JP4959939B2 - テトラヒドロピリミジン−２−オン誘導体及びそれらの使用 - Google Patents

テトラヒドロピリミジン−２−オン誘導体及びそれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は、ヒトの身体に接触したときに清涼感を生じさせ得る化合物に関する。このような化合物は多くの分野、特に口腔衛生製品及び身体衛生製品や食料品の分野に用途を有している。
テトラヒドロピリミジン−２−オン化合物が医薬調製物に有用であることは知られている。例えば、米国特許第３，８２１，２２１号は、多数のこのような化合物、及び、中枢神経系の興奮剤または抑制剤としてのそれらの効果を開示している。この化合物は有力な精神向性薬として治療的用途で重要であると言われている。
これらのテトラヒドロピリミジン−２−オン誘導体に対する薬理学的研究の結果として、アイシリン（ＡＧ−３−５としても知られる、化学名は、１−［２−ヒドロキシフェニル］−４−［２−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン）が研究者の粘膜（外鼻孔、口唇及び眼瞼）に接触したときも、また、経口摂取したときも清涼感を生じさせることが知見された（Ｗｅｉら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８３，３５：１１０−１１２参照）。
清涼感を生じさせる公知の化合物はメントール（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキサノール）であり、これは、例えば食料品や口腔衛生製品の添加剤として広く使用されてきた。これは主として口内で清涼感を誘発するという理由、及び、爽快なハッカの風味及び香気を有しているという理由で使用されている。メントールの清涼効果は、温熱刺激及び寒冷刺激を検出する人体の神経終末にメントールが作用することによって生じる。より特定的には、メントールが神経終末の冷受容器を活性化すると考えられている。しかしながら、メントールはハッカ臭が強くまた比較的揮発性なのでその使用に制約がある。
アイシリンがメントールと同じ清涼効果を生じさせ得ることが知見された。アイシリンはメントールに比べて多くの利点を有している。例えば、アイシリンは麻酔性を有していないので、効力がより高く、急性の毒性はより低い。アイシリンは薬理学的用途に特に有用な化合物であると考えられていた。その理由は、アイシリンにはメントールの風味と香気がなく、皮膚に容易に吸収されるからである。しかしながら、アイシリンが医薬以外の用途でメントールの代替物となることが開示されたことはない。
本発明の第一の実施態様によれば、清涼感を生じさせるための式［Ｉ］：
Figure 0004959939
 ［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立に、水素原子もしくはハロゲン原子；ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、カルボニル基、スルホン基及びカルボキシ基；または、置換もしくは未置換のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アミノ基、シロキシ基、エステル基及び複素環基から選択され、但し、Ｒ１が２−ヒドロキシフェニルであるときはＲ２が３−ニトロフェニル以外である］
の化合物またはその塩の使用が提案される。
本発明の第二の実施態様によれば、式［ＩＶ］：
Figure 0004959939
 ［式中、Ｘは水素もしくはハロゲン原子、または、アルキルもしくはアルコキシ基であり、Ｙはヒドロキシまたはアルコキシであり、ｎは０、１、２または３であり、但し、ｎが１でＹがヒドロキシであるときは、Ｘがアルキルまたはヒドロキシである］
の化合物またはその塩が提供される。
本発明の第三の実施態様は、清涼感を生じさせるための式［Ｉ］：
Figure 0004959939
 ［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立に、水素もしくはハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、カルボニル、スルホン及びカルボキシ基；または、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アミノ、シロキシ、エステル及び複素環基から選択される］
の化合物またはその塩を含む組成物を提供する。
本発明の第四の実施態様によれば、式［Ｉ］：
Figure 0004959939
 ［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立に、水素原子もしくはハロゲン原子；ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、カルボニル基、スルホン基及びカルボキシ基；または、置換もしくは未置換のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アミノ基、シロキシ基、エステル基及び複素環基から選択され、但し、Ｒ１が２−ヒドロキシフェニルであるときはＲ２が３−ニトロフェニル以外である］
の化合物を好ましくは経口的にヒトに投与する段階を含む、ヒトに清涼感を与える方法が提案される。
以下の記載では、異なる指定がない限り、アルキルは、直鎖状または分枝状で好ましくは２０個までの炭素原子を含有する線状または環状の飽和炭化水素を表す。同様に、アルケニルは、直鎖状または分枝状で好ましくは２０個までの炭素原子を含有する線状または環状の不飽和炭化水素を表す。アルキル基が線状であるとき、アルキル基は好ましくは１−１０個、より好ましくは１−６個の炭素原子を含有する。好適例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルとそれらの異性体である。例えば、Ｃ４の基は、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルの形態で存在できる。アルキル基が環状であるとき、アルキル基は好ましくは５−１０個の炭素原子を含有し、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリンまたはアダマンチルであろう。
アルコキシ及びアルキルチオは、それぞれ酸素原子またはイオウ原子によって上記に定義のようなアルキル部分に結合しているアルキル基を表す。
ハロアルキルは、少なくとも１個のハロゲン原子によって置換された上記に定義のようなアルキル基を表す。好ましくはアルキル基が１−６個の炭素原子を含んでおり、好ましくは１−６個のハロゲン原子、より好ましくは１−３個のハロゲン原子によって置換されている。典型例は、塩素、臭素及びフッ素から選択された１−６個のハロゲン原子によって置換されたメチル、エチル及びプロピルである。１−３個のこれらのハロゲン原子によって置換されたメチル基、例えばトリフルオロメチル及びトリクロロメチルが好ましい。
アリールは、少なくとも１個の芳香環を含み、５−１８個、好ましくは６−１４個、より好ましくは６−１０個、最も好ましくは６個の炭素原子を有し得る炭化水素を表す。典型的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニレニル及びフルオレニル基がある。特に好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル及びフルオレニルであり、フェニルが最も好ましい。
アリールオキシ及びアリールチオは、それぞれ酸素原子またはイオウ原子によって上記に定義のようなアリール部分に結合されたアリール基を表す。
アミノは、一般式−ＮＲ’Ｒ”を有している基を表し、式中のＲ’及びＲ”は独立に水素原子及びアルキル基から選択される。Ｒ’及びＲ”がアルキル基であるとき、それらは好ましくは１−１０個、より好ましくは１−４個の炭素原子を有している。可能なアミノ基としては、−ＮＨ２、メチルアミノ（即ち、−ＮＨＭｅ）、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ステアリルアミノ、ジメチルアミノ（即ち、−ＮＭｅ２）、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジヘプチルアミノ、ジオクチルアミノ及びジステアリルアミノがある。混合ジアルキルアミノ基（即ち、Ｒ’とＲ”とが異なっている）も可能である。
シロキシは、一般式−ＯＳｉＲ３の基を表し、式中のＲ基の各々は独立に、水素原子とアルキル基とから成るグループから選択される。アルキル基は好ましくは１−６個、より好ましくは１−４個の炭素原子を有している。
エステルという用語（アルコキシカルボニルとしても知られる）は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲの基を表し、式中のＲは水素原子またはアルキル基を表す。好ましくはアルキル基が１−６個、より好ましくは１−４個の炭素原子を有している。
複素環という用語は、３−２０個、より好ましくは３−１０個の炭素原子を有しておりかつ１、２または３個の酸素、窒素またはイオウ原子を含む４、５、６または７員の飽和または不飽和の環を１個または複数個有している基を表す。飽和環を含んでいる複素環基としては、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロ−チオフェン、ジチオラン、オキサチオラン、オキサゾリジン、オキサジナン、オキサチアン、テトラヒドロ−チオピラン、テトラヒドロ−ピラン、ジオキソラン、ジオキサン、チアジナン、ジチアン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ヘキサヒドロ−ピリミジン及びテトラヒドロ−フランを主体とする基がある。
芳香環を含む複素環基（ヘテロアリール基）としては、チエニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメチル、キサンテニル、フェノキサチニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボンリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラジニル、アクリジニル、フェナジニル、フルルリル、イソチアゾリル、イソキクサゾリル、フェノキサジニル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ピラントレニル、オパレニル及びフェノキサジニルがある。
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択されたハロゲン原子を表し、フッ素及び塩素が好ましい。
上記の定義の基のいずれかが置換または未置換であると記述されている場合、置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、チオール、シアノ、アミノ、シリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルボニル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、スルフィニル、アルキルスルホニル、スルホナト、アルキルスルホナト、アリール、アリールアルキル、アルカリール、アリールオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホナト、スルホンアミド、カルバモイル、カルバミド、アルキルアミド、アルケニル、アルケニルオキシ及びアルキニル、並びに、複素環基などである。場合によっては存在する好ましい置換基は、ハロゲン原子、及び、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びカルボキシ基である。場合によっては存在する置換基がアルキル、ハロアルキルまたはアルコキシ基である場合、置換基のアルキル部分は好ましくは１−６個の炭素原子を有しており、好ましくは線状である。場合によっては存在する特に好ましい置換基は塩素原子、並びに、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びメトキシ基である。
本発明に開示された化合物及び組成物は、ヒトまたは動物の身体の皮膚及び／または粘膜に接触したときに清涼感を生じさせる能力を有している。本文中に使用した“清涼感”という用語は、ヒトまたは動物の身体によって知覚される冷涼な感覚を意味すると理解されたい。このような清涼感は、メントールのような化合物によって生じる感覚に類似しており、及び／または、ＭｃＫｅｍｙら，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４１６，２００２，５２−５８，に挙げられているような冷感受容器が刺激されたときに誘発される感覚に類似している。
清涼感は多数の様々な用途に望まれる特性である。例えば、本発明の化合物及び組成物は、身体衛生、口腔衛生及び食品用の多くの組成物に用途を有している。
身体衛生用途には、ローション、シェービングクリーム、ポストシェービング調製物、シャンプー、コンディショナー、洗顔料、セッケン、浴用オイル及びフォーム、発汗抑制剤、体臭消去剤がある。口腔衛生用途には、練り歯磨き、口腔洗滌剤、デンタルフロス、チューインガム、口臭抑制剤がある。食料品用途には、飲料、スプレッド、アイスクリーム及び菓子類がある。清涼感が望まれるその他の用途としては、医薬品（例えば、咀嚼型医薬品または咽喉トローチ剤）、タバコ製品、昆虫忌避剤及び化粧品が考えられる。
上述のように、本発明の第一の実施態様は、清涼感を生じさせるための式［Ｉ］の化合物の使用を提案する。但し、Ｒ１が２−ヒドロキシフェニルであるときはＲ２が３−ニトロフェニル以外の基である。この実施態様では、好ましいＲ１基が置換または未置換のアルキル基またはアリール基であることが知見された。アルキル基は、Ｃ１−１０の脂肪族鎖のような線状の基でもよく、または、Ｃ３−１０の環状炭化水素のような環状の基でもよい。Ｒ１はフェニルもしくはシクロヘキシル基のような置換または未置換のアリールまたは環状炭化水素基であるのが好ましい。
好ましいＲ２基は、水素原子、または、置換もしくは未置換のアルキルもしくはアリール基である。Ｒ２基もまた、Ｒ１の場合と同様に線状脂肪族鎖または環状炭化水素でよい。好ましい基は置換または未置換のアリール及び環状炭化水素基であり、フェニル及びシクロヘキシルが特に有利である。あるいは、これらの環状基が水素原子、直鎖状アルキル基（例えば、Ｃ１−１０アルキル基）または分枝状アルキル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基）のような別の基によって置換されるのが望ましい。
第一の実施態様に包含される化合物の特に好ましいサブセットは、一般式［ＩＩ］：
Figure 0004959939
 の化合物であり、式中の、１つまたは複数のＸ及びＹの各々は独立に、ハロゲン原子、または、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、スルホンアミド、スルホナト、スルホニル、アルコキシカルボニル、カルボニルまたはアミノ基を表し、ｍ及びｎは独立に０、１、２または３であるが、但し、ｎが１、ｍが１及びＹがオルト位のヒドロキシ基であるときは、Ｘはメタ位のニトロ基以外の基である。置換基ＸまたはＹがアルキル部分（例えば、ハロアルキルのアルキル部分）を有している場合、このアルキル部分は好ましくは１−６個の炭素原子を有している。アルケニル基の場合には、この基は好ましくは２−６個の炭素原子を有している。
Ｘは上記に列挙した基のいずれかから選択できるが、水素及びハロゲン原子、並びに、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６アルコキシ基が好ましい。Ｘ置換基の数は０−３の範囲でよく、フェニル環の置換点も可変である。フェニル環に１個の置換基が存在するのが好ましい。即ち、ｍが１であるのが好ましい。この場合の置換基は、環状尿素基を含有している分子のフェニル環と残りの部分との結合点に対してオルト、メタまたはパラ位で存在できる。最適な結合点は、置換基の種類及びその電子供与効果または電子求引効果のようないくつかの要因に依存する。特に有用な化合物は、置換基がメタ位に存在する化合物である。
同様に、Ｙは上記に列挙した基のいずれかから選択でき、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６アルコキシ基が好ましい。Ｙ置換基の数は０−３の範囲であり、フェニル環の置換点は可変である。Ｙ置換基が１つだけ存在する（即ち、ｎが１である）のが好ましく、この置換基は、環状尿素基を含有している分子のフェニル環と残りの部分との結合点に対してオルト、メタまたはパラ位で存在できる。特に有用な化合物は、唯一つのＹ置換基がオルト位に存在する化合物である。
従って、本発明の第一の実施態様による特に好ましい化合物は、一般式［ＩＩＩ］：
Figure 0004959939
 の化合物であり、式中の、Ｘ及びＹは独立に、ハロゲン原子、または、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロもしくはアミノ基から選択され、但し、Ｙがヒドロキシ基であるとき、Ｘはニトロ基以外の基である。Ｘが水素もしくはハロゲン原子、または、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ基であるのが好ましい。特に好ましい基は、ハロゲン原子、並びに、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシ基である。好ましいハロゲン原子は塩素である。
多くの化合物が合成され、清涼感を誘発する能力を示した。好ましい化合物は、１−（２’−メトキシフェニル）−４−（３”−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、１−フェニル−４−（３”−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、１−（２’−メトキシフェニル）−４−（３”−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、１−フェニル−４−（３”−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、１−（２’−メチルフェニル）−４−（３”−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、１−（２’−メトキシフェニル−４−（３”−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、１−フェニル−４−（３”−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、１−（２’−ヒドロキシフェニル）−４−（３”−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、１−（２’−トリフルオロメチルフェニル）−４−（３”−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、１−フェニル−４−（３”−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン及び１−（２’−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、などである。特に、１−（２’−ヒドロキシフェニル）−４−（３”−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、１−（２’−トリフルオロメチルフェニル）−４−（３”−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、１−フェニル−４−（３”−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン及び１−（２’−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オンが優れた清涼効果を示した。
化合物は単独で使用されてもよく、または、担体のような１種もしくは複数の別の物質に組合せて組成物として使用されてもよい。これらの追加物質の種類及び組成物の諸成分の相対的割合は、組成物の所期の用途のような幾つかの要因に左右されるであろう。組成物は上記に挙げたような様々な用途に使用され得る。特に好ましい用途には、体臭消去剤、シャワージェル及びスキンクリームのような身体衛生製品、練り歯磨き及び口腔洗滌剤のような口腔衛生製品、並びに、飲料、アイスクリーム、菓子類及びスプレッドのような食料品がある。
本発明の第二の実施態様は、前出の一般式［ＩＶ］の化合物またはその塩を包含する。式中の、Ｘは水素もしくはハロゲン原子、または、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルもしくはアルコキシ基であり、Ｙは水素、ヒドロキシ、ニトロまたはアルコキシであり、ｎは０、１、２または３である。但し、ｎが１でＹがヒドロキシであるときはＸがアルキルまたはヒドロキシである。ｎが１でＹがヒドロキシであるとき、Ｘがハロゲン原子でないのが好ましい。この実施態様の１つの特徴に従って、ｎが１でＹがヒドロキシであるとき、Ｘはアルキルまたはヒドロキシであるのが好ましい。この特徴では、Ｙがヒドロキシであることが特に好ましい。
別の実施態様では、Ｙがハロアルキル、特にＹがニトロであるときが好ましい。特に好ましいハロアルキルはハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチルである。
置換基Ｙの数は０−３の範囲であり、置換基はどの位置に存在してもよい。しかしながら、置換基Ｙは１つだけ存在するのが好ましい。即ち、ｎが１であるのが好ましい。この置換基は、フェニル環と分子の残りの部分との結合点に対してオルト、メタまたはパラ位に存在し得る。置換基の最適な位置は、置換基の種類及びその電子供与効果もしくは電子求引効果のような幾つかの要因に依存するであろう。オルト位が好ましい。従って、第二の実施態様による特に好ましい化合物は一般式［Ｖ］：
Figure 0004959939
 の化合物であり、式中のＹは上記の定義と同義である。Ｙはヒドロキシ基またはメトキシ基であるのが好ましい。Ｘは好ましくは、水素もしくはハロゲン原子、または、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ基である。但し、Ｙがヒドロキシである場合、Ｘはアルキルまたはヒドロキシである。特に好ましいＸ基は、ハロゲン原子、並びに、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシ基である。塩素原子及びメトキシ基が最も好ましい。
清涼効果を示すことが判明したこの実施態様の化合物としては、第一の実施態様に関して上記に挙げた化合物があり、特に、１−（２’−ヒドロキシフェニル）−４−（３”−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、１−（２’−トリフルオロメチルフェニル）−４−（３”−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、１−フェニル−４−（３”−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン及び１−（２’−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オンが挙げられる。１−（２’−ヒドロキシフェニル）−４−（３”−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、及び、１−（２’−トリフルオロメチルフェニル）−４−（３”−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オンが最も好ましい。
本発明のこの第二の実施態様の化合物もまた上記に挙げたような様々な用途に使用され得る。より特定的には、本発明の第一の実施態様に関して上述した用途と同様の用途、例えば、体臭消去剤、シャワージェル及びスキンクリームのような身体衛生製品、口腔洗滌剤及び練り歯磨きのような口腔衛生製品、並びに、食品に使用し得る。化合物は、飲料、スプレッド、菓子類及びアイスクリームのような食料品に特に有用な用途を有している。
本発明の第三の実施態様は本発明の化合物を含む新規な組成物を提供する。該組成物は清涼感が望まれる多くの用途に使用できる。上述のように、このような用途には、身体衛生製品の分野（ローション、シェービングクリーム、ポストシェービング調製物、シャンプー、コンディショナー、洗顔料、セッケン、浴用オイル及びフォーム、発汗抑制剤及び体臭消去剤、など）；口腔衛生製品（練り歯磨き、口腔洗滌剤、デンタルフロス、チューインガム、口臭抑制剤、など）；食品（飲料、スプレッド、アイスクリーム及び菓子類、など）；及び、清涼感が望まれるその他の用途（咀嚼型医薬品または咽喉トローチ剤のような医薬品、タバコ製品、昆虫忌避剤及び化粧品、など）の分野を包含する。
練り歯磨き、口腔洗滌剤、並びに、菓子類、飲料、スプレッド及びアイスクリームのような食品として使用するための組成物が特に好ましい。組成物の詳細な特性（例えば、追加成分の種類、諸成分の相対的割合及び組成物の物理的特性）は特定用途に左右されるであろう。
第三の実施態様の第一の目的によれば、清涼感を生じさせるための式［Ｉ］：
Figure 0004959939
 ［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立に、水素もしくはハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、カルボニル、スルホン及びカルボキシ基；または、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アミノ、シロキシ、エステル及び複素環基から選択される］の化合物またはその塩を含む、練り歯磨き、口腔洗滌剤または食品組成物のような組成物が提供される。この場合、式［Ｉ］の化合物は、Ｒ１が２−ヒドロキシフェニル及びＲ２が３−ニトロフェニルを表す化合物以外であるのが好ましい。
式［Ｉ］の化合物は、Ｒ１及びＲ２が上記のリストから選択されたいかなる化合物でもよい。しかしながら、好ましい化合物は、前出の本発明の第一の実施態様に関して既に説明した化合物である。
本発明のこの実施態様の第二の目的によれば、本発明の第二の実施態様に関して上記に説明したような式［ＩＶ］の化合物を含む、練り歯磨き、口腔洗滌剤または食品組成物のような組成物が提供される。
いずれの目的においても、清涼感を生じさせ得る化合物が組成物の全重量を基準として０．０００１−３重量％、例えば、０．００１−３重量％の量で存在するのが好ましい。特に好ましい範囲は０．０００１−０．３重量％である。化合物は０．０００３−０．１重量％または０．００３−０．１重量％の量で存在し得る。
本発明のすべての実施態様で上記に開示した化合物は、反応図式１に示す全体的プロセスによって製造できる：
Figure 0004959939
反応図式１に必要なβ−アミノ−ケトン化合物は、任意の適当な方法、例えば、後出の実施例１及び２に記載の合成経路に従って、または、米国特許第３，８２１，２２１号に開示された合成経路を経由して製造できる。
次に本発明の好ましい実施態様を実施例によって以下に記載する。本発明の範囲内のその他の変更は当業者に明らかであろう。
ジメチルアミノ−ｍ−クロロプロピオフェノン塩酸塩の製造
窒素下、アセトニトリル（３５０ｍｌ）中のテトラメチルジアミノメタン（１５．０ｍｌ，０．１１ｍｏｌ）の溶液に、室温でアセトニトリル（７．８３ｍｌ）中のアセチルクロリド（７．８ｍｌ，０．１１ｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加の終了後、撹拌を１時間継続し、次いで、３’−クロロアセトフェノン（２０．０ｇ，０．１３ｍｏｌ）を５分間で添加した。反応混合物を２時間還流させ、室温に放冷し、形成された白色沈殿物を濾別し、低温アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥した（２２．９ｇ，８４％）。
Figure 0004959939
β−（ｏ−ヒドロキシアニリノ）−ｍ−クロロプロピオフェノン塩酸塩の製造
ジメチルアミノ−ｍ−クロロプロピオフェノン塩酸塩（７４．９ｇ，０．３０ｍｏｌ）を５０％水性エタノール（７００ｍｌ）に還流下で溶解させた。次に２−アミノフェノール（３２．９ｇ，０．３０ｍｏｌ）を添加し、生じた赤色溶液を更に２時間還流させた。反応混合物を室温に放冷し、次いで酢酸エチルで２回抽出した（２×１００ｍｌ）。２つの層を効果的に分離させるためにここでブラインも添加したことに注目されたい。有機抽出物を集めて過剰量の濃塩酸（４７ｍｌ）を添加した。溶液を真空中で濃縮し、次いで放冷した。形成された沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥すると、クリーム色の粉末（３８．１ｇ，４０％）が得られた。
Figure 0004959939
１−（２’−ヒドロキシフェニル）−４−（３”−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オンの製造
β−（ｏ−ヒドロキシアニリノ）−ｍ−クロロプロピオフェノン塩酸塩（４．０ｇ，０．０１３ｍｏｌ）を酢酸（５０ｍｌ）に入れ、混合物を６０℃に加熱した。シアン化カリウム（２．６ｇ，０．０３２ｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を６０℃で更に３０分間維持し、次いで室温に放冷した。次に水（１００ｍｌ）を添加し、懸濁液を酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍｌ）、集めた有機抽出物を１０％水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、１０％塩酸（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）を順次に用いて洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、一夜放冷した。形成された沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄すると、クリーム色の粉末が得られた（１．６ｇ，４１％）。
Figure 0004959939
本発明の種々の化合物の効力を、培養ニューロンを化合物に接触させ、細胞のＣａ２＋レベルをモニターすることによってｉｎ ｖｉｔｒｏ試験した。
以下の一般式：
Figure 0004959939
 を有している複数の化合物を試験した。
以下の特定化合物を試験し、比較例としてメントールも試験した。
Figure 0004959939
化合物を超音波処理によってＤＭＳＯに溶解して０．１Ｍ溶液を調製した。５μｌのこの予製液を５ｍｇのシクロデキストリン及び５ｍｌの１４０Ｎａ−ｔｙｒｏｄｅに添加し、１００μＭの最終試験濃度にした。
ウイスター系ラットの三叉神経節から採取したニューロンを米国特許第５，８１１，２５６号に記載の手順で準備した。２４時間の培養後、種々の化合物に対するニューロンの反応性を、ＭｃＫｅｍｙら（Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４１６，２００２，５２−５８）に記載された一般手順に従って測定した。ＭｃＫｅｍｙによって記載された試験プロトコルを多少修正し、蛍光Ｃａ２＋指示薬Ｆｕｒａ−２を使用した。細胞の蛍光シグナルの検出はビデオ顕微鏡分析によって行った。熱電対デバイスによってニューロンに冷刺激を与え、その後に、被験化合物を含有している溶液を超注入（ｓｕｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）し、細胞のＣａ２＋レベルを連続的にモニターしながら被験化合物に対する反応性を試験した。
化合物１−３及びメントールに関する結果を記録し、化合物１（アイシリン）の活性に比較したパーセンテージとして以下の表に示す。
Figure 0004959939
本発明の化合物が、培養ニューロンと接触したときに清涼感を生じさせるために有効であることが理解されよう。化合物を人体（例えば、皮膚及び／または粘膜）に接触させたときにも上記の試験で示されたｉｎ ｖｉｔｒｏ効力は発揮され、従って清涼感を与えるであろうと予測できる。

Claims (15)

  1. 身体衛生、口腔衛生、および食品組成物における清涼感を生じさせるための、式［Ｖ］：
    Figure 0004959939
    ［式中、
    Ｘは、ハロゲンまたはアルキルであり、かつ、
    Ｙは、ヒドロキシである
    ］
    の化合物の使用。
  2. 化合物が、
    １−（２’−ヒドロキシフェニル）−４−（３”−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、
    及び、
    １−（２’−ヒドロキシフェニル）−４−（３”−メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン、
    から選択される請求項１に記載の使用。
  3. 化合物が、１−（２’−ヒドロキシフェニル）−４−（３”−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オンである請求項１に記載の使用。
  4. 清涼感を生じさせるための、式［Ｖ］：
    Figure 0004959939
    ［式中、
    Ｘは、ハロゲンまたはアルキルであり、かつ、
    Ｙは、ヒドロキシである
    ］
    の化合物を含む練り歯磨き組成物。
  5. 式［Ｖ］の化合物が請求項２から３のいずれか一項に規定されている請求項４に記載の練り歯磨き組成物。
  6. 清涼感を生じさせるための、式［Ｖ］：
    Figure 0004959939
    ［式中、
    Ｘは、ハロゲンまたはアルキルであり、かつ、
    Ｙは、ヒドロキシである
    ］
    の化合物を含む口腔洗滌組成物。
  7. 式［Ｖ］の化合物が請求項２から３のいずれか一項に規定されている請求項６に記載の口腔洗滌組成物。
  8. 清涼感を生じさせるための、式［Ｖ］：
    Figure 0004959939
    ［式中、
    Ｘは、ハロゲンまたはアルキルであり、かつ、
    Ｙは、ヒドロキシである
    ］
    の化合物を含む食品組成物。
  9. 式［Ｖ］の化合物が請求項２から３のいずれか一項に規定されている請求項８に記載の食品組成物。
  10. 食品が飲料である請求項８または９に記載の食品組成物。
  11. 食品がアイスクリームである請求項８または９に記載の食品組成物。
  12. 食品がスプレッドである請求項８または９に記載の食品組成物。
  13. 食品が菓子類である請求項８または９に記載の食品組成物。
  14. 式［Ｖ］の化合物が０．０００１から３重量％の量で存在する請求項８から１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 式［Ｖ］の化合物が０．０００３から０．１重量％の量で存在する請求項１４に記載の組成物。
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