JP2008521758A - 冷却剤としてのチエノピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
McKemy et al, Nature, Vol. 416, 2002, 52-58 Chowdhury A.Z.M.S., J. Bangladesh Acad. Sci., 1999, 23, 59-67, in Hozein, Z.A. et al, Pharmazie, 1997, 52 (10), 753-758 Potacek et al, Studies in Organic Chemistry (Amsterdam) (1989) 35, (Chem. Heterocycl. Compd.), 484-6 Brauchi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, Oct 26; 101 (43): 15494-9 Voets et al., Nature, 2004, 430, (7001): 748-54
R1は、C1-4アルキル基によって任意に置換されたC4-6アルキレン結合であり;
R2は、=NH、-NH2、又は-OHであり;
R3は、ヒドロキシ、フェニル、又はフリル若しくはN-イミダゾリルのような5-若しくは6-員環の複素環の基を任意に末端とするC1-5アルキルであり、且つR4がHであるか;又は
R3及びR4は共にC3-5アルキレン結合を形成し、
ヒトのような哺乳動物において局所的な爽快感又は冷却感を生じさせる。
R1は、C1-4アルキル基によって任意に置換されたC4-6アルキレン結合であり;
R2は、=NH、-NH2、又は-OHであり;
R3は、ヒドロキシ、フェニル、又はフリル若しくはN-イミダゾリルのような5-若しくは6-員環の複素環の基を任意に末端とするC1-5アルキルであり、且つR4がHであるか;又は
R3及びR4は共にC3-5アルキレン結合を形成する、
ただし、R1が置換されていないC4又はC5アルキレン結合であり、R2が-NH2である際は、
R4が水素である際に、R3は置換されていないC1-5アルキル基以外のものであるか、
又はR3及びR4が共にC3-5アルキレン結合を形成せず;
R1が置換されていないC4又はC5アルキレン結合であり、R2が=NHである際は、
R4が水素である際に、R3が-(CH2)2-CH3、-CH2-CH-(CH3)2、-(CH2)3-CH3、-(CH2)2-OH、-CH2-Fy、若しくは-(CH2)3-Nlm以外のものであるか、
又はR3及びR4が共にC3又はC5アルキレン結合を形成せず;
R1が置換されていないC4アルキレン結合であり、R2が=NHであり、且つR4が水素である際は、
R3は-CH2-Ph以外のものであり;並びに
R1が置換されていないC5アルキレン結合であり、R2が=NHであり、且つR4が水素である際は、
R3は、-(CH2)3-OH以外のものである。
-Ph:フェニル
-Fy:フリル
-Nlm:N-イミダゾリル
を本明細書において使用する。
爽快感又は冷却感は多数の異なる適用において望ましい。例えば、本発明の化合物及び組成物は、多数の個人的衛生用品、口腔衛生用品、及び食品組成物において適用される。個人的衛生用品における適用は、ローション、シェービングクリーム、シェービング後用の調製品、シャンプー、ヘアコンディショナー、洗顔料、石鹸、バスオイル及びフォーム、制汗剤、消臭剤を含む。口腔衛生用品における適用は、歯磨き、うがい薬、デンタルフロス、チューイングガム、及び口臭消しを含む。食品における適用は、飲料、スプレッド、アイスクリーム、及び菓子を含む。冷却感が望ましい可能性がある他の適用は、口腔疾患のための医薬品(例えば、チュアブルタイプの医薬品、口腔用のクリーム、ゲル、若しくは軟膏、又はのど飴)、皮膚に適用するための医薬品(例えば、皮膚用のクリーム、軟膏、若しくはローション、特に痒み、炎症、又は他の過敏性の肌若しくは乾燥肌の緩和又は治療のための任意のもの)、タバコ製品、防虫剤、及び化粧品であって良い。
上記の式(I)及び(II)の多数の化合物が市販されているが、市販されていないものは、スキーム1に示す一般的なプロセスに従って作製されて良い。
R1、R3、及びR4は式(I)と同一の意味を有し;R5は式(I)のR1に規定した基であるが、アルキレン結合から1つの炭素を失ったものであり、=NHはR2基を表わすか、又はR2基が-NH2を表わす際は、=NH基は水素化リチウムアルミニウム又は水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤を使用する還元によって第一級アミノ基に変換されて良く、あるいは最終的な生成物中のR2が-OHである際は、=NH基はアルカリ又は酸の存在下で=Oに変換し、続いて=NHからNH2への還元のような任意の従来技術によって-OHに還元して良い。
3-プロピル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-3H-ベンゾ[4,5]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イリデンアミンの調製
エタノール(30ml)中のシクロヘキサノン(100mmol)、マロノニトリル(100mmol)、硫黄(100mmol)を0℃でゆっくりとモルホリン(100mmol)に添加した。得られた混合物を室温で4時間攪拌した。一晩静置して、水で希釈し、固体物を回収してエタノールから再結晶させた。
ヒトは感覚神経線維の活性化によって有害な冷たさ(<8℃)から有害な熱さ(>52℃)までの温度の変化を検出することができる。「感覚神経線維における主要な温度センサーは一過性受容体電位(TRP)カチオンチャンネルファミリーの一種である」(Voets et al., 2004)。ヒトにおける冷却感は、28℃未満の温度で活性化されるTRPM8チャンネルの活性化によって引き起こされる(Voets et al., 2004)。更にヒトTRPM8は、メントールのような化合物によって活性化される(Brauchi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, Oct 26; 101 (43): 15494-9; Voets et al., Nature, 2004, 430, (7001): 748-54)。異種起源の発現システムとしてヒトTRPM8チャンネルを安定発現するHEK細胞を使用して、冷却感を引き起こす化合物を検索するためのスクリーニングシステムを作製した。
以下の実施例の化合物を上記のアッセイにおける活性に関して試験した。
Claims (12)
- 式(I)において、R1が好ましくは置換されていないC4又はC5アルキレン結合であり;R2が=NHであり、R3がヒドロキシル、フェニル、フリル、若しくはN-イミダゾリル基を任意に末端とするC2若しくはC3の直鎖のアルキル基であるか、又はC3若しくはC4の分枝のアルキル基であり、且つR4が水素であるか;あるいはR3及びR4が共にC3-5アルキレン結合を形成する、請求項1に記載の使用。
- 式(II)
R1は、C1-4アルキル基によって任意に置換されたC4-6アルキレン結合であり;
R2は、=NH、-NH2、又は-OHであり;
R3は、ヒドロキシ、フェニル、又はフリル若しくはN-イミダゾリルのような5-若しくは6-員環の複素環の基を任意に末端とするC1-5アルキルであり、且つR4がHであるか;又は
R3及びR4は共にC3-5アルキレン結合を形成する;
ただし、R1が置換されていないC4又はC5アルキレン結合であり、R2が-NH2である際は、
R4が水素である際に、R3は置換されていないC1-5アルキル基以外のものであるか、
又はR3及びR4が共にC3-5アルキレン結合を形成せず;
R1が置換されていないC4又はC5アルキレン結合であり、R2が=NHである際は、
R4が水素である際に、R3が-(CH2)2-CH3、-CH2-CH-(CH3)2、-(CH2)3-CH3、-(CH2)2-OH、-CH2-Fy、若しくは-(CH2)3-Nlm以外のものであるか、
又はR3及びR4が共にC3若しくはC5アルキレン結合を形成せず;
R1が置換されていないC4アルキレン結合であり、R2が=NHであり、且つR4が水素である際は、
R3が-CH2-Ph以外のものであり;並びに
R1が置換されていないC5アルキレン結合であり、R2が=NHであり、且つR4が水素である際は、
R3が、-(CH2)3-OH以外のものである]
の化合物。 - 式(I)において、R1が好ましくは置換されていないC4又はC5のアルキレン結合であり;R2が=NHであり、R3がヒドロキシル、フェニル、フリル、若しくはN-イミダゾリル基を任意に末端とするC2若しくはC3の直鎖のアルキル基であるか、又はC3若しくはC4の分枝のアルキル基であり、且つR4が水素であるか;あるいはR3及びR4が共にC3-5アルキレン結合を形成する、請求項4に記載の組成物。
- 個人的衛生用品、口腔衛生用品、皮膚用製品、又は食品の形態である、請求項4又は5に記載の組成物。
- ローション、シェービングクリーム、シェービング後用の調製品、シャンプー、ヘアコンディショナー、洗顔料、石鹸、バスオイル、バスフォーム、制汗剤、又は消臭剤として配合された、請求項4から6のいずれか一項に記載の個人的衛生用品組成物。
- 歯磨き、うがい薬、デンタルフロス、チューイングガム、又は口臭消しとして配合された、請求項4から6のいずれか一項に記載の口腔衛生用品組成物
- 皮膚用クリーム、皮膚用軟膏、又は皮膚用ローションとして配合された、請求項4から6のいずれか一項に記載の皮膚用製品組成物。
- 口腔用ゲル、口腔用クリーム、口腔用軟膏、又はのど飴として配合された、請求項4から6のいずれか一項に記載の口腔用医薬品組成物。
- 飲料、スプレッド、アイスクリーム、又は菓子として配合された、請求項4から6のいずれか一項に記載の食品組成物。
- 組成物全体の0.00001重量%から3重量%、好ましくは0.0001重量%から0.3重量%の式(I)の化合物を含む、請求項4から11のいずれか一項に記載の組成物。
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