JP5290954B2 - スチリルピリジン誘導体及びアミロイド斑を結合させ画像化するためのその使用 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、新規のスチリルピリジン化合物、アミロイド−β凝集を診断用に画像化し阻害する上でのその使用及び、これらの化合物の製造方法に関する。

背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知衰退、不可逆的記憶喪失、失見当及び言語機能障害を特徴とする進行性神経変性障害である。ＡＤ脳切片を死後検査することにより、高度にリン酸化されたタンパク質のフィラメントにより形成された数多くの神経原線維のもつれ（ＮＦＴ）及びアミロイド−β（Ａβ）ペプチドから成る豊富な老人斑（ＳＰ）が明らかとなる（最近の精査及び付加的引用については、Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．、「アルツハイマー病及び関連疾患の分子病理学」、Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ：Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ中、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ，ＮＹ（１９９９年）、ｐｐ．６０３−６５４；Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇ−Ｒａｇａｇｌｉａ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ、「アルツハイマー病におけるタウの細胞生物学及び細胞骨格病理学」、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９年）、ｐｐ．３５９−３７２）。

アミロイドーシスは、患者の組織内のさまざまな不溶性線維状タンパク質の蓄積を特徴とする身体状態である。アミロイドタンパク質の凝集とそれに続く凝集体及び／又はアミロイドタンパク質のさらなる組合せによって、アミロイド沈着が形成される。脳内のβ−アミロイド（Ａβ）ペプチドの凝集体の形成及び蓄積は、ＡＤの発生及び進行における危機的な因子である。

アルツハイマー病におけるアミロイド沈着の役割に加えて、アミロイド沈着の存在は、地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、突発性骨髄腫、アミロイド多発ニューロパシー、アミロイド心筋症、全身性老人性アミロイドーシス、アミロイド多発ニューロパシー、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳内出血、ダウン症候群、スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、クール、ゲルストマン・ストリスラー・シャインカー症候群、甲状腺髄様癌、摘出心房アミロイド、透析患者におけるβ₂−ミクログロブリンアミロイド、封入体筋炎、筋肉消耗性疾患におけるβ₂−アミロイド沈着及びランゲルハンス島糖尿病ＩＩ型インスリノーマといったような疾病において示されてきた。

アミロイドペプチドＡβ_1-40及びＡβ_1-42の線維状凝集体は、ＡＤ患者における老人斑及び脳血管アミロイド沈着の中に見られるアミロイド前駆体タンパク質から誘導された主要代謝ペプチドである（Ｘｉａ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７：９２９９−９３０４（２０００年））。Ａβ斑形成の予防と好転は、この疾病に対する１つの治療として標的にされている（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．，Ｊ．ＪＡＭＡ ２８３：１６１５−１６１７（２０００年）；Ｗｏｌｆｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：６−９（１９９８年）；Ｓｋｏｖｒｏｎｓｋｙ，Ｄ．Ｍ．，及びＬｅｅ，Ｖ．Ｍ．，ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ ２７：１６１−１６３（２０００年））。

家族性ＡＤ（ＦＡＤ）は、Ａ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、プレセニリン１（ＰＳ１）及びプレセニリン２（ＰＳ２）遺伝子内の多重突然変異によってひき起こされる（Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ、「アルツハイマー病及び関連疾患の分子病理学」、Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ：Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ中、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ，ＮＹ（１９９９年），ｐｐ．６０３−６５４；Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇ−Ｒａｇａｇｌｉａ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ、「アルツハイマー病におけるタウの細胞生物学及び細胞骨格病理学」、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９年），ｐｐ．３５９−３７２）。

ＡＤに内在する正確な機序は完全に理解されていないが、これまで研究された全ての病原性ＦＡＤ突然変異は、アミロイド生成性がより高い４２−４３アミノ酸長形のＡβペプチドの産生を増大させる。かくして少なくともＦＡＤにおいては、Ａβ産生の異常調節だけで、神経変性を導く事象カスケードを充分に誘発するものと思われる。実際、アミロイドカスケードの仮説は、脳内の細胞外線維状Ａβ凝集体の形成がＡＤの発症における重要な事象であり得るということを示唆している（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，「β−アミロイド前駆体タンパク質の生物学及びアルツハイマー病の機序」Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９年），ｐｐ．２９３−３１０；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２８３：１６１５−１６１７（２０００）；Ｎａｓｌｕｎｄ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２８３：１５７１−１５７７（２０００年）；Ｇｏｌｄｅ，Ｔ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １５０２：１７２−１８７ （２０００年））。

脳内の線維状Ａβの産生を阻害しその蓄積を低減させようとする上でさまざまなアプローチが現在ＡＤに対する療法候補として評価されつつある（Ｓｋｏｖｒｏｎｓｋｙ，Ｄ．Ｍ．及びＬｅｅ，Ｖ．Ｍ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ ２１：１６１−１６３（２０００年）；Ｖａｓｓａｒ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８６：７３５−７４１（１９９９年）；Ｗｏｌｆｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：６−９（１９９８年）；Ｍｏｏｒｅ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３４３４−３４４２（２０００年）；Ｆｉｎｄｅｉｓ，Ｍ．Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １５０２−７６−８４（２０００年）；Ｋｕｎｅｒ，Ｐ．，Ｂｏｈｒｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１６７３−１６７８（２０００年））。従って、線維状Ａβ凝集体を特異的に結合させるリガンドを開発することに関心がある。細胞外ＳＰはアクセス可能な標的であることから、これらの新しいリガンドをインビボ診断ツールとして及び生存している患者におけるＡＤアミロイド形成の研究においてＡβの進行性被着を視覚化するためのプローブとして使用することができると思われる。

この目的で、線維状Ａβ凝集特異的リガントを開発するための複数の興味深いアプローチが報告されてきた（Ａｓｈｂｕｒｎ，Ｔ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．３：３５１−３５８（１９９６年）；Ｈａｎ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：４５０６−４５０７（１９９６）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３５：６２７（１９９４年）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ １６：５４１−５４８（１９９５年）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔ ２３：１６３８（１９９７年）；Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４−９５（１９９７年）；Ｌｏｒｅｎｚｏ，Ａ．及びＹａｎｋｎｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：１２２４３−１２２４７（１９９４年）；Ｚｈｅｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：２８０５−２８１５（１９９９年））。最も魅力的なアプローチは、高共役クリサミン−Ｇ（ＣＧ）及びコンゴレッド（ＣＲ）に基づくものであり、後者は、死後ＡＤ脳切片内のＳＰ及びＮＦＴの螢光染色のために使用されてきた（Ａｓｈｂｕｒｎ，Ｔ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ ３：３５１−３５８（１９９６年）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３７：１２７３−１２８１（１９８９年））。ＣＲ、ＣＧ及びＣＧの３’−ブロモ−及び３’−ヨード誘導体の線維状Ａβ凝集体に対する結合についての阻害定数（Ｋｉ）はそれぞれ２，８００、３７０、３００及び２５０ｎＭである（Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４−９５（１９９７年））。これらの化合物は、インビトロでＡβ（１−４０）ペプチド凝集体に対し、ならびにＡＤ脳切片内で線維状Ａβ被着物に対して選択的に結合することが示されてきた（Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４−９５（１９９７年））。

脳内のＡβ凝集体を画像化することの潜在的利益がいくつか存在する。画像化技術は、脳内に余剰のＡβ斑をもつ潜在的患者（従って、これらの患者はアルツハイマー病を発生させる可能性が高い）を識別することにより診断を改善させる。これは又、疾病の進行を監視するためにも有用である。斑防止薬による治療が利用可能となった場合、脳内のＡβ斑の画像化は、治療を監視するための本質的な手段を提供し得る。かくして、患者の体内のアミロイド沈着を検出し定量するための単純で非侵襲性の方法が熱望されてきた。現在、アミロイド沈着の検出には、生検又は剖検材料の組織学的分析が関与する。両方の方法共、欠点がある。例えば、剖検は、死後診断のためにしか使用できない。

インビボでのアミロイド沈着の直接的画像化は、被着物が、正常な組織と同じ物理的特性（例えば密度及び含水量）の多くを有することから、困難である。磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及びコンピュータ断層撮影（ＣＡＴ）を用いてアミロイド沈着を画像化する試みは、期待外れであり、一部の有利な条件下でしかアミロイド沈着を検出できなかった。さらに、抗体、血清アミロイドＰタンパク質又はその他のプローブ分子でアミロイド沈着を標識するための研究努力により組織周辺に幾分かの選択性が得られたが、組織内部の画像化は貧弱なものであった。

生きた脳の中のＡβ凝集体を検出するための潜在的リガントは、無傷の血液−脳障壁を横断しなければならない。かくして、（コンゴレッドに比べて）比較的小さい分子サイズと高い親油性をもつリガンドを用いることにより、脳の摂取を改善することができる。ＡＤ脳におけるＡβ凝集体の染色のための染料として、高共役チオフラビン（Ｓ及びＴ）が一般に用いられる（Ｅｌｈａｄｄａｏｕｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ １：３５１−３５６（１９９５年））。

（主として高リン酸化タウタンパク質から成る）もつれ及び（Ａβタンパク質凝集体を含有する）斑の両方を結合させるための高親油性トレーサ［¹⁸Ｆ］ＦＤＤＮＰが報告されてきた（Ｓｈｏｇｈｉ−Ｊａｄｉｄ Ｋ，ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００２年；１０：２４−３５）。陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）を用いて、このトレーサが、９人のＡＤ患者と７人の比較用対象において斑ともつれの被着物を特異的に標識することが報告された（Ｎｏｒｄｂｅｒｇ Ａ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２００４年；３：５１９−２７）。関心対象の脳領域と脳橋の相対的滞留時間と呼ばれる新規の薬物動態分析手順を用いて、ＡＤ患者と比較用対象の間の差異が実証された。相対的滞留時間は、ＡＤ患者において有意に高いものであった。このことは、ＦＤＤＮＰが、インビトロでＡβ原線維に対してそしてエクスビボでＡβ斑に対して結合するために一部のＮＳＡＩＤと競合するという興味ある発見によりさらに複雑なものとなっている（Ａｇｄｅｐｐａ ＥＤ，ｅｔ ａｌ．２００１年；Ａｇｄｅｐｐａ ＥＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００３年；ｌ１７：７２３−３０）。

（［¹¹Ｃ］ＰＩＢとも呼ばれる）ベンゾチアゾールアニリン誘導体［¹¹Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１を用いることにより、ＡＤ患者の脳内でβ−アミロイドを画像化することが最近になって報告された。（Ｍａｔｈｉｓ ＣＡ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．２００４年；１０：１４６９−９２；Ｍａｔｈｉｓ ＣＡ，ｅｔ ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００５年，６２：１９６−２００）。［¹⁸Ｆ］ＦＤＤＮＰについて観察されたこととは異なり、［¹¹Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１は、特異的にインビボで線維状Ａβに結合する。軽度のＡＤと診断された患者は、ＡＤにおいては大量のアミロイド沈着を含むことがわかっている皮質内に、著しい［¹¹Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１の保持を示した。ＡＤ患者群においては、［¹¹Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１の保持は、前頭皮質で最も顕著に増大していた。頭頂葉皮質、側頭皮質及び後頭皮質内、そして線条体内でも、大幅な増加が観察された。［¹¹Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１の保持は、ＡＤ患者及び比較用対象において、（皮質下白質、脳橋及び小脳といったような）アミロイド被着による影響を比較的受けていないものとして知られている部域内で同等であった。近年、もう１つの¹¹Ｃ標識されたＡβ斑標的化プローブ、スチルベン誘導体−［¹¹Ｃ］ＳＢ−１３が研究されてきた。［³Ｈ］ＳＢ−１３を用いたインビトロ結合は、該化合物が優れた結合親和力を示したこと、そしてＡＤ症例の皮質灰白質内では結合が明らかに測定できるが白質内ではできないということを示唆している。（Ｋｕｎｇ Ｍ−Ｐ，ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００４年；１０２５：８９−１０５）。対照の脳の皮質組織ホモジネート内には非常に低い特異的結合しか存在しなかった。ＡＤ皮質ホモジネート内の［³Ｈ］ＳＢ−１３のＫｄ値は、２．４±０．２ｎＭであった。高い結合能力と匹敵する値が観察された（１４〜４５ｐｍｏｌ／ｍｇのタンパク質）（同上）。予想された通り、ＡＤ患者において、［¹¹Ｃ］ＳＢ−１３は、軽度乃至中度のＡＤ患者で前頭皮質（恐らくは、高密度のＡβ斑を含む部域）中で高い蓄積を示したが、年齢適合対照の対象においてはこれを示さなかった。（Ｖｅｒｈｏｅｆｆ ＮＰ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００４年；１２：５８４−９５）。

患者の体内のアミロイド沈着を画像化し定量するための非侵襲性技術を得ることが有用であると思われる。さらに、アミロイドタンパク質が凝集してアミロイド沈着を形成するのを阻害する化合物、及びアミロイドタンパク質凝集を阻害する１つの化合物の能力を決定するための方法を得ることが有用であると思われる。

発明の概要
本発明は、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩの新規化合物を提供する。
本発明は、同様に、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩの放射性標識化合物、医薬として許容される担体又は希釈剤を含む診断用組成物をも提供する。

本発明はさらに、検出可能な量の構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩの標識化合物又はその医薬として許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグを患者に導入する段階を含む、アミロイド沈着を画像化する方法を提供している。

本発明は同様に、アミロイドを阻害する量の構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩの標識化合物又はその医薬として許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を含む、アミロイドタンパク質の凝集を阻害するための方法をも提供する。

本発明のさらなる態様は、本明細書に記述された構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩのアミロイド阻害及び画像化化合物を合成するために有用な方法及び中間体に向けられている。

発明の詳細な説明
式Ｉ：

で表される化合物又は医薬として許容される塩であって、式中、
ｎが１〜６の整数であり；Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄及びＡ₅のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり；その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ²であり；
Ｒ¹は、
ａ．−（ＣＨ₂）_pＮＲ^aＲ^b、ここで、Ｒ^a及びＲ^bが独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキル又はハロ（Ｃ_1-4）アルキルであり、ｐが０〜５の整数である；
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ_1-4アルコキシ
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキル、
ｅ．ハロゲン、
ｆ．シアノ、
ｇ．水素、
ｈ．ニトロ、
ｉ．（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
ｊ．ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
ｋ．ホルミル、
ｌ．−ＮＨＣＯ（Ｃ_1-4アルキル）、及び
ｍ．−ＯＣＯ（Ｃ_1-4アルキル）、
からなる群から選択され；

Ｒ²は、
ｉ．式：

（式中、ｑは１〜１０の整数であり；Ｚはハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換ベンジルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ_1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換、Ｃ_6-10アリールからなる群から選択されるか、そうでなければＺはヒドロキシであってよく；各ケースにおいてＲ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²及びＲ³³が水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルからなる群から独立して選択されるか、そうでなければＺはヒドロキシである）；

ｉ’．式：

（式中、ｑが１〜１０の整数であり、Ｒ^x及びＲ^yは水素、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルキルであり；ｔは０、１、２、又は３であり；Ｚ、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²及びＲ³³は以上で記述された通りである）；、

ｉｉ．式：

（式中、Ｙは、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ_1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ_6-10アリールからなる群から選択され；Ｕは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ_1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ_6-10アリールからなる群から選択され；Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸、Ｒ³⁹及びＲ⁴⁰は各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；

ｉｉ’．式：

（式中、Ｒ^x及びＲ^yが水素、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルキルであり；ｔが０、１、２又は３であり；Ｙ、Ｕ、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸、Ｒ³⁹及びＲ⁴⁰が以上で記述された通りである）；

ｉｉｉ．ＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ₂）_dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は¹⁸Ｆであり；ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ_1-4アルキル、ハロ（Ｃ_1-4）アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルからなる群から選択される；

ｉｖ．ＮＲ’Ｒ”−（Ｃ_1-4）アルキル、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ₂）_dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は¹⁸Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ_1-4アルキル、ハロ（Ｃ_1-4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルからなる群から選択される；

ｖ．ハロ（Ｃ_1-4）アルキル；及び
ｖｉ．下記の構造：［ハロ（Ｃ_1-4）アルキル−Ｏ−（Ｃ_1-4）アルキル］−を有するエーテル（Ｒ−Ｏ−Ｒ）
からなる群から選択され；

Ｒ⁷及びＲ⁸は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルからなる群から独立して選択される。

好ましい化合物には、構造上の単数又は複数の出現においてハロゲンが放射性標識ハロゲンである化合物が含まれる。同様に好ましいのは、ハロゲンがＩ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ、Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒ、Ｆ又は¹⁸Ｆからなる群から選択されている化合物である。特に好ましい化合物は、¹⁸Ｆを含有する化合物である。¹²³Ｉを含有する化合物も特に好まれる。

Ｒ¹の有用な値が以上で列挙されている。好ましい値は、ヒドロキシ又はＮＲ^aＲ^b（ＣＨ₂）_p−であり、ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒ^a及びＲ^bは独立して水素、Ｃ_1-4アルキル又は（ＣＨ₂）_dＸであり、Ｘはハロゲンであり、ｄは１〜４の整数である。ｐの有用な値としては、０〜５の整数が含まれる。好ましくはｐは０、１又は２である。最も好ましくは、Ｒ¹がＮＲ^aＲ^bを表わすようにｐは０である。好ましい実施形態において、Ｒ¹は、それぞれの架橋との関係においてメタ又はパラ位置のいずれかにある。Ｒ¹の好ましい値はＮＲ^aＲ^bであり、式中Ｒ^a及びＲ^bは、独立して水素又はＣ_1-4アルキルである。この実施形態においては、Ｃ_1-4アルキルがメチルであることが好ましい。好ましくはＲ^a及びＲ^bのうちの一方が水素であり、もう一方がＣ_1-4アルキル、例えばメチルである。最も好ましくは、Ｒ^a及びＲ^bの両方がメチルである。Ｒ¹のもう１つの好ましい値はヒドロキシである。同様に好ましいのは、投与後にＲ¹の好ましい値を生み出す任意のプロドラッグ基である。かかるプロドラッグ基は当該技術分野において周知である。

ｎの有用な値としては、１〜６の整数が含まれる。好ましくは、ｎの値は１〜４である。最も好ましくは、ｎの値は１〜３である。ｎが１であることが特に好ましい。

Ｒ⁷とＲ⁸の有用な値は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルからなる群から独立して選択される。ｎの値は、化合物中に存在するＲ⁷及びＲ⁸基の数を決定する。特定の化合物中に２回以上存在する場合、Ｒ⁷及びＲ⁸の各ケースにおいて、値はＲ⁷及びＲ⁸のいずれかもう一方の値と異なるものであってよい。好ましい実施形態においては、Ｒ⁷及びＲ⁸は各々、すべてのケースにおいて水素である。

Ｒ²の有用な値としては、以上で描かれているように、部分構造ｉ、ｉ’、ｉｉ、ｉｉ’、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ及びｖｉが含まれる。式Ｉの好ましい実施形態においては、Ｒ²は、それぞれの架橋との関係においてメタ又はパラ位置のいずれかにある。好ましくは、Ｒ²は部分構造ｉ又はｉｉである。同様に好ましいのは、部分構造ｉ’及びｉｉ’である。これらの実施形態においては、ｑの有用な値には、１〜１０の整数が含まれる。好ましくは、Ｒ²がｉ又はｉ’である化合物において、ｑは１〜５の整数である。最も好ましくは、ｑは１〜４、特に３又は４である。部分構造ｉ又はｉ’において、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²及びＲ³³の有用な値には独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルが含まれる。好ましい化合物としては、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²及びＲ³³のうちの単数又は複数のものが水素である化合物が含まれる。より好ましい化合物としては、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²及びＲ³³の各々が水素である化合物が含まれる。

部分構造ｉｉ又はｉｉ’の中で、Ｙ、Ｕ及びＲ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸、Ｒ³⁹及びＲ⁴⁰の有用な値は、以上で記述されている。好ましい化合物としては、Ｕがヒドロキシである化合物が含まれる。

有用な化合物としては、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄及びＡ₅のうちの１個以上３個以下のものがＮであり、その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ²である化合物が含まれる。ＮがＡ₄の位置にあることが最も好ましい。

式Ｉの好ましい化合物には、Ａ₄がＮであり、下記の式：

を有し、式中、Ｒ^a及びＲ^bが水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルから独立して選択され、Ｚが上述の通りであり、ｑが１〜５の整数である化合物が含まれる。好ましい化合物の例としては、

が含まれ、ここで、ｑが１〜４の整数であり；例えば、

である。

Ｒ²がｉｉである場合、式Ｉのその他の好ましい化合物としては、

が含まれる。

もう１つの態様においては、本発明は、下記の構造：

を有する式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩に関し、式中、
Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄及びＡ₅のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ²であり；ｎが１〜６の整数であり；Ｒ¹が、以上で記述された全ての有用な値、好ましくはヒドロキシ又はＮＲ^aＲ^b（ＣＨ₂）_p−を含み、ここでｐは０〜５の整数であり、Ｒ^a及びＲ^bは独立して水素、Ｃ_1-4アルキル又は（ＣＨ₂）_dＸであり、Ｘはハロゲンであり、ｄは１〜６の整数であり；

Ｒ²は、
ｉ．式：

（式中、ｑが２〜１０の整数であり；Ｚが−Ｃｈである）；

ｉ’．式：

（式中、ｑが１〜１０の整数であり、Ｒ^x及びＲ^yが水素、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルキルであり、ｔが０、１、２、又は３であり；Ｚ、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²及びＲ³³が、記述された通りであり；Ｚが−Ｃｈである）；

ｉｉ．式：

（式中、Ｚが−Ｃｈで、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²及びＲ³³が以上で記述された通りである）；

ｉｉｉ．式：

（式中、Ｙが−Ｃｈであり；Ｕが水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ_1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ及びハロゲン置換Ｃ_6-10アリールであり；Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸、Ｒ³⁹及びＲ⁴⁰は各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；

ｉｉｉ’．式：

（式中、Ｒ^x及びＲ^yが水素、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルキルであり；ｔが０、１、２又は３であり、Ｙ、Ｕ、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸、Ｒ³⁹及びＲ⁴⁰が以上で記述された通りである）；

ｉｖ．−（ＣＨ₂）_w−Ｃｈ、ここで、ｗが１〜１０の整数である；
ｖ．−Ｃｈ；及び
ｖｉ．−（ＣＨ₂）_w−Ｃｈ、ここで、ｗが１〜１０の整数である
からなる群から選択され、

ここで、「−Ｃｈ」部分が、金属と錯化して金属キレートを形成する能力をもつキレート化リガンドである、式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩に向けられている。当該技術分野においては数多くのリガンドが公知であり、本発明の化合物用の標識化部分としての使用に適している。当業者であれば、かかるリガンドが化合物を標識するための１つの方法を提供すること、そして本発明は、数多くが互換性あるものである特定のリガンドに制限されないということを理解する。好ましくは、このリガンドは、３又は４座リガンド、例えばＮ₃、Ｎ₂Ｓ、ＮＳ₂、Ｎ₄及び、限定されないが、下記の構造：

で表わされるＮ₂Ｓ₂タイプのリガントであり、ここで、Ｒ^pが水素又はスルフヒドリル保護基であり、Ｒ⁹Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ⁴³及びＲ⁴⁴が各ケースにおいて水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルからなる群から独立して選択される。９９ｍ−Ｔｃといった金属と錯化された場合、−Ｃｈは、下記の構造：

を有する。

付加的には、レニウム放射性同位体を、テクネチウムではなくむしろ４座リガントで錯化することができる。キレート化部分が金属と錯化されていない場合、Ｒ^pは両方共水素であり、そうでなければ、メチルオキシメチル、メトキシエトキンメチル、ｐ−メトキンベンジル又はベンジルを含めた、硫黄に利用可能なさまざまな保護基のいずれかであり得る。硫黄保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１年）の中で詳細に記述されている。保護基Ｒ^pは、トリフルオロ酢酸、塩化第２水銀又は液体アンモニア中のナトリウムといったような、有機合成の技術分野において周知の適切な方法によって除去することができる。アセトアミドメチル及びベンズアミドメチルを含むルイス酸不安定基の場合、Ｒ^pを無傷の状態に残すことができる。この場合のテクネチウムでのリガンドの標識は、保護基を分割し、保護されたジアミンジチオールを未保護形態と同等のものにする。さらに、一般的なＮ₂Ｓ₂タイプのいくつかのリガンドが知られており、本発明の範囲を変更することなく、これを互換的に使用することができ；及び、
Ｒ⁷及びＲ⁸は各々のケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルから成る群から独立して選択される。

Ｒ¹の好ましい値は、ヒドロキシ又はＮＲ^aＲ^b（ＣＨ₂）_p−であり、ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒ^a及びＲ^bは独立して水素、Ｃ_1-4アルキル又は（ＣＨ₂）_dＸであり、ここでＸはハロゲンであり、ｄは１〜４の整数である。ｐの有用な値としては、０〜５の整数が含まれる。好ましくは、ｐは０、１又は２である。最も好ましくは、ｐは、Ｒ¹がＮＲ^aＲ^bを表わすことになるように０である。好ましい実施形態においては、Ｒ¹は、それぞれの架橋との関係においてメタ又はパラ位置のいずれかにある。Ｒ¹の好ましい値は、ＮＲ^aＲ^bであり、式中Ｒ^a及びＲ^bは独立して水素又はＣ_1-4アルキルである。この実施形態においては、Ｃ_1-4アルキルがメチルであることが好ましい。好ましくは、Ｒ^a及びＲ^bのうちの１つは水素であり、もう一方はメチルといったようなＣ_1-4アルキルであり、そうでなければＲ^aとＲ^bの両方がメチルである。Ｒ¹のもう１つの好ましい値は、ヒドロキシである。Ｒ¹として同じく好ましいのは、体内への投与後、以上に列挙したＲ¹の好ましい値まで代謝するか又は分解する任意の基である。かかる基は、当該技術分野においてプロドラッグを構成するものとして知られており、プロドラッグを形成する能力をもつ基は、当業者にとっては周知のものである。

ｎの有用な値としては、１〜６の整数が含まれる。好ましくは、ｎの値は１〜４である。最も好ましくは、ｎの値は１〜３である。ｎが１であることが特に好ましい。

Ｒ⁷及びＲ⁸の有用な値は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルから成る群から独立して選択される。ｎの値は、化合物中に存在するＲ⁷及びＲ⁸基の数を決定する。特定の化合物中に２回以上存在する場合、Ｒ⁷及びＲ⁸の各ケースにおいて、値はＲ⁷及びＲ⁸のいずれかもう一方の値と異なるものであってよい。好ましい実施形態においては、Ｒ⁷及びＲ⁸は各々、全てのケースにおいて水素である。

Ｒ²の有用な値としては、以上で描かれているように、部分構造ｉ、ｉ’、ｉｉ、ｉｉｉ及びｉｉｉ’が含まれる。式Ｉの好ましい実施形態においては、Ｒ²は、それぞれの架橋との関係においてメタ又はパラ位置のいずれかにある。好ましくは、Ｒ²がｉ及びｉ’である化合物において、ｑは２〜５の整数である。最も好ましくは、ｑは３又は４である。部分構造ｉ又はｉ’においては、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²及びＲ³³の有用な値には、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルが含まれる。好ましい化合物としては、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²及びＲ³³のうちの単数又は複数のものが水素である化合物が含まれる。最も好ましい化合物としては、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²及びＲ³³の各々が水素である化合物が含まれる。

部分構造ｉｉｉ又はｉｉｉ’において、Ｕ及びＲ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸、Ｒ³⁹及びＲ⁴⁰の有用な値は以上で記述されている。好ましい化合物としては、Ｕがヒドロキシである化合物が含まれる。

有用な化合物としては、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄及びＡ₅のうちの１つ、３つ以下のものがＮであり、その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ²である化合物が含まれる。Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄及びＡ₅のうちの１つだけがＮである場合、それはＡ₄であることが好ましい。

もう１つの態様において、本発明は、下記の構造：

を有する式ＩＩで表される化合物又は医薬として許容されるその塩に関し、式中、
Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄及びＡ₅のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは、許容される通りに−ＣＨ、−ＣＲ²又は−ＣＲ³であり；Ｒ⁵及びＲ⁵’は独立して水素又はＣ_1-4アルキルであり；Ｒ¹及びＲ²は、各ケースにおいて、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ_1-5）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ（Ｃ_1-4）アルキル、ホルミル及びＮＲ⁶Ｒ⁷（ＣＨ₂）_p−（ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒ⁶及びＲ⁷は独立して水素、Ｃ_1-4アルキル又は（ＣＨ₂）_dＸであり、ここでＸは水素であり、ｄは１〜４の整数である）からなる群から独立して選択され；Ｒ¹及びＲ²について以上で列挙した値を加えて、Ｒ¹及び／又はＲ²が独立してヒドロキシでもあり得；Ｒ³は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ_1-5）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ（Ｃ_1-4）アルキル、ホルミル、ＮＲ⁶Ｒ⁷（ＣＨ₂）_p−（ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒ⁶及びＲ⁷は独立して水素、Ｃ_1-4アルキル又は（ＣＨ₂）_dＸであり、Ｘはハロゲンであり、ｄは１〜４の整数である）、¹⁸フルオロメチル、¹⁸フルオロエチル、¹⁸フルオロプロピル及びＳｎ（アルキル）₃からなる群から選択され；

Ｒ⁴は、
ａ．Ｃ_1-4アルキルチオ
ｂ．Ｃ_1-4アルキルスルホニル、
ｃ．ヒドロキシ、
ｄ．Ｃ_1-4アルコキシ、
ｅ．ｐが０〜５の整数であり、Ｒ⁶及びＲ⁷が独立して水素、Ｃ_1-4アルキル又は（ＣＨ₂）_dＸであり、ここでＸがハロゲンであり、ｄが１〜４の整数であるものとして、ＮＲ⁶Ｒ⁷（ＣＨ₂）_p−、
ｆ．フェニル（Ｃ_1-4）アルキル、
ｇ．Ｃ_6-10アリール、
ｈ．ヘテロアリール、
ｉ．複素環
ｊ．複素環（Ｃ_1-4）アルキル、及び
ｋ．Ｃ_3-6シクロアルキル
からなる群から選択され；

ここで、前記フェニル（Ｃ_1-4）アルキル、Ｃ_6-10アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ_1-4）アルキル又はＣ_3-6シクロアルキルが、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ又はメチルアミノのうちの１つにより置換され；Ｘ’は、水素、¹⁸フルオロメチル、¹⁸フルオロエチル、¹⁸フルオロプロピル、¹²⁵Ｉ、¹²³Ｉ、¹³¹Ｉ、¹⁸Ｆ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒ又はＳｎ（アルキル）₃であり；ただし、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のうちの１つがＮＲ⁶Ｒ⁷（ＣＨ₂）_p−であるか又は、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴のうちの１つがヒドロキシであることが条件となっている、式ＩＩの化合物又は医薬として許容される塩に向けられている。もう１つの実施形態においては、Ｒ¹、Ｒ²又はＲ⁴のうちの１つがヒドロキシであることも想定されている。

Ｒ⁵及びＲ^5’の有用な値としては、以上で列挙した全ての値が含まれる。好ましくは、Ｒ⁵及びＲ^5’は独立して水素又はメチルといったＣ_1-4アルキルである。同様に好ましいのは、Ｒ¹及びＲ²は独立してヒドロキシ、モノメチルアミン又はジメチルアミンである。

Ｒ³の有用な値としては、以上で列挙した全ての値が含まれる。より好ましくは、Ｒ³は水素、¹⁸フルオロメチル、¹⁸フルオロエチル、¹⁸フルオロプロピル、¹²⁵Ｉ、¹²³Ｉ、¹³¹Ｉ又は¹⁸Ｆである。

Ｒ¹及びＲ²の有用な値には、以上で列挙した全ての値が含まれる。好ましくは、Ｒ¹及びＲ²は独立して水素又はメチルといったＣ_1-4アルキルである。

Ｒ⁴の有用な値としては、以上に列挙した全ての値が含まれる。好ましくはＲ⁴はメチルチオ、メチルスルホニル、ヒドロキシ、メトキシ又はＮＲ⁶Ｒ⁷（ＣＨ₂）_p−である。

Ｘ’の有用な値としては、以上に列挙した全ての値が含まれる。好ましい値としては、水素、¹⁸フルオロメチル、¹⁸フルオロエチル又は¹⁸フルオロプロピル、¹²⁵Ｉ、¹²³Ｉ、¹³¹Ｉ及び¹⁸Ｆが含まれる。

Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄及びＡ₅のうちの１つだけがＮである本発明の全ての化合物においては、Ａ₄がＮであることがさらに好ましい。

本発明の代表的な化合物としては、

が含まれ、式中、−ＣｈはＮ₂Ｓ₂タイプのキレート化部分であり、Ｘ、ｑ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²及びＲ³³は上述の通りである。最も好ましくは、Ｒ^a及びＲ^bは両方共メチルである。

もう１つの実施形態に入るのは、下記の一般構造：

を有する式Ｉ’ａで表される化合物であり、式中、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄及びＡ₅のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは−ＣＨであり；ｑは１〜１０の整数であり；Ｒ’とＲ”は各々独立して水素又はＣ_1-4アルキルであり、Ｘは放射性標識されたハロゲン又は−Ｃｈ部分である。これらの化合物の一例としては、下記の構造：

を有する式Ｉａで表される化合物が含まれ、式中、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄及びＡ₅のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは−ＣＨであり；ｑは１〜１０の整数であり；Ｘは放射性標識されたハロゲン又は−Ｃｈ部分である。好ましくは、モノ又はジＣ_1-4アルキルアミノ、より好ましくはモノメチルアミノ又はジメチルアミノ及びＰＥＧ置換基が、エチレン架橋との関係においてパラ位置にある。同様に、Ａ₄がＮであり、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、及びＡ₅が各々−ＣＨであることが好ましい。ｑの好ましい値は２〜５の整数であり；特に好ましい値は、３及び４である。Ｘの好ましい値としては、¹²³Ｉ及び¹⁸Ｆが含まれる。Ｘの最も好ましい値は¹⁸Ｆである。

本発明のもう１つの実施形態に入るのは、下記の構造：

を有する式ＩＩＩで表される化合物及び医薬として許容されるその塩であり、式中、ｎは１〜６の整数であり、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄及びＡ₅のうちの１つ以上３つ以下がＮであり、その他は許容される通りに−ＣＨ、−ＣＲ²、又は−ＣＲ³であり；Ｒ¹は、式Ｉの下で、上記に列挙されている全ての有用な値を含み、好ましくはヒドロキシ又はＮＲ^aＲ^b（ＣＨ₂）_p−であり、式中ｐは０〜５の整数であり、Ｒ^a及びＲ^bは独立して水素、Ｃ_1-4アルキル又は（ＣＨ₂）_dＸであり、ここでＸはハロゲン、ｄは１〜４の整数であり、Ｒ³は¹²⁵Ｉ、¹²³Ｉ、¹³¹Ｉ、¹⁸Ｆ、¹⁸Ｆ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒ又はＳｎ（アルキル）₃の群から選択され；

Ｒ²は、
ｉ．式：

（式中、ｑが１〜１０の整数であり；Ｚが水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルからなる群から選択されており；Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²及びＲ³³が各ケースにおいて水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；

ｉ’．式：

（式中、ｑが１〜１０の整数であり、Ｒ^x及びＲ^yが水素、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルキルであり；ｔが０、１、２又は３であり；Ｚ、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²及びＲ³³が記述されている通りである）；

ｉｉ．式：

（式中、Ｙ及びＵが水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルからなる群から独立して選択されており；Ｕが水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ_1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ及びハロゲン置換Ｃ_6-10アリールからなる群から選択されており；Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸、Ｒ³⁹及びＲ⁴⁰は各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；

ｉｉ’．式：

（式中、Ｒ^x及びＲ^yが水素、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルキルであり；ｔが０、１、２、又は３であり、Ｙ、Ｕ、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸、Ｒ³⁹及びＲ⁴⁰が以上で記述されている通りである）；

ｉｉｉ．ＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ₂）_dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は¹⁸Ｆであり；ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ_1-4アルキル、ハロ（Ｃ_1-4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルからなる群から選択される；

ｉｖ．ＮＲ’Ｒ”−（Ｃ_1-4）アルキル、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ₂）_dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は¹⁸Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ_1-4アルキル、ハロ（Ｃ_1-4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキル、からなる群から選択される；

ｖ．ハロ（Ｃ_1-4）アルキル；及び
ｖｉ．下記の構造：［ハロ（Ｃ_1-4）アルキル−Ｏ−（Ｃ_1-4）アルキル］−を有するエーテル（Ｒ−Ｏ−Ｒ）
からなる群から選択され；及び

Ｒ⁷及びＲ⁸は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルからなる群から独立して選択される。

好ましい化合物としては、構造上の単数又は複数の出現の中でハロゲンが放射性標識されたハロゲンである化合物が含まれる。同様に好ましいのは、ハロゲンがＩ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ、Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒ、Ｆ又は¹⁸Ｆから成る群から選択されている化合物である。特に好ましい化合物は、¹⁸Ｆを含有するものである。¹²³Ｉを含有する化合物も同様に特に好まれる。

Ｒ¹の有用な値は、以上で列挙されている。好ましい値はヒドロキシ又はＮＲ^aＲ^b（ＣＨ₂）_p−であり、式中ｐは０〜５の整数であり、Ｒ^a及びＲ^bは独立して水素、Ｃ_1-4アルキル又は（ＣＨ₂）_dＸでありここでＸはハロゲンであり、ｄは１〜４の整数である。ｐの有用な値としては０〜５の整数が含まれている。好ましくはｐは０、１又は２である。最も好ましくは、Ｒ¹がＮＲ^aＲ^bを表わすような形でｐは０である。好ましい実施形態においては、Ｒ¹は、それぞれの架橋との関係においてメタ又はパラ位置にある。Ｒ¹の好ましい値は、ＮＲ^aＲ^bであり、式中Ｒ^a及びＲ^bは独立して水素又はＣ_1-4アルキルである。この実施形態においては、Ｃ_1-4アルキルがメチルであることが好ましい。好ましくは、Ｒ^a及びＲ^bのうちの少なくとも一方が水素であり、他方がメチルといったようなＣ_1-4アルキルである。最も好ましくは、Ｒ^a及びＲ^bの両方がメチルである。Ｒ¹のもう一方の好ましい値はヒドロキシである。Ｒ¹として同様に好ましいのは、体内への投与後、以上で列挙したＲ¹の好ましい値まで代謝又は分解する任意の基である。かかる基は、当該技術分野においてプロドラッグを構成するものとして知られており、プロドラッグを形成する能力をもつ基は、当業者にとって周知のものである。

ｎの有用な値としては１〜６の整数が含まれる。好ましくは、ｎの値は１〜４である。最も好ましくは、ｎの値は１〜３である。ｎが１であることが特に好ましい。

Ｒ⁷及びＲ⁸の有用な値は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキルから成る群から独立して選択される。ｎの値は、化合物中に存在するＲ⁷及びＲ⁸基の数を決定する。特定の化合物中に２回以上存在する場合、Ｒ⁷及びＲ⁸の各ケースにおいて、値はＲ⁷及びＲ⁸のいずれかもう一方の値と異なるものであってよい。好ましい実施形態においては、Ｒ⁷及びＲ⁸は各々、全てのケースにおいて水素である。

Ｒ²の有用な値としては、以上で描かれているように、部分構造ｉ、ｉ’、ｉｉ、ｉｉ’ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ及びｖｉが含まれる。構造式Ｉの好ましい実施形態においては、Ｒ²は、それぞれの架橋との関係においてメタ又はパラ位置のいずれかにある。好ましくは、Ｒ²は、部分構造ｉ又はｉｉである。同様に好ましいのは部分構造ｉ’及びｉｉ’である。これらの実施形態においては、ｑの固有の値として１〜１０の整数が含まれる。好ましくは、Ｒ²がｉ及びｉ’である化合物において、ｑは２〜５の整数である。最も好ましくは、ｑは１〜４、特に３又は４である。部分構造ｉ又はｉ’においては、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²及びＲ³³の有用な値には、独立してが含まれる。好ましい化合物としては、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²及びＲ³³のうちの単数又は複数のものが水素である化合物が含まれる。最も好ましい化合物としては、Ｒ³⁰、Ｒ³¹、Ｒ³²及びＲ³³の各々が水素である化合物が含まれる。

部分構造ｉｉ又はｉｉ’において、Ｙ、Ｕ及びＲ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸、Ｒ³⁹及びＲ⁴⁰の有用な値は以上で記述されている。好ましい化合物としては、Ｕがヒドロキシである化合物が含まれる。

有用な化合物としては、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄及びＡ₅のうちの１つ以上、３つ以下のものがＮであり、その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ²である化合物が含まれる。ＮがＡ₄位置にあることがさらに好ましい。

式ＩＩＩの特に有用な化合物としては、Ａ₄がＮであり、その他が、許容される通りに−ＣＨ、−ＣＲ²又は−ＣＲ³である化合物が含まれる。

Ａ₄がＮである構造式ＩＩＩの特に好ましい化合物としては、下記：

（式中、Ｒ^a及びＲ^bは独立して、水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択され、ｑは１〜４の整数であり、Ｒ³は好ましくは¹²³Ｉ又は¹⁸Ｆである）
を含む。

式ＩＩＩの最も好ましい化合物の例としては、下記：

が含まれる。

Ｒ²がｉｉである場合、式ＩＩＩのその他の好ましい化合物としては、下記：

（式中、Ｙは水素及びＦからなる群から選択される）
が含まれる。

Ｒ²がｉ又はｉ’でｔが０である場合の構造式ＩＩＩの化合物としては、下記：

（式中、Ｒ¹及びＲ³が式ＩＩＩの下で以上で記述された通りである）
などのヒドロキシエーテルが含まれる。

ｔがゼロ以外のものである−（ＣＲ^xＲ^y）_tを含有する式ＩとＩＩＩの全ての実施形態においては、化合物は、置換基と窒素含有環の間には少なくとも１つの炭素−炭素結合が存在している下記の一般的構造：

を有する。

本発明の化合物は同様に、放射性標識として炭素の放射性同位体を含有することもできる。これは、その原子についてのバックグラウンドレベルのものを上回る比活性をもつ、好ましくは¹¹Ｃである単数又は複数の放射性炭素原子を含む化合物を意味する。この点において、天然に存在する元素が、放射性同位体を一部含んださまざまな同位体の形で存在するということは周知である。天然に存在する元素の放射能は、これらの同位体の天然の分布又は存在度の結果であり、一般にバックグラウンドレベルと呼ばれる。本発明の炭素標識化合物は、天然存在度より高い、従ってバックグランドレベルを上回る比活性を有する。本発明の炭素標識化合物（単複）を含む本明細書で請求されている組成物は、追跡、画像化、放射線治療法などのためにその組成物を使用できるほどの化合物量を有する。

本明細書に開示されているいくつかの実施形態においては、ハロゲン、好ましくは¹⁸Ｆ又はキレート化剤は、可変的な数のエトキシ基をもつＰＥＧ鎖を通してスチリルピリジン主鎖に連結されている。フッ素化スチリルピリジン２は、高い結合親和力を示した（Ｋｉ＝２．５±０．４ｎＭ）。ジメチルチオ類似体は、最大の親和力を示した。これは、モノメチルアミノ置換された時点でより高い親和力を有する傾向のあるスチルベン類似体と対照的である。本明細書のスキーム１−３で示されているように、放射性標識はうまく実施され、標的化合物を提供した。スキーム５の中の化合物２の合成は、約６０分の調製時間；最高３５％の放射化学的収率（減衰補正済み）；９８％超の放射化学的純度；及び約１０００〜約１５００Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性という結果をもたらした。正常なマウスにおける¹⁸Ｆペジル化スチリルピリジンのインビボ生体内分布は、ｉｖ（静脈内）注射の後に優れた脳内進入及び急速な洗い出しを示した。２の死後ＡＤ脳切片のオートラジオグラフィは、Ａβ斑の存在に関する特異的結合を確認した。

Ｃ_6-10アリールの範囲下の好ましい値としては、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルが含まれる。ヘテロアリールの範囲下の好ましい値には、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、ピリジニル、インドリル及びイミダゾリルが含まれる。複素環の範囲下の好ましい値としては、ピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニルが含まれる。Ｃ_6-10アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ_1-4）アルキル又はＣ_1-6シクロアルキルの好ましい実施形態には、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ又はメチルアミノのうちの１つで置換された環が含まれる。

式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、溶媒和、特に水和されてもよい。水和は、化合物又は化合物を含む組成物の製造中に発生し得、そうでなければ、化合物の吸湿性に起因して経時的に発生し得る。さらに、本発明の化合物は、水、エタノールなどといった医薬として許容される溶媒と溶媒和された形態と同様非溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的では、未溶媒和形態と等価とみなされる。

任意の変数が、いずれかの構成成分中又は式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩ中で２回以上発生する場合、各出現時点でのその定義は、その他全ての出現でのその定義からは独立したものである。同様に、置換基及び／又は変数の組合せは、かかる組合せが安定した化合物を結果としてもたらす場合にのみ許容可能である。

本明細書において単独で又はもう１つの基の一部として用いられている「アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル及びイソブチルといったような最大８個の炭素、好ましくは６個の炭素、より好ましくは４個の炭素の直鎖及び分岐の両方のラジカルを意味する。

「アルコキシ」という用語はここでは、限定的な意味なくメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどを含め、酸素原子に結合されて、鎖長がそれに限定されるのでないかぎり以上で定義づけされた通りの直鎖又は分岐アルキルラジカルを意味するものとして使用される。好ましくは、アルコキシ鎖は長さが１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子である。

本明細書において単独で又はもう１つの基の一部として用いられている「モノアルキルアミン」という用語は、以上で定義されている通りの１つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。

本明細書において単独で、又はもう１つの基の一部として用いられている「ジアルキルアミン」という用語は、以上で定義されている通りの２つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。

本明細書において単独で、又はもう１つの基の一部として用いられている「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素及びそれらの同位体を意味する。「放射性ハロゲン」という用語は、放射性ハロゲン同位体を特定的に意味する。

本明細書で用いられている「ハロアルキル」という用語は、クロロメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及び２−クロロエチルといったような、単数又は複数の塩素、臭素、フッ素又はヨウ素で置換された（ただしフッ素及び塩素が好ましい）上述のアルキル基のいずれかを意味する。

本明細書において単独で、又はもう１つの基の一部として用いられている「アルキルチオ」という用語は、Ｒが以上で定義されている通りのＣ_1-4アルキルであるものとして、Ｒ−Ｓという構造のチオエーテルを意味する。

本明細書において単独で、又はもう１つの基の一部として用いられている「アルキルスルホニル」という用語は、Ｒが以上で定義されている通りのＣ_1-4アルキルであるものとしてＲ−ＳＯ₂という構造のスルホンを意味する、

本明細書において単独で、又はもう１つの基の一部として用いられている「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルといった、環部分内に６〜１２個の炭素、好ましくは環部分内に６〜１０個の炭素を含有する単環式又は２環式芳香族基を意味する。

指摘されている場合を除いて、本明細書で使用されている「複素環」（「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ」又は「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ」）という用語は、飽和又は不飽和であり得かつ炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１〜３個へテロ原子で構成されていて、窒素及び硫黄へテロ原子が任意には酸化されていてよい、安定した５員〜７員のモノー複素環系を表わしている。特に有用な環は、１つの酸素又は硫黄又は２個の窒素ヘテロ原子と組合わされた１個の窒素を含有する。かかる複素環基の例としては、ピペリジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダジニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル及びピラゾリジニル、最も好ましくはチアモルホリニル、ピペラジニル及びモルホリニルがある。

「ヘテロ原子」という用語は、ここでは、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）、又は窒素原子（「Ｎ」）を意味するべく用いられている。ヘテロ原子が窒素である場合、それは、Ｒ基が互いに独立して水素又はＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アミノアルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、ハロベンジルであり得、そうでなければＲ¹及びＲ²が一緒に合わされて前記環内にＯ、Ｓ又はＮＲ^cを任意に有する（なおＲ^cは水素又はＣ_1-4アルキルである）５員〜７員の複素環を形成するものとして、ＮＲＲ部分を形成し得る、ということが認識される。

本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子；環状アレイ内で共有される６、１０又は１４個のΠ電子を有し；炭素原子及び１、２、３又は４個の酸素、窒素又は硫黄ヘテロ原子を含有する基を意味する（なおここで、ヘテロアリール基の例としては、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カラバゾリル、カルバゾリル、α、β又はγ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニル基がある）。

本明細書において単独で、又はもう１つの基の一部として用いられている「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、ベンジル、フェニルエチル又は２−ナフチルメチルといったようなアリール置換基を有する上述の通りのＣ_1-6アルキル基を意味する。

本発明のもう１つの態様は、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を調製する方法に関する。

ジメチルアミノ置換スチリルピリジン誘導体１及びそのフルオロペジル化化合物２の合成は、スキーム１内に示されている。化合物１は、ＤＭＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下でのジエチル４−（ジメチルアミノ）ベンジルホスホネートと６−クロロニコチンアルデヒドの間のウィッティッヒ反応により得られた。ＴＨＦ中の水素化ナトリウムを用いた２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エタノール²での化合物Ｉの直接的アルキル化により、フルオロペジル化化合物２が得られ（収量３３％）、これは、放射性標識のための低温規準として使用することができる。モノメチルアミノ置換された誘導体６の調製は、スキーム２に示された経路を介して達成された。還流条件下でメタノール中のナトリウムメトキシドの存在下で４−ニトロ−ベンジルホスホネートと６−クロロニコチンアルデヒドの間でウィッティッヒ反応を行なうことで、高収量（８８％）で化合物３が得られた。化合物３は、反応後に容易にろ過でき、次の段階で直接使用できる。さらなる精製は全く必要でない。ＴＨＦ中の水素化ナトリウムを用いて２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エタノールで３をアルキル化することにより、化合物４を得た（収量３０％）。化合物４のニトロ基をエタノール中の塩化第一スズを用いて還元して、化合物５を得た（収量５８％）。５のモノメチル化を、パラホルムアルデヒド、ナトリウムメトキシド及び水素化ホウ素ナトリウムを用いて達成して、比較的高い収量（７３％）で化合物６を得た。

所望のＦ−１８標識されたジメチルアミノ置換スチリルピリジン誘導体［¹⁸Ｆ］２を作製するために、トシレート１０（スキーム３）を前駆体として使用した。１０の調製は、ＤＭＦ中のトリエチレングリュールでの３のマイクロ波援用アルキル化で開始し、化合物７が得られた（収量７７％）。その後７のニトロ基を、塩化第一スズを用いてアミンまで還元させて化合物８を得（収量７６％）、その後酢酸中のパラホルムアルデヒド、シアノホウ化水素ナトリウムを用いてジメチル化させて高収量（９５％）で化合物９を得た。まず最初に９のメシル化が試みられたが、９のメシル酸塩は非常に不安定であり、調製中に分解した。９のトシル化はピリジン中の塩化トシルを用いてうまく達成され、放射性標識された［¹⁸Ｆ］２を作るための前駆体として所望のトシル酸塩を提供した（収量４１％）。

スキーム５〜７は、式ＩＩＩの化合物のための合成経路を描いている。スキーム５は本発明の化合物を調製するために有用な複数の中間体の合成を描いている。スキーム６及び７は、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物の合成を描いている。化合物Ｉ７−Ｉ１０においては、化合物名内の「Ｉ」は、「中間体」を意味する。

Ｔｃ−９９ｍ錯体は、以下の要領で調製可能である。少量（１〜２ｍｇ）の非放射性標識化合物を、１００μＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、２００μＬのＨ細胞（１Ｎ）と１ｍＬのＳｎ−グルコヘプタネート溶液（８〜３２μｇのＳｎＣｌ₂及び８０〜３２０μｇのＮａ−グルコヘプタネートを含有するもの、ｐＨ６．６７）及び５０μｌのＥＤＴＡ溶液（０．１Ｎ）と混合する。その後、［^99mＴｃ］過テクネチウム酸（１００〜２００μＬ；２〜２０ｍＣｉの範囲内）食塩溶液を加える。反応を１００ＥＣで３０分間加熱し、その後室温まで冷却させる。反応混合物を、生成物形成及び純度検査のためＴＬＣ（ＥｔＯＨ；濃ＮＨ₃９：１）上で分析する。混合物をｐＨ５．０までリン酸緩衝液で中和することができる。

本発明は、さらに、還元剤そして任意には適切なキレート化剤の存在下で過テクネチウム酸の形でのテクネチウム−９９ｍを適切なＣｈ含有化合物と反応させることによって、本発明に従ったテクネチウム−９９ｍ錯体を調製する方法にも関する。

還元剤は、生理食塩溶液中でモリブデン−テクネチウムジェネレータから溶出されるＴｃ−９９ｍ過テクネチウム酸を還元するのに役立つ。適切な還元剤は、例えば亜ジチオン酸塩、ホルムアミジンスルフィン酸、ジアミノエタンジルスフィネート又は適切な金属還元剤例えばＳｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）又はＳｂ（ＩＩＩ）である。Ｓｎ（ＩＩ）が特に適切であることがわかっている。

上述の錯体形成反応のためには、テクネチウム−９９ｍを、塩としてか又は比較的弱いキレート化剤に結合したテクネチウムの形で本発明の適切な化合物と反応させる。後者の場合、所望のテクネチウム−９９ｍ錯体は、リガンド交換により形成される。放射性核種のための適切なキレート化剤の例としては、ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オルトフタル酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコリビン酸、サリチル酸又はこれらの酸の誘導体；リン化合物、例えばピロリン酸塩；又はエノラートがある。この用途では、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸又はそれらの誘導体が特に適したキレート化剤であるが、それは、これらのキレート化剤のうちの１つを伴うテクネチウム−９９ｍのキレートが所望のリガンド交換を特に容易に受けるからである。

［Ｔｃ^vＯ］⁺³Ｎ₂Ｓ₂錯体を調製するための最も一般的に用いられる手順は、一般的な出発材料である［^99mＴｃ］過テクネチウム酸の塩化第１スズ（ＩＩ）還元に基づくものである。標識手順は通常、Ｔｃ−９９ｍ（Ｓｎ）−グルコヘプトネートとＮ₂Ｓ₂リガンドのＴｃ−９９ｍリガンド交換反応に依存している。塩化第１スズ（ＩＩ）の調製及び一貫した第１スズ（ＩＩ）形態でのその保存は、標識反応の成功にとってきわめて重要である。空気に感応するスズイオンを安定化させためには、スズイオンが窒素やアルゴンといった不活性ガスの下で過剰量のグルコヘプトネートと混合された凍結乾燥粉末形態にある凍結乾燥キットを使用することが、核医療における一般的実践方法である。凍結乾燥された塩化第１スズ／グルコヘプトン酸ナトリウムキットの調製により、標識反応は確実に再現性及び予測可能性あるものとなる。Ｎ₂Ｓ₂リガンドは通常、空気感応性があり（チオールは空気により容易に酸化される）、リガンドの分解を導くその後の反応が存在する。リガンドを保存するための最も便利で予測可能な方法は、アルゴン又は窒素下で１００〜５００μｇのリガンドを含む凍結乾燥されたキットを生産することである。

本発明の化合物を、造影剤として使用する場合には、これらの化合物は、適切な放射性ハロゲン同位体で標識されなくてはならない。¹²⁵Ｉ−同位体は、実験室内試験にとって有用であるが、半減期が比較的長く（６０日）、¹²⁵Ｉのガンマ放射が低い（３０−６５ＫｅＶ）ことから、実際の診断用途には一般的に有用ではない。同位体¹²³Ｉは、１３時間という半減期と１５９ＫｅＶのガンマエネルギーを有し、従って、診断目的で使用されるべきリガンドの標識はこの同位体によるものとなることが予想される。使用可能なその他の同位体としては、¹³¹Ｉ（半減期２時間）が含まれ得る。適切な臭素同位体には、⁷⁷Ｂｒ及び⁷⁶Ｂｒが含まれる。

本発明の放射性ハロゲン化化合物は、キットの形でユーザーに提供することのできる材料からの形成に好適である。造影剤を形成するためのキットは、例えば、最適な錯化条件に適したｐＨ及び濃度の構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの中間体の生理学的に適切な溶液が入ったバイアルなどを収納し得る。ユーザーは、過酸化水素といったような酸化剤及び例えばＮａ¹²³Ｉといった放射性同位体を適量、バイアルに添加することになる。このとき、結果として得られる標識されたリガンドを患者に静脈内投与し、そこからのガンマ線又は光電子放出を測定することで脳内レセプタを画像化することができる。

本発明に従った放射性医薬組成物は容易にかつ単純に調製できるため、ユーザーは直ちに該調製を行なうことができる。従って本発明は、同様に
（１）任意には乾燥条件にあり、同様に任意には不活性で医薬として許容される担体及び／又は補助物質が添加された、本発明の非放射性標識化合物、及び
（２）還元剤及び任意にはキレート化剤
を含むキットにおいて、成分（１）及び（２）が任意には組合わされていてよく；さらに、過テクネチウム酸溶液の形のテクネチウム９９ｍと成分（１）及び（２）を反応させることにより上述の方法を実施するための処方を伴う使用説明書が任意には含まれていてよい、キットにも関する。

上述のキットのための適切な還元剤及びキレート化剤の例は、以上に列挙した。過テクネチウム酸溶液は、モリブデン−テクネチウムジェネレータからユーザーが獲得し得るものである。かかるジェネレータは、放射線診断手順を実施する数多くの機関において入手可能である。前述の通り、成分（１）及び（２）は、それらに相溶性があることも条件として、組合せ可能である。組合わされた成分が好ましくは凍結乾燥されているこのような１成分キットは、単純な要領でユーザーが過テクネチウム酸溶液と反応させるのにきわめて適している。

望まれる場合、放射性診断用薬は、ｐＨ制御剤（例えば酸、塩基、緩衝液）、安定化剤（例えばアスコルビン酸）又は等張化剤（例えば塩化ナトリウム）といったような任意の添加剤を含有し得る。

本明細書で使用されているような「医薬として許容される塩」という用語は、正しい医療上の判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無く患者の組織と接触した状態で使用するのに適しており、適正なリスク便益比で釣り合い、かつそれらの意図された用途にとって有効である本発明の化合物のカルボキシレート塩又は酸付加塩、ならびに可能な場合には本発明の化合物の両性イオン形態を意味する。「塩」という用語は、本発明の比較的非毒性の、無機及び有機酸付加塩を意味する。同様に含まれているのは、脂肪族モノ及びジカルボン酸、例えば酢酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン及びアルカンジオン酸、芳香族酸及び脂肪酸及び芳香族スルホン酸といったような非毒性有機酸から誘導された塩である。これらの塩は、化合物の最終的単離及び精製の間にインサイチュで、又はその遊離塩基の形態での精製された化合物を適切な有機又は無機酸と別々に反応させかくして形成された塩を単離することによって調製され得る。さらなる代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸及びラウリルスルホン酸塩（ｌａｕｒｙｌｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）、プロピオン酸塩、ピバル酸塩、シクラミン酸塩、イセチオン酸塩などが含まれる。これらは、アルカリ及びアルカリ土類金属をベースとするカチオン、たとえばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム及び、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むアミンカチオン（但しそれらに限定されるわけではない）を含んでいてよい（例えば、参考として本明細書に内含されているＢｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ ６６：１−１９（１９７７年）を参照のこと）。

本画像化方法の第１段階では、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの標識化合物が、検出可能な量で組織又は患者の体内に導入される。該化合物は、標準的には、医薬組成物の一部であり、当業者にとって周知の方法により組織又は患者の体内に投与される。

患者に対する標識化合物の投与は、全体的又は局所的投与経路によるものであり得る。例えば、経口、直腸、非経口（静脈内、筋内又は皮下）、嚢内、膣内、腹腔内、膀胱内投与、局所施用（粉末、軟こう又は滴下剤）で、又は口腔内又は鼻腔内スプレーとして、化合物を投与することができる。標識化合物は、それが体全体に送達されるような形で患者に投与され得る。代替的には、関心対象の特定の器官又は組織に対して、標識化合物を投与することができる。例えば、患者体内のアルツハイマー病の進行を診断し又は追跡するために、脳内のアミロイド沈着を探し定量することが望ましい。脳のインビボ造影剤の最も望ましい特徴の１つは、ボーラス静脈内注入の後に無傷の血液−脳障壁を横断する能力にある。

本発明の好ましい実施形態においては、標識化合物は、検出可能な量で患者の体内に導入され、化合物がアミロイド沈着と会合した状態となるのに充分な時間が経過した後、標識化合物は、患者の体内で非侵襲的に検出される。本発明のもう１つの実施形態においては、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの放射性標識化合物が患者に導入され、化合物がアミロイド沈着と会合状態となるのに充分な時間が与えられ、次に患者からの組織標本が除去され、組織内の標識化合物は患者と別に検出される。本発明の第３の実施形態においては、組織標本が患者から取り出され、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの標識化合物が組織標本内に導入される。化合物がアミロイド沈着に結合した状態となるのに充分な時間の後、化合物を検出する。

「組織」という用語は、患者の体の一部分を意味する。組織の例としては、脳、心臓、肝臓、血管及び動脈が含まれる。検出可能な量というのは、選ばれた検出方法により検出されるのに必要な標識化合物の量である。検出を提供するために患者に導入すべき標識化合物の量は、当業者が容易に決定できるものである。例えば、選択された検出方法によって化合物が検出されるまで、増大する量の標識化合物を患者に与えることができる。化合物の検出を提供するために、化合物に標識が導入される。

「患者」という用語は、ヒト及びその他の動物を意味する。当業者は同様に、化合物がアミロイド沈着と会合状態となるのに充分な時間量を決定することにも慣れている。この必要時間量は、患者に検出可能量の構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの標識化合物を導入し、その後投与からさまざまな時間の経過後に標識化合物を検出することによって容易に決定可能である。

「会合された」という用語は、標識化合物とアミロイド沈着の間の化学的相互作用を意味する。会合の例としては、共有結合、イオン結合、親水性−親水性相互作用、疎水性−疎水性相互作用及び錯体、が含まれる。

当業者であれば、標識化合物を検出するためのさまざまな方法に精通している。例えば、磁気共鳴影像法（ＭＲＩ）、陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）、又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を用いて、放射性標識化合物を検出することができる。化合物内に導入される標識は、望まれる検出方法によって左右される。例えば、ＰＥＴが検出方法として選択される場合、化合物は、¹¹Ｃ又は¹⁸Ｆといったような陽電子放出原子を有していなくてはならない。

放射性診断用薬は、信頼性の高い診断を確保できる充分な放射能及び放射能濃度を有するべきである。例えば、放射性金属がテクネチウム−９９ｍである場合、これは通常投与時点において約０．５〜５．０ｍｌ中０．１〜５０ｍＣｉの量で含まれていてよい。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の量は、放射性金属を用いて安定したキレート化合物を形成するのに充分なものであってよい。

放射性診断用薬としてのこのように形成されたキレート化合物は充分に安定しており、従って、このままで直ちに投与することができ、又使用するまで保管することもできる。望ましい場合、放射性診断用薬は、ｐＨ調整剤（例えば酸、塩基、緩衝液）、安定化剤（例えばアスコルビン酸）又は等張化剤（例えば塩化ナトリウム）といったような任意の添加剤を含有し得る。

アミロイド沈着の画像化は同様に、アミロイド沈着の量を決定できるように定量的に実施することもできる。

画像化のための好ましい化合物としては、¹¹Ｃ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ、¹⁸Ｆ、⁷⁶Ｂｒ又は⁷⁷Ｂｒといったような放射性同位体が含まれる。

本発明のもう１つの態様は、アミロイド斑の凝集を阻害する方法である。本発明は同様に、上述の構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物をアミロイド阻害量だけ患者に投与することにより、アミロイドタンパク質が凝集してアミロイド沈着を形成するのを阻害する方法をも提供する。

当業者であれば、アミロイド沈着の成長が減少するか又は停止するまで患者に対し構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を増大する量で投与するだけで、アミロイド阻害量を容易に決定することができる。上述の通りの画像化を用いるか又は患者から組織標本を採取しその中のアミロイド沈着を観察することによって、成長速度を査定することができる。本発明の化合物は、一日約０．１〜約１０００ｍｇの範囲の投薬量レベルで患者に投与することができる。約７０ｋｇの体重をもつ正常な成人については、一日体重１キログラムあたり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投薬量で充分である。しかしながら使用される特定的投薬量は変動し得る。例えば、投薬量は、患者の要件、治療対象の身体条件の重症度及び使用されている化合物の薬理学的活性を含む数多くの要因により左右される可能性がある。特定の患者についての最適な投薬量の決定は、当業者にとっては周知のことである。

以下の例は、本発明の方法及び組成物を例示するものであるが、限定的なものではない。通常遭遇し当業者にとって明白であるさまざまな条件及びパラメータのその他の適切な修正及び適合化も、本発明の精神及び範囲内に入る。

合成に用いられる全ての試薬は、市販の製品であり、相反する指示のないかぎりさらなる精製無く使用された。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ₃中のＢｒｕｋｅｒＤＰＸ分光計（２００ＭＨｚ）上で得られた。化学シフトは、内部ＴＭＳとの関係におけるδ値（１００万分の１）として報告されている。結合定数はヘルツ単位で報告されている。多重度は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｂｒ（広幅線）、ｍ（多重線）により定義されている。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌｏｂ ＩＮＣにより実施された。各手順について、「標準精密処理（ｗｏｒｋｕｐ）」というのは、標示された有機溶媒の添加；まずは水で、次に食塩水での有機層の洗浄、水層からの有機層の分離；無水硫酸ナトリウムでの組合せ型有機層の乾燥；硫酸ナトリウムのろ過及び減圧下での有機溶媒の除去、という段階を意味する。

実施例１
化合物２の合成
（Ｅ）−２−クロロ−５−（４−ジメチルアミノスチリル）ピリジン（１）
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中のジエチル−（４−ジメチルアミノーベンジル）−ホスホネート（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次に２−クロロ−５−ピリジルアルデヒド（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。水を加えて、混合物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９、ｖ／ｖ）で抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中２０％のヘキサン）で精製して、生成物１を得た（４８ｍｇ、収量：６２％）。

（Ｅ）−２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−ジメチルアミノスチリル）ピリジン（２）
水素化ナトリウム（９５％、１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エタノール（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２０分間撹拌した後、化合物５（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間１００℃まで加熱した。室温まで冷却した後、水を加えて、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）で精製して生成物２を得た（１６ｍｇ、収量；３２．９％）：

実施例２
化合物６の合成
（Ｅ）−２−クロロ−５−（４−ニトロスチリル）ピリジン（３）：
ナトリウムメトキシド（メタノール中１Ｍ、５．０ｍｌ）を、メタノール（５．０ｍｌ）中のジエチル−（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホネート（５４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−ピリジルアルデヒド（２８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。次に反応混合物を１時間還流に付した。０℃まで冷却した後、黄色の沈殿物をろ過し、低温メタノールで洗浄して生成物３を得（４５８ｍｇ、収量：８８％）、さらなる精製なく次のステップのために直接使用した。３：

（Ｅ）−２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−ニトロスチリル）ピリジン（４）
窒素雰囲気の保護下で、２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−エタノール^a（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２６．４ｍｇ、鉱油中の６０％分散、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物中に０℃で添加した。混合物を３０分間室温で撹拌して、化合物３（８５．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を２時間１００℃まで加熱し、冷却した。酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中２％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物４を得た（３７ｍｇ、収量：３０％）：

（Ｅ）−２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−アミノスチリル）ピリジン（５）
化合物４（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中に溶解させ、その後塩化第１スズ（５１．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と濃塩酸（０．２５ｍｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流に付し、冷却した。２ＮのＮａＯＨを使用してｐＨを１０に調整した。ジクロロメタンを加え、有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ）で精製して生成物５を得た（１８ｍｇ、収量：５８％）：

（Ｅ）−２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−メチルアミノスチリル）ピリジン（６）
ナトリウムメトキシド（メタノール中１Ｍ、０．２３ｍｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中の化合物５（１５．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後パラホルムアルデヒド（６．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間還流に付し、次に氷浴で０℃まで冷却した。ホウ化水素ナトリム（１０．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。混合物を再度１時間還流に付して冷却した。ジクロロメタンと水を加え、有機層を分離し、塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）で精製し生成物６を得た（１２ｍｇ、収量：７３％）：

実施例３
化合物１０の合成
（Ｅ）−２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−ニトロスチリル）ピリジン（７）
無水ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中のトリエチレングリコール（５７６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１５８．７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、化合物３（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びの混合物を、電子レンジで使用可能なバイアル（Ｂｉｏｔａｇｅ製）中に封入し、１８０℃で２５分間マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ｓｙｓｔｅｍ）に付した。室温まで冷却した後、水を加えて、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物７を得た（１１０ｍｇ、収量：７７％）：

（Ｅ）−２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−アミノスチリル）ピリジン（８）

塩化第１スズ（２０２．８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）中の化合物７（１００ｍｇ０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後濃塩酸（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間還流に付し、次に０℃まで冷却した。黄色の沈殿物をろ過により収集し、その後酢酸エチル中に懸濁させた。飽和ＮａＨＣＯ₃を加えてｐＨを９に調整した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物８を得た（７０ｍｇ、収量：７６％）：

（Ｅ）−２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−ジメチルアミノスチリル）ピリジン（９）
シアノホウ化水素ナトリウム（３６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍｌ）中のパラホルムアルデヒド（５７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と化合物８（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、氷の上に注いだ。重炭酸ナトリウムを使用してｐＨを９に調整した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物９を得た（６７ｍｇ、収量：９５％）：

（Ｅ）−２−（２−（２−（２−トシルオキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−ジメチルアミノスチリル）ピリジン（１０）
塩化トシル（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ピリジン（５．０ｍｌ）中の化合物９（４３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、次に室温になるまで温めて３時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物１０を得た（２５ｍｇ、収量：４１％）：

実施例４
化合物１１ａの合成
ａ．中間体Ｉ８及びＩ９の合成
２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５−ヨードピリジン（Ｉ８）
以前に報告された方法（Ｍｅａｎａ Ａ、ｅｔ ａｌ、Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００３年、１６７８−１６８２）に従って、化合物Ｉ８を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．４８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジンＩ７（１．７４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から、薄茶色の固体として調製した（２．５５ｇ、８５％）。

｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−３−ブロモ−５−ヨードピリジン（Ｉ９）
−１０℃で、１０ｍＬのＴＨＦ中のＩ８（０．３９３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エタノール（０．２００ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ₃（０．５１１ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に対して、５ｍＬのＴＨＦ中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、０．３９４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。氷塩水浴を除去して、反応を２時間室温（ｒ．ｔ．）に保った。反応溶液を濃縮して、ＦＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、１／９９）により精製し、無色の粘性液体であるＩ９を得た（０．４２３ｇ、７５％）。

ｂ．化合物１１ａの合成
（Ｅ）−（５−ブロモ−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−エチレン（１１ａ）
２ｍＬのＤＭＦ中の、４−ジメチルアミノスチレン（０．１１０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｉ９（０．２１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１７３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、０．３２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、０．００６ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間窒素でパージすることにより脱酸素し、その後２時間６５℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）での標準精密処理に付した。粗生成物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０／７０）により精製し、その結果明黄色の固体として１１ａを得た（０．１７８ｇ、７９％）。

実施例５
化合物１１ｂの合成
（Ｅ）−（５−ブロモ−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−メチルアミノフェニル）−エチレン（１１ｂ）
化合物１１ｂを、４−メチルアミノスチレン（０．０７３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＩ９（０．２１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、明黄色の粘性液体として調製した（０．１１３ｇ、収量５２％）。

実施例６
化合物１１ｅの合成
（Ｅ）−（５−ブロモ−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−［４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノフェニル］−エチレン（１１ｃ）
化合物１１ｃを、４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノスチレン（０．２１９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＩ９（０．２７３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から、白色の粘性液体として調製した（０．３１９ｇ、収量９４％）。

（Ｅ）−（５−ブロモ−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−アセトキシフェニル）−エチレン（１１ｄ）
４−アセトキシスチレン（０．１２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＩ９（０．２１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、白色の粘性液体として化合物１１ｄを調製した（０．１８１ｇ、収量７７％）。

（Ｅ）−（５−ブロモ−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチレン（１１ｅ）
酢酸塩１１ｄ（０．１４５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．０６４ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ／５ｍＬ）中に入れ、反応混合物を２時間室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃでの標準精密処理の後、粗生成物をＰＴＬＣで精製して、白色の固体として１１ｅを得た（０．１２８ｇ、９７％）。

実施例７
化合物１２ｂの合成
（Ｅ）−（５−トリ−ブチルスタンニル−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−メチルアミノフェニル）−エチレン（１２ｂ）
１１ｂ（０．０６９ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）から、明黄色の油として化合物１２ｂを調製した（０．０６８ｇ、６８％収量）。

実施例８
化合物１２ｅの合成
（Ｅ）−（５−トリ−ブチルスタンニル−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチレン（１２ｅ）
化合物１２ｅを、１１ｅ（０．０３２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から白色の粘性液体として調製した（０．０４０ｇ、８４％収量）。

実施例９
化合物１３ａの合成
（Ｅ）−（５−トリ−ブチルスタンニル−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−エチレン（１２ａ）
トルエン中の、１１ａ（０．０５２ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ビス（トリブチルスズ）（（Ｂｕ₃Ｓｎ）₂、０．３３３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及ビパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、０．０１３ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、１８時間１１０℃で加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、５ｍＬの１０％ＫＦで処理した。さらに０．５時間勢いよく撹拌した後に、ＥｔＯＡｃとそれに続くＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５／７５）での標準精密処理により、明黄色の油として１２ａを得た（０．０５２ｇ、６８％）。

（Ｅ）−（５−ヨード−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−エチレン（１３ａ）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のヨウ素（Ｉ₂、０．０６３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１２ａ（０．１１４ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の氷浴冷却済の溶液に滴下により添加した。添加後、反応を１時間０℃で撹拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いた標準精密処理の後、粗生成物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５／７５）により精製して、明黄色固体１３ａを得た（０．０３７ｇ、４８％）。

実施例１０
化合物１３ｂの合成
（Ｅ）−（５−トリ−ブチルスタンニル−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−［４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノフェニル］−エチレン（１２ｃ）
化合物１２ｃを、１１ｃ（０．０７２ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）から白色の粘性液体として調製した（０．０７７ｇ、７７％収量）。

（Ｅ）−（５−ヨード−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−［４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノフェニル］−エチレン（１３ｃ）
化合物１３ｃを、１２ｃ（０．０２４ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）から白色の粘性液体として調製した（０．０１８ｇ、９８％）。

（Ｅ）−（５−ヨード−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−メチルアミノフェニル）−エチレン（１３ｂ）
０℃の、２ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の１３ｃ（０．０１４ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（２８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に対して、トリメチルシリルトリフラート（３４μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂での標準精密処理に付した。粗生成物をＰＴＬＣで精製して、明黄色粘性液体の１３ｂを得た（０．０１０ｇ、８８％）。

実施例１１
化合物１３ｅの合成
（Ｅ）−（５−トリ−ブチルスタンニル−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチレン（１２ｅ）
化合物１２ｅを、１１ｅ（０．０３２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から白色の粘性液体（０．０４０ｇ、８４％収量）として調製した。

（Ｅ）−（５−ヨード−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチレン（１３ｅ）
化合物１３ｅを、１２ｅ（０．０１２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）から白色固体として調製した（０．００８ｇ、９０％）。

実施例１２
化合物１４ａの合成
２−ヒドロキシエトキシ−３−ブロモ−５−ヨードピリジン（９ｂ）

−１０℃の、２０ｍＬのＴＨＦ中のＩ８（上記実施例４参照）（０．９０６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）エタノール（０．５５４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ₃（０．９４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に対して、１０ｍＬのＴＨＦ中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．７２８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。氷塩浴を除去して、反応を２時間室温に保った。反応溶液を濃縮し、ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５／９５）により精製して、無色粘性液体である２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）エトキシ−３−ブロモ−５−ヨードピリジンを得た（０．９９５ｇ、７２％）。

（Ｅ）−［５−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−エチレン（１４ａ）
化合物１４ａを、４−ジメチルアミノスチレン（０．０３１ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＩ１０（０．０７３ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）から明黄色の固体として調製した（０．０２２ｇ、２９％収量）。

実施例１３
化合物１４ｂの合成
（Ｅ）−［５−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルアミノフェニル）−エチレン（１４ｂ）
化合物１４ｂを、４−メチルアミノスチレン（０．１４０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）及び１１０（０．２４１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）から明黄色の粘性液体として調製した（０．１４９ｇ、６１％収量）。

実施例１４
化合物１４ｄの合成
（Ｅ）−［５−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−アセトキシフェニル）−エチレン（１４ｄ）

化合物１４ｄを４−アセトキシスチレン（０．１３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び１０（０．２４４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）から白色の粘性液体として調製した（０．０３１ｇ、１２％収量）。

実施例１５
化合物１４ｅの合成
（Ｅ）−［５−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチレン（１４ｅ）
１１ｅの調製に記述されているような類似の手順において、化合物１４ｅを、酢酸塩１４ｄ（０．０３１ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）から白色固体として調製した（０．０２０ｇ、７３％）。

実施例１６
化合物１５ｅの合成
（Ｅ）−［５−トリ−ブチルスタンニル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチレン（１５ｅ）
化合物Ｉ５ｅを、１４ｅ（０．０３１ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）から白色の粘性液体として調製した（０．０１２ｇ、２４％収量）。

実施例１７
化合物１６ａの合成
（Ｅ）−［５−トリ−ブチルスタンニル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−エチレン（１５ａ）
化合物１５ａを、１４ａ（０．１００ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）から明黄色の油として調製した（０．１０５ｇ、６６％収量）。

（Ｅ）−［５−ヨード−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−エチレン（１６ａ）
化合物１６ａを、１５ａ（０．０１１ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）から、明黄色の固体として調製した（０．００４ｇ、５０％）。

実施例１８
化合物１６ｂの合成
（Ｅ）−［５−トリ−ブチルスタンニル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルアミノフェニル）−エチレン（１５ｂ）
化合物１５ｂを、１４ｂ（０．０５２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から明黄色の油として調製した（０．０５９ｇ、６４％収量）。

（Ｅ）−［５−ヨード−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルアミノフェニル）−エチレン（１６ｂ）

化合物１６ｂを、１５ｂ（０．０３２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）から明黄色の固体として調製した（０．００５ｇ、２１％）。

実施例１９
放射性ヨウ素化
放射性ヨウ素化された化合物［¹²⁵Ｉ］１３ａ、１３ｂ、１６ａ、１６ｂ及び１６ｅを、以前に記述された方法（参考）に従って対応するトリブチルチン前駆体からヨード脱スタニル化反応を介して調製した。過酸化水素（５０μＬ、３％ｗ／ｖ）を封入したバイアル中で５０μＬのトリブチルチン前駆体（４μｇ／μＬＥｔＯＨ）、５０μＬの１ＮのＨｃｌ及び［¹²⁵Ｉ］ＮａＩ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒより購入した１〜５ｍＣｉ）の混合物に添加した。反応を５〜１０分間室温で進行させ、飽和ＮａＨＳＯ₃を１００μＬ添加することで終結させた。１．５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液での中和の後、酢酸エチル（３×１ｍＬ）で反応混合物を抽出した。組合された抽出物を、乾燥するまで蒸発させた。１００μＬのＥｔＯＨ中で残渣を溶解させ、逆相カラムを用いてＨＰＬＣにより精製した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８分析カラム、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、ＣＨ₃ＣＮ／ギ酸アンモニウム緩衝液（１ｍＭ）８／２又は７／３；流速０．５〜１．０ｍＬ／分）。担体無添加の生成物を乾燥に至るまで蒸発させ、１００％のＥｔＯＨ（１μＣｉ／μＬ）中で再度溶解させ、これを動物研究及びオートラジオグラフィ研究のため最高６週間−２０℃で保管した。

実施例２０
結合試験
標準ヨード脱スタニル化反応を用いて、２，２００Ｃｉ／ｍｍｏｌの非活性及び９５％超の放射化学的純度をもつ［¹²⁵Ｉ］ＩＭＰＹを調製し、Ｋｕｎｇ、Ｍ．−Ｐ−；Ｈｏｕ、Ｃ；Ｚｈｕａｎｇ、Ｚ．−Ｐ．；Ｃｒｏｓｓ．Ａ．Ｊ．：Ｍａｉｅｒ、Ｄ．Ｌ；Ｋｕｎｇ、Ｈ．Ｆ．、「２重トランスジェニックＰＳＡＰＰマウスにおけるｂ−アミロイド斑のための潜在的造影剤としてのＩＭＰＹの特徴づけ」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ、２００４年、３１、１１３６−１１４５、の中で以前に記述されている通り、単純化されたＣ−４ミニカラムにより精製した。競合結合検定を、１２×７５ｍｍのホウケイ酸ガラス管の中で実施した。反応混合物は、１ｍｌの最終体積中に５０μｌのプールされたＡＤ脳ホモジネート（２０〜５０μｇ）、５０μｌの［¹²⁵Ｉ］ＩＭＰＹ（ＰＢＳ中で希釈された０．０４〜０．０６ｎＭ）及び５０μｌの阻害物質（０．１％のウシ血清アルブミンを含有するＰＢＳ中で連続希釈された１０^-5〜１０^-10Ｍ）を含有していた。同じ検定管の中で６００ｎＭＩＭＰＹの存在下で非特異的結合を定義づけした。混合物を２時間３７℃でインキュベートし、結合及び遊離放射能を、ＢｒａｎｄｅｌＭ−２４Ｒ細胞収穫装置を用いたＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルタを通した真空ろ過によって分離し、その後室温でＰＢＳ３ｍｌで２回洗浄した。結合Ｉ−１２５リガンドを含有するフィルタを、７０％の計数効率をもつガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ５０００）の中で計数した。検定条件の下で、特異的に結合した画分は、合計放射能の１５％未満であった。阻害実験の結果を、Ｋｉ値の計算のもととなった平衡結合データ分析を用いた非線形回帰分析に付した。図１及び６は、本発明の選択された化合物についてのＫｉ値を示している。

実施例２１
フィルムオートラジオグラフィ
［¹⁸Ｆ］トレーサ：粉末化されたドライアイス内で脳を凍結させることにより、ＡＤ対象由来の脳切片を得、厚み２０マイクロメートルの切片に切断した。室温で１時間、切片を［¹⁸Ｆ］トレーサ（２００，０００〜２５０，０００ｃｐｍ／２００μｌ）と共にインキュベートした。その後、切片を４０％のＥｔＯＨ中の飽和Ｌｉ₂ＣＯ₃内に浸漬し（２回の２分間洗浄）、４０％のＥｔＯＨで洗浄し（１回の２分間洗浄）、その後３０秒間水で洗い流した。乾燥後に、¹⁸Ｆ標識した切片をコダックＭＲフィルムに一晩曝露した。結果は図２内のフィルム中に描かれている。

［¹²⁵Ｉ］トレーサ：ヒト脳組織の類似の切片を用いて異なるプローブを比較するために、６個の確認済みＡＤ症例と１つの対照対象由来のヒトマクロアレイ脳切片を組立てた。切片上の斑の存在及び局在化を、モノクローナルＡβ抗体４Ｇ８（Ｓｉｇｍａ）での免疫組織化学染色で確認した。切片を［¹²⁵Ｉ］トレーサ（２００，０００〜２５０，０００ｃｐｍ／２００μＬ）と、１時間室温でインキュベートした。その後、４０％のＥｔＯＨ中の飽和Ｌｉ₂ＣＯ₃内に浸漬し（２回２分間洗浄）、４０％のＥｔＯＨで洗浄し（１回２分間洗浄）、その後３０秒間水で洗い流した。乾燥後、¹²⁵Ｉ標識切片を一晩コダックＢｉｏｍａｘＭＲフィルムに曝露した。

実施例２２
マウス内の器官分布
イソフルラン麻酔下にある間に、［¹²⁵Ｉ］トレーサ（５〜１０μＣｉ）を含有する０．１％のウシ血清アルブンミン溶液０．１５ｍＬを直接、ＩＣＲマウス（２２〜２５ｇ、雄）の尾静脈の中に注入した。注入後の指定された時点で、頚椎脱臼によりマウス（各時点についてｎ＝３）を屠殺した。関心対象の器官を取り出し、計量し、放射能を自動ガンマ計数器で計数した。器官１個あたりの百分率用量を、注入された材料の適切な希釈されたアリコートに対する組織計数の比較によって計算した。血液の総活性を、それが合計体重の７％であるという仮定の下で計算した。標本１ｇあたりの％用量を、希釈した初期用量の計数と標本計数の比較により計算した。

当業者には、本発明の範囲又はその任意の実施形態に影響を及ぼすことなく、条件、処方及びその他のパラメータの広い同等の範囲の中で同じことを実施できる、ということがわかる。本明細書で引用されている特許、特許出願及び刊行物は全て、その全体が本明細書に参考として完全に内含されている。

本発明の化合物を画像化した結果として得られたフィルムを示す。 スチルベン類似体と比較したスチリルピリジン２の脳及び骨摂取を示す。 スチルベン類似体とスチリルピリジン２を比較するフィルムオートラジオグラフィを示す。 ＡＤ脳ホモジネート内のスチリルピリジン２の飽和曲線を示す。 本発明の複数の化合物及びそのそれぞれの結合データを示す。 マイクロアレイ脳切片のインビトロオートラジオグラフィを示す。 プールされたヒト肝臓ミクロソーム画分に向かうＦ−１８標識されたトレーサのインビトロ安定性を描いている。ミクロソーム画分無しのＰＢＳ中のトレーサが対照として役立った。値（未変化の親化合物の％）は、デュプリケートの平均であった。 は、プールされたＡＤ及び対照の脳組織ホモジネートに対する［¹⁸Ｆ］２の特異的結合を描いている。灰白質及び白質は、皮質領域から切除した。主として灰白質内で高い特異的結合が検出された。提示された値は、６つの測定の平均±ＳＥＭである。白質ホモジネート内で比較的低い結合が観察された。これとは対照的に、灰白質又は白質のいずれであれ、対照脳のホモジネートは、有意に低い［¹⁸Ｆ］２の特異的結合を示した。 （上）化合物［¹⁸Ｆ］２のＨＰＬＣプロフィール；（下）非放射性基準化合物２のＵＶトレース（３５０ｎｍ）を示す。ＨＰＬＣ条件；Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ−１８カラム５μ２５０×４．６ｎｍ、ＣＨ₃ＣＮ／ギ酸アンモニウム緩衝液（１ｍＭ）８／２ｖ／ｖ、１ｍＬ／分。Ｒｔ．６．３４分（放射性）、６．０５分（ＵＶ）。保持時間の隔たりは、検出器の構成に起因していた。

Claims (12)

1. 式：
   

   

   ｛式中
   Ｒ ^a 及びＲ ^b が水素又はＣ ₁ −Ｃ ₄ アルキルから独立して選択され；
   ＺがＩ、 ¹²³ Ｉ、 ¹²⁵ Ｉ、 ¹³¹ Ｉ、Ｂｒ、 ⁷⁶ Ｂｒ、 ⁷⁷ Ｂｒ、Ｆ又は ¹⁸ Ｆであり；
   ｑが２〜５の整数である｝
   で表される化合物。
2. ｑが３または４である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ ^a がメチルであり、そしてＲ ^b が水素である、請求項１に記載の化合物。
4. 式：
   

   

   （式中、Ｒ^a及びＲ^bが独立して水素又はＣ_1-4アルキルであり、ＺがＩ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ、Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒ、Ｆ又は¹⁸Ｆである）
   で表される、請求項１に記載の化合物。
5. 式：
   

   

   （式中、Ｒ ^a 及びＲ ^b が独立して水素又はメチルであり、ＺがＦ又は ¹⁸ Ｆである）
   で表される化合物。
6. 式：
   

   

   で表される、請求項５に記載の化合物。
7. 式：
   

   

   で表される、請求項５に記載の化合物。
8. 式：
   

   

   で表される、請求項５に記載の化合物。
9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の放射性標識化合物を含む、アミロイド沈着を画像化するための診断用組成物。
10. 哺乳動物におけるアミロイド沈着を画像化する方法において使用される、請求項９に記載の診断用組成物であって、前記方法が、
    ａ．検出可能な量の前記診断用組成物を導入された哺乳動物において、標識化合物をアミロイド沈着と会合させるのに充分な時間を与える段階；
    ｂ．単数又は複数のアミロイド沈着と会合された標識化合物を検出する段階
    を含む、前記診断用組成物。
11. 式：
    

    

    （式中、Ｒ ^a 及びＲ ^b が独立して水素又はメチルであり、ＺがＦ又は ¹⁸ Ｆである）
    で表される放射性標識化合物を含む、アミロイド沈着を画像化するための診断用組成物。
12. 哺乳動物におけるアミロイド沈着を画像化する方法において使用される、請求項１１に記載の診断用組成物であって、前記方法が、
    ａ．検出可能な量の前記診断用組成物を導入された哺乳動物において、標識化合物をアミロイド沈着と会合させるのに充分な時間を与える段階；
    ｂ．単数又は複数のアミロイド沈着と会合された標識化合物を検出する段階
    を含む、前記診断用組成物。

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