ES2318564T3 - Tienopirimidinas como agentes refrescantes. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** en la que R 1 es una unión alquileno C 4-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C 1-4; R 2 es =NH, -NH2 o -OH; R 3 es alquilo C 1-5 opcionalmente terminado por un grupo hidroxi, fenilo o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros tal como furilo o N-imidazolilo y R 4 es H; o R 3 y R 4 forman juntos una unión alquileno C3-5; para producir una sensación tópica refrescante o enfriadora en un mamífero tal como un ser humano.
Description
Tienopirimidinas como agentes refrescantes.
La invención se refiere a compuestos tricíclicos
que son capaces de producir una sensación refrescante o enfriadora
cuando se ponen en contacto con el cuerpo humano. Tales compuestos
tienen aplicación en muchos campos, en particular en productos para
la higiene oral y personal y en productos alimenticios.
Un compuesto conocido para producir una
sensación oral de frío es el mentol
(2-isopropil-5-metil-ciclohexanol),
que se ha aplicado extensamente como un aditivo en, por ejemplo,
productos alimenticios y para la higiene oral. Se usa
principalmente porque provoca una sensación de frío en la boca y
porque tiene un sabor y olor a menta agradables. El efecto de
enfriamiento del mentol es debido a la acción del mentol sobre los
terminales nerviosos del cuerpo humano que detectan los estímulos
de calor y frío. En particular, se cree que el mentol activa los
receptores del frío en los terminales nerviosos. Sin embargo, el uso
del mentol está limitado por su fuerte olor a menta y su
relativa
volatilidad.
volatilidad.
Para encontrar compuestos refrescantes
alternativos, muchas investigaciones se han enfocado a compuestos
que son derivados o análogos del mentol. Otros compuestos
refrescantes se han basado en especies de moléculas
fundamentalmente diferentes. Un grupo de compuestos que se han
investigado muy bien comprende los derivados de
tetrahidropirimidinona 1,4-disustituida.
Los solicitantes han encontrado ahora una clase
de moléculas tricíclicas que son hidrobenzotienopirimidinas
sustituidas o análogos de ellas y que tienen excelentes propiedades
refrescantes o enfriadoras.
De acuerdo con un primer aspecto de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I)
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en la
que
R^{1} es una unión alquileno
C_{4-6} opcionalmente sustituido con un grupo
alquilo C_{1-4};
R^{2} es =NH, -NH_{2} o -OH;
R^{3} es alquilo C_{1-5}
opcionalmente terminado por un grupo hidroxi, fenilo o un grupo
heterocíclico de 5 o 6 miembros tal como furilo o
N-imidazolilo y R^{4} es H; o
R^{3} y R^{4} forman juntos una unión
alquileno C_{3-5};
para producir una sensación tópica refrescante o
enfriadora en un mamífero tal como un ser humano.
\newpage
De acuerdo con un segundo aspecto de la
invención, se proporciona un compuestos de fórmula (II)
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en la
que
R^{1} es una unión alquileno
C_{4-6} opcionalmente sustituido con un grupo
alquilo C_{1-4};.
R^{2} es =NH, -NH_{2} o -OH;
R^{3} es alquilo C_{1-5}
opcionalmente terminado por un grupo hidroxi, fenilo o un grupo
heterocíclico de 5 o 6 miembros tal como furilo o
N-imidazolilo y R^{4} es H; o
R^{3} y R^{4} forman juntos una unión
alquileno C_{3-5};
con la condición de
que,
cuando R^{1} es una unión alquileno C_{4} o
C_{5} no sustituido y R^{2} es -NH_{2}, en el caso en que
R^{4} es hidrógeno, R^{3} no sea un grupo alquilo
C_{1-5} no sustituido o R^{3} y R^{4} no
formen juntos una unión alquleno C_{3-5};
cuando R^{1} es una unión alquileno C_{4} o
C_{5} no sustituido y R^{2} es =NH, en el caso en que R^{4}
es hidrógeno, R^{3} no sea
-(CH_{2})_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH-(CH_{3})_{2},
-(CH_{2})_{3}-CH_{3},
-(CH_{2})_{2}-OH,
-CH_{2}-Fy o
-(CH_{2})_{3}-Nlm o R^{3} y R^{4} no
formen juntos una unión alquleno C_{3} o C_{5};
cuando R^{1} es una unión alquileno C_{4} no
sustituido, R^{2} es =NH y R^{4} es hidrógeno, R^{3} no sea
-CH_{2})-Ph; y
cuando R^{1} es una unión alquileno C_{5} no
sustituido, R^{2} es =NH y R^{4} es hidrógeno, R^{3} no sea
-(CH_{2})_{3}-OH.
También se cree que es nuevo y que puede ser
reivindicado per se cualquier compuesto de fórmula (I)
definida antes en la que R^{2} es -OH.
Un tercer aspecto de la invención proporciona
una composición que comprende como mínimo un compuesto de fórmula
(I), definida antes, y como mínimo otro ingrediente para producir
una sensación tópica refrescante o enfriadora en un mamífero tal
como un ser humano.
Un cuarto aspecto de la presente invención
proporciona un procedimiento para impartir una sensación tópica
refrescante o enfriadora en un mamífero tal como un ser humano, que
comprende aplicar tópicamente al mencionado ser humano como mínimo
un componente de fórmula (I) definida antes en esta memoria.
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A no ser que se especifique lo contrario, en la
presente descripción alquilo representa un hidrocarburo saturado
lineal o cíclico que puede ser de cadena lineal o ramificada y que,
preferiblemente contiene hasta 20 átomos de carbono. Análogamente,
alquenilo representa un hidrocarburo insaturado lineal o cíclico que
puede ser de cadena lineal o ramificada y que preferiblemente
contiene hasta 20 átomos de carbono. Cuando un grupo alquilo es
lineal, preferiblemente contiene de 1 a 10, más preferiblemente de 1
a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos adecuados están incluidos
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo, y sus isómeros.
Por ejemplo, un grupo C_{4} puede estar presente en forma de
n-butilo, isobutilo, s-butilo o
t-butilo. Cuando un grupo alquilo es cíclico,
preferiblemente contiene de 5 a 10 átomos de carbono y puede ser,
por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decalina o
adamantilo.
\newpage
Para evitar dudas, en esta memoria se usan las
siguientes abreviaturas:
- Ph
- fenilo
- -Fy
- furilo
- -Nlm
- N-imidazolilo
Una subserie de compuestos particularmente
preferidos de fórmula (I) es la de los compuestos en los que R^{1}
es una unión alquileno C_{4} o C_{5}, preferiblemente no
sustituido; R^{2} es =NH, R^{3} es un grupo alquilo C_{2} o
C_{3} de cadena lineal opcionalmente terminado por un grupo
hidroxilo, fenilo, furilo o N-imidazolilo, un grupo
alquilo C_{3} o C_{4} ramificado y R^{4} es hidrógeno; o
R^{3} y R^{4} juntos forman una unión alquileno
C_{3-5}.
Los compuestos de fórmula (I) y las
composiciones que los contienen producen una sensación refrescante o
enfriadora después de su aplicación tópica en la piel o la membrana
mucosa de un cuerpo humano o de otro mamífero. A lo largo de esta
memoria se usa "sensación refrescante o enfriadora" para
expresar cualquier sensación de frescor o enfriamiento que percibe
un cuerpo humano o animal. Tal sensación es análoga a la sensación
producida por compuestos tales como mentol y/o la sensación que se
manifiesta cuando se estimulan receptores sensibles al frío tales
como los identificados por McKemy y otros, Nature, vol. 416, 2002,
52-58.
En muchas aplicaciones diferentes es deseable
una sensación refrescante o enfriadora. Por ejemplo, los compuestos
y composiciones de la invención tienen aplicaciones en varias
composiciones para la higiene personal, la higiene oral y productos
alimenticios. Entre las aplicaciones para la higiene personal están
incluidos lociones, cremas de afeitar, preparados posafeitado,
champúes, acondicionadores del cabello, limpiadores faciales,
jabones, aceites y espumas para baño, antranspirantes,
desodorantes. Entre las aplicaciones para la higiene oral están
incluidas pastas dentífricas, colutorios, hilo dental, chicles y
refrescantes del aliento. Entre las aplicaciones de productos
alimenticios están incluidos bebidas, unturas, helados y confitería.
Entre otras posibles aplicaciones en las que puede ser deseable una
sensación de enfriamiento están incluidos productos farmacéuticos
para afecciones orales (por ejemplo, productos farmacéuticos para
mascar, cremas orales, geles o pomadas o pastilllas para la
garganta), productos farmacéuticos para aplicar a la piel (por
ejemplo, cremas para la piel, pomadas o lociones, en especial para
aliviar o tratar picores, inflamaciones y otras irritaciones en piel
seca), productos de tabaco, repulsivos para insectos y productos
cosméticos.
Los compuestos se pueden usar solos o en una
composición combinados con otra u otras sustancias tales como un
vehículo. La naturaleza de estas sustancias y las proporciones
relativas de la composición dependerán de varios factores tales
como el uso específico para el que se emplea la composición. Las
composiciones se pueden usar en una variedad de aplicaciones, tales
como las discutidas antes. Entre los usos particularmente preferidos
están incluidos productos para la higiene personal tales como
desodorantes, geles para ducha y cremas para la piel; productos
para la higiene oral tales como pastas dentífricas y colutorios, y
productos alimenticios tales como bebidas, helados, confitería y
unturas.
Los compuestos de fórmula (I) y las
composiciones que los contienen también se pueden usar, por ejemplo,
en aplicaciones tales como productos para la higiene personal tales
como desodorantes, geles para ducha y cremas para la piel;
productos para la higiene oral tales como colutorios y pastas
dentífricas, y productos alimenticios. Los compuestos pueden tener
aplicaciones particularmente útiles en productos alimenticios tales
como bebidas, unturas, confitería y helados.
Tales aplicaciones pueden incluir los campos de
productos para la higiene personal (incluidas lociones, crema de
afeitar, preparados posafeitado, champúes, acondicionadores,
limpiadores faciales, jabones, aceites y espumas para baño,
antitranspirantes y desodorantes); productos para la higiene oral
(incluidas pastas dentífricas, colutorios, hilo dental, chicle y
refrescantes del aliento); productos alimenticios (incluidas
bebidas, unturas, helados y confitería) y otras aplicaciones en las
que es deseable una sensación refrescante (incluidos productos
farmacéuticos tales como productos farmacéuticos para mascar o
pastillas para la garganta, productos de tabaco, repelentes de
insectos y cosméticos).
Son particularmente preferidas composiciones
para uso como pastas dentífricas, colutorios y productos
alimenticios tales como confitería, bebidas, unturas y helados. La
naturaleza específica de la composición (por ejemplo, la naturaleza
de los componentes adicionales, las proporciones relativas de los
componentes y la naturaleza física de la composición) dependerá de
la aplicación particular.
El compuesto o los compuestos de fórmula (I)
preferiblemente se incluyen en cualquier composición en una cantidad
de 0,00001% a 3%, por ejemplo, de 0,001% a 3% en peso en relación
al peso total de la composición. Un intervalo especialmente
preferido es de 0,0001% a 0,3% en peso. El compuesto puede estar
presente en una cantidad de 0,0003% a 0,1% o de 0,003% a 0,1%.
Muchos de los compuestos de las fórmulas (I) y
(II) descritas antes están disponibles comercialmente, pero los
que no son comerciales se pueden preparar de acuerdo con un
procedimiento general que se muestra en el Esquema 1:
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\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen el mismo significado que en la fórmula (I); R^{5}
es un grupo definido para R^{1} en la fórmula 1 pero menos un
átomo de carbono en la unión alquileno y =NH representa el grupo
R^{2}, o, cuando R^{2} representa -NH_{2}, el grupo =NH se
puede convertir en este grupo amino primario por reducción con un
agente reductor apropiado tal como hidruro de aluminiolitio o
borohidruro sódico, o, cuando R^{2} en el grupo final representa
-OH, el grupo =NH se puede convertir en = O en presencia de álcali
o ácido por reducción a -OH por cualquier técnica convencional tal
como la de reducción de =NH a
NH_{2}.
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Esquema
1
En el esquema 1, las temperaturas dadas son
ejemplares y el esquema 1 no está limitado al uso de estas
temperaturas.
Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) se
pueden preparar también por procedimientos tales como los descritos
por Chowdhury A.Z.M.S., en J. Bangladesh Acad. Sci., 1999, 23,
59-67, por Hozeln. Z.A. y otros, en Pharmazie,
1997, 52(10), 753-758, o por Potacek y otros
en Studies in Organic Chemistry (Ámsterdam) (1989) 35, (Chem.
Heterocycl. Compd.) 484-6, o procedimientos análogos
a ellos.
Se describirán ahora, sólo a modo de ejemplo,
realizaciones preferentes de la invención. Los expertos en la
técnica identificarán modificaciones dentro del ámbito de la
presente invención.
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Se añadió lentamente a 0ºC morfolina (100 mmol)
a ciclohexanona (100 mmol), malonitrilo (100 mmol) y azufre (100
mmol) en etanol (30 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas. Después de dejar en reposo durante la
noche, se diluyó con agua y el sólido se recogió y recristalizó en
etanol.
Se calentó durante 3 horas a 120ºC una mezcla de
1 (10 mmol) y ortoformiato de trietilo (10 ml). La mezcla de
reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (50
ml) y se recogió el sólido resultante por filtración y se purificó
por cromatografía en columna (sílice; éter de petróleo:acetato de
etilo 20:1).
Se agitó a 80ºC durante 3 horas una mezcla de 2
(3,36 mmol) y n-butilamina (101 mmol). Se eliminó
en vacío el exceso de amina y el residuo se trituró con hielo/agua
y luego se filtró. El sólido se purificó por cromatografía en
columna (diclorometano:metanol 30:1).
Los seres humanos pueden detectar cambios de
temperatura desde frío nocivo (<8ºC) a calor nocivo (>52ºC)
debido a la activación de fibras nerviosas sensoriales. "Los
sensores de temperatura principales de las fibras de los nervios
sensoriales son miembros de una familia de canales de calcio
potenciales receptores transitorios (TRP)". (Voets y otros,
2004). En los seres humanos la sensación de frescor está provocada
por la activación del canal TRPM8, que se activa a temperaturas
inferiores a 28ºC (Voets y otros, 2004). Además, el TRPM8 humano se
activa por compuestos tales como mentol (Brauchi y otros, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 26 oct.; 101 (43):
15494-9; Voets y otros, Nature, 2004, 430 (7001):
748-54). Para montar un sistema de exploración con
el fin de buscar compuestos que provocan una sensación de frescor se
usó un sistema de expresión heteróloga en el que células HEK
expresan establemente el canal TRPM8 humano.
El marco de lectura abierta de TRPM8 de ADNc
humano de la posición 41-3355 bp se amplificó de una
biblioteca de ADNc de próstata humana (Stratagene) usando cebadores
TATAGTTAACGCCGCCACCATGTCCTTTCGGG
CAGCCAGGCTCAG y TATATCTAGATTATTTGATTTTATTAGCAATCTCTTTG como ha sido descrito anteriormente (Tsavalier y otros, 2001).
CAGCCAGGCTCAG y TATATCTAGATTATTTGATTTTATTAGCAATCTCTTTG como ha sido descrito anteriormente (Tsavalier y otros, 2001).
Se transfectaron células HEK 293 con ADNc de
TRPM8 humano que se había clonado en un vector ADN4pc usando un
procedimiento estándar con fosfato cálcico (Wigler y otros, 1977).
Las células transfectadas se pusieron a presión selectiva por
crecimiento en 100 \mug/ml de zeocina (Invitrogen) y se generaron
células que expresan establemente el TRPM8 humano
Se sembraron células que expresan establemente
TRPM8 humano en una placa de 96 pocillos (revestida con polilisina)
a una densidad de 10^{5} células/pocillo en 200 \mul de medio.
Al día siguiente se quitó el medio de cultivo y las células se
incubaron en solución de DMEM (suplementada con 0,001% de BSA p/p,
0,01% de FCS v/v, 0,02% de ácido plurinoco, probenicida 1 mM) que
contenía el colorante fluorescente sensible a calcio
fluo-4 (aprox. 3 \muM, Molecular Probes) a 37ºC
durante 1 hora. Luego se eliminó el colorante y las células se
incubaron en un tampón Tyrodes (que contenía probenicida 1 mM, pH
7,4) preequilibrado a una cierta temperatura (a saber, 37ºC) y los
niveles de calcio intracelular se controlaron a la misma temperatura
usando el lector de placas Novostar. Las células de cada pocillo se
iluminaron a 480 nm y se midió la luz fluorescente emitida a 510
nm. La fluorescencia se midió antes (fluorescencia basal) y después
de añadir concentraciones crecientes de un compuesto de ensayo. El
aumento máximo de la fluorescencia (DFmax) causada por un compuesto
se midió como la fluorescencia pico inducida por ese compuesto
menos la fluorescencia basal. La potencia de un compuesto se
expresa como EC_{50} y es la concentración del compuesto que
produce la mitad de la respuesta máxima (DFmax).
En el ensayo anterior, se encontró que el
compuesto del Ejemplo 1 tiene una CE_{50} de 6,5 \muM. Los
compuestos de los ejemplos siguientes se obtuvieron del comercio o
se obtuvieron según el Esquema de Reacción 1, y se encontró que
tenían los valores de CE_{50} que se indican.
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Ejemplos
2-12
Se ensayaron los siguientes compuestos como
ejemplos en cuanto a su actividad en el ensayo anterior.
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Claims (12)
1. Uso de un compuesto de fórmula (I)
en la
que
R^{1} es una unión alquileno
C_{4-6} opcionalmente sustituido con un grupo
alquilo C_{1-4};
R^{2} es =NH, -NH_{2} o -OH;
R^{3} es alquilo C_{1-5}
opcionalmente terminado por un grupo hidroxi, fenilo o un grupo
heterocíclico de 5 o 6 miembros tal como furilo o
N-imidazolilo y R^{4} es H; o
R^{3} y R^{4} forman juntos una unión
alquileno C_{3-5};
para producir una sensación tópica refrescante o
enfriadora en un mamífero tal como un ser humano.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la
que, en la fórmula (I), R^{1} es una unión alquileno C_{4} o
C_{5}, preferiblemente no sustituido; R^{2} es =NH, R^{3} es
un grupo alquilo de cadena C_{2} o C_{3} lineal opcionalmente
terminada por un grupo hidroxilo, fenilo, furilo o
N-imidazolilo, o es un grupo alquilo C_{3} o
C_{4} ramificado, y R^{4} es hidrógeno; o R^{3} y R^{4}
forman juntos una unión alquileno C_{3-5}.
3. Un compuesto de fórmula (II):
en la
que
R^{1} es una unión alquileno
C_{4-6} opcionalmente sustituida con un grupo
alquilo C_{1-4};
R^{2} es =NH, -NH_{2} o -OH;
R^{3} es alquilo C_{1-5}
opcionalmente terminado por un grupo hidroxi, fenilo o un grupo
heterocíclico de 5 o 6 miembros tal como furilo o
N-imidazolilo y R^{4} es H; o
R^{3} y R^{4} forman juntos una unión
alquileno C_{3-5};
con la condición de
que,
cuando R^{1} es una unión alquileno C_{4} o
C_{5} no sustituido y R^{2} es -NH_{2}, en el caso en que
R^{4} es hidrógeno, R^{3} no sea un grupo alquilo
C_{1-5} no sustituido o R^{3} y R^{4} no
formen juntos una unión alquleno C_{3-5};
cuando R^{1} es una unión alquileno C_{4} o
C_{5} no sustituido y R^{2} es =NH, en el caso en que R^{4}
es hidrógeno, R^{3} no sea
-(CH_{2})_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH-(CH_{3})_{2},
-(CH_{2})_{3}-CH_{3},
-(CH_{2})_{2}-OH,
-CH_{2}-Fy o
-(CH_{2})_{3}-Nlm o R^{3} y R^{4} no
formen juntos una unión alquleno C_{3} o C_{5};
cuando R^{1} es una unión alquileno C_{4} no
sustituido, R^{2} es =NH y R^{4} es hidrógeno, R^{3} no sea
-(CH_{2})-Ph; y
cuando R^{1} es una unión alquileno C_{5} no
sustituido, R^{2} es =NH y R^{4} es hidrógeno, R^{3} no sea
-(CH_{2})_{3}-OH.
4. Una composición que comprende como mínimo un
compuesto de la fórmula (I):
en la que R^{1} es una unión
alquileno C_{4-6} opcionalmente sustituido con un
grupo alquilo
C_{1-4};
R^{2} es =NH, o -NH_{2};
R^{3} es alquilo C_{2-5}
opcionalmente terminado por un grupo hidroxi, fenilo o un grupo
heterocíclico de 5 o 6 miembros tal como furilo o
N-imidazolilo y R^{4} es H; o
R^{3} y R^{4} forman juntos una unión
alquileno C_{3-5};
para producir una sensación tópica refrescante o
enfriadora en un mamífero tal como un ser humano;
y como mínimo otro ingrediente.
5. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que, en la fórmula (I), R^{1} es una unión
alquileno C_{4} o C_{5}, preferiblemente no sustituido; R^{2}
es =NH, R^{3} es un grupo alquilo de cadena C_{2} o C_{3}
lineal opcionalmente terminado por un grupo hidroxilo, fenilo,
furilo o N-imidazolilo, o es un grupo alquilo
C_{3} o C_{4} ramificado, y R^{4} es hidrógeno; o R^{3} y
R^{4} juntos forman una unión alquileno
C_{3-5}.
6. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 4 o la reivindicación 5, en forma de un producto para
la higiene personal, un producto para la higiene oral, un producto
para la piel o un alimento.
7. Una composición de un producto para la
higiene personal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
4-6, formulada como una loción, una crema de
afeitar, un preparado posafeitado, un champú, un acondicionador
del cabello, un limpiador facial, un jabón, un aceite para baño,
espuma de baño, un antitranspirante o desodorante.
8. Una composición de un producto para la
higiene oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
4-6, formulada como pasta dentífrica, colutorio,
hilo dental, chicle o refrescante del aliento.
9. Una composición de producto para la piel de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-6,
formulada como una crema para la piel, una pomada para la piel o
una loción para la piel.
10. Una composición de un producto farmacéutico
oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
4-6, formulada como un gel oral, una crema oral,
una pomada oral o pastilla para la garganta.
11. Una composición alimenticia de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 4-6, formulada
como bebida, untura, helado o un confite.
12. Una composición de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 4-11, que comprende de
0,00001% a 3%, preferiblemente de 0,0001% a 0,3% en peso de la
composición total del compuesto o los compuestos de fórmula (I).
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GBGB0426266.3A GB0426266D0 (en) | 2004-11-30 | 2004-11-30 | Compounds and their uses |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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