骨髄中および血液中に存在し、移植のために採取可能である。
本明細書中で用いる「幹細胞産生を動員する」とは、in vivoまたはin vitroにおいて幹細胞数を増加させるあらゆるプロセスを含意する。幹細胞数の増加は、
始原細胞数の増加の結果でもありうる。この用語には、骨髄へのまたは骨髄からの幹細胞の移植のプロセスも含まれる。
序論
本発明は、化学療法、放射線治療、および血小板減少症にしばしば起因する造血欠乏症に関連する疾患および状態を予防、軽減および治療するために、グリコシル化G−CSFを投与する方法を包含する。G−CSFは主に骨髄に作用して炎症性白血球の産生を増大させるとともに、さらに、炎症性機能の間に消費される好中球の補充を開始させる内分泌ホルモンとしても機能する。G−CSFは、化学療法後の骨髄交換における臨床的用途も有する。
て、骨髄内に保持され、そこで成熟して赤血球や白血球になることができる。本発明の造血始原細胞の数を刺激する方法は、対象に有効量のG−CSFペプチドと高分子修飾基との間の共有結合共役体であるペプチドを投与する工程を含む。一実施形態において、ペプチドの適用によって増加する造血始原細胞は、CD34+細胞である。
骨髄抑制
骨髄抑制は、血液細胞産生の減少である。正常な血液は、酸素を運ぶための背血球や感染と戦うための白血球を含む多数の細胞を含んでいる。正常な血液には、血液の凝固を開始させる小さな細胞断片である血小板も含まれている。これらの細胞および断片は、いくつかの骨の中心に見いだされる物質である骨髄において作られる。健康な骨髄は日々、多数の赤血球、白血球および血小板を作っている。骨髄抑制においては、これらの細胞が非常にわずかにしか作られない。本発明は、骨髄抑制を治療、軽減および予防する方法および組成物を提供する。
幹細胞動員
骨髄抑制と戦うための1つの方法は、幹細胞産生を動員することである。幹細胞産生の動員には、造血始原細胞の数と、好中球および好酸球を含む顆粒球の数とを含む、幹細胞の数を増加させることが含まれる。幹細胞産生の動員には、骨髄から末梢血への幹細胞の輸送を増加させることが含まれる。末梢血は骨髄よりも容易にアクセスできることから、このような動員は、ドナーから幹細胞を採取する際の助けとなる。一態様において、本発明は、対象における幹細胞産生を動員する方法を提供する。
ニレン−ビス−(メチレン)−ビス−1,4,8,1]−テトラアザシクロテトラデカン(AMD3100)の化合物を含む第1の組成物、およびn(2)G−CSFペプチドと高分子修飾基の共有結合共役体であるペプチドを含む第2の組成物。一実施形態において、第1の組成物および第2の組成物は、任意の順序で順次に対象に投与される。別の実施形態において、第1の組成物および第2組成物は同時に投与される。一実施形態において、両組成物は対象に皮下投与される。
骨髄移植
いくつかの態様において、本発明は、骨髄移植レシピエントにおいて幹細胞産生を動員する方法および組成物を提供する。これらの方法は、レシピエントに、ある量のG−CSFペプチドと高分子修飾基との間の共有結合共役体であるペプチドを投与する工程を含む。一実施形態において、高分子修飾基は、G−CSFペプチドのグリコシルまたはアミノ酸残基において、G−CSFペプチドに、好ましくはインタクトなグリコシル連結基を介して、共有結合することのできる、水溶性ポリマーである。当該ペプチドは、レシピエントに、骨髄の移植前、移植後、または移植と同時のいずれに投与してもよい。
造血細胞移植
造血細胞の移植は、様々な遺伝性または悪性の疾病に対する一般的な治療である。移植手法によっては、全骨髄集団を利用するものもあるが、別の手法では、幹細胞に対する富化を行ったより限定された集団を利用する。骨髄に加えて、上記のような細胞は、末梢血や新生児の臍帯血などの他の供給源から得ることもできる。末梢血からの幹細胞を用いる一つの利点は、これらの細胞が、骨髄においてよりも、末梢血において、より容易にアクセス可能であることである。しかしながら、末梢血幹細胞移植に対する制限因子は、循環する多能性幹/始原細胞の数が少ないことである。したがって、移植においての使用のために、ex vivoにおいて幹細胞を拡張することが必要である。
臓器移植
骨髄移植と同様に、肝臓、腎臓、心臓および肺などの固体臓器移植片は、レシピエントにおいて様々な免疫反応を引き起こしうる。そのような免疫反応は、これらの移植片の急性拒絶につながることもある。G−CSFおよび他の造血成長因子を、そのような反応を治療するために用いることができる(米国特許第5,718,893号)。したがって、本発明の方法および組成物は、患者における臓器移植の急性拒絶の発生を予防または低減するために用いることができる。
心臓疾患
一実施形態において、本発明の方法および組成物は、心疾患を軽減し、心機能を向上させるために用いることができる。一実施形態において、本発明の方法および組成物は、血管形成幹細胞の放出を刺激するために用いられる。G−CSFによる治療は、複数の外科手術を受けた患者、および最大投与量の従来の医薬品を受けた患者を含む、心疾患患者における狭心症を減らすことができる(たとえば、Medical News Today,2007年6月4日、「重篤な心疾患患者に新たな希望(Severe Heart Disease Patients Offered New Hope)」を参照のこと)。他の研究には、G−CSFが心筋を救済および保護して、心疾患によって当該筋肉が損傷を受けている場合でも、これらの筋肉が死ぬことを防ぐことができることが示されている(たとえば、Sunday Telegraph News,2007年8月5日,「自身を救う我が世界初の心臓(Our World−first hearts that Repair Themselves)」を参照のこと)。G−CSFは、単独、または患者からの成人幹細胞と組み合わせて、心臓内の死んだ組織を修復し、新しい血管を生み出すための治療として用いることができる。
神経疾患
一実施形態において、本発明の方法および組成物は、特に限定はされないが、アルツハイマー病や他の退行性脳障害などの神経疾患を治療するために用いることができる。アル
ツハイマー病のマウスモデルにおける研究から、G−CSFがこれらのモデルにおいてアルツハイマー様症状を逆転させることができることが示された(たとえば、Tsaiら、(2007年)、J.Exp.Med.204(6):1273〜80頁)。これらの研究は、血流中へのG−CSFの注射が、骨髄からの造血幹細胞の放出を容易にするということを示している。これらの幹細胞は、血流から脳内へと渡り、ここで、損傷部位に付着して、新しい細胞に分化する。G−CSFの適用は、ニューロン損傷が最も大きい場所での、新しい細胞の成長をもたらす。
G−CSF共役体
上述の方法のいくつかによれば、ペプチドは、G−CSFペプチドと高分子修飾基との間の共有結合共役体である。高分子修飾基は、G−CSFペプチドのグリコシルまたはアミノ酸残基において、好ましくはグリコシル連結基を介して、G−CSFペプチドに共有結合されることができる。一実施形態において、グリコシル連結基は、インタクトなグリコシル連結基である。好ましい実施形態において、高分子修飾基およびグリコシル連結基は、リンカーを介して共有結合される。例示的実施形態において、高分子修飾基はポリ(エチレングリコール)などの水溶性ポリマーである。
チドに酵素的に付着させることによって形成される。修飾された糖は、G−CSFペプチドと糖上の修飾基との間に介在する場合、本明細書中でたとえば「インタクトなグリコシル連結基」として称してもよいものになる。グリコシルトランスフェラーゼなどの酵素の優れた選択性を用いて、本発明は、1つ以上の特定位置に所望の基を有するペプチドを提供する。したがって、本発明によれば、修飾された糖は、G−CSFペプチド鎖上の選択された場所に直接付着されるか、あるいは、修飾された糖は、糖ペプチドの炭水化物部分上に付加される。修飾された糖が糖ペプチド炭水化物に結合し、かつ、G−CSFペプチド骨格のアミノ酸残基に直接結合しているペプチドも、本発明の範囲に含まれる。
修飾された糖
本発明は、修飾された糖、修飾された糖ヌクレオチド、および修飾された糖の共役体を提供する。本発明の修飾された糖化合物において、糖部分は好ましくは、サッカリド、デオキシサッカリド、アミノサッカリドまたはN−アシルサッカリドである。「サッカリド」という用語およびそれに同一の「サッカリル」、「糖」および「グリコシル」とは、モノマー、ダイマー、オリゴマーおよびポリマーのことをいう。糖分子もまた、修飾基で官
能化される。修飾基は、典型的には、糖上のアミン、スルフヒドリル、またはヒドロキシルたとえば一級ヒドロキシル部分との共役を介して、糖部分に共役される。例示的実施形態において、修飾基は、糖上のアミン部分を介して、たとえば、修飾基の反応性誘導体とアミンの反応を介して形成されたアミド、ウレタンまたは尿素を介して付着される。
グリコシル連結基
上述の任意の方法のペプチド共役体によれば、ペプチド共役体のいくつかの実施形態は、シアル酸残基であるグリコシル連結基を含む。
別の実施形態において、グリコシル連結基は、下記の式による構造を有するシアル酸残基である。
さらに別の実施形態において、グリコシル連結基は、下記の式を有する修飾シアリル残基を含む。
R7はH、置換または非置換アルキルまたは置換または非置換ヘテロアルキルを表し;
R3およびR4は、独立してH、置換または非置換アルキル、OR8,NHC(O)R9から選択されたメンバーであり、
R8およびR9は独立して、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキルまたはシアル酸から選択され;
Laは結合、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるリンカーであり;
R16およびR17は、独立して、高分子アームから選択され;
X2およびX4は、独立して選択されるポリマー部分R16およびR17をCに接合する連結断片であり;
X5は非反応性基である。
(式中、
R15は、修飾されたシアリル残基であり、pは1〜10の整数である。)
さらなる実施形態において、グリコシル連結基は、
(式中、
AAは前記ペプチドのアミノ酸残基であり;
tは0または1の整数であり;
pは1〜10の整数であり;
R15は、H、OH、シアル酸、前記修飾されたシアリル残基およびSia−Siapから選択されたメンバーであり、
Siapは、前記修飾されたシアリル残基であり、
少なくとも1つのR15は、前記修飾されたシアリル残基およびSia−Siapから選択される。)一実施形態において、アミノ酸残基は、アスパラギン残基である。
結合は、たとえば、グリコシル部分上のNH2と、修飾基上の相補的な活性基との間で形成されるものである。したがって、結合としては、限定はされないが、たとえば、NHR1、OR1、SR1などが挙げられる。たとえば、R1がカルボン酸部分を含む場合には、この部分は活性化されて、グリコシル残基上のNH2部分と結合されて、NHC(O)R1の構造を有する結合を与えることができる。同様に、OHおよびSH基は、それぞれ対応するエーテルまたはチオエーテル誘導体に変換可能である。
他の連結基はエーテル、チオエーテルおよびアミンである。たとえば、一実施形態において、リンカーはグリシン残基などのアミノ酸残基である。グリシンのカルボン酸部分は、グリコシル残基上のアミンとの反応によって対応するアミドに変換され、グリシンのアミンは、修飾基の活性化されたカルボン酸またはカルボン酸塩との反応により対応するアミドまたはウレタンに変換される。
本発明の選択される共役体は、マンノース、ガラクトースまたはガラクトースに基づくものであるか、またはマンノース、ガラクトースまたはガラクトースの立体化学を有する種に基づく。これらの共役体の一般式は次のとおりである。
Lに関して、L1によるリンカー種の例としては、結合、アルキルまたはヘテロアルキル部分が挙げられる。
コシル連結基カセットは、次の式を有するようなシアル酸構造に基づく。
さらに別の例示的実施形態において、基質と、修飾基がサッカリル部分の6−炭素位においてリンカーを介して付着されているサッカリル部分の1位との間で共役体が形成される。したがって、本実施形態による説明的共役体は次の式を有する。
水溶性ポリマー
いくつかの実施形態において、本発明のG−CSF共役体の高分子修飾基は、水溶性ポリマーである。これらの水溶性ポリマーは、線形または分枝状ポリマーであってよい。一実施形態において、水溶性ポリマーは、本質的に均質に分散された分子量分布を有する。
、タンパク質など)などの種も包含する。本発明は、ポリマーが共役体の残りの部分を付着させることのできる点を有していなければならない、という一つの制限はあるが、任意の水溶性ポリマーによって実施することができる。
、独立して部分O、S、N−R11を表す。符号Vは、OH、NH2、ハロゲン、S−R12、活性化エステルのアルコール成分、活性化アミドのアミン成分、糖−ヌクレオチド、およびタンパク質を表す。添え字p、q、sおよびvは、0〜20の整数から独立して選択されたメンバーである。符号R9、R10、R11およびR12は、独立してH、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロアリールを表す。
本発明の例示的実施形態において、PEGはm−PEG(5kD、10kD、または20kD)である。分枝状PEG種としては、たとえば、m−PEGが20kDm−PEGであるセリン−またはシステイン−(m−PEG)2が挙げられる。
態において、本発明の方法によってPEG部分により誘導体化されたペプチドのin vivo半減期は、誘導体化されていないペプチドのin vivo半減期に比べて増大する。
G−CSFペプチド
任意の配列を有する、本質的に任意の顆粒球コロニー刺激因子ペプチドまたは物質が、本発明の共役体のペプチド成分として使用される。顆粒球コロニー刺激因子は、クローニングされ、配列決定されている。例示的実施形態において、G−CSFペプチドは、配列番号1で示される配列を有する。
別の例示的実施形態において、G−CSFペプチドは、配列番号2で示される配列を有する。
他の例示的実施形態において、G−CSFペプチドは、下記の配列番号3〜11で示される配列を有する。
MAGPATQSPMKLMALQLLLWHSALWTVQEATPLGPASSLPQSFLLKCLEQVRKIQGDGAALQEKLCATYKLCHPEELVLLGHSLGIPWAPLSSCPSQALQLAGCLSQLHSGLFLYQGLLQALEGISPELGPTLDTLQLDVADFATTIWQQMEELGMAPALQPTQGAMPAFASAFQRRAGGVLVASHLQSFLEVSYRVLRHLAQP(配列番号4)
MAGPATQSPMKLMALQLLLWHSALWTVQEATPLGPASSLPQSFLLKCLEQVRKIQGDGAALQEKLVSECATYKLCHPEELVLLGHSLGIPWAPLSSCPSQALQLAGCLSQLHSGLFLYQGLLQALEGISPELGPTLDTLQLDVADFATTIWQQMEELGMAPALQPTQGAMPAFASAFQRRAGGVLVASHLQSFLEVSYRVLRHLAQP(配列番号5)
MVTPLGPASSLPQSFLLKCLEQVRKIQGDGAALQEKLCATYKLCHPEELVLLGHTLGIPWAPLSSCPSQALQLAGCLSQLHSGLFLYQGLLQALEGISPELGPTLDTLQLDVADFATTI
WQQMEELGMAPALQPTQGAMPAFASAFQRRAGGVLVASHLQSFLEVSYRVLRHLAQP(配列番号6)
MTPLGPASSLPQSFLLKCLEQVRKIQGDGAALQEKLCATYKLCHPEELVLLGHTLGIPWAPLSSCPSQALQLAGCLSQLHSGLFLYQGLLQALEGISPELGPTLDTLQLDVADFATTIWQQMEELGMAPALQPTQGAMPAFASAFQRRAGGVLVASHLQSFLEVSYRVLRHLAQP(配列番号7)
MVTPLGPASSLPQSFLLKCLEQVRKIQGDGAALQEKLCATYKLCHPEELVLLGSSLGIPWAPLSSCPSQALQLAGCLSQLHSGLFLYQGLLQALEGISPELGPTLDTLQLDVADFATTIWQQMEELGMAPALQPTQGAMPAFASAFQRRAGGVLVASHLQSFLEVSYRVLRHLAQP(配列番号8)
MQTPLGPASSLPQSFLLKCLEQVRKIQGDGAALQEKLCATYKLCHPEELVLLGHSLGIPWAPLSSCPSQALQLAGCLSQLHSGLFLYQGLLQALEGISPELGPTLDTLQLDVADFATTIWQQMEELGMAPALQPTQGAMPAFASAFQRRAGGVLVASHLQSFLEVSYRVLRHLAQP(配列番号9)
MTPLGPASSLPQSFLLKCLEQVRKIQGDGAALQEKLCATYKLCHPEELVLLGHSLGIPWAPLSSCPSQALQLAGCLSQLHSGLFLYQGLLQALEGISPELGPTLDTLQLDVADFATTIWQQMEELGMAPALQPTQGAMPAFASAFQRRAGGVLVASHLQSFLEVSYRVLRHLAQPTQGAMP(配列番号10)および
MTPLGPASSLPQSFLLKCLEQVRKIQGDGAALQEKLCATYKLCHPEELVLLGSSLGIPWAPLSSCPSQALQLAGCLSQLHSGLFLYQGLLQALEGISPELGPTLDTLQLDVADFATTIWQQMEELGMAPTTTPTQTAMPAFASAFQRRAGGVLVASHLQSFLEVSYRVLRHLAQP(配列番号11)
本発明は、本明細書中に記載の配列には限定されない。
(式中、Dは−OHおよびR1−L−HN−から選択されたメンバーであり;GはR1−L−および−C(O)(C1〜C6)アルキルから選択されたメンバーであり;R1は、直鎖または分枝状ポリ(エチレングリコール)残基を含む部分から選択されたメンバーからなる部分であり、Lは、DがOHのときにGがR1−L−であり、Gが−C(O)(C1〜C6)アルキルのときにDがR1L−NH−となるように、結合、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキルから選択されたメンバーであるリンカーである。本明細書に挙げる修飾されたシアル酸構造において、COOHは、COO−および/またはその塩も表す。)
一実施形態において、R1−Lは次の式を有する。
さらに別の実施形態において、本発明は、R1が、以下のものから選択されたメンバーである構造を有するG−CSFペプチドを提供する。
他の実施形態において、R1は、
から選択されたメンバーである構造を有する。
整数である。添え字qは1である。添え字e、f、gおよびhは独立して0〜6から選択される整数である。添え字j、k、lおよびmは、独立して0〜100の整数から選択される。添え字v、w、xおよびyは、独立して0および1から選択される整数であり、v、w、xおよびyのうちの少なくとも1つが1である。符号AAは、G−CSFペプチドのアミノ酸残基を表す。
符号Sia−(R)は、下記の式を有する基を表す。
水不溶性ポリマー
別の実施形態において、上記で議論したものと同様に、修飾された糖は、水溶性ポリマーではなく水不溶性ポリマーを含む。本発明の共役体は、1つ以上の水不溶性ポリマーを含んでいてもよい。治療的ペプチドを制御された様式で送達するための媒体としての共役体を使用することにより、本発明の本実施形態を説明する。高分子薬剤送達系は当該技術分野において知られている。たとえば、Dunnら編、高分子薬物および薬物送達系(POLYMERIC DRUGS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS)、ACSシンポジウムシリーズ第469巻、American Chemical Society(ワシントンD.C.)(1991年)を参照のこと。当業者であれば、実質的にあらゆる既知の薬剤送達系を本発明の共役体に適用できることを理解するであろう。
酢酸ビニル)、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、プルロニックおよびポリビニルフェノールおよびそのコポリマーが挙げられる。
は、架橋されておらず、水溶性であるので、体は分解されたブロックコポリマー組成物を排泄することができる。Younesら、J Biomed.Mater.Res.21:1301〜1316頁(1987年);およびCohnら、J Biomed.Mater.Res.22:993〜1009頁(1988年)を参照のこと。
G−CSF共役体の調製方法
上で議論した共役体に加えて、本発明はこれらおよび他の共役体を調製する方法も提供する。したがって、一態様において、本発明は選択部分とG−CSFペプチドとの間の共有結合的共役体を形成する方法を提供する。さらに、本発明は、本発明の共役体が、体内
の特定の組織または領域を標的とするようにする方法を提供する。
Thr−α−l−GalNAc−β−1,3−Gal−α2,3−Sia*
(式中、Sia*は、シアル酸−修飾基カセットである)
複数の酵素とサッカリル供与体を用いる上記のような本発明の方法において、個々のグリコシル化工程は、別々に行ってもよいし、「シングルポット」反応において組み合わせてもよい。たとえば、上述の3つの酵素反応において、GalNAcトランスフェラーゼ、GalTおよびSiaTおよびそれらの供与体は、単一の容器中で組み合わせてもよい。あるいは、GalNAc反応を単独で行い、GalTおよびSiaTの両者および適当なサッカリル供与体を1つの工程として加えてもよい。反応を実行する別の様式は、各酵素、次いて適当な供与体を添加し、「シングルポット」モチーフにおいて反応を行うことを含む。上述の方法のそれぞれを組み合わせることは、本発明の化合物を調製するのに有用である。
本発明の方法は、組み替えによって生産された不完全にグリコシル化されたペプチドをも提供する。本発明の方法において修飾された糖を利用して、G−CSFペプチドを同時にさらにグリコシル化して、たとえばPEG部分、治療剤などで誘導体化することができる。修飾された糖の糖部分は、完全にグリコシル化されたペプチドにおいて適切に受容体に共役されるであろう残基であってもよいし、または所望の特性を有する別の糖部分であってもよい。
ミノ酸に翻訳されるコドンが作られるように、突然変異させることによって、改変される。突然変異は好ましくは当該技術分野において知られる方法を用いて行われる。
CRC CRIT.REV.BIOCHEM.,259〜306頁(1981年)に記載されている。
符号Gは、R1−L−または−C(O)(C1〜C6)アルキルを表し、R1は直鎖または分枝状ポリ(エチレングリコール)残基を含む部分である。符号Lは、結合、置換または非置換アルキル、および置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるリンカーを示す。一般に、DがOHである場合、GはR1−L−であり、Gが−C(O)(C1〜C6)アル
キルである場合、DはR1−L−NH−である。本発明の方法は、(a)基質G−CSFペプチドをPEG−シアル酸供与体と、PEG−シアル酸部分を供与体から基質G−CSFペプチドへ転移させることのできる酵素とに接触させることを含む。
る。
本発明の方法によって修飾されたG−CSFペプチドは、合成または野生型ペプチドのいずれであってもよく、あるいは、部位特異的変異などの当該技術分野において知られる方法によって製造される変異ペプチドであってもよい。ペプチドのグリコシル化は、典型的にはN−結合されているか、O−結合されている。N−結合の例としては、アスパラギン残基の側鎖への修飾された糖の付着が挙げられる。トリペプチド配列のアスパラギン−X−セリンおよびアスパラギン−X−スレオニン(Xはプロリン以外の任意のアミノ酸)は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的付着に対する認識配列である。したがって、ポリペプチド中にこれらのいずれかのトリペプチド配列が存在することにより、潜在的グリコシル化部位が作られる。O−結合型グリコシル化とは、1つの糖(たとえば、N−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、マンノース、GlcNAc、グルコース、フコースまたはキシロース)が、異常または非天然のアミノ酸、たとえば5−ヒドロキシプロリンまたは5−ヒドロキシリジンを用いてもよいが、好ましくはセリンまたはスレオニンのヒドロキシ側鎖に付着することをいう。
によって反応を触媒することができる。このような実施形態において、グリコシル供与体分子(たとえば、所望のオリゴまたはモノサッカリド構造)は、脱離基を含み、反応によって、供与体分子がタンパク質上のGlcNAc残基に付加される。たとえば、脱離基は、フルオリドなどのハロゲンであってもよい。他の実施形態において、脱離基は、Asn、またはAsn−ペプチド部分である。さらなる実施形態において、グリコシル供与体分子上のGlcNAc残基は修飾されている。たとえば、GlcNAc残基は、1,2オキサゾリン部分を含んでいてもよい。
以下に示す議論において、本発明は、修飾されたシアル酸部分のグリコシル化ペプチドへの共役によって例示する。例示的な修飾されたシアル酸はPEGで標識されている。以下に示すPEG−修飾されたシアル酸およびグリコシル化ペプチドの使用に対する議論は、説明を明確化することに焦点を合わせており、本発明をこれらの2つのパートナーの共役体に限定することを意味するものではない。当業者であれば、この議論がシアル酸以外の修飾グリコシル部分の付加に一般的に適用可能であることを理解するであろう。さらに、この議論は、他のPEG部分、治療的部分および生体分子を含むPEG以外の物質によるグリコシル単位の修飾にも同様に適用可能である。
,J.Biol.Chem.253:5617〜5624頁(1978年)を参照のこと)。
別の例示的実施形態において、高マンノース構造は、二分岐構造が枝分かれするマンノースまで「トリミング」される。一例において、PEG部分は、ポリマーで修飾したGlcNAcを介して付加される。あるいは、非修飾GlcNAcをマンノースに付加してから、PEG部分の付加したGalを付加してもよい。さらに別の実施形態において、非修
飾GlcNAcおよびGal残基が順にマンノースに付加され、次にPEG部分で修飾されたシアル酸部分が付加される。
スキーム1
スキーム2
を除去し、末端GlcNAcを糖ペプチド上のGlcNAcが結合したAsnとして露出させる。UDP−Gal−PEGおよび適当なガラクトシルトランスフェラーゼを用いて、露出したGlcNAc上にPEG−ガラクトース官能性を導入する。
スキーム3
酵素
アシル結合した共役体を形成する文脈中、上記で議論した酵素に加えて、共役体と初発基質(たとえば、ペプチド、脂質)のグリコシル化パターンを加工したり、トリミングしたり、または他の酵素を用いた方法によって修飾することができる。糖供与体を受容体に転移させる酵素を用いてペプチドおよび脂質を改作する方法は、DeFrees,2003年4月17日公表のWO03/031464A2のなかに非常に詳細に議論されている
。本発明において用いる選択された酵素を以下に簡単にまとめる。
グリコシルトランスフェラーゼ(糖転移酵素)
グリコシルトランスフェラーゼは、活性化糖(供与体NDP−またはNMP−糖)の、タンパク質、糖ペプチド、脂質または糖脂質、または成長中のオリゴサッカリドの非還元末端への付加を段階的に触媒する。N−結合型糖ペプチドは、トランスフェラーゼおよび脂質が結合したオリゴサッカリド供与体Dol−PP−NAG2Glc3Man9を介したエンブロック転移と、その後のコアのトリミングによって合成される。この場合、「コア」サッカリドの性質は、その後の付着とは幾分異なっている。非常に多くのグリコシルトランスフェラーゼが、当該技術分野において知られている。
Reviews in Microbiology 23(3):139〜180頁(1996年))。このような酵素としては、限定はされないが、β1,6ガラクトシルトランスフェラーゼやβ1,3ガラクトシルトランスフェラーゼを含む、大腸菌(Eschericia coli)やネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)などの種のrfaオペロンのタンパク質(たとえば、EMBLアクセス番号M80599およびM86935(大腸菌);EMBLアクセス番号S56361(ネズミチフス菌)を参照のこと)、グルコシルトランスフェラーゼ(Swiss−Protアクセス番号P25740(大腸菌)、β1,2−グルコシルトランスフェラーゼ(rfaJ)(Swiss−Protアクセス番号P27129(大腸菌)およびSwiss−Protアクセス番号P19817(ネズミチフス菌))、ならびにβ1,2−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ(rfaK)(EMBLアクセス番号U00039(大腸菌)が挙げられる。アミノ酸配列の知られている他のグリコシルトランスフェラーゼとしては、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、大腸菌、ネズミチフス菌、チフス菌(Salmonella Enterica)、腸炎エルシニア菌(Yersinia enterocolitica)、ライ菌(Mycobacterium leprosum)などの生物においてキャラクタライズされているrfaBのようなオペロンによって,および緑膿菌のrhlオペロンによってコードされるものが含まれる。
クト−N−ネオテトラオース鎖における最後の3つの糖を付加するのに必要なグリコシルトランスフェラーゼ酵素をコードする(Wakarchukら,J.Biol.Chem.271:19166〜73頁(1996年))。細菌、IgtBおよびIgtA遺伝子産物の酵素活性が実証され、これは、それらの提案されていたグリコシルトランスフェラーゼ機能についての最初の直接的証拠を提供するものであった(Wakarchukら,J.Biol.Chem.271(45):28271〜276頁(1996年))。淋菌においては、ラクト−N−ネオテトラオース構造の末端ガラクトースの3位に付加するIgtDと、末端α−D−Galを切断型LOSのラクトース要素に付加して、Pk血液型抗原構造を創出するIgtCとのさらに2つの遺伝子がある(前掲のGotshlich(1994年))。髄膜炎菌において、別の免疫型L1もまた、Pk血液型抗原を発現し、IgtC遺伝子を担持することが示されている(前掲のJenningsら,(1995年))。ナイセリアグリコシルトランスフェラーゼおよび関連遺伝子は、米国特許第5,545,553号(Gotschlich)にも記載されている。ピロリ菌(Helicobacter pylori)からのα1,2−フコシルトランスフェラーゼおよびα1,3−フコシルトランスフェラーゼに対する遺伝子は、すでにキャラクタライズされている(Martinら,J.Biol.Chem.272:21349〜21356頁(1997年))。本発明において有用なものとしては、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)のグリコシルトランスフェラーゼもある(たとえば、http://afmb.cnrs−mrs.fr/〜pedro/CAZY/gtf_42.htmlを参照のこと)。
フコシルトランスフェラーゼ(フコシル基転移酵素)
いくつかの実施形態において、本発明の方法において用いられるグリコシルトランスフェラーゼは、フコシルトランスフェラーゼである。フコシルトランスフェラーゼは、当業者に知られている。フコシルトランスフェラーゼの例としては、L−フコースをGDP−フコースから受容体糖のヒドロキシ位に転移させる酵素が挙げられる。非ヌクレオチド糖を受容体に転移させるフコシルトランスフェラーゼもまた、本発明において有用である。
ガラクトシルトランスフェラーゼ(ガラクトシル基転移酵素)
別の群の実施形態において、グリコシルトランスフェラーゼはガラクトシルトランスフェラーゼである。ガラクトシルトランスフェラーゼとしては、たとえば、α(1,3)ガラクトシルトランスフェラーゼ(E.C.No.2.4.1.151,たとえば、Dabkowskiら,Transplant Proc.25:2921(1993年)およびYamamotoら.Nature 345:229〜233頁(1990年)、ウシ(GenBank j04989,Joziasseら,J.Biol.Chem.264:14290〜14297頁(1989年))、マウス(GenBank m26925;Larsenら,Proc.Natl Acad.Sci.USA 86:8227〜8231頁(1989年))、ブタ(GenBank L36152;Strahanら,Immuno genetics 41:101〜105頁(1995年)を参照)が挙げられる。別の適切なα1,3ガラクトシルトランスフェラーゼは、血液型B抗原の合成に関与するものである(EC2.4.1.37,Yamamotoら、J.Biol.Chem.265:1146〜1151頁(1990年)(ヒト))。ガラクトシルトランスフェラーゼのさらなる例は、コアGal−T1である。
Biol Cell 5:519〜528頁(1994年))が挙げられる。
シアリルトランスフェラーゼ(シアル酸転移酵素)
シアリルトランスフェラーゼは、本発明の組み替え細胞および反応混合物において有用な別のタイプのグリコシルトランスフェラーゼである。組換えシアリルトランスフェラーゼを産生する細胞は、シアリルトランスフェラーゼに対するシアル酸供与体であるCMP−シアル酸も産生する。本発明において使用するのに適したシアリルトランスフェラーゼの例としては、ST3GalIII(たとえば、ラットまたはヒトST3GalIII)、ST3GalIV、ST3GalI、ST3GalII、ST6GalI、ST3GalV、ST6GalII、ST6GalNAcI、ST6GalNAcII、およびST6GalNAcIII(本明細書中で用いるシアリルトランスフェラーゼの命名法は、Tsujiら,Glycobiology 6:v−xiv(1996年)に記載されている)が挙げられる。α(2,3)シアリルトランスフェラーゼ(EC2.4.99.6)と呼ばれる例示的なα(2,3)シアリルトランスフェラーゼは、シアル酸をGalβ1→3Glcジサッカリドまたはグリコシドの非還元末端Galに転移させる。Van den Eijndenら,J.Biol.Chem.256:3159(1981年)、Weinsteinら,J.Biol.Chem.257:13845(1982)およびWenら,J.Biol.Chem.267:21011(1992)を参照のこと。別の例示的α2,3−シアリルトランスフェラーゼ(EC2.4.99.4)は、シアル酸をジサッカリドまたはグリコシドの非還元端Galに転移させる。Rearickら,J.Biol.Chem.254:4444(1979年)およびGillespieら、J.Biol.Chem.267:21004(1992年)を参照のこと。さらなる酵素の例としては、Gal−β−1,4−GlcNAcα−2,6シアリルトランスフェラーゼ(Kurosawaら Eur.J.Biochem.219:375〜381頁(1994年)を参照のこと)が挙げられる。
シアリルトランスフェラーゼが糖ペプチドをシアリル化する能力を、ウシST6GalI、ST3GalIIIのいずれかまたは両シアリルトランスフェラーゼと比べて比較する。あるいは、他の糖ペプチドまたは糖ペプチド,またはペプチド骨格から酵素的に遊離されたN−結合オリゴサッカリドを、この評価のために、アシアロ−α1AGPの代わりに用いることもできる。糖ペプチドのN−結合オリゴサッカリドを、ST6GalIよりも効率的にシアリル化する能力を有するシアリルトランスフェラーゼが、ペプチドシアリル化に対する実用的な大量プロセスにおいて有用である。
GalNAcトランスフェラーゼ
N−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼは、本発明を実施するにあたって、特にGalNAc部分をペプチドのO−結合型グリコシル化部位のアミノ酸に結合させるのに有用である。適切なN−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼとしては、限定はされないが、たとえば、α(1,3)N−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ、β(1,4)N−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ(Nagataら,J.Biol.Chem.267:12082〜12089頁(1992年)およびSmithら,J.Biol Chem.269:15162(1994年))およびポリペプチドN−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ(Homaら,J.Biol.Chem.268:12609(1993年))が挙げられる。
細胞結合グリコシルトランスフェラーゼ
別の実施形態において、本発明の本方法において用いられる酵素は、細胞に結合したグリコシルトランスフェラーゼである。多くの可溶性グリコシルトランスフェラーゼが知られているが(たとえば、米国特許第5,032,519号を参照のこと)、グリコシルトランスフェラーゼは、細胞に結合しているときは、一般に膜に結合した形態である。これまでに研究されてきた膜に結合した酵素の多くは、内在性タンパク質であると考えられている。すなわち、それらは超音波処理によって膜から遊離することはなく、可溶化には界面活性剤が必要である。表面グリコシルトランスフェラーゼが、脊椎動物および無脊椎動物の細胞の表面上で同定されており、これらの表面トランスフェラーゼは、生理的条件下において触媒活性を維持することが理解されている。しかしながら、細胞表面グリコシルトランスフェラーゼのよりよく理解されている機能は、細胞間認識に対するものである(Roth,細胞上の現象に対する分子アプローチ(MOLECULAR APPROACHES to SUPRACELLULAR PHENOMENA),1990年)。
スフェラーゼを発現することが知られているマウス細胞系列から単離されたmRNAから作成したcDNAライブラリをCOS−1細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクト細胞を培養し、α1−3ガラクトシルトランスフェラーゼ活性について分析した。
スルホトランスフェラーゼ(硫酸転移酵素)
本発明は、硫酸化分子を含むペプチド、たとえば、ヘパリンなどの硫酸化ポリサッカリド、硫酸ヘパラン、カラギーナン、および関連化合物などを製造する方法も提供する。適切なスルホトランスフェラーゼとしては、たとえば、コンドロイチン−6−スルホトランスフェラーゼ(Fukutaら、J.Biol.Chem.270:18575〜18580頁(1995年)によって記載されるトリcDNA;GenBankアクセス番号D49915)、グリコサミノグリカンN−アセチルグルコサミンN−デアセチラーゼ/N−スフフォトランスフェラーゼ1(Dixonら,Genomics 26:239〜241頁(1995年);UL18918)、およびグリコサミノグリカンN−アセチルグルコサミンN−デアセチラーゼ/N−スルホトランスフェラーゼ2(Orellanaら,J.Biol.Chem.269:2270〜2276頁(1994年)およびErikssonら,J.Biol.Chem.269:10438〜10443頁(1994年)に記載のマウスcDNA;GenBankアクセス番号U2304に記載のヒトcDNA)が挙げられる。
グリコシダーゼ
本発明は、野生型および変異グリコシダーゼを使用することも包含する。変異β−ガラクトシダーゼ酵素は、α−グリコシルフルオリドのガラクトシル受容体分子への連結を介してジサッカリドの形成を触媒することが実証されている(Withers,2001年9月4日公表の米国特許第6,284,494号)。本発明において用いる他のグリコシダーゼとしては、たとえば、β−グルコシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、β−マンノシダーゼ、β−アセチルグルコサミニダーゼ、β−N−アセチルガラクトサミニダーゼ、β−キシロシダーゼ、β−フコシダーゼ、セルラーゼ、キシラナーゼ、ガラクタナーゼ、マンナナーゼ、ヘミセルラーゼ、アミラーゼ、グルコアミラーゼ、α−グルコシダーゼ、α−ガラクトシダーゼ、α−マンノシダーゼ、α−N−アセチルグルコサミニダーゼ、α−N−アセチルガラクトース−アミニダーゼ、アミニダーゼ、α−キシロシダーゼ、α−フコシダーゼ、およびノイラミニダーゼ/シアリダーゼが挙げられる。
固定化酵素
本発明は、固体支持体および/または可溶性支持体上に固定化された酵素の使用も提供する。例示的実施形態において、本発明の方法にしたがって、インタクトなグリコシルリンカーを介してPEGに共役されたグリコシルトランスフェラーゼが提供される。PEG−リンカー−酵素共役体は、任意選択で固体支持体に付着されてもよい。本発明の方法において固体に支持された酵素を使用することにより、反応混合物のワークアップと、反応生成物の精製が簡単になり、酵素の簡便な回収が可能になる。グリコシルトランスフェラーゼ共役体は、本発明の方法において利用される。他の酵素と支持体の組み合わせも当業者には明らかであろう。
融合タンパク質
他の例示的実施形態において、本発明の方法は、所望の糖ペプチド共役体の合成に関与する2つ以上の酵素活性を有する融合タンパク質を利用する。融合ポリペプチドは、たとえば、アクセサリ酵素の触媒的に活性なドメインと接合された、グリコシルトランスフェ
ラーゼの触媒的に活性なドメインで構成される。アクセサリ酵素の触媒ドメインは、たとえば、グリコシルトランスフェラーゼに対する供与体であるヌクレオチド糖の形成における工程を触媒するか、グリコシルトランスフェラーゼサイクルに含まれる反応を触媒する。たとえば、グリコシルトランスフェラーゼをコードするポリヌクレオチドを、インフレームで、ヌクレオチド糖合成に関与する酵素をコードするポリヌクレオチドと接合することもできる。得られる融合タンパク質は、ヌクレオチド糖の合成だけでなく、糖部分の受容体分子への転移をも触媒することができる。融合タンパク質は、1つの発現可能なヌクレオチド配列中に連結された2つ以上のサイクル酵素であってもよい。他の実施形態において、融合タンパク質は、2つ以上のグリコシルトランスフェラーゼの触媒的に活性なドメインを含んでいてもよい。たとえば、米国特許第5,641,668号を参照のこと。本発明の修飾された糖ペプチドは、様々な適切な融合タンパク質を利用して容易に設計および製造することができる(たとえば、1999年6月24日公表のWO99/31224である、PCT特許出願PCT/CA98/01180を参照のこと)。
修飾された糖の調製
本発明の方法は、一般に修飾された糖を利用する。一態様において、糖部分または糖部分−リンカーカセットと、PEGまたはPEG−リンカーカセット基とが、反応性基を使用して互いに連結され、典型的にはかかる連結プロセスにより新しい有機官能基または非反応性種へ変換される。糖反応性官能基は、糖部分上の任意の位置に配置されている。反応性基と、本発明を実施するのに有用な反応のクラスは、一般にバイオコンジュゲート化学の分野において周知のものとする。反応性糖部分によって利用できる現時点において好ましい反応のクラスは、比較的穏やかな条件において進行するものである。これらには、限定はされないが、求核置換(たとえば、アミンおよびアルコールのハロゲン化アシル、活性エステルとの反応)、求電子置換(たとえば、エナミン反応)、および炭素−炭素結合、および炭素−ヘテロ原子多重結合への付加(たとえば、Michael反応、Diels−Alder付加)が挙げられる。これらおよび他の有用な反応は、たとえば、March,「先進有機化学(ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY)」,第3版,John Wiley&Sons,ニューヨーク、1985年;Hermanson,BIOCONJUGATE TECHNIQUES,アカデミックプレス,サンジエゴ、1996年;およびFeeneyら,「タンパク質の修飾(MODIFICATION OF PROTEINS);Advances in Chemistry Series,Vol.198,American Chemical Society,ワシントンD.C.、1982年の中に開示されている。
(a)限定はされないが、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシベンズトリアゾールエステル、酸ハロゲン化物、アシルイミダゾール、チオエステル、p−ニトロフェニルエステル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび芳香族エステルを含むカルボキシル基およびその様々な誘導体;
(b)たとえば、エステル、エーテル、アルデヒドなどに変換可能なヒドロキシル基;
(c)ハライドを、後で、たとえばアミン、カルボキシレートアニオン、チオールアニオン、カルバニオン、またはアルコキシドイオンなどの求核基で置換することができ、当該ハロゲン原子の官能基において新しい基が共有結合することになるような、ハロアルキル基;(d)ディールス・アルダー(Diels−Alder)反応に関与することのできる、たとえばマレイミド基などのジエノフィル基;
(e)たとえばイミン、ヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムなどのカルボニル誘導体の形成を介して、またはグリニヤール付加またはアルキルリチウム付加などのメカニズムを介して、その後の誘導体化が可能なような、アルデヒドまたはケトン基;
(f)たとえばスルホンアミドを形成するための、その後のアミンとの反応のためのスルホニルハライド基;
(g)たとえばジスルフィドに変換できるか、ハロゲン化アシルと反応できる、チオール基;
(h)たとえばアシル化、アルキル化または酸化されうる、アミンまたはスルフヒドリル基;
(i)たとえばシクロ付加、アシル化、マイケル付加などを受けることのできる、アルケン;および
(j)たとえばアミンおよびヒドロキシル化合物と反応できる、エポキシド。
Y,Z,AおよびBはそれぞれ、Xの正体について上記に示した群の中から選択される基を示す。X,Y,Z,AおよびBはそれぞれ独立して選択され、同じであっても異なっていてもよい。符号R1,R2,R3,R4およびR5は、H、PEG部分、治療的部分、生体分子または他の部分を表す。あるいは、これらの符号は、PEG部分、治療的部分、生体分子または他の部分に結合されたリンカーを表す。
リンカー基(架橋基)
本発明の方法において用いる修飾された糖の調製には、糖残基へのPEG部分の付着と、好ましくは、グリコシルトランスフェラーゼに対する基質である安定な付加物を形成することが含まれる。したがって、リンカー、たとえば、PEGおよび糖部分を架橋剤と反応させてPEGと糖とを共役させることによって作成されるものを用いることが好ましい。修飾基を炭水化物部分に付着させるために用いることのできる二官能性化合物としては、限定はされないが、たとえば、二官能性ポリ(エチレングリコール)、ポリアミド、ポリエーテル、ポリエステルなどが挙げられる。炭水化物を他の分子に連結するための一般的な手法は、文献中で知られている。たとえば、Leeら,Biochemistry 28:1856(1989年);Bhatiaら、Anal.Biochem.178:408(1989年);Jandaら、J.Am.Chem.Soc.112:8886(1990年)およびBednarskiら、WO92/18135を参照のこと。以下の議論においては、反応性基は新生修飾された糖の糖部分上で良性であるものとして扱う。議論の焦点は説明を明確化することにある。当業者であれば、議論が修飾基上の反応性基にも関係していることを理解するであろう。
ら、Mol.Biol.Rep.17:167〜183頁、1993年を参照のこと。これらのすべては参照により本願に組み込む)。好ましい架橋試薬は、様々なゼロ長、ホモ二官能性、およびヘテロ二官能性架橋試薬から派生する。ゼロ長架橋試薬は、外部材料を導入することなく、2つの内在化学基を直接共役することを含んでいる。ジスルフィド結合の形成を触媒する物質は、この範疇に属する。別の例は、カルボキシルと一級アミン基の縮合を誘導して、カルボジイミド、クロロギ酸エチル、Woodward’s試薬K(2−エチル−5−フェニルイソキサゾリウム−3’−スルホネート)、およびカルボニルジイミダゾールなどのアミド結合を形成する試薬である。これらの化学試薬に加えて、酵素トランスグルタミナーゼ(グルタミル−ペプチドγ−グルタミルトランスフェラーゼ;EC2.3.2.13)を、ゼロ長架橋剤として用いてもよい。この酵素は、タンパク質が結合したグルタミニル残基のカルボキサミド基におけるアシル転移反応を、通常は一級アミノ基を基質として触媒する。好ましいホモおよびヘテロ二官能性試薬は、それぞれ、アミノ、スルフヒドリル、グアニジノ、インドールまたは非特異的基に対して反応性であってもよい、2つの同じまたは2つの非類似の部位を含む。
不溶性G−CSFのリフォールディング
細菌において発現される多くの組み替えタンパク質は、細菌の封入体中で、不溶性凝集体として発現される。封入体は、細菌の細胞質およびペリプラズム空間の両方において見られるタンパク質沈積物である。(たとえば、Clark,Cur.Op.Biotech.12:202〜207頁(2001年)を参照のこと)。組み替えG−CSFタンパク質は細菌封入体中で発現され、これらのタンパク質をリフォールディングして活性なG−CSFタンパク質を産生する方法をここに示す。
活性G−CSFのリフォールディングのための条件
細菌細胞から活性G−CSFタンパク質を生産するために、G−CSFタンパク質を、細菌封入体中で発現させ、細菌を集菌して破砕し、封入体を単離し、洗浄する。一実施形態において、次の3回の洗浄を行う。pH6.0〜9.0のバッファ、一価の塩(たとえば塩化ナトリウム)、非イオン性界面活性剤(たとえばTritonX−100)、イオン性界面活性剤(たとえばデオキシコール酸ナトリウム);およびEDTA中での第1回目の洗浄、界面活性剤を含まないバッファ中での第2回目の洗浄、およびH2O中での第3回目の洗浄である。次に封入体内のタンパク質を可溶化する。可溶化は、変性剤である塩化グアニジンまたは尿素、極端なpH、または界面活性剤またはそれらの任意の組み合わせを用いて行うことができる。一実施形態において、5〜6MグアニジンHClまたは尿素を用いてGCSFを可溶化する。さらなる実施形態において、DTTが加えられる。
添加物、L−アルギニン(0.4〜1M);PEG;低濃度の変性剤、たとえば尿素(1〜2M)や塩化グアニジン(0.5〜1.5M)など;および界面活性剤(たとえば、Chaps,SDS、CTAB、ラウリルマルトシド,Tween80,およびTritonX−100)を含んでいてもよい。
本発明の共役体の単離方法
あるいは、上記の製法によって産生された生成物は、精製せずに用いてもよい。しかしながら、通常は生成物を回収することが好ましい。グリコシル化サッカリドに対する標準的な周知の回収技術、たとえば、薄層または厚層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、または膜濾過などを用いることができる。膜濾過、より好ましく逆浸透膜を使用した膜濾過を使用すること、または、後で議論し、引用文献中にあるような回収のための1つ以上のカラムクロマトグラフィー技術を使用することが好ましい。たとえば、約3000〜約10,000の分子量をカットオフする膜を用いた膜濾過を用いて、グリコシルトランスフェラーゼなどのタンパク質を除去することができる。次にナノ濾過または逆浸透を用いて、塩を除去、および/または生成物サッカリドを精製することができる(たとえば、WO98/15581を参照のこと)。ナノ濾過膜は、一価の塩は通すが、多価の塩および使用する膜に応じて約100から約2,000ダルトンより大きい非荷電溶質は留まらせるクラスの逆浸透膜である。したがって、典型的な用途において、本発明の方法によって調製されるサッカリドは、膜中に保持され、混入した塩は通過することになる。
、Con A−セファロース、エチルToyopearl、ブチルToyopearl、フェニルToyopearl、またはタンパク質Aセファロース上でのクロマトグラフィー、SDS−PAGEクロマトグラフィー、シリカクロマトグラフィー、クロマト分画、逆相HPLC(たとえば、脂肪族基が添加されたシリカゲル)、たとえば、セファデックス分子ふるいまたはサイズ排除クロマトグラフィーを用いたゲル濾過、ポリペプチドを選択的に結合するカラムによるクロマトグラフィー、およびエタノールまたは硫酸アンモニウム沈殿から選択される1つ以上の工程によって、ポリペプチドバリアントを他の不純物から分離する。
医薬組成物
別の態様において、本発明は、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、医薬として許容される希釈剤と、天然には存在しない、PEG部分、治療的部分または生体分子と、グリコシル化または非グリコシル化ペプチドの間の共有結合共役体とを含む。ポリマー、治療的部分または生体分子は、G−CSFペプチドと、ポリマー、治療的部分または生体分子の間に介在してその両方に共有結合されたインタクトなグリコシル連結基を介して、G−CSFペプチドに共役されている。
れるように設計してもよい。コネクタ部分は、膜中にしっかりと包埋され繋留された親油性部分を有しているはずである。また、リポソームの水性表面上で化学的に利用できる、反応性部分も有しているはずである。この反応性部分は、後で加えられるターゲティング剤または炭水化物と安定な化学結合を形成するのに化学的に適するように、選択される。場合によっては、ターゲット剤をコネクタ分子に直接付着させることもできるが、殆どの例では、化学架橋として機能する第3の分子を用いて、膜中にあるコネクタをターゲット剤または小胞表面から三次元的に延長された炭水化物と連結することがより適している。
剤形
好ましい態様において、上記の任意の方法によれば、造血または骨髄抑制に関連する状態を治療するために用いられるペプチド共役体は、経口剤形で提供される。好ましい実施形態において、これらの経口剤形は以下の成分を含む。(a)G−CSFペプチドと水溶性ポリマーの間の共有結合共役体であるペプチドであって、水溶性ポリマーが、インタクトなグリコシル連結基を介してG−CSFペプチドのグリコシルまたはアミノ酸残基において、G−CSFペプチドに共有結合されているもの、(b)1つ以上の界面活性剤、(c)1つ以上の脂肪酸、および(d)腸溶材料。特に好ましい実施形態において、ペプチド、界面活性剤および脂肪酸は、液相において混合され、腸溶材料と合わせる前に凍結乾燥される。
実施例
実施例1:本発明のG−CSFC共役体ペプチドに応答した、好中球数に対する薬物動態データ
本発明のG−CSF共役体および市販のG−CSFニューラスタ(Neulasta)に応答した好中球数の薬物動態研究により、本発明の組成物が、同濃度のニューラスタと同様の作用時間経過を示すことがわかった(図1)。好中球数には用量依存性が見られ、本発明のG−CSF共役体(グリコ−PEG化G−CSF)の濃度を増加させていくと、活性の時間経過のピークにおける好中球数が増加した。グリコ−PEG化G−CSFは、
ニューラスタよりも約30%大きな反応を与え、このことは、グリコ−PEG化G−CSFに対するバイオアベイラビリティが同一の用量のニューラスタに比べて、60%高いことを示すものである。
本発明のG−CSF共役体(グリコ−PEG化G−CSF)と市販のG−CSFニューラスタに応答した、CD34+数の薬物動態研究により、本発明の組成物は、同濃度のニューラスタと同様の作用時間経過を有することが示された(図2)。グリコ−PEG化G−CSFは、同濃度のニューラスタに比べて、その活性ピークにおいて有意に高いCD34+数を示した。
表5は、グリコ−PEG化G−CSF投与から72〜168時間後の期間にわたって、3つの異なるグリコ−PEG化G−CSF濃度に対する各データポイントを示したものである。
本発明のG−CSF共役体(グリコ−PEG化G−CSF)と市販のG−CSFニューラスタに応答した、好中球数の固定用量薬物動態研究により、本発明の組成物は、ニューラスタと同様の作用時間経過を有することが示された(図4)。グリコ−PEG化G−CSFは、ニューラスタよりも約30%大きな反応を与え、このことは、この用量において、ニューラスタに比べてグリコ−PEG化G−CSFに対するバイオアベイラビリティが、60%高いことを示すものである。
実施例4:本発明のG−CSF共役体ペプチドに応答した、CD34+数に対する薬物動態データ:固定用量研究
本発明のG−CSF共役体(グリコ−PEG化G−CSF)と市販のG−CSFニューラスタに応答した、CD34+数の固定用量薬物動態研究により、本発明の組成物は、ニューラスタと同様の作用時間経過を有することが示された(図5)。
実施例5:同種異系/自己由来のCD34+末梢血始原細胞の動員
骨髄移植ドナーを10〜20μg/kgのグリコシル化GCSF(グリコ−PEG化G−CSF)によって5日間処理して、CD34+細胞を休止レベル(〜2/μL)から、1回のアフェレーシスにつき2〜4×106CD34+細胞/kgを提供するのに十分な
量である約10/μLまで増加させた。骨髄移植ドナーは、同種異系(レシピエントと同じ)または、自己(レシピエントと異なる)のドナーであってよい。
Claims (9)
- ドナーにおける幹細胞産生を増加させるために使用するための医薬組成物であって、
顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)ペプチドと高分子修飾基との間の共有結合共役体である、ある量のペプチドを含み、
G−CSFペプチドは、
式中、qは0または1であり、
Sia−PEGは、
前記量は、1mgから20mgの範囲であるか、または、50μg/kg、100μg/kg、および200μg/kgから選択される単位用量である、医薬組成物。 - 前記G−CSFペプチドは、配列番号1のアミノ酸配列を有する請求項1に記載の医薬組成物。
- qは0である請求項1に記載の医薬組成物。
- 骨髄移植に対して適格な対象における顆粒球の数を増加させるために使用するための医薬組成物であって、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)ペプチドと高分子修飾基との間の共有結合共役体である、ある量のペプチドを含み、
G−CSFペプチドは、
式中、qは0または1であり、
Sia−PEGは、
前記G−CSFペプチドは配列番号1のアミノ酸配列を有し、
前記量は、1mgから20mgの範囲であるか、または、50μg/kg、100μg/kg、および200μg/kgから選択される単位用量である、医薬組成物。 - 対象における幹細胞産生を増加させるために使用するための医薬組成物であって、
顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)ペプチドと、ポリ(エチレングリコール)である高分子修飾基との間の共有結合共役体である、ある量のペプチドを含み、
G−CSFペプチドは、
式中、qは0または1であり、
Sia−PEGは、
前記量は、1mgから20mgの範囲であるか、または、50μg/kg、100μg/kg、および200μg/kgから選択される単位用量である、医薬組成物。 - 対象における造血を増加させるため、または対象における造血始原細胞の数を増加させるために使用するための医薬組成物であって、
顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)ペプチドと高分子修飾基との間の共有結合共役体である有効量のペプチドを含み、
G−CSFペプチドは、
式中、qは0または1であり、
Sia−PEGは、
前記量は、1mgから20mgの範囲であるか、または、50μg/kg、100μg/kg、および200μg/kgから選択される単位用量である、医薬組成物。 - 骨髄の安定した生着を提供する方法に使用するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)ペプチドと高分子修飾基との間の共有結合共役体であるペプチドを含み、
G−CSFペプチドは、
式中、qは0または1であり、
Sia−PEGは、
前記方法が、
(a)前記骨髄のドナーに、前記G−CSFペプチドを投与すること、
(b)前記ドナーから前記骨髄を単離すること、および
(c)前記骨髄をレシピエントに注入すること、を含む、医薬組成物。 - 対象における造血始原細胞の数を増加させるために使用するための医薬組成物であって、(a)1,1’−[1,4−フェニレン−ビス−(メチレン)−ビス−1,4,8,1]−テトラアザシクロテトラデカン(AMD3100)である、式(1)の化合物を含む第1の組成物と、
(b)顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)ペプチドと高分子修飾基との間の共有結合共役体であるペプチドを含む第2の組成物であって、G−CSFペプチドが、
式中、qは0または1であり、
Sia−PEGは、
- (a)顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)ペプチドと水溶性ポリマーの間の共有結合共役体であるペプチドであって、G−CSFペプチドが、
Sia−PEGは、
(b)界面活性剤、
(c)脂肪酸、および
(d)腸溶材料、を成分として含む経口剤であって、前記成分(a),(b)および(c)は、液相で混合されると共に成分(d)との混合前に凍結乾燥される、経口剤。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US90991707P | 2007-04-03 | 2007-04-03 | |
US60/909,917 | 2007-04-03 | ||
US91178807P | 2007-04-13 | 2007-04-13 | |
US60/911,788 | 2007-04-13 | ||
US98624007P | 2007-11-07 | 2007-11-07 | |
US60/986,240 | 2007-11-07 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010502245A Division JP2010523582A (ja) | 2007-04-03 | 2008-04-01 | グリコpeg化g−csfを用いた治療方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015208224A Division JP2016029088A (ja) | 2007-04-03 | 2015-10-22 | グリコpeg化g−csfを用いた治療方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013227344A JP2013227344A (ja) | 2013-11-07 |
JP5922065B2 true JP5922065B2 (ja) | 2016-05-24 |
Family
ID=39831541
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010502245A Pending JP2010523582A (ja) | 2007-04-03 | 2008-04-01 | グリコpeg化g−csfを用いた治療方法 |
JP2013161498A Active JP5922065B2 (ja) | 2007-04-03 | 2013-08-02 | グリコpeg化g−csfを用いた治療方法 |
JP2015208224A Pending JP2016029088A (ja) | 2007-04-03 | 2015-10-22 | グリコpeg化g−csfを用いた治療方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010502245A Pending JP2010523582A (ja) | 2007-04-03 | 2008-04-01 | グリコpeg化g−csfを用いた治療方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015208224A Pending JP2016029088A (ja) | 2007-04-03 | 2015-10-22 | グリコpeg化g−csfを用いた治療方法 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9050304B2 (ja) |
EP (1) | EP2144923B1 (ja) |
JP (3) | JP2010523582A (ja) |
KR (2) | KR20100016160A (ja) |
CN (1) | CN101796063B (ja) |
AU (1) | AU2008237411B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0809670A8 (ja) |
CA (1) | CA2682897C (ja) |
CY (2) | CY1114517T1 (ja) |
DK (1) | DK2144923T3 (ja) |
EA (1) | EA017770B1 (ja) |
ES (1) | ES2406267T3 (ja) |
HR (1) | HRP20130382T1 (ja) |
IL (1) | IL201203A (ja) |
LT (1) | LTC2144923I2 (ja) |
NO (1) | NO2014002I1 (ja) |
NZ (1) | NZ580030A (ja) |
PL (1) | PL2144923T3 (ja) |
PT (1) | PT2144923E (ja) |
RS (1) | RS52845B (ja) |
WO (1) | WO2008124406A2 (ja) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7173003B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-02-06 | Neose Technologies, Inc. | Granulocyte colony stimulating factor: remodeling and glycoconjugation of G-CSF |
US7214660B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-05-08 | Neose Technologies, Inc. | Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin |
US8008252B2 (en) | 2001-10-10 | 2011-08-30 | Novo Nordisk A/S | Factor VII: remodeling and glycoconjugation of Factor VII |
US7157277B2 (en) * | 2001-11-28 | 2007-01-02 | Neose Technologies, Inc. | Factor VIII remodeling and glycoconjugation of Factor VIII |
DE60336555D1 (de) | 2002-06-21 | 2011-05-12 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Pegylierte glykoformen von faktor vii |
BRPI0408358A (pt) | 2003-03-14 | 2006-03-21 | Neose Technologies Inc | polìmeros hidrossolúveis ramificados e seus conjugados |
US8791070B2 (en) | 2003-04-09 | 2014-07-29 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated factor IX |
EP2338333B1 (en) | 2003-04-09 | 2017-09-06 | ratiopharm GmbH | Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods |
WO2006127896A2 (en) | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated factor ix |
ES2380093T3 (es) | 2003-05-09 | 2012-05-08 | Biogenerix Ag | Composiciones y métodos para la preparación de mutantes de glucosilación de la hormona del crecimiento humana |
US9005625B2 (en) | 2003-07-25 | 2015-04-14 | Novo Nordisk A/S | Antibody toxin conjugates |
JP4719686B2 (ja) * | 2003-11-24 | 2011-07-06 | バイオジェネリックス アーゲー | GlycoPEG化エリスロポエチン |
US8633157B2 (en) | 2003-11-24 | 2014-01-21 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated erythropoietin |
US20080305992A1 (en) | 2003-11-24 | 2008-12-11 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated erythropoietin |
US7956032B2 (en) | 2003-12-03 | 2011-06-07 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated granulocyte colony stimulating factor |
US20060040856A1 (en) | 2003-12-03 | 2006-02-23 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated factor IX |
WO2005056760A2 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-23 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated follicle stimulating hormone |
AU2005206796B2 (en) | 2004-01-08 | 2011-06-16 | Ratiopharm Gmbh | O-linked glycosylation of peptides |
US20080300173A1 (en) | 2004-07-13 | 2008-12-04 | Defrees Shawn | Branched Peg Remodeling and Glycosylation of Glucagon-Like Peptides-1 [Glp-1] |
WO2006020372A2 (en) * | 2004-07-23 | 2006-02-23 | Neose Technologies, Inc. | Enzymatic modification of glycopeptides |
EP1799249A2 (en) | 2004-09-10 | 2007-06-27 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated interferon alpha |
JP5948627B2 (ja) | 2004-10-29 | 2016-07-20 | レイショファーム ゲーエムベーハー | 線維芽細胞成長因子(fgf)のリモデリングと糖質ペグ化 |
EP2514757A3 (en) | 2005-01-10 | 2014-03-05 | ratiopharm GmbH | Glycopegylated granulocyte colony stimulating factor |
US9187546B2 (en) | 2005-04-08 | 2015-11-17 | Novo Nordisk A/S | Compositions and methods for the preparation of protease resistant human growth hormone glycosylation mutants |
EP1888098A2 (en) | 2005-05-25 | 2008-02-20 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated erythropoietin formulations |
US20110003744A1 (en) * | 2005-05-25 | 2011-01-06 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated Erythropoietin Formulations |
US20070105755A1 (en) | 2005-10-26 | 2007-05-10 | Neose Technologies, Inc. | One pot desialylation and glycopegylation of therapeutic peptides |
WO2007056191A2 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Neose Technologies, Inc. | Nucleotide sugar purification using membranes |
WO2008011633A2 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Neose Technologies, Inc. | Glycosylation of peptides via o-linked glycosylation sequences |
US20100075375A1 (en) | 2006-10-03 | 2010-03-25 | Novo Nordisk A/S | Methods for the purification of polypeptide conjugates |
KR20100016160A (ko) | 2007-04-03 | 2010-02-12 | 바이오제너릭스 에이지 | 글리코페길화 g―csf를 이용하는 치료 방법 |
JP5876649B2 (ja) | 2007-06-12 | 2016-03-02 | ラツィオファルム ゲーエムベーハーratiopharm GmbH | ヌクレオチド糖の改良製造法 |
US7968811B2 (en) * | 2007-06-29 | 2011-06-28 | Harley-Davidson Motor Company Group, Inc. | Integrated ignition and key switch |
MX2010002448A (es) | 2007-08-27 | 2010-10-04 | Biogenerix Ag | Formulacion liquida del g-csf conjugado. |
US8207112B2 (en) | 2007-08-29 | 2012-06-26 | Biogenerix Ag | Liquid formulation of G-CSF conjugate |
WO2009108806A1 (en) | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Novo Nordisk A/S | Conjugated factor viii molecules |
EP3406260B1 (en) * | 2009-05-13 | 2020-09-23 | The University of North Carolina at Chapel Hill | Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use |
US9452223B2 (en) | 2009-06-16 | 2016-09-27 | Glythera Limited | Materials and methods relating to glycosylation |
US9234192B2 (en) | 2010-02-16 | 2016-01-12 | Novo Nordisk A/S | Conjugated proteins |
EP2547699B1 (en) | 2010-03-17 | 2016-10-19 | ratiopharm GmbH | Method for obtaining biologically active recombinant human g-csf |
CN105407900A (zh) * | 2013-05-09 | 2016-03-16 | 先进神经变性疗法有限公司 | 治疗或预防与患者中老化相关的疾病、与包含干细胞的组合物和/或电磁信号一起施用的g-csf |
KR101623906B1 (ko) | 2014-07-23 | 2016-05-24 | 주식회사 이큐스앤자루 | 과립구 콜로니 자극인자 변이 단백질 또는 이의 트랜스페린 융합 단백질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 |
US11267858B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-03-08 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment using G-CSF protein complex |
US11684655B2 (en) | 2019-05-31 | 2023-06-27 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neutorpenia using G-CSF protein complex |
US20230027238A1 (en) * | 2019-12-04 | 2023-01-26 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment using g-csf protein complex |
Family Cites Families (401)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1479268A (en) | 1973-07-05 | 1977-07-13 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
GB1451798A (en) | 1973-08-02 | 1976-10-06 | Ici Ltd | Prostanoic acid derivatives |
CH596313A5 (ja) | 1975-05-30 | 1978-03-15 | Battelle Memorial Institute | |
US4385260A (en) | 1975-09-09 | 1983-05-24 | Beckman Instruments, Inc. | Bargraph display |
US4414147A (en) | 1981-04-17 | 1983-11-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods of decreasing the hydrophobicity of fibroblast and other interferons |
JPS57206622A (en) | 1981-06-10 | 1982-12-18 | Ajinomoto Co Inc | Blood substitute |
US4451566A (en) | 1981-12-04 | 1984-05-29 | Spencer Donald B | Methods and apparatus for enzymatically producing ethanol |
US4438253A (en) | 1982-11-12 | 1984-03-20 | American Cyanamid Company | Poly(glycolic acid)/poly(alkylene glycol) block copolymers and method of manufacturing the same |
EP0263533A3 (en) | 1983-03-01 | 1990-05-30 | C.R.C. Compagnia di Ricerca Chimica S.p.A. | A method for preparing the cytidine monophosphate of 5-acetamido-3,5-dideoxy-d-glycero-d-galactononulosaminic acid |
DE3308806A1 (de) | 1983-03-12 | 1984-09-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Fungizide mittel, substituierte glucopyranosylamine und verfahren zur bekaempfung von pilzen |
JPS59172425A (ja) | 1983-03-18 | 1984-09-29 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規な血液凝固因子誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する血液凝固促進剤 |
US4496689A (en) | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
US4565653A (en) | 1984-03-30 | 1986-01-21 | Pfizer Inc. | Acyltripeptide immunostimulants |
US4879236A (en) | 1984-05-16 | 1989-11-07 | The Texas A&M University System | Method for producing a recombinant baculovirus expression vector |
US4675414A (en) | 1985-03-08 | 1987-06-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Maleimidomethyl-carbonate polyethers |
GR860984B (en) | 1985-04-17 | 1986-08-18 | Zymogenetics Inc | Expression of factor vii and ix activities in mammalian cells |
WO1987000056A1 (en) | 1985-06-26 | 1987-01-15 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
US5206344A (en) | 1985-06-26 | 1993-04-27 | Cetus Oncology Corporation | Interleukin-2 muteins and polymer conjugation thereof |
JPS6238172A (ja) | 1985-08-12 | 1987-02-19 | 株式会社 高研 | 抗血栓性医用材料の製造方法 |
SE451849B (sv) | 1985-12-11 | 1987-11-02 | Svenska Sockerfabriks Ab | Sett att syntetisera glykosidiska bindningar samt anvendning av pa detta sett erhallna produkter |
IT1213029B (it) | 1986-01-30 | 1989-12-07 | Bracco Ind Chimica Spa | Chelati di ioni metallici paramagnetici. |
US4767702A (en) | 1986-02-06 | 1988-08-30 | Cohenford Menashi A | Paper strip assay for neisseria species |
US4925796A (en) | 1986-03-07 | 1990-05-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for enhancing glycoprotein stability |
US5272066A (en) | 1986-03-07 | 1993-12-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Synthetic method for enhancing glycoprotein stability |
WO1987005330A1 (en) | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Michel Louis Eugene Bergh | Method for enhancing glycoprotein stability |
US4902505A (en) | 1986-07-30 | 1990-02-20 | Alkermes | Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier |
IL82834A (en) | 1987-06-09 | 1990-11-05 | Yissum Res Dev Co | Biodegradable polymeric materials based on polyether glycols,processes for the preparation thereof and surgical artiicles made therefrom |
US4847325A (en) | 1988-01-20 | 1989-07-11 | Cetus Corporation | Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1 |
US5153265A (en) | 1988-01-20 | 1992-10-06 | Cetus Corporation | Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1 |
GB8810808D0 (en) | 1988-05-06 | 1988-06-08 | Wellcome Found | Vectors |
US5169933A (en) | 1988-08-15 | 1992-12-08 | Neorx Corporation | Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging |
US5874261A (en) | 1988-09-02 | 1999-02-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method for the purification of glycosyltransferases |
US5218092A (en) | 1988-09-29 | 1993-06-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Modified granulocyte-colony stimulating factor polypeptide with added carbohydrate chains |
US5104651A (en) | 1988-12-16 | 1992-04-14 | Amgen Inc. | Stabilized hydrophobic protein formulations of g-csf |
US5047335A (en) | 1988-12-21 | 1991-09-10 | The Regents Of The University Of Calif. | Process for controlling intracellular glycosylation of proteins |
US6166183A (en) | 1992-11-30 | 2000-12-26 | Kirin-Amgen, Inc. | Chemically-modified G-CSF |
DE68925966T2 (de) | 1988-12-22 | 1996-08-29 | Kirin Amgen Inc | Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor |
JP3162372B2 (ja) | 1988-12-23 | 2001-04-25 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | ヒトdnアーゼ |
AU634517B2 (en) | 1989-01-19 | 1993-02-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Somatotropin analogs |
EP0456642A1 (en) | 1989-01-31 | 1991-11-21 | The Upjohn Company | Somatotropin analogs |
US5194376A (en) | 1989-02-28 | 1993-03-16 | University Of Ottawa | Baculovirus expression system capable of producing foreign gene proteins at high levels |
US5059535A (en) | 1989-04-12 | 1991-10-22 | Chembiomed, Ltd. | Process for the separation and purification of sialyl transferases |
ES2247656T3 (es) | 1989-04-19 | 2006-03-01 | Enzon, Inc. | Un proceso para formar un polipeptido modificado que comprende un polipeptido y un oxido de polialquileno. |
US5324844A (en) | 1989-04-19 | 1994-06-28 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
US5122614A (en) | 1989-04-19 | 1992-06-16 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
US5166322A (en) | 1989-04-21 | 1992-11-24 | Genetics Institute | Cysteine added variants of interleukin-3 and chemical modifications thereof |
US5342940A (en) | 1989-05-27 | 1994-08-30 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Polyethylene glycol derivatives, process for preparing the same |
US5672683A (en) | 1989-09-07 | 1997-09-30 | Alkermes, Inc. | Transferrin neuropharmaceutical agent fusion protein |
US5154924A (en) | 1989-09-07 | 1992-10-13 | Alkermes, Inc. | Transferrin receptor specific antibody-neuropharmaceutical agent conjugates |
US5527527A (en) | 1989-09-07 | 1996-06-18 | Alkermes, Inc. | Transferrin receptor specific antibody-neuropharmaceutical agent conjugates |
US5182107A (en) | 1989-09-07 | 1993-01-26 | Alkermes, Inc. | Transferrin receptor specific antibody-neuropharmaceutical or diagnostic agent conjugates |
US5977307A (en) | 1989-09-07 | 1999-11-02 | Alkermes, Inc. | Transferrin receptor specific ligand-neuropharmaceutical agent fusion proteins |
US5032519A (en) | 1989-10-24 | 1991-07-16 | The Regents Of The Univ. Of California | Method for producing secretable glycosyltransferases and other Golgi processing enzymes |
US5312808A (en) | 1989-11-22 | 1994-05-17 | Enzon, Inc. | Fractionation of polyalkylene oxide-conjugated hemoglobin solutions |
IL96477A0 (en) * | 1989-12-01 | 1991-08-16 | Amgen Inc | Megakaryocyte production |
SE465222C5 (sv) | 1989-12-15 | 1998-02-10 | Pharmacia & Upjohn Ab | Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning |
US5595900A (en) | 1990-02-14 | 1997-01-21 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and products for the synthesis of oligosaccharide structures on glycoproteins, glycolipids, or as free molecules, and for the isolation of cloned genetic sequences that determine these structures |
US5324663A (en) | 1990-02-14 | 1994-06-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and products for the synthesis of oligosaccharide structures on glycoproteins, glycolipids, or as free molecules, and for the isolation of cloned genetic sequences that determine these structures |
DE4009630C2 (de) | 1990-03-26 | 1995-09-28 | Reinhard Prof Dr Dr Brossmer | CMP-aktivierte fluoreszierende Sialinsäuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5180674A (en) | 1990-04-16 | 1993-01-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Saccharide compositions, methods and apparatus for their synthesis |
US5583042A (en) | 1990-04-16 | 1996-12-10 | Neose Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus for the synthesis of saccharide compositions |
GB9107846D0 (en) | 1990-04-30 | 1991-05-29 | Ici Plc | Polypeptides |
US5951972A (en) | 1990-05-04 | 1999-09-14 | American Cyanamid Company | Stabilization of somatotropins and other proteins by modification of cysteine residues |
US5399345A (en) | 1990-05-08 | 1995-03-21 | Boehringer Mannheim, Gmbh | Muteins of the granulocyte colony stimulating factor |
US5219564A (en) | 1990-07-06 | 1993-06-15 | Enzon, Inc. | Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon |
CU22302A1 (es) | 1990-09-07 | 1995-01-31 | Cigb | Secuencia nucleotidica codificante para una proteina de la membrana externa de neisseria meningitidis y uso de dicha proteina en preparados vacunales |
KR930701601A (ko) | 1990-07-10 | 1993-06-12 | 디이터 라우디엔, 루돌프 호프만 | O-글리코실화 ifn-알파 |
DE4028800A1 (de) | 1990-09-11 | 1992-03-12 | Behringwerke Ag | Gentechnische sialylierung von glykoproteinen |
US5410016A (en) | 1990-10-15 | 1995-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
US5529914A (en) | 1990-10-15 | 1996-06-25 | The Board Of Regents The Univeristy Of Texas System | Gels for encapsulation of biological materials |
CA2073511A1 (en) | 1990-11-14 | 1992-05-29 | Matthew R. Callstrom | Conjugates of poly(vinylsaccharide) with proteins for the stabilization of proteins |
US5164374A (en) | 1990-12-17 | 1992-11-17 | Monsanto Company | Use of oligosaccharides for treatment of arthritis |
US5861374A (en) | 1991-02-28 | 1999-01-19 | Novo Nordisk A/S | Modified Factor VII |
US5833982A (en) | 1991-02-28 | 1998-11-10 | Zymogenetics, Inc. | Modified factor VII |
US5788965A (en) | 1991-02-28 | 1998-08-04 | Novo Nordisk A/S | Modified factor VII |
HU218890B (hu) | 1991-02-28 | 2000-12-28 | Novo Nordisk A/S | Véralvadást gátló módosított VII faktorok, ezeket kódoló polinukleotid molekulák, polinukleotid molekulával transzfektált emlős sejtek és a véralvadást gátló módosított VII faktorokat tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint a készítmények ... |
EP0576592B1 (en) | 1991-03-18 | 2000-05-31 | The Scripps Research Institute | Oligosaccharide enzyme substrates and inhibitors: methods and compositions |
US5278299A (en) | 1991-03-18 | 1994-01-11 | Scripps Clinic And Research Foundation | Method and composition for synthesizing sialylated glycosyl compounds |
WO1992016555A1 (en) | 1991-03-18 | 1992-10-01 | Enzon, Inc. | Hydrazine containing conjugates of polypeptides and glycopolypeptides with polymers |
US5212075A (en) | 1991-04-15 | 1993-05-18 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for introducing effectors to pathogens and cells |
DE69231467T2 (de) | 1991-05-10 | 2001-01-25 | Genentech Inc | Auswählen von agonisten und antagonisten von liganden |
SE9201544L (sv) | 1991-05-31 | 1992-12-01 | Ciba Geigy Ag | Saett att framstaella glykosyltransferaser |
GB2256197B (en) | 1991-05-31 | 1995-11-22 | Ciba Geigy Ag | Yeast as host for expression of heterologous glycosyl transferase enzymes |
US5374655A (en) | 1991-06-10 | 1994-12-20 | Alberta Research Council | Methods for the synthesis of monofucosylated oligosaccharides terminating in di-N-acetyllactosaminyl structures |
US5352670A (en) | 1991-06-10 | 1994-10-04 | Alberta Research Council | Methods for the enzymatic synthesis of alpha-sialylated oligosaccharide glycosides |
KR950014915B1 (ko) | 1991-06-19 | 1995-12-18 | 주식회사녹십자 | 탈시알로당단백-포함화합물 |
US5281698A (en) | 1991-07-23 | 1994-01-25 | Cetus Oncology Corporation | Preparation of an activated polymer ester for protein conjugation |
EP0863154A1 (en) | 1991-10-12 | 1998-09-09 | The Regents Of The University Of California | Use of thiol redox proteins for reducing protein intramolecular disulfide bonds, for improving the quality of cereal products, dough and baked goods |
US6319695B1 (en) | 1991-10-15 | 2001-11-20 | The Scripps Research Insitute | Production of fucosylated carbohydrates by enzymatic fucosylation synthesis of sugar nucleotides; and in situ regeneration of GDP-fucose |
US5679777A (en) | 1991-11-08 | 1997-10-21 | Somatogen, Inc. | Hemoglobins as drug delivery agents |
US5384249A (en) | 1991-12-17 | 1995-01-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | α2→3 sialyltransferase |
IT1260468B (it) | 1992-01-29 | 1996-04-09 | Metodo per mantenere l'attivita' di enzimi proteolitici modificati con polietilenglicole | |
US5962294A (en) | 1992-03-09 | 1999-10-05 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for the identification and synthesis of sialyltransferases |
DK0632831T3 (da) | 1992-03-09 | 2003-03-24 | Univ California | Nukleinsyre, ekspressionsvektor og sammensætninger til identificering og syntese af rekombinante sialyltransferaser |
US5858751A (en) | 1992-03-09 | 1999-01-12 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for producing sialyltransferases |
AU3937593A (en) | 1992-03-25 | 1993-10-21 | New York University | Trans-sialidase and methods of use and making thereof |
US6037452A (en) | 1992-04-10 | 2000-03-14 | Alpha Therapeutic Corporation | Poly(alkylene oxide)-Factor VIII or Factor IX conjugate |
JPH0686684A (ja) | 1992-05-26 | 1994-03-29 | Monsanto Co | シアロ抱合体の合成 |
US5614184A (en) | 1992-07-28 | 1997-03-25 | New England Deaconess Hospital | Recombinant human erythropoietin mutants and therapeutic methods employing them |
WO1994003191A1 (en) | 1992-08-07 | 1994-02-17 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | NON-PEPTIDYL MOIETY-CONJUGATED CD4-GAMMA2 AND CD4-IgG2 IMMUNOCONJUGATES, AND USES THEREOF |
WO1994004193A1 (en) | 1992-08-21 | 1994-03-03 | Enzon, Inc. | Novel attachment of polyalkylene oxides to bio-effecting substances |
JP3979678B2 (ja) | 1992-08-24 | 2007-09-19 | サントリー株式会社 | 新規糖転移酵素及びそれをコードする遺伝子並びに該酵素の製造方法 |
AU5098193A (en) | 1992-09-01 | 1994-03-29 | Berlex Laboratories, Inc. | Glycolation of glycosylated macromolecules |
US5308460A (en) | 1992-10-30 | 1994-05-03 | Glyko, Incorporated | Rapid synthesis and analysis of carbohydrates |
US6361977B1 (en) | 1992-11-24 | 2002-03-26 | S. Christopher Bauer | Methods of using multivariant IL-3 hematopoiesis fusion protein |
JP2845698B2 (ja) | 1992-11-25 | 1999-01-13 | オルガノ株式会社 | 復水循環系の復水に含まれる陰イオンの測定方法及び装置 |
JP3202365B2 (ja) | 1992-12-04 | 2001-08-27 | 株式会社紀文フードケミファ | オリゴマンヌロン酸を重合度によって分離する方法 |
CA2110543A1 (en) | 1992-12-09 | 1994-06-10 | David E. Wright | Peg hydrazone and peg oxime linkage forming reagents and protein derivatives thereof |
FI935485A (fi) | 1992-12-09 | 1994-06-10 | Ortho Pharma Corp | PEG-hydratsoni- ja PEG-oksiimisidoksen muodostavat reagenssit ja niiden proteiinijohdannaiset |
NZ250375A (en) | 1992-12-09 | 1995-07-26 | Ortho Pharma Corp | Peg hydrazone and peg oxime linkage forming reagents and protein derivatives |
WO1994015625A1 (en) | 1993-01-15 | 1994-07-21 | Enzon, Inc. | Factor viii - polymeric conjugates |
US5349001A (en) | 1993-01-19 | 1994-09-20 | Enzon, Inc. | Cyclic imide thione activated polyalkylene oxides |
US5321095A (en) | 1993-02-02 | 1994-06-14 | Enzon, Inc. | Azlactone activated polyalkylene oxides |
US5202413A (en) | 1993-02-16 | 1993-04-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Alternating (ABA)N polylactide block copolymers |
US6180134B1 (en) | 1993-03-23 | 2001-01-30 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced ciruclation effector composition and method |
SG49117A1 (en) | 1993-03-29 | 1998-05-18 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Alfa -1, 3-fucosyltransferase |
US5409817A (en) | 1993-05-04 | 1995-04-25 | Cytel, Inc. | Use of trans-sialidase and sialyltransferase for synthesis of sialylα2→3βgalactosides |
US5374541A (en) | 1993-05-04 | 1994-12-20 | The Scripps Research Institute | Combined use of β-galactosidase and sialyltransferase coupled with in situ regeneration of CMP-sialic acid for one pot synthesis of oligosaccharides |
WO1994026906A2 (en) | 1993-05-14 | 1994-11-24 | The Upjohn Company | CLONED DNA ENCODING A UDP-GALNAc:POLYPEPTIDE,N-ACETYLGALACTOS AMINYLTRANSFERASE |
JPH08510729A (ja) | 1993-05-14 | 1996-11-12 | サイテル コーポレイション | 細胞接着のインヒビターとしてのシアリルLe▲上x▼類似体 |
HU219682B (hu) | 1993-05-21 | 2001-06-28 | Novo Nordisk A/S. | Módosított VII faktor |
WO1994028024A1 (en) | 1993-06-01 | 1994-12-08 | Enzon, Inc. | Carbohydrate-modified polymer conjugates with erythropoietic activity |
US5621039A (en) | 1993-06-08 | 1997-04-15 | Hallahan; Terrence W. | Factor IX- polymeric conjugates |
EP0785988A1 (en) | 1993-07-15 | 1997-07-30 | Neose Pharmaceuticals, Inc | Method of synthesizing saccharide compositions |
DE4325317C2 (de) | 1993-07-29 | 1998-05-20 | Univ Dresden Tech | Verfahren zur radioaktiven Markierung von Immunglobulinen |
ZA946122B (en) | 1993-08-17 | 1995-03-20 | Amgen Inc | Erythropoietin analogs |
JPH0770195A (ja) | 1993-08-23 | 1995-03-14 | Yutaka Mizushima | 糖修飾インターフェロン |
US6485930B1 (en) | 1993-09-15 | 2002-11-26 | The Scripps Research Institute | Mannosyl transfer with regeneration of GDP-mannose |
EP0775711B1 (en) | 1993-09-22 | 2003-03-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Peptide having antithrombotic activity and process for producing the same |
US5874075A (en) | 1993-10-06 | 1999-02-23 | Amgen Inc. | Stable protein: phospholipid compositions and methods |
US5919455A (en) | 1993-10-27 | 1999-07-06 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5643575A (en) | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5446090A (en) | 1993-11-12 | 1995-08-29 | Shearwater Polymers, Inc. | Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules |
US5443953A (en) | 1993-12-08 | 1995-08-22 | Immunomedics, Inc. | Preparation and use of immunoconjugates |
US5369017A (en) | 1994-02-04 | 1994-11-29 | The Scripps Research Institute | Process for solid phase glycopeptide synthesis |
JP3516272B2 (ja) | 1994-02-10 | 2004-04-05 | 株式会社成和化成 | 化粧品基材 |
US5837458A (en) | 1994-02-17 | 1998-11-17 | Maxygen, Inc. | Methods and compositions for cellular and metabolic engineering |
US5605793A (en) | 1994-02-17 | 1997-02-25 | Affymax Technologies N.V. | Methods for in vitro recombination |
US5492841A (en) | 1994-02-18 | 1996-02-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Quaternary ammonium immunogenic conjugates and immunoassay reagents |
ZA951877B (en) | 1994-03-07 | 1996-09-09 | Dow Chemical Co | Bioactive and/or targeted dendrimer conjugates |
IL113010A0 (en) | 1994-03-31 | 1995-10-31 | Pharmacia Ab | Pharmaceutical formulation comprising factor VIII or factor ix with an activity of at least 200 IU/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration |
US5432059A (en) | 1994-04-01 | 1995-07-11 | Specialty Laboratories, Inc. | Assay for glycosylation deficiency disorders |
US5646113A (en) | 1994-04-07 | 1997-07-08 | Genentech, Inc. | Treatment of partial growth hormone insensitivity syndrome |
US5629384A (en) | 1994-05-17 | 1997-05-13 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Polymers of N-acryloylmorpholine activated at one end and conjugates with bioactive materials and surfaces |
US5545553A (en) | 1994-09-26 | 1996-08-13 | The Rockefeller University | Glycosyltransferases for biosynthesis of oligosaccharides, and genes encoding them |
EP0785276A4 (en) | 1994-09-29 | 2002-01-09 | Ajinomoto Kk | MODIFICATION OF A PEPTIDE AND A PROTEIN |
US5824784A (en) | 1994-10-12 | 1998-10-20 | Amgen Inc. | N-terminally chemically modified protein compositions and methods |
US5834251A (en) | 1994-12-30 | 1998-11-10 | Alko Group Ltd. | Methods of modifying carbohydrate moieties |
US5932462A (en) | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
IL116730A0 (en) | 1995-01-13 | 1996-05-14 | Amgen Inc | Chemically modified interferon |
SE9501285L (sv) | 1995-04-06 | 1996-10-07 | Johanna Ljung | Förfarande för framställning av biologiskt aktiva proteiner |
US6030815A (en) | 1995-04-11 | 2000-02-29 | Neose Technologies, Inc. | Enzymatic synthesis of oligosaccharides |
US5728554A (en) | 1995-04-11 | 1998-03-17 | Cytel Corporation | Enzymatic synthesis of glycosidic linkages |
US5922577A (en) | 1995-04-11 | 1999-07-13 | Cytel Corporation | Enzymatic synthesis of glycosidic linkages |
WO1996032492A1 (en) | 1995-04-11 | 1996-10-17 | Cytel Corporation | Improved enzymatic synthesis of oligosaccharides |
US5876980A (en) | 1995-04-11 | 1999-03-02 | Cytel Corporation | Enzymatic synthesis of oligosaccharides |
US5695760A (en) | 1995-04-24 | 1997-12-09 | Boehringer Inglehiem Pharmaceuticals, Inc. | Modified anti-ICAM-1 antibodies and their use in the treatment of inflammation |
CA2227326A1 (en) | 1995-05-15 | 1996-11-21 | Philip Dehazya | Carbohydrate-mediated coupling of peptides to immunoglobulins |
US6015555A (en) | 1995-05-19 | 2000-01-18 | Alkermes, Inc. | Transferrin receptor specific antibody-neuropharmaceutical or diagnostic agent conjugates |
US5824864A (en) | 1995-05-25 | 1998-10-20 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Maize gene and protein for insect control |
US5858752A (en) | 1995-06-07 | 1999-01-12 | The General Hospital Corporation | Fucosyltransferase genes and uses thereof |
US6251864B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-06-26 | Glaxo Group Limited | Peptides and compounds that bind to a receptor |
WO1996040731A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Pegylated modified proteins |
US6127153A (en) | 1995-06-07 | 2000-10-03 | Neose Technologies, Inc. | Method of transferring at least two saccharide units with a polyglycosyltransferase, a polyglycosyltransferase and gene encoding a polyglycosyltransferase |
US5672662A (en) | 1995-07-07 | 1997-09-30 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications |
CA2227605A1 (en) | 1995-07-27 | 1997-02-13 | Richard Barkman Wasser | Synthetic cationic polymers as promoters for asa sizing |
US5770420A (en) | 1995-09-08 | 1998-06-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and products for the synthesis of oligosaccharide structures on glycoproteins, glycolipids, or as free molecules, and for the isolation of cloned genetic sequences that determine these structures |
PT1568772E (pt) | 1995-09-21 | 2010-04-14 | Genentech Inc | Variantes da hormona do crescimento humana |
SE9503380D0 (sv) | 1995-09-29 | 1995-09-29 | Pharmacia Ab | Protein derivatives |
CA2165041C (en) | 1995-12-12 | 2005-07-05 | The University Of British Columbia | Methods and compositions for synthesis of oligosaccharides, and the products formed thereby |
US5716812A (en) | 1995-12-12 | 1998-02-10 | The University Of British Columbia | Methods and compositions for synthesis of oligosaccharides, and the products formed thereby |
WO1997021822A2 (en) | 1995-12-12 | 1997-06-19 | The University Of British Columbia | Methods and compositions for synthesis of oligosaccharides using mutant glycosidase enzymes |
JP3065925B2 (ja) | 1996-01-30 | 2000-07-17 | 日清製油株式会社 | 活性酸素種消去剤及び退色防止剤 |
DE69738368T2 (de) | 1996-03-08 | 2008-12-04 | The Regents Of The University Of Michigan, Ann Arbor | MURINE alpha(1,3)-FUCOSYLTRANSFERASE (Fuc-TVII) |
BR9711009A (pt) | 1996-08-02 | 1999-08-17 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Polipeptidio tendo um polimero solÚvel em gua n-terminal covalentemente ligado |
EP0953354A4 (en) * | 1996-08-13 | 2002-10-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | HEMATOPOIETIC STEM CELLS PROLIFERING ACTIVE SUBSTANCES |
US20020064546A1 (en) | 1996-09-13 | 2002-05-30 | J. Milton Harris | Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor |
CA2268168C (en) | 1996-10-10 | 2008-04-29 | Cytel Corporation | Carbohydrate purification using ultrafiltration, reverse osmosis and nanofiltration |
CA2276267C (en) | 1996-10-15 | 2009-12-22 | The Liposome Company, Inc. | Peptide-lipid conjugates, liposomes and liposomal drug delivery |
WO1998020111A1 (en) | 1996-11-08 | 1998-05-14 | Cytel Corporation | Improved expression vectors |
DE69823046T2 (de) | 1997-01-16 | 2005-03-31 | Neose Technologies, Inc. | Praktische in vitro sialylierung von rekombinanten glykpproteinen |
JP2001508783A (ja) | 1997-01-29 | 2001-07-03 | ポリマスク・ファーマシューティカルズ・パブリック・リミテッド・カンパニー | Peg化法 |
DE19709787A1 (de) | 1997-03-11 | 1998-09-17 | Bayer Ag | Oligosaccaride und deren Derivate sowie ein chemo-enzymatisches Verfahren zu deren Herstellung |
US5945314A (en) | 1997-03-31 | 1999-08-31 | Abbott Laboratories | Process for synthesizing oligosaccharides |
CA2288994C (en) | 1997-04-30 | 2011-07-05 | Enzon, Inc. | Polyalkylene oxide-modified single chain polypeptides |
JPH10307356A (ja) | 1997-05-08 | 1998-11-17 | Konica Corp | ハロゲン化銀乳剤およびそれを用いたハロゲン化銀写真感光材料 |
US6183738B1 (en) | 1997-05-12 | 2001-02-06 | Phoenix Pharamacologics, Inc. | Modified arginine deiminase |
US6075134A (en) | 1997-05-15 | 2000-06-13 | The Regents Of The University Of California | Glycoconjugates and methods |
WO1998055630A2 (en) | 1997-06-06 | 1998-12-10 | The Governors Of The University Of Alberta | Alpha-1,3-fucosyltransferase of helicobacter pylori |
PT994903E (pt) | 1997-06-24 | 2005-10-31 | Genentech Inc | Metodos e composicoes para glicoproteinas galactosiladas |
WO1999000150A2 (en) | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Regents Of The University Of California | Drug targeting of a peptide radiopharmaceutical through the primate blood-brain barrier in vivo with a monoclonal antibody to the human insulin receptor |
US20030027257A1 (en) | 1997-08-21 | 2003-02-06 | University Technologies International, Inc. | Sequences for improving the efficiency of secretion of non-secreted protein from mammalian and insect cells |
WO1999013063A1 (en) | 1997-09-09 | 1999-03-18 | Nycomed Imaging As | Factor vii fragments and analogs thereof and their use in the treatment of blood clottng disorders |
AU759779B2 (en) | 1997-10-31 | 2003-05-01 | Genentech Inc. | Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms |
CA2312843A1 (en) | 1997-12-01 | 1999-06-10 | Neose Technologies Inc. | Enzymatic synthesis of gangliosides |
EP0924298A1 (en) | 1997-12-18 | 1999-06-23 | Stichting Instituut voor Dierhouderij en Diergezondheid (ID-DLO) | Protein expression in baculovirus vector expression systems |
DK1053019T3 (da) | 1998-01-07 | 2004-04-13 | Debio Rech Pharma Sa | Nedbrydelige heterobifunktionelle polyethylenglycolacrylater og geler og konjugater afledt derfra |
WO1999037779A1 (en) | 1998-01-22 | 1999-07-29 | Genentech, Inc. | Antibody fragment-polymer conjugates and humanized anti-il-8 monoclonal antibodies and uses of same |
WO1999045964A1 (en) | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Shearwater Polymers, Incorporated | Poly(ethylene glycol) derivatives with proximal reactive groups |
AU758097B2 (en) | 1998-03-25 | 2003-03-13 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Trimeric antigenic O-linked glycopeptide conjugates, methods of preparation and uses thereof |
ATE458007T1 (de) | 1998-04-20 | 2010-03-15 | Glycart Biotechnology Ag | Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität |
IL139285A0 (en) | 1998-04-28 | 2001-11-25 | Applied Research Systems | Peg-lhrh analog conjugates, their preparation and use |
US20030166525A1 (en) | 1998-07-23 | 2003-09-04 | Hoffmann James Arthur | FSH Formulation |
CZ299164B6 (cs) | 1998-10-16 | 2008-05-07 | Biogen Idec Ma Inc. | Farmaceutická kompozice obsahující glykosylovaný interferon-beta-1a navázaný na polymer |
US7304150B1 (en) | 1998-10-23 | 2007-12-04 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the prevention and treatment of anemia |
CN1325443A (zh) | 1998-10-30 | 2001-12-05 | 诺沃奇梅兹有限公司 | 具有减弱的变应原性的糖基化蛋白 |
CA2350079A1 (en) | 1998-11-13 | 2000-05-25 | Henrick Clausen | Udp-galactose: beta-n-acetyl-glucosamine beta1,3galactosyltransferases. beta3gal-t5 |
DE19852729A1 (de) | 1998-11-16 | 2000-05-18 | Werner Reutter | Rekombinante Glycoproteine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung |
AU773845B2 (en) | 1998-11-18 | 2004-06-10 | Neose Technologies, Inc. | Low cost manufacture of oligosaccharides |
US6465220B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-10-15 | Glycozym Aps | Glycosylation using GalNac-T4 transferase |
EP1157037B1 (en) | 1999-01-29 | 2003-07-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Gcsf conjugates |
US6503744B1 (en) | 1999-02-01 | 2003-01-07 | National Research Council Of Canada | Campylobacter glycosyltransferases for biosynthesis of gangliosides and ganglioside mimics |
US6949372B2 (en) | 1999-03-02 | 2005-09-27 | The Johns Hopkins University | Engineering intracellular sialylation pathways |
JP2002542792A (ja) | 1999-04-22 | 2002-12-17 | アストラゼネカ アクチボラグ | ホスホ−n−アセチルムラミル−ペンタペプチド転移酵素活性を検出するためのアッセイ |
JO2291B1 (en) | 1999-07-02 | 2005-09-12 | اف . هوفمان لاروش ايه جي | Erythropoietin derivatives |
US6261805B1 (en) | 1999-07-15 | 2001-07-17 | Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. | Sialyiation of N-linked glycoproteins in the baculovirus expression vector system |
WO2001005434A2 (en) | 1999-07-20 | 2001-01-25 | Amgen Inc. | Hyaluronic acid-protein conjugates |
US6642038B1 (en) | 1999-09-14 | 2003-11-04 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | GlcNAc phosphotransferase of the lysosomal targeting pathway |
US6716626B1 (en) | 1999-11-18 | 2004-04-06 | Chiron Corporation | Human FGF-21 nucleic acids |
ES2377935T3 (es) | 1999-12-02 | 2012-04-03 | Zymogenetics, Inc. | Procedimiento para dirigir células que expresan receptor -3 o -2 del factor de crecimiento de fibroblastos |
US6348558B1 (en) | 1999-12-10 | 2002-02-19 | Shearwater Corporation | Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom |
DK1259563T4 (en) | 1999-12-22 | 2016-11-21 | Nektar Therapeutics | PROCEDURE FOR PREPARING 1-BENZOTRIAZOLYL CARBONATE ESTERS OF WATER SOLUBLE POLYMERS |
WO2001048052A1 (fr) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Glycols de polyalkylene ramifies |
IL150314A0 (en) | 1999-12-30 | 2002-12-01 | Maxygen Aps | Improved lysosomal enzymes and lysosomal enzyme activators |
US6555660B2 (en) | 2000-01-10 | 2003-04-29 | Maxygen Holdings Ltd. | G-CSF conjugates |
ATE435033T1 (de) | 2000-01-10 | 2009-07-15 | Maxygen Holdings Ltd | G-csf konjugate |
US6646110B2 (en) | 2000-01-10 | 2003-11-11 | Maxygen Holdings Ltd. | G-CSF polypeptides and conjugates |
WO2001058493A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Maxygen Aps | Conjugates of follicle stimulating hormones |
PL206148B1 (pl) | 2000-02-11 | 2010-07-30 | Bayer HealthCare LLCBayer HealthCare LLC | Koniugat polipeptydowy, polipeptyd, sekwencja nukleotydowa, wektor ekspresyjny, komórka gospodarz, sposób wytwarzania koniugatu polipeptydowego, środek farmaceutyczny i zastosowanie koniugatu polipeptydowego |
AU2001232337A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-27 | Kanagawa Academy Of Science And Technology | Pharmaceutical composition, reagent and method for intracerebral delivery of pharmaceutically active ingredient or labeling substance |
US20010041683A1 (en) | 2000-03-09 | 2001-11-15 | Schmitz Harold H. | Cocoa sphingolipids, cocoa extracts containing sphingolipids and methods of making and using same |
ATE329925T1 (de) | 2000-03-16 | 2006-07-15 | Univ California | Chemoselektive anknüpfung durch verwendung eines phosphins |
US6586398B1 (en) | 2000-04-07 | 2003-07-01 | Amgen, Inc. | Chemically modified novel erythropoietin stimulating protein compositions and methods |
US6905683B2 (en) | 2000-05-03 | 2005-06-14 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Human coagulation factor VII variants |
ATE485371T1 (de) | 2000-05-03 | 2010-11-15 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Varianten des menschlichen koagulationsfaktors vii |
US7338932B2 (en) | 2000-05-11 | 2008-03-04 | Glycozym Aps | Methods of modulating functions of polypeptide GalNAc-transferases and of screening test substances to find agents herefor, pharmaceutical compositions comprising such agents and the use of such agents for preparing medicaments |
US20020019342A1 (en) | 2000-05-12 | 2002-02-14 | Robert Bayer | In vitro modification of glycosylation patterns of recombinant glycopeptides |
CN1309416C (zh) | 2000-05-15 | 2007-04-11 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新的药物组合物 |
EP1284987B1 (en) | 2000-05-16 | 2007-07-18 | Bolder Biotechnology, Inc. | Methods for refolding proteins containing free cysteine residues |
MXPA03000105A (es) | 2000-06-28 | 2004-09-13 | Glycofi Inc | Metodo para producir glicoproteinas modificadas. |
JP2004504016A (ja) | 2000-06-30 | 2004-02-12 | マキシゲン・エイピーエス | ペプチド拡張されたグリコシル化ポリペプチド |
US6423826B1 (en) | 2000-06-30 | 2002-07-23 | Regents Of The University Of Minnesota | High molecular weight derivatives of vitamin K-dependent polypeptides |
KR100396983B1 (ko) | 2000-07-29 | 2003-09-02 | 이강춘 | 고반응성의 가지 달린 고분자 유도체 및 고분자와 단백질또는 펩타이드의 접합체 |
AU2001285020A1 (en) | 2000-08-17 | 2002-02-25 | Synapse Technologies, Inc. | P97-active agent conjugates and their methods of use |
WO2002013843A2 (en) | 2000-08-17 | 2002-02-21 | University Of British Columbia | Chemotherapeutic agents conjugated to p97 and their methods of use in treating neurological tumours |
US20020151471A1 (en) | 2000-10-02 | 2002-10-17 | Pingel Hans Kurt | Factor VII glycoforms |
US20020142964A1 (en) | 2000-11-02 | 2002-10-03 | Nissen Torben Lauesgaard | Single-chain polypeptides |
CA2416054A1 (en) | 2000-11-27 | 2002-06-27 | Rmf Dictagene S.A. | Process for folding chemically synthesized polypeptides |
WO2002044196A1 (en) | 2000-11-28 | 2002-06-06 | University Of Massachusetts | Methods and reagents for introducing a sulfhydryl group into the 5'-terminus of rna |
ES2361824T3 (es) | 2000-12-20 | 2011-06-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Conjugados de eritropoyetina (epo) con polietilenglicol (peg). |
EP1345628B1 (en) | 2000-12-20 | 2011-04-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Conjugates of erythropoietin (epo) with polyethylene glycol (peg) |
US7892730B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-02-22 | Sagres Discovery, Inc. | Compositions and methods for cancer |
PA8536201A1 (es) | 2000-12-29 | 2002-08-29 | Kenneth S Warren Inst Inc | Protección y mejoramiento de células, tejidos y órganos que responden a la eritropoyetina |
US6531121B2 (en) | 2000-12-29 | 2003-03-11 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Protection and enhancement of erythropoietin-responsive cells, tissues and organs |
SE0004932D0 (sv) | 2000-12-31 | 2000-12-31 | Apbiotech Ab | A method for mixed mode adsorption and mixed mode adsorbents |
IL156059A0 (en) | 2001-02-27 | 2003-12-23 | Maxygen Aps | NEW INTERFERON beta-LIKE MOLECULES |
US7235638B2 (en) | 2001-03-22 | 2007-06-26 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Coagulation factor VII derivatives |
CN100567487C (zh) | 2001-03-22 | 2009-12-09 | 诺沃挪第克健康护理股份公司 | 凝血因子vii衍生物 |
HUP0400284A3 (en) | 2001-05-03 | 2012-09-28 | Merck Patent Gmbh | Recombinant tumor specific antibody and use thereof |
EP1392350A2 (en) | 2001-05-11 | 2004-03-03 | Aradigm Corporation | Optimization of the molecular properties and formulation of proteins delivered by inhalation |
AU2002342653A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-25 | The Gouvernment Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health | Modified growth hormone |
MXPA04000231A (es) | 2001-07-11 | 2004-05-04 | Maxygen Holdings Ltd | Conjugados del factor de estimulacion de colonias de granulocitos. |
KR100453877B1 (ko) | 2001-07-26 | 2004-10-20 | 메덱스젠 주식회사 | 연쇄체화에 의한 면역 글로블린 융합 단백질의 제조 방법 및 이 방법에 의해 제조된 TNFR/Fc 융합 단백질, 상기 단백질을 코딩하는 DNA, 상기 DNA를 포함하는벡터, 및 상기 벡터에 의한 형질전환체 |
JP2005501837A (ja) | 2001-08-01 | 2005-01-20 | ネオーズ テクノロジーズ, インコーポレイテッド | 中性スフィンゴ糖脂質およびグリコシルスフィンゴシンおよびそれらを単離する方法 |
NZ531093A (en) | 2001-08-17 | 2007-12-21 | Neose Technologies Inc | Chemo-enzymatic synthesis of sialylated oligosaccharides |
EP1435972B1 (en) | 2001-08-29 | 2016-03-09 | Seneb Biosciences Inc. | Novel synthetic ganglioside derivatives and compositions thereof |
US6930086B2 (en) | 2001-09-25 | 2005-08-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diglycosylated erythropoietin |
US7052868B2 (en) | 2001-09-27 | 2006-05-30 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Human coagulation factor VII polypeptides |
US7399613B2 (en) | 2001-10-10 | 2008-07-15 | Neose Technologies, Inc. | Sialic acid nucleotide sugars |
US7173003B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-02-06 | Neose Technologies, Inc. | Granulocyte colony stimulating factor: remodeling and glycoconjugation of G-CSF |
US7157277B2 (en) | 2001-11-28 | 2007-01-02 | Neose Technologies, Inc. | Factor VIII remodeling and glycoconjugation of Factor VIII |
US7297511B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-11-20 | Neose Technologies, Inc. | Interferon alpha: remodeling and glycoconjugation of interferon alpha |
US7439043B2 (en) | 2001-10-10 | 2008-10-21 | Neose Technologies, Inc. | Galactosyl nucleotide sugars |
US7125843B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-10-24 | Neose Technologies, Inc. | Glycoconjugates including more than one peptide |
US7265084B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-09-04 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods |
US7179617B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-02-20 | Neose Technologies, Inc. | Factor IX: remolding and glycoconjugation of Factor IX |
US7795210B2 (en) | 2001-10-10 | 2010-09-14 | Novo Nordisk A/S | Protein remodeling methods and proteins/peptides produced by the methods |
US7226903B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-06-05 | Neose Technologies, Inc. | Interferon beta: remodeling and glycoconjugation of interferon beta |
US7214660B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-05-08 | Neose Technologies, Inc. | Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin |
US7696163B2 (en) | 2001-10-10 | 2010-04-13 | Novo Nordisk A/S | Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin |
ES2564688T3 (es) | 2001-10-10 | 2016-03-28 | Ratiopharm Gmbh | Remodelación y glicoconjugación de poli(éter) a eritropoyetina |
US8008252B2 (en) | 2001-10-10 | 2011-08-30 | Novo Nordisk A/S | Factor VII: remodeling and glycoconjugation of Factor VII |
US7265085B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-09-04 | Neose Technologies, Inc. | Glycoconjugation methods and proteins/peptides produced by the methods |
US6784154B2 (en) | 2001-11-01 | 2004-08-31 | University Of Utah Research Foundation | Method of use of erythropoietin to treat ischemic acute renal failure |
AU2002351197A1 (en) | 2001-11-28 | 2003-06-10 | Neose Technologies, Inc. | Glycopeptide remodeling using amidases |
AU2002351199A1 (en) | 2001-11-28 | 2003-06-10 | Neose Technologies, Inc. | Glycoprotein remodeling using endoglycanases |
US7473680B2 (en) | 2001-11-28 | 2009-01-06 | Neose Technologies, Inc. | Remodeling and glycoconjugation of peptides |
US20060035224A1 (en) | 2002-03-21 | 2006-02-16 | Johansen Jack T | Purification methods for oligonucleotides and their analogs |
US7569376B2 (en) | 2002-05-03 | 2009-08-04 | Neose Technologies, Inc. | Fucosyltransferase fusion protein |
DE60336555D1 (de) | 2002-06-21 | 2011-05-12 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Pegylierte glykoformen von faktor vii |
AU2003240439B2 (en) | 2002-06-21 | 2009-05-21 | Novo Nordisk Health Care Ag | Pegylated factor VII glycoforms |
DE10232916B4 (de) | 2002-07-19 | 2008-08-07 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Vorrichtung und Verfahren zum Charakterisieren eines Informationssignals |
WO2004009838A2 (en) | 2002-07-23 | 2004-01-29 | Neose Technologies, Inc. | H. Pylori FUCOSYLTRANSFERASES |
CN1671722A (zh) | 2002-08-01 | 2005-09-21 | 加拿大国家研究院 | 弯曲菌的聚糖和糖肽 |
CA2493977A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vaccine composition comprising lipooligosaccharide with reduced phase variability |
MXPA05002476A (es) | 2002-09-05 | 2005-10-19 | Gi Company Inc | Asialo-interferones modificados y sus usos. |
JP2006501820A (ja) | 2002-09-06 | 2006-01-19 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | 修飾glp−1受容体アゴニストおよびそれらの薬理学的使用法 |
WO2005025606A1 (en) | 2003-09-09 | 2005-03-24 | Warren Pharmaceuticals, Inc. | Long acting erythropoietins that maintain tissue protective activity of endogenous erythropoietin |
CN1703421B (zh) | 2002-09-20 | 2010-06-23 | 法玛西亚公司 | 降低peg化蛋白的聚集体水平的方法 |
EP1546202B1 (en) | 2002-09-25 | 2007-08-22 | Novo Nordisk Health Care AG | Human coagulation factor vii polypeptides |
US20040062748A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-04-01 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof |
DK1549677T3 (da) | 2002-09-30 | 2011-07-18 | Bayer Healthcare Llc | FVII- eller FVIIa-varianter med forøget koagulationsaktivitet |
NZ539415A (en) | 2002-10-09 | 2008-12-24 | Neose Technologies Inc | Remodelling and glycoconjugation of erythropoietin |
DE60314658D1 (de) | 2002-11-08 | 2007-08-09 | Glycozym Aps | Verfahren zur identifizierung von die funktionen von polypeptid-galnac-transferasen modulierenden agentien, solche agentien umfassende pharmazeutische zusammensetzungen und verwendung solcher agentien zur herstellung von arzneimitteln |
JP4412461B2 (ja) | 2002-11-20 | 2010-02-10 | 日油株式会社 | 修飾された生体関連物質、その製造方法および中間体 |
US7459436B2 (en) | 2002-11-22 | 2008-12-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Treatment of disturbances of iron distribution |
US20050064540A1 (en) | 2002-11-27 | 2005-03-24 | Defrees Shawn Ph.D | Glycoprotein remodeling using endoglycanases |
EP1424344A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-06-02 | Aventis Behring Gesellschaft mit beschränkter Haftung | Modified cDNA factor VIII and its derivates |
DE60228460D1 (de) | 2002-12-13 | 2008-10-02 | Bioceuticals Arzneimittel Ag | Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Erythropoietin |
PT1667708E (pt) | 2002-12-26 | 2012-09-14 | Mountain View Pharmaceuticals | Conjugados de interferão-beta-1b e polietileno glicol apresentando uma potência biológica in vitro aumentada |
US7041635B2 (en) | 2003-01-28 | 2006-05-09 | In2Gen Co., Ltd. | Factor VIII polypeptide |
KR101085375B1 (ko) | 2003-02-26 | 2011-11-21 | 넥타르 테라퓨틱스 | 중합체-인자 ⅷ 부분 콘쥬게이트 |
BRPI0408358A (pt) | 2003-03-14 | 2006-03-21 | Neose Technologies Inc | polìmeros hidrossolúveis ramificados e seus conjugados |
EP1603954A4 (en) | 2003-03-18 | 2006-04-12 | Neose Technologies Inc | ACTIVATED FORMS OF WATER SOLUBLE POLYMERS |
CN1832959A (zh) | 2003-03-19 | 2006-09-13 | 伊莱利利公司 | 聚乙二醇连接的glp-1化合物 |
US8791070B2 (en) | 2003-04-09 | 2014-07-29 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated factor IX |
WO2006127896A2 (en) | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated factor ix |
US20130344050A1 (en) | 2003-04-09 | 2013-12-26 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated Factor IX |
EP2338333B1 (en) | 2003-04-09 | 2017-09-06 | ratiopharm GmbH | Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods |
US7691603B2 (en) | 2003-04-09 | 2010-04-06 | Novo Nordisk A/S | Intracellular formation of peptide conjugates |
US7718363B2 (en) | 2003-04-25 | 2010-05-18 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Tissue protective cytokine receptor complex and assays for identifying tissue protective compounds |
TWI353991B (en) | 2003-05-06 | 2011-12-11 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
DE602004031390D1 (de) | 2003-05-06 | 2011-03-24 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Gerinnungsfaktor VII-Fc chimäre Proteine zur Behandlung von hämostatischen Krankheiten |
ES2380093T3 (es) | 2003-05-09 | 2012-05-08 | Biogenerix Ag | Composiciones y métodos para la preparación de mutantes de glucosilación de la hormona del crecimiento humana |
WO2004101597A2 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-25 | Frutarom Ltd. | Methods for the reduction of disulfide bonds |
US7074755B2 (en) | 2003-05-17 | 2006-07-11 | Centocor, Inc. | Erythropoietin conjugate compounds with extended half-lives |
EP1481985A1 (en) | 2003-05-28 | 2004-12-01 | Innogenetics N.V. | Modified hepatitis C virus (HCV) NS3 for medical treatment |
GB0315457D0 (en) | 2003-07-01 | 2003-08-06 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
US9005625B2 (en) | 2003-07-25 | 2015-04-14 | Novo Nordisk A/S | Antibody toxin conjugates |
US20060198819A1 (en) | 2003-08-08 | 2006-09-07 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Use of galactose oxidase for selective chemical conjugation of protractor molecules to proteins of therapeutic interest |
WO2005014049A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Novo Nordisk A/S | Synthesis and application of new structural well defined branched polymers as conjugating agents for peptides |
WO2005014024A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of a polymer and a protein linked by an oxime linking group |
US7524813B2 (en) | 2003-10-10 | 2009-04-28 | Novo Nordisk Health Care Ag | Selectively conjugated peptides and methods of making the same |
US20080305992A1 (en) | 2003-11-24 | 2008-12-11 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated erythropoietin |
US8633157B2 (en) | 2003-11-24 | 2014-01-21 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated erythropoietin |
WO2005072371A2 (en) | 2004-01-26 | 2005-08-11 | Neose Technologies, Inc. | Branched polymeric sugars and nucleotides thereof |
JP4719686B2 (ja) | 2003-11-24 | 2011-07-06 | バイオジェネリックス アーゲー | GlycoPEG化エリスロポエチン |
US20080318850A1 (en) | 2003-12-03 | 2008-12-25 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated Factor Ix |
WO2005056760A2 (en) | 2003-12-03 | 2005-06-23 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated follicle stimulating hormone |
AU2004296860B2 (en) | 2003-12-03 | 2010-04-22 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated factor IX |
US7956032B2 (en) * | 2003-12-03 | 2011-06-07 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated granulocyte colony stimulating factor |
KR101237884B1 (ko) | 2003-12-03 | 2013-02-27 | 바이오제너릭스 에이지 | 글리코 peg화 과립구 콜로니 자극인자 |
US20060040856A1 (en) | 2003-12-03 | 2006-02-23 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated factor IX |
AU2005206796B2 (en) | 2004-01-08 | 2011-06-16 | Ratiopharm Gmbh | O-linked glycosylation of peptides |
US20080058245A1 (en) | 2004-01-09 | 2008-03-06 | Johnson Karl F | Vectors for Recombinant Protein Expression in E. Coli |
US20070105770A1 (en) | 2004-01-21 | 2007-05-10 | Novo Nordisk A/S | Transglutaminase mediated conjugation of peptides |
TR201808488T4 (tr) | 2004-02-12 | 2018-07-23 | Archemix Llc | Komplemana bağlı bozuklukların tedavisinde yararlı aptamer terapötikleri. |
CA2557782A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-10-06 | Eli Lilly And Company | Glycol linked fgf-21 compounds |
MXPA06012676A (es) | 2004-05-04 | 2007-04-02 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Glucoformas o-enlazadas de polipeptidos y metodos de fabricacion de los mismos. |
US20070037966A1 (en) | 2004-05-04 | 2007-02-15 | Novo Nordisk A/S | Hydrophobic interaction chromatography purification of factor VII polypeptides |
JP4251399B2 (ja) | 2004-05-21 | 2009-04-08 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | O結合型糖鎖が付加されたペプチドのスクリーニング方法 |
EP1765992A4 (en) | 2004-06-03 | 2009-01-07 | Neose Technologies Inc | SHORTEN GALNACT2 POLYPEPTIDES AND NUCLEIC ACIDS |
US20080206810A1 (en) | 2004-06-03 | 2008-08-28 | Neose Technologies, Inc. | Truncated St6galnaci Polypeptides and Nucleic Acids |
JP2008505119A (ja) | 2004-06-30 | 2008-02-21 | ネクター セラピューティクス アラバマ,コーポレイション | 高分子−第ix因子部分の抱合体 |
CA2572751A1 (en) | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Egen Corporation | Pegylated interferon alpha-1b |
EP1771190A4 (en) | 2004-07-02 | 2009-07-22 | Kenneth S Warren Inst Inc | METHOD FOR THE PRODUCTION OF COMPLETELY CARBAMYLATED ERYTHROPOIETIN |
WO2006014466A2 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Novel carbamylated epo and method for its production |
US20080300173A1 (en) | 2004-07-13 | 2008-12-04 | Defrees Shawn | Branched Peg Remodeling and Glycosylation of Glucagon-Like Peptides-1 [Glp-1] |
WO2006020372A2 (en) | 2004-07-23 | 2006-02-23 | Neose Technologies, Inc. | Enzymatic modification of glycopeptides |
SE0401951D0 (sv) | 2004-07-29 | 2004-07-29 | Amersham Biosciences Ab | Chromatography method |
US20060024286A1 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-02 | Paul Glidden | Variants of tRNA synthetase fragments and uses thereof |
EP1778838A2 (en) | 2004-08-02 | 2007-05-02 | Novo Nordisk Health Care AG | Conjugation of fvii |
EP1781782B1 (en) | 2004-08-17 | 2010-05-26 | CSL Behring GmbH | Modified vitamin k dependent polypeptides |
EP1799249A2 (en) | 2004-09-10 | 2007-06-27 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated interferon alpha |
WO2006035057A1 (en) | 2004-09-29 | 2006-04-06 | Novo Nordisk Health Care Ag | Modified proteins |
JP5948627B2 (ja) | 2004-10-29 | 2016-07-20 | レイショファーム ゲーエムベーハー | 線維芽細胞成長因子(fgf)のリモデリングと糖質ペグ化 |
LT1824988T (lt) | 2004-11-12 | 2017-10-25 | Bayer Healthcare Llc | Nukreipta į užduotą saitą fviii modifikacija |
WO2006066258A2 (en) | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Neose Technologies, Inc. | Lipoconjugation of peptides |
AU2005323106B2 (en) | 2004-12-22 | 2010-07-29 | Ambrx, Inc. | Methods for expression and purification of recombinant human growth hormone |
EP1838332A1 (en) | 2005-01-06 | 2007-10-03 | Neose Technologies, Inc. | Glycoconjugation using saccharyl fragments |
EP2514757A3 (en) | 2005-01-10 | 2014-03-05 | ratiopharm GmbH | Glycopegylated granulocyte colony stimulating factor |
WO2006078645A2 (en) | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Neose Technologies, Inc. | Heterologous polypeptide expression using low multiplicity of infection of viruses |
PA8660701A1 (es) | 2005-02-04 | 2006-09-22 | Pfizer Prod Inc | Agonistas de pyy y sus usos |
MX2007011801A (es) | 2005-03-24 | 2008-02-19 | Neose Technologies Inc | Expresion de glicosiltransferasas eucarioticas activas, solubles en organismos procarioticos. |
EP1866427A4 (en) | 2005-03-30 | 2010-09-01 | Novo Nordisk As | MANUFACTURING PROCESS FOR THE PRODUCTION OF CULTIVE PEPTIDES IN CELL LINES OF INSECTS |
US20080227691A1 (en) | 2005-04-01 | 2008-09-18 | Novo Nordisk Health Care Ag | Blood Coagulation FVIII Analogues |
US9187546B2 (en) | 2005-04-08 | 2015-11-17 | Novo Nordisk A/S | Compositions and methods for the preparation of protease resistant human growth hormone glycosylation mutants |
PT1888761E (pt) | 2005-05-11 | 2011-01-03 | Eth Zuerich | Proteínas n-glicosiladas recombinantes de células procarióticas |
EP1888098A2 (en) | 2005-05-25 | 2008-02-20 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated erythropoietin formulations |
US20110003744A1 (en) | 2005-05-25 | 2011-01-06 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated Erythropoietin Formulations |
JP5335422B2 (ja) | 2005-06-17 | 2013-11-06 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | 少なくとも1つの非天然のシステインを含んでいる操作されたタンパク質の選択的な還元および誘導体化 |
AU2006280932A1 (en) | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated factor VII and factor Vila |
US20070105755A1 (en) | 2005-10-26 | 2007-05-10 | Neose Technologies, Inc. | One pot desialylation and glycopegylation of therapeutic peptides |
WO2007031559A2 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Novo Nordisk Health Care Ag | Human coagulation factor vii polypeptides |
WO2007056191A2 (en) | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Neose Technologies, Inc. | Nucleotide sugar purification using membranes |
DE102006009437A1 (de) | 2006-03-01 | 2007-09-13 | Bioceuticals Arzneimittel Ag | G-CSF-Flüssigformulierung |
US7645860B2 (en) | 2006-03-31 | 2010-01-12 | Baxter Healthcare S.A. | Factor VIII polymer conjugates |
JP2009537609A (ja) | 2006-05-24 | 2009-10-29 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アーゲー | 延長されたfixアナログ及び誘導体 |
WO2008011633A2 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Neose Technologies, Inc. | Glycosylation of peptides via o-linked glycosylation sequences |
ITMI20061624A1 (it) | 2006-08-11 | 2008-02-12 | Bioker Srl | Mono-coniugati sito-specifici di g-csf |
ES2531934T3 (es) | 2006-09-01 | 2015-03-20 | Novo Nordisk Health Care Ag | Glicoproteínas modificadas |
US20100075375A1 (en) | 2006-10-03 | 2010-03-25 | Novo Nordisk A/S | Methods for the purification of polypeptide conjugates |
EP2068907B1 (en) | 2006-10-04 | 2017-11-29 | Novo Nordisk A/S | Glycerol linked pegylated sugars and glycopeptides |
WO2008073620A2 (en) | 2006-11-02 | 2008-06-19 | Neose Technologies, Inc. | Manufacturing process for the production of polypeptides expressed in insect cell-lines |
KR20100016160A (ko) | 2007-04-03 | 2010-02-12 | 바이오제너릭스 에이지 | 글리코페길화 g―csf를 이용하는 치료 방법 |
US20090053167A1 (en) | 2007-05-14 | 2009-02-26 | Neose Technologies, Inc. | C-, S- and N-glycosylation of peptides |
US20110177029A1 (en) | 2007-06-04 | 2011-07-21 | Novo Nordisk A/S | O-linked glycosylation using n-acetylglucosaminyl transferases |
JP5876649B2 (ja) | 2007-06-12 | 2016-03-02 | ラツィオファルム ゲーエムベーハーratiopharm GmbH | ヌクレオチド糖の改良製造法 |
US8207112B2 (en) | 2007-08-29 | 2012-06-26 | Biogenerix Ag | Liquid formulation of G-CSF conjugate |
EP2242505A4 (en) | 2008-01-08 | 2012-03-07 | Biogenerix Ag | GLYCOCONJUGATION OF POLYPEPTIDES USING OLIGOSACCHARYLTRANSFERASES |
-
2008
- 2008-04-01 KR KR1020097022943A patent/KR20100016160A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-04-01 NZ NZ580030A patent/NZ580030A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-04-01 PL PL08744881T patent/PL2144923T3/pl unknown
- 2008-04-01 EP EP08744881A patent/EP2144923B1/en active Active
- 2008-04-01 DK DK08744881.7T patent/DK2144923T3/da active
- 2008-04-01 PT PT87448817T patent/PT2144923E/pt unknown
- 2008-04-01 KR KR1020157013979A patent/KR20150064246A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-04-01 WO PCT/US2008/059045 patent/WO2008124406A2/en active Application Filing
- 2008-04-01 US US12/594,326 patent/US9050304B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-01 ES ES08744881T patent/ES2406267T3/es active Active
- 2008-04-01 RS RS20130175A patent/RS52845B/en unknown
- 2008-04-01 CA CA2682897A patent/CA2682897C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-01 CN CN200880018516.1A patent/CN101796063B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-01 JP JP2010502245A patent/JP2010523582A/ja active Pending
- 2008-04-01 EA EA200970915A patent/EA017770B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-04-01 AU AU2008237411A patent/AU2008237411B2/en not_active Ceased
- 2008-04-01 BR BRPI0809670A patent/BRPI0809670A8/pt not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-09-24 IL IL201203A patent/IL201203A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-05-02 HR HRP20130382AT patent/HRP20130382T1/hr unknown
- 2013-05-10 CY CY20131100378T patent/CY1114517T1/el unknown
- 2013-08-02 JP JP2013161498A patent/JP5922065B2/ja active Active
-
2014
- 2014-01-24 NO NO2014002C patent/NO2014002I1/no unknown
- 2014-01-24 LT LTPA2014003C patent/LTC2144923I2/lt unknown
- 2014-01-27 CY CY2014006C patent/CY2014006I2/el unknown
-
2015
- 2015-10-22 JP JP2015208224A patent/JP2016029088A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5922065B2 (ja) | グリコpeg化g−csfを用いた治療方法 | |
JP4657219B2 (ja) | GlycoPEG化された顆粒球コロニー刺激因子 | |
KR101209111B1 (ko) | 글리코페질화 인자 나인 | |
JP4719686B2 (ja) | GlycoPEG化エリスロポエチン | |
US20080318850A1 (en) | Glycopegylated Factor Ix | |
WO2005056760A2 (en) | Glycopegylated follicle stimulating hormone | |
MX2007008229A (es) | Factor estimulador de colonias de granulocitos glicopegilado. | |
RU2400490C2 (ru) | Гликопэгилированный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130830 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130830 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20140311 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140924 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141211 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141216 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150324 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150623 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151022 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20151102 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151222 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160224 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160315 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160413 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5922065 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |