DE3922444A1 - Virusmodifizierte tumorvakzine fuer die immuntherapie von tumormetastasen - Google Patents
Virusmodifizierte tumorvakzine fuer die immuntherapie von tumormetastasenInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf eine Virus-modifizierte,
tumorspezifische Vakzine, die aus separierten, durch
Bestrahlung inaktivierten entsprechenden Tumorzellen,
inkubiert mit NDV-Virus unter sterilen Bedingungen in
serumfreiem Medium, besteht, nach Patent .....
(Patentanmeldung P 38 06 565.7).
Die in der Hauptanmeldung beschriebene Vakzine ermöglicht
es, eine Kombination von spezifischen und unspezifischen
immunstimulierenden Agentien einzusetzen, mit der Folge, daß
ein autologes Tumorantigen optimal präsentiert und eine
zweite Komponente zur Stimulierung tumorspezifischer
T-Lymphozyten optimal dosiert wird. Bei einer Vakzine, wie
sie in der Hauptanmeldung beschrieben ist, hat es sich
allerdings gezeigt, daß unter ungünstigen Bedingungen
gelegentlich am Impfort stimulierte Immunzellen ohne weitere
Stimulation in Lymphknoten und/oder in die Blutbahn
abwandern. Manche spezifisch am Impfort voraktivierte
Immunzellen erreichen daher nicht die endgültige für eine
wirkungsvolle Anti-Tumor-Immunität notwendige Reifung, weil
sie außerhalb des Impfortes keine weitere Stimulation
erfahren. Darüber hinaus sind die aktivierten Lymphozyten
suppressiven Einflüssen ausgesetzt, wie sie beispielsweise
durch Suppressorzellen oder durch lösliche Faktoren, wie
Prostaglandine ausgeübt werden.
Um hier Abhilfe zu schaffen und die Vakzine nach der
Hauptanmeldung noch zu verbessern, werden dieser Vakzine
erfindungsgemäß ein oder mehrere immunpotenzierende
Substanzen zugegeben. Solche Substanzen aktivieren Faktoren,
die an einer Immunreaktion beteiligt sind oder sie wirken
immunsuppressiven Einflüssen entgegen. Dadurch soll
folgendes bewirkt werden:
1. Eine Expansion der spezifisch aktivierten Zellen durch
entsprechende Wachstumsfaktoren,
2. eine Stimulation unvollständig aktivierter Immunzellen zur vollen Reifung,
3. eine Verlängerung der Aktivierungsphase und damit der Zeitdauer der Wirksamkeit,
4. eine Unterdrückung von immunsuppressiven Einflüssen.
2. eine Stimulation unvollständig aktivierter Immunzellen zur vollen Reifung,
3. eine Verlängerung der Aktivierungsphase und damit der Zeitdauer der Wirksamkeit,
4. eine Unterdrückung von immunsuppressiven Einflüssen.
Wenn man die Therapie mit Zytostatika kombiniert, sollen
zusätzlich zu den eigentlichen immunpotenzierenden
Substanzen, Hämatopoese-stimulierende Faktoren eingesetzt
werden. Hämatopoese-stimulierende Faktoren sollen nach
Zytostatika-Therapie eingesetzt werden, um der Leukopänie
entgegenzuwirken. Erst, wenn sich die Leukozytenzahl im Blut
normalisiert hat, ist es sinnvoll, eine aktive Immunisierung
mit der erfindungsgemäßen Vakzine durchzuführen (siehe
hierzu Beispiel 2). Für diesen Fall der Kombinationstherapie
ist somit eine Vakzine bevorzugt, die sowohl eine
immunpotenzierende Substanz im eigentlichen Sinn als auch
zusätzlich einen Hämatopoese-stimulierenden Faktor aufweist.
Als immunpotenzierende Substanz im eigentlichen Sinn können
insbesondere genannt werden: Zytokine, immunmodulierende
Substanzen und Prostaglandin-Hemmer.
Bevorzugte Zytokine sind dabei Interferon-alpha, beta und
gamma, Interleukin 1, 2, 3, 4 und 6 sowie der
Tumor-Nekrosefaktor-alpha.
Als bevorzugte immunmodulierende Substanzen seien genannt:
Picibanil (OK-432); Muramyldipeptid (MDM) und sein
Maleinsäureanhydrid-Divinyläther MVE-2; Glucan; Poly-IC-LC;
Flavone-acetic-acid, FAA; Tuftsin; Bestatin; Levamisol;
Nocardia rubra cell wall skeleton (CWS); BCG;
Corynebacterium parvum; pflanzliche Mitogene; Mistel-Extrakt
(Iscador®) und gereinigte Komponenten.
Bevorzugte Prostaglandin-Hemmer sind Indomethacin und
Aspirin.
Bevorzugte Hämatopoese-stimulierende Faktoren sind G-CSF
(Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) und GM-CSF
(Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor) zur
Reduzierung Chemotherapie-assoziierter Morbidität.
Anti-Suppressiva, insbesondere Cyclophosphamid und Cimetidin
sollen dann eingesetzt werden, wenn das Immunsystem
supprimiert ist, was durch Austesten von Impfreaktionen oder
durch Standard-in vitro-Tests zur Immunfunktion überprüft
werden kann.
Die Unterdrückung von immunsuppressiven Einflüssen kann
sowohl durch den Prostaglandin-Inhibitor Indomethacin als
auch durch das Anti-Suppressivum Cyclophosphamid bewirkt
werden, je nachdem, welche Art der Suppression im Einzelfall
vorliegt.
In den erfindungsgemäßen Vakzinen wird ausgenutzt, daß
Interferon-alpha, beta und gamma die T-Zell-Zytotoxizität
verstärken können, daß Interleukin-1 vor allem bei der
Antigen-Präsentation und der Induktion einer
T-Zellimmunantwort wichtig ist und darüber hinaus auch
Makrophagen und Endothelzellen aktivieren kann, daß
Interleukin-2 ein Wachstums- und Aktivierungsfaktor für
zytotoxische Lymphozyten ist, daß Interleukin 3 ein
pluripotent wirkender hämatopoetischer Wachstumsfaktor, ein
Multi-CSF ist, der auf Stammzellen und Mastzellen wirkt und
der aufgrund seiner multiplen Wirkungen ebenfalls zur
Potenzierung der inflammatorischen Reaktion beitragen kann,
daß Interleukin 4 und 6 weiterere Kofaktoren für
zytotoxische T-Zellen sind und/oder daß der
Tumor-Nekrosefaktor alpha ein auf Tumorzellen zytotoxisch
wirkender Faktor ist, der auch aktivierend auf Makrophagen
und Endothelzellen wirkt.
Somit sind unter dem Begriff immunpotenzierende Substanzen
nicht nur solche Substanzen im eigentlichen Sinn, von denen
insbesondere Zytokine, immunmodulierende Substanzen und
Prostaglandin-Hemmer zu nennen sind, sondern auch
Hämatopoese-stimulierende Faktoren sowie Anti-Suppressiva
für die Zwecke der vorliegenden Erfindung subsumiert.
Erfindungsgemäße Vakzine führen aufgrund solcher zugesetzter
Substanzen zu deutlich stärkerer spezifischer Tumorimmunität
als es Vakzine nach der Hauptanmeldung vermögen.
Wenn auch für die postoperative Grundbehandlung die
erfindungsgemäße Vakzine, die alle Wirkstoffe umfaßt,
bevorzugt ist, so kann es doch sinnvoll sein, insbesondere
für die weitere Behandlung, die immunpotenzierenden
Substanzen getrennt und/oder in Form einer
Sequenzialtherapie, z.B. täglich oder alle paar Tage für
sich zu verabreichen, bis die nächste Verabreichung der
Gesamtvakzine oder die kombinierte Verabreichung der Vakzine
gemäß Hauptpatent plus immunpotenzierende Substanz, wobei
letztere zeitlich versetzt verabreicht werden kann, fällig
ist.
Demgemäß betrifft die Erfindung auch einen Kit, welcher
einerseits die Gesamtvakzine und andererseits mehrere
Verabreichungsdosen der immunpotenzierenden Substanz selbst
enthält sowie gegebenenfalls die Vakzine gemäß Hauptpatent
und, je nach Art der Weiterbehandlung die immunpotenzierende
Substanz in Form von Zytokinen, immunmodulierender Substanz
oder Prostaglandin-Hemmer und/oder, wenn bei einer
Nachbehandlung entsprechende Chemotherapeutika gegeben
werden, Hämatopoese-stimulierende Faktoren und/oder
Antisuppressiva, so daß eine Sequenzialtherapie durchgeführt
werden kann, die je nach dem gegebenen Fall an das
Gesamtbehandlungsschema angepaßt ist.
Die Verabreichung erfolgt bei der Vakzine üblicherweise
i.c., kann jedoch auch s.c. erfolgen. Wenn die Vakzine nach
dem Hauptpatent getrennt von der immunpotenzierenden
Substanz verabreicht wird, erfolgt die Verabreichung der
Vakzine in der Regel i.c. und die der immunpotenzierenden
Substanz s.c.. Die Verabreichung der Gesamtvakzine oder der
getrennt verabreichten Bestandteile kann für beide oder eine
davon auch i.p. oder i.v. erfolgen. Die Vakzine wird
gewöhnlich in einer Menge von 5 Millionen bis 100 Millionen
Zellen bzw. Partikel an sowohl inaktivierten Tumorzellen als
auch NDV verabreicht. Die Menge der verabreichten
immunpotenzierenden Substanz liegt zwischen 1/1000 der bei
der normalen systemischen Verabreichung einer solchen
Substanz angewandten Menge bis zu der üblich angewandten
Normalmenge, gleichgültig ob die Verabreichung in
Kombination, also als Gesamtvakzine, oder einzeln, eventuell
sequenziell, erfolgt. Die bevorzugte Dosierung ist z.B. bei
Interleukin-2 und Interferon alpha und beta etwa 1/10 bis
1/100 der normalerweise systemisch verabreichten Dosis.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Es wurde humanes Interferon-alpha zusammen mit inaktivierten
NDV-inkubierten Nieren-Karzinomzellen bei Patienten mit
Nierenkarzinomen eingesetzt.
Humanes Interferon-alpha wird in diesem Test in für
systemische Applikationen in der Klinik üblichen Dosen (ca.
106 Einheiten) verabreicht. Bei einer Anzahl von Patienten
zeigte sich dosisabhängig (bis herunter zu ca. 105
Einheiten) eine bis 3fache Zunahme der lokalen Hautreaktion
durch Verabreichung der Interferons-alpha enthaltenden
Vakzine. Aus der Patentanmeldung P 38 05 565.7 ist bekannt,
daß eine verstärkte Hautreaktion auf eine größere
spezifische Tumorimmunität hinweist. Es zeigt sich auch, daß
die Zunahme der immuntherapeutischen Effektivität der
Vakzinierung bei den angesprochenen Patienten mit einem
Anstieg der zirkulierenden T-Helfer-Zellen und einem Abfall
der zirkulierenden T-Suppressorzellen einhergeht.
(Anstelle von Interferon-alpha kann auch Interferon-beta
oder ein Gemisch aus beiden verwendet werden).
Wie bei der Vakzine des Hauptpatentes beträgt in der Praxis
das NDV/Tumorzellenverhältnis ca. 1 : 1 bis 10 : 1 (an
Partikeln) und die verabreichte Dosis enthält pro
Applikation 5 bis 10 Millionen bestrahlte Tumorzellen. Die
Dosis der immunpotenzierenden Substanz kann von Substanz zu
Substanz schwanken. Es hat sich gezeigt, daß die
üblicherweise für solche Substanzen angewandte Dosis nicht
überschritten werden braucht, sondern daß schon bei etwa
1/1000 der üblicherweise systemisch angewandten Normaldosis
noch deutliche Effekte auftreten. Bevorzugt sind Dosen von
etwa 1/100 bis zur normalen Dosis, insbesondere um etwa
1/10. Starke Steigerungen der DTH Hautreaktivität auf die
Vakzine wurden beispielsweise bei 106 Einheiten von
Interferon alpha und bei 105 Einheiten von Interleukin-2
beobachtet.
Die Vakzinierung erfolgt nach folgendem Behandlungsschema:
A = aktiv spezifische Immunisierung mit NDV-Tumorvakzine
plus immunpotenzierenden Substanzen
Op = Operation
(C = Anti-Suppressiva (bei vorliegender Immunsuppression) z. B. Indomethacin oder Cyclophosphamid)
(B = Chemotherapie z. B. nach CMF-Schema)
D = Hämatopoese-stimulierende Faktoren (können auch schon während der Chemotherapie verabreicht werden). Der Beginn der erneuten Vakzine-Applikation hängt vom Zeitpunkt der Normalisierung des Blutbilds ab, was im Schema durch die Wellenlinie dargestellt ist, die keinen bestimmten Zeitabstand darstellen soll.
Op = Operation
(C = Anti-Suppressiva (bei vorliegender Immunsuppression) z. B. Indomethacin oder Cyclophosphamid)
(B = Chemotherapie z. B. nach CMF-Schema)
D = Hämatopoese-stimulierende Faktoren (können auch schon während der Chemotherapie verabreicht werden). Der Beginn der erneuten Vakzine-Applikation hängt vom Zeitpunkt der Normalisierung des Blutbilds ab, was im Schema durch die Wellenlinie dargestellt ist, die keinen bestimmten Zeitabstand darstellen soll.
Für die Vakzinierung 1, 3, 4 und evtl. 5 (s. vorstehendes
Behandlungsschema) wird ein Präparat, enthaltend jeweils
mindestens eine Fraktion (a 5×106) bestrahlte und
modifizierte sowie eine Fraktion (a 1×106) bestrahlte
Zellen, die allesamt bei -180°C eingefroren aufbewahrt
werden, schnell aufgetaut und mit serumfreiem Medium
gewaschen. Anschließend werden Test- und Immunisationszellen
in 300 µl albumin- und serumfreiem Medium aufgenommen und
in 1 ml Tuberkulinspritzen aufgezogen. Diese können auf Eis
bis zu 8 h gelagert werden, bevor sie intradermal injiziert
werden.
Der Injektionsort ist für die Testinjektionen der nicht
operierte Arm (oder die Oberschenkelinnenseite eines
Beines), für die Immunisationen wechselt der Injektionsort
von Mal zu Mal von der Oberschenkelinnenseite des einen auf
die des anderen Beines. Für Injektionen 2 und evtl. 6 sind
keine Testzellen erforderlich. Hier werden lediglich 5×106
bestrahlte und modifizierte Zellen appliziert.
Stehen mehr als 6 Injektionen mit 5×106 bestrahlten und
modifizierten Zellen zur Verfügung, werden die überzähligen
Injektionen auf die Impftermine der 4. und 6. Immunisierung
verteilt. Stehen nur 5 Injektionen (a 5×106) Zellen zur
Verfügung, wird die 5. Immunisation 2 Wochen nach der 4.
gegeben.
Erfolgt die Vakzinierung in Kombination mit einer
Chemotherapie, so wird die Chemotherapie zu den mit B
bezeichneten Zeitpunkten durchgeführt und zusätzlich werden
Anti-Suppressiva zu dem mit C bezeichneten Zeitpunkt gegeben
(vgl. vorstehendes Behandlungsschema).
Verwendung von Interferon-alpha und -beta als Ko-Stimulator
für die in-vitro Induktion tumorspezifischer zytotoxischer
T-Zellen.
Einer gemischten Kultur immuner Milzzellen von Tieren, die
gegen den ESB-Tumor immunisiert und in Kultur mit
inaktivierten ESB-Tumorzellen stimuliert wurden, wird in
einem Ansatz Interferon-alpha und -beta und in einem zweiten
Ansatz NDV als Ko-Stimulator zugegeben. Die Zugabe von
Interferon-alpha und -beta wird in den Dosen von 1600
internationalen Einheiten pro ml bis herunter auf 2
Einheiten getestet, und es zeigt sich, daß noch mit sehr
niedrigen Konzentrationen wie beispielsweise 25 Einheiten
eine Verstärkung der Zytotoxizität erreicht wird. Die
Zytotoxizität ist ferner strikt tumorspezifisch und wird nur
erhalten, wenn sowohl das Tumor-Antigen in Form der
ESB-Zellen wie auch der Ko-Stimulator entweder in Form von
NDV oder Interferon-alpha und -beta zugegeben wird. Nach
Zugabe eines Anti-Serums gegen Interferon-alpha und -beta
wird sowohl bei Stimulation mit Tumorantigen plus Interferon
alpha, beta als auch bei Stimulation mit NDV-modifizierten
Tumorzellen die Generierung tumorspezifischer Zytotoxizität
blockiert. Diese Blockierung kann nicht durch zusätzliches
Interferon alpha,beta alleine, wohl aber in Kombination mit
NDV-Tumorzellen wieder aufgehoben werden. Dieser Befund
deutet darauf hin, daß NDV nicht durch Interferon alpha,beta
ersetzt werden kann und daß NDV neben Interferon alpha,beta
auch noch andere Faktoren zur Aktivierung zytotoxischer
Zellen auslöst.
Claims (8)
1. Virus-modifizierte, tumorspezifische Vakzine, wobei sie
besteht aus separierten, durch Bestrahlung inaktivierten
entsprechenden Tumorzellen, inkubiert mit NDV-Virus unter
sterilen Bedingungen in serumfreiem Medium nach Patent
......(Patentanmeldung P 38 06 565.7), dadurch
gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein oder mehrere
immunpotenzierende Substanzen aufweist.
2. Vakzine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
immunpotenzierenden Substanzen Zytokine,
immunmodulierende Substanzen, Prostaglandin-Hemmer sowie
Hämatopoese-stimulierende Faktoren und/oder
Anti-Suppressiva umfassen.
3. Vakzine nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß die Vakzine neben einer oder mehreren der eigentlich
immunpotenzierenden Substanzen Zytokine,
immunmodulierende Substanzen und Prostaglandin-Hemmer
zusätzlich eine oder mehrere Hämatopoese-stimulierende
Faktoren und/oder Anti-Suppressiva enthält.
4. Verwendung einer virusmodifizierten tumorspezifischen
Vakzine, die besteht aus separierten, durch Bestrahlung
inaktivierten entsprechenden Tumorzellen, inkubiert mit
NDV-Virus unter sterilen Bedingungen in serumfreiem
Medium, wobei die Vakzine gegebenenfalls vor Applikation
nochmals bestrahlt ist, zusammen oder getrennt mit einer
oder mehreren immunpotenzierenden Substanzen gemäß
Anspruch 1 bis 3.
5. Verwendung eines in einer Verpackungseinheit
konfektionierten, aus zwei oder mehr räumlich getrennten
Zusammensetzungen bestehenden Mittels, von denen die eine
Phase eine virusmodifizierte tumorspezifische Vakzine,
die besteht aus separierten, durch Bestrahlung
inaktivierten entsprechenden Tumorzellen, inkubiert mit
NDV-Virus unter sterilen Bedingungen in serumfreiem
Medium, gegebenenfalls mit zusätzlich einer oder mehreren
immunpotenzierenden Substanzen gemäß Anspruch 1 bis 3,
jeweils in einer zur Therapie wirksamen Menge aufweist,
und die andere Phase eine oder mehrere
Verabreichungsdosen der immunpotenzierenden Substanz für
sich in einer Menge von 1/1000 bis zu der üblichen, in
der systemischen Therapie mit diesen Substanzen
angewandten Menge aufweist.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
die zweite Phase Zytokine, immunmodulierende Substanzen
und/oder Prostaglandin-Hemmer und zusätzlich
Hämatopoese-stimulierende Faktoren und/oder
Antisuppressiva aufweist.
7. Kit zur Verwendung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die
Verpackungseinheit jeweils eine Dosierungseinheit einer
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1
bis 3 und mehrere Dosierungseinheiten an
immunpotenzierender Substanz nach Anspruch 2 oder 3
aufweist.
8. Kit nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die
Verpackungseinheit als erste Phase eine virusmodifizierte
tumorspezifische Vakzine, die besteht aus separierten,
durch Bestrahlung inaktivierten entsprechenden
Tumorzellen, inkubiert mit NDV-Virus unter sterilen
Bedingungen in serumfreiem Medium, und als zweite Phase
eine immunpotenzierende Substanz, insbesondere eine
solche nach Anspruch 2 oder 3, aufweist.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3922444A DE3922444A1 (de) | 1988-03-01 | 1989-07-07 | Virusmodifizierte tumorvakzine fuer die immuntherapie von tumormetastasen |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3806565A DE3806565A1 (de) | 1988-03-01 | 1988-03-01 | Virusmodifizierte tumorvakzinen fuer die immuntherapie von tumormetastasen |
| DE3922444A DE3922444A1 (de) | 1988-03-01 | 1989-07-07 | Virusmodifizierte tumorvakzine fuer die immuntherapie von tumormetastasen |
Publications (1)
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|---|---|
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ID=25865374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3922444A Granted DE3922444A1 (de) | 1988-03-01 | 1989-07-07 | Virusmodifizierte tumorvakzine fuer die immuntherapie von tumormetastasen |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| 8340 | Patent of addition ceased/non-payment of fee of main patent |