JP5486507B2 - ヒドロキシアルキルデンプン誘導体およびその調製方法 - Google Patents
ヒドロキシアルキルデンプン誘導体およびその調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5486507B2 JP5486507B2 JP2010537332A JP2010537332A JP5486507B2 JP 5486507 B2 JP5486507 B2 JP 5486507B2 JP 2010537332 A JP2010537332 A JP 2010537332A JP 2010537332 A JP2010537332 A JP 2010537332A JP 5486507 B2 JP5486507 B2 JP 5486507B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- derivative
- formula
- reaction
- independently
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 ***C(*)(C(*)[C@@](C(*)CO*)OI)N Chemical compound ***C(*)(C(*)[C@@](C(*)CO*)OI)N 0.000 description 12
- BRTILDWAQVOAKZ-UHFFFAOYSA-N CCOC(COCCOCCON)OCC Chemical compound CCOC(COCCOCCON)OCC BRTILDWAQVOAKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N C1C2C1CCC2 Chemical compound C1C2C1CCC2 JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUYGKVWFXWDSMR-UHFFFAOYSA-N CC(CCC1(C)OCCO1)N Chemical compound CC(CCC1(C)OCCO1)N QUYGKVWFXWDSMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDJTYRYKEWMGAQ-UHFFFAOYSA-N CC1(CCCN)SCCCS1 Chemical compound CC1(CCCN)SCCCS1 IDJTYRYKEWMGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBLNABKMCOQNJZ-UHFFFAOYSA-N CC1(N)OCCO1 Chemical compound CC1(N)OCCO1 BBLNABKMCOQNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYUZDVRXJUFILC-SOFGYWHQSA-N CCOC(CCC/C=C/CCONC)OCC Chemical compound CCOC(CCC/C=C/CCONC)OCC RYUZDVRXJUFILC-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- ZUZJSGHZISKXCF-UHFFFAOYSA-N CCOC(CCNC(c(cc1)ccc1N)=O)OCC Chemical compound CCOC(CCNC(c(cc1)ccc1N)=O)OCC ZUZJSGHZISKXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCVDPBWJLBQWJH-UHFFFAOYSA-N CCOC(CCNC)OCC Chemical compound CCOC(CCNC)OCC YCVDPBWJLBQWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNFKVJYYNRMXSI-UHFFFAOYSA-N CNOCCC1OCCO1 Chemical compound CNOCCC1OCCO1 XNFKVJYYNRMXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMIMRMOSIVTUAA-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(c([N+]([O-])=O)c1)F)c1[N+]([O-])=O Chemical compound Cc(cc(c([N+]([O-])=O)c1)F)c1[N+]([O-])=O CMIMRMOSIVTUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
- C08B31/08—Ethers
- C08B31/12—Ethers having alkyl or cycloalkyl radicals substituted by heteroatoms, e.g. hydroxyalkyl or carboxyalkyl starch
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
- C08B31/08—Ethers
- C08B31/12—Ethers having alkyl or cycloalkyl radicals substituted by heteroatoms, e.g. hydroxyalkyl or carboxyalkyl starch
- C08B31/125—Ethers having alkyl or cycloalkyl radicals substituted by heteroatoms, e.g. hydroxyalkyl or carboxyalkyl starch having a substituent containing at least one nitrogen atom, e.g. cationic starch
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
(i)式(I)
M−L−A(II)
(Aは、アセタール基またはケタール基であり、ならびにLは、MおよびAを架橋するスペーサであり、式中、C*は、HASのMとの反応の前に場合により酸化される)による架橋化合物のアミノ基Mと反応させて、式(III)
HAS’は、ヒドロキシアルキルデンプン分子の残部であり、ならびにR1、R2およびR3は独立して、水素または直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基である)
で示すHAS誘導体を得るステップを含む方法に関する。
Aは、アセタールまたはケタール基であり、Lは、XおよびAを架橋するスペーサであり、
Xは、式(II)
HAS’は、ヒドロキシアルキルデンプン分子の残部であり、ならびにR1、R2およびR3は独立して、水素または直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基である。
本発明の状況において、「ヒドロキシアルキルデンプン(HAS)」という用語は、少なくとも1個のヒドロキシアルキル基によって置換されたデンプン誘導体を指す。本発明の好ましいヒドロキシアルキルデンプンは、式(I’)
HAS’は、ヒドロキシアルキルデンプン分子の残部であり、ならびにR1、R2およびR3は独立して、水素、直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基、または
R1、R2、R3、およびR4は独立して、水素、およびアルキル基、好ましくは水素およびメチル基であり、
mは2〜4であり、残基R1およびR2は、m個のCR1R2基中で同じかまたは異なることができ、
nは0〜20、好ましくは0〜4であり、
oは2〜20、好ましくは2〜4であり、ここで残基R3およびR4は、o個のCR3R4基において同じかまたは異なることができる。
一般に、本発明の方法も実施可能であり、本発明の誘導体も、ヒドロキシアルキルデンプン、特に上述したヒドロキシエチルデンプン以外のデンプンを使用しても調製可能であり、ただし、これらのデンプンも場合により(遊離)アルデヒド形と平衡状態にある、ヘミアセタール形で存在している還元末端を含有し、還元末端が好適に酸化されて各酸化形を与え得るという条件である。特に、高分枝、非置換または低置換デンプン生成物、すなわちアミロペクチンよりも著しく高い分岐度を有し、グリコーゲンのα−1,6分枝の程度を有する、またはこれさえ超過し、置換された場合にわずか0.3までの、好ましくは0.05〜0.3のモル置換MSを有するデンプンが利用可能である。MS(モル置換)という用語は、この高分岐、非置換または低置換デンプン生成物の状況で使用するように、アンヒドログルコース単位当りのヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピル基の平均数を意味する。MSは通常、試料中のヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピル基の含有量を決定することおよびその中に存在するアンヒドログルコース単位への計算割当によって測定される。MSは、ガスクロマトグラフィーによっても決定できる。分枝度は、ポリマー中のα−1,4,6−グリコシド結合アンヒドログルコースのmol%として、ガスクロマトグラフメチル化分析によって決定できる。分枝度がいずれの場合でも平均値であるのは、本発明の高分枝非置換または低置換デンプン生成物が多分散化合物であるためである。該高分枝、非置換または低置換デンプン生成物中のグルコース単位は、α−1,4およびα−1,6結合を介して結合される。分枝度は、全アンヒドログルコースαの合計のモル%中の−1,4,6−結合グルコース単位の割合を意味する。C2/C6比は、C−2における置換の、C−6における置換の比を表す。高分枝、非置換または低置換デンプン生成物は、分枝酵素を用いたトランスグルコシド化ステップによって達成可能な6%〜50%の好ましい分枝度を有する。なおさらに好ましくは、分枝度は、10〜45の、さらに好ましくは20〜40の範囲、例えば20、25、30、35、または40である。20を超えて40までの、好ましくは20を超えて30までの、例えば21〜40の、好ましくは21〜30の範囲も好ましい。この目的に使用できる開始物質は、原則として任意のデンプンであるが、好ましくは高い割合のアミロペクチンを有するワックス状デンプンまたはアミロペクチン画分そのものである。デンプン生成物の本発明による使用のために必要である分枝度は、これらの「他のデンプン」に関する限り、アンヒドログルコースのモル%で表した、8%〜20%の範囲内である。このことは、本発明の目的に使用できるデンプン生成物が平均で1個のα−1.6結合を、したがって12.5〜5グルコース単位ごとに1個の分枝点を有することを意味する。好ましい高分岐、非置換または低置換デンプン生成物は、10%を超えて20%までの、特に11%〜18%の分枝度を有する。より高い分枝度は、本発明のデンプン生成物のより高い溶解度および体内でのこれらの溶解したデンプン生成物のより高い生物学的利用能を意味する。分枝度が10%超の、特に11%〜18%の未修飾デンプン生成物が特に選好される。高分枝、非置換または低置換デンプン生成物は、遊離ヒドロキシル基のヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピル基による部分誘導体化が適切に後続する、いわゆる分枝または転移酵素を使用する標的化酵素的構築によって調製できる。この代わりに、いわゆる分枝または転移酵素を使用する酵素的構築によって、ヒドロキシエチル化またはヒドロキシプロピル化デンプンを高分枝、非置換または低置換デンプン生成物に変換することも可能である。10%までの分枝度を持つ分枝デンプン生成物をコムギデンプンから酵素的に得ることは、それ自体公知であり、例えば国際公開第00/66633号パンフレットに記載されている。好適な分枝または転移酵素およびそれを得ることは、国際公開第00/18893号パンフレット、米国特許第4454161号明細書、欧州特許出願公開第0418945号明細書、特開2001−294601号公報または米国特許出願公開第2002/065410号明細書に記載されている。この後者の刊行物は、4%を超え10%以上の分枝度を有する未修飾デンプン生成物について記載している。酵素的トランスグリコシル化は、それ自体公知の方式で、例えばワックス状コーンスターチ、高いアミロペクチン含有量を有するジャガイモから得たジャガイモデンプン、またはコメからの、マニオクからの、コムギからの、高いアミロペクチン含有量を有するコムギからの、トウモロコシからの、高いアミロペクチン含有量を有するトウモロコシからの、もしくは高いアミロース含有量を有するトウモロコシからのデンプンを適切な酵素によって、水溶液中で6〜8のpH値および25〜40℃の温度の穏和な条件下でインキュベートすることによって実施できる。分子量Mwは、高分枝、非置換または低置換デンプン生成物の状況で使用するように、重量平均分子量を意味する。これは、それ自体公知の方式で各種の方法によって、すなわち光散乱およびRI検出と併せたゲル透過クロマトグラフィー(GPC)または高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって決定できる。置換デンプンに好ましいC2/C6比は、5〜9の範囲内である。高分枝、非置換または低置換デンプン生成物の高い分岐度によって、その水への溶解度は、デンプン生成物を溶解させておくために、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピル置換が完全にまたは実質的に分配できるような程度まで上昇する。高分枝、非置換または低置換デンプン生成物の平均分子量は、腹膜の浸透限界による好適な方式で増加させることができる。この場合に使用できる特徴的な変数は、いわゆるボトム画分のGPC値BF90%(より小さい分子画分の割合の尺度としての、ピーク面積の90%での分子量)でもある。分子量の適切な上昇と同時の、腹膜での急激な吸収低下によって、より高い限外濾過(UF)効率が達成可能である。同時に、内在性アミラーゼによる分解によって産生され、もはやアミラーゼによってさらに分解することができず、臓器または組織に貯蔵されている高分子量残留断片は、もはや発生しないか、または今やわずかな程度までしか発生しない。
アセタール基またはケタール基Aに関する限り、具体的な制限は存在しない。本発明の状況において、「アセタール基」という用語は硫黄アセタールおよび窒素アセタールも含み、「ケタール基」という用語は硫黄ケタールおよび窒素ケタールも含む。さらに、「アセタール基」という用語に関する限り、ヘミアセタールは明示的に除外され、「ケタール基」という用語に関する限り、ヘミケタールは明示的に除外される。
Z1およびZ2はそれぞれ独立して、OまたはSまたはNRxであり、好ましくはOであり、ここでRxは、Hまたは低級アルキル、例えばメチル、エチル、またはプロピル、例えばn−プロピルもしくはi−プロピル、またはC(O)−Ryであり、ここでRyは、好ましくはC1−C6アルキルおよびC6−C14アリールからなる群よりは選択され、なおさらに好ましくは場合により置換された、好ましくは非置換であるメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、およびtert−ブチルからなる群より選択され;Rxは好ましくはHである。
A1およびA2はそれぞれ独立して、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、ベンジル、1,1,1−トリクロロエチル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、エトキシベンジルであり、または式(IIb)
A1およびA2はひとまとめにされて、−(CH2)2−または−(CH2)3−または−(CH2CH(CH3))−であり、ならびに
A3は、Hもしくはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ペンチル、ベンジルであり、またはアミノ基MのN原子もしくはLに含まれる好適な原子と共に環を形成する。
アミノ基Mに関する限り、アミノ酸が酸化または非酸化還元末端のどちらかと、すなわちHAS、好ましくはHESの還元末端サッカライドユニットの炭素原子C*を介して、非酸化状態で、すなわちヘミアセタールとしてもしくは遊離アルデヒド基として、または酸化状態で、すなわちラクトンとしてもしくは遊離カルボキシ基として反応できるという条件で、特定の制限は存在しない。「アミノ基」という用語は本願明細書で使用するように、アミノ基、例えばプロトン化アミノ基の、製薬的に許容されるアニオンとの好適な塩、例えば塩化物、硫酸水素塩、硫酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、リン酸塩、またはリン酸水素塩も含む。
Yは、存在しないか、または
R’は、Hまたはヒドロキシ基またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、および置換アルキルアリールからなる群より選択される有機残基である。本明細書において、「アルキル」という用語は、非分枝アルキル残基、分枝アルキル残基、およびシクロアルキル残基に関する。好ましくは、これらの有機残基のそれぞれが1〜10個の炭素原子を有する。考えられる置換基として、ハロゲン、例えばF、ClまたはBrが挙げられる。好ましくは、有機残基は非置換炭化水素である。
本発明により、架橋性化合物の官能基MおよびAは、好適なスペーサによって分離される。「スペーサ」という用語は本願明細書によって使用するように、MおよびAを架橋する任意の好適な化学部分に関する。
L1およびL2はそれぞれ独立して、Hまたはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、および残基−O−R”からなる群より選択される有機残基であり、R”は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリールからなる群より選択される。
式中、n、L1およびL2は、好ましくは上で定義した通りであり
M−T−(CL1L2)n−A
M−(CL1L2)n−T−A
M−T1−(CL1L2)n−T2−A
−C−C二重結合またはC−C三重結合または芳香族C−C結合。
−チオ基またはヒドロキシ基。
−アルキルスルホン酸ヒドラジド、アリールスルホン酸ヒドラジド。
−1,2−ジオール。
−1,2−アミノ−チオアルコール。
−アジド。
−1,2−アミノアルコール。
−アミノ基−NH2またはアミノアルキル基、アミノアリール基、アミノアラルキル基、もしくはアルカリアミノ基などの構造単位−NH−を含むアミノ基の誘導体。
−ヒドロキシアミノ基−O−NH2またはヒドロキシアルキルアミノ基、ヒドロキシアリールアミノ基、ヒドロキシアラルキルアミノ基、もしくはヒドロキシルアルカリルアミノ基などの構造単位−O−NH−を含むヒドロキシアミノ基の誘導体。
−それぞれ構造単位−NH−O−を含む、アルコキシアミノ基、アリールオキシアミノ基、アラルキルオキシアミノ基、またはアルカリルオキシアミノ基。
−カルボニル基を有する残基、−Q−C(=G)−M’、式中、Gは、OまたはSであり、M’は例えば、
−−−OHまたは−SH。
−−アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、またはアルカリルオキシ基。
−−アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、またはアルカリルチオ基。
−−アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アラルキルカルボニルオキシ基、アルカリルカルボニルオキシ基。
−−活性化エステル、例えばN−ヒドロキシスクシンイミドなどのイミド構造を有するヒドロキシルアミンのエステル。
−−NH−NH2、または−NH−NH−。
−−NO2。
−ニトリル基。
−カルボニル基、例えばアルデヒド基またはケト基。
−カルボキシ基。
−−N=C=O基または−N=C=S基。
−ビニルハライド基、例えばヨウ化ビニルまたは臭化ビニル基またはトリフレート。
−−C≡C−H。
−−(C=NH2Cl)−Oアルキル
−基−(C=O)−CH2−Hal、ここでHalは、Cl、Br、またはIである。
−−CH=CH−SO2−。
−構造−S−S−を含むジスルフィド基。
−
−
M−L’−(C=O)−NH−(CL1L2)n−A
または
M−L’−(C=O)−O−(CL1L2)n−A
または
M−L’−NH−(C=O)−(CL1L2)n−A
または
M−L’−O−(C=O)−(CL1L2)n−A
または
M−(CL1L2)n−(C=O)−NH−L”−A
または
M−(CL1L2)n−(C=O)−O−L”−A
または
M−(CL1L2)n−NH−(C=O)−L”−A
または
M−(CL1L2)n−O−(C=O)−L”−A
などの構造を有し得て、式中、L’およびL”は、構造単位−(CL1L2)n−を含むことも含まないこともある。
M−L’−(C=O)−NH−(CL1L2)n−A
または
M−(CL1L2)n−(C=O)−NH−L”−A
を有する架橋性化合物が好ましい。
M−(CL1L2)n−(C=O)−NH−(CL1L2)n−A
式中、各nはそれぞれ独立して、好ましくは1〜4の範囲、さらに好ましくは1〜3の範囲、例えば1、2、または3である。したがって、好ましいスペーサLは、構造
−(CL1L2)n−(C=O)−NH−(CL1L2)n−
を有する。
M−(CL1L2)3−(C=O)−NH−(CL1L2)3−A
または
M−(CL1L2)3−(C=O)−NH−(CL1L2)2−A
または
M−(CL1L2)2−(C=O)−NH−(CL1L2)3−A
または
M−(CL1L2)2−(C=O)−NH−(CL1L2)2−A[RS1]
である。
M−(CL1L2)3−(C=O)−NH−(CL1L2)2−A
または
M−(CL1L2)2−(C=O)−NH−(CL1L2)2−A
である。
M−(CH2)3−(C=O)−NH−(CH2)3−A
または
M−(CH2)3−(C=O)−NH−(CH2)2−A
または
M−(CH2)2−(C=O)−NH−(CH2)3−A
または
M−(CH2)2−(C=O)−NH−(CH2)2−A[RS2]
が特に好ましい。
M−(CH2)3−(C=O)−NH−(CH2)2−A
または
M−(CH2)2−(C=O)−NH−(CH2)2−A
が最も好ましい。
M−(CL1L2)n1−O−(CL1L2)n2−
を含む架橋性化合物のアミノ基Mに結合される。
−((CL1L2)n1−O)m−(CL1L2)n2−
などのスペーサ構造が挙げられ、mは1〜20の、好ましくは1〜10の、さらに好ましくは1〜6、例えば1、2、3、4、5、または6の整数である。特に好ましくは、mは1、2、または3、さらに好ましくは2または3である。好ましくは、n1は2〜4、さらに好ましくは2である。好ましくは、n2は1〜4、さらに好ましくは1または2である。したがって、好ましい構造は、一例として、
−((CL1L2)2−O)m−(CL1L2)−
およびさらに好ましくは
−((CH2)2−O)m−CH2−
である。
さらに好ましくは、Z1およびZ2はOであり、ならびになおさらに好ましくは、A1およびA2はどちらもエチルである。なおさらに好ましくは、スペーサLは、構造単位−(CL1L2)n−から成り、L1およびL2は好ましくはHであり、および整数nはなおさらに好ましくは、1〜20、好ましくは1〜10、さらに好ましくは1〜6、さら好ましくは1〜4、さらに好ましくは2である。
である。
である。
である。
したがって本発明は、上述の方法によって得られるまたは得たヒドロキシアルキルデンプン(HAS)誘導体に関する。
のHAS誘導体に関し、式中、Aは、アセタールまたはケタール基であり、Lは、XおよびAを架橋するスペーサである。
Xは、式(II)
M−L−A
で示す架橋性化合物のアミノ基Mと、式(I)
で示すヒドロキシアルキルデンプン(HAS)とによるHASの炭素原子C*を介した反応から生じる官能基であり、C*は、HASのMとの反応の前に場合によっては酸化され、
HAS’は、ヒドロキシアルキルデンプン分子の残部であり、ならびにR1、R2およびR3は独立して、水素または直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基である。
による残基であり、
Z1およびZ2はそれぞれ独立して、OまたはSまたはNRx、好ましくはOであり、Rxは、Hまたは低級アルキル、例えばメチル、エチル、またはプロピル、好ましくはHであり、
A1およびA2はそれぞれ独立して、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、ベンジル、1,1,1−トリクロロエチル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、エトキシベンジルであり、または式(IIb)
A3は、Hもしくはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ペンチル、ベンジルであり、またはアミノ基MのN原子もしくはLに含まれる好適な原子と共に環を形成し、A3は好ましくはHである。
式中、nは、1〜20の、好ましくは1〜10の、さらに好ましくは1〜6の、さらに好ましくは1〜4の、さらに好ましくは2の整数である。
本発明により、HAS、好ましくはHESは、デンプンの末端還元末端の炭素原子C*を介して架橋性化合物のアミノ基と反応することが可能であり、ここでC*は、HASとMとの反応の前に場合により酸化される。
したがって、本発明の第1の実施形態により、架橋性化合物はアミノ基を介して、HAS、好ましくはHESの末端還元末端の酸化されたC*原子と反応する。
さらに好ましくはHAS’はHES’である。
さらに好ましくはHAS’はHES’である。
式中、HAS’は好ましくはHES’である。
式中、架橋性化合物のアミノ基Mが1級アミノ基である場合に、R’はHであり、式中、架橋性化合物のアミノ基Mが1級アミノ基である場合に、R’はH以外の化学基である。R’の正確な化学的性質は架橋性化合物に依存し、したがって上の一般に考えられるおよび好ましくは利用される架橋性化合物の議論を参照されたい。
式中、なおさらに好ましくは、HESは、約1〜約1000kDaの、さらに好ましくは約1〜約800kDaの、さらに好ましくは約1〜約500kDaの、さらに好ましくは約2〜約400kDaの、さらに好ましくは約5〜約300kDaの、さらに好ましくは約10〜約200kDaの、特に約50〜約150kDaの平均分子量、0.1〜3の、好ましくは0.4〜1.3の、例えば0.4、0.5、0.6、0.7 0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、または1.3のモル置換、および2〜20の範囲の、さらに好ましくは2〜15の範囲の、およびなおさらに好ましくは3〜12の範囲のC2:C6置換の比を有する。
本発明の第2の好ましい実施形態により、架橋性化合物は、アミノ基を介してHAS、好ましくはHESの末端還元末端の非酸化C*原子と反応する、すなわちHAS分子の末端アルデヒド基はアルデヒド基として、および/または対応するヘミアセタール形として存在し得る。
または、本発明の目的のために上の開構造と同一と見なされ得る、対応する環状の構造式
ここで、対応する環状の構造式、すなわち
ここで、対応する環状の構造式、すなわち
ここで、対応する環状の構造式、すなわち
ここで、対応する環状の構造式、すなわち
ここで、対応する環状の構造式、すなわち
ここで、対応する環状の構造式、すなわち
ここで、対応する環状の構造式、すなわち
ここで、対応する環状の構造式、すなわち
ここで、対応する環状の構造式、すなわち
ここで、対応する環状の構造式、すなわち
ここで、対応する環状の構造式も含まれ、または
ここで、対応する環状の構造式、すなわち
ここで、対応する環状の構造式、すなわち
さらに好ましくは、HESは、約1〜約1000kDa、さらに好ましくは約1〜約800kDa、さらに好ましくは約1〜約500kDa、さらに好ましくは約2〜約400kDa、さらに好ましくは約5〜約300kDa、さらに好ましくは約10〜約200kDa、特に約50〜約150kDaの平均分子量、0.1〜3の、好ましくは0.4〜1.3の、例えば0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、または1.3のモル置換、および2〜20の範囲の、さらに好ましくは2〜15の範囲の、およびなおさらに好ましくは3〜12の範囲のC2:C6置換の比を有する。
完全を期すために、本発明により好ましくはないが、少なくとも2個のアルデヒド基が以下の式によるHASに導入されるように、HASが架橋性化合物との反応の前に酸化されることが考えられることに言及するものとする。
一般に、本発明のステップ(i)からのHAS誘導体は続いて、以下に記載するように反応する。好ましい実施形態により、ステップ(i)からのHAS誘導体は、反応ステップ(i)の後に好適に精製される。
A)水または好ましくは0.1〜100mmol/lの、さらに好ましくは1〜50mmol/lおよびさらに好ましくは5〜20mmol/lの、例えば約10mmol/mlの濃度、好ましくは2〜10の、さらに好ましくは4〜10の、さらに好ましくは6〜10およびさらに好ましくは8〜10の範囲、例えば約9のpHを有する緩衝水溶液を使用する限外濾過、交換サイクルの回数は、好ましくは10〜50、さらに好ましくは10〜40およびなおさらに好ましくは10〜30、例えば約20である。
B)水または好ましくは0.1〜100mmol/lの、さらに好ましくは1〜50mmol/lおよびさらに好ましくは5〜20mmol/lの、例えば約10mmol/mlの濃度、2〜10、さらに好ましくは4〜10の、さらに好ましくは6〜10およびさらに好ましくは7〜9の好ましい範囲のpHを有する緩衝水溶液を使用する透析、ここで5〜20重量%の好ましい濃度でHAS誘導体を含有する溶液が利用され;ならびにここで緩衝剤または水は、HES誘導体溶液に対して特に約100:1の過剰量で使用される。
C)エタノールまたはイソプロパノールによる沈殿、遠心分離および約10重量%の好ましい濃度を有する溶液を得るための水への再溶解、ならびに水または好ましくは0.1〜100mmol/lの、さらに好ましくは1〜50mmol/lおよびなおさらに好ましくは5〜20mmol/lの、例えば約10mmol/mlの濃度、2〜10の、さらに好ましくは4〜10の、さらに好ましくは6〜10およびさらに好ましくは7〜9の好ましい範囲のpHを有する緩衝水溶液を使用する、続いての限外濾過、交換サイクルの回数は、好ましくは10〜40、さらに好ましくは10〜30およびなおさらに好ましくは10〜20、例えば10である。
さらなる好ましい実施形態により、本発明は、上述のHES誘導体
(ii)式(III)によるHAS誘導体を生物活性剤H2N−BA’のアミノ基と、A基を介して還元的アミノ化によって反応させて、式(IV)
によるHAS誘導体を得るステップをさらに含む上述した方法にも関する。
によるHAS誘導体の非還元形を得るための条件下で、ステップ(ii)[RS3]の反応を実施することが考えられるが、少なくとも1つの好適な還元剤の存在下にて、還元的アミノ化条件下でステップ(ii)による反応を実施することが特に好ましい。特にこれらの条件下で、HAS誘導体のA基およびBAのH2N基から生じるアルデヒド基またはケト基の反応によって得た基−CH=N−は、−CH2−NH−に還元される。
のヒドロキシアルキルデンプン誘導体にも関し、
式中、Xは、式(II)
M−L−A(II)
の架橋性化合物のアミノ基M(式中、Xは、アミド基−C(=O)−NH−ではない)の、式(I)
式中、HAS’は、ヒドロキシアルキルデンプン分子の残部であり、ならびにR1、R2およびR3は独立して、水素または直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基であり、
式中、Aは、式(IIa)
式中、
Z1およびZ2はそれぞれ独立して、OまたはSまたはNRx、好ましくはOであり、ここでRxは、Hまたは低級アルキル、例えばメチル、エチル、またはプロピル、例えばn−プロピルもしくはi−プロピル、またはC(O)−Ryであり、ここでRyは、好ましくはC1−C6アルキルおよびC6−C14アリールからなる群よりは選択され、なおさらに好ましくは場合により置換された、好ましくは非置換であるメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、およびtert−ブチルからなる群より選択され;Rxは好ましくはHである。
