JP5603012B2 - 非天然表面タンパク質を提示するキメラウイルス及びその使用 - Google Patents
非天然表面タンパク質を提示するキメラウイルス及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5603012B2 JP5603012B2 JP2008543465A JP2008543465A JP5603012B2 JP 5603012 B2 JP5603012 B2 JP 5603012B2 JP 2008543465 A JP2008543465 A JP 2008543465A JP 2008543465 A JP2008543465 A JP 2008543465A JP 5603012 B2 JP5603012 B2 JP 5603012B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- protein
- virus
- ndv
- chimeric
- influenza virus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims description 390
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 title description 9
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 title description 8
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 490
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 293
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 293
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 211
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 211
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 211
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 claims description 189
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 claims description 189
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 182
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 claims description 157
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 154
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 151
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 claims description 144
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 claims description 144
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 claims description 144
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 claims description 144
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims description 138
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 124
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 116
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims description 107
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 107
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 107
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 106
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 104
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 103
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 102
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 claims description 100
- 101710133291 Hemagglutinin-neuraminidase Proteins 0.000 claims description 72
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 72
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 69
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 64
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 48
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 claims description 46
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 45
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 44
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 40
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 20
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 20
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 19
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 18
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 15
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 claims description 11
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 claims description 9
- 210000000991 chicken egg Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 9
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 9
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 4
- 101150084044 P gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 claims 1
- 241000711404 Avian avulavirus 1 Species 0.000 description 258
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 107
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 64
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 64
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 63
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 61
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 44
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 42
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 42
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 41
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 39
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 39
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 37
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 36
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 35
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 35
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 34
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 34
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 34
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 33
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 32
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 32
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 32
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 32
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 30
- 101150033828 NS1 gene Proteins 0.000 description 26
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 26
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 26
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 25
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 24
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 21
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 20
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 20
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- 230000004044 response Effects 0.000 description 18
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 17
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 17
- 108091034135 Vault RNA Proteins 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 14
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 13
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 13
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 12
- 101710194807 Protective antigen Proteins 0.000 description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 12
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 12
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 11
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 11
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 10
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 10
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 10
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 9
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 9
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 9
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 9
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 8
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 8
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 8
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 8
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 8
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 8
- 108700032552 influenza virus INS1 Proteins 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 8
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- -1 sialyl oligosaccharides Chemical class 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 101150039660 HA gene Proteins 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 7
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 7
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 7
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 7
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 7
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 7
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 7
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 7
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 7
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 6
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 6
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 6
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 6
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 241000712892 Arenaviridae Species 0.000 description 5
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 5
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 5
- 241000491226 Influenza A virus (A/WSN/1933(H1N1)) Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 5
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 230000010479 cellular ifn response Effects 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 5
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 4
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 101001065501 Escherichia phage MS2 Lysis protein Proteins 0.000 description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 4
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 4
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 4
- MQUQNUAYKLCRME-INIZCTEOSA-N N-tosyl-L-phenylalanyl chloromethyl ketone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H](C(=O)CCl)CC1=CC=CC=C1 MQUQNUAYKLCRME-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 4
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 4
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 4
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 4
- 208000037799 influenza C Diseases 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- XMAYWYJOQHXEEK-ZEQKJWHPSA-N (2S,4R)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@H]1O[C@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 3
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 3
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 3
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 3
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 3
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 3
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 3
- 101710181008 P protein Proteins 0.000 description 3
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 3
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 3
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 description 3
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 3
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 3
- 241000711902 Pneumovirus Species 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 3
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 3
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 3
- 102000004389 Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010081734 Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 3
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 3
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 2
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 2
- 241000700663 Avipoxvirus Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000700664 Capripoxvirus Species 0.000 description 2
- 241000710190 Cardiovirus Species 0.000 description 2
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 description 2
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 101710098119 Chaperonin GroEL 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 241000702662 Cypovirus Species 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 2
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 2
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 2
- 241000700572 Entomopoxvirinae Species 0.000 description 2
- 241001455610 Ephemerovirus Species 0.000 description 2
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000702658 Fijivirus Species 0.000 description 2
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 2
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 108091080980 Hepatitis delta virus ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 241000709715 Hepatovirus Species 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 108010084873 Human Immunodeficiency Virus nef Gene Products Proteins 0.000 description 2
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- 241001243761 Human hepatitis A virus Species 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- 241000342334 Human metapneumovirus Species 0.000 description 2
- 241000726041 Human respirovirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000712003 Human respirovirus 3 Species 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 2
- 241000555269 Ippy mammarenavirus Species 0.000 description 2
- 241000712902 Lassa mammarenavirus Species 0.000 description 2
- 101710180643 Leishmanolysin Proteins 0.000 description 2
- 241000714210 Leviviridae Species 0.000 description 2
- 241000714216 Levivirus Species 0.000 description 2
- 241000144128 Lichtheimia corymbifera Species 0.000 description 2
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 2
- 241000701244 Mastadenovirus Species 0.000 description 2
- 241000351643 Metapneumovirus Species 0.000 description 2
- 241000700559 Molluscipoxvirus Species 0.000 description 2
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 241000702259 Orbivirus Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700639 Parapoxvirus Species 0.000 description 2
- 241000702656 Phytoreovirus Species 0.000 description 2
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 108010015329 Respiratory syncytial virus G glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 2
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 2
- 241001533467 Rubulavirus Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 2
- 241000713675 Spumavirus Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 2
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 2
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 2
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 2
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000012817 gel-diffusion technique Methods 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 230000000951 immunodiffusion Effects 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 108700010900 influenza virus proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 2
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 2
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 239000012492 regenerant Substances 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 230000007444 viral RNA synthesis Effects 0.000 description 2
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- 102100037982 Alpha-1,6-mannosylglycoprotein 6-beta-N-acetylglucosaminyltransferase A Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000589944 Aquaspirillum Species 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 241000235349 Ascomycota Species 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000351920 Aspergillus nidulans Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000228257 Aspergillus sp. Species 0.000 description 1
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 description 1
- 208000031504 Asymptomatic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241001519465 Avian metapneumovirus Species 0.000 description 1
- 241000589941 Azospirillum Species 0.000 description 1
- 241000589154 Azotobacter group Species 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000606660 Bartonella Species 0.000 description 1
- 241000221198 Basidiomycota Species 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 241001231757 Betaretrovirus Species 0.000 description 1
- 101150084084 BiP gene Proteins 0.000 description 1
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004091 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000700628 Chordopoxvirinae Species 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 241001112695 Clostridiales Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 241001480517 Conidiobolus Species 0.000 description 1
- 108010061994 Coronavirus Spike Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000235555 Cunninghamella Species 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 241000187845 Dermatophilus congolensis Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000222175 Diutina rugosa Species 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 241000607473 Edwardsiella <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 101710204837 Envelope small membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 241000588698 Erwinia Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000004961 Furin Human genes 0.000 description 1
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 1
- 102100039717 G antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 241000131390 Glis Species 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 241001064231 Goat enterovirus Species 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000078788 Goose orthoreovirus Species 0.000 description 1
- 241000197306 H1N1 subtype Species 0.000 description 1
- 241000252866 H7N1 subtype Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588731 Hafnia Species 0.000 description 1
- 241000205062 Halobacterium Species 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000886137 Homo sapiens G antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 1
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 241000546112 Infectious salmon anemia virus Species 0.000 description 1
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 1
- 241000713297 Influenza C virus Species 0.000 description 1
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 1
- 235000014663 Kluyveromyces fragilis Nutrition 0.000 description 1
- 101150062031 L gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010023927 Lassa fever Diseases 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 101710145006 Lysis protein Proteins 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000016200 MART-1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 101710141452 Major surface glycoprotein G Proteins 0.000 description 1
- 241001559185 Mammalian rubulavirus 5 Species 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000589345 Methylococcus Species 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 241000588771 Morganella <proteobacterium> Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241000893976 Nannizzia gypsea Species 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 241000588656 Neisseriaceae Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 101800000512 Non-structural protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 241000605012 Oceanospirillum Species 0.000 description 1
- 241000233654 Oomycetes Species 0.000 description 1
- 241000702244 Orthoreovirus Species 0.000 description 1
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000702633 Oryzavirus Species 0.000 description 1
- 102100034574 P protein Human genes 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 102100034640 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Human genes 0.000 description 1
- 108050007154 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Proteins 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241000845082 Panama Species 0.000 description 1
- 241000282373 Panthera pardus Species 0.000 description 1
- 241000526686 Paracoccidioides brasiliensis Species 0.000 description 1
- 241000334993 Parma Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108010053210 Phycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 241000223596 Pseudallescheria Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 1
- 102000017143 RNA Polymerase I Human genes 0.000 description 1
- 108010013845 RNA Polymerase I Proteins 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 241000293824 Rhinosporidium seeberi Species 0.000 description 1
- 241000589180 Rhizobium Species 0.000 description 1
- 241000235525 Rhizomucor pusillus Species 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 241000593344 Rhizopus microsporus Species 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000710801 Rubivirus Species 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001149963 Sporothrix schenckii Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194048 Streptococcus equi Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- 101150006914 TRP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711517 Torovirus Species 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 240000003864 Ulex europaeus Species 0.000 description 1
- 235000010730 Ulex europaeus Nutrition 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 108700010877 adenoviridae proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000007818 agglutination assay Methods 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 108010034034 alpha-1,6-mannosylglycoprotein beta 1,6-N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 description 1
- CMQZRJBJDCVIEY-JEOLMMCMSA-N alpha-L-Fucp-(1->3)-[beta-D-Galp-(1->4)]-beta-D-GlcpNAc-(1->3)-beta-D-Galp-(1->4)-D-Glcp Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](O[C@@H]3[C@H](OC(O)[C@H](O)[C@H]3O)CO)O[C@H](CO)[C@@H]2O)O)[C@@H]1NC(C)=O CMQZRJBJDCVIEY-JEOLMMCMSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940021050 amphotericin b colloidal dispersion Drugs 0.000 description 1
- 229940028765 ancobon Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 241000701792 avian adenovirus Species 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229940080858 cancidas Drugs 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- OGUJBRYAAJYXQP-LLXMLGLCSA-N caspofungin acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCCC(C)CC(C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 OGUJBRYAAJYXQP-LLXMLGLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000730 caspofungin acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 1
- 239000002962 chemical mutagen Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000005574 cross-species transmission Effects 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940063123 diflucan Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N fluorescamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(C1=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- CJNBYAVZURUTKZ-UHFFFAOYSA-N hafnium(IV) oxide Inorganic materials O=[Hf]=O CJNBYAVZURUTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000760 immunoelectrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010468 interferon response Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N itraconazole Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229940064438 nizoral Drugs 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000007718 nuclear exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229940054441 o-phthalaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000017610 release of virus from host Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 239000010979 ruby Substances 0.000 description 1
- 229910001750 ruby Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229940063138 sporanox Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014599 transmission of virus Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000007181 unidentified human coronavirus Species 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940010175 vfend Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007501 viral attachment Effects 0.000 description 1
- 230000007502 viral entry Effects 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- OGUJBRYAAJYXQP-IJFZAWIJSA-N vuw370o5qe Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 OGUJBRYAAJYXQP-IJFZAWIJSA-N 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/155—Paramyxoviridae, e.g. parainfluenza virus
- A61K39/17—Newcastle disease virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
- C07K14/08—RNA viruses
- C07K14/11—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
- C07K14/08—RNA viruses
- C07K14/115—Paramyxoviridae, e.g. parainfluenza virus
- C07K14/125—Newcastle disease virus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/52—Genes encoding for enzymes or proenzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5256—Virus expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
- A61K2039/552—Veterinary vaccine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2760/16143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16151—Methods of production or purification of viral material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16171—Demonstrated in vivo effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18111—Avulavirus, e.g. Newcastle disease virus
- C12N2760/18121—Viruses as such, e.g. new isolates, mutants or their genomic sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18111—Avulavirus, e.g. Newcastle disease virus
- C12N2760/18122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18111—Avulavirus, e.g. Newcastle disease virus
- C12N2760/18134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18111—Avulavirus, e.g. Newcastle disease virus
- C12N2760/18141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2760/18143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18111—Avulavirus, e.g. Newcastle disease virus
- C12N2760/18151—Methods of production or purification of viral material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18111—Avulavirus, e.g. Newcastle disease virus
- C12N2760/18171—Demonstrated in vivo effect
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は、対象、例えばトリを、本発明の単一のキメラウイルスを使用することによって2つの感染因子に対して免疫することができるキメラネガティブ鎖RNAウイルスを提供する。特に、本発明は、感染因子のタンパク質の外部ドメイン、並びにインフルエンザウイルスタンパク質の膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含む融合タンパク質を該ウイルスのビリオン内に発現し、かつ組み込むように操作されたキメラインフルエンザウイルスを提供する。このようなキメラウイルスは、インフルエンザウイルス及び感染因子に対して免疫応答を誘導する。また、本発明は、感染因子のタンパク質の外部ドメイン、並びにNDVタンパク質の膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含む融合タンパク質をこれらのビリオン内に発現し、かつ組み込むように操作されたキメラニューカッスル病ウイルス(NDV)を提供する。このようなキメラウイルスは、NDV及び感染因子に対して免疫応答を誘導する。
多くのDNAウイルスは、宿主細胞系(例えば、ワクシニアウイルス、バキュロウイルスなど)における異種のタンパク質の発現を指揮するように遺伝的に操作されてきた。最近では、同様の進歩が、ポジティブ鎖RNAウイルス(たとえば、ポリオウイルス)でなされた。これらの構築物、すなわち異種遺伝子産物又は異種遺伝子産物を発現するキメラウイルスは、ワクチン製剤(サブユニット又はウイルス全体ワクチンのいずれか)において潜在的に有用であると考えられる。ワクチンに使用するための組換えウイルス又はキメラウイルスを構築するためのワクシニアなどのウイルスの使用に対する1つの欠点は、その主要エピトープにバリエーションがないことである。ウイルス株におけるこのバリエーションの欠如は、キメラワクシニアの繰り返しの利用に対して厳しい制限を設け、複数回のワクチン接種は、株に対する宿主の抵抗性が生じさせ、その結果接種したウイルスが宿主感染することができない。従って、抵抗性を示す個体をキメラワクシニアで接種しても、免疫刺激を誘導しない。
ネガティブ-センスゲノムの外被型一本鎖RNAを含むウイルスファミリーは、非セグメント化ゲノムを有する群(パラミキソウイルス科(Paramyxoviridae)、ラブドウイルス科(Rhabdoviridae))又はセグメント化ゲノムを有するもの(オルソミクソウイルス科(Orthomyxoviridae)、ブニヤウイルス科(Bunyaviridae)及びアレナウイルス科(Arenaviridae))に分類されている。パラミキソウイルス科及びオルソミクソウイルス科は、下記に詳述してあり、本明細書の実施例に使用されている。パラミキソウイルス科には、ニューカッスル病ウイルス(NDV)、パラインフルエンザウイルス、センダイウイルス、シミアンウイルス5及びムンプスウイルスのウイルスを含む。オルソミクソウイルス科には、インフルエンザA、B及びC型ウイルス並びにトゴトウイルス及びドーリウイルス及び感染性サーモン貧血ウイルスのウイルスを含む。
インフルエンザビリオンは、一本鎖RNAゲノムを含む内側リボ核タンパクコア(らせん状のヌクレオカプシド)及びマトリックスタンパク質(M1)によって内部が裏打ちされた外側のリポタンパク質外被を含む。インフルエンザA型ウイルスのセグメント化ゲノムは、RNA依存性RNAポリメラーゼタンパク質(PB2、PB1及びPA)及びヌクレオカプシドを形成する核タンパク質(NP);マトリックス膜タンパク質(M1、M2);脂質を含む外被から突出する2つの表面糖タンパク質:赤血球凝集素(HA)及びノイラミニダーゼ(NA);非構造タンパク質(NS1)及び核排除タンパク質(NEP)を含む、10個のポリペプチドをコードする直鎖状で負極性の一本鎖RNAの8分子からなる(インフルエンザC型では7分子)。ゲノムの転写及び複製は、核で起こり、構築は、原形質膜上の出芽を介して生じる。ウイルスは、混合感染の間に遺伝子を再類別(reassort)することができる。
近年、高病原性トリインフルエンザ(HPAI)の大発生が、アジア及び欧州において報告された(Kawaokaらの論文、2005, Natl. Rev. Microbiol. 3:591-600;Koopmansらの論文、2004, Lancet 363:587-593)。インフルエンザA型、サブタイプH5N1又はH7N7ウイルスを含む大発生は、国内の家禽における致死感染及び限られた数の死のヒトの事例を生じた(Tweedらの論文、2004, Emerg. Infec. Dis. 10:2196-2199)。現在のH5N1型ウイルスは、近年中国内の家禽の間で流布しており(Chenらの論文、2005, Nature 436:191-192)、渡りトリがこれらのウイルスの主要な保有宿主であるとみなされる一方で、感染した家禽から渡りトリに逆に伝達することが、これらの地理的分布の増加に寄与していると考えられる。現在、H5N1型ウイルスは、アジアから出現し、欧州及びアフリカ中に広がっている(Enserinkの論文、2006, Science, 311:932)。家禽の大規模な(無差別の)除去は、1997年における香港及び2003年におけるオランダでのH5N1の大発生を根絶する際に、良好なストラテジーであることが示された(Lipatovらの論文、2004, J. Virol. 78:8951-8959)。最近のHPAI大発生のヒト犠牲者は、感染した家禽と密なる接触を有したので、トリインフルエンザウイルス(AIV)の種間伝染予防を、屠殺による家禽のAIVの根絶によって達成してもよい。しかし、経済的及び実用的理由のため、感染した家禽のみの駆除は、本症の制御における選択の方法とは、もはやみなされない。加えて、倫理的及び生態学的な理由のため、移動する猟トリを除去することは、容認できない習慣と考えられる。最近、OIE(世界動物保健機構)及びFAO(国連食糧農業機関)は、家禽のワクチン接種がAIVの制御のために考慮されるべきであることを推奨した。加えて、不活性化されたH5ワクチンによるニワトリのワクチン接種が、現地調査においてウイルス伝染の妨害において良好であったことが報告された(Ellisらの論文、2004, Avian Pathol. 33:405-412)。最近、中国は、これらのAIV制御プログラムの一部として、ワクチン接種を受諾した。
高度に病原性のH5N1株がヒト間で伝染性となり得る可能性は、世界的大流行病という観点で注目されており、世界的死亡率を見積もる気がないWHOは、H5N1型ウイルスをヒト型に組み換えるべきである。従って、大部分がヒトに対する伝染を生じたと考えられる農業資源におけるH5N1感染の管理の方法に対する必要性は、明らかである。
ニューカッスル病ウイルスは、直鎖状の一本鎖非セグメント化ネガティブセンスRNAゲノムを含む外被ウイルスである。ゲノムRNAは、3'-N-P-M-F-HN-Lの順に遺伝子を含み、下記にさらに詳述した。また、ゲノムRNAは、3'末端にリーダー配列を含む。
ビリオンの構造エレメントは、細胞原形質膜に由来する脂質二重層であるウイルス外被を含む。糖タンパク質であるヘマグルチニンノイラミニダーゼ(HN)は、外被から突出しており、赤血球凝集素(たとえば、受容体結合/膜融合)及びノイラミニダーゼ活性を提供する。融合糖タンパク質(F)もまたウイルスの膜と相互作用し、最初に不活性前駆体として産生され、次いで翻訳後に切断されて2つのジスルフィド連結されたポリペプチドを産生する。活性なFタンパク質は、ウイルス外被の宿主細胞原形質膜との融合を促進することによって、宿主細胞へのNDVの侵入に関与する。マトリックスタンパク質(M)は、ウイルスの構築に関与し、ウイルス膜並びにヌクレオカプシドタンパク質の両方と相互作用する。
また、NDV mRNAを転写するほとんど又は全てのウイルスタンパク質が、これらの複製を実行すると仮定される。タンパク質の同じ補群のもう一方の使用(すなわち、転写又は複製)を調節するメカニズムは、明らかに同定されていないが、ヌクレオカプシドタンパク質群、特にNの1つ以上の遊離型の存在量が関与すると思われる。ウイルスの侵入の直後に、鋳型としてヌクレオカプシドのネガティブ-センスRNAを使用して、Lタンパク質によって、転写が開始される。ウイルスRNA合成は、転写の間にモノシストロニックmRNAを産生するように調節される。
NDVネガティブ鎖ゲノム(vRNAs)及び反ゲノム(cRNAs)は、両方ともヌクレオカプシドタンパク質によってキャプシド化され;唯一の非キャプシド化RNA種は、ウイルスmRNAである。NDVについては、細胞質がウイルスRNA複製の部位であり、まさにそれが転写のための部位である。ウイルス成分の構築は、宿主細胞原形質膜にて起こるようであり、成熟ウイルスは、出芽によって放出される。
組換えDNA技術及び「リバースジェネティクス」の操作技術は、免疫原性製剤における使用のための、組換えウイルスの産生に対して独特のアプローチをもたらす。特に、本発明は、ネガティブ鎖RNAウイルスを、それが天然のウイルス抗原だけでなく、ウイルスタンパク質被膜内に組み込むように操作しデザインされ得る任意の抗原も発現又は提示するように操作する方法を提供する。インフルエンザ以外の感染生物に由来する抗原は、特に関心がもたれる。このように、単一ウイルスを、少なくとも2つの病原体に対して保護をもたらすであろう免疫応答を開始し、活性化し、又は誘導するのに有用な免疫原性化合物として操作してもよい。このようなキメラウイルスは、これらの病原性を修飾することが必要な時に、すなわちこれらが減弱され、又はさらに減弱されるように、さらに操作してもよい。減弱インフルエンザウイルスは、これらが免疫原性で、かつ複製可能だが、病原性がないために、有益である。
本発明は、融合タンパク質を発現してビリオン内に組み込むように操作されたキメラネガティブ鎖RNAウイルス、このようなキメラウイルスを産生するための方法、及び免疫原性製剤における、又はインビトロアッセイ法におけるこのようなウイルスの、例えば免疫原としての使用を提供する。本発明のキメラウイルスは、ビリオン表面上に、ウイルスと関連する抗原だけでなく、融合タンパク質も示すことによって特徴づけられる。
本発明は、本発明のキメラトリインフルエンザウイルスのNAセグメントをコードする組換え核酸分子(例えば、組換えDNA分子)を提供する。また、本発明は、本発明のキメラトリインフルエンザウイルスのHAセグメントをコードする組換え核酸分子(例えば、組換えDNA分子)を提供する。本発明は、更に、本発明のキメラトリインフルエンザウイルスのNAセグメント又はHAセグメントをコードする組換え核酸分子(例えば、組換えRNA分子)を提供する。
本発明は、本発明の弱毒キメラインフルエンザウイルスのNAセグメントをコードする組換え核酸分子(例えば、組換えDNA分子)を提供する。また、本発明は、本発明の弱毒キメラインフルエンザウイルスのHAセグメントをコードする組換え核酸分子(例えば、組換えDNA分子)を提供する。本発明は、更に、本発明の弱毒キメラインフルエンザウイルスのNAセグメント又はHAセグメントをコードする組換え核酸分子(例えば、組換えRNA分子)を提供する。
本発明は、本発明のキメラウイルスを含む孵化鶏卵を提供する。また、本発明は、本発明のキメラウイルスを含む株化細胞を提供する。本発明は、更に、本発明のキメラウイルスを含む免疫原性製剤を提供する。
本発明は、疾患抗原に対する免疫応答を誘導するための方法であって、対象に対して本発明のキメラウイルスの有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、対象は、ヒトである。その他の実施態様において、対象は、トリである。
本明細書に使用される「動物」という用語には、コンパニオンアニマル(例えば、イヌ及びネコ)、動物園動物、家畜(例えば、反芻動物、非反芻動物、家畜(livestock)及び家禽(fowl))、野生動物及び実験動物(例えば、ラット、マウス及びモルモットなどの齧歯類、並びにウサギ)、並びにクローン化され、又は遺伝的若しくはその他のいずれかの修飾された動物(例えば、トランスジェニック動物)を含むが、限定されない。
本明細書に使用される「約」又は「およそ」という用語は、数と組み合わせて使用されるときは、言及した数の1、5又は10%以内の任意の数をいう。
本明細書に使用される「エピトープ」という用語は、対象における抗原性又は免疫原性活性を有する分子(例えば、ポリペプチド又はタンパク質)の部位、断片又は領域をいう。免疫原性活性を有するエピトープは、対象における抗体反応を誘発する分子(例えば、ポリペプチド又はタンパク質)の部位、断片又は領域である。抗原性活性を有するエピトープは、当業者に周知の任意の方法によって、例えば免疫アッセイ法によって決定される、抗体が免疫特異的に結合する分子の部位、断片又は領域である。
本明細書に使用される「単離された」という用語は、核酸分子の文脈において、核酸分子の天然の供与源に存在するその他の核酸分子から分離された核酸分子をいう。更に、前駆体又はその他の化学物質を組換え技術によって、又は実質的に化学物質皆無にする化学的に合成されるときに産生するときに、「単離された」核酸分子(例えば、cDNA分子)はその他の細胞性物質又は培地で実質的になくなることができる。好ましい実施態様において、ウイルスタンパク質をコードする核酸分子は、単離されている。
本明細書に使用される「NS1遺伝子」という句は、インフルエンザの非構造タンパク質(NS1)をコードする遺伝子をいう。NS1は、インフルエンザA型及びその他のウイルスのセグメント化したゲノムによってコードされる8分子の1つのである。「NS1遺伝子産物」は、NS1遺伝子によってコードされる遺伝子産物(例えば、RNA又はタンパク質)をいう。タンパク質の場合、NS1遺伝子産物は、全長であり、野生型NS1活性(例えば、株A/WSN/33由来)を有する。
本明細書に使用される「予防薬」及び「予防薬類」という用語は、疾患(例えば、感染)の予防又はその症候(例えば、インフルエンザウイルス感染、NDV感染、若しくはこれらと関連した状態、若しくは症候又はNDV感染のインフルエンザウイルス以外の感染若しくはこれらと関連した状態若しくは症候)に使用することができる任意の薬剤をいう。好ましくは、予防薬は、疾患又はその症候(例えば、感染又はこれらと関連した状態若しくは症候)の発病、発症、進行及び/又は重症度を予防し、又は妨げるために有用であることが公知であるか、そのために使用されてきたか、又は現在使用されている薬剤である。
本発明は、融合タンパク質を発現してビリオンに組み込まれるように操作されたキメラネガティブ鎖RNAウイルス、このようなキメラウイルスを産生するための方法、及び免疫原性製剤における、又はインビトロアッセイ法におけるこのようなウイルスの、例えば免疫原としての使用を提供する。本発明のキメラウイルスは、ビリオン表面上に、ウイルスと関連する抗原だけでなく、融合タンパク質も示すことによって特徴づけられる。
(5.1.1. そのビリオンに組み込まれた融合タンパク質を含むキメラトリインフルエンザウイルス)
本発明は、融合タンパク質がゲノムによってコードされ、かつ発現されたときに、ビリオンに組み込まれるようにトリインフルエンザウイルスを操作することを包含する。融合タンパク質をトリインフルエンザビリオンに発現し、かつ組み込むように操作することができる、天然に存在する株、変異体又は突然変異体、変異誘発されたウイルス、再類別及び/又は遺伝的に操作されたウイルスを含むが、限定されない任意のトリインフルエンザウイルスタイプ、サブタイプ又は株を選択すること、及び本発明に従って使用することができる。具体的実施態様において、本発明のトリインフルエンザウイルスは、天然に存在するウイルスではない。別の特定の実施態様において、本発明のトリインフルエンザウイルスは、遺伝的に操作されたウイルスである。トリインフルエンザウイルスの非限定的な例には、インフルエンザAサブタイプH5N1、H6N2、H7N3、H9N2及びH10N7を含む。
本発明は、融合タンパク質がゲノムによってコードされ、かつ発現されたときに、ビリオンに組み込まれるようにトリインフルエンザウイルスを操作することを包含する。言い換えると、本発明は、融合タンパク質をそのビリオンに発現し、かつ組み込むように操作される「バックボーン」としての、弱毒インフルエンザウイルス(親ウイルス)の使用を包含する。天然に存在する株、変異体又は突然変異体、変異誘発されたウイルス、再類別及び/又は遺伝子改変ウイルスを含むが、限定されない任意の弱毒インフルエンザウイルスタイプ又は株を、融合タンパク質をそのビリオンに発現し、かつ組み込むように操作されるバックボーンとして使用してもよい。具体的実施態様において、本発明に従って使用するための親インフルエンザウイルスは、天然に存在するウイルスではない。別の特定の実施態様において、本発明に従って使用するための親インフルエンザウイルスは、遺伝的に操作されたウイルスである。
特定の実施態様において、融合タンパク質のTMドメイン及びCTドメインは、インフルエンザウイルスのHAタンパク質又はNAタンパク質のいずれかのTMドメイン及びCTドメインに対応する。HA又はNAのCTドメインは、トリインフルエンザウイルスビリオンへの融合タンパク質の組み込みのために必要ではないであろうため、一部の実施態様において、融合タンパク質は、HA又はNAのTMドメインのみを含むように操作される。
この第5.1.2節に記述した融合タンパク質の外部ドメインは、感染因子(ウイルス、細菌及び寄生性感染因子を含む)の任意の糖タンパク質若しくはその断片に対応しても、又は由来してもよい。感染因子糖タンパク質の非限定的な例は、下記の第5.3節に提供してある。
本発明は、ニューカッスル病ウイルスのHNタンパク質の外部ドメインを含む融合タンパク質がゲノムによってコードされ、かつ発現されるときにビリオンに組み込まれるようにトリインフルエンザウイルスを操作することを包含する。融合タンパク質をトリインフルエンザビリオンに発現させ、かつ組み込まれるように操作することができる任意のトリインフルエンザウイルスタイプ又は株は、本発明に従って選択及び使用することができ、天然に存在する株、変異体又は突然変異体、変異誘発したウイルス、再類別及び/又は遺伝的に操作されたウイルスを含むが、限定されないウイルスを含む。トリインフルエンザウイルスの非限定的な例には、インフルエンザAサブタイプH5N1、H6N2、H7N3、H9N2又はH10N7を含む。
本発明は、少なくとも1つの融合タンパク質がゲノムによってコードされ、かつ発現されるときにビリオンに組み込まれるように、ニューカッスル病ウイルス(「NSV」)を操作することを包含する。天然に存在する株、変異体又は突然変異体、変異誘発したウイルス、再類別及び/又は遺伝的に操作されたウイルスを含むが、限定されない、少なくとも1つの融合タンパク質をNDVビリオンに発現し、かつ組み込むように操作することができる任意のNDVタイプ又は株を選択し、本発明に従って使用することができる。具体的実施態様において、NDVは、天然に存在するウイルスである。別の特定の実施態様において、NDVは、遺伝的に操作されたウイルスである。例えば、本明細書に記述したように、Fタンパク質の切断部位が1つ又は2つの余分のアルギニン残基を含むもので置換されており、突然変異体切断部位をfurinファミリーの遍在性に発現されるプロテアーゼによって活性化させることができる組換えNDVの突然変異株である、rNDV/F2aa及びrNDV/F3aaは、本発明の方法に従って使用することができる。本発明の方法に従って使用してもよいNDVの非限定的な例には、B1、LaSota、YG97、MET95及びF48E9を含む。具体的実施態様において、本発明のキメラNDV又はrNDVは、インフルエンザHAタンパク質の外部ドメインを含む融合タンパク質を含み;この実施態様に従った具体例において、インフルエンザHAタンパク質は、インフルエンザH7由来のHAタンパク質である。
NDVビリオンは、2つの主要な表面糖タンパク質:融合タンパク質(F)及び赤血球凝集素-ノイラミニダーゼ(HN)を含み、これらは両方とも、細胞質ドメイン、膜貫通ドメイン及び外部ドメインを含む。従って、特定の実施態様において、融合タンパク質のTMドメイン及び/又はCTドメインは、NDVのFタンパク質又はHNタンパク質のいずれかのTMドメイン及び/又はCTドメインに対応する。
NDV F及びHNタンパク質のTMドメインとCTドメインとは、該ドメインがFタンパク質のC末端及びHNタンパク質のN末端にて位置するという点で構造的に異なる。従って、融合タンパク質をNDV内に操作するようにデザインするときに、NDV糖タンパク質のTMドメイン及び/又はCTドメインに融合される感染因子の外部ドメインの向きにより、TMドメイン及び/又はCTドメインの選択を誘導する。
本発明は、この第5.2節に記述された融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を包含する。具体的実施態様において、ヌクレオチド配列は、コザック配列をコードする核酸、続いて遺伝子末端、シストロン間ヌクレオチド(T)及びNDV のFタンパク質の遺伝子開始配列、続いてH7N2のHAタンパク質の5'非翻訳領域及びORFを含む。
本発明によれば、任意の異種分子を、前記分子に対する免疫応答を誘発するように、ウイルスバックボーン内に操作することができる。具体的実施態様において、免疫応答を誘発することができる、任意の感染性病原体の任意の抗原又は任意の疾患に関連した任意の抗原をNDV及び/又はインフルエンザウイルスバックボーン内に操作してもよい。具体的実施態様において、抗原は、糖タンパク質である。特定の好ましい実施例において、抗原は、インフルエンザウイルス及び/又はNDVの必須糖タンパク質を機能的に置換することができる。具体的実施態様において、抗原は、ノイラミニダーゼ又は赤血球凝集素(例えば、受容体結合/膜融合)活性を示す。抗原を発現するためのウイルスのバックボーンを選択する際に、抗原をコードするヌクレオチドの向きが考慮される。例えば、抗原が天然においてそのアミノ末端を介してアンカーされる場合、融合タンパク質を操作するために使用するためのTMドメイン及びCTドメイン又はTMドメインは、バックボーンウイルス又は関連したウイルスの必要なウイルスタンパク質(これはまた、そのアミノ末端を介して天然にアンカーされる)、例えばインフルエンザのNタンパク質又はNDVのHNタンパク質のTMドメイン及びCTドメイン又はTMドメインに対応するであろう。
その他の実施態様において、寄生虫と関連した感染防御抗原(例えば、原虫)は、NDV又はインフルエンザウイルスバックボーン内に操作される。寄生虫又は寄生虫(例えば、原生動物)の感染防御抗原と関連する任意の抗原を本発明の方法に従って使用してもよい。寄生虫抗原の非限定的な例には、寄生虫(例えば、アメーバ、マラリア病原虫、プラスモディウム属、クルーズトリパノソーマ(Trypanosoma cruzi)由来の抗原を含む。
本発明のキメラウイルスは、リバースジェネティクス技術を使用して産生することができる。リバースジェネティクス技術は、ネガティブ鎖(ウイルスのポリメラーゼによる認識のために、及び成熟ウイルス粒子を発生するために必要なパッケージングシグナルのために必須であるウイルスRNA)の非コード領域を含む合成組換えウイルスRNAの調製を含む。組換えRNAを組換えDNA鋳型から合成し、インビトロにおいて精製したウイルスのポリメラーゼ複合体で再構成して、組換えリボ核タンパク(RNP)を形成し、これを、細胞をトランスフェクトするために使用することができる。より効率的なトランスフェクションは、ウイルスポリメラーゼタンパク質がインビトロ又はインビボのいずれかでの合成RNAの転写の間に存在する場合に達成される。合成組換えRNPは、感染性ウイルス粒子内に救出することができる。前述の技術は、1992年11月24日に発行された米国特許第5,166,057号;1998年12月29日を発行された米国特許第5,854,037号;1996年2月20日に公開された欧州特許出願公開EP 0702085A1;米国特許出願公開第09/152845号に;1997年4月3日に公開された国際出願公開PCT WO97/12032;1996年11月7日に公開されたWO 96/34625;欧州特許出願公開EP A780475に;1999年1月21日に公開されたWO 99/02657号;1998年11月26日に公開されたWO 98/53078;1998年1月22日に公開されたWO 98/02530 ;1999年4月1日に公開されたWO 99/15672;1998年4月2日に公開されたWO 98/13501;1997年2月20日に公開されたWO 97/06270;及び1997年6月25日に公開されたEPO 780 475A1に記述されており、これらのそれぞれが、その全体が引用として本明細書に組み込まれる。
本発明のキメラインフルエンザウイルスは、ウイルスを本明細書に記述されたキメラウイルスの使用を可能にする力価まで培養することができる任意の基質内で増殖させることができる。一つの実施態様において、基質は、キメラウイルスを対応する野生株ウイルスについて決定したものと同等の力価まで培養することができる。具体的実施態様において、本発明の弱毒キメラインフルエンザウイルスは、IFN欠損した基質において増殖される。
ウイルス単離のためには、キメラウイルスを培養細胞から除去し、典型的には例えば勾配遠心分離及びカラムクロマトグラフィなどの周知の清澄手順によって細胞成分から分離し、当業者に周知の手順、例えばプラークアッセイ法を使用して及び所望のとおりに更に精製してもよい。
本発明のキメラウイルスは、対象における能動免疫に使用することができる。一つの態様において、本発明のキメラウイルスは、1つ以上の疾患を予防し、管理し、及び又は治療するために使用することができる。具体的態様において、本発明のキメラウイルスは、2つの感染因子による感染を予防し、管理し、及び/又は治療するために使用することができる。免疫原性製剤及び対象における免疫応答を誘導するためのこれらの製剤の使用についての記述は、第5.5.1.節を参照されたい。また、本発明のキメラウイルスを使用して、診断免疫アッセイ法、受動免疫療法及び抗イディオタイプ抗体の産生に使用することができる抗体を産生することができる。例えば、インフルエンザウイルス以外の感染因子の外部ドメインを有する融合タンパク質を含むキメラインフルエンザウイルスを対象(例えば、マウス、ラット、ブタ、ウマ、ロバ、トリ類又はヒト)に投与してインフルエンザバックボーン及び感染因子の両方に対する抗体を産生し、次いでこれを単離して、診断アッセイ法、受動免疫療法及び抗イディオタイプの抗体の産生に使用することができる。産生された抗体は、当該技術分野において公知の標準的な技術(例えば、免疫親和性クロマトグラフィー、遠心分離、沈澱など)によって単離して、診断免疫アッセイ法、受動免疫療法及び抗イディオタイプ抗体の産生に使用してもよい。受動免疫療法に使用する前に単離された抗体を修飾してもよく、例えば抗体をキメラ化又はヒト化してもよい。キメラ抗体及びヒト化抗体の産生についての総説については、例えば米国特許第4,444,887号及び第4,716,111号;及び国際公開番号WO 98/46645、WO 98/50433、WO 98/24893、WO 98/16654、WO 96/34096、WO 96/33735及びWO 91/10741を参照されたい。これらのそれぞれは、その全体が引用として本明細書に組み込まれる。
免疫化手順において、使用される免疫原の量及び免疫化スケジュールは、当業者によって決定されるであろうし、対象の免疫応答及び抗体価を参照することによって投与されるであろう。
また、本発明は、免疫原性製剤、例えばワクチン製剤における本発明のキメラウイルスの使用を包含する。免疫原性製剤がキメラインフルエンザウイルスを含む場合、製剤は、インフルエンザウイルス感染、並びに/又は別の感染因子及び/若しくは疾患による感染を予防し、管理し、中和し、治療し、及び/又は寛解させる方法に使用してもよい。免疫原性製剤がキメラNDVを含む場合、製剤は、NDV感染、別の感染因子及び/又は疾患による感染を予防し、管理し、中和し、治療し、及び/又は寛解させる方法に使用してもよい。
特定の実施態様において、本発明の同じ免疫原性製剤の投与は、繰り返してもよく、投与は、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月又は少なくとも6ヶ月まで離してもよい。
(5.6.1 インビトロアッセイ法)
本発明のキメラウイルスの増殖は、当該技術分野において公知の、又は本明細書に記述した任意の方法(細胞培養(例えば、ニワトリ胚性腎臓培養細胞又はニワトリ胚性線維芽細胞(CEF)の培養)によって評価することができことができる。本発明の弱毒キメラウイルスの増殖は、IFNコンピテント及びIFN欠損した細胞において評価することができる。具体的実施態様において、CEF細胞には、0.0005〜0.001、0.001〜0.01、0.01〜0.1、0.1〜1若しくは1〜10のMOI又は0.0005、0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5若しくは10のMOIにて感染させて、5%の尿膜腔液を補った無血清培地でインキュベートする。ウイルス力価は、後述するようにCEF細胞においてプラーク形成した(plaqued)HAにより、上清において決定する。ウイルス力価を評価することができるその他の細胞は、EFK-2細胞、Vero細胞、初代ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)、H292ヒト上皮株化細胞及びHeLa細胞を含むが、限定されない。
本発明のキメラウイルスの病原性は、対象において、特にトリにおいて、又はその動物モデルにおいて、評価することができる。一例において、ウイルス感染の動物モデルにおいて肺病変を誘導し、及び感染を生じさせる能力を野生株ウイルス及びモックウイルスと比較する。肺病変は、視覚検査により、健康である肺裂片の割合として評価することができる。動物をペントバルビタールの静脈内投与により5日のp.i.で安楽死させ、これらの肺を全部取り出す。巨視的病変による影響を受けたそれぞれの肺葉の表面の割合を視覚的に見積もる。割合を平均して、それぞれの動物の7つの肺葉についての平均値を得る。その他のアッセイ法において、ウイルス負荷又は力価を決定するために経鼻スワブを試験することができる。経鼻スワブは、感染後のウイルス負荷を決定するための剖検の間に行うことができる。
ウイルス力価は、キメラウイルスの段階希釈を培養細胞(例えば、CEF又はMDCK)、ニワトリ胚又は生きている動物(例えば、トリ)に接種することによって決定される。規定時間の間のウイルスのインキュベーション後、標準的な方法を使用してウイルスを単離する。
HAアッセイは、V-底96-ウェルプレートにおいて実施する。PBS中のそれぞれの試料の段階2倍希釈物を、同体積のPBS中のニワトリ赤血球の0.5% 懸濁液と共に氷上で1時間インキュベートする。陽性ウェルには、赤血球の粘着性の均一な層を含む;陰性ウェルには、非粘着性ペレットを含む。
ウイルス力価の物理的定量化は、ウイルスの上清に適用されるPCR(Quinn & Trevorの論文、1997;Morganらの論文、1990)、赤血球凝集アッセイ法、組織培養感染用量(TCID50)又は卵子感染用量(EID50)を使用して行うことができる。
本発明の組成物(例えば、免疫原性製剤)の毒性及び/又は有効性は、例えばLD50(集団の50%に対する致死用量)及びED50(集団の50%に治療的に有効用量)を決定するための培養細胞又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性と治療有効性との間の用量比が治療係数であり、これは、LD50/ED50比として表すことができる。大きな治療インデクスを示す療法が好ましい。毒性副作用を示す療法を使用してもよいが、非感染細胞に対する潜在的損傷を最小化し、及びこれにより副作用を減少させるために、このような薬剤を患部組織の部位にターゲットする送達系デザインするように注意が払われるべきである。
本発明は、
(i)異種ペプチド配列を含む外部ドメインであって、該異種配列は、インフルエンザ以外の感染因子の、又は疾患に関連した抗原の感染防御抗原の少なくとも1つのエピトープを含む、前記外部ドメインを有し、(ii)インフルエンザウイルスの必須遺伝子によってコードされる糖タンパク質の膜貫通ドメイン及び細胞質ドメイン、に融合されている、 融合タンパク質を含むキメラトリインフルエンザウイルスであって、
該融合タンパク質は、トリインフルエンザウイルスに組み込まれ、該必須遺伝子の機能は、前記融合タンパク質によって、又は天然の糖タンパク質によってトリインフルエンザウイルスに供給される、前記キメラトリインフルエンザウイルスを提供する。特定の実施態様において、インフルエンザウイルスの必須遺伝子は、赤血球凝集素(HA)遺伝子である。その他の実施態様において、インフルエンザウイルスの必須遺伝子は、ノイラミニダーゼ(NA)遺伝子である。特定の実施態様において、キメラトリインフルエンザウイルスは、弱毒化される。これらの実施態様によれば、キメラトリインフルエンザウイルスは、NS1遺伝子における突然変異によって弱毒化されていてもよい。
(i)NDV HNタンパク質の外部ドメインを有し、(ii)インフルエンザウイルスNAタンパク質の膜貫通ドメイン及び細胞質ドメイン、に融合されている、融合タンパク質を含むキメラトリインフルエンザウイルスであって、該融合タンパク質は、トリインフルエンザウイルスに組み込まれ、該NAタンパク質の機能は、前記融合タンパク質によって、又は天然の糖タンパク質によってトリインフルエンザウイルスに供給される、前記キメラトリインフルエンザウイルスを提供する。特定の実施態様において、キメラトリインフルエンザウイルスは、弱毒化されている。これらの実施態様によれば、キメラトリインフルエンザウイルスは、NS1遺伝子における突然変異によって弱毒化されていてもよい。
(i)異種ペプチド配列を含む外部ドメインであって、該異種配列は、インフルエンザ以外の感染因子の、又はインフルエンザ以外の感染因子の感染防御抗原の疾患に関連した抗原の感染防御抗原の少なくとも1つのエピトープを含む、前記外部ドメインを有し、(ii)インフルエンザウイルスの必須遺伝子によってコードされる糖タンパク質の膜貫通ドメイン及び細胞質ドメイン、に融合されている、融合タンパク質を含む弱毒キメラインフルエンザウイルスであって、
該融合タンパク質は、弱毒インフルエンザウイルスに組み込まれ、該必須遺伝子の機能は、前記融合タンパク質によって、又は天然の糖タンパク質によって弱毒インフルエンザウイルスに供給される、前記弱毒キメラインフルエンザウイルスを提供する。特定の実施態様において、インフルエンザウイルスの必須遺伝子は、赤血球凝集素(HA)遺伝子である。その他の実施態様において、インフルエンザウイルスの必須遺伝子は、ノイラミニダーゼ(NA)遺伝子である。
(i)異種ペプチド配列を含む外部ドメインであって、該異種配列は、NDV以外の感染因子の感染防御抗原の、又は疾患に関連した抗原の少なくとも1つエピトープを含む、前記外部ドメインを有し、(ii)NDVの必須遺伝子によってコードされる糖タンパク質の膜貫通ドメイン及び細胞質ドメイン、に融合されている、融合タンパク質を含むキメラNDVであって、
該融合タンパク質は、NDVに組み込まれ、該必須遺伝子の機能は、前記融合タンパク質によって、又は天然の糖タンパク質によって前記NDVに供給される、前記キメラNDVを提供する。
(a)トリインフルエンザ赤血球凝集素タンパク質をコードする第1のオープンリーディングフレーム、及び、
(b)赤血球凝集素融合タンパク質をコードする第2のオープンリーディングフレームであって、該赤血球凝集素外部ドメインをコードするヌクレオチドは、異種ペプチド配列をコードするヌクレオチドによって置換されており、該異種配列は、C末端によってアンカーされているインフルエンザ以外の感染因子の感染防御抗原の、又は疾患に関連した抗原の少なくとも1つエピトープを含む、第2のオープンリーディングフレーム、
を含み、
その結果、該インフルエンザ赤血球凝集素及び該融合タンパク質の両者がキメラトリインフルエンザウイルス内に発現され、かつ組み込まれる、前記キメラトリインフルエンザウイルスを提供する。
(a)トリインフルエンザノイラミニダーゼタンパク質をコードする第1のオープンリーディングフレーム、及び、
(b)ノイラミニダーゼ融合タンパク質をコードする第2のオープンリーディングフレームであって、該ノイラミニダーゼ外部ドメインをコードするヌクレオチドは、異種ペプチド配列をコードするヌクレオチドによって置換され、該異種配列は、N末端によってアンカーされているインフルエンザ以外の感染因子の感染防御抗原の、又は疾患に関連した抗原の少なくとも1つのエピトープを含む、第2のオープンリーディングフレーム、
を含み、
その結果該インフルエンザノイラミニダーゼ及び該融合タンパク質の両者が該キメラトリインフルエンザウイルス内に発現され、かつ組み込まれる、前記キメラトリインフルエンザウイルスを提供する。
本発明は、段落[0180]及び[0183]のNAセグメントをコードする組換え核酸分子(例えば、組換えDNA分子)を提供する。また、本発明は、段落[0181]-[0182]のHAセグメントをコードする組換え核酸分子(例えば、組換えDNA分子)を提供する。
(a)トリインフルエンザウイルス感染に感受性である孵化鶏卵又は株化細胞において段落[0176]-[0178]及び[0180]-[0185]のキメラトリインフルエンザウイルスを増殖させること;及び、
(b)子孫ウイルスを収集すること、
を含み、
該ウイルスは、免疫原性製剤、例えばワクチン製剤に使用するために適するように、十分な量で、かつウイルスが汚染されない十分な条件下で培養される、前記方法を提供する。
(a)トリインフルエンザ赤血球凝集素タンパク質をコードする第1のオープンリーディングフレーム、及び、
(b)赤血球凝集素融合タンパク質をコードする第2のオープンリーディングフレームであって、該赤血球凝集素外部ドメインをコードするヌクレオチドは、異種タンパク質をコードするヌクレオチドによって置換され、前記タンパク質は、インフルエンザ以外の感染因子の感染防御抗原の、又は疾患に関連した抗原の外部ドメインのエピトープを含み、前記融合タンパク質は、C末端によってアンカーされる、第2のオープンリーディングフレームを含み、
その結果、該インフルエンザ赤血球凝集素及び該融合タンパク質の両方が該弱毒キメラインフルエンザウイルス内に発現され、かつ組み込まれる、前記弱毒キメラインフルエンザウイルスを提供する。
(a)トリインフルエンザノイラミニダーゼタンパク質をコードする第1のオープンリーディングフレーム、及び、
(b)ノイラミニダーゼ融合タンパク質をコードする第2のオープンリーディングフレームであって、該ノイラミニダーゼ外部ドメインをコードするヌクレオチドは、異種タンパク質をコードするヌクレオチドによって置換され、前記タンパク質は、インフルエンザ以外の感染因子の感染防御抗原の、又は疾患に関連した抗原の外部ドメインのエピトープ、前記融合タンパク質は、N末端によってアンカーされる、第2のオープンリーディングフレーム、
を含み、
その結果該インフルエンザノイラミニダーゼ及び該融合タンパク質の両方が該弱毒キメラインフルエンザウイルス内に発現され、かつ組み込まれる、前記弱毒キメラインフルエンザウイルスを提供する。
本発明は、段落[0187]-[0190]のNAセグメントをコードする組換えDNA分子を提供する。また、本発明は、段落[0188]-[0189]のHAセグメントをコードする組換えDNA分子を提供する。
(a)弱毒インフルエンザウイルス感染に感受性である孵化鶏卵又は細胞において段落[0178]及び[0187]-[0191]の弱毒キメラインフルエンザウイルスを増殖させること;及び
(b)子孫ウイルスを収集すること、
を含み、
該子孫ウイルスは、免疫原性製剤、例えばワクチン製剤に使用するために適するように、十分な量で、かつウイルスが汚染されない十分な条件下で培養される、前記方法を提供する。
本発明は、HNタンパク質の膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインとN末端によってアンカーされたNDV以外の感染因子の抗原の外部ドメインとを有するHN融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含むパッケージされたゲノムを含み、その結果該HN融合タンパク質がキメラNDV内に発現され、かつ組み込まれる、キメラNDVを提供する。
(a)孵化鶏卵又は細胞において段落[0179]及び[0193]のキメラNDVを増殖させること、及び、
(b)子孫ウイルスを収集すること、
を含み、
該子孫ウイルスは、免疫原性製剤、例えばワクチン製剤に使用するために適するように、十分な量で、かつウイルスが汚染されない十分な条件下で培養される、前記方法を提供する。
本発明は、段落[0178]及び[0187]-[0191]の弱毒キメラウイルスを含む孵化鶏卵を提供する。また、本発明は、段落[0178]及び[0187]-[0191]の弱毒キメラウイルスを含む株化細胞を提供する。更に、本発明は、段落[0178]及び[0187]-[0191]の弱毒キメラウイルスを含む免疫原性製剤を提供する。
(6.1 ニューカッスル病ウイルスエピトープを示すキメラトリインフルエンザウイルスの操作)
以下の実施例は、例示的なキメラトリインフルエンザウイルスの産生を記述する。
特に、実施例は、トリインフルエンザウイルス、インフルエンザA型/ベトナム株/1203/04(H5N1)を操作して、トリインフルエンザウイルスNAタンパク質の細胞質ドメイン及び膜貫通ドメイン、並びにNDV HNタンパク質の外部ドメインを含む融合タンパク質をそのビリオン内に発現し、かつ組み込むことを記述している。融合タンパク質は、トリインフルエンザウイルスNAタンパク質を機能的に置換する。
(6.1.1.1 プラスミドの構築)
組換えウイルスのプラスミドのみの救出に使用するための全てのプラスミド構築物は、同じストラテジーを使用してクローニングした。ウイルスのセグメントの全長cDNAを、SapI制限酵素部位を含んだプライマーでPCRを使用して増幅し、これにより、PCR産物をpPolI-SapI-RbプラスミドのSapI部位への挿入を可能とした(Flandorferらの論文、2003, J. Virol. 77:9116-9123;Nakayaらの論文、2001, J. Virol. 75:11868-1 1873;この両方は、その全体が引用として本明細書に組み込まれる)。全てのPCR挿入物の配列を確認し(Mount Sinai DNA sequencing facility, NY)、PCRによって導入されたヌクレオチドの変化は、QuickChange XL部位特異的変異誘発キット(Stragene社, La Jolla, CA)を使用して、適切なときは修正した。インフルエンザA型/ベトナム株/1203/04(H5N1)、インフルエンザA型/WSN/33(WSN)及びNDVのためのGenBank配列を表2に提供してある。
NDV B1 HN外部ドメイン、並びにインフルエンザA型/WSN/33(A/ベトナム/1203/04-A/WSN/33 NA(CT+TM) -NDV B1 HN(ecto))のノイラミニダーゼ(NA)の細胞質尾部(CT)及び膜貫通(TM)ドメインをコードするcDNAは、当該技術分野において周知の組換え技術を使用して構築した。構築物は、WSN NA vRNAの3'非翻訳領域の19ヌクレオチド、NAタンパク質の細胞質尾部及び膜貫通ドメイン更にNA外部ドメインの最初のアミノ酸に相当するNAコード領域のアミノ酸1〜36(108ヌクレオチド)、続いてNDV B1 HNタンパク質のアミノ酸51〜568(HN外部ドメイン)をコードするヌクレオチド、2つの連続した終止コドン、WSN NAリーディングフレームの157個の非翻訳のヌクレオチド及びWSN vRNAの5'非翻訳領域をコードする(図1)。
プラスミドのみの救出によって、NDV表面糖タンパク質を提示するように操作されたH5N1(宿主ウイルス)に基づいたキメラウイルスを産生するために、プラスミド構築物を作製した。表面糖タンパク質NAをコードするH5N1のセグメントは、NAタンパク質のCTドメイン及びTMドメイン更にA/WSN/33のNA外部ドメイン及びNDV-B1のHNタンパク質の外部ドメインの最初のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列を含む組換えセグメントで置換されるように選択した。融合タンパク質、A/ベトナム/1203/04-A/WSN/33 NA(CT+TM)-NDV B1 HN(ecto)は、キメラトリインフルエンザウイルスに対するノイラミニダーゼ活性を供給する。キメラセグメントの模型図のために、図1を参照されたい。
本発明の組換えキメラウイルスは、本明細書に記述され、又は当該技術分野において公知の任意の手段によって救出される。例えば、293T細胞、HEp-2細胞又はA549細胞には、8つの記述したpPol1プラスミドをトランスフェクトして、所望のレベルのウイルスの減弱を達成し、その結果全ての8つのセグメントが示されるように選択してもよく、すなわち、細胞には、pPol1VN WSN-NA(CT+TM)-NDV B1 HN(ecto);pPol1VN1203-HA又はpPol1VN1203-HALO;pPol1VN1203-NS、pPol1VN1203 NS1-126、pPol1VN1203 NS1-99又はpPol1VN1203 NS1-73;pPol1VN1203-M;pPol1VN1203-NP;pPol1VN1203-PA;pPol1VN1203-PB1及びpPol1VN1203-PB2をトランスフェクトする。細胞には、vRNAsの複製及び転写のために必要とされるNA、PA、PB1及びPB2をコードする真核生物発現プラスミドを更にトランスフェクトする。一晩インキュベーション後、トランスフェクトされた細胞をニワトリ胚線維芽細胞と共に共培養して、産生されたウイルスを増幅させてもよい。更なる2〜3日のインキュベーション後、共培養の上清を、増殖のための9〜10日齢の孵化鶏卵の尿膜腔に注射してもよい。弱毒ウイルスについては、免疫応答を起こし得るインターフェロン系を有していない7日齢の卵を使用してもよい。ウイルスの増殖は、当該技術分野において公知の標準的プロトコルに従って、赤血球凝集のために回収した尿膜腔液をアッセイすることによって確認してもよい。
以下の実施例は、例示的なキメラNDVの産生を記述する。特に、本実施例は、キメラNDVを操作して、NDVの必須タンパク質の細胞質ドメイン及び膜貫通ドメイン、並びにトリインフルエンザウイルスの外部ドメインを含む融合タンパク質をそのビリオン内に発現し、かつ組み込むことを記述する。本実施例は、そのようなキメラウイルスがインフルエンザウイルス及びNDVの両方によるその後の感染に対する保護を誘導することを証明する。
また、実施例は、例示的NDVを操作して、NDV Fタンパク質の細胞質ドメイン並びにヒトケラチノサイト成長因子受容体(KGFR)の外部ドメイン及び膜貫通ドメインを含む融合タンパク質をそのビリオン内に発現し、かつ組み込むことを記述する。
(6.2.1.1 株化細胞)
MDCK、HEp-2及びA549細胞は、10%のウシ胎児血清及び1%のペニシリン/ストレプトマイシンを補ったダルベッコ修飾イーグル培地(DMEM)において培養した。NDVのHitchner B1株の全長cDNAは、genbankアクセッション番号AF375823の元で公開しされている(Nakayaらの論文、2001, J. Virol. 75:11868-11873、これは、その全体が引用として本明細書に組み込まれる)。
外来タンパク質をコードするためのNDVの組換えcDNAの操作を記述した(Nakayaらの論文、2001, J. Virol. 75:11868-11873)。簡潔には、NDVの全長cDNAをT7プロモーターとデルタ型肝炎ウイルス(HDV)リボザイムとT7ターミネーターとの間のプラスミドに導入して、pNDV/B1を作製する。NDV cDNAは、P遺伝子とM遺伝子との間に操作されたXbaII部位を有し、これによりNDVゲノムへの外部転写ユニットとして外来配列を導入することができる(図5)。全ての挿入された遺伝子は、連続して遺伝子末端;5'-TTAGAAAAAA-3'(配列番号:18);シストロン間ヌクレオチドT;及び遺伝子開始配列;5'-ACGGGTAGAA-3'(配列番号:19)(GE/GS配列)を含むように操作する。
細胞又は尿膜の抽出物からのウイルスを30%のスクロースクッションを介して超遠心によって精製した。組み込まれたタンパク質のレベルは、特異抗体を使用するウエスタンブロット解析及びルーチン技術によってモニターした。
キメラNDVがインビボで非ウイルスタンパク質KGFRを提示する能力は、3×lO7 pfuのキメラウイルスをBALB/cマウスに腹腔内に免疫し、続いて3週後に同じ用量を使用して追加免疫することによって決定した。2回目の免疫の2週後に、接種した動物からの血清を、KGFRをコードするプラスミドをトランスフェクトしたMDCK細胞を免疫染色することにより、KGFRに対する抗体の存在について試験した。
(6.2.2.1 KGFR又はKGFR/F-CTを発現するキメラNDVによるKGFRの提示)
キメラウイルスrNDV/B1-KGFR及びrNDV/B1-KGFR/F-CTを10日齢の孵化鶏卵の尿膜腔において培養した。精製ウイルスを、マウス抗KGFR抗体を使用するウエスタンブロット解析によって、KGFD又はKGFR/F-CTの存在について試験した。陽性反応は、rNDV/B1-KGFR/F-CTを接種した播種した卵から単離した試料において検出されたが、rNDV/B1-KGFRでは検出されなかった(図6)。
野生型H7 HAのTMドメイン及びCTドメインをNDV Fタンパク質のTMドメイン及びCTドメインに置換して、ハイブリッドHAタンパク質H7HAecto-NDV/F(TM+ CT)を産生した。ウエスタンブロット解析において、H7 HAの完全なORFを発現する対照rNDVであるrNDV-H7HA及びハイブリッドH7HA ecto-NDV/F(TM+CT)を発現するキメラrNDVであるrNDV- H7HA ecto-NDV/F(TM+CT)の両方は、H7抗体に対する陽性反応を生じたが;しかし、rNDV-H7HAecto-NDV/ F(TM+CT)からのシグナルは、目にみえて数倍強力であった(図7)。rNDV- H7HA ecto-NDV/F(TM+CT)で一度を免疫したヒヨコを、その後致死量のH7インフルエンザで抗原投与したときは、免疫したヒヨコのうちの10羽のうち9羽(90%)が生存した。rNDV- H7HA ecto-NDV/F(TM+CT)で一度を免疫したヒヨコを、その後致死量のNDVで抗原投与したときは、免疫したヒヨコのうちの10羽のうち10羽(100%)が生存した。
以下の実施例は、キメラ修飾されたNDVの産生を記述する。特に、本実施例6.2に使用したNDVバックボーンの病原性を改善するために、組換えNDVを産生した。また、本実施例は、rNDVの改善された病原性により、rNDVに基づいたキメラウイルスを含む免疫原性製剤の免疫原性が改善したことを証明する。
特に明記しない限り、この節に記述した全ての材料及び方法は、上記実施例6.2に記述され、及び例証されたものと同一である。
NDV Hitchner B1株のF切断部位に2つ又は3つのアミノ酸変異を有する組換えNDVウイルスrNDV/F2aa及びrNDV/F3aaウイルスは、リバースジェネティクスによって産生した。簡潔には、rNDV/F2aaを産生するために、フォワードプライマー:F2aa-1(+)5'-GGA TCC CGG TTG GCG CCC TCC AGG(配列番号:24)及びリバースプライマーF2aa-1(-)5'-AAG GCG CCt CTG TCT CCg CCC TCC AGA TGT AGT CAC AG-3'(配列番号:25)、並びに鋳型としての全長NDV B1クローン、プラスミドpT7NDV/B1を使用することにより、PCR断片を産生した。次のPCR断片を、フォワードプライマーF2aa-2(+)5'-GGc GGA GAC AGa GGC GCC TTA TAG GCG CCA TTA TTG G-3'(配列番号:26)及びリバースプライマーF2aa-2(-)5'-CCA TAT TCC CAC CAG CTA GAT TGT-3'(配列番号:27)、並びに鋳型としてpT7NDV/B1を使用することにより産生した。小文字で示したヌクレオチドを突然変異させて、Fタンパク質の切断部位のアミノ酸配列を、NDV/B1株のもの
rNDV/F3aaゲノムの外部転写ユニットとしてキメラH7 HA遺伝子を構築するために、NDV F遺伝子の膜貫通(TM)及び細胞質尾部(CYTO)を含む断片を、プライマー、HpaNDVF(TM+CYTO)P, 5'-cgGT TAA CCT CAT TAC CTA TAT CGT TTT GAC T-3'(配列番号:32)及びSacNheNDVF(TM+CYTO)M, 5'-cg GAG CTC AAG CTA GCT TAT CAC ATT TTT GTA GTG GCT CTC ATC TG-3'(配列番号:33)、並びに鋳型としてNDV F遺伝子を含むプラスミドを使用するPCRによって、最初に産生した。このPCR産物をSac I及びHpa Iで消化して、次いで、遺伝子終末及びNDVの遺伝子開始シグナルを有するプラスミドpNhe-NDV-GE/GSにクローン化し、pNhe-NDV-GE/GS-NDVF(TM+CYTO)の形成を生じた。次の工程として、NDV FのTM及びCYTO領域の断片をH7 HA外部ドメインを含む断片と結合させるために、プライマー、SpeH7(ECTO)P, 5'-cgACT AGT CCG CCA CCA TGA ACA CTC AAA TTC TGG CAT TCA T-5'(配列番号:34)、HpaH7(ECT0)M, 5'-cgG TTA ACG TCT TTG TAT CCA CTA CTC AAT TTC AC-3')(配列番号:35)、及び鋳型としてのA/ニワトリ/NY/13142-5/94(H7N2)からのプラスミドを含むH7 HA遺伝子を使用するPCRによって、H7HA外部ドメインを産生した。このPCR産物をSpe I及びHpa Iで消化し、次いで、カセットプラスミドpNhe-NDV-GE/GS-NDVF(TM+CYTO)に挿入した。最終工程において、カセットプラスミドpNhe-NDV-GE/GS-NDV F(TM+CYTO)をNhe Iで消化し、キメラH7 HA遺伝子を切り出した。この断片DNAをpT7NDV/F3aaのP遺伝子とM遺伝子との間にクローン化し、pT7NDV/F3aa-chimericH7を形成した。次いで、キメラH7 HAタンパク質を発現するrNDV/F3aaウイルスを、上に記載した方法を使用して、pT7NDV/F3aa-chimericH7から救出した。
rNDV/B1、rNDV/F2aa、rNDVF3aa、rNDVB1-H7又はrNDV/F3aa-chimericH7ウイルス(100 PFU/卵)を10日齢の孵化鶏卵に接種した。尿膜腔液を収集し、種々の時点(24時間、48時間及び72時間)にてウイルス力価を決定した。尿膜腔液に存在するそれぞれのウイルスの50%組織培養感染用量(TCID50)を免疫蛍光アッセイ法(IFA)によって決定した。この目的のためには、Vero細胞を含む96ウェルプレートを試料の段階10倍希釈物に感染させ、NDVタンパク質又はキメラH7 HAタンパク質の存在をIFAによって決定した。
(6.3.2.1 免疫蛍光アッセイ法)
形質移入体インフルエンザウイルスを感染させたMDCK細胞を氷冷メタノールで固定して、透過化した。ウイルス抗原を抗NDV HNモノクローナル抗体(7B1)、抗インフルエンザHl HAモノクローナル抗体(2G9)及び抗インフルエンザH5 HAポリクローナル血清で検出した。NDVの増殖及びウイルスタンパク質発現の解析のためには、コンフルエントVero細胞を組換えウイルスに感染させ、種々の時点(24、48及び72時間)にて収集した。感染細胞を0.1%のTriton X-100を含む2.5%のホルムアルデヒドで固定した。固定した細胞を抗ウサギNDVポリクローナル抗体又は抗トリAIV H7ポリクローナル血清で処理し、洗浄し、AIV H7 HAタンパク質についてはフルオレセインイソチオシアネート(FITC)抱合抗ニワトリ免疫グロブリン(DAKO社)又はNDVウイルスタンパク質についてはテキサスレッド抱合抗ウサギ免疫グロブリン(Molecular Probe社)で染色した。ウイルスタンパク質の発現は、蛍光顕微鏡によって調べた。
孵化鶏卵における組換えウイルスの病原性を調べるために、平均死滅時間(MDT)を決定した。簡潔には、5〜10日齢の孵化鶏卵を、ウイルスの段階10倍希釈物で感染させた。卵を37℃にてインキュベートして、毎日2回7日間モニターした。胚が死滅する時間を記録した。全ての胚が死滅した最高の希釈は、最小致死量であると決定した。MDTは、胚が死滅する最小致死量についての平均時間として算出した。
白色レグホンニワトリを2及び4週齢にて105.7-6.1の平均トリ胚感染用量(EID50)のrNDV/F3aa-chimericH7で、結膜嚢における点眼液によって一度若しくは二度、又は105.7-6.3のEID50の親NDV/B1(pNDV)で二度、又は滅菌した組織培養培地(偽薬)で二度ワクチン接種した。6週齢にて、ニワトリを速現性(velogenic)NDV(vvNDV)のフォンタナ株(105.1 EID50/トリ)又はA/ヒト/Steele/59 (H7N7)HPAI(105.1 EID50/トリ)で鼻腔内にチャレンジした。生存したトリを抗原投与後14日に採血し、安楽死させた。赤血球凝集阻止(HI)の血清学的力価は、標準的方法を使用して決定した。
(6.3.3.1 融合rNDV変異体の産生)
rNDVバックボーンの融合特徴を改善するために、Fタンパク質の切断部位を2つの多様な多塩基切断部位の1つと置換されており、かつ広範に発現されるプロテアーゼ(例えば、furinプロテアーゼ)によって活性化することができる2つのrNDV変異体、rNDV/F2aa及びrNDV/F3aaウイルスを開発した(図8A)。rNDV/F2aa及びrNDV/F3aaでのニワトリ胚線維芽細胞(CEF)の感染により、外から添加したプロテアーゼの非存在下で合胞体の形成が生じたが、rNDV/B1では生じなかった(図8B)。加えて、rNDV/F3aaは、CEF細胞においてrNDV/F2aaよりも迅速に合胞体を誘導した。従って、免疫動物におけるウイルスの改善された伝播が、挿入された外来タンパク質に対する免疫原性を増強し得ると仮定された。従って、融合rNDV/F3aaを、家禽をAIV及びNDVから保護するようにデザインされた二価ワクチンを開発するためのバックボーンベクターとして選択した。
NDVは、トリに対するその病原性に関して、高度に病原性(速現性)、中間(亜病原性)又は非病原性(長潜伏期性)として分類することができる。多塩基切断部位を有するFタンパク質の存在が、NDVの病原性因子であることが公知であるので、本発明者らは、10日齢の孵化鶏卵において、修飾されたFタンパク質を有するrNDVの病原性を評価した。NDVに感染させたニワトリ胚の平均死滅時間(MDT)は、インビボでの病原性と相関する。長潜伏期性株(トリ類において無症候性感染を生じさせる)は、90時間を超えるMDTによって特徴づけられ、亜病原性株(トリ類において呼吸器疾患を生じさせる)は、60〜90時間の間のMDTを有し、速現性株(トリ類において重篤な疾患を生じさせる)は、60時間以下のMDTを有する。rNDV/F2aaのMDTは、長潜伏期性株のものを示しており、一方で、rNDV/F3aaのものは、亜病原性株に典型的であった。これらの株はどちらも高度に病原性(速現性)株の典型的なMDTを有さなかった(表3)。
A/ニワトリ/NY/13142-5/94(H7N2)由来のH7 HAタンパク質をコードする遺伝子を、上記したように、rNDV/F3aaベクターに組み込み、rNDV/F3aa-chimericH7の形成を生じた(図9A)。孵化鶏卵におけるrNDV/F3aa-chimericH7での増殖速度論を、親rNDV/F3aaのものと比較した(図9B)。キメラH7 HAタンパク質を発現するウイルスは、挿入のないウイルスよりもゆっくりと増殖し、最大力価は、およそ一桁(a log)低かった。面白いことに、このウイルスのMDTは、長潜伏期性株のもの(128〜140時間)であった(表3)。rNDV/F3aa-chimericH7からのキメラH7 HAタンパク質の発現は、感染後36時間の感染Vero細胞のウエスタンブロッティングによって確認した(図9C)。
NDV Fタンパク質の異種膜貫通領域及び細胞質尾部領域を含むキメラH7 HAタンパク質の発現がrNDVビリオンへの組み込みの増強と関連するであろうかどうかを決定するために、rNDV/B1-H7及びrNDV/F3aa-chimericH7ビリオンを、6.3節に記述したように精製した。H7 HAタンパク質又はrNDV/B1-H7又はrNDV/F3aa-chimericH7からのNDVウイルスタンパク質の量を、抗-トリAIV H7ポリクローナル抗体又は抗-ウサギNDVポリクローナル血清を使用するウエスタンブロッティングによって測定した。予想通り、rNDVビリオンへのキメラH7 HAタンパク質の組み込みは、野生型H7 HAタンパク質のものと比較して有意に増加した(図9D)。このデータは、NDV Fタンパク質の膜貫通領域及び細胞質尾部領域が、ウイルス表面への外来タンパク質の組み込みの改善において主要な役割を果たすことを示唆する。
rNDV/F3aa-chimericH7での1又は2回のワクチン接種後に、50〜80%のニワトリは、H7 AIVに対する赤血球凝集阻止(HI)力価を有し、90〜100%のニワトリは、NDVに対してHI力価を有した(表4A及びB)。親NDV/B1(pNDV)で2回免疫した全てのニワトリが、NDVに対してHI力価を有したが、いずれもH7 AIVに対して力価を有さなかった。滅菌した組織培養培地(偽薬)を感染させた全てのトリは、いずれのウイルスに対するHI力価も欠いていた。vvNDVでチャレンジしたときは、rNDV/F3aa-chimericH7及びpNDVで免疫したニワトリの100%が保護された。対照的に、rNDV/F3aa-chimericH7をワクチン接種したニワトリの90%は、HPAI H7ウイルスから保護されたが、pNDVをワクチン接種したニワトリは、いずれもHPAI H7ウイルスから保護されなかった。対照的に、偽薬感染させたトリの100%及び70%は、それぞれvvNDV及びHPAI H7ウイルスによってチャレンジしたときに死滅した。生存したものは、感染したという血清学的証拠を有さなかった偽薬HPAI H7ウイルスチャレンジ群の3匹の生存以外、それぞれのチャレンジウイルスについて、HI力価における4倍又はそれ以上の上昇として明白な健忘反応を開始した。
本発明は、記述した具体的実施態様による範囲に限定されず、本発明の個々の態様の単一の例証として意図され、機能的に均等な方法及び成分構成成分は、本発明の範囲内にある。実際に、本明細書に示され、及び記載されたものに加えて、本発明の種々の修正が、前述の説明及び添付の図面から当業者に明らかであろう。このような修正は、添付の請求の範囲内に入ることが意図される。
この出願の全体にわたって、種々の刊行物を引用してある。これらの内容は、全ての目的のために、本出願によりその全体が引用として本明細書に組み込まれる。
Claims (35)
- キメラNDVであって、Fタンパク質の膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインと、C末端によってアンカーされているNDV以外の感染因子の感染防御抗原の外部ドメインの少なくとも1つのエピトープ、又は疾患と関連する抗原の少なくとも1つのエピトープとを有するF-融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含むパッケージされたゲノムを含み、該F-融合タンパク質が該キメラNDV内に発現され、かつ組み込まれており、該抗原が、パラミキソウイルス抗原でない、前記キメラNDV。
- 前記感染因子が、感染性病原体である、請求項1記載のキメラNDV。
- Fタンパク質が前記キメラNDV内に発現され、かつ組み込まれるように、前記ゲノムがFタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項1又は2記載のキメラNDV。
- 前記F-融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、NDV Fタンパク質をコードするヌクレオチド配列を置換し、かつ前記F-融合タンパク質が該Fタンパク質の機能を供給する、請求項1又は2記載のキメラNDV。
- キメラNDVであって、HNタンパク質の膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインと、N末端によってアンカーされているNDV以外の感染因子の感染防御抗原の外部ドメインの少なくとも1つのエピトープ、又は疾患と関連する抗原の少なくとも1つのエピトープとを有するHN-融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含むパッケージされたゲノムを含み、該HN-融合タンパク質が該キメラNDV内に発現され、かつ組み込まれ、かつ、該抗原がパラミキソウイルス抗原でない、前記キメラNDV。
- HNタンパク質が前記キメラNDV内に発現され、かつ組み込まれるように、前記ゲノムがHNタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項5記載のキメラNDV。
- 前記HN-融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、前記NDV HNタンパク質をコードするヌクレオチド配列を置換し、かつ前記HN-融合タンパク質が該HNタンパク質の機能を供給する、請求項5記載のキメラNDV。
- 前記抗原が、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素抗原の外部ドメインである、請求項1〜4のいずれか1項記載のキメラNDV。
- 前記抗原が、インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ抗原の外部ドメインである、請求項5〜7のいずれか1項記載のキメラNDV。
- 前記インフルエンザウイルスが、トリインフルエンザウイルスである、請求項8記載のキメラNDV。
- 前記インフルエンザウイルスが、トリインフルエンザウイルスである、請求項9記載のキメラNDV。
- 前記F-融合タンパク質又はHN-融合タンパク質の膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインが、NDVのLaSota株由来のものである、請求項1〜11のいずれか1項記載のキメラNDV。
- 前記Fタンパク質は、融合活性が増加するように、切断部位で遺伝的に修飾されている、請求項1〜3又は5〜12のいずれか1項記載のキメラNDV。
- 前記遺伝的に修飾された切断部位が、複数の多塩基切断部位を含む、請求項13記載のキメラNDV。
- 前記HN-融合タンパク質が、前記HNタンパク質の外部ドメインのアミノ酸残基を含まず、若しくは前記HNタンパク質の外部ドメインの活性を保持しないHNタンパク質の外部ドメインの断片を含み;又は、前記F-融合タンパク質が、前記Fタンパク質の外部ドメインのアミノ酸残基を含まず、若しくは前記Fタンパク質の外部ドメインの活性を保持しないFタンパク質の外部ドメインの断片を含む、請求項1〜14のいずれか1項記載のキメラNDV。
- 前記HNタンパク質の外部ドメインの断片が、前記HNタンパク質の膜貫通ドメインにすぐに隣接するNDV HNタンパク質の外部ドメインの1〜15残基であり;又は、前記Fタンパク質の外部ドメインの断片が、前記Fタンパク質の膜貫通ドメインにすぐに隣接するNDV Fタンパク質の外部ドメインの1〜15残基である、請求項15記載のキメラNDV。
- 前記F-融合タンパク質が、前記Fタンパク質の外部ドメインのアミノ酸残基を含まない、請求項15記載のキメラNDV。
- 前記F-融合タンパク質が、前記Fタンパク質の外部ドメインの活性を保持しないFタンパク質の外部ドメインの断片を含む、請求項15記載のキメラNDV。
- 前記Fタンパク質の外部ドメインの断片が、前記Fタンパク質の膜貫通ドメインにすぐに隣接するNDV Fタンパク質の外部ドメインの1〜15残基である、請求項18記載のキメラNDV。
- 前記融合タンパク質をコードする配列が、NDVゲノムのP遺伝子からM遺伝子の間に挿入されている、請求項1〜19のいずれか1項記載のキメラNDV。
- NDVのLaSota株のバックボーンを有する、請求項1〜20のいずれか1項記載のキメラNDV。
- 弱毒化されている、請求項1〜21のいずれか1項記載のキメラNDV。
- 免疫原性製剤を製造するための方法であって、該方法は:
(a)孵化鶏卵、又はNDV感染に感受性である株化細胞において請求項1〜22のいずれか1項のキメラNDVを増殖させること;及び、
(b)子孫ウイルスを収集すること、
を含み、
該ウイルスは、該子孫ウイルスが免疫原性製剤に使用するために適するように、十分な量で、かつ該ウイルスが汚染されない十分な条件下で培養される、前記方法。 - NDV及びトリにおける抗原に対する免疫応答を誘導することにおける使用のための医薬の製造における、請求項1〜22のいずれか1項記載のキメラNDVの使用。
- ヒトにおける抗原に対する免疫応答を誘導することにおける使用のための医薬の製造における、請求項1〜22のいずれか1項記載のキメラNDVの使用。
- 請求項1〜22のいずれか1項記載のキメラNDVを含む免疫原性製剤。
- ウイルス感染に関連する疾患を予防することにおける使用のための、請求項26記載の免疫原性製剤。
- 前記ウイルス感染が、NDVのものである、請求項27記載の免疫原性製剤。
- 前記ウイルス感染が、インフルエンザウイルスのものである、請求項27又は28記載の免疫原性製剤。
- NDV及びトリにおける抗原に対する免疫応答を誘導することにおける使用のための、請求項26記載の免疫原性製剤。
- ヒトにおける抗原に対する免疫応答を誘導することにおける使用のための、請求項26記載の免疫原性製剤。
- ウイルス感染に関連する疾患を予防することにおける使用のための医薬の製造における、請求項1〜22のいずれか1項記載のキメラNDVの使用。
- 前記ウイルス感染が、NDVのものである、請求項32記載の使用。
- 前記ウイルス感染が、インフルエンザウイルスのものである、請求項32又は33記載の使用。
- 請求項1〜22のいずれか1項記載のキメラNDVをコードする組換えDNA分子。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US74183305P | 2005-12-02 | 2005-12-02 | |
US60/741,833 | 2005-12-02 | ||
US80286406P | 2006-05-22 | 2006-05-22 | |
US60/802,864 | 2006-05-22 | ||
PCT/US2006/045859 WO2007064802A1 (en) | 2005-12-02 | 2006-12-01 | Chimeric viruses presenting non-native surface proteins and uses thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009518007A JP2009518007A (ja) | 2009-05-07 |
JP2009518007A5 JP2009518007A5 (ja) | 2010-01-21 |
JP5603012B2 true JP5603012B2 (ja) | 2014-10-08 |
Family
ID=38092581
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008543465A Active JP5603012B2 (ja) | 2005-12-02 | 2006-12-01 | 非天然表面タンパク質を提示するキメラウイルス及びその使用 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9387242B2 (ja) |
EP (3) | EP2251034B1 (ja) |
JP (1) | JP5603012B2 (ja) |
KR (1) | KR101492643B1 (ja) |
CN (1) | CN101365479B (ja) |
AP (1) | AP2911A (ja) |
AU (1) | AU2006320490A1 (ja) |
CA (1) | CA2631812C (ja) |
CL (1) | CL2006003348A1 (ja) |
CR (1) | CR10064A (ja) |
EA (1) | EA016217B1 (ja) |
EC (1) | ECSP088599A (ja) |
ES (2) | ES2668464T3 (ja) |
GB (1) | GB2447187C (ja) |
GE (1) | GEP20135924B (ja) |
HK (1) | HK1127731A1 (ja) |
HU (2) | HUE037464T2 (ja) |
IL (1) | IL191835A (ja) |
MX (1) | MX2008007056A (ja) |
MY (1) | MY147379A (ja) |
NO (1) | NO20082743L (ja) |
NZ (1) | NZ595736A (ja) |
PL (2) | PL2251034T3 (ja) |
PT (2) | PT2251034T (ja) |
SG (1) | SG176468A1 (ja) |
TW (1) | TWI531652B (ja) |
WO (1) | WO2007064802A1 (ja) |
Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU771110B2 (en) | 1998-06-12 | 2004-03-11 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York, The | Novel methods and interferon deficient substrates for the propagation of viruses |
CA2610632C (en) | 2004-06-01 | 2022-10-04 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Genetically engineered swine influenza virus and uses thereof |
AP2911A (en) | 2005-12-02 | 2014-05-31 | Sinai School Medicine | Chimeric Viruses presenting non-native surface proteins and uses thereof |
CL2008000747A1 (es) * | 2007-03-16 | 2008-04-25 | Wyeth Corp | Composicion de vacuna que comprende una primera y una segunda cepa inactivada del virus de la influenza aviar; metodo para vacunar un ave. |
JP2010539093A (ja) * | 2007-09-10 | 2010-12-16 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | イヌ、ネコ及びウマにおけるインフルエンザ感染を予防するための組成物及び方法 |
BRPI0822947B1 (pt) * | 2008-11-19 | 2018-09-18 | Laboratorio Avi Mex S A De Cv | vacina recombinante. |
EP2987856B1 (en) | 2009-02-05 | 2018-07-25 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | Chimeric newcastle disease viruses and uses thereof |
CA2787099A1 (en) | 2009-03-30 | 2010-10-14 | Anice C. Lowen | Influenza virus hemagglutinin polypeptides containing stem domains, vaccines and uses thereof |
JP5941841B2 (ja) | 2009-05-26 | 2016-06-29 | アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ | 周期的投与によって作製されたインフルエンザウイルスに対するモノクローナル抗体及びその使用 |
CA2805505C (en) * | 2009-07-30 | 2021-08-03 | Mount Sinai School Of Medecine | Chimeric influenza viruses having reduced ability to reassort with other influenza viruses and uses thereof |
ES2380289T3 (es) | 2009-11-30 | 2012-05-10 | United Cancer Research Institute | Nuevo clon del virus de la enfermedad de Newcastle, su fabricación y aplicación en el tratamiento médico del cáncer |
MX342716B (es) | 2010-02-18 | 2016-10-11 | Sinai School Medicine | Vacunas para su uso en la profilaxis y tratamiento de la enfermedad del virus de influenza. |
CA2792537A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Mount Sinai School Of Medicine | Influenza virus vaccines and uses thereof |
EP2758075B1 (en) | 2011-09-20 | 2023-05-03 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | Influenza virus vaccines and uses thereof |
NZ627796A (en) | 2012-12-18 | 2017-07-28 | Icahn School Med Mount Sinai | Influenza virus vaccines and uses thereof |
WO2014159960A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Antibodies against influenza virus hemagglutinin and uses thereof |
MX2015011886A (es) | 2013-03-14 | 2016-05-31 | Icahn School Med Mount Sinai | Virus de la enfermedad de newcastle y usos de los mismos. |
JP6857498B2 (ja) | 2014-02-27 | 2021-04-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 癌を処置するための併用方法 |
US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
CA2955154C (en) | 2014-07-21 | 2023-10-31 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor |
EP3193915A1 (en) | 2014-07-21 | 2017-07-26 | Novartis AG | Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars |
MY181834A (en) | 2014-07-21 | 2021-01-08 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor |
EP4205749A1 (en) | 2014-07-31 | 2023-07-05 | Novartis AG | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing cells |
CA2958200A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
PL3183268T3 (pl) | 2014-08-19 | 2020-09-07 | Novartis Ag | Chimeryczny receptor antygenowy (CAR) anty-CD123 do zastosowania w leczeniu nowotworu złośliwego |
WO2016044605A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Beatty, Gregory | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
BR112017007379A2 (pt) | 2014-10-14 | 2017-12-19 | Dana Farber Cancer Inst Inc | moléculas de anticorpo para pd-l1 e usos das mesmas |
US20180334490A1 (en) | 2014-12-03 | 2018-11-22 | Qilong H. Wu | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
JP2018504412A (ja) | 2015-01-23 | 2018-02-15 | アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ | インフルエンザウイルスワクチン接種レジメン |
EP3261664A1 (en) | 2015-02-26 | 2018-01-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Bivalent swine influenza virus vaccine |
EP4056588A1 (en) | 2015-04-08 | 2022-09-14 | Novartis AG | Cd20 therapies, cd22 therapies, and combination therapies with a cd19 chimeric antigen receptor (car)- expressing cell |
EP3316902A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-05-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
EP3328418A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-06-06 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
PL3317301T3 (pl) | 2015-07-29 | 2021-11-15 | Novartis Ag | Terapie skojarzone zawierające cząsteczki przeciwciał przeciw lag-3 |
US11174466B2 (en) | 2015-11-24 | 2021-11-16 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Production of viruses in cell culture |
US10907133B2 (en) | 2015-11-24 | 2021-02-02 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Production of viruses in avian eggs |
CN108495651A (zh) | 2015-12-17 | 2018-09-04 | 诺华股份有限公司 | 抗pd-1的抗体分子及其用途 |
US20200281973A1 (en) | 2016-03-04 | 2020-09-10 | Novartis Ag | Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore |
US11266734B2 (en) | 2016-06-15 | 2022-03-08 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Influenza virus hemagglutinin proteins and uses thereof |
US11365252B2 (en) | 2016-07-20 | 2022-06-21 | University Of Utah Research Foundation | CD229 CAR T cells and methods of use thereof |
CN117866991A (zh) | 2016-10-07 | 2024-04-12 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗癌症的嵌合抗原受体 |
WO2018087720A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | Novartis Ag | Compositions, methods, and therapeutic uses related to fusogenic protein minion |
JP7150241B2 (ja) * | 2016-11-17 | 2022-10-11 | 国立感染症研究所長 | 非感染性パラミクソウイルス粒子を用いた感染症ワクチン |
US10196616B2 (en) | 2017-02-15 | 2019-02-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture | Altered avian virus for in-ovo inoculation and methods of use thereof |
US11944679B2 (en) | 2017-03-14 | 2024-04-02 | The Regents Of The University Of California | Genome-wide identification of immune evasion functions in a virus |
WO2018187191A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Jounce Therapeutics, Inc | Compositions and methods for the treatment of cancer |
WO2018187706A2 (en) | 2017-04-07 | 2018-10-11 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Anti-influenza b virus neuraminidase antibodies and uses thereof |
US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
EP3615068A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
JOP20190256A1 (ar) | 2017-05-12 | 2019-10-28 | Icahn School Med Mount Sinai | فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها |
BR112019025358A2 (pt) * | 2017-05-31 | 2020-07-07 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | ovo aviário transgênico, ave transgênica, ovo ou progênie aviária, método para detectar um ovo aviário macho, método para produzir um ovo aviário, método para replicar um vírus, vírus produzidos pelo uso de ovo aviário, método para produzir uma composição de vacina, composição da vacina produzida pelo uso do método e método para produzir um ovo aviário transgênico ou uma ave produzida pelo ovo |
CN108018300B (zh) | 2017-11-21 | 2020-08-28 | 浙江迪福润丝生物科技有限公司 | 区分免疫和感染动物h7亚型禽流感疫苗株及其制备方法和应用 |
CN108048476B (zh) * | 2017-11-21 | 2020-09-08 | 浙江迪福润丝生物科技有限公司 | 一种制备区分免疫和感染动物h9亚型禽流感疫苗株的方法及应用 |
AU2019215031A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
US20210213063A1 (en) | 2018-05-25 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies |
AU2019284911A1 (en) | 2018-06-13 | 2020-12-17 | Novartis Ag | BCMA chimeric antigen receptors and uses thereof |
WO2020041309A1 (en) * | 2018-08-21 | 2020-02-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Materials and methods for inhibiting flavivirus infection |
US20220047633A1 (en) | 2018-09-28 | 2022-02-17 | Novartis Ag | Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies |
WO2020069409A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Novartis Ag | Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies |
KR102370100B1 (ko) * | 2019-02-15 | 2022-03-07 | 아이디바이오 주식회사 | 이종 인플루엔자 a 바이러스에 대한 면역/치료반응을 형성하는 신규한 재조합 인플루엔자 바이러스 및 이를 포함하는 유전자 전달체 및 치료백신 |
WO2020185739A1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-17 | Jounce Therapeutics, Inc. | Anti-icos antibodies for the treatment of cancer |
KR102154795B1 (ko) * | 2019-10-18 | 2020-09-22 | 주식회사 바이오포아 | 조류 인플루엔자 바이러스 h5n6의 표면항원을 발현하는 뉴캣슬병 바이러스 발현 시스템 및 이를 이용한 조류 백신 |
KR102154794B1 (ko) * | 2019-10-18 | 2020-09-22 | 주식회사 바이오포아 | 조류 인플루엔자 바이러스 h9n2의 표면항원을 발현하는 뉴캣슬병 바이러스 발현 시스템 및 이를 이용한 조류 백신 |
US20220378909A1 (en) | 2019-11-05 | 2022-12-01 | Jounce Therapeutics, Inc. | Methods of Treating Cancer with Anti-PD-1 Antibodies |
CN114945382A (zh) | 2019-11-26 | 2022-08-26 | 诺华股份有限公司 | Cd19和cd22嵌合抗原受体及其用途 |
CN111117970B (zh) * | 2020-01-20 | 2020-11-17 | 中国农业科学院哈尔滨兽医研究所(中国动物卫生与流行病学中心哈尔滨分中心) | 一种识别n6亚型禽流感病毒神经氨酸酶蛋白的单克隆抗体及其应用 |
US20230310583A1 (en) * | 2020-05-07 | 2023-10-05 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Recombinant newcastle disease virus expressing sars-cov-2 spike protein and uses thereof |
WO2021229270A1 (es) | 2020-05-13 | 2021-11-18 | Laboratorio Avi-Mex, S.A. De C.V. | Vacuna recombinante contra covid-19 en vector viral |
CN112326963B (zh) * | 2020-11-09 | 2024-02-06 | 扬州大学 | 真核表达的A型流感病毒PB2cap蛋白的应用 |
AU2021378316A1 (en) | 2020-11-13 | 2023-06-01 | Novartis Ag | Combination therapies with chimeric antigen receptor (car)-expressing cells |
PE20210318A1 (es) * | 2021-01-08 | 2021-02-16 | Farm Veterinarios S A C | Composicion inmunogenica viva recombinante que comprende el virus de la enfermedad de newcastle (ndv) que expresa la subunidad s1 y el rbd de la proteina spike del sars-cov-2 |
CN113069540B (zh) * | 2021-03-15 | 2022-02-22 | 广州恩宝生物医药科技有限公司 | 一种基于流感病毒载体的新型冠状病毒疫苗及其制备方法 |
WO2022254337A1 (en) | 2021-06-01 | 2022-12-08 | Novartis Ag | Cd19 and cd22 chimeric antigen receptors and uses thereof |
WO2023173032A2 (en) * | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Recombinant newcastle disease viruses and immunogenic compositions for use in preventing covid-19 |
Family Cites Families (128)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4071618A (en) | 1974-09-03 | 1978-01-31 | Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka University | Process for preparing virus disease live vaccines |
US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
US5106619A (en) | 1983-12-20 | 1992-04-21 | Diamond Scientific Co. | Preparation of inactivated viral vaccines |
US4693981A (en) | 1983-12-20 | 1987-09-15 | Advanced Genetics Research Institute | Preparation of inactivated viral vaccines |
GB8703696D0 (en) | 1987-02-18 | 1987-03-25 | Oxford J S | Influenza vaccine |
DE3922444A1 (de) | 1988-03-01 | 1991-01-10 | Deutsches Krebsforsch | Virusmodifizierte tumorvakzine fuer die immuntherapie von tumormetastasen |
DE3806565A1 (de) | 1988-03-01 | 1989-09-14 | Deutsches Krebsforsch | Virusmodifizierte tumorvakzinen fuer die immuntherapie von tumormetastasen |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US5840520A (en) | 1989-08-28 | 1998-11-24 | Aviron | Recombinant negative strand RNA virus expression systems |
US6001634A (en) | 1989-08-28 | 1999-12-14 | Palese; Peter | Recombinant negative strand RNA viruses |
US5854037A (en) | 1989-08-28 | 1998-12-29 | The Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Recombinant negative strand RNA virus expression systems and vaccines |
US5166057A (en) | 1989-08-28 | 1992-11-24 | The Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Recombinant negative strand rna virus expression-systems |
US5786199A (en) | 1989-08-28 | 1998-07-28 | The Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Recombinant negative strand RNA virus expression systems and vaccines |
DE69133566T2 (de) | 1990-01-12 | 2007-12-06 | Amgen Fremont Inc. | Bildung von xenogenen Antikörpern |
US6887699B1 (en) | 1990-05-22 | 2005-05-03 | Medimmune Vaccines, Inc. | Recombinant negative strand RNA virus expression systems and vaccines |
ES2247584T3 (es) | 1992-04-14 | 2006-03-01 | The Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Virus atenuados por ingenieria genetica. |
DK1486211T3 (da) | 1993-04-30 | 2009-01-19 | Wellstat Biologics Corp | Sammensætninger til behandling af cancer ved anvendelse af vira |
DE69532369T3 (de) | 1994-07-18 | 2010-11-04 | Conzelmann, Karl-Klaus, Prof. Dr. | Rekombinantes infektiöses nicht-in-Segmente-geteiltes, negativ-Strange-RNS-Virus |
US6300090B1 (en) | 1994-07-29 | 2001-10-09 | The Rockefeller University | Methods of use of viral vectors to deliver antigen to dendritic cells |
US5716821A (en) | 1994-09-30 | 1998-02-10 | Uab Research Foundation | Prevention and treatment of respiratory tract disease |
US5891680A (en) | 1995-02-08 | 1999-04-06 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Bioactive fusion proteins comprising the p35 and p40 subunits of IL-12 |
KR20050085971A (ko) | 1995-04-27 | 2005-08-29 | 아브게닉스, 인크. | 면역화된 제노마우스 유래의 인간 항체 |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US7153510B1 (en) | 1995-05-04 | 2006-12-26 | Yale University | Recombinant vesiculoviruses and their uses |
DE69510207T3 (de) | 1995-08-09 | 2007-02-15 | Schweiz. Serum- & Impfinstitut Bern | Verfahren zur Herstellung von infektiösen minussträngigen RNA-Viren |
AU727923B2 (en) | 1995-09-27 | 2001-01-04 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Production of infectious respiratory syncytial virus from cloned nucleotide sequences |
JP4128625B2 (ja) | 1995-10-17 | 2008-07-30 | ウェイン ステイト ユニヴァーシティ | チキンインターロイキン−15及びその使用 |
WO1998002530A1 (en) | 1996-07-15 | 1998-01-22 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Production of attenuated respiratory syncytial virus vaccines from cloned nucleotide sequences |
EP0932684A2 (en) | 1996-09-27 | 1999-08-04 | American Cyanamid Company | 3' genomic promoter region and polymerase gene mutations responsible for attenuation in viruses of the order designated mononegavirales |
US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
EP2314625B1 (en) | 1996-12-03 | 2014-05-07 | Amgen Fremont Inc. | Transgenic mammals having human Ig loci including plural VH and Vkappa regions and antibodies produced therefrom |
US5891705A (en) | 1997-04-08 | 1999-04-06 | Pentose Pharmaceuticals, Inc. | Method for inactivating a virus |
US7227002B1 (en) | 1997-04-14 | 2007-06-05 | Micromet Ag | Human antibodies that bind human 17-A1/EpCAM tumor antigen |
US6884414B1 (en) | 1997-04-30 | 2005-04-26 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Recombinant influenza viruses expressing tumor-associated antigens as antitumor agents |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
ATE501259T1 (de) | 1997-05-23 | 2011-03-15 | Us Of America As Represented By The Secretary Of The Dept Of Health And Human Services | Herstellung attenuierter parainfluenza-virus impfstoffe aus klonierten nukleotidsequenzen |
JP4434478B2 (ja) | 1997-07-11 | 2010-03-17 | イエール ユニバーシティー | リエンジニアリングされた外被を有するラブドウイルス |
EP1015594A1 (en) | 1997-09-19 | 2000-07-05 | American Cyanamid Company | Attenuated respiratory syncytial viruses |
US7470426B1 (en) | 1997-10-09 | 2008-12-30 | Wellstat Biologics Corporation | Treatment of neoplasms with viruses |
US7780962B2 (en) | 1997-10-09 | 2010-08-24 | Wellstat Biologics Corporation | Treatment of neoplasms with RNA viruses |
US20030044384A1 (en) | 1997-10-09 | 2003-03-06 | Pro-Virus, Inc. | Treatment of neoplasms with viruses |
AU9603898A (en) | 1997-10-09 | 1999-05-03 | Pro-Virus, Inc. | Treatment of neoplasms with viruses |
DE69937999T2 (de) | 1998-06-12 | 2009-01-29 | Avir Green Hills Biotechnology Research Development Trade Ag | Interferon induzierende genetisch veränderte attenuierte viren |
AU771110B2 (en) | 1998-06-12 | 2004-03-11 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York, The | Novel methods and interferon deficient substrates for the propagation of viruses |
EP0974660A1 (en) | 1998-06-19 | 2000-01-26 | Stichting Instituut voor Dierhouderij en Diergezondheid (ID-DLO) | Newcastle disease virus infectious clones, vaccines and diagnostic assays |
US6544785B1 (en) | 1998-09-14 | 2003-04-08 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Helper-free rescue of recombinant negative strand RNA viruses |
US6146642A (en) | 1998-09-14 | 2000-11-14 | Mount Sinai School Of Medicine, Of The City University Of New York | Recombinant new castle disease virus RNA expression systems and vaccines |
US7052685B1 (en) | 1998-10-15 | 2006-05-30 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for treatment of cutaneous T-cell lymphoma |
AT407958B (de) | 1999-02-11 | 2001-07-25 | Immuno Ag | Inaktivierte influenza-virus-vakzine zur nasalen oder oralen applikation |
EP1035209A1 (en) | 1999-03-06 | 2000-09-13 | ARTEMIS Pharmaceuticals GmbH | Stable recombinant influenza viruses free of helper viruses |
DK1185615T3 (da) | 1999-04-06 | 2007-11-05 | Wisconsin Alumni Res Found | Rekombinante influenzavirus til vacciner og genterapi |
CN1477964A (zh) | 1999-04-15 | 2004-02-25 | 应用病毒治疗肿瘤 | |
US7244558B1 (en) | 1999-05-05 | 2007-07-17 | University Of Maryland | Production of novel Newcastle disease virus strains from cDNAs and improved live attenuated Newcastle disease vaccines |
US20030224017A1 (en) | 2002-03-06 | 2003-12-04 | Samal Siba K. | Recombinant Newcastle disease viruses useful as vaccines or vaccine vectors |
US7820182B2 (en) * | 1999-07-09 | 2010-10-26 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Production of attenuated, human-bovine chimeric respiratory syncytial viruses for use in immunogenic compositions |
DE122007000070I1 (de) | 1999-07-14 | 2008-01-31 | Sinai School Medicine | In Vitro-rekonstitution von segmentierten Negativstrang-Rna-Viren |
US6896881B1 (en) | 1999-09-24 | 2005-05-24 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Therapeutic methods and compositions using viruses of the recombinant paramyxoviridae family |
EP1217891B1 (en) | 1999-09-24 | 2009-12-16 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Therapeutic methods and compositions using viruses of the recombinant paramyxoviridae family |
WO2001052874A2 (en) | 2000-01-20 | 2001-07-26 | Universität Zürich Institut für Medizinische Virologie | Intra-tumoral administration of il-12 encoding nucleic acid molecules |
US6800288B2 (en) | 2000-03-02 | 2004-10-05 | Polymun Scientific Immunbiologische Forschung Gmbh | Recombinant influenza A viruses |
AU2001257001A1 (en) | 2000-04-10 | 2001-10-23 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Screening methods for identifying viral proteins with interferon antagonizing functions and potential antiviral agents |
WO2002000885A2 (en) * | 2000-06-23 | 2002-01-03 | American Cyanamid Company | Assembly of wild-type and chimeric influenza virus-like particles (vlps) |
US20040241139A1 (en) * | 2000-07-20 | 2004-12-02 | Gerd Hobom | Recombinant influenza viruses with bicistronic vRNAs coding for two genes in tandem arrangement |
US6818444B2 (en) | 2000-08-04 | 2004-11-16 | Heska Corporation | Canine and feline proteins, nucleic acid molecules and uses thereof |
ES2278810T3 (es) | 2000-11-02 | 2007-08-16 | Intervet International Bv | Nucleoproteina recombinante mutante del virus de la enfermedad de newcastle (ndv) como marcador de vacuna. |
FR2823222B1 (fr) | 2001-04-06 | 2004-02-06 | Merial Sas | Vaccin contre le virus de la fievre du nil |
WO2002102404A1 (en) | 2001-06-18 | 2002-12-27 | Institut National De La Recherche Agronomique | Uses of cytokines |
EP1485488A4 (en) | 2002-02-21 | 2005-03-02 | Sinai School Medicine | RECOMBINANT EXPRESSION SYSTEMS FOR MINUSTRAN VIRUS RNA AND VACCINES |
AU2003223089A1 (en) | 2002-04-29 | 2003-11-17 | Hadasit Medical Research Services And Development Company Ltd. | Compositions and methods for treating cancer with an oncolytic viral agent |
WO2003102183A1 (fr) | 2002-06-03 | 2003-12-11 | Dnavec Research Inc. | Vecteurs de paramyxovirus codant pour un anticorps et son utilisation |
US7971030B2 (en) | 2002-08-07 | 2011-06-28 | Mmagix Technology Limited | Method for using multiple processing resources which share multiple co-processor resources |
SE0203159D0 (sv) | 2002-10-25 | 2002-10-25 | Electrolux Ab | Handtag till ett motordrivet handhållet verktyg |
US9068234B2 (en) | 2003-01-21 | 2015-06-30 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods and agents for screening for compounds capable of modulating gene expression |
US20040197312A1 (en) | 2003-04-02 | 2004-10-07 | Marina Moskalenko | Cytokine-expressing cellular vaccine combinations |
EP1718670B1 (en) | 2004-02-27 | 2011-07-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Il-15 binding site for il 15-ralpha and specific il-15 mutants having agonist/antagonist activity |
CA2822895A1 (en) | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Medimmune, Llc | Influenza hemagglutinin and neuraminidase variants |
EA013615B1 (ru) | 2004-11-12 | 2010-06-30 | Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт | Рекомбинантный онколитический парамиксовирус и его применение |
MX2007014474A (es) | 2005-05-17 | 2008-02-07 | Univ Connecticut | Composiciones y metodos para inmunomodulacion en un organismo. |
WO2007008918A2 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Wayne State University | Virus vaccines comprising envelope-bound immunomodulatory proteins and methods of use thereof |
EP1777294A1 (en) | 2005-10-20 | 2007-04-25 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | IL-15Ralpha sushi domain as a selective and potent enhancer of IL-15 action through IL-15Rbeta/gamma, and hyperagonist (IL15Ralpha sushi -IL15) fusion proteins |
AP2911A (en) | 2005-12-02 | 2014-05-31 | Sinai School Medicine | Chimeric Viruses presenting non-native surface proteins and uses thereof |
NZ596494A (en) | 2006-01-13 | 2013-07-26 | Us Gov Nat Inst Health | Codon optimized il-15 and il-15r-alpha genes for expression in mammalian cells |
AU2007224430A1 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Intervet International B.V. | Recombinant Newcastle disease virus expressing H5 hemagglutinin of avian influenza virus |
EP2007423A2 (en) | 2006-04-05 | 2008-12-31 | Pfizer Products Incorporated | Ctla4 antibody combination therapy |
US20090175826A1 (en) | 2006-06-05 | 2009-07-09 | Elankumaran Subbiah | Genetically-engineered newcastle disease virus as an oncolytic agent, and methods of using same |
US20110044937A1 (en) | 2006-07-27 | 2011-02-24 | Ottawa Health Research Institute | Staged immune-response modulation in oncolytic therapy |
ES2654303T3 (es) | 2007-05-04 | 2018-02-13 | University Health Network | Inmunoterapia de IL-12 contra el cáncer |
PT2160401E (pt) | 2007-05-11 | 2014-10-30 | Altor Bioscience Corp | Moléculas de fusão e variantes de il-15 |
KR101586617B1 (ko) | 2007-06-18 | 2016-01-20 | 머크 샤프 앤 도메 비.브이. | 사람 프로그램된 사멸 수용체 pd-1에 대한 항체 |
ES2466916T3 (es) | 2007-06-27 | 2014-06-11 | Admune Therapeutics Llc | Complejos de IL-15 e IL-15R alfa y usos de los mismos |
EP2085092A1 (en) | 2008-01-29 | 2009-08-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Attenuated oncolytic paramyxoviruses encoding avian cytokines |
NZ591130A (en) | 2008-08-25 | 2012-09-28 | Amplimmune Inc | Compositions comprising a PD-1 antagonists and cyclophosphamide and methods of use thereof |
US8475790B2 (en) | 2008-10-06 | 2013-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of CD137 antibody and CTLA-4 antibody for the treatment of proliferative diseases |
CN101787373B (zh) | 2009-01-23 | 2013-06-19 | 中国人民解放军第二军医大学东方肝胆外科医院 | 一种携带外源基因在包装细胞中高效生产的重组病毒载体、其构建方法及其用途 |
EP2987856B1 (en) | 2009-02-05 | 2018-07-25 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | Chimeric newcastle disease viruses and uses thereof |
US20100297072A1 (en) | 2009-05-19 | 2010-11-25 | Depinho Ronald A | Combinations of Immunostimulatory Agents, Oncolytic Virus, and Additional Anticancer Therapy |
JP2013501817A (ja) | 2009-08-14 | 2013-01-17 | アメリカ合衆国 | 胸腺産出の増大およびリンパ球減少症の治療のためのil−15の使用 |
EP2482849B1 (en) | 2009-09-30 | 2018-06-06 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Combination immunotherapy for the treatment of cancer |
WO2011119628A2 (en) | 2010-03-23 | 2011-09-29 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for self-adjuvanting vaccines against microbes and tumors |
WO2012000188A1 (en) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Tot Shanghai Rd Center Co., Ltd. | Recombinant tumor vaccine and method of producing such |
JP6251570B2 (ja) | 2010-09-21 | 2017-12-20 | アルター・バイオサイエンス・コーポレーション | 多量体il−15可溶性融合分子並びにその製造及び使用方法 |
CA2836299A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-18 | Genelux Corporation | Clonal strains of attenuated vaccinia viruses and methods of use thereof |
EP2537933A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-26 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines |
PL3351261T3 (pl) | 2011-10-11 | 2021-12-06 | Universität Zürich | Lek złożony zawierający IL-12 i środek do blokowania cząsteczek hamujących komórki T w terapii nowotworów |
CN104427992B (zh) | 2012-01-25 | 2017-12-19 | 德那翠丝有限公司 | 生物标志物及使用溶瘤病毒和免疫调节剂的组合疗法 |
EP2669381A1 (en) | 2012-05-30 | 2013-12-04 | AmVac AG | Method for expression of heterologous proteins using a recombinant negative-strand RNA virus vector comprising a mutated P protein |
US20150250837A1 (en) | 2012-09-20 | 2015-09-10 | Morningside Technology Ventures Ltd. | Oncolytic virus encoding pd-1 binding agents and uses of the same |
EP2911684B1 (en) | 2012-10-24 | 2019-06-19 | Novartis Ag | Il-15r alpha forms, cells expressing il-15r alpha forms, and therapeutic uses of il-15r alpha and il-15/il-15r alpha complexes |
MX2015011886A (es) | 2013-03-14 | 2016-05-31 | Icahn School Med Mount Sinai | Virus de la enfermedad de newcastle y usos de los mismos. |
EP2986312B1 (en) | 2013-04-19 | 2021-12-15 | Cytune Pharma | Cytokine derived treatment with reduced vascular leak syndrome |
KR102457731B1 (ko) | 2013-08-08 | 2022-10-21 | 싸이튠 파마 | 병용 약학 조성물 |
EP4269441A3 (en) | 2013-08-08 | 2024-01-24 | Cytune Pharma | Il-15 and il-15ralpha sushi domain based on modulokines |
LT3508209T (lt) | 2013-09-03 | 2022-06-10 | Medimmune Limited | Kompozicijos, kurių būdingasis požymis yra susilpnintas niukaslio ligos virusas, ir naudojimo būdai, skirti neoplazijos gydymui |
JP6857498B2 (ja) | 2014-02-27 | 2021-04-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 癌を処置するための併用方法 |
EP2915569A1 (en) | 2014-03-03 | 2015-09-09 | Cytune Pharma | IL-15/IL-15Ralpha based conjugates purification method |
ES2811974T3 (es) | 2014-07-29 | 2021-03-15 | Novartis Ag | Regímenes de aumento escalonado de la dosis del heterodímero de il-15 e il-15ralfa para tratar afecciones |
US20170291934A1 (en) | 2014-09-22 | 2017-10-12 | Charles C. Reed | Improved therapeutic control of heterodimeric and single chain forms of interleukin-12 |
CN107109700A (zh) | 2014-12-09 | 2017-08-29 | 默沙东公司 | 用于推导对pd‑1拮抗剂的反应的基因特征生物标志物的系统和方法 |
CN106166294A (zh) | 2015-05-18 | 2016-11-30 | 国科丹蓝生物科技(北京)有限公司 | 一种用于术前介入放疗治疗肿瘤的化合物 |
PL3317301T3 (pl) | 2015-07-29 | 2021-11-15 | Novartis Ag | Terapie skojarzone zawierające cząsteczki przeciwciał przeciw lag-3 |
EP3316902A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-05-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
EP3328418A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-06-06 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
AU2016334401A1 (en) | 2015-10-10 | 2018-04-26 | Intrexon Corporation | Improved therapeutic control of proteolytically sensitive, destabilized forms of interleukin-12 |
MX2018005467A (es) | 2015-11-09 | 2018-12-11 | Immune Design Corp | Composiciones que comprenden vectores lentivirales que expresan interleucina-12, y metodos de uso de las mismas. |
ES2831080T5 (es) | 2016-01-08 | 2023-10-30 | Replimune Ltd | Virus oncolítico modificado |
KR20180108655A (ko) | 2016-01-15 | 2018-10-04 | 알에프이엠비 홀딩스, 엘엘씨 | 암의 면역학적 치료 |
US10344067B2 (en) | 2016-02-25 | 2019-07-09 | Deutsches Krebsforschungszentrum | RNA viruses expressing IL-12 for immunovirotherapy |
-
2006
- 2006-12-01 AP AP2008004504A patent/AP2911A/xx active
- 2006-12-01 EP EP10173295.6A patent/EP2251034B1/en active Active
- 2006-12-01 US US11/633,130 patent/US9387242B2/en active Active
- 2006-12-01 SG SG2011082328A patent/SG176468A1/en unknown
- 2006-12-01 WO PCT/US2006/045859 patent/WO2007064802A1/en active Application Filing
- 2006-12-01 EP EP12173114.5A patent/EP2529747B1/en active Active
- 2006-12-01 CA CA2631812A patent/CA2631812C/en active Active
- 2006-12-01 EA EA200801501A patent/EA016217B1/ru unknown
- 2006-12-01 EP EP06838693A patent/EP1962893A4/en not_active Withdrawn
- 2006-12-01 GB GB0811526.3A patent/GB2447187C/en active Active
- 2006-12-01 ES ES12173114.5T patent/ES2668464T3/es active Active
- 2006-12-01 CL CL200603348A patent/CL2006003348A1/es unknown
- 2006-12-01 TW TW095144777A patent/TWI531652B/zh active
- 2006-12-01 HU HUE10173295A patent/HUE037464T2/hu unknown
- 2006-12-01 PL PL10173295T patent/PL2251034T3/pl unknown
- 2006-12-01 PL PL12173114T patent/PL2529747T3/pl unknown
- 2006-12-01 NZ NZ595736A patent/NZ595736A/xx unknown
- 2006-12-01 GE GEAP200610793A patent/GEP20135924B/en unknown
- 2006-12-01 MY MYPI20081903A patent/MY147379A/en unknown
- 2006-12-01 JP JP2008543465A patent/JP5603012B2/ja active Active
- 2006-12-01 HU HUE12173114A patent/HUE037460T2/hu unknown
- 2006-12-01 MX MX2008007056A patent/MX2008007056A/es active IP Right Grant
- 2006-12-01 ES ES10173295.6T patent/ES2668018T3/es active Active
- 2006-12-01 KR KR1020087016080A patent/KR101492643B1/ko active IP Right Grant
- 2006-12-01 CN CN2006800522857A patent/CN101365479B/zh active Active
- 2006-12-01 AU AU2006320490A patent/AU2006320490A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-01 PT PT101732956T patent/PT2251034T/pt unknown
- 2006-12-01 PT PT121731145T patent/PT2529747T/pt unknown
-
2008
- 2008-05-29 IL IL191835A patent/IL191835A/en active IP Right Grant
- 2008-06-11 CR CR10064A patent/CR10064A/es unknown
- 2008-06-17 NO NO20082743A patent/NO20082743L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-07-02 EC EC2008008599A patent/ECSP088599A/es unknown
-
2009
- 2009-07-24 HK HK09106837.5A patent/HK1127731A1/xx unknown
-
2016
- 2016-03-03 US US15/059,927 patent/US10308913B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5603012B2 (ja) | 非天然表面タンパク質を提示するキメラウイルス及びその使用 | |
JP5845180B2 (ja) | インフルエンザウイルス及びそれらの使用 | |
US11865173B2 (en) | Influenza virus hemagglutinin proteins and uses thereof | |
JP2020096604A (ja) | インフルエンザウイルスワクチン及びその使用 | |
JP2018134107A (ja) | インフルエンザウイルスワクチン及びその使用 | |
JP2018166515A (ja) | インフルエンザウイルス疾患の予防及び治療で用いるためのワクチン | |
US20120251568A1 (en) | Recombinant influenza viruses and uses thereof | |
CA3104297A1 (en) | Mosaic influenza virus hemagglutinin polypeptides and uses thereof | |
BRPI0619133B1 (pt) | Vírus quimérico da doença de newcastle, composição imunogênica, método para produzir uma formulação imunogênica, e, uso de um vírus quimérico | |
Park | Broad cross-protection by recombinant influenza viruses expressing conserved M2e-hemagglutinin chimera and virus-like particles in young and aged mice | |
JP2009077734A (ja) | インフルエンザウイルスベクターのパッケージングのためのシグナル | |
Cai | Live-attenuated vaccines against influenza viruses and role of NS1 in host response |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091130 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20091130 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120327 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120622 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120629 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120926 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130625 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130924 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131001 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20131224 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140805 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140821 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5603012 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |