JP5816674B2 - 病原体の同定のための標的全ゲノム増幅方法 - Google Patents
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Description
本明細書に開示した方法は、核酸配列を増幅するための、方法および組成物に関し、より具体的には、病原体の特異的核酸配列からの、方法および組成物に関する。
本発明は、HSARPA W81XWH−05−C−0116の下に米国政府の支援を得てなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
遺伝子診断、癌研究または法医学等の研究の多くの分野において、ゲノムDNAの欠乏は、試料上で実施することができる遺伝子検査の種類および量への大幅な限定因子であり得る。この問題を克服するように設計された一アプローチが、全ゲノム増幅である。課題は、元のものとは区別ができないが、より高いDNA濃度を有する新しい試料を産生するために、非特異的に制限されたDNA試料を増幅することである。典型的な全ゲノム増幅技術の目標は、本来の配列表現を尊重しながら、最大マイクログラムレベルまで試料を増幅することであろう。
i.少なくとも1つの病原体ゲノムを同定する段階と、
ii.少なくとも1つのバックグラウンドゲノムを同定する段階と、
iii.該病原体ゲノム配列内に固有の配列を有する複数のゲノム配列セグメントを同定する段階と、
iv.該病原体ゲノム配列内の該複数のゲノム配列セグメントのメンバーの出現頻度を決定する段階、および該バックグラウンドゲノム配列内の該複数のゲノム配列セグメントの出現頻度を決定する段階と、
v.該病原体ゲノム配列内の該出現頻度を、該バックグラウンドゲノム配列内の該複数のゲノム配列セグメントの該出現頻度で除算することによって、該メンバーへの選択性比率を計算する段階と、
vi.該選択性比率閾値を選択し、それによって、該選択性比率閾値以上の選択性比率を有する該複数のゲノム配列セグメントの第1のサブセットを定義する段階と、
vii.該第1のサブセットのゲノム配列セグメント間で出現する病原体ゲノム配列の長さを決定する段階と、
viii.該第1のサブセットから、第2のサブセットのゲノム配列セグメントを選択する段階であって、該第2のサブセットのメンバーは、選択された核酸塩基長未満の平均分離距離を有する、段階と、
ix.全ゲノム増幅条件下で、該少なくとも1つの病原体ゲノムが、該少なくとも1つのバックグラウンドゲノムよりも選択的に増幅されるように、該第2のサブセットのゲノム配列セグメントのメンバーとハイブリダイズする標的全ゲノム増幅プライマを選択する段階
とのうちの1つ以上またはそれぞれによって選択される、
段階を含む方法を提供する。
a.試料から核酸を抽出する段階と、
b.複数の標的全ゲノム増幅プライマの該核酸を、高処理能力ポリメラーゼ酵素と混合し、増幅混合物を生成する段階であって、該複数の標的全ゲノム増幅プライマは、
i.該試料中に存在すると考えられる少なくとも1つの標的ゲノムを同定する段階と、
ii.該試料中に存在すると考えられる少なくとも1つのバックグラウンドゲノムを同定する段階と、
iii.該標的ゲノム配列内に固有の配列を有する複数のゲノム配列セグメントを同定する段階と、
iv.該標的ゲノム配列内および該バックグラウンドゲノム配列内の該複数のゲノム配列セグメントのメンバーの出現頻度を決定する段階と、
v.該標的ゲノム内の該出現頻度を、該バックグラウンドゲノム配列内の該複数のゲノム配列セグメントの該出現頻度で除算することによって、該メンバーへの選択性比率を計算する段階と、
vi.選択性比率閾値を選択し、それによって、該選択性比率閾値以上の選択性比率を有する該複数のゲノム配列セグメントの第1のサブセットを定義する段階と、
vii.該第1のサブセットのゲノム配列セグメント間で出現する標的ゲノム配列の長さを決定する段階と、
viii.該第1のサブセットから、第2のサブセットのゲノム配列セグメントを選択する段階であって、該第2のサブセットのメンバーは、選択された核酸塩基長未満の平均分離を有する、段階と、
ix.該少なくとも1つの病原体ゲノムが、該少なくとも1つのバックグラウンドゲノムよりも選択的に増幅されるように、該第2のサブセットのゲノム配列セグメントのメンバーとハイブリダイズする標的全ゲノム増幅プライマを選択する段階
により選択される。
本明細書に開示の方法の理解を容易にするために、多くの用語と語句を以下に定義する。
概要
バックグラウンドゲノムの存在下において関心標的ゲノムを増幅するための方法および組成物を本明細書に開示する。1つ以上の標的ゲノムが、バックグラウンドゲノムを含有する試料から増幅されるように選択されるという意味において、該方法は、「標的全ゲノム増幅」のための方法として考えられ得る。開示した組成物および方法を使用して解決される問題は、背景生物に由来するゲノムまたは他の核酸よりも多い量の関心生物のゲノム核酸の生成である。
一部の好適な態様において、1つ以上の標的ゲノムを選択する。標的ゲノムの選択は、分析の目的により決められる。例えば、標的全ゲノム増幅工程の所望の結果が、生物戦攻撃の場で土質試料中に存在すると考えられる、炭疽菌等の生物戦生物のゲノムを表す核酸を得ることであるならば、1つのまたは唯一の標的ゲノムとして炭疽菌のゲノムを選択してもよい。一方で、標的全ゲノム増幅工程の所望の結果が、一群の潜在的な生物戦剤等の一群の細菌を表す核酸を得ることであるならば、以下の細菌のいずれかまたは全てを含む群等の1つ以上の標的ゲノムを選択してもよい。炭疽菌、野兎病菌(Francisella tularensis)、ペスト菌(Yersinia pestis)、ブルセラ菌(Brucella sp.)、鼻疽菌(Burkholderia mallei)、発疹チフスリケッチア(Rickettsia prowazekii)、および大腸菌O157。同様に、異なるゲノムまたは一群のゲノムは、他の目的のために標的ゲノムとして選択され得る。例えば、ヒトゲノムまたはミトコンドリアDNAは、犯罪が起こり得る土質試料または他の試料環境において発見される一般的なゲノムに対する標的であってもよい。したがって、本発明の方法および組成物をバックグラウンドゲノム上に適用することができ、ヒトゲノム(標的)はバックグラウンドゲノム上に選択的に増幅されることができる。他の例は、呼吸器疾患の原因となるウイルスの群、セプシスの原因となる病原体、または住居を汚染することが知られる一群の真菌のゲノムを含み得る。
バックグラウンドゲノムは、存在する特定の生物の核酸の可能性に基づいて選択されてもよい。例えば、ヒトによって処理された土質試料は、ホモサピエンス、ニワトリ(Gallus gallus)、ギラルディアシータ(Guillardia theta)、イネ(Oryza sativa)、シロイヌナズナ(Arabidopsis thaliana)、ヤロイアリポリチカ(Yarrowia lipolytica)、サッカロマイセスセレヴィシエ(Saccharomyces cerevisae)、デバリオマイセスハンセニイ(Debaryomyces hansenii)、クルイベロミセスラクチス(Kluyveromyces lactis)、分裂酵母(Schizosaccharomyces pom)、アスペルギルスフミガーツス、クリプトコッカスネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、エンセファリトゾーンクニクリ(Encephalitozoon cuniculi)、エレモテシウムゴシッピ(Eremothecium gossypii)、カンジダグラブラタ、セイヨウミツバチ(Apis mellifera)、キイロショウジョウバエ(Drosophila melanogaster)、コクヌストモドキ(Tribolium castaneum)、ガンビアハマダラカ(Anopheles gambiae)、および線虫(Caenorhabditis elegans)を含むが、これらに限定されない生物のゲノムを表す特定の核酸であることが予測されるであろう。これらのゲノムのいずれかまたは全ては、試料中のバックグラウンドゲノムとして推定することが適切である。任意の特定の試料中に実際に存在する生物は、源および/または環境に基づいて、試料ごとに異なる。したがって、バックグラウンドゲノムは、試料中に実際に存在する生物の同定に基づいて選択されてもよい。試料の組成物は、当業者に既知の任意の数の技術を使用して決定することができる。さらなる態様において、プライマは、試料中の1つ以上の背景生物の実際の同定に基づいて、および試料中に存在するさらなる1つ以上の背景生物の可能性に基づいて設計することができる。
試料の標的およびバックグラウンドゲノムが決定されると、次の段階は、プライマハイブリダイゼーション部位として有用である標的ゲノム内のゲノム配列セグメントを同定することである。所与の標的全ゲノム増幅の効率は、プライマの効果的使用に依存する。全ゲノムを代表する増幅産物を生成するためには、プライマハイブリダイゼーション部位は、ゲノムの全長にわたって適切に分離されるべきである。好ましくは、プライマハイブリダイゼーション部位間の平均分離距離は、約1000核酸塩基未満である。より好ましくは、平均分離は、長さ約800核酸塩基未満である。さらにより好ましくは、平均分離は、長さ約600核酸塩基未満である。最も好ましくは、プライマハイブリダイゼーション部位間の平均分離は、長さ約500核酸塩基未満である。
標的全ゲノム増幅の目的のために、プライマハイブリダイゼーション部位(ゲノム配列セグメント)の長さと、それとハイブリダイズする対応するプライマとの選択は、好ましくは、以下の2つの要因において均衡を保つ。(1)標的ゲノムとの、所与のプライマの結合の頻度を示す感受性、および(2)特定のプライマが、バックグラウンドゲノムとハイブリダイズするよりも多い頻度で、標的ゲノムとハイブリダイズする程度を示す選択性。一般的に、より長いプライマは、より多い選択性およびより少ない感受性の傾向があり、短いプライマはその逆である。プライマの長さ、選択性および感受性の関係を、図1に図示する。好ましくは、長さ約5から約13核酸塩基のプライマが、標的全ゲノム増幅に有用である、しかしながら、この範囲外のプライマの長さも使用することができる。当業者は、この範囲が、5、6、7、8、9、10、11、12および13核酸塩基の長さを有するプライマを含むことを認識されたい。プライマのサイズは、プライマの選択性とプライマの感受性との間の均衡に影響を与える。最適なプライマの長さは、この均衡を考慮して試料ごとに決定される。また、5核酸塩基未満または13核酸塩基を超える長さを有するプライマも、選択性および感受性がその試料に対して最適に維持することができる場合に有用である。種々の長さを有する複数のプライマを選択することによって、標的ゲノム配列全体に広範なプライミングが提供され、一方、バックグラウンドゲノム配列に対する標的ゲノム配列とのプライマの選択的結合もまた提供される。
一部の態様において、標的全ゲノム増幅においてプライマの合計数を減少させ、プライマセットの費用および複雑性を減少させるために、固有の総ゲノム配列セグメントの好適なサブセットを決定することが好ましい。一部の態様において、固有のゲノム配列セグメントの好適なサブセットの決定は、所与のゲノム配列セグメントの感受性および/または選択性に対する有用かつ実用的なカットオフ点を示す1つ以上の閾値基準を選択することを含む。そのような基準の例は、選択した出現頻度閾値(出現頻度閾値)、および選択した選択性比率(選択性比率閾値)を含むが、これらに限定されない。
1(A)/(1(C)+1(D)+1(E))=0.333
その一方、総標的ゲノム(A+B)選択性比率は、以下の通りに計算される。
1(A)+1(B)/(1(C)+1(D)+1(E)=0.667
選択されたゲノム配列セグメントとハイブリダイズするように設計されたプライマは、ゲノム配列セグメントと好ましくは100%相補的である。他の態様において、選択されたゲノム配列セグメントとハイブリダイズするように設計されたプライマは、ゲノム配列セグメントと少なくとも約70%から約100%相補的であり、またはそれらの間の任意の整数もしくは分数である。一般論として、選択された核酸配列とのハイブリダイゼーションのためのプライマの設計は、当業者には既知であり、市販のコンピュータプログラムによって促進することができる。一般的に、プライマハイブリダイゼーション部位として解析および選択されたゲノム配列セグメントと同じ長さとなるように、所与のプライマを設計することが好ましい。しかしながら、一部の場合においては、プライマハイブリダイゼーション部位に対してプライマの長さを変化させることが有利な場合がある。例えば、プライマが解析され、好ましくない融解温度を有することが分かったならば、標的ゲノム配列に対して向上した親和性を有するプライマを生成するために、5´または3´末端での伸長によって利益を受けるであろう。プライマの長さは、増加または減少させることができる。プライマの長さの変化は、元々選択されたゲノム配列セグメントともはや同一ではなくなるように、プライマハイブリダイゼーション部位もまた変化させることを当業者は認識されたい。一部の場合において、所与の長さが変化したプライマのハイブリダイゼーション部位に対応するゲノム配列セグメントを解析することは有益であり得る。この解析は、出現頻度および選択性比率を含むが、これらに限定されないデータの検討によって行われてもよく、また、長さが変化したプライマの実際のインビトロ検査によって行われてもよい。
また、一部の態様は、本明細書に開示した方法に従って設計された標的全ゲノム増幅プライマを含むキットも含む。一部の態様において、キットは、バックグラウンドゲノムの1つ以上の収集物からの細菌の一般的な標的全ゲノム増幅向けに設計されたプライマを含む。例えば、土壌中の細菌を同定するための標的全ゲノム増幅キットは、土壌中で発見された典型的な背景生物のゲノムに基づいて選択されたプライマを有する。別の例において、呼吸器疾患を引き起こすウイルスを遺伝子型同定するための標的全ゲノム増幅キットは、呼吸器病原体の標的ゲノムと、ヒトゲノムおよびヒト粘液もしくは他の流体内に発見される共生生物のゲノムを含むバックグラウンドゲノムとに基づいて選択されたプライマと共に構築される場合がある。別の例において、セプシスを引き起こす細菌を遺伝子型同定するための標的全ゲノム増幅キットは、セプシスを引き起こす細菌の標的ゲノムと、ヒトゲノムを含むバックグラウンドゲノムとに基づいて選択されたプライマと共に構築される場合がある。ヒト血液は、一般的に、サブシスでない状態下において有意な量の細菌を含有しないため、細菌ゲノムは、このキットへのプライマ選択工程に一般的には含まれない。
バイオエージェントを同定する単位複製配列を使用して、未知のバイオエージェントを検出および同定するための方法を本明細書に開示する。プライマは、バイオエージェントに由来する核酸の保存配列領域とハイブリダイズするように選択され、ならびに可変配列領域をひとくくりにして、増幅されることが可能であり、かつ分子量決定の影響を受けやすいバイオエージェントを同定する単位複製配列を産出する。次いで、分子量は、バイオエージェントの可能性のある同一性の予備知識を必要とせずに、バイオエージェントを一意的に同定する手段を提供する。増幅産物の分子量または対応する塩基組成特徴は、次いで、分子量または塩基組成特徴のデータベースと比べて適合される。適合は、解析した増幅産物の実験的に決定した分子量または塩基組成が、既知のバイオエージェントを同定する単位複製配列の既知の分子量または塩基組成と比較した場合に、あるいは実験的に決定した分子量または塩基組成が、バイオエージェントを同定する単位複製配列のうちの1つの分子量または塩基組成と同じ時に適合する。ならびに、実験的に決定した分子量または塩基組成は、既知のバイオエージェントを同定する単位複製配列の分子量または塩基組成の実験誤差の範囲内であってもよく、さらに適合するとして分類されてもよい。また、一部の場合において、適合は、共同所有され、参照することによりその全体が本願明細書に組み込まれる米国特許出願第11/073,362号に記載されるモデル等の適合モデルの確率を使用して分類されてもよい。さらに、該方法は、迅速平行多重に適用することができ、その結果は、三角測量同定戦略に採用することができる。本発明の方法は、迅速なスループットを提供し、バイオエージェント検出および同定に対して、増幅した標的配列の核酸配列決定を必要としない。
一部の態様において、プライマは、介在可変領域に隣接し、各個々のバイオエージェントを区別するのに十分な可変性を提供し、分子量解析の影響を受けやすいバイオエージェントを同定する単位複製配列の保存配列領域と結合するように設計される。一部の態様において、高度に保存された配列領域は、約80から100%、または約90から100%、約95から100%の同一性、または約99から100%の同一性を呈する。所与の増幅産物の分子量は、可変領域の可変性に起因して、それが得られたバイオエージェントを同定する手段を提供する。したがって、プライマの設計は、所与のバイオエージェントの同一性を分解するのに十分な可変性を有する可変領域の選択を伴う。一部の態様において、バイオエージェントを同定する単位複製配列は、バイオエージェントの同一性に特異的である。
一部の態様において、所与のバイオエージェントを同定する単位複製配列の分子量は、質量分析によって決定される。質量分析にはいくつかの利点があり、それらは、広範囲の質量対電荷比(m/z)にわたる分子ピークの多くを分離(および単離)させる能力によって特徴付けられる高帯域幅ではない。したがって、質量分析は、あらゆる増幅産物がその分子量によって同定されるので、放射性または蛍光標識を必要としない本質的な並列検出スキームである。質量分析における現在の最先端技術は、試料の分子含有量に関する情報を提供するために、フェムトモル量未満の材料を容易に解析できるほどである。材料の分子量の正確な評価は、試料の分子量が、数百、または10万を超える原子質量単位(Atomic Mass Unit:amu)またはダルトンであるかどうかに関わらず迅速に得ることができる。
高度プライマを使用して得られた増幅産物の分子量は、バイオエージェントを同定するための手段を提供するが、分子量データを塩基組成特徴に変換することは、特定の解析に有用である。本明細書では、「塩基組成」は、バイオエージェントを同定する単位複製配列の分子量から決定された各核酸塩基(A、T、CおよびG)の正確な数である。一部の態様において、塩基組成は、特定の生物の指標を提供する。塩基組成は、既知のバイオエージェントを同定する単位複製配列の既知の配列から計算することができ、所与のバイオエージェントを同定する単位複製配列の分子量を測定することによって実験的に決定することができ、続いて、許容可能な実験誤差範囲内の測定された分子量と一致する、全ての可能な塩基組成を決定することができる。以下の例は、炭疽菌の16S rRNAの位置1337で生じる実験的に得られた46塩基長増幅産物からの、塩基組成の決定を例証する。増幅産物の順方向および逆方向鎖は、それぞれ14208および14079 Daの測定分子量を有する。炭疽菌産物への順方向および逆方向鎖の分子量に由来する可能な塩基組成を、表1に記載する。
一部の例において、単一のバイオエージェントを同定する単位複製配列単独の分子量は、所与のバイオエージェントを明確に同定するのに十分な分解能を提供しない。バイオエージェントを同定するために、1つより多いバイオエージェントを同定する単位複製配列を用いることを、本明細書において「三角測量同定」と称する。三角測量同定は、複数のハウスキーピング遺伝子内で選択された複数のバイオエージェントを同定する単位複製配列の分子量を決定することによって行われる。この工程は、偽陰性および偽陽性信号を減少させ、ハイブリッド起源あるいはその他操作されたバイオエージェントの再構築を可能にするために使用される。例えば、炭疽菌からの予想される特徴が存在しない場合における、炭疽菌に典型的な3部構成の毒素遺伝子の同定(Bowen et al.,J.Appl.Microbiol.,1999,87,270−278)は、遺伝子操作現象を示唆するであろう。
一部の態様において、感染性生物の遺伝子のコドン内における1つ以上のヌクレオチド置換は、コドン塩基組成解析によって決定することができる生物に薬剤耐性を与える。生物は、細菌、ウイルス、真菌または原虫であることができる。
一部の態様において、未知のバイオエージェントの同一性および量は、図9に例証した工程を使用して決定することができる。プライマ(500)および既知の量の較正ポリヌクレオチド(505)を、未知のバイオエージェントの核酸を含有する試料に添加する。次いで、試料中の総核酸は、増幅産物を得るために、増幅反応(510)を施す。増幅産物(515)の分子量が決定され、それから分子量および存在量データが得られる。バイオエージェントを同定する単位複製配列の分子量(520)は、その同定手段(525)を提供し、較正ポリヌクレオチド(530)から得られた較正単位複製配列の分子量は、その同定手段(535)を提供する。バイオエージェントを同定する単位複製配列の存在量データ(540)を記録し、較正データに対する存在量データ(545)を記録し、その両方を、試料中の未知のバイオエージェントの量を決定する計算(550)に使用する。
他の態様において、プライマ対は、細菌の核酸の安定かつ高度な保存領域で、プライミング領域により定義されるバイオエージェントを同定する単位複製配列を生成する。高度な保存領域の範囲内に入るプライミング領域によって定義される単位複製配列の特徴付けの利点は、領域が、プライマ認識の時点を過ぎて進化する可能性が低いことであり、この場合において、増幅段階のプライマハイブリダイゼーションは失敗するであろう。したがって、このようなプライマ対は、広範囲調査型プライマ対として有用である。別の態様において、高度プライマは、上記の安定領域よりもより迅速に進化する領域を含むバイオエージェントを同定する単位複製配列を生成する。進化するゲノム領域に対応するバイオエージェントを同定する単位複製配列の特徴付けの利点は、新興菌株変異形または薬剤耐性を誘発する病原性遺伝子、薬剤耐性遺伝子、またはコドン突然変異の存在を識別するのに有用なことである。
本明細書に開示した方法を行うためのキットもまた提供する。一部の態様において、キットは、バイオエージェントを同定する単位複製配列を形成するために、バイオエージェントからの標的ポリヌクレオチドに対する増幅反応を行うのに十分な量の1つ以上のプライマ対を含んでもよい。一部の態様において、キットは、1から50のプライマ対、1から20のプライマ対、1から10のプライマ対、または2から5のプライマ対を含んでもよい。一部の態様において、キットは、米国特許出願第11/409,535号の表2に記載される1つ以上のプライマ対を含んでもよい。
一部の態様において、バイオエージェントを同定する単位複製配列の生成のために、標的全ゲノム増幅プライマおよびプライマ対を含むキットを提供する。これらのキットは、例えば、ヒト病原体等の病原体が、ヒト臨床試料において少量のみ存在する用途において使用するためのものである。そのようなキットの例は、敗血症に関わる細菌を選択的に増幅するための一連の標的全ゲノム増幅プライマを含み得る。標的全ゲノム増幅プライマは、炭疽菌を持つ個体の感染を検出する目的で、バックグラウンドゲノムとして選択されたヒトゲノムDNAを用いて設計される。また、キットは、細菌を同定するためのバイオエージェントを同定する単位複製配列に対応する増幅産物を生成するための1つ以上の広範囲調査プライマ対および/または部門全体のプライマ対も含むであろう。任意で、1つ以上のドリルダウンプライマ対は、付加的なバイオエージェントを同定する単位複製配列の解析によって、敗血症の亜種特徴を決定するためのキットに含まれる。
この実施例は、長さが6から12核酸塩基の固有のゲノム配列セグメントを同定し、ならびに、配列aaaaaaaattttttttccccccccgggggggg((配列番号:17)Bkg1:A8 T8 C8 G8の塩基組成)およびaaaaaaaaaatttttttttt((配列番号:18)Bkg2:A10 T10 C0 G0の塩基組成)を有する2つのバックグラウンドゲノムをともなう配列aaaaaaaaaattttttttttccccccccccgggggggggg((配列番号:16)A10 T10 C10およびG10の塩基組成)を有する単一標的ゲノムから成る単純化された仮定上のゲノムモデルシステムへの出現頻度および選択性比率値を決定する工程を例証する。表2は、標的ゲノムへの全ての固有のゲノム配列セグメントのリストを提供し、標的ゲノムにおけるおよびバックグラウンドゲノムにおける各ゲノム配列セグメンの出現頻度を示す。例えば、8つの連続的c残基cccccccc(配列番号:445)を有するゲノム配列セグメントは、単純化された仮定上の標的ゲノムにおいて、c残基の10核酸塩基伸長内で3回(太字)出現するが、
aaaaaaaaaattttttttttccccccccccgggggggggg(配列番号:16)、aaaaaaaaaattttttttttccccccccccgggggggggg(配列番号:16)、aaaaaaaaaattttttttttccccccccccgggggggggg(配列番号:16)、(下線のc残基伸長)しかし、バックグラウンドゲノム(ゲノム配列セグメントは、Bkg1内で1回出現し、Bkg2内で出現しない)内では1回のみである。このゲノム配列セグメントへの選択性比率は、標的ゲノム中の出現頻度を、バックグラウンドゲノム中の出現頻度で除算することによって決定されるように、3.00である。表2のデータは、選択性比率順位に従って分類される。無限大の選択性比率(∞)は、ゲノム配列セグメントがバックグラウンドゲノム(Bkg1およびBkg2)内で発生しないことを示す。標的ゲノム内のゲノム配列セグメントの平均出現頻度は、1.22となるように計算され、平均選択性比率は、0.76となるように計算された。所望される場合、これらの値は、例えば、図2に示す工程等の工程によってさらに特徴付けるために、ゲノム配列セグメントの1つ以上のサブセットを選択するための閾値として使用され得る。あるいは、平均出現頻度または平均選択性比率より大きいまたは未満の閾値が選択され得る。
本明細書に開示した方法の一部の態様は、標的全ゲノム増幅のためにプライマを選択するインシリコ方法である。プライマは、標的ゲノムおよびバックグラウンドゲノムを最初に定義することによって選択する。標的ゲノムに対して、長さが約5から約13核酸塩基の長さの全ての固有のゲノム配列セグメントを、コンピュータに読み取り可能な媒体に保存された一連のコンピュータが実行可能な命令によって決定する。
標的全ゲノム増幅への第1の例において、炭疽菌エイムスを、単一標的ゲノムとして選択した。バックグラウンドゲノムのセットは、ホモサピエンス、ニワトリ、ギラルディアシータ、イネ、シロイヌナズナ、ヤロイアリポリチカ、サッカロマイセスセレヴィシエ、デバリオマイセスハンセニイ、クルイベロミセスラクチス、分裂酵母、アスペルギルスフミガーツス、クリプトコッカスネオフォルマンス、エンセファリトゾーンクニクリ、エレモテシウムゴシッピ,カンジダグラブラタ、セイヨウミツバチ、キイロショウジョウバエ、コクヌストモドキ、ガンビアハマダラカ、および線虫のゲノムを含んだ。これらのバックグラウンドゲノムは、ヒトによって処理された典型的な土質試料中に存在することが予期されるために選択された。
標的全ゲノム増幅反応混合物は、5マイクロリットルの鋳型DNA、および0.04025M TRIS HCl、0.00975M TRIS塩基、0.012M MgCl2、0.01M(NH4)2SO4、0.8Mベタイン、0.8Mトレハロース、25mMの各デオキシヌクレオチド三リン酸塩(Bioline,Randolph,MA,U.S.A)、0.004Mジチオスレイトール、選択したプライマセットの0.05mMのプライマ、ならびに反応混合物のマイクロリットル当たり0.5単位のPhi29ポリメラーゼ酵素で構成した。
1.30℃で4分間
2.15℃で15秒間
3.段階1および2×150繰り返す
4.95℃で10分間保持
5.解析可能な状態となるまで4℃で保持。
この実施例は、セプシスを誘発することで知られる生物の標的全ゲノム増幅に対するキットの設計に関する。血流感染を誘発することで知られる以下の微生物のゲノムを含む、標的ゲノムの収集物を構築する。大腸菌、クレブシエラニューモニエ、クレブシエラオキシトカ、セラチアマルセセンス、エンテロバクタークロアカ、エンテロバクターエロゲネス、プロテウスミラビリス、緑膿菌、アシネトバクターバウマンニ、ステノトロホモナスマルトフィリア、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカスヘモリチカス、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、ストレプトコッカスアガラクチア、ストレプトコッカスミティス、エンテロコッカスフェシウム、エンテロコッカスフェカリス、カンジダアルビカンス、カンジダトロピカリス、カンジダパラプローシス、カンジダクルセイ、カンジダグラブラタおよびアスペルギルスフミガーツス。健康なヒトの血流は、概して微生物または寄生体を含有しないので、ヒトゲノムのみを単一バックグラウンドゲノムとして選択する。あるいは、ヒトが、例えばHIVまたはHCV等のウイルスに感染していることが既知であったならば、プライマ設計工程時に、HIVまたはHCVのゲノムを、バックグラウンドゲノムとして含めることが可能である。ヒト血流中に一般的に発見されるゲノムは、バックグラウンドゲノムと見なされる。
細菌バイオエージェントを同定する単位複製配列を定義するプライマを設計するため、一連の細菌ゲノムセグメント配列を得て、配列し、ならびに、PCRプライマの対が長さ約39から約200ヌクレオチドの産物を増幅し、それらの分子量または塩基組成によってお互いからサブグループおよび/または個々の菌株を識別する領域に対してスキャンする。図8に示す典型的な工程をこのタイプの解析に用いる。
ゲノムDNAidは、製造業者のプロトコルに従って、DNeasy Tissue Kit(Qiagen,Valencia,CA)を使用して試料から調製した。
電磁ビーズに連結されたイオン交換樹脂での核酸の溶液捕獲のために、BioCloneアミン終端超常磁性ビーズの25μlの2.5mg/mL懸濁液を、約10pMの典型的なPCR増幅産物を含有する25から50μlのPCR(またはRT−PCR)反応に加えた。上記の懸濁液を、ボルテックスまたはピペットを操作することによって約5分間混合させ、その後、磁性分離器を使用して液体を除去する。次いで、結合PCR増幅産物を含有するビーズを、50mM重炭酸アンモニウム/50%MeOHまたは100mM重炭酸アンモニウム/50%MeOHで3回洗浄し、続いて、50%MeOHでさらに3回洗浄する。結合PCR増幅産物を、ペプチド較正標準を含む25mMピペリジン、25mMイミダゾール、35%MeOHの溶液で溶出する。
ESI−FTICR質量分析計は、活発に遮蔽された7Tesla超電導磁石を用いたBruker Daltonics(Billerica,MA)Apex II 70eエレクトロスプレーイオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析計に基づいている。活発な遮蔽は、超電導磁石から比較的小さな量まで付随的磁場の大部分を制約する。したがって、CRTモニタ、ロボット構成部品、および他のエレクトロニクス等の漂遊磁場によって悪影響を受け得る構成部品は、FTICRスペクトロメータにごく近接させて操作することができる。パルス配列制御およびデータ収集の全ての側面は、Windows NT4.0オペレーティングシステム下でBrukerのXmassソフトウェアを搭載する600MHz Pentium IIデータステーションで行った。試料一定分量、典型的に15μlを、FTICRデータステーションによって誘発されるCTC HTS PAL自動サンプラー(LEAP Technologies,Carrboro,NC)を使用して、96ウェルマイクロタイタープレートから直接抽出する。試料を、ESI源に100μl/時間流量を供給する流体工学ハンドリングシステムと統合された10μl試料ループに直接注入する。イオンは、ガラス脱溶媒和毛管の金属化終端から約1.5cmに位置付けられた軸外の接地エレクトロスプレープローブを用いる変更したAnalytica(Branford,CT)源においてエレクトロスプレーイオン化によって形成する。ガラス毛管の大気圧端は、データ収集時にESI針に対して6000Vでバイアスされる。乾性N2の向流フローは、脱溶媒和工程に役立つように採用する。イオンは、質量分析されるトラップ内のイオンセルへの注入の前に、rf専用6重局、スキマーコーン、および補助ゲート電極で構成される外部イオン貯蔵所に蓄積される。99%を上回るイオン化デューティサイクルは、イオン検出時に外部イオン貯蔵所中のイオンを同時に蓄積することによって達成される。各検出事象には、2.3s(秒)にわたってデジタル化された1Mのデータポイントが含まれる。信号対雑音比(S/N)を向上させるために、総データ収集時間74s(秒)の間に32スキャンを同時付加する。
4つの天然核酸塩基の分子量は、比較的狭い分子量範囲(A=313.058、G=329.052、C=289.046、T=304.046−表7参照)を有するため、塩基組成の割合における多義性の持続的な源は、以下の通りに生じることができる。異なる塩基組成を有する2つの核酸鎖は、2つの鎖間の塩基組成差が、C←→T(+15.000)との組み合わせでG←→A(−15.994)である時に、約1Daの差を有してもよい。例えば、A27G30C21T21の塩基組成を有するある99塩基長核酸鎖は、30779.058の理論的分子量を有し、一方で、A26G31C22T20の塩基組成を有する別の99塩基長核酸鎖は、30780.052の理論的分子量を有する。分子量の1Da差は、分子量測定の実験誤差内であってもよく、したがって、4つの天然核酸塩基の比較的狭い量の分離量範囲が、不確実性因子を生じさせる。
この実施例において、セプシスを誘発することが知られる細菌の同定は、特にこれらの細菌(表8)を同定する目的で選択されたプライマ対のパネルを使用して達成した。この本発明の実施例において、セプシスを誘発することが知られる細菌のより特異的なグループを調査する。したがって、プライマ対のこの本発明のパネルの開発において、米国特許出願第11/409,535号の確立された特定の監視プライマ対を、付加的なプライマ対であるプライマ対番号2249と組み合わせた。プライマ対2249のプライマメンバーは、tufB遺伝子とハイブリダイズし、ブドウ球菌属を含むスタフィロコッカス科ファミリーのメンバーに対するバイオエージェントを同定する単位複製配列を生成する。
表10の以下のプライマ対は、セプシスを誘発する細菌を同定する目的で、バイオエージェントを同定する単位複製配列の収集の向上を提供するように設計した。
バイオエージェントを同定する単位複製配列のハイスループット質量分光分析の能力を、遺伝子型分析およびコドン塩基組成解析により提供される亜種特性分解能力と組み合わせるために、24の遺伝子型分析プライマ対のパネルを選択した。プライマ対は、表11のプライマ名コードrpoB、embB、fabG−inhA、katG、gyrA、rpsL、pncA、rv2109c、rv2348c、rv3815c、rv0041、rv00147、rv1814、rv0005gyrB、およびrv0260c示す16の異なるハウスキーピング遺伝子内にバイオエージェントを同定する単位複製配列を生成するように設計する。プライマ配列は、表11に記載する。
参照結核菌株H37Rvを使用して、各プライマ対を個々に検証した。希釈〜消滅(DTE)実験は、予想塩基組成をウェル当たり16のゲノムコピーに減らして産出した。次いで、異なるウェル内に同じ遺伝子を標的するプライマ対を拡散させ、単一ウェル内に予想単位複製配列質量を拡散させ、そしてプライマ二重鎖の交差形成を回避するために、多重化スキームを決定する。多重化増幅反応にAからHの番号を付けて見出しに示した多重化スキームを表13に示し、各反応に利用したプライマ対を以下に示す。
C型肝炎ウイルス菌株を同定する単位複製配列を定義するプライマを設計するために、一対のPCRプライマが、長さ約27から約200ヌクレオチドの産物を増幅し、それらの分子量または塩基組成によってお互いから菌株および準種を区別する領域に対して、一連のC型肝炎ウイルスゲノム配列を取得、配列、およびスキャンした。
インフルエンザウイルスの菌株を同定するためのバイオエージェントを同定する単位複製配列を定義するプライマを設計するために、一対のPCRプライマが、長さ約27から約200ヌクレオチドの産物を増幅し、それらの分子量または塩基組成によってお互いからのインフルエンザウイルス菌株を区別する領域に対して、一連のインフルエンザウイルスゲノム配列を取得、配列、およびスキャンした。
黄色ブドウ球菌の菌株を同定するためのバイオエージェントを同定する単位複製配列を定義するプライマを設計するために、一対のPCRプライマが、長さ約27から約200ヌクレオチドの産物を増幅し、それらの分子量または塩基組成によってお互いからの黄色ブドウ球菌菌株を区別する領域に対して、一連の黄色ブドウ球菌ウイルスゲノム配列を取得、配列、およびスキャンした。
実施例2で説明したようなDNA混合物からの標的DNAの増幅を支持するTWGAプライマセットを設計するために、一連のアルゴリズムを開発した。検査例として、約200プライマから成るTWGAプライマセットを、バックグラウンドゲノムの混合物からの炭疽菌ゲノムDNAの優先増幅のために設計した。プライマセットは、炭疽菌ゲノムの高発現量および哺乳動物、虫、植物、鳥、および線虫から選択される真核生物ゲノムのパネルにおける発現量不足を示した。プライマセットは、炭疽菌ゲノムに沿ったプライマの一貫した結合を用いて設計し、増幅時にゲノム全体にわたる発現量を維持した。DNA混合物からの標的DNAの優先増幅を実証するために、炭疽菌Sterne DNAとヒトDNAとの混合物を、標的全ゲノム増幅を使用して増幅し、結果として生じる産物を、特徴的ゲノム配列の定量的リアルタイムPCRベースの検出によって定量化した。図5Aに示すように、炭疽菌DNAの175倍増幅は、背景DNA自体の最小限の増幅と共に、1000万倍過度のヒト背景DNAの存在下で観察された。標的DNAの3000倍増幅は、再び背景DNAの最小限の増幅と共に、標的DNAレベルに対して100万倍過度まで背景が僅かに減少した時に観察された(図5B)。
本発明は、一般的開示の範囲に入る種々の種および亜属の分類の任意の組み合わせを含む。したがって、本発明は、削除された材料が、本明細書に具体的に挙げられているかどうかにかかわらず、その属由来の任意の対象物を除くという条件または消極的な限定を伴う本発明の一般的な記述を含む。
Claims (1)
- 複数の標的全ゲノム増幅プライマを使用して、少なくとも1つの病原体ゲノムおよび少なくとも1つのバックグラウンドゲノム(background genome)を含むと考えられる試料から少なくとも1つの病原体ゲノムを増幅し、それによって、該少なくとも1つのバックグラウンドゲノムに相当する核酸の量に対して、該少なくとも1つの病原体ゲノムに相当する核酸の量を増加させる段階であって、
該複数の標的全ゲノム増幅プライマが、下記段階(i)〜(ix):
i.少なくとも1つの病原体ゲノムを同定する段階、
ii.少なくとも1つのバックグラウンドゲノムを同定する段階、
iii.該病原体ゲノム配列内に固有の配列を有する複数のゲノム配列セグメントを同定する段階、
iv.該病原体ゲノム配列内の該複数のゲノム配列セグメントのメンバーの出現頻度を決定し、かつバックグラウンドゲノム配列内の該複数のゲノム配列セグメントの出現頻度を決定する段階、
v.該病原体ゲノム配列内の該出現頻度を、該バックグラウンドゲノム配列内の該複数のゲノム配列セグメントの該出現頻度で除算することによって、該メンバーの選択性比率を計算する段階、
vi.選択性比率閾値を選択し、それによって、該選択性比率閾値と同じかまたはそれ以上の選択性比率を有する該複数のゲノム配列セグメントの第1のサブセットを定義する段階、
vii.該第1のサブセットのゲノム配列セグメント間に出現する病原体ゲノム配列の長さを決定する段階、
viii.該第1のサブセットから、第2のサブセットのゲノム配列セグメントを選択する段階であって、該第2のサブセットのメンバーは、選択された核酸塩基長未満の平均分離距離を有する段階、および
ix.全ゲノム増幅条件下で、該少なくとも1つの病原体ゲノムが、該少なくとも1つのバックグラウンドゲノムよりも選択的に増幅されるように、該第2のサブセットのゲノム配列セグメントのメンバーとハイブリダイズする標的全ゲノム増幅プライマを選択する段階
を実施することにより選択される段階を含み、
1つまたは複数のプライマ対を使用して該増幅された病原体ゲノムからバイオエージェントを同定する単位複製配列に相当する1つまたは複数の増幅産物を産生する段階をさらに含み、
分子量から該増幅産物の塩基組成を計算する段階であって、塩基組成が、増幅産物における核酸塩基A、核酸塩基C、核酸塩基Gおよび核酸塩基Tを正確な数で表す段階をさらに含み、ならびに
該プライマ対により産生された病原体のバイオエージェントを同定する単位複製配列の塩基組成を含むデータベースと比較し、該試料中の前記病原体を同定する段階をさらに含む、方法。
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