A1およびA2はそれぞれ独立して、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、ベンジル、1,1,1−トリクロロエチル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、エトキシベンジルであり、または式(IIb)
式中、A1およびA2はひとまとめにされて、−(CH2)2−または−(CH2)3−または−(CH2CH(CH3))−であり、ならびに
式中、A3は、Hもしくはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ペンチル、ベンジルであり、またはアミノ基MのN原子もしくはLに含まれる好適な原子と共に環を形成し、A3は好ましくはHである。
および式中、Lは、MおよびAを架橋するスペーサであり、
式中、BA’は、BAのアミノ基の、還元的アミノ基を介したAとの、またはAに対応するアルデヒド基またはケト基との反応後に残存する、生物活性剤BA’−NH2の残部である。
式中、nは、1〜20の、好ましくは1〜10の、さらに好ましくは1〜6の、さらに好ましくは1〜4の、さらに好ましくは2の整数である。
式中、HASは好ましくはHESであり、ここで、なおさらに好ましくは、HESは、約1〜約1000kDaの、さらに好ましくは約1〜約800kDaの、さらに好ましくは約1〜約500kDaの、さらに好ましくは約2〜約400kDaの、さらに好ましくは約5〜約300kDaの、さらに好ましくは約10〜約200kDaの、特に約50〜約150kDaの平均分子量、0.1〜3の、好ましくは0.4〜1.3の、例えば0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、または1.3のモル置換、および2〜20の範囲の、さらに好ましくは2〜15の範囲の、およびなおさらに好ましくは3〜12の範囲のC2:C6置換の比を有する。
式中、HASは好ましくはHESであり、ここで、なおさらに好ましくは、HESは、約1〜約1000kDaの、さらに好ましくは約1〜約800kDaの、さらに好ましくは約1〜約500kDaの、さらに好ましくは約2〜約400kDaの、さらに好ましくは約5〜約300kDaの、さらに好ましくは約10〜約200kDaの、特に約50〜約150kDaの平均分子量、0.1〜3の、好ましくは0.4〜1.3の、例えば0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、または1.3のモル置換、および2〜20の範囲の、さらに好ましくは2〜15の範囲の、およびなおさらに好ましくは3〜12の範囲のC2:C6置換の比を有する。
式中、HASは好ましくはHESであり、ここで、なおさらに好ましくは、HESは、約1〜約1000kDaの、さらに好ましくは約1〜約800kDaの、さらに好ましくは約1〜約500kDaの、さらに好ましくは約2〜約400kDaの、さらに好ましくは約5〜約300kDaの、さらに好ましくは約10〜約200kDaの、特に約50〜約150kDaの平均分子量、0.1〜3の、好ましくは0.4〜1.3の、例えば0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、または1.3のモル置換、および2〜20の範囲の、さらに好ましくは2〜15の範囲の、およびなおさらに好ましくは3〜12の範囲のC2:C6置換の比を有する。
式中、HASは好ましくはHESであり、ここで、なおさらに好ましくは、HESは、約1〜約1000kDaの、さらに好ましくは約1〜約800kDaの、さらに好ましくは約1〜約500kDaの、さらに好ましくは約2〜約400kDaの、さらに好ましくは約5〜約300kDaの、さらに好ましくは約10〜約200kDaの、特に約50〜約150kDaの平均分子量、0.1〜3の、好ましくは0.4〜1.3の、例えば0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、または1.3のモル置換、および2〜20の範囲の、さらに好ましくは2〜15の範囲の、およびなおさらに好ましくは3〜12の範囲のC2:C6置換の比を有する。
式中、HASは好ましくはHESであり、ここで、なおさらに好ましくは、HESは、約1〜約1000kDaの、さらに好ましくは約1〜約800kDaの、さらに好ましくは約1〜約500kDaの、さらに好ましくは約2〜約400kDaの、さらに好ましくは約5〜約300kDaの、さらに好ましくは約10〜約200kDaの、特に約50〜約150kDaの平均分子量、0.1〜3の、好ましくは0.4〜1.3の、例えば0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、または1.3のモル置換、および2〜20の範囲の、さらに好ましくは2〜15の範囲の、およびなおさらに好ましくは3〜12の範囲のC2:C6置換の比を有する。
−Sommermeyer et al.,1987,Krankenhauspharmazie,8(8),271−278
−Weidler et al.,1991,Arzneimittelforschung/Drug Res.,41,494−498
−独国特許出願公開第2616086号明細書
−Spivak and Hogans,1989,Blood 73,90
−McMahon et al.,1990,Blood 76,1718
−国際公開第94/28024号パンフレット
−国際公開第02/080979号パンフレット
−国際公開第03/074087号パンフレット
−国際公開第03/074088号パンフレット
−国際公開第2005/014024号パンフレット
−国際公開第2005/092390号パンフレット
−国際公開第2004/024777号パンフレット
−国際公開第2004/024776号パンフレット
−国際公開第2005/092928号パンフレット
−米国特許出願公開第2006/0194940号明細書
−米国特許第7157546号明細書
−欧州特許出願公開第1591467号明細書
−国際公開第2004/022630号パンフレット
−米国特許第6916962号明細書
−米国特許第6956135号明細書
−国際公開第03/049699号パンフレット
−米国特許第5990237号明細書
−Klemm D.et al,Comprehensive Cellulose Chemistry Vol.2,1998,Whiley
−VCH,Weinheim,New York,especially chapter 4.4,Esterification of Cellulose(ISBN 3−527−29489−9
−国際公開第00/66633号パンフレット
−国際公開第00/18893号パンフレット
−米国特許第4454161号明細書
−欧州特許出願公開第0418945号明細書
−特開2001−294601号公報
−米国特許出願公開第2002/065410号明細書
−米国特許第6083909号明細書
−A.Skerra,Curr Opin Mol Ther.9(4),2007,pp.336−344−T.Hey et al.,Trends Biotechnol.23(10),2005,pp.514−522
−H.K.Binz et al.,Nat Biotechnol.23(10),2005,pp.1257−1268
−国際公開第2005/083103号パンフレット
−K.R.Reddy et al.Advanced Drug Delivery Reviews 54(2002)pp.571−586
HESアルドン酸(oxHES)は、分子量55kDaおよびモル置換0.7のHES(HES55/0.7)のHESから開始して、国際公開第2005/083103号パンフレットの実施例9に記載されているように合成した(該文献において、超分枝デンプン、HBSについての調製が記載されている)。
実施例1で調製したアセタール400mgに、適切な量の10mM HClを添加して、40%(w/v)の溶液を得た。溶液を21℃にて24時間撹拌しながらインキュベートして、アルデヒド官能基を脱保護した。pH値は、0.1M NaOHの添加によって結合緩衝液で使用する値まで調整した。
実施例1で調製したアセタール400mgに、適切な量の10mM HClを添加して、40%(w/v)の溶液を得た。溶液を21℃にて24時間撹拌しながらインキュベートして、アルデヒド官能基を脱保護した。pH値は、0.1M NaOHの添加によって結合緩衝液で使用する値まで調整した。
HESアルドン酸(oxHES)は、分子量100kDaおよびモル置換1.0のHES(HES100/1.0)のHESから開始して、国際公開第2005/083103号パンフレットの実施例Aに記載されているように合成した(該文献において、超分枝デンプンのHBSについての調製が記載されている)。
実施例4で調製したアセタール400mgに、適切な量の10mM HClを添加して、40%(w/v)の溶液を得た。溶液を21℃にて一晩撹拌しながらインキュベートして、アルデヒド官能基を脱保護した。pH値は、0.1M NaOHの添加によって結合緩衝液で使用する値まで調整した。
実施例4で調製したアセタール400mgに、適切な量の10mM HClを添加して、40%(w/v)の溶液を得た。溶液を21℃にて24時間インキュベートして、アルデヒド官能基を脱保護した。pH値は、0.1M NaOHの添加によって結合緩衝液で使用する値まで調整した。
実施例4で調製したアセタール400mgに、適切な量の10mM HClを添加して、40%(w/v)の溶液を得た。溶液を21℃にて一晩インキュベートして、アルデヒド官能基を脱保護した。pH値は、0.1M NaOHの添加によって結合緩衝液で使用する値まで調整した。
HES100/1.0 15gを酢酸ナトリウム緩衝液35g(pH=5およびc=1mol/l)に溶解させて、1−アミノ−3,3−ジエトキシプロパン2.07mlはもちろんのこと、シアノ水素化ホウ素ナトリウム1.885gも添加した。反応混合物を60℃にて16〜24時間撹拌して、水100mlで希釈し、水酸化ナトリウム希釈溶液で中和して、炭酸水素アンモニウム緩衝液(pH=9、c=10mmol/l、45サイクル)に対してはもちろんのこと、最後の5回の交換サイクルでは水に対しても、カットオフ10,000Daの膜を使用する限外濾過によってワークアップした。精製および濃縮HES誘導体溶液(約20重量%)は、カットオフが10,000Daの膜を使用して60℃の水酸化ナトリウム溶液(pH=12)で透析した。その後、生成物を凍結乾燥によって単離した。
実施例8からのHES−N−(3−プロピオアルデヒドジエチルアセタール)10mgをpH=2のHCl水溶液100ml(c=10mmol/l)に溶解して、40℃にて16〜24時間撹拌した。反応混合物は、pH=2のHCl水溶液(10サイクル)に対してはもちろんのこと、最後の5回の交換サイクルでは水に対しても、カットオフ10,000Daの膜を使用する限外濾過によって精製した。生成物の単離は、凍結乾燥によって実施した。
実施例8で調製したアセタール400mgに、適切な量の10mM HClを添加して、40%(w/v)の溶液を得た。溶液を21℃にて一晩撹拌しながらインキュベートして、アルデヒド官能基を脱保護した。pH値は、0.1M NaOHの添加によって結合緩衝液で使用する値まで調整した。
実施例9からの脱保護HESアルデヒドをEPO(ヒトEPOのアミノ酸配列を有し、市販のErypo(登録商標)(Ortho Biotech,Jansen−Cilag)またはNeoRecormon(登録商標)(Roche)と本質的に同じ特徴を有する組換えヒトEPO)溶液(反応緩衝液の0.1M酢酸ナトリウム緩衝液、pH5中10mg/ml)と合せた。HESアルデヒドを、EPO濃度に対して(Mnに基づいて)40倍モル過剰で添加した。反応混合物の得られたEPO濃度は3.2mg/mlであり、HESアルデヒド濃度は30%(w/v)であった。還元的アミノ化反応は、還元剤20mMの最終濃度を得るために反応緩衝液中で作製した0.5M NaCNBH3溶液の添加によって開始した。完全に混合した後に、反応物を5℃にて一晩インキュベートした。
実施例9からの脱保護HESアルデヒドをrh−Met−G−CSF溶液(反応緩衝液の0.1M酢酸ナトリウム緩衝液、pH5中5mg/ml;同じアミノ酸配列を有し、Amgen、Munchen、Dによる市販のNeupogen(登録商標)と本質的に同じ特徴を有するE.coliによって発現されたG−CSF)と合せた。HESアルデヒドを、G−CSF濃度に対して(Mnに基づいて)40倍モル過剰で添加した。反応混合物の得られたG−CSF濃度は1.3mg/mlであり、HESアルデヒド濃度は20%(w/v)であった。還元的アミノ化反応は、還元剤20mMの最終濃度を得るために反応緩衝液中で作製した0.5M NaCNBH3溶液の添加によって開始した。完全に混合した後に、反応物を10℃にて一晩インキュベートした。
Harlan Winkelmann GmbH(Borchen,Germany)より入手した、体重約18〜20グラムのBalb Cマウスを、室温21℃および相対湿度55%のEuro Standard Typ III(L×B×H 425×266×185mm)ケージに集団で収容した(1ケージ当り最大10匹)。「Tapvei Einstreu」4×4×1mm(アスペン材)をケージの底敷き材として使用した。さらに木毛を与えた。ケージは週1回、交換および清掃した。飲用水(pH3.8〜4の硫酸)を自由に与えた。動物ケージに番号を付けた。ケージ内では、動物の耳にマークを付け、さらに色分けした。処置開始の約1週間前の割当日に、最初の検診を実施した。健康な動物のみを使用した。
実施例5に従って調製した1つのoxHEX100/1.0インターフェロンα結合体を、実施例13によるin vivoアッセイで試験した。血清試料のEC50希釈を、静脈内注射後の時間に対して片対数プロットした。半減期は、指数関数適合曲線の傾きから計算した。試料の半減期は8.9時間であった(図20を参照)。
実施例10に従って調製した3つのHEX100/1.0インターフェロンα結合体を、実施例13によるin vivoアッセイで試験した。血清試料のEC50希釈の媒体を、静脈内注射後の時間に対して片対数プロットした。半減期は、指数関数適合曲線の傾きから計算した。試料の半減期は9.7時間であった(図22を参照)。
細胞培養培地での試験品目の予備希釈の後に、2倍段階希釈物を調製した。96ウェル・マイクロタイター・プレートにおいて、希釈したインターフェロンを−1希釈物当り4個複製で−新たにトリプシン処理したMDBK細胞に添加した(1ウェル当り40.000細胞)。アッセイを37℃にて24時間インキュベートした(1ウェル当りの総体積:175μl)。
((インターフェロン処置ウェル4個の平均吸収)−(負の対照の平均吸収))*100
(正の対照の平均吸収)−(負の対照の平均吸収)
実施例17において、本発明のHESリンカ誘導体を産生した。一方では、所与のリンカ構造に関して、HESは平均分子量およびその分子分布について変化した。他方、所与のHES開始物質では、リンカの化学的性質が変化した。
D 透析
DMF ジメチルホルムアミド
HES ヒドロキシエチルデンプン
HCl 塩酸
NaCNBH3 シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
UF 限外濾過
V 体積
Water 超純水(milliQ)
以下の表3、4、および5に示すような標的分子の量を適切な反応緩衝液中に移した。HESリンカ誘導体の表示量(リンカおよびHES種によって定義)を反応緩衝液に溶解させて、標的物質溶液と混合した。NaCNBH3を−通例、反応緩衝液中の新たに調製した0.5M原液として−通例20mMの最終濃度まで添加した。反応混合物を温度制御下で、温度「rxn T」にて反応時間「rxn t」にわたってインキュベートした。
rhIFNα:組換えヒトインターフェロンα2b
rhEPO:組換えヒトエリスロポエチン
rhG−CSF:追加のN末端メチオニンを含む組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子
rhFIX:組換えヒト凝固第IX因子
rhFVIIa:組換えヒト凝固第VIIa因子
rhGH:組換えヒト成長ホルモン
hFab:ヒト免疫グロブリンG分子に由来するFab断片
mIgG:マウス免疫グロブリンG
GLP−1:グルカゴン様ペプチド−1;アミノ酸1〜37
rAsparaginase:E.coliからの組換えアスパラギナーゼ
NH2−DNA:配列GGC TAC GTC CAG GAG CCA CCTを有する5’−アミノヘキシルスペーサ持つオリゴヌクレオチド
rhLeptin:組換えヒトレプチン
AmphoB:アンホテリシンB、CAS No.1397−89−3
Kemptide:Trp4−ケンプチド(Leu−Arg−Arg−Trp−Ser−Leu−Gly)、CAS No.80224−16−4
NaOAc:酢酸ナトリウム含有緩衝液
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸、CAS No.7365−45−9
(A.1)HBS 7kDaからのoxHBS−N−(3−プロピオアルデヒドジエチルアセタール)の調製
超分枝デンプン(HBS)アルドン酸は、国際公開第2005/083103号パンフレットの実施例9に従って、超分枝デンプン(Mw=7000ダルトン(7kDa)、平均分枝度:15mol%)から開始して合成した。得られたアルドン酸を80℃にて24時間乾燥することによって、対応するラクトンに変換した(省略形「oxHBS」は、HBSアルドン酸はもちろんのこと、対応するラクトンも指す)。
(A.1)で調製したアセタール750μgを0.01N HClに溶解させた。pHを1N HClで2.0に調整して、反応混合物を21℃にて18時間撹拌した。酢酸塩緩衝液(pH=7.0)中の1% BSA溶液2mlを、先に調製した混合物200μlに添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム140mgを0.1N酢酸塩緩衝液(pH=7.0)0.5mlに溶解させて、分割量50mlを反応混合物にただちに添加した。反応混合物を4℃で15時間貯蔵した。サイズ排除クロマトグラフィーによる反応混合物の分析によって、90%のHBS−BSA結合体の反応収率が明らかになった。(図24)
(A.1)と同様に調製した65kDa HBS−N−(3−プロピオアルデヒドジエチルアセタール)400mgに、適切な量の10mM HClを添加して、濃度40%(w/v)およびpH値2の溶液を得た。溶液を21℃にて一晩撹拌しながらインキュベートして、アルデヒド官能基を脱保護した。pH値は、結合前に0.1M NaOHの添加によって結合緩衝液で使用する値まで調整した。
(A.1)と同様に調製した65kDa HBS−N−(3−プロピオアルデヒドジエチルアセタール)400mgに、適切な量の10mM HClを添加して、濃度40%(w/v)の溶液を得た。溶液を21℃にて一晩撹拌しながらインキュベートして、アルデヒド官能基を脱保護した。pH値は、0.1M NaOHの添加によって結合緩衝液で使用する値まで調整した。
Claims (73)
- ヒドロキシアルキルデンプン誘導体を調製する方法であって、
(i)式(I)
で示すヒドロキシアルキルデンプン(HAS)を、このHASの還元末端の炭素原子C*を介して、式(II)
で示す架橋化合物のアミノ基Mと反応させるステップ
(Aが式(IIa)
Z 1 およびZ 2 がそれぞれ独立して、OまたはSまたはNR x であり、R x がHまたは低級アルキルまたはC(O)−R y であり、R y がC 1 −C 6 アルキルおよびC 6 −C 14 アリールからなる群よりは選択され、
A 1 およびA 2 がそれぞれ独立して、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、ベンジル、1,1,1−トリクロロエチル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、もしくはエトキシベンジルであるか、または式(IIb)
A 1 およびA 2 がひとまとめにされて、−(CH 2 ) 2 −または−(CH 2 ) 3 −または−(CH 2 CH(CH 3 ))−であり、
A 3 が、Hもしくはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ペンチル、ベンジルであるか、またはアミノ基MのN原子もしくはLに含まれる好適な原子と共に環を形成し、
C*は、前記HASのMとの反応の前に場合によっては酸化される)と、
式(III)
に示すHAS誘導体を得るステップ
(Xは、前記場合によっては酸化されるHASの還元末端の炭素原子C*を介したアミノ基MとHASとの反応から生じた官能基であり、
前記アミノ基Mが式(IIc)
Yが、存在しないか、または
Gが、OまたはSまたはNHであり、2個存在する場合には、各Gが独立して、OまたはSまたはNHであり、
R’が、Hまたはヒドロキシ基または1〜10個の炭素原子を有するアルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群より選択される有機残基であり、
MおよびAを架橋するLが、式(IId)
L 1 およびL 2 がそれぞれ独立して、Hまたはアルキルおよび置換アルキルからなる群より選択される有機残基であり、
nが1〜20の整数であり、
HAS’が、ヒドロキシアルキルデンプン分子の残部であり、R1、R2およびR3が独立して、水素または直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基である)と
を含む方法。 - R1、R2およびR3が独立して、−(CH2CH2O)n−H基であり、nが整数である請求項1に記載の方法。
- nが0、1、2、3、4、5または6である請求項2に記載の方法。
- 前記ヒドロキシアルキルデンプンがヒドロキシエチルデンプン(HES)である請求項1または2に記載の方法。
- Rxが、Hまたはメチル、エチルもしくはプロピル、またはC(O)−Ryであり、Ryが、置換もしくは非置換であるメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、およびtert−ブチルからなる群より選択される請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- Z1およびZ2がOであり、A3がHであり、A1およびA2がそれぞれエチルであるか、またはA1およびA2が式(IIb)による環を形成して、A1およびA2がひとまとめにされて−(CH2)2−である請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミノ基Mが、H2N−、H2N−O−、H2N−NH−(C=O)−、H3C−NH−またはH3C−NH−O−である請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミノ基Mが、H 2 N−、H 2 N−O−またはH 2 N−NH−(C=O)−である請求項7に記載の方法。
- (i)のステップにおいて、HASがその酸化還元末端を介して架橋性化合物のH2N−である前記アミノ基Mと反応して、前記反応が0〜80℃の範囲の温度で実施され、Xが−(C=O)−NH−である請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- (i)のステップにおいて、HASが、その非酸化還元末端を介して架橋性化合物のH2N−である前記アミノ基Mと反応して、前記反応が4〜7の範囲のpHにて20〜80℃の範囲の温度で実施され、Xが−CH=N−である請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- (i)のステップにおける前記HASの反応を、水性系において行う請求項10に記載の方法。
- (i)のステップにおいて、前記反応が、HAS誘導体を得るために還元剤の存在下で実施され、Xが−CH2−NH−である請求項9に記載の方法。
- 前記還元剤がNaCNBH 3 である請求項12に記載の方法。
- (i)のステップにおいて、HASが、その非酸化還元末端を介して架橋性化合物H2N−O−またはH2N−NH−(C=O)−である前記アミノ基Mと反応して、前記反応が4.5〜6.5の範囲のpHにて5〜80℃の範囲の温度で実施され、Xが−CH=N−O−または−CH=N−NH−(C=O)−である請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- (i)のステップにおける前記HASの反応を、水性系において行う請求項14に記載の方法。
- Lが−(CL1L2)n1−であり、nが1〜10の整数である請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- Lが−CH 2 −CH 2 −である請求項17のいずれか一項に記載の方法。
- Lが、少なくとも1個の構造単位−(CL1L2)n1−O−(CL1L2)n2−を含み、n1は、n2と等しいか又はn2とは異なる請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- Lが、−(CL 1 L 2 ) n1 −を介して前記架橋性化合物のアミノ基Mに結合される請求項19に記載の方法。
- Lが−((CL1L2)2−O)m−(CL1L2)−であり、mが1、2または3である請求項19または20に記載の方法。
- Lが−((CH 2 ) 2 −O) m −CH 2 −であり、mが2または3である請求項21に記載の方法。
- Lが−(CL1L2)n−(C=O)−NH−(CL1L2)n−であり、各nがそれぞれ独立して、好ましくは1〜4の範囲である請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- Lが−(CH 2 ) n −(C=O)−NH−(CH 2 ) n −であり、各nがそれぞれ独立して1〜3の範囲である請求項23に記載の方法。
- Lが、−(CH2)3−(C=O)−NH−(CH2)3−、−(CH2)3−(C=O)−NH−(CH2)2−、−(CH2)2−(C=O)−NH−(CH2)3−、および−(CH2)2−(C=O)−NH−(CH2)2−からなる群より選択される請求項23に記載の方法。
- 式(II)による架橋化合物M−L−Aが、
H2N−(CH2)2−CH(OCH2CH3)2、H2N−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−CH(OCH2CH3)2、H2N−(CH2)2−(C=O)−NH−(CH2)2−CH(OCH2CH3)2、H2N−(CH2)3−(C=O)−NH−(CH2)2−CH(OCH2CH3)2、H2N−(CH2)7−CH(OCH2CH3)2、H2N−O−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−CH(OCH2CH3)2およびH2N−NH−(C=O)−(CH2)2−(C=O)−NH−(CH2)2−CH(OCH2CH3)2からなる群より選択される請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。 - 式(II)による前記架橋化合物M−L−Aが1−アミノ−3,3−ジエトキシプロパンである請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- (ii)のステップの前に、式(III)による前記HAS誘導体のA基が前記対応するアルデヒドまたはケト基に変換される請求項29に記載の方法。
- (ii)のステップにおいて、前記反応が、還元剤の存在下で、0〜37℃の範囲の温度および3〜9の範囲のpHにて実施され、および(ii)のステップにおいて、前記HAS誘導体の生物活性剤BAに対する前記モル比が、前記HAS誘導体の数平均分子量(Mn)に基づいて、0.1:1〜200:1当量である請求項29または30に記載の方法。
- (ii)のステップにおいて、前記反応が水性系にて実施され、還元剤がNaCNBH 3 であり、温度が0〜25℃の範囲であり、pHが3〜7の範囲であり、および(ii)のステップにおいて、前記HAS誘導体の生物活性剤BAに対する前記モル比が、前記HAS誘導体の数平均分子量(M n )に基づいて、1:1〜50:1当量である請求項31に記載の方法。
- 前記生物活性化合物BAが、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ポリペプチドまたはタンパク質の機能性誘導体、断片またはミメティック、小型分子化合物またはオリゴヌクレオチドである請求項29〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質が、エリスロポエチン(EPO)、コロニー刺激因子(CSF)、インターフェロン(IFN)、第VII因子、第IX因子、成長ホルモン(GH)、Fab断片、免疫グロブリンG、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、アスパラギナーゼ、レプチン、インターロイキン−2、インターロイキン−11、α−1−アンチトリプシン、抗体、または抗体断片、または他のタンパク質骨格である請求項23に記載の方法。
- 式(III)
で示すヒドロキシアルキルデンプン(HAS)誘導体であって、
Xが、式(II)
M−L−A(II)
で示す架橋性化合物のアミノ基Mと、式(I)
で示すヒドロキシアルキルデンプン(HAS)とによるHASの炭素原子C*を介した反応から生じる官能基であり、C*が、HASとMとの反応の前に場合によっては酸化され、
(Aが式(IIa)
Z 1 およびZ 2 がそれぞれ独立して、OまたはSまたはNR x であり、R x がHまたは低級アルキルまたはC(O)−R y であり、R y がC 1 −C 6 アルキルおよびC 6 −C 14 アリールからなる群よりは選択され、
A 1 およびA 2 がそれぞれ独立して、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、ベンジル、1,1,1−トリクロロエチル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、もしくはエトキシベンジルであるか、または式(IIb)
A 1 およびA 2 がひとまとめにされて、−(CH 2 ) 2 −または−(CH 2 ) 3 −または−(CH 2 CH(CH 3 ))−であり、
A 3 が、Hもしくはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ペンチル、ベンジルであるか、またはアミノ基MのN原子もしくはLに含まれる好適な原子と共に環を形成し、
前記アミノ基Mが式(IIc)
Yが、存在しないか、または
Gが、OまたはSまたはNHであり、2個存在する場合には、各Gが独立して、OまたはSまたはNHであり、
R’が、Hまたはヒドロキシ基または1〜10個の炭素原子を有するアルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群より選択される有機残基であり、
MおよびAを架橋するLが、式(IId)
L 1 およびL 2 がそれぞれ独立して、Hまたはアルキルおよび置換アルキルからなる群より選択される有機残基であり、
nが1〜20の整数であり、
HAS’が、前記ヒドロキシアルキルデンプン分子の残部であり、R1、R2およびR3が独立して、水素または直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基であるHAS誘導体。 - R1、R2およびR3が独立して、−(CH2CH2O)n−H基であり、nが整数である請求項35に記載のHAS誘導体。
- nが0、1、2、3、4、5または6である請求項36に記載のHAS誘導体。
- 前記ヒドロキシアルキルデンプンがヒドロキシエチルデンプン(HES)である請求項35〜37のいずれか一項に記載のHAS誘導体。
- Rxが、Hまたはメチル、エチルもしくはプロピル、またはC(O)−Ryであり、Ryが、置換もしくは非置換であるメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、およびtert−ブチルからなる群より選択される請求項35〜38に記載のHAS誘導体。
- Xが、CH=N−、−CH2−NH−、−CH=N−O−、−CH2−NH−O−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−NH−NH−からなる群より選択される請求項35〜39のいずれか一項に記載のHAS誘導体。
- Xが、−CH 2 −NH−、−CH=N−、−CH=N−O−、−CH 2 −NH−O−および−CH=N−NH−(C=O)−からなる群より選択される請求項40に記載のHAS誘導体。
- Lが−(CL1L2)n1−であり、nが1〜10の整数である請求項35〜42のいずれか一項に記載のHAS誘導体。
- Lが−CH 2 −CH 2 −である請求項43に記載のHAS誘導体。
- Lが少なくとも1個の構造単位−(CL1L2)n1−O−(CL1L2)n2−を含み、n1は、n2と等しいかまたは異なる請求項35〜41のいずれか一項に記載のHAS誘導体。
- Lが−(CL 1 L 2 ) n1 −を介して前記架橋性化合物のアミノ基Mに結合される請求項45に記載のHAS誘導体。
- Lが−((CL1L2)2−O)m−(CL1L2)−であり、mが1、2または3である請求項45または46に記載のHAS誘導体。
- Lが−((CH 2 ) 2 −O) m −CH 2 −であり、mが2または3である請求項47に記載のHAS誘導体。
- Lが−(CL1L2)n−(C=O)−NH−(CL1L2)n−であり、各nがそれぞれ独立している請求項35〜41のいずれか一項に記載のHAS誘導体。
- Lが−(CH 2 ) n −(C=O)−NH−(CH 2 ) n −であり、各nがそれぞれ独立して1〜3の範囲である請求項49に記載のHAS誘導体。
- Lが、
−(CH2)3−(C=O)−NH−(CH2)3−、−(CH2)3−(C=O)−NH−(CH2)2−、−(CH2)2−(C=O)−NH−(CH2)3−、および−(CH2)2−(C=O)−NH−(CH2)2−、からなる群より選択される請求項49または50に記載のHAS誘導体。 - 式(IV)
で示すヒドロキシアルキルデンプン(HAS)誘導体であって、
Xが、アミド基−C(=O)−NH−ではなく、
Xが、式(II)
M−L−A(II)
で示す架橋性化合物のアミノ基Mと、式(I)
HAS’が、前記ヒドロキシアルキルデンプン分子の残部であり、ならびにR1、R2およびR3は独立して、水素または直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基であり、
Aが、式(IIa)
で示す残基であり
Z1およびZ2がそれぞれ独立して、OまたはSまたはNRxであり、Rxが、Hまたは低級アルキルまたはC(O)−Ryであり、Ryが、C1−C6アルキルおよびC6−C14アリールからなる群よりは選択され、
A1およびA2がそれぞれ独立して、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、ベンジル、1,1,1−トリクロロエチル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、エトキシベンジルであるか、または式(IIb)
(A1およびA2がひとまとめにされて、−(CH2)2−または−(CH2)3−または−(CH2CH(CH3))−である)
で示す環を形成し、
A3が、Hもしくはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ペンチル、ベンジルであるか、または前記アミノ基Mの前記N原子もしくはLに含まれる好適な原子と共に環を形成し、
前記アミノ基Mが式(IIc)
Yが、存在しないか、または
Gが、OまたはSまたはNHであり、2個存在する場合には、各Gが独立して、OまたはSまたはNHであり、
R’が、Hまたはヒドロキシ基または1〜10個の炭素原子を有するアルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群より選択される有機残基であり、
MおよびAを架橋するLが、式(IId)
L 1 およびL 2 がそれぞれ独立して、Hまたはアルキルおよび置換アルキルからなる群より選択される有機残基であり、
nが1〜20の整数であり、
BA’が、BAのアミノ基と、AとまたはAに対応するアルデヒド基またはケト基とによる還元的アミノ化を介した反応後に残存する生物活性剤BA’−NH2の残部であるHAS誘導体。 - 式(IIa)のR x が、Hまたはメチル、エチルもしくはプロピル、またはC(O)−R y であり、R y が、置換もしくは非置換であるメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、およびtert−ブチルからなる群より選択される請求項54に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
- Xが、−CH2−NH−、−CH=N−、−CH2−NH−O−、および−CH=N−O−からなる群より選択される請求項54または55に記載のHAS誘導体。
- Xが、−CH 2 −NH−および−CH 2 −NH−O−からなる群より選択される請求項56に記載のHAS誘導体。
- Lが−(CL1L2)n1−であり、nが1〜10の整数である請求項54〜58のいずれか一項に記載のHAS誘導体。
- Lが−CH 2 −CH 2 −である請求項59に記載のHAS誘導体。
- Lが少なくとも1個の構造単位−(CL1L2)n1−O−(CL1L2)n2−を含み、n1が、n2と等しいかまたは異なる請求項54〜57のいずれか一項に記載のHAS誘導体。
- Lが、−(CL 1 L 2 ) n1 −を介して前記架橋性化合物のアミノ基Mに結合される請求項61に記載のHAS誘導体。
- Lが−((CL1L2)2−O)m−(CL1L2)−であり、mが1、2または3である請求項54〜57のいずれか一項に記載のHAS誘導体。
- Lが−((CH 2 ) 2 −O) m −CH 2 −であり、mが2または3である請求項63に記載のHAS誘導体。
- Lが−(CL1L2)n−(C=O)−NH−(CL1L2)n−であり、各nがそれぞれ独立している請求項54〜57のいずれか一項に記載のHAS誘導体。
- Lが−(CH 2 ) n −(C=O)−NH−(CH 2 ) n −であり、各nがそれぞれ独立して1〜3の範囲である請求項65に記載のHAS誘導体。
- Lが、
−(CH2)3−(C=O)−NH−(CH2)3−、−(CH2)3−(C=O)−NH−(CH2)2−、−(CH2)2−(C=O)−NH−(CH2)3−、および−(CH2)2−(C=O)−NH−(CH2)2−からなる群より選択される請求項65に記載のHAS誘導体。 - 前記生物活性化合物BAが、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ポリペプチドまたはタンパク質の機能性誘導体、断片またはミメティック、小型分子化合物またはオリゴヌクレオチドである請求項54〜68のいずれか一項に記載のHAS誘導体。
- 前記タンパク質が、エリスロポエチン(EPO)、コロニー刺激因子(CSF)、インターフェロン(IFN)、第VII因子、第IX因子、成長ホルモン(GH)、Fab断片、免疫グロブリンG、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、アスパラギナーゼ、レプチン、インターロイキン−2、インターロイキン−11、α−1−アンチトリプシン、抗体、または抗体断片、または他のタンパク質骨格である、請求項69に記載のHAS誘導体。
- 治療または予防剤としての請求項54〜70のいずれか一項に記載のHAS誘導体。
- ヒトまたは動物の体を治療する方法で使用するための請求項54〜70のいずれか一項に記載のHAS誘導体。
- 請求項54〜70のいずれか一項に記載のHAS誘導体を治療的有効量で含む製薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07024350A EP2070950A1 (en) | 2007-12-14 | 2007-12-14 | Hydroxyalkyl starch derivatives and process for their preparation |
EP07024350.6 | 2007-12-14 | ||
PCT/EP2008/010660 WO2009077154A1 (en) | 2007-12-14 | 2008-12-15 | Hydroxyalkyl starch derivatives and process for their preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011506652A JP2011506652A (ja) | 2011-03-03 |
JP5486507B2 true JP5486507B2 (ja) | 2014-05-07 |
Family
ID=39345136
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010537332A Expired - Fee Related JP5486507B2 (ja) | 2007-12-14 | 2008-12-15 | ヒドロキシアルキルデンプン誘導体およびその調製方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8404834B2 (ja) |
EP (2) | EP2070950A1 (ja) |
JP (1) | JP5486507B2 (ja) |
KR (1) | KR101578955B1 (ja) |
CN (1) | CN101918455B (ja) |
AU (1) | AU2008337931B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0821133A2 (ja) |
CA (1) | CA2707811A1 (ja) |
EA (1) | EA018222B1 (ja) |
ES (1) | ES2399003T3 (ja) |
HK (1) | HK1144780A1 (ja) |
IL (1) | IL206223A (ja) |
NZ (1) | NZ586021A (ja) |
WO (1) | WO2009077154A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201004220B (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10209821A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid |
DE10209822A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid |
CA2496317C (en) | 2002-09-11 | 2014-02-18 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Method of producing hydroxyalkyl starch derivatives |
WO2005014655A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
SG151261A1 (en) | 2004-03-11 | 2009-04-30 | Fresenius Kabi De Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein, prepared by reductive amination |
JP5396019B2 (ja) * | 2004-03-11 | 2014-01-22 | フレゼニウス・カビ・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ヒドロキシアルキルデンプンとタンパク質とのコンジュゲート |
EP1762250A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-14 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine |
EP2070950A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Hydroxyalkyl starch derivatives and process for their preparation |
JP2012500250A (ja) | 2008-08-21 | 2012-01-05 | オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト | 組換えにより産生したヒト第viii及び第ix因子 |
EP2341942A1 (en) | 2008-09-19 | 2011-07-13 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of therapeutic peptides |
WO2011035065A1 (en) * | 2009-09-17 | 2011-03-24 | Nektar Therapeutics | Monoconjugated chitosans as delivery agents for small interfering nucleic acids |
KR101872203B1 (ko) * | 2010-04-20 | 2018-08-02 | 옥타파마 아게 | 약학 단백질을 위한 신규한 안정화제 |
US20140073778A9 (en) * | 2010-07-09 | 2014-03-13 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation |
DK2809327T3 (en) * | 2012-01-30 | 2018-11-26 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | HYDROXYAL REFRIGERATOR FOR CANCER TREATMENT BY TUMOR GROWTH REDUCTION |
PL228735B1 (pl) * | 2012-02-27 | 2018-04-30 | Inst Immunologii I Terapii Doswiadczalnej Pan | Zastosowanie koniugatu składającego się z nośnika i zawiązanego z nim kowalencyjnie leku |
RU2497828C1 (ru) * | 2012-06-22 | 2013-11-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук | Гидрофильный конъюгат гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола |
EP2976366A1 (en) * | 2013-03-20 | 2016-01-27 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Hydroxyalkyl starch derivatives as reactants for coupling to thiol groups |
ES2625762T3 (es) * | 2013-06-13 | 2017-07-20 | Coöperatie Avebe U.A. | Composiciones adhesivas acuosas basadas en almidón y utilizaciones de las mismas |
CN103554283B (zh) * | 2013-10-10 | 2016-09-14 | 西北大学 | 含多巴胺和聚乙二醇的功能型淀粉及其制备方法和应用 |
KR101702870B1 (ko) * | 2015-08-31 | 2017-02-06 | 한림대학교 산학협력단 | (-)-피니디논 합성방법 |
CN105418754A (zh) * | 2015-09-30 | 2016-03-23 | 天津药物研究院有限公司 | 羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽及其制备和应用 |
CN110256069B (zh) * | 2019-06-25 | 2021-11-30 | 济南大学 | 一种可光固化的3d打印成型用染色齿科氧化锆陶瓷料浆的制备方法 |
Family Cites Families (136)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3191291A (en) * | 1959-01-21 | 1965-06-29 | Continental Can Co | Art of producing very thin steel and like sheets in wide strips |
NL269801A (nl) * | 1960-10-04 | 1964-03-10 | Farbwerke Höchst Ag | Werkwijze ter bereiding van in water onoplosbare kleurstoffen |
GB1385403A (en) * | 1971-07-14 | 1975-02-26 | Unilever Ltd | Process for preparing oxidised carbohydrates |
GB1419080A (en) | 1972-12-29 | 1975-12-24 | Cheminova As | Chemical compounds having juvenile hormone activity |
US4179337A (en) * | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4125492A (en) * | 1974-05-31 | 1978-11-14 | Pedro Cuatrecasas | Affinity chromatography of vibrio cholerae enterotoxin-ganglioside polysaccharide and the biological effects of ganglioside-containing soluble polymers |
US4001200A (en) * | 1975-02-27 | 1977-01-04 | Alza Corporation | Novel polymerized, cross-linked, stromal-free hemoglobin |
CA1055932A (en) | 1975-10-22 | 1979-06-05 | Hematech Inc. | Blood substitute based on hemoglobin |
DE2616086C2 (de) | 1976-04-13 | 1986-04-03 | Dr. Eduard Fresenius, Chemisch-pharmazeutische Industrie KG, 6380 Bad Homburg | Substanz zur Verwendung in einem kolloidalen Blutvolumenersatzmittel aus Hydroxyethylstärke und Hämoglobin |
GB1578348A (en) * | 1976-08-17 | 1980-11-05 | Pharmacia Ab | Products and a method for the therapeutic suppression of reaginic antibodies responsible for common allergic |
FR2378094A2 (fr) | 1977-01-24 | 1978-08-18 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux reactifs biologiques constitues par des supports solides sur lesquels sont couples des composes organiques comportant un residu glucidique |
EP0019403B1 (en) | 1979-05-10 | 1985-07-31 | American Hospital Supply Corporation | Hydroxyalkyl-starch drug carrier |
DE3029307A1 (de) | 1980-08-01 | 1982-03-04 | Dr. Eduard Fresenius, Chemisch-pharmazeutische Industrie KG, 6380 Bad Homburg | Haemoglobin enthaltendes blutersatzmittel |
US4454161A (en) | 1981-02-07 | 1984-06-12 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Process for the production of branching enzyme, and a method for improving the qualities of food products therewith |
JPS57206622A (en) * | 1981-06-10 | 1982-12-18 | Ajinomoto Co Inc | Blood substitute |
IE56026B1 (en) | 1982-10-19 | 1991-03-27 | Cetus Corp | Cysteine-depleted muteins of biologically active proteins |
ATE78293T1 (de) | 1983-05-27 | 1992-08-15 | Texas A & M Univ Sys | Verfahren zur herstellung eines rekombinanten baculovirus-expressionsvektors. |
DE3482812D1 (de) | 1983-10-11 | 1990-08-30 | Fidia Spa | Fraktionen von hyaluronsaeure mit pharmazeutischer aktivitaet, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
NZ210501A (en) | 1983-12-13 | 1991-08-27 | Kirin Amgen Inc | Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence |
US4703008A (en) * | 1983-12-13 | 1987-10-27 | Kiren-Amgen, Inc. | DNA sequences encoding erythropoietin |
US4952496A (en) * | 1984-03-30 | 1990-08-28 | Associated Universities, Inc. | Cloning and expression of the gene for bacteriophage T7 RNA polymerase |
IL77081A (en) | 1984-12-04 | 1999-10-28 | Genetics Inst | AND sequence encoding human erythropoietin, a process for its preparation and a pharmacological preparation of human erythropoietin |
DE3501616A1 (de) | 1985-01-17 | 1986-07-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von hydroxylamin-derivaten |
US4667016A (en) * | 1985-06-20 | 1987-05-19 | Kirin-Amgen, Inc. | Erythropoietin purification |
US4766106A (en) * | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
US4863964A (en) | 1985-07-02 | 1989-09-05 | Biomedical Frontiers, Inc. | Method for the stabilization of deferoxamine to chelate free ions in physiological fluid |
US5217998A (en) | 1985-07-02 | 1993-06-08 | Biomedical Frontiers, Inc. | Composition for the stabilization of deferoxamine to chelate free ions in physiological fluid |
DD279486A1 (de) | 1986-03-10 | 1990-06-06 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur aktivierung von hydroxylgruppenhaltigen polymeren verbindungen |
US6673347B1 (en) * | 1986-04-30 | 2004-01-06 | Gryphon Therapeutics | Polypeptide and protein derivatives and process for their preparation |
GB8610551D0 (en) | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Hoffmann La Roche | Polypeptide & protein derivatives |
IT1203814B (it) | 1986-06-30 | 1989-02-23 | Fidia Farmaceutici | Esteri dell'acido alginico |
FR2600894B1 (fr) * | 1986-07-02 | 1989-01-13 | Centre Nat Rech Scient | Conjugues macromoleculaires d'hemoglobine, leur procede de preparation et leurs applications |
US5362853A (en) * | 1986-12-23 | 1994-11-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Polypeptide derivatives of human granulocyte colony stimulating factor |
US5214132A (en) * | 1986-12-23 | 1993-05-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Polypeptide derivatives of human granulocyte colony stimulating factor |
EP0307827A3 (en) | 1987-09-15 | 1989-12-27 | Kuraray Co., Ltd. | Novel macromolecular complexes, process for producing same and medicinal use of such complexes |
IL84252A (en) | 1987-10-23 | 1994-02-27 | Yissum Res Dev Co | Phospholipase inhibiting compositions |
US4904584A (en) * | 1987-12-23 | 1990-02-27 | Genetics Institute, Inc. | Site-specific homogeneous modification of polypeptides |
US4847325A (en) * | 1988-01-20 | 1989-07-11 | Cetus Corporation | Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1 |
DK110188D0 (da) | 1988-03-02 | 1988-03-02 | Claus Selch Larsen | High molecular weight prodrug derivatives of antiinflammatory drugs |
FR2630329B1 (fr) | 1988-04-20 | 1991-07-05 | Merieux Inst | Conjugues macromoleculaires d'hemoglobine, leur procede de preparation et leurs applications |
IT1219942B (it) | 1988-05-13 | 1990-05-24 | Fidia Farmaceutici | Esteri polisaccaridici |
US4900780A (en) * | 1988-05-25 | 1990-02-13 | Masonic Medical Research Laboratory | Acellular resuscitative fluid |
US4925677A (en) * | 1988-08-31 | 1990-05-15 | Theratech, Inc. | Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents |
US5420105A (en) * | 1988-09-23 | 1995-05-30 | Gustavson; Linda M. | Polymeric carriers for non-covalent drug conjugation |
US5218092A (en) * | 1988-09-29 | 1993-06-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Modified granulocyte-colony stimulating factor polypeptide with added carbohydrate chains |
DE3836600A1 (de) | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Wolff Walsrode Ag | Kohlensaeureester von polysacchariden und verfahren zu ihrer herstellung |
WO1990006952A1 (en) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Kirin-Amgen, Inc. | Chemically modified granulocyte colony stimulating factor |
US6261800B1 (en) * | 1989-05-05 | 2001-07-17 | Genentech, Inc. | Luteinizing hormone/choriogonadotropin (LH/CG) receptor |
DE3919729C3 (de) * | 1989-06-16 | 1997-06-19 | Fresenius Ag | Hydroxyethylstärke als Plasmaexpander, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als kolloidales Plasmaersatzmittel |
NL8902128A (nl) | 1989-08-23 | 1991-03-18 | Avebe Coop Verkoop Prod | Vertakkingsenzym en gebruik daarvan. |
JP2896580B2 (ja) | 1989-08-25 | 1999-05-31 | チッソ株式会社 | アミロース―リゾチームハイブリッドと活性化糖およびその製造法 |
AU646822B2 (en) | 1989-10-13 | 1994-03-10 | Kirin-Amgen Inc. | Erythropoietin isoforms |
US5169784A (en) | 1990-09-17 | 1992-12-08 | The Texas A & M University System | Baculovirus dual promoter expression vector |
DK130991D0 (da) * | 1991-07-04 | 1991-07-04 | Immunodex K S | Polymere konjugater |
US5281698A (en) * | 1991-07-23 | 1994-01-25 | Cetus Oncology Corporation | Preparation of an activated polymer ester for protein conjugation |
DE4130807A1 (de) * | 1991-09-17 | 1993-03-18 | Wolff Walsrode Ag | Verfahren zur herstellung von polysaccharidcarbonaten |
US6172208B1 (en) * | 1992-07-06 | 2001-01-09 | Genzyme Corporation | Oligonucleotides modified with conjugate groups |
GB2270920B (en) * | 1992-09-25 | 1997-04-02 | Univ Keele | Alginate-bioactive agent conjugates |
CA2110543A1 (en) | 1992-12-09 | 1994-06-10 | David E. Wright | Peg hydrazone and peg oxime linkage forming reagents and protein derivatives thereof |
NZ250375A (en) | 1992-12-09 | 1995-07-26 | Ortho Pharma Corp | Peg hydrazone and peg oxime linkage forming reagents and protein derivatives |
EP0601417A3 (de) * | 1992-12-11 | 1998-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Physiologisch verträglicher und physiologisch abbaubarer, Kohlenhydratrezeptorblocker auf Polymerbasis, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
US5581476A (en) * | 1993-01-28 | 1996-12-03 | Amgen Inc. | Computer-based methods and articles of manufacture for preparing G-CSF analogs |
DE69401109T2 (de) | 1993-03-16 | 1997-05-28 | Hemosol Inc | Selektive vernetzung von hemoglobin mittels oxidierten, ringgeöffneten sacchariden |
AU7097094A (en) | 1993-06-01 | 1994-12-20 | Enzon, Inc. | Carbohydrate-modified polymer conjugates with erythropoietic activity |
ZA946122B (en) | 1993-08-17 | 1995-03-20 | Amgen Inc | Erythropoietin analogs |
US5840900A (en) * | 1993-10-20 | 1998-11-24 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5876980A (en) * | 1995-04-11 | 1999-03-02 | Cytel Corporation | Enzymatic synthesis of oligosaccharides |
US6214331B1 (en) * | 1995-06-06 | 2001-04-10 | C. R. Bard, Inc. | Process for the preparation of aqueous dispersions of particles of water-soluble polymers and the particles obtained |
US5736533A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-07 | Neose Technologies, Inc. | Bacterial inhibition with an oligosaccharide compound |
WO1996040662A2 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Cellpro, Incorporated | Aminooxy-containing linker compounds and their application in conjugates |
US5981507A (en) * | 1995-12-14 | 1999-11-09 | Advanced Magnetics, Inc. | Polymeric carriers linked to nucleotide analogues via a phosphoramide bond |
US5723589A (en) * | 1995-12-21 | 1998-03-03 | Icn Pharmaceuticals | Carbohydrate conjugated bio-active compounds |
CA2242488A1 (en) | 1996-02-15 | 1997-08-21 | Novo Nordisk A/S | Conjugation of polypeptides |
US5717998A (en) * | 1996-03-07 | 1998-02-17 | Everett; Betty L. | Swimsuit with displaceable crotch |
US5696152A (en) | 1996-05-07 | 1997-12-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Taxol composition for use as organ preservation and cardioplegic agents |
TW517067B (en) | 1996-05-31 | 2003-01-11 | Hoffmann La Roche | Interferon conjugates |
DE19628705A1 (de) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Fresenius Ag | Neue Sauerstoff-Transport-Mittel, diese enthaltende Hämoglobin-Hydroxyethylstärke-Konjugate, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Blutersatzstoffe |
US5770645A (en) * | 1996-08-02 | 1998-06-23 | Duke University Medical Center | Polymers for delivering nitric oxide in vivo |
US6011008A (en) * | 1997-01-08 | 2000-01-04 | Yissum Research Developement Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Conjugates of biologically active substances |
US5952347A (en) * | 1997-03-13 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Quinoline leukotriene antagonists |
US6299881B1 (en) * | 1997-03-24 | 2001-10-09 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Uronium salts for activating hydroxyls, carboxyls, and polysaccharides, and conjugate vaccines, immunogens, and other useful immunological reagents produced using uronium salts |
US5990237A (en) | 1997-05-21 | 1999-11-23 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) aldehyde hydrates and related polymers and applications in modifying amines |
WO1999007719A1 (en) * | 1997-08-07 | 1999-02-18 | University Of Utah | Prodrugs and conjugates of thiol- and selenol- containing compounds and methods of use thereof |
US6875594B2 (en) * | 1997-11-13 | 2005-04-05 | The Rockefeller University | Methods of ligating expressed proteins |
US6624142B2 (en) * | 1997-12-30 | 2003-09-23 | Enzon, Inc. | Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs |
DE19808079A1 (de) | 1998-02-20 | 1999-08-26 | Schering Ag | Hydroxyethylstärke-Konjugate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
CA2233725A1 (en) | 1998-03-31 | 1999-09-30 | Hemosol Inc. | Hemoglobin-hydroxyethyl starch complexes |
US6153655A (en) * | 1998-04-17 | 2000-11-28 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
FR2783838B1 (fr) | 1998-09-25 | 2000-12-01 | Roquette Freres | Procede de preparation d'un melange d'enzymes de branchement de l'amidon extraites d'algues |
US6261594B1 (en) * | 1998-11-25 | 2001-07-17 | The University Of Akron | Chitosan-based nitric oxide donor compositions |
EP1035137A1 (en) * | 1999-03-12 | 2000-09-13 | Pasteur Merieux Serums Et Vaccins | Method for the reductive amination of polysaccharides |
FR2792941B1 (fr) | 1999-04-30 | 2001-07-27 | Roquette Freres | Polymeres solubles de glucose branches et leur procede d'obtention |
US7279176B1 (en) * | 1999-09-02 | 2007-10-09 | Rice University | Nitric oxide-producing hydrogel materials |
US20020065410A1 (en) | 1999-12-02 | 2002-05-30 | Antrim Richard L. | Branched starches and branched starch hydrolyzates |
US6555660B2 (en) * | 2000-01-10 | 2003-04-29 | Maxygen Holdings Ltd. | G-CSF conjugates |
US6586398B1 (en) * | 2000-04-07 | 2003-07-01 | Amgen, Inc. | Chemically modified novel erythropoietin stimulating protein compositions and methods |
JP2001294601A (ja) | 2000-04-11 | 2001-10-23 | Akita Prefecture | 高度分岐澱粉と該高度分岐澱粉の製造方法 |
JP2002003398A (ja) | 2000-04-17 | 2002-01-09 | Ltt Institute Co Ltd | 徐放製剤、その製造法及びワクチン |
DE10041541A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Michael Duchene | Rekombinante Allergene aus der Motte Plodia interpunctella |
US6417347B1 (en) * | 2000-08-24 | 2002-07-09 | Scimed Life Systems, Inc. | High yield S-nitrosylation process |
DE10105921A1 (de) | 2001-02-09 | 2002-08-14 | Braun Melsungen Ag | An Kolloide gebundene Arzneiwirkstoffe |
DE10112825A1 (de) | 2001-03-16 | 2002-10-02 | Fresenius Kabi De Gmbh | HESylierung von Wirkstoffen in wässriger Lösung |
DE10126158A1 (de) | 2001-05-30 | 2002-12-12 | Novira Chem Gmbh | Eine Methode zur Synthese von Gemischen einfach aktivierter und nicht aktivierter Polyoxyalkylene zur Modifizierung von Proteinen |
DE10129369C1 (de) | 2001-06-21 | 2003-03-06 | Fresenius Kabi De Gmbh | Wasserlösliches, einen Aminozucker aufweisendes Antibiotikum in Form eines Pol ysaccharid-Konjugats |
DE10135694A1 (de) | 2001-07-21 | 2003-02-06 | Supramol Parenteral Colloids | Amphiphile Stärke-und Hydroxyethylstärke-Konjugate |
US7179617B2 (en) * | 2001-10-10 | 2007-02-20 | Neose Technologies, Inc. | Factor IX: remolding and glycoconjugation of Factor IX |
US7125843B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-10-24 | Neose Technologies, Inc. | Glycoconjugates including more than one peptide |
US6375846B1 (en) * | 2001-11-01 | 2002-04-23 | Harry Wellington Jarrett | Cyanogen bromide-activation of hydroxyls on silica for high pressure affinity chromatography |
DE10155098A1 (de) | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Supramol Parenteral Colloids | Mittel zur Prävention von mykotischen Kontaminationen bei der Zell- und Gewebekultur bakteriellen, pflanzlichen, animalischen und humanen Ursprungs, bestehend aus Polyen-Makrolid-Konjugaten mit Polysacchariden |
AU2002357806A1 (en) | 2001-12-11 | 2003-06-23 | Sun Bio, Inc. | Novel monofunctional polyethylene glycol aldehydes |
US6916962B2 (en) | 2001-12-11 | 2005-07-12 | Sun Bio, Inc. | Monofunctional polyethylene glycol aldehydes |
US6956135B2 (en) | 2001-12-11 | 2005-10-18 | Sun Bio, Inc. | Monofunctional polyethylene glycol aldehydes |
DE10209821A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid |
DE10209822A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid |
JP4272537B2 (ja) | 2002-03-13 | 2009-06-03 | 北京鍵▲凱▼科技有限公司 | Y型分鎖親水性ポリマー誘導体、それらの調製方法、前記誘導体および薬剤分子の結合生成物、ならびに前記結合生成物を含む医薬組成物 |
JP2003314520A (ja) * | 2002-04-12 | 2003-11-06 | Kramski Gmbh | 平行ピン |
DE10217994A1 (de) | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Supramol Parenteral Colloids | Konjugate von hyperverzweigten Polysacchariden |
US20040101546A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-05-27 | Gorman Anne Jessica | Hemostatic wound dressing containing aldehyde-modified polysaccharide and hemostatic agents |
EP1591467A1 (en) | 2002-09-09 | 2005-11-02 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Conjugate between a polyethylene glycol having a terminal alkanal group and a human growth hormone |
KR100974843B1 (ko) | 2002-09-09 | 2010-08-11 | 넥타르 테라퓨틱스 | 수용성 중합체 알카날 |
DE10242076A1 (de) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | HAS-Allergen-Konjugate |
CA2496317C (en) | 2002-09-11 | 2014-02-18 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Method of producing hydroxyalkyl starch derivatives |
DE02020425T1 (de) | 2002-09-11 | 2004-07-15 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hasylierte Polypeptide, besonders hasyliertes Erythropoietin |
DE10254745A1 (de) | 2002-11-23 | 2004-06-03 | Supramol Parenteral Colloids Gmbh | Imidazolide von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe |
DE10256558A1 (de) * | 2002-12-04 | 2004-09-16 | Supramol Parenteral Colloids Gmbh | Ester von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe |
JP2007501870A (ja) * | 2003-08-08 | 2007-02-01 | フレゼニウス・カビ・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ヒドロキシアルキルデンプンとg−csfの複合体 |
AU2004262921B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-05-13 | Octapharma Ag | Conjugates of hydroxyalkyl starch and G-CSF |
US20080206182A1 (en) | 2003-08-08 | 2008-08-28 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of a Polymer and a Protein Linked by an Oxime Group |
WO2005014655A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
TWI356065B (en) * | 2003-08-08 | 2012-01-11 | Fresenius Kabi De Gmbh | Method of producing hydroxyalkyl starch derivative |
DE102004009783A1 (de) | 2004-02-28 | 2005-09-15 | Supramol Parenteral Colloids Gmbh | Hyperverzweigte Stärkefraktion, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Konjugate mit pharmazeutischen Wirkstoffen |
SG151261A1 (en) * | 2004-03-11 | 2009-04-30 | Fresenius Kabi De Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein, prepared by reductive amination |
DE202004021739U1 (de) | 2004-04-30 | 2010-09-02 | USGreentech, L.L.C., Cincinnati | Spezielles Rasen-Füllmaterial |
US7258661B2 (en) * | 2004-09-13 | 2007-08-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Stoma plug |
JP2009093397A (ja) * | 2007-10-09 | 2009-04-30 | Panasonic Corp | タッチパネル及びこれを用いた入力装置 |
EP2070950A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Hydroxyalkyl starch derivatives and process for their preparation |
-
2007
- 2007-12-14 EP EP07024350A patent/EP2070950A1/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-12-15 US US12/747,981 patent/US8404834B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-15 CA CA2707811A patent/CA2707811A1/en not_active Abandoned
- 2008-12-15 AU AU2008337931A patent/AU2008337931B2/en not_active Ceased
- 2008-12-15 ES ES08861816T patent/ES2399003T3/es active Active
- 2008-12-15 EA EA201000798A patent/EA018222B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-12-15 BR BRPI0821133-7A patent/BRPI0821133A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-12-15 WO PCT/EP2008/010660 patent/WO2009077154A1/en active Application Filing
- 2008-12-15 NZ NZ586021A patent/NZ586021A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-12-15 KR KR1020107015348A patent/KR101578955B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-12-15 JP JP2010537332A patent/JP5486507B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-15 CN CN200880125164XA patent/CN101918455B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-15 EP EP08861816A patent/EP2231711B1/en active Active
-
2010
- 2010-06-07 IL IL206223A patent/IL206223A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-06-14 ZA ZA2010/04220A patent/ZA201004220B/en unknown
- 2010-12-09 HK HK10111429.6A patent/HK1144780A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-02-19 US US13/770,275 patent/US20130230898A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL206223A0 (en) | 2010-12-30 |
HK1144780A1 (en) | 2011-03-11 |
IL206223A (en) | 2013-06-27 |
EA018222B1 (ru) | 2013-06-28 |
AU2008337931A1 (en) | 2009-06-25 |
ZA201004220B (en) | 2011-08-31 |
BRPI0821133A2 (pt) | 2015-06-16 |
ES2399003T3 (es) | 2013-03-25 |
EP2231711B1 (en) | 2012-11-07 |
KR20100099282A (ko) | 2010-09-10 |
US20130230898A1 (en) | 2013-09-05 |
US8404834B2 (en) | 2013-03-26 |
AU2008337931B2 (en) | 2013-10-31 |
CN101918455B (zh) | 2013-08-28 |
EP2231711A1 (en) | 2010-09-29 |
JP2011506652A (ja) | 2011-03-03 |
NZ586021A (en) | 2012-06-29 |
CN101918455A (zh) | 2010-12-15 |
WO2009077154A8 (en) | 2009-09-11 |
KR101578955B1 (ko) | 2015-12-21 |
CA2707811A1 (en) | 2009-06-25 |
EP2070950A8 (en) | 2009-08-19 |
US20100305033A1 (en) | 2010-12-02 |
EA201000798A1 (ru) | 2010-12-30 |
WO2009077154A1 (en) | 2009-06-25 |
EP2070950A1 (en) | 2009-06-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5486507B2 (ja) | ヒドロキシアルキルデンプン誘導体およびその調製方法 | |
AU2005225513B2 (en) | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein, prepared by reductive amination | |
AU2008337930B2 (en) | Method for producing a hydroxyalkyl starch derivative with two linkers | |
KR101303620B1 (ko) | 하이드록시알킬 스타치와 단백질의 컨쥬게이트 | |
JP2012211329A (ja) | ヒドロキシアルキルデンプンとg−csfの複合体 | |
KR20060037431A (ko) | 히드록시알킬 스타치 및 g-csf의 콘쥬게이트 | |
JP2007501870A (ja) | ヒドロキシアルキルデンプンとg−csfの複合体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111205 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130830 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131128 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140106 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140128 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140221 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5486507 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |