JP5787884B2 - 拡散増強化合物、及びその単独使用又は血栓溶解剤との併用 - Google Patents
拡散増強化合物、及びその単独使用又は血栓溶解剤との併用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5787884B2 JP5787884B2 JP2012516071A JP2012516071A JP5787884B2 JP 5787884 B2 JP5787884 B2 JP 5787884B2 JP 2012516071 A JP2012516071 A JP 2012516071A JP 2012516071 A JP2012516071 A JP 2012516071A JP 5787884 B2 JP5787884 B2 JP 5787884B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- diffusion enhancing
- tsc
- enhancing compound
- stroke
- different
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 91
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 title claims description 59
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title claims description 58
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 title claims description 58
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 title claims description 51
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 42
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 34
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 claims description 34
- -1 carotenoid salt Chemical class 0.000 claims description 30
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 claims description 27
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 claims description 26
- 150000001747 carotenoids Chemical group 0.000 claims description 23
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 21
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 19
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 14
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 13
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 claims description 8
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 claims description 7
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 7
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 7
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 claims description 6
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 claims description 6
- 229960002917 reteplase Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960000983 anistreplase Drugs 0.000 claims 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 56
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 56
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 55
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 29
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 27
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 26
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 24
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 18
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 17
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 15
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 15
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 15
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 13
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 8
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 8
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 8
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 8
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 8
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 7
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 7
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 7
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 7
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 6
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 5
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 208000022211 Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 description 4
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 230000005744 arteriovenous malformation Effects 0.000 description 4
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PANKHBYNKQNAHN-JTBLXSOISA-N Crocetin Natural products OC(=O)C(\C)=C/C=C/C(/C)=C\C=C\C=C(\C)/C=C/C=C(/C)C(O)=O PANKHBYNKQNAHN-JTBLXSOISA-N 0.000 description 3
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 3
- 208000035202 High altitude pulmonary edema Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- PANKHBYNKQNAHN-JUMCEFIXSA-N carotenoid dicarboxylic acid Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C(=O)O)C=CC=C(/C)C(=O)O PANKHBYNKQNAHN-JUMCEFIXSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- PANKHBYNKQNAHN-MQQNZMFNSA-N crocetin Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)C(O)=O PANKHBYNKQNAHN-MQQNZMFNSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 3
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 3
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 3
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 3
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- 235000015655 Crocus sativus Nutrition 0.000 description 2
- 244000124209 Crocus sativus Species 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 2
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000004248 saffron Substances 0.000 description 2
- 235000013974 saffron Nutrition 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241001503987 Clematis vitalba Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- SEBIKDIMAPSUBY-ARYZWOCPSA-N Crocin Chemical class C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1O)O)OC(=O)C(C)=CC=CC(C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1)O)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SEBIKDIMAPSUBY-ARYZWOCPSA-N 0.000 description 1
- SEBIKDIMAPSUBY-JAUCNNNOSA-N Crocin Chemical class CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C(=O)OC1OC(COC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O)C=CC=C(/C)C(=O)OC3OC(COC4OC(CO)C(O)C(O)C4O)C(O)C(O)C3O SEBIKDIMAPSUBY-JAUCNNNOSA-N 0.000 description 1
- 206010067276 Cytotoxic oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 1
- 206010053198 Inappropriate antidiuretic hormone secretion Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037249 Psychotic behaviour Diseases 0.000 description 1
- 201000007981 Reye syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010053649 Vascular rupture Diseases 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 102000004210 Vitamin K Epoxide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000779 Vitamin K Epoxide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099983 activase Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- 208000008445 altitude sickness Diseases 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000006736 behavioral deficit Effects 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000007428 craniotomy Methods 0.000 description 1
- 108700042971 cyanomethemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical group OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMDMBHQVNHQDDD-VFWKRBOSSA-L disodium;(2e,4e,6e,8e,10e,12e,14e)-2,6,11,15-tetramethylhexadeca-2,4,6,8,10,12,14-heptaenedioate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)C([O-])=O RMDMBHQVNHQDDD-VFWKRBOSSA-L 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011013 endotoxin removal Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N hexachlorophene Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(Cl)=C1CC1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004068 hexachlorophene Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009939 hypertensive encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 201000008284 inappropriate ADH syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical group 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 201000011107 obstructive hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000886 photobiology Effects 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 210000003513 popliteal vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical group 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 229940113038 tnkase Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N triethyltin Chemical compound CC[Sn](CC)CC CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は、拡散増強化合物、及び心筋梗塞又は脳卒中などの血栓形成による障害の治療のための、拡散増強化合物の単独使用又は血栓溶解薬剤との併用に関する。
血栓は、傷害のない血管又はわずかに傷害された血管において止血過程が不適切に活性化したものである。大血管における血栓(壁在性血栓)は、血管内の血流を減少させる。小血管(閉塞性血栓)では、血流が完全に中断されることにより、血管から血液供給を受ける組織が死に至る場合がある。血栓が分離し、浮遊するようになった場合、塞栓と称される。
本発明は、虚血性脳卒中、心筋梗塞、肺塞栓症、又は深部静脈血栓症を有する哺乳動物の治療方法であって、拡散増強化合物を前記哺乳動物に投与すること、及び血栓溶解薬剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。また、本発明は、虚血性脳卒中であるか出血性脳卒中であるかが不明である脳卒中を有する哺乳動物の治療方法であって、i)拡散増強化合物を前記哺乳動物に投与すること、ii)脳卒中が虚血性脳卒中であるかを判定すること、及び虚血性脳卒中と判定された場合に、iii)血栓溶解薬剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
本発明は、拡散増強化合物、及び、心筋梗塞又は脳卒中などの血栓形成による障害を治療するための、拡散増強化合物と血栓溶解薬剤との併用に関する。
血栓溶解剤
血栓溶解剤は、心筋梗塞(心臓発作)、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症及び肺塞栓症において、閉塞した動脈、即ち、血栓を除去し、影響を受けた組織(例えば、心筋、脳、脚)の永久損傷及び死を回避するために使用される。また頻度は少ないが、長期療法において使用されるカテーテルの閉塞を除去するために使用される。
組織プラスミノーゲン活性化因子−t−PA−アルテプラーゼ(アクチベース(Activase))、
レテプラーゼ(レタベース(Retavase))、
テネクテプラーゼ(TNKアーゼ(TNKase))、
アニストレプラーゼ(エミナーゼ(Eminase))、
ストレプトキナーゼ(カビキナーゼ(Kabikinase)、ストレプターゼ(Streptase))、
ウロキナーゼ(アボキナーゼ(Abbokinase))。
本発明の拡散増強化合物は、米国特許出願第10/647,132号、米国特許出願第11/361,054号、米国特許出願第12/081,236号及び米国特許出願第12/289,713号(これらの特許出願のぞれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載された化合物を包含する。
YZ−TCRO−ZY
(式中、
Y=カチオン、
Z=カチオンと結合している極性基、
TCRO=トランスカロテノイド骨格)
を有する双極性トランスカロテノイド化合物であり、例えばTSCである。
YZ−TCRO−ZY
(式中、
Y(2つの末端は同一であり得、又は異なり得る)は、H、又はH以外のカチオン(好ましくは、Na+又はK+又はLi+)である。Yは、好適には、一価の金属イオンである。また、Yは有機カチオン、例えば、R4N+、R3S+(式中、RはH又はCnH2n+1(ここでnは1〜10、好適には1〜6である))であってもよい。例えば、Rは、メチル、エチル、プロピル又はブチルであり得る。
Z(2つの末端は同一であり得、又は異なり得る)は、H、又はカチオンと結合している極性基である。任意選択でカロテノイド(又はカロテノイド関連化合物)の末端炭素を含み、この基は、カルボキシル(COO−)基、又はCO基(例えば、エステル、アルデヒド又はケトン基)、又はヒドロキシル基であり得る。また、この基は、スルフェート基(OSO3 −)又はモノホスフェート基(OPO3 −)、(OP(OH)O2 −)、ジホスフェート基、トリホスフェート、又はその組合せであり得る。またこの基は、COOR(ここで、RはCnH2n+1である)のエステル基であり得る。
TCROは、トランスカロテノイド又はカロテノイド関連骨格(好適には、100個未満の炭素)であり、直鎖状であり、ペンダント基(下記に定義)を有し、通例、「共役」又は交互の炭素−炭素二重結合及び単結合を含む(一実施形態においては、TCROは、リコペンにおけるように完全に共役していない)。ペンダント基(X)は、通例、メチル基であるが、下記に説明するように他の基でもよい。好適な実施形態では、骨格の単位は、それらの配置が分子の中心で逆転するような様式で連結している。炭素−炭素二重結合を囲む4つの単結合は、全て同じ平面に存在する。ペンダント基が炭素−炭素二重結合の同じ側に存在する場合、この基はシス(「Z」としても知られる)と称される。ペンダント基が炭素−炭素二重結合の反対側に存在する場合、この基はトランス(「E」としても知られる)と称される。本件を通して、異性体はシス及びトランスと称される。
本発明の化合物は、トランスである。シス異性体は、通例、不利であり、拡散率の増加が得られない。一実施形態においては、骨格が直鎖状のままである場合、シス異性体を利用することができる。ペンダント基の配置は、分子の中心点に対して対称であってもよく、又は分子の左側が、中心炭素に対するペンダント基の種類又は空間関係のいずれかの観点で分子の右側と同じに見えないように非対称であってもよい。)
を有するそのような化合物の合成に関する。
拡散増強化合物の処方及び投与についての詳細な説明は、共有米国特許出願第12/081,236号及び第12/289,713号(各出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に見出され得る。
いくつかの製薬を投与するために、吸収性/溶解性/医薬品有効成分(API)の濃度の増強を補助する別の化合物の添加が必要となる。そのような化合物は、賦形剤と呼ばれ、シクロデキストリンが賦形剤の例である。シクロデキストリンは、澱粉由来の環状炭水化物鎖である。シクロデキストリンは、グルコピラノース単位の数によって互いの構造が異なる。母体シクロデキストリンは、6個、7個及び8個のグルコピラノース単位を含有しており、それぞれアルファ、ベータ、及びガンマシクロデキストリンと称される。シクロデキストリンは、1891年に最初に発見され、数年にわたり製剤の一部として使用されてきた。
TSCなどのトランスカロテノイドは、上記のシクロデキストリン及びマンニトールなどの非代謝性糖(例えば、血液の浸透圧と同じ浸透圧に調整するためのd−マンニトール)と共に処方することができる。溶液1mlあたり20mg超のTSCを含有する溶液を、このようにして作製することができる。この溶液を、希釈のために、更には適切な浸透圧を維持するために、等張食塩水又は他の等張性溶液に添加してもよい。
TSCなどのBTCSは、d−マンニトールなどのマンニトール及びpHを調整するために酢酸又はクエン酸などの穏やかな緩衝剤と共に処方することができる。溶液のpHは約8〜8.5とすべきである。この溶液は、等張性溶液に近似させるべきであり、そのようにすることで、血流に直接注射することができる。
TSCなどのBTCSは、水(好適には注射用水)に溶解することができる。この溶液を、次いで、水、生理食塩水、乳酸リンゲル液又はリン酸緩衝液で希釈し、得られた混合物を点滴又は注射することができる。
グリシン、重炭酸塩、又は炭酸ナトリウムなどの緩衝剤を、TSCなどのBCTの安定性のために約50mMの濃度で処方物に加えることができる。
TSCのシクロデキストリンに対する比率は、TSC:シクロデキストリン溶解性データに基づく。例えば、pH8.2+/−0.5において20mg/ml TSC、8%ガンマシクロデキストリン、50mMグリシン、2.33%マンニトール、又は10mg/ml TSC及び4%シクロデキストリン、又は5mg/ml TSC及び2%シクロデキストリン。これらの成分の比率は、当業者にとって明らかなように、ある程度変更することもできる。
商業的に入手し得る医薬品等級シクロデキストリンは、静脈内注射には適合しないエンドトキシン濃度を有する。静脈内注射を目的としたBTC処方物においてシクロデキストリンを使用するためには、エンドトキシンレベルを減少させなければならない。
トランスクロセチン酸ナトリウム(TSC)などの拡散増強化合物は、単独投与、又は組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)などの血栓溶解剤との併用投与により、血栓に関連する障害を軽減させることができる。
所与の摘出された血管において、脳組織への血流は、2種の方法、
1.血管内の詰まり(虚血性脳卒中)、
2.脳への血液の漏出を引き起こす血管破裂(出血性脳卒中)
により妨害され得る。
(1)出血性脳卒中又は虚血性脳卒中のいずれかを治療するために使用され得る薬物、或いは、
(2)血栓溶解剤を与えるためのウィンドウ、例えば、tPAを与えるために承認された3時間のウィンドウ時間を増加させ得る薬物
であろう。
虚血性脳卒中は、全ての症例の約83パーセントを占める。虚血性脳卒中は、血液を脳に供給する血管内の閉塞により生じる。この種の閉塞の根底にある状態は、血管壁に裏打ちされる脂肪性沈着物の発達である。この状態はアテローム性動脈硬化症と呼ばれる。これらの脂肪性沈着物は、2種の閉塞と関連している。
出血性脳卒中は、脳卒中の症例の約17パーセントを占める。出血性脳卒中は、弱くなった血管が破裂し、周辺の脳内に出血することから生じる。血液が蓄積し、周囲の脳組織を圧迫する。2種類の出血性脳卒中は、脳内出血及びクモ膜下出血である。
脳浮腫は、脳の細胞内空間及び/又は細胞外空間に、水が過剰に蓄積することである。脳浮腫は4つの種類に区別されている。
この浮腫は、血液脳関門(BBB)を構成する緊密な血管内皮接合が破壊されることで引き起こされる。これにより、通常、排除された血管内タンパク質及び流体が、脳内の実質性細胞外空間に浸透する。血漿成分が一旦BBBを通過すると、浮腫が広がる。これは、非常に早く、広範囲に及び得る。水が白質に侵入すると、この水は繊維路に沿って細胞外を移動し、灰白質にも影響を及ぼす場合がある。この種の浮腫は、外傷、腫瘍、病巣性炎症、脳虚血の後期、及び高血圧性脳障害に応答して見られる。
この形態の脳浮腫は、急性の悪性高血圧症に見られる。これは、流体の浸出を伴った大脳毛細血管に対する圧力が、毛細血管から細胞外流体に直接伝達することによるものと考えられる。
脳の癌性グリア細胞(グリオーマ)は、血液脳関門の接合を弱める血管内皮成長因子(VEGF)の分泌を増加させ得る。デキサメタゾン(コルチコステロイド化合物)が、VEGF分泌の減少に有益であり得る。
高地脳浮腫(又はHACE)は、(時に致命的となる)高山病の重篤な形態である。HACEは、血液脳関門におけるミトコンドリアが豊富な内皮細胞への低酸素の影響によって、毛細血管から流体が漏出し、脳組織が膨張した結果である。
この種の浮腫では、BBBは無傷のままである。この浮腫は、細胞代謝の乱れによるものであり、グリア細胞膜におけるナトリウム及びカリウムポンプが十分に機能しなくなる。その結果、ナトリウムと水が、細胞に保持される。灰白質及び白質内には、膨張した星状細胞が存在する。細胞毒浮腫は、様々な中毒(ジニトロフェノール、トリエチルスズ、ヘキサクロロフェン、イソニアジド)に見られ、ライ症候群、重篤な低体温、早期虚血、脳症、早期脳卒中、又は低酸素、心停止、偽脳腫瘍及び脳毒において見られる。
通常の脳脊髄液(CSF)及び脳の細胞外液(ECF)のオスモル濃度は、血漿のオスモル濃度より、わずかに大きい。過度の水分取り込み(又は低ナトリウム血症)、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)、血液透析、又は高浸透圧性高血糖性状態(HHS)、従前の高浸透圧性非ケトン性アシドーシス(HONK)における血糖の急速な低下により、血漿が希釈されたとき、脳のオスモル濃度が血清のオスモル濃度を超え、異常な圧力勾配降下をもたらし、これによって水が脳に流入して浮腫が引き起こされる。
間質性脳浮腫は、閉塞性水頭症において生じる。この形態の浮腫は、CSF−脳関門の破裂によるものであり、CSFが脳内に浸出し、白質の細胞外空間に広がる。流体がタンパク質をほとんど含有しない点で、血管原性浮腫とは区別される。
心筋梗塞(MI、又は急性心筋梗塞の場合はAMI)は、一般に心臓発作として知られるものであり、心臓の一部への血液の供給が中断され、一部の心臓細胞の死が引き起こされたときに生じる。これは最も一般的には、動脈壁における脂質(コレステロールなど)及び白血球細胞(特にマクロファージ)の不安定な集合物である脆弱なもろい動脈硬化巣の破裂に続く、冠状動脈の閉鎖(封鎖)によるものである。結果として生ずる虚血(血液供給の制限)及び酸素不足は、相当な期間にわたって治療されない場合、心臓筋肉組織(心筋)の損傷及び/又は死(梗塞)を引き起こす可能性がある。
深部静脈血栓症(Deep vein thrombosis)(deep−vein thrombosis又はdeep venous thrombosisとしても知られる)は、深部静脈に凝血塊(「血栓」)が形成されることである。これは、血栓性静脈炎(凝血塊形成を伴う静脈の炎症)の一形態である。
肺塞栓症(PE)は、肺動脈又はその分岐の一つが封鎖されることであり、通常は、深部静脈血栓(静脈由来の凝血塊)がその形成部位から分離し、肺の一方に動脈血液供給へ移動し、又は塞栓を形成したときに生ずる。この過程は、血栓性塞栓症と呼ばれる。
虚血性脳卒中におけるトランスクロセチン酸ナトリウムと組織プラスミノーゲン活性化因子
動物モデルの一般的説明:
方法:使用したモデルは、ウサギであり、RSCEMとしても知られるモデルである。雄ニュージーランド白ウサギに、イソフルランを使用して麻酔をかけ(5%で誘導、2%でフェイスマスクによる保持)、右の頚動脈の分岐を露出し、外部頚動脈を分岐の丁度末端で結紮し、この部位でカテーテルを共通の頸動脈へと挿入し、結紮糸で締めた。切開をカテーテルの周辺で閉じ、末端は首の外側にアクセス可能とした。カテーテルをヘパリン添加食塩水で満たし、注射キャップで蓋をした。ウサギを、通常の挙動を示すようになるまで、最短2時間かけて、麻酔から回復させた。その後、従前に詳細に記載されたように[4、10、11]、ドナーとなるウサギから抜き取った血液から微小凝血塊を調製し、37℃で凝血させた。微小凝血塊を、PBSに再懸濁し、次いで洗浄し、沈殿させ、続いて上清を吸引し、トレーサー量の15μmの放射標識マイクロスフェアで微小凝血塊をスパイクした。一定分量を取り出して、粒子の比活性を決定した後、適当量のPBS溶液を添加することで、所定の重量の凝血塊粒子を迅速にカテーテルに通して注射して、シリンジとカテーテルとの両方を5mlの生理食塩水でフラッシュした。
薬物処置:試験物質を投与するために、処置期間中、ウサギをプレキシグラス保定器内に入れた。ウサギに、ビヒクル又はTSC(0.25mg/kg)のボーラス静脈内注射を、耳辺縁の静脈を使用して、0.22ml/kgの用量で1分間与えた。血栓溶解剤研究のために、塞栓形成から1又は3時間後に、tPA(3.3mg/kg)を、従前の記載[4]と同様にして、20%は1分間にわたるボーラスIV注射により与え、続いて残りは30分間かけて点滴することにより与えた(Genentech,Inc.(South San Francisco、CA;ロット745047、705409))。量子解析を構成するために、ウサギは、塞栓形成後の処置を受けた後において生存することができた場合、研究に含めた。他のウサギはすべて、本研究及び更なる解析から除外した。
(1)TSCは塞栓形成1時間後の挙動を改善する
この一連の研究では、塞栓形成から24時間後に測定された挙動機能に対するTSC(0.25mg/kg)投与の効果を判定した。RSCEMを使用した場合、TSCにより、ビヒクル対照(P50=1.01±0.23mg、n=34)と比較して、P50値2.84±1.01mg(n=24)となり、挙動パフォーマンスが有意に(p<0.05)増加した。図1に、挙動に対するTSCの効果についての量子曲線を示す。
図1には、tPAを塞栓形成から1時間後に与えたときの、挙動及びグループP50値に対するtPAの効果も、グラフで示している。tPAは、挙動を有意に改善し、1.01±0.23mg(n=34)のP50値を有していたビヒクル対照群と比較して、グループP50値を2.48±0.17mg(n=21、p<0.05)に有意に増加させた。併用研究においては、TSCとtPAとの両方を、塞栓形成から1時間後に投与した。塞栓形成から24時間後に測定したグループP50値は、3.95±0.73mg(n=26)となり、対照と有意に異なったP50(p<0.05)となった。薬物の併用による相乗効果の傾向はあったが、TSC(p=0.372)又はtPA(p=0.087)と比較して統計学的な有意性には至らなかった。
下記の図2に、tPAを塞栓形成から3時間後に投与したときの、挙動及びグループP50値に対するtPAの効果をグラフで示している。tPAは、挙動を有意に改善せず(p>0.05)、1.01±0.23mg(n=34)のP50値を有していたビヒクル対照群と比較して、グループP50値が1.00±0.56mg(n=27)という結果になった。併用研究においては、TSCを、塞栓形成から1時間後に投与し、tPAを塞栓形成から3時間後に与えたとき、グループP50値は、2.43±0.24mg(n=20)となり、対照とは有意に異なったP50(p<0.05)となった。
図1及び図2は、脳で測定された凝血塊重量の関数として異常なウサギを示す。結果は、各グループのウサギの数(n)に対する平均±SEMとして示す。ビヒクルと標識された曲線(図1及び図2の点線)は、1.01±0.23mg(n=34)の凝血塊用量を有するウサギの50%(P50値)が異常であることを示している。塞栓形成1時間後のTSC(0.25mg/kg)処置(図1及び図2の実線(soid line)は、P50値を2.84±0.51mg(n=24、p>0.05)に増加させた。塞栓形成後1時間で投与したときのtPA(図1及び図2の破線)は、P50値を有意に増加させたが、塞栓形成から3時間後に与えたときは有効でなかった(図2、破線)。TSC(1時間)とtPA(やはり1時間、図1)又は(3時間、図2)のいずれかとの併用は、有意に挙動を改善し、P50値を増加させた。
出血性脳卒中におけるトランスクロセチン酸ナトリウム処置
背景
虚血性脳卒中における早期介入の主なリスクは、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)療法の事例のように、出血性脳卒中及び/又は出血性変化から生じた傷害を悪化させる可能性があるということである。したがって、本研究では、早期TSC処置が出血性脳卒中の状態において結果に悪影響を及ぼすかどうかを評価するために、頭蓋内出血(ICH)モデルにおけるTSCの効果を調べた。
ICH後の血腫容積/大きさ
TSCの血腫容積に対する影響を、雄ラットのICHコラゲナーゼ注射モデルで評価した。図6に、食塩水処理対照ラット及びTSC処置ラットにおいて生成された血腫の例を示す。
TSC処置動物は、ICHの評価後の出血容積の減少を示した。組織ヘモグロビンレベルを、食塩水処置対照動物群(n=6)とTSC処置動物群(n=6)との間で比較した。出血容積は、TSC処置群において、およそ20%減少した。統計学的比較では、図8に示すように、スチューデントt−検定を使用した2群間での有意差(*統計学的有意性p<0.05)が示された。
TSCの組織浮腫に対する影響を、ラットのICHモデルで評価した。組織浮腫は、食塩水処置対照動物群(n=6)とTSC処置動物群(n=6)との間で比較した。組織浮腫は、TSC処置群でおよそ45%減少した。統計学的比較では、図9に示すように、スチューデントt−検定を使用した群間での有意差(*統計学的有意性p<0.05)が示された。
1. Ingall, T., Stroke−−incidence, mortality, morbidity and risk. J Insur Med, 2004. 36(2): p. 143−52.
2. Lapchak, P.A. and D.M. Araujo, Advances in ischemic stroke treatment: neuroprotective and combination therapies. Expert Opin Emerg Drugs, 2007. 12(1): p. 97−112.
3. Group, N.r.−P.S.S., Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt−PA Stroke Study Group. N Engl J Med, 1995. 333(24): p. 1581−7.
4. Lapchak, P.A., D.M. Araujo, and J.A. Zivin, Comparison of Tenecteplase with Alteplase on clinical rating scores following small clot embolic strokes in rabbits. Exp Neurol, 2004. 185(1): p. 154−159.
5. Lapchak, P.A., et al., Neuroprotective effects of the spin trap agent disodium−[(tert− butylimino)methyl]benzene−1,3−disulfonate N−oxide (generic NXY−059) in a rabbit small clot embolic stroke model: combination studies with the thrombolytic tissue plasminogen activator. Stroke, 2002. 33(5): p. 1411−5.
6. Lapchak, P.A., et al., Transcranial near−infrared light therapy improves motor function following embolic strokes in rabbits: An extended therapeutic window study using continuous and pulse frequency delivery modes. Neuroscience, 2007. 148(4): p. 907−914.
7. Lapchak, P.A., J. Wei, and J.A. Zivin, Transcranial infrared laser therapy improves clinical rating scores after embolic strokes in rabbits. Stroke, 2004. 35(8): p. 1985−8.
8. Broderick, J.P., et al., Finding the most powerful measures of the effectiveness of tissue plasminogen activator in the NINDS tPA stroke trial. Stroke, 2000. 31(10): p. 2335−41.
9. Clark, W.M., et al., The rtPA (alteplase) 0− to 6−hour acute stroke trial, part A (A0276g) : results of a double−blind, placebo−controlled, multicenter study. Thrombolytic therapy in acute ischemic stroke study investigators. Stroke, 2000. 31(4): p. 811−6.
10. Lapchak, P.A., Memantine, an uncompetitive low affinity NMDA open−channel antagonist improves clinical rating scores in a multiple infarct embolic stroke model in rabbits. Brain Res, 2006. 1088(1): p. 141−7.
11. Lapchak, P.A., The phenylpropanoid micronutrient chlorogenic acid improves clinical rating scores in rabbits following multiple infarct ischemic strokes: synergism with tissue plasminogen activator. Exp Neurol, 2007. 205(2): p. 407−13.
12. Lapchak, P.A., et al., Therapeutic window for nonerythropoietic carbamylated−erythropoietin to improve motor function following multiple infarct ischemic strokes in New Zealand white rabbits. Brain Res: 2008. 1238: p208−14.
Claims (13)
- 治療有効量の拡散増強化合物と、治療有効量の血栓溶解薬剤と、を含む虚血性脳卒中の治療剤であって、
前記拡散増強化合物が、式:
YZ−TCRO−ZY
(式中、
Yは、同一であり得、又は異なり得る、カチオンを示し、
Zは、同一であり得、又は異なり得る、カチオンと結合している極性基を示し、
TCROは、共役の炭素−炭素二重結合及び単結合を含み、ペンダント基を有する直鎖状トランスカロテノイド骨格を示し、
前記ペンダント基は、同一であり得、又は異なり得る、10個以下の炭素を有する直鎖状若しくは分岐鎖の炭化水素基、又は、ハロゲンである。)
で表される構造を有する双極性トランスカロテノイド塩であり、
前記血栓溶解薬剤が、tPA、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼからなる群から選択される、治療剤。 - 治療有効量の拡散増強化合物と、治療有効量の血栓溶解薬剤と、を含む心筋梗塞の治療剤であって、
前記拡散増強化合物が、式:
YZ−TCRO−ZY
(式中、
Yは、同一であり得、又は異なり得る、カチオンを示し、
Zは、同一であり得、又は異なり得る、カチオンと結合している極性基を示し、
TCROは、共役の炭素−炭素二重結合及び単結合を含み、ペンダント基を有する直鎖状トランスカロテノイド骨格を示し、
前記ペンダント基は、同一であり得、又は異なり得る、10個以下の炭素を有する直鎖状若しくは分岐鎖の炭化水素基、又は、ハロゲンである。)
で表される構造を有する双極性トランスカロテノイド塩であり、
前記血栓溶解薬剤が、tPA、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼからなる群から選択される、治療剤。 - 治療有効量の拡散増強化合物と、治療有効量の血栓溶解薬剤と、を含む肺塞栓症の治療剤であって、
前記拡散増強化合物が、式:
YZ−TCRO−ZY
(式中、
Yは、同一であり得、又は異なり得る、カチオンを示し、
Zは、同一であり得、又は異なり得る、カチオンと結合している極性基を示し、
TCROは、共役の炭素−炭素二重結合及び単結合を含み、ペンダント基を有する直鎖状トランスカロテノイド骨格を示し、
前記ペンダント基は、同一であり得、又は異なり得る、10個以下の炭素を有する直鎖状若しくは分岐鎖の炭化水素基、又は、ハロゲンである。)
で表される構造を有する双極性トランスカロテノイド塩であり、
前記血栓溶解薬剤が、tPA、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼからなる群から選択される、治療剤。 - 治療有効量の拡散増強化合物と、治療有効量の血栓溶解薬剤と、を含む深部静脈血栓症の治療剤であって、
前記拡散増強化合物が、式:
YZ−TCRO−ZY
(式中、
Yは、同一であり得、又は異なり得る、カチオンを示し、
Zは、同一であり得、又は異なり得る、カチオンと結合している極性基を示し、
TCROは、共役の炭素−炭素二重結合及び単結合を含み、ペンダント基を有する直鎖状トランスカロテノイド骨格を示し、
前記ペンダント基は、同一であり得、又は異なり得る、10個以下の炭素を有する直鎖状若しくは分岐鎖の炭化水素基、又は、ハロゲンである。)
で表される構造を有する双極性トランスカロテノイド塩であり、
前記血栓溶解薬剤が、tPA、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼからなる群から選択される、治療剤。 - 前記双極性トランスカロテノイド塩が、シクロデキストリンと共に処方される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の治療剤。
- 前記拡散増強化合物がトランスクロセチン酸ナトリウム(TSC)である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の治療剤。
- 前記血栓溶解薬剤がtPAである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の治療剤。
- 治療有効量の拡散増強化合物と、治療有効量の血栓溶解薬剤とを含む、虚血性脳卒中であるか出血性脳卒中であるかが不明である脳卒中の治療用キットであって、
前記拡散増強化合物が、式:
YZ−TCRO−ZY
(式中、
Yは、同一であり得、又は異なり得る、カチオンを示し、
Zは、同一であり得、又は異なり得る、カチオンと結合している極性基を示し、
TCROは、共役の炭素−炭素二重結合及び単結合を含み、ペンダント基を有する直鎖状トランスカロテノイド骨格を示し、
前記ペンダント基は、同一であり得、又は異なり得る、10個以下の炭素を有する直鎖状若しくは分岐鎖の炭化水素基、又は、ハロゲンである。)
で表される構造を有する双極性トランスカロテノイド塩であり、
前記血栓溶解薬剤が、tPA、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼからなる群から選択され、
前記拡散増強化合物が投与された後、虚血性脳卒中と判定された場合に前記血栓溶解薬剤が投与されるように用いられる、治療用キット。 - 前記双極性トランスカロテノイド塩が、シクロデキストリンと共に処方される、請求項8に記載の治療用キット。
- 前記拡散増強化合物がトランスクロセチン酸ナトリウム(TSC)である、請求項8又は9に記載の治療用キット。
- 前記血栓溶解薬剤がtPAである、請求項8〜10のいずれか一項に記載の治療用キット。
- 前記拡散増強化合物が脳卒中の症候の発現から4時間以内に投与され、前記血栓溶解薬剤が脳卒中の症候の発現から12時間以内に投与される、請求項8〜11のいずれか一項に記載の治療用キット。
- 前記拡散増強化合物が脳卒中の症候の発現から3時間以内に投与され、前記血栓溶解薬剤が脳卒中の症候の発現から9時間以内に投与される、請求項8〜11のいずれか一項に記載の治療用キット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US21357509P | 2009-06-22 | 2009-06-22 | |
US61/213,575 | 2009-06-22 | ||
PCT/US2010/001794 WO2010151314A1 (en) | 2009-06-22 | 2010-06-22 | Diffusion enhancing compounds and their use alone or with thrombolytics |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012530702A JP2012530702A (ja) | 2012-12-06 |
JP5787884B2 true JP5787884B2 (ja) | 2015-09-30 |
Family
ID=43354576
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012516071A Expired - Fee Related JP5787884B2 (ja) | 2009-06-22 | 2010-06-22 | 拡散増強化合物、及びその単独使用又は血栓溶解剤との併用 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10130689B2 (ja) |
EP (2) | EP3539542B1 (ja) |
JP (1) | JP5787884B2 (ja) |
KR (2) | KR101782023B1 (ja) |
CN (2) | CN102458110A (ja) |
AU (1) | AU2010263245A1 (ja) |
CA (1) | CA2765697C (ja) |
IL (1) | IL216919B (ja) |
WO (1) | WO2010151314A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020028426A1 (en) * | 2018-07-30 | 2020-02-06 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Diffusion enhancing compounds and their use with thrombectomy and embolectomy and other vascular disease procedures |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7759506B2 (en) * | 2002-02-25 | 2010-07-20 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
UA95903C2 (ru) | 2005-02-24 | 2011-09-26 | Дифьюжен Фармасьютикалз Ллк | Транс-каротиноиды, их синтез, лекарственная форма и применение |
AU2010263245A1 (en) | 2009-06-22 | 2012-01-19 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Diffusion enhancing compounds and their use alone or with thrombolytics |
AU2011262361A1 (en) | 2010-06-02 | 2013-01-10 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Oral formulations of bipolar trans carotenoids |
CN103565745A (zh) * | 2012-08-10 | 2014-02-12 | 德克萨斯州大学系统董事会 | 用于治疗中风的神经保护性脂质体组合物和方法 |
KR102489034B1 (ko) | 2016-03-24 | 2023-01-13 | 디퓨젼 파마슈티컬즈 엘엘씨 | 암을 치료하기 위한, 화학 요법 및 방사선 요법과의 양극성 트랜스 카로티노이드의 용도 |
EP4125857A4 (en) * | 2020-03-31 | 2024-04-17 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | USE OF DIFFUSION-ENHANCING COMPOUNDS TO TREAT VIRAL AND BACTERIAL RESPIRATORY DISEASES |
Family Cites Families (115)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2948748A (en) | 1960-08-09 | Esters thereof | ||
US2175843A (en) | 1936-06-26 | 1939-10-10 | Winthrop Chem Co Inc | Polyene carboxylic acids and esters and manufacture thereof |
CH468330A (de) | 1966-01-28 | 1969-02-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von isoprenoiden Verbindungen |
US3489806A (en) | 1967-01-19 | 1970-01-13 | Hoffmann La Roche | Isoprenoid compounds and a process for producing the same |
CH522572A (de) | 1969-10-31 | 1972-06-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen |
US3788468A (en) | 1973-05-01 | 1974-01-29 | Univ Virginia | Process for increasing oxygen diffusivity |
US3853993A (en) | 1973-05-01 | 1974-12-10 | Univ Virginia | Process for increasing oxygen diffusivity and method for treating atherosclerosis |
US3853933A (en) | 1974-01-14 | 1974-12-10 | Gen Electric | Continuous process for producing polysiloxane oils utilizing a carbon black catalyst |
DE2505869C3 (de) | 1975-02-12 | 1978-05-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Carotinoiden |
US3965261A (en) | 1975-04-29 | 1976-06-22 | University Of Virginia | Method for treating papillomas |
US3975519A (en) | 1975-06-09 | 1976-08-17 | University Of Virginia | Method for increasing the oxygen partial pressure in the bloodstream of mammals |
US4070460A (en) * | 1975-11-10 | 1978-01-24 | University Of Virginia Patents Foundation | Method for treating cerebral edema |
US4009270A (en) | 1975-11-21 | 1977-02-22 | The University Of Virginia | Method for treating spinal cord injury |
US4038144A (en) | 1976-04-19 | 1977-07-26 | The University Of Virginia | Method of increasing fermentation yields |
US4046880A (en) | 1976-04-20 | 1977-09-06 | The University Of Virginia | Method of treating hypertension |
US4099270A (en) | 1977-02-16 | 1978-07-11 | Jabour Richard J | Slip-on rubber gloves |
US4216211A (en) | 1977-10-31 | 1980-08-05 | The Procter & Gamble Company | Therapeutic composition |
US4176179A (en) | 1978-04-17 | 1979-11-27 | The University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Method for treating arthritis |
US4727064A (en) | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
US4699664A (en) | 1985-05-01 | 1987-10-13 | Nestec S.A. | Stabilized natural pigment complexes |
US5032613A (en) | 1986-02-12 | 1991-07-16 | W. Keith R. Watson | Method and composition for treating arthritis |
JPH0661211B2 (ja) | 1986-08-29 | 1994-08-17 | 花王株式会社 | パン用改質剤、パン生地及びパンの製造方法 |
US4781676A (en) | 1987-02-20 | 1988-11-01 | Air Products And Chemicals, Inc. | Interstitial administration of perfluorochemical emulsions for reoxygenation of hypoxic tumor cells |
US5811119A (en) | 1987-05-19 | 1998-09-22 | Board Of Regents, The University Of Texas | Formulation and use of carotenoids in treatment of cancer |
US5084274A (en) | 1987-11-17 | 1992-01-28 | Scripps Clinic And Research Foundation | Inhibition of arterial thrombotic occlusion or thromboembolism |
US5472946A (en) | 1988-04-08 | 1995-12-05 | Peck; James V. | Transdermal penetration enhancers |
GB8822147D0 (en) | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutically active combination |
FR2647343B1 (fr) | 1989-05-24 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation |
US5053240A (en) | 1989-10-24 | 1991-10-01 | Kalamazoo Holdings, Inc. | Norbixin adducts with water-soluble or water-dispersible proteins or branched-chain or cyclic polysaccharides |
JPH04264020A (ja) | 1991-02-18 | 1992-09-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 安定な凍結乾燥製剤 |
US5107030A (en) | 1991-03-04 | 1992-04-21 | Loyola University Of Chicago | Method of making 2,7-dimethyl-2,4,6-octatrienedial and derivatives thereof |
JP3176716B2 (ja) | 1991-06-21 | 2001-06-18 | 武田薬品工業株式会社 | 溶解性が向上した難水溶性薬物組成物 |
JP2977961B2 (ja) | 1991-07-26 | 1999-11-15 | 株式会社資生堂 | 化粧料 |
JPH06248193A (ja) | 1993-02-25 | 1994-09-06 | Ensuiko Sugar Refining Co Ltd | クロセチン含有着色料 |
IL110139A0 (en) | 1993-06-28 | 1994-10-07 | Howard Foundation | Pharmaceutically-active antioxidants |
JPH0723736A (ja) | 1993-06-30 | 1995-01-27 | Taishiyoo Technos:Kk | カロチノイド色素の可溶化方法 |
JP2704356B2 (ja) | 1994-02-08 | 1998-01-26 | 正和薬品株式会社 | 脳機能改善剤 |
JPH07291854A (ja) | 1994-04-26 | 1995-11-07 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 溶解性の改善された医薬品製剤 |
US5576287A (en) | 1994-04-29 | 1996-11-19 | Wake Forest University | Method for treating acute renal disease and failure |
GB2290964A (en) | 1994-07-08 | 1996-01-17 | Arto Olavi Urtti | Transdermal drug delivery system |
US6060511A (en) * | 1995-10-05 | 2000-05-09 | Gainer; John L. | Trans-sodium crocetinate, methods of making and methods of use thereof |
US5800807A (en) | 1997-01-29 | 1998-09-01 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol |
RU2107496C1 (ru) | 1997-02-10 | 1998-03-27 | Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения РФ | Способ лечения диабетической ангиопатии |
JPH1119261A (ja) | 1997-07-01 | 1999-01-26 | Takenaka Komuten Co Ltd | 低圧トレーニング施設 |
JP3848736B2 (ja) | 1997-07-01 | 2006-11-22 | シンコハンガー株式会社 | 衣服用ハンガーのフック取付構造 |
JPH1129466A (ja) | 1997-07-09 | 1999-02-02 | Lion Corp | 水性皮膚外用剤 |
US6391336B1 (en) | 1997-09-22 | 2002-05-21 | Royer Biomedical, Inc. | Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals |
US6150561A (en) | 1997-10-03 | 2000-11-21 | Roche Vitamins Inc. | Method of making carotenoids |
JPH11209642A (ja) | 1998-01-27 | 1999-08-03 | Taito Kk | アナトー色素製剤及びその製造方法 |
US6235311B1 (en) | 1998-03-18 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method |
JP2000007570A (ja) | 1998-06-24 | 2000-01-11 | Hayashibara Biochem Lab Inc | 抗内分泌障害剤 |
CN1243120A (zh) | 1998-07-23 | 2000-02-02 | 云南省烟草工业研究所 | 类胡萝卜素诱导剂2-二氨基乙基-4-甲苯基醚盐的合成方法及其在烟草中的应用 |
MA25590A1 (fr) | 1998-09-14 | 2002-12-31 | Inhale Therapeutic Syst | Agent actif de delivraison de poudre seche |
BE1012495A3 (fr) | 1999-03-02 | 2000-11-07 | Messadek Jallal | La glycine-betaine pour son usage antithrombotique. |
WO2001013933A2 (en) | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Gmp Companies, Inc. | Agents for the enhanced oxygen delivery in mammals |
GB2353934A (en) | 1999-09-09 | 2001-03-14 | British Sugar Plc | Nutritional compositions comprising trehalose for persons suffering from diabetes |
JP2001302517A (ja) | 2000-04-24 | 2001-10-31 | Tokyo Univ Of Pharmacy & Life Science | 脳浮腫の予防治療薬 |
CA2355814C (en) | 2000-09-14 | 2010-06-29 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Pharmaceutical composition for ophthalmic use |
US6543948B2 (en) * | 2001-02-09 | 2003-04-08 | Hewlett-Packard Company | Printer with vacuum platen having selectable active area |
EP1269994A3 (en) | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
JP2003201238A (ja) | 2001-12-03 | 2003-07-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 脳梗塞治療用医薬組成物 |
JP2005519891A (ja) | 2002-01-15 | 2005-07-07 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 危篤状態の患者における罹病率および死亡率を低下させる方法 |
BE1015608A6 (fr) | 2003-07-15 | 2005-06-07 | Messadek Jallal | Traitement des arterites. |
US7759506B2 (en) | 2002-02-25 | 2010-07-20 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
US7351844B2 (en) | 2002-02-25 | 2008-04-01 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
US20030180281A1 (en) | 2002-03-11 | 2003-09-25 | Bott Richard R. | Preparations for topical skin use and treatment |
US20030180282A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-09-25 | Victor Serebruany | Method of treatment of thrombotic events |
RU2226096C1 (ru) | 2002-07-01 | 2004-03-27 | Санкт-Петербургский государственный научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И.Джанелидзе | Способ лечения последствий тканевой гипоксии у пациентов в критическом состоянии |
AU2003258890A1 (en) | 2002-07-04 | 2004-01-23 | Poltec As | Complexes of cyclodextrins and carotenoids |
US7521584B2 (en) * | 2002-07-29 | 2009-04-21 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease |
CN101845009B (zh) | 2002-07-29 | 2012-10-03 | 卡达克斯药物公司 | 用于抑制和改善疾病的类胡萝卜素结构类似物 |
US7001893B2 (en) | 2002-10-28 | 2006-02-21 | Council Of Scientific And Industrial Research | Inclusion complex of Rifampicin, an anti-tubercular drug, with β-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl β-cyclodextrin and a process thereof |
DE10254809A1 (de) | 2002-11-22 | 2004-06-03 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden |
DE60238283D1 (de) | 2002-11-25 | 2010-12-23 | Jallal Messadek | Betain und Salicylsäure Zusammensetzungen |
US20040109920A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Bioactives Llc | Coated carotenoid cyclodextrin complexes |
JP2004216652A (ja) * | 2003-01-10 | 2004-08-05 | Noritsu Koki Co Ltd | インクジェット式プリンタ |
US20070166339A1 (en) | 2003-04-18 | 2007-07-19 | Bioderm Research | Skin Whitening Methods and Compositions Based on Zeolite - Active Oxygen Donor Complexes |
EP1621199B8 (en) | 2003-04-18 | 2011-01-19 | Advanced Medicine Research Institute | Remedies for diseases to be applied to eye |
PL1622639T3 (pl) | 2003-05-02 | 2013-06-28 | Lundbeck H As | Dożylne wstrzyknięcie nieneurotoksycznych aktywatorów plazminogenu do leczenia udaru mózgu |
GB0312291D0 (en) | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Waterleaf Ltd | Gaming apparatus |
CN1243120C (zh) | 2003-08-02 | 2006-02-22 | 宜兴市兴达合金材料厂 | 一种超薄高平整度钼片加工方法 |
JP2005053841A (ja) | 2003-08-05 | 2005-03-03 | Kyouto Biomedical Science:Kk | 皮膚外用剤 |
KR101017668B1 (ko) | 2003-08-25 | 2011-02-25 | 디퓨젼 파마슈티컬즈 엘엘씨 | 양극성 트랜스 카로티노이드 염과 이들의 용도 |
EP1660436A4 (en) * | 2003-08-27 | 2006-11-22 | Merck Frosst Canada Ltd | cathepsin inhibitors |
RU2265434C2 (ru) | 2003-09-30 | 2005-12-10 | Государственное учреждение Научно-исследовательский Институт Общей реаниматологии Российской Академии Медицинских Наук (ГУ НИИ ОР РАМН) | Способ лечения острого респираторного дистресс-синдрома |
RU2256446C1 (ru) | 2003-10-22 | 2005-07-20 | Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова | Способ профилактики метастазов после хирургического удаления внутриглазных новообразований |
US7446101B1 (en) | 2003-12-12 | 2008-11-04 | Bioactives, Llc | Bioavailable carotenoid-cyclodextrin formulations for soft-gels and other encapsulation systems |
AU2005251463A1 (en) | 2004-06-14 | 2005-12-22 | Zoser B. Salama | Anti-cancer composition comprising proline or its derivatives and an anti-tumour antibody |
EP1802287A2 (en) | 2004-09-27 | 2007-07-04 | Sigmoid Biotechnologies Limited | Minicapsule formulations |
WO2006039685A2 (en) | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Hawaii Biotech, Inc. | Methods for synthesis of chiral intermediates of carotenoids, carotenoid analogs, and carotenoid derivatives |
WO2006083780A2 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-10 | Mylan Laboratories, Inc. | Glucuronidated nebivolol |
US20090176287A1 (en) | 2005-02-24 | 2009-07-09 | Regents Of The University Of Minnesota | Producing carotenoids |
UA95903C2 (ru) | 2005-02-24 | 2011-09-26 | Дифьюжен Фармасьютикалз Ллк | Транс-каротиноиды, их синтез, лекарственная форма и применение |
TWI432201B (zh) | 2005-03-04 | 2014-04-01 | Sucampo Ag | 11-去氧基-前列腺素化合物用於治療週邊血管疾病之用途 |
CA2606329A1 (en) | 2005-03-09 | 2006-09-21 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Carotenoids, carotenoid analogs, or carotenoid derivatives for the treatment of proliferative disorders |
US20060281724A1 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Loria Roger M | Methods for Treating Shock |
JP2006342108A (ja) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Mitsubishi Chemicals Corp | アミロスフェロイドにより発生する疾患の予防治療剤 |
EP1928537B1 (en) | 2005-09-02 | 2015-01-21 | Intercell USA, Inc. | Devices for transcutaneous delivery of vaccines and transdermal delivery of drugs |
US20070135521A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-14 | Yamaha Hatsudoki Kabushiki Kaisha | Agent for Preventing Metabolic Syndrome |
ITMI20052486A1 (it) | 2005-12-23 | 2007-06-24 | Italiana Sint Spa | Procedimento di sintesi di intermedi per la preparazione di astaxantina |
US20090169586A1 (en) | 2006-03-24 | 2009-07-02 | Ian Simon Tracton | Stable packaged dosage form and process therefor |
CN100571707C (zh) | 2006-07-24 | 2009-12-23 | 凌沛学 | 含有海藻糖的关节腔内注射给药制剂 |
ZA200900957B (en) * | 2006-08-29 | 2010-05-26 | Genentech Inc | Use of tenecteplase for treating acute ischemic stroke |
EP2198869B1 (en) | 2007-02-23 | 2015-09-16 | Next 21 K.K. | Trehalose for the treatment or prevention of vasospasm |
JP2010524855A (ja) * | 2007-04-13 | 2010-07-22 | ディフュージョン・ファーマシューティカルズ・エルエルシー | 末梢血管疾患の前処置としての、及びその処置における双極性トランスカロテノイドの使用 |
SI2152250T1 (sl) | 2007-05-07 | 2020-06-30 | Evonik Operations Gmbh | Trdne dozirne oblike, ki vsebujejo enterično oplaščenje s pospešenim sproščanjem zdravila |
EA201070544A1 (ru) | 2007-10-31 | 2010-12-30 | Диффьюжн Фармасьютикалз Ллс | Новый класс терапевтических веществ, усиливающих диффузию низкомолекулярных соединений |
US20090118227A1 (en) | 2007-11-07 | 2009-05-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Carotenoid-containing compositions and methods |
US20110003892A1 (en) | 2008-03-06 | 2011-01-06 | Margaret Clagett-Dame | All-trans retinoid esters as active pharmaceutical ingredients, oral and topical dosage form compositions thereof, and methods of treating skin conditions thereof |
JP2009274988A (ja) | 2008-05-14 | 2009-11-26 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | ヒドロキシアルキル(メタ)アクリレート類の製造方法 |
JP2010110185A (ja) | 2008-10-31 | 2010-05-13 | Toshiba Corp | 電子装置およびファンの制御方法 |
AU2010263245A1 (en) | 2009-06-22 | 2012-01-19 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Diffusion enhancing compounds and their use alone or with thrombolytics |
JP2010090151A (ja) | 2009-12-09 | 2010-04-22 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | 双極性トランスカロテノイド塩及びそれらの使用 |
AU2011262361A1 (en) | 2010-06-02 | 2013-01-10 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Oral formulations of bipolar trans carotenoids |
KR102489034B1 (ko) | 2016-03-24 | 2023-01-13 | 디퓨젼 파마슈티컬즈 엘엘씨 | 암을 치료하기 위한, 화학 요법 및 방사선 요법과의 양극성 트랜스 카로티노이드의 용도 |
-
2010
- 2010-06-22 AU AU2010263245A patent/AU2010263245A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-22 CN CN2010800276647A patent/CN102458110A/zh active Pending
- 2010-06-22 WO PCT/US2010/001794 patent/WO2010151314A1/en active Application Filing
- 2010-06-22 KR KR1020127001265A patent/KR101782023B1/ko active IP Right Grant
- 2010-06-22 US US12/801,726 patent/US10130689B2/en active Active
- 2010-06-22 EP EP19165805.3A patent/EP3539542B1/en active Active
- 2010-06-22 CA CA2765697A patent/CA2765697C/en active Active
- 2010-06-22 JP JP2012516071A patent/JP5787884B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-22 CN CN201810629179.5A patent/CN108464976A/zh active Pending
- 2010-06-22 KR KR1020177026412A patent/KR101875843B1/ko active IP Right Grant
- 2010-06-22 EP EP10792444.1A patent/EP2445339B1/en active Active
-
2011
- 2011-12-12 IL IL216919A patent/IL216919B/en unknown
-
2018
- 2018-11-16 US US16/193,762 patent/US11147859B2/en active Active
-
2021
- 2021-10-11 US US17/498,727 patent/US20220241385A1/en active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020028426A1 (en) * | 2018-07-30 | 2020-02-06 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Diffusion enhancing compounds and their use with thrombectomy and embolectomy and other vascular disease procedures |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR101875843B1 (ko) | 2018-07-06 |
EP2445339B1 (en) | 2019-08-07 |
CA2765697C (en) | 2019-11-12 |
US20100322918A1 (en) | 2010-12-23 |
CN108464976A (zh) | 2018-08-31 |
US20220241385A1 (en) | 2022-08-04 |
KR20120095835A (ko) | 2012-08-29 |
AU2010263245A1 (en) | 2012-01-19 |
US10130689B2 (en) | 2018-11-20 |
KR20170109691A (ko) | 2017-09-29 |
KR101782023B1 (ko) | 2017-10-23 |
US11147859B2 (en) | 2021-10-19 |
EP2445339A4 (en) | 2012-12-12 |
EP3539542A1 (en) | 2019-09-18 |
EP3539542B1 (en) | 2023-04-19 |
EP2445339A1 (en) | 2012-05-02 |
IL216919B (en) | 2021-07-29 |
JP2012530702A (ja) | 2012-12-06 |
IL216919A0 (en) | 2012-02-29 |
US20190083584A1 (en) | 2019-03-21 |
CN102458110A (zh) | 2012-05-16 |
WO2010151314A1 (en) | 2010-12-29 |
CA2765697A1 (en) | 2010-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5787884B2 (ja) | 拡散増強化合物、及びその単独使用又は血栓溶解剤との併用 | |
Ye et al. | The role of thrombin in brain injury after hemorrhagic and ischemic stroke | |
US20140227350A1 (en) | Annexin A2 and Tissue Plasminogen Activator For Treating Vascular Disease | |
KR101993483B1 (ko) | 뇌졸중 및 허혈 치료제로서의 도데카플루오로펜탄 에멀전 | |
JPH05506034A (ja) | アクチン結合性化合物の療法的使用 | |
Schumacher et al. | Treatment of venous malformations: first experience with a new sclerosing agent–a multicenter study | |
JP2007521294A (ja) | 初期血管内凝血を選択的に分解する組成物及び方法 | |
Xu | Efficacy of different doses of alteplase thrombolysis on acute ischemic stroke in patients. | |
KR20210040108A (ko) | 확산 촉진 화합물, 및 혈전절제술, 색전절제술 및 다른 혈관 질환 절차에 있어서의 이의 용도 | |
JP6153838B2 (ja) | 血管透過性抑制剤 | |
WO2022199551A1 (en) | Dc009 for treating acute ischemic stroke | |
US20060233786A1 (en) | Agent neutralizint tissue factor inhibitor and agent neutralizing activated blood coagulation factor viii preparation | |
JP2023543132A (ja) | シクロデキストリンによるコレステロール結晶塞栓症の予防方法 | |
Qian et al. | Efficacy evaluation of r-SaK in a novel canine acute cerebral vessel thromboembolism model | |
WO2009007112A2 (en) | Thrombomodulin for increasing reperfusion and preventing blood vessels obstruction | |
CRTC et al. | Management of pulmonary embolism | |
EP4196147A1 (en) | A disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13 (adamts-13) mutants, compositions and therapeutic methods thereof | |
CN116782911A (zh) | 治疗性化合物、组合物及其使用方法 | |
Berger et al. | Traumatic brain injury and use of hypertonic solutions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130523 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140624 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140714 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140722 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141222 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150630 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150728 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5787884 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |