JPH08208570A - アミン誘導体及びこれを含有する皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は１位にメチル基等が分岐したＣ₃−Ｃ₄ア
ルキル基又は５〜７員シクロアルキル基等を示し、Ｒ²
は水素原子等を示し、ｎは７〜１４の数を示す〕で表わ
されるアミン誘導体及びこれを含有する皮膚外用剤。 【効果】 皮膚の角化改善、色素沈着予防・改善及びし
わの予防改善効果等に優れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚老化防止効果
（角化改善効果、色素沈着予防・改善効果など）及び角
化異常に起因する皮膚トラブルの改善効果に優れる新規
なアミン誘導体又はその酸付加塩、これを含む皮膚外用
剤及びその製造中間体である新規なグリシジルエーテル
誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】皮膚の
最外層である表皮は、生体からの水分や種々の成分の損
失を防ぎ、生体の恒常的維持を司っている。また、外界
からの物理的・化学的刺激（温度、湿度など）さらに
は、種々の細菌から身体を保護するバリア能も有してお
り、その生理的機能は生体の生命活動に大変重要であ
る。この表皮を形成しているケラチノサイトは、細胞増
殖と角化（分化）をバランス良く行なうことで上述した
生理機能を有する健全な表皮を形成する。

【０００３】しかしながら、外環境からの過剰な刺激
（紫外線など）や生理機能の変動（加齢に伴う皮膚老化
や疾患など）といった生体に作用する体内外の因子によ
り、この細胞増殖と角化のバランスが崩れると健全な表
皮形成が妨げられる。特に、顔や手など日常的に紫外線
等の刺激に曝されている部位は、多くの場合、増殖過多
及び角化が不十分な状態となっている。そのため、表皮
肥厚や不全角化が誘起され、その結果、乾性肌又は脂性
肌、フケ症等の様々な尋常性の皮膚トラブルを生じるこ
とになる。さらに角栓形成によりニキビの発症、メラニ
ン代謝の遅延により色素沈着等の様々な皮膚トラブルを
生じると考えられる。このような皮膚のトラブルを改善
し、健常な皮膚を維持するためには、起因物質や事象を
排除あるいは減少させるか、ある種の成分を添加、塗布
する方法が考えられる。従来、皮膚のトラブルを予防、
改善する主たる方法として、保湿能の低下等に対しては
合成あるいは天然の保湿成分を塗布することにより皮膚
の乾燥を防ぎ皮膚の保湿能を高める手法や血行促進剤の
塗布による皮膚の血行促進により改善する試みがなされ
てきた。

【０００４】また、シミ、ソバカス及び日焼け後の肌へ
の色素沈着は、加齢に伴う皮膚の老化により発生、増加
し、しかも消失しにくいため、中高年齢層にとって悩み
となっている。これらの色素沈着症の発生機構は未だ明
確にはされていないが、太陽光線、特に紫外線やメラノ
サイト刺激ホルモンなどの作用により表皮メラノサイト
でのメラニン合成機構が亢進したためと考えられ、従
来、このような後天的色素（すなわちメラニン）沈着部
を正常皮膚色まで回復させるために、例えばビタミンＣ
（Ｌ−アスコルビン酸）誘導体やイソフラボン誘導体
（特開昭５８−２２５００４号公報）、ｐ−ヒドロキシ
桂皮酸誘導体（特開昭５９−１９６８１３号公報）等に
より改善する試みがなされてきた。

【０００５】しかしながら、前記の方法は種々の皮膚ト
ラブルの予防、改善における有効性、効果の持続性、及
び薬剤の安定性・安全性等の点で、種々の問題を有して
いる。すなわち、これらの方法は、一般的に表皮、特に
角質表面の水分を補給するもの、又は保湿成分の一部を
補うものであることから、その効果効能は一時的なもの
であり、永続的かつ根本的な皮膚の改善は期待できない
ものであった。また、色素沈着に対しても実質的な色素
沈着予防・改善効果に優れた物質はいまだ知られていな
いのが現状である。従って皮膚の不全角化、表皮肥厚、
脂質代謝異常等に対し顕著な抑制効果を有し、皮膚の色
素沈着予防・改善効果を有する皮膚老化防止効果及び角
化異常に起因する皮膚トラブルの改善効果に優れる物質
の開発が望まれていた。

【０００６】本発明者らは、特定のアミン誘導体が角化
改善、皮膚の色素沈着予防・改善等の皮膚老化防止に顕
著な作用を示すことを見出し、先に特許出願した（特開
平５−１９４１８５号、特開平６−２７１４５０号
等）。これらの出願の明細書に開示した化合物のうち、
下記式（Ａ）

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中、ｍ及びｎは、ｍ＋ｎ＝１１〜１
７、ｍ＝４〜１０、ｎ＝５〜１１で、ｍ＝７、ｎ＝８を
頂点とする分布を有する数を示す。）で表わされるアミ
ン誘導体〔特開平５−１９４１９５号公報では化合物
（１ｇ）〕が特に、優れた角化改善、皮膚の色素沈着予
防・改善等の効果を有する。このアミン誘導体（Ａ）
は、牛脂や大豆油等からダイマー酸を製造する際副生物
であるイソステアリン酸を還元して得られるイソステア
リルアルコールを原料に使用しているため、主に主鎖上
の様々な位置にメチル分岐を有する化合物の混合物であ
る。

【０００９】本発明者らは、このものが混合物でありな
がら、優れた角化改善、皮膚の色素沈着予防・改善等を
有することに着目し、このアミン誘導体（Ａ）中の活性
成分の探索に着手した。その結果、ＨＰＬＣによる分画
及びＧＣ−ＭＳによる構造決定により、下記の構造を持
つ化合物群（Ｂ）に高い角化改善効果があることを見出
した。

【００１０】

【化４】

【００１１】〔上記一般式中、Ｒ^b は総炭素数１７であ
り、７〜１５位の間にメチル基を１つ置換基として有す
るアルキル基を示す〕 上記アミン誘導体（Ｂ）は、アミン誘導体（Ａ）中に約
３％しか含有されていない。

【００１２】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、さ
らにアミン誘導体（Ｂ）に含まれる個々の化合物を合成
・評価すると共に、様々な周辺化合物を探索した結果、
下記一般式（１）で表わされるアミン誘導体が、極めて
優れた角化改善、皮膚の色素沈着予防・改善効果及び角
化異常に起因する皮膚トラブルの改善効果を有すること
を見出し、本発明を完成した。

【００１３】すなわち、本発明は次の一般式（１）

【００１４】

【化５】

【００１５】〔式中、Ｒ¹ は１位に炭素数１〜６の直鎖
アルキル基が分岐した総炭素数３〜１４のアルキル基又
は２位に炭素数１〜６の直鎖アルキル基が置換していて
もよい５〜７員環のシクロアルキル基を示し、Ｒ² は水
素原子又は１もしくは２以上のヒドロキシ基が置換して
いてもよい炭素数１〜３のアルキル基を示し、ｎは７〜
１４の整数を示す〕で表わされるアミン誘導体又はその
酸付加塩、及びこれを含有する皮膚外用剤を提供するも
のである。

【００１６】また、本発明は、上記アミン誘導体（１）
の重要な製造中間体である次の一般式（３）

【００１７】

【化６】

【００１８】〔式中、Ｒ¹¹は１位に炭素数１〜６の直鎖
アルキル基が分岐した総炭素数３〜１４のアルキル基又
は２位に炭素数１〜６の直鎖アルキル基が置換していて
もよい５〜７員環のシクロアルキル基を示し、ｎ１は７
〜１４の整数を示す。ただし、ｎ１が１２でありＲ¹¹が
６員環のシクロアルキル基である場合を除く。〕で表わ
されるグリシジルエーテル誘導体を提供するものであ
る。

【００１９】

【発明の実施の形態】本発明における上記一般式（１）
及び（３）中のＲ¹ で示される１位に炭素数１〜６の直
鎖アルキル基が分岐した総炭素数３〜１４のアルキル基
としては、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル
基、１−メチルブチル基、１−メチルペンチル基、１−
メチルヘキシル基、１−メチルヘプチル基、１−メチル
オクチル基、１−メチルノニル基、１−メチルデシル
基、１−メチルウンデシル基、１−エチルプロピル基、
１−エチルブチル基、１−エチルペンチル基、１−エチ
ルヘキシル基、１−エチルヘプチル基、１−エチルノニ
ル基、１−エチルデシル基、１−プロピルブチル基、１
−プロピルペンチル基、１−プロピルヘキシル基、１−
プロピルヘプチル基、１−プロピルオクチル基、１−プ
ロピルノニル基、１−プロピルデシル基、１−ブチルペ
ンチル基、１−ブチルヘキシル基、１−ブチルヘプチル
基、１−ブチルオクチル基、１−ブチルノニル基、１−
ブチルデシル基、１−ペンチルヘキシル基、１−ペンチ
ルヘプチル基、１−ペンチルオクチル基、１−ペンチル
ノニル基、１−ヘキシルヘプチル基、１−ヘキシルオク
チル基等が挙げられる。

【００２０】このうちＲ¹ としては、１位にメチル基が
分岐した総炭素数３〜１４のアルキル基がより好まし
く、１位にメチル基が分岐した総炭素数６〜８のアルキ
ル基が特に好ましい。

【００２１】また、Ｒ¹ で示される２位に炭素数１〜６
の直鎖アルキル基が置換していてもよい５〜７員環のシ
クロアルキル基としては、シクロペンチル基、２−メチ
ルシクロペンチル基、２−エチルシクロペンチル基、２
−プロピルシクロペンチル基、２−ブチルシクロペンチ
ル基、２−ペンチルシクロペンチル基、シクロヘキシル
基、２−メチルシクロヘキシル基、２−エチルシクロヘ
キシル基、２−プロピルシクロヘキシル基、２−ブチル
シクロヘキシル基、２−ペンチルシクロヘキシル基、シ
クロヘプチル基、２−メチルシクロヘプチル基、２−エ
チルシクロヘプチル基、２−プロピルシクロヘプチル
基、２−ブチルシクロヘプチル基、２−ペンチルシクロ
ヘプチル基等が挙げられる。

【００２２】このうちＲ¹ としては、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基がより好ま
しく、シクロヘキシル基が特に好ましい。

【００２３】また、Ｒ² としては、水素原子、炭素数１
〜３のアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル
基が挙げられるが、このうち水素原子、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基又は２−ヒドロキシエチル基がよ
り好ましく、水素原子、メチル基又は２−ヒドロキシエ
チル基が特に好ましい。

【００２４】さらに一般式（１）中のｎは７〜１４の整
数を示すが、９〜１１の整数がより好ましい。

【００２５】本発明のアミン誘導体（１）の酸付加塩と
しては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩、コハク酸塩、フマル酸塩、ヘキサデカン酸塩、オク
タデカン酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、クエン酸塩、
酒石酸塩、安息香酸塩等の有機酸塩が挙げられる。ま
た、本発明のアミン誘導体（１）には、不斉炭素原子が
存在するので、本発明化合物には立体異性体が存在し得
るが、本発明においては光学活性体及びそれらの混合物
のいずれも含まれる。さらに、本発明の化合物は、水和
物等の溶媒和物としても存在し得る。本発明で用いられ
る一般式（１）で表わされるアミン誘導体は、公知の種
々の方法により製造される。例えば、下記反応式（ａ）
で表わされるように、アルコール（２）を、塩基及び相
間移動触媒の存在下、エピクロルヒドリンと反応させて
グリシジルエーテル誘導体（３）とした後、これとアミ
ン類（４）を反応させることにより製造される。

【００２６】

【化７】

【００２７】〔式中、Ｒ¹、Ｒ² 及びｎは前記と同じも
のを示す〕 ここで原料として用いられるアルコール（２）のうち、
Ｒ¹ が１位に炭素数１〜６の直鎖アルキル基が分岐した
総炭素数３〜１４のアルキル基であるものは、例えば下
記反応式（ｂ）で表わされるように、ハロゲン化アルコ
ール（５）とケトン（７）を用いるグリニャール反応に
よって製造することができる。

【００２８】

【化８】

【００２９】また、原料として用いられるアルコール
（２）のうち、Ｒ¹ がシクロアルキル基であるものは、
例えば下記反応式（Ｃ）で表わされるように、前記反応
式（ｂ）で用いたケトン（７）に代えて環状構造を有す
るケトン（１１）を用い、反応式（Ｂ）と同様にして製
造することができる。

【００３０】

【化９】

【００３１】なお、反応式（Ｃ）で用いられる環状構造
を有するケトン（１１）は、例えば下記反応式で表わさ
れるように、α位にカルボキシアルキル基を有する環状
ケトン（１４）に、水素化ナトリウム等の塩基の存在
下、ハロゲン化アルキル（１５）を反応させた後、臭化
水素酸等を用いて酸性条件として加熱することにより得
ることができる。

【００３２】

【化１０】

【００３３】（式中、Ｒ⁶ は低級アルキル基を示し、Ｘ
はハロゲン原子を示し、Ｒ⁵ は前記と同じ意味を有す
る）

【００３４】反応式（ａ）において、用いられる塩基と
しては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が
挙げられ、相関移動触媒としてはテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムブロミド等が挙げられる。アルキル基を分岐
鎖として有するアルコール（２）とエピクロルヒドリン
との反応は、１モルのアルコール（２）に対して、１〜
４モルのエピクロルヒドリン及び０．０１〜０．０５モ
ルの相関移動触媒を加え、２０〜１００℃の温度にて攪
拌しながら、１〜４モルの塩基を加え、さらに２０〜１
００℃で数時間攪拌することにより行なうことができ
る。この反応を行なう際、溶媒はなくてもよいが、反応
に不活性な溶媒であれば、いかなるものでも用いること
ができ、例えば、ｎ−ヘキサン、１，４−ジオキサン、
トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等を好適に用
いることができる。

【００３５】また、アミン類（４）としては、例えばエ
タノールアミン、Ｎ−メチルエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン等が挙げられる。

【００３６】グリシジルエーテル誘導体（３）とアミン
類（４）との反応は、１モルのグリシジルエーテル誘導
体（３）に対して、０．５〜数百モルのアミン類（４）
を加え、２０〜１５０℃で数時間攪拌することにより行
なうことができる。この反応を行なう際、多くの場合、
溶媒はなくてもよいが、反応に不活性な溶媒であれば、
いかなるものでも用いることができ、例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、水などを好適に用いる
ことができる。

【００３７】このようにして得られるアミン誘導体
（１）は、さらに必要に応じて常法により前記の無機酸
塩、又は有機酸塩とすることができる。

【００３８】このようにして得られるアミン誘導体
（１）は、後述する実施例に示すように先の出願明細書
中（特開平５−１９４１８５号、特開平６−２７１４５
０号等）で開示した化合物（Ａ）が、その効果を発現で
きないような非常に低いサンプル濃度でも優れた表皮細
胞の分化誘導促進作用を有し、表皮肥厚を抑制する作用
を有し、さらに皮膚の色素沈着予防・改善効果を有する
ことから化合物（Ａ）を含む先の出願中（特開平５−１
９４１８５号、特開平６−２７１４５０号等）で開示し
た化合物よりもさらに高い角化改善効果、皮膚の色素沈
着予防・改善効果等の皮膚老化防止効果を有する。さら
に、アミン誘導体（１）は先の出願中で開示した化合物
（Ａ）では効果が認められなかった面皰形成抑制作用が
見出された。このことから紫外線による表皮肥厚を抑制
する効果や色素沈着予防・改善効果などの皮膚老化防止
効果の他にも、角化異常に起因すると考えられるニキビ
やフケ等の様々な皮膚トラブルに対しても改善効果が期
待できる。このことからアミン誘導体（１）は角化改善
効果、皮膚の色素沈着予防・改善効果等の皮膚老化防止
作用及び角化異常に起因する皮膚トラブルの改善を目的
とした皮膚外用剤として有用である。さらに、アミン誘
導体（Ａ）は特開平６−４０８８５号により、しわ改善
作用を有することが明らかにされていることから、アミ
ン誘導体（Ａ）の活性成分である本発明のアミン誘導体
（１）はさらに優れたしわ改善作用が期待できる。

【００３９】アミン誘導体（１）の皮膚外用剤への配合
量は特に限定されないが、通常全組成の０．００５〜１
０重量％（以下、単に「％」で示す）特に０．００５〜
１％とすることが好ましい。

【００４０】本発明の皮膚外用剤は、アミン誘導体
（１）の他通常皮膚外用剤に配合されている種々の任意
成分を添加することができ、例えば油状物質、保湿剤、
増粘剤、防腐剤、乳化剤、薬効成分、香料、乳化安定
剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、各種ビタミン類、各種
動植物抽出物を配合することができる。また、種々の有
効成分として、アラントイン、ビタミンＥ誘導体、グリ
チルリチン、アスコルビン酸誘導体、コウジ酸、アルブ
チン、パンテティン酸誘導体及びプラセンタエキス等の
美白剤、抗炎症剤、ヨクイニン、各種植物抽出物などを
添加することにより、メラニン抑制効果の向上を図るこ
とができる。さらに、レチノイン酸やレチノール、グリ
コール酸などのα−ヒドロキシ酸等のしわ改善効果を有
する剤、及び先に本発明者らが特許出願したアミン誘導
体（特開平５−１９４１８５号）やビタミンＤ等の角化
改善剤を添加することにより、皮膚老化防止効果の向上
を図ることができる。またミノキシジルやペンタデカン
酸モノグリセリド等の育毛剤との併用による育毛効果の
向上、ジンクピリチオン等のフケ防止剤との併用による
抗フケ効果の向上及び１，３−ブタンジオール等のポリ
オール類等の経皮吸収促進剤の添加により皮膚老化防止
効果や角化異常に起因する皮膚トラブルの改善効果の向
上を図ることができる。

【００４１】本発明の皮膚外用剤は、それぞれ常法によ
り種々の形態に調製することができるが、一般にはロー
ション状、乳液状、クリーム状、軟膏状、スティック
状、有機溶媒による溶液状、パック状、ゲル状とするの
が好ましい。具体的には、例えば、水／油、油／水型乳
化化粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧料、
口紅、ファンデーション、皮膚洗浄剤、ヘアートニッ
ク、整髪剤、養毛剤、育毛剤等とすることができる。

【００４２】

【発明の効果】本発明のアミン誘導体（１）又はその酸
付加塩は、皮膚の角化改善効果、皮膚の色素沈着予防・
改善効果及びしわの予防・改善効果等の老化防止効果及
び角化異常に起因する皮膚トラブルの改善効果に優れる
ものである。

【００４３】

【実施例】次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明す
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。

【００４４】

【化１１】

【００４５】（１）９−ブロモ−１−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）ノナン〔一般式（６）において、ｎ
＝９である下記化合物（１−１ａ）〕の合成：

【００４６】

【化１２】

【００４７】２０ml−滴下ロートを備えた５００ml−ナ
スフラスコに、９−ブロモ−１−ノナノール２１．０ｇ
（９４．１mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物
０．１８ｇ（０．９５mmol）及びクロロホルム１００ml
を入れ、氷冷下攪拌しながら３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラン９．５０ｇ（０．１１mol ）を３０分間かけて滴
下した。さらに３時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾別後減圧濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーにて精製し、表記化合物２７．８ｇ（収率９６
％）を得た。

【００４８】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):1.10-2.05(m,20H), 3.22-3.58(m,4
H), 3.64-3.96(m,2H),4.50-4.62(m,1H).

【００４９】（２）１０−メチル−１−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−１０−ヘキサデカノール〔一般
式（８）において、Ｒ³＝ＣＨ₃，Ｒ⁴＝ＣＨ₃（ＣＨ₂)
₅-，ｎ＝９である下記化合物（１−１ｂ）〕の合成：

【００５０】

【化１３】

【００５１】１０ml−滴下ロート、還流冷却管を備えた
５０ml−２口フラスコに、マグネシウム１３５mg（５．
５５mmol）及び無水テトラヒドロフラン１mlを入れ、窒
素雰囲気下攪拌し、ドライヤーで時々温めながら９−ブ
ロモ−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ノナン
１．４７ｇ（５．０５mmol）の無水テトラヒドロフラン
８ml溶液を２０分間かけて滴下した。さらに室温下４０
分間攪拌した後、２−オクタノン０．８７ml（５．５mm
ol）を１０分間かけて滴下し、さらに１時間攪拌後、６
０℃に加温して１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶
液１０mlを加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られ
た有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濾別、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物
１．４７ｇ（収率８２％）を得た。

【００５２】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.88(t,3H,J=6.6Hz), 1.10-1.95(m,
20H),3.30-3.60(m,2H), 3.65-3.98(m,2H), 4.52-4.64
(m,1H).

【００５３】

【化１４】

【００５４】還流冷却管を備えた２００ml−ナスフラス
コに、１０−メチル−１−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−１０−ヘキサデカノール１．４７ｇ（４．１
４mmol）、５０％硫酸水溶液５ml及びテトラヒドロフラ
ン５０mlを入れ、加熱し、還流下１０時間攪拌した。さ
らに５０％メタノール水溶液４０mlを加え、６０℃に加
温しながら１時間攪拌した。メタノールを減圧留去後、
ジエチルエーテルで抽出し、得られる有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。濾別、減圧濃縮して得られた残渣と、酸
化白金０．１ｇ、酢酸１ml及びメタノール３０mlを１０
０ml−オートクレーブに入れ、水素圧１２０kg／cm² 、
６０℃で１１時間攪拌した。常圧に戻し、濾別後、減圧
濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーにて精製し、表記化合物４４７mg（収率４２
％）を得た。

【００５５】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃-D₂O,ppm):0.78-0.95(m,6H), 0.98-1.80
(m,27H),3.64(t,2H,J=6.6Hz). IR(NaCl,cm^-1):3332, 2932, 2860, 1468, 1380, 1054.

【００５６】

【化１５】

【００５７】還流管を備えた１０ml−ナスフラスコに、
１０−メチル−１−ヘキサデカノール１０８mg（０．４
２mmol）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム４mg
（０．０１２mmol）、エピクロルヒドリン６８μｌ
（０．８７mmol）、ｎ−ヘキサン１mlを入れ、窒素雰囲
気下、攪拌しながら４５℃に加温する。水酸化ナトリウ
ム３０mgを加え、同条件で３時間攪拌した後、水１mlを
加え、ｎ−ヘキサン１mlで３回抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥したのち、濾別し、減圧濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに精製
し、表記化合物１１２mg（収率８５％）を得た。

【００５８】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.77-0.95(m,6H), 0.99-1.69(m,27
H),2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.80(dd,1H,J=4.3,5.0H
z),3.10-3.20(m,1H), 3.31-3.58(m,3H), 3.71(dd,1H,J=
3.1,11.5Hz). IR(NaCl,cm^-1):2928, 2860, 1466, 1114.

【００５９】（５）１−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）−３−（１０−メチルヘキサデシルオキシ）−２−
プロパノール（１−１）の合成

【００６０】１０−メチルヘキサデシルグリシジルエー
テル１００mg（０．３２mmol）をエタノール４mlを用い
て１０ml−滴下ロートに移し、この滴下ロートを備えた
２０ml−ナスフラスコに、エタノールアミン１ml及びエ
タノール０．２mlを入れ、窒素雰囲気下８０℃で加熱攪
拌した。これに、前述のエタノール溶液を十分間かけて
滴下したのち、さらに一時間攪拌した。減圧濃縮して得
られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
にて精製し、表記化合物９４mg（収率７９％）を得た。

【００６１】形状：淡黄色のワセリン様物質。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.75-0.98(m,6H), 1.00-1.80(m,27
H), 2.48-2.84(m,4H),2.95-3.52(m,7H), 3.60-3.74(m,2
H), 3.82-4.00(m,1H). IR(NaCl,cm^-1):3404, 2928, 2860, 1464, 1116, 1056.

【００６２】

【化１６】

【００６３】合成例１において、９−ブロモ−１−ノナ
ノールの代わりに、７−ブロモ−１−ヘプタノール、２
−オクタノンの代わり２−デカンを用い、同様の手法に
より表記化合物を得た。

【００６４】形状：淡黄色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.76-0.94(m,6H), 0.98-1.67(m,27
H), 2.60-2.96(m,7H),3.30-3.56(m,4H), 3.60-3.74(m,2
H), 3.82-4.00(m,1H). IR(NaCl,cm^-1):3384, 2928, 2860, 1464, 1380, 1118.

【００６５】

【化１７】

【００６６】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.78-0.95(m,6H), 0.98-1.80(m,28
H),3.64(t,2H,J=6.6Hz). IR(NaCl,cm^-1):3332, 2932, 2860, 1468, 1380, 1054.

【００６７】

【化１８】

【００６８】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.77-0.95(m,6H), 0.99-1.69(m,27
H),2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.79(dd,1H,J=4.3,5.0H
z), 3.08-3.20(m,1H),3.30-3.55(m,3H), 3.70(dd,1H,J=
3.1,11.5Hz). IR(NaCl,cm^-1):2928, 2860, 1464, 1112.

【００６９】

【化１９】

【００７０】合成例１において、９−ブロモ−１−ノナ
ノールの代わりに、８−ブロモ−１−オクタノール、２
−オクタノンの代わりに２−ノナノンを用い、同様の手
法により表記化合物を得た。

【００７１】形状：淡黄色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.77-0.95(m,6H), 1.00-1.70(m,27
H),2.60-3.14(m,7H), 3.31-3.57(m,4H), 3.60-3.77(m,2
H), 3.83-4.00(m,1H). IR(NaCl,cm^-1):3400, 2928, 2860, 1466, 1380, 1120.

【００７２】

【化２０】

【００７３】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.78-0.94(m,6H), 1.00-1.65(m,28
H),3.64(dt,2H,J=5.3,6.4Hz). IR(NaCl,cm^-1):3356, 2928, 2860, 1466, 1056.

【００７４】

【化２１】

【００７５】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.76-0.96(m,6H), 0.99-1.70(m,27
H),2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.80(dd,1H,J=4.3,5.0H
z), 3.08-3.20(m,1H),3.30-3.55(m,3H), 3.70(dd,1H,J=
3.1,11.5Hz). IR(NaCl,cm^-1):2928, 2860, 1466, 1110.

【００７６】

【化２２】

【００７７】合成例１において、９−ブロモ−１−ノナ
ノールの代わりに１０−ブロモ−１−デカノール、２−
オクタノンの代わりに２−ヘプタノンを用い、同様の手
法により表記化合物を得た。

【００７８】形状：淡黄色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.76-0.95(m,6H), 0.98-1.68(m,27
H), 2.37-2.87(m,7H),3.30-3.57(m,4H), 3.60-3.77(m,2
H), 3.80-4.00(m,1H). IR(NaCl,cm^-1):3400, 2932, 2860, 1466, 1380, 1116.

【００７９】

【化２３】

【００８０】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.76-0.95(m,6H), 1.00-1.72(m,28
H),3.56-3.72(m,2H). IR(NaCl,cm^-1):3356, 2928, 2860, 1466, 1058.

【００８１】

【化２４】

【００８２】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.76-0.96(m,6H), 1.00-1.70(m,27
H),2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.79(dd,1H,J=4.3,5.0H
z),3.07-3.20(m,1H), 3.30-3.55(m,3H), 3.70(dd,1H,J=
3.1,11.5Hz). IR(NaCl,cm^-1):2928, 2860, 1462, 1110.

【００８３】

【化２５】

【００８４】合成例１において、９−ブロモ−１−ノナ
ノールの代わりに、１１−ブロモ−１−ウンデカノー
ル、２−オクタノンの代わりに２−ヘキサノンを用い、
同様の手法により表記化合物を得た。

【００８５】形状：淡黄色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.77-0.94(m,6H), 1.00-1.69(m,27
H),2.56-2.81(m,4H), 3.18(brs,3H), 3.30-3.51(m,4H),
3.60-3.72(m,2H),3.82-4.00(m,1H).¹³ C-NMR(CDCl₃,ppm):14.2, 19.8, 23.1, 26.1, 27.1, 2
9.4-30.1, 32.8,36.8, 37.1, 51.4, 52.0, 61.1, 69.2,
71.8, 73.5. IR(NaCl,cm^-1):3320, 2928, 2860, 1468, 1118, 1058.

【００８６】

【化２６】

【００８７】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.77-0.96(m,6H), 0.98-1.70(m,28
H),3.57-3.70(m,2H). IR(NaCl,cm^-1):3340, 2928, 2860, 1468, 1056.

【００８８】

【化２７】

【００８９】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.77-0.95(m,6H), 0.99-1.69(m,27
H),2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.79(dd,1H,J=4.3,5.0H
z), 3.08-3.20(m,1H),3.31-3.55(m,3H), 3.70(dd,1H,J=
3.1,11.5Hz). IR(NaCl,cm^-1):2928, 2860, 1462, 1110.

【００９０】

【化２８】

【００９１】合成例１において、９−ブロモ−１−ノナ
ノールの代わりに、１２−ブロモ−ドデカノール、２−
オクタノンの代わりに２−ペンタノンを用い、同様の手
法により表記化合物を得た。

【００９２】形状：淡黄色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.77-0.96(m,6H), 1.00-1.68(m,27
H), 2.40(brs,3H),2.65-2.92(m,4H), 3.32-3.58(m,4H),
3.60-3.76(m,2H),3.84-4.00(m,1H). IR(NaCl,cm^-1):3380, 2928, 2860, 1464, 1118.

【００９３】

【化２９】

【００９４】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.76-0.96(m,6H), 1.00-1.70(m,28
H),3.64(t,2H,J=6.4Hz). IR(NaCl,cm^-1):3348, 2932, 2860, 1468, 1058.

【００９５】

【化３０】

【００９６】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.77-0.95(m,6H), 0.99-1.70(m,27
H),2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.79(dd,1H,J=4.3,5.0H
z), 3.07-3.20(m,1H),3.30-3.55(m,3H), 3.70(dd,1H,J=
3.1,11.5Hz). IR(NaCl,cm^-1):2928, 2860, 1466, 1110.

【００９７】

【化３１】

【００９８】

【化３２】

【００９９】１０ml−滴下ロート及び還流冷却管を備え
た５０ml−２口フラスコに、マグネシウム１５５mg
（６．３８mmol）及び無水テトラヒドロフラン２mlを入
れ、窒素雰囲気下攪拌し、ドライヤーで温めながら合成
例２（１）と同様の手法により１２−ブロモ−１−ドデ
カノールから合成した１２−ブロモ−１−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）ドデカン２．００ｇ（５．７２
mmol）の無水テトラヒドロフラン８ml溶液を２０分間か
けて滴下した。さらに室温下１時間攪拌した後、２−メ
チルブチルアルデヒド０．６８ml（６．３mmol）を３０
分間かけて滴下し、さらに１時間攪拌後、６０℃に加温
して１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液２０mlを
加え、ジエチルエーテル抽出した。得られた有機層を水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾別、減
圧濃縮した。得られた残渣を還流冷却管を備えた２００
ml−ナスフラスコに入れ、さらに７０％硫酸水溶液１０
ml及びテトラヒドロフラン５０mlを加え加熱し、還流下
３６時間攪拌した。さらに５０％メタノール水溶液４０
mlを加え、６０℃に加温しながら１時間攪拌した。メタ
ノールを減圧留去後、ジエチルエーテルで抽出し、得ら
れた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別、減圧濃縮し
て得られた残渣と、酸化白金０．２ｇ及びメタノール３
０mlを１００ml−オートクレーブに入れ、水素圧１２０
kg／cm² 、６０℃で１１時間攪拌した。常圧に戻し、濾
別後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物１８７mg
（収率１３％）を得た。

【０１００】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.77-0.97(m,6H), 1.00-1.69(m,28
H),3.56-3.70(m,2H). IR(NaCl,cm^-1):3348, 2928, 2856, 1468, 1048.

【０１０１】

【化３３】

【０１０２】還流管を備えた１０ml−ナスフラスコに、
１４−メチル−１−ヘキサデカノール１５０mg（０．５
８mmol）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム６mg
（０．０１９mmol）、エピクロルヒドリン９５μｌ
（１．２１mmol）及びｎ−ヘキサン１mlを入れ窒素雰囲
気下、攪拌しながら４５℃に加温する。水酸化ナトリウ
ム４７mg（１．１８mmol）を加え、同条件下で３時間攪
拌した後、水１mlを加え、ｎ−ヘキサン２mlで３回抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾別し、減圧
濃縮したのち、得られた残渣をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにて精製し、表記化合物１３７mg（収
率７５％）を得た。形状：無色油状物。

【０１０３】（３）１−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）−３−（１４−メチルヘキサデシルオキシ）−２−
プロパノール（１−７）の合成 １４−メチルヘキサデシルグリシジルエーテル１３７mg
（０．４４mmol）をエタノール５mlを用い、１０ml−滴
下ロートに移し、この滴下ロートを備えた３０ml−ナス
フラスコにエタノールアミン１ml（１６．６mmol）、エ
タノール０．２mlを入れ、窒素雰囲気下８０℃で加熱攪
拌した。１４−メチルヘキサデシルグリシジルエーテル
のエタノール溶液を２０分間かけて滴下した後、さらに
１時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表記化合
物１１６mg（収率７１％）を得た。

【０１０４】形状：淡黄色固体。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.76-0.94(m,6H), 1.00-1.68(m,27
H), 2.36-2.86(m,7H),3.33-3.52(m,4H), 3.62-3.73(m,2
H), 3.83-4.00(m,1H). IR(NaCl,cm^-1):3460, 3316, 2924, 2852, 1468, 1120,
1050.

【０１０５】

【化３４】

【０１０６】

【化３５】

【０１０７】５０ml−滴下ロート及び還流冷却管を備え
た５００ml−２口フラスコに、１．０Ｍ−メチルマグネ
シウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液２７ml（２７
mmol）及び無水テトラヒドロフラン１００mlを入れ、窒
素雰囲気下で攪拌し、ペンタデカノラクトン２．１３ｇ
（８．８６mmol）の無水テトラヒドロフラン２０ml溶液
を１時間かけて滴下した。さらに室温下１時間攪拌した
後、６０℃に加温して１時間攪拌した。塩化アンモニウ
ム水溶液５０mlを加え、ジエチルエーテルで抽出した。
得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、濾別、減圧濃縮した。得られた残渣を還流冷
却管を備えた１０００ml−ナスフラスコに入れ、５０％
硫酸水溶液１０ml及びテトラヒドロフラン１００mlを加
え、加熱し、還流下１４時間攪拌した。水１００mlを加
えた後、ジエチルエーテルで抽出し、得られた有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。濾別、減圧濃縮して得られた残
渣と、酸化白金０．２ｇ及びメタノール３０mlを１００
ml−オートクレーブに入れ、水素圧１２０kg／cm²、５
０℃で１５時間攪拌した。常圧に戻し、濾別後、減圧濃
縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーにて精製し、表記化合物１．３５ｇ（収率５９
％）を得た。

【０１０８】形状：無色固体（融点67.8-68.6℃）。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):1.20(s,6H), 1.22-1.70(m,28H), 3.
63(t,2H,J=6.5Hz). IR(KBr,cm^-1):3444, 2924, 2852, 1472, 1368, 1058.

【０１０９】

【化３６】

【０１１０】還流管を備えた１０ml−ナスフラスコに、
１５−メチル−１−ヘキサデカノール３１５mg（１．２
３mmol）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１２mg
（０．０３７mmol）、エピクロルヒドリン０．２２ml
（２．８１mmol）及びｎ−ヘキサン３mlを入れ、窒素雰
囲気下、攪拌しながら４５℃に加温した。水酸化ナトリ
ウム１１３mg（２．８３mmol）を加え、同条件で３時間
攪拌した後、水３mlを加え、ｎ−ヘキサン３mlで３回抽
出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾別、減圧
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにて乾燥し、表記化合物３７６mg（収率８
２％）を得た。

【０１１１】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.86(d,6H,J=6.5Hz), 1.02-1.68(m,
27H),2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.79(dd,1H,J=4.3,5.0
Hz), 3.10-3.20(m,1H),3.32-3.55(m,3H), 3.70(dd,1H,J
=3.1,11.5Hz). IR(NaCl,cm^-1):2928, 2860, 1470, 1108.

【０１１２】（３）１−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）−３−（１５−メチルヘキサデシルオキシ）−２−
プロパノールの合成 １５−メチルヘキサデシルグリシジルエーテル３０２mg
（０．９７mmol）をエタノール５mlを用いて１０ml−滴
下ロートに移し、この滴下ロートを備えた３０ml−ナス
フラスコにエタノールアミン２ml、エタノール０．４ml
を入れ、窒素雰囲気下、８０℃で加熱攪拌した。１５−
メチルヘキサデシルグリシジルエーテルのエタノール溶
液を２０分間かけて滴下した後、さらに１時間攪拌し
た。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィーにて精製し、表記化合物２８５mg
（収率７９％）を得た。

【０１１３】形状：淡黄色固体（融点53.5-54.5℃）。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.86(d,6H,J=6.6Hz), 1.04-1.68(m,
27H),1.94(brs,3H), 2.50-2.86(m,4H), 3.32-3.70(m,2
H), 3.80-4.00(m,1H). IR(KBr,cm^-1):3464, 2924, 2852, 1468, 1114, 1050.

【０１１４】

【化３７】

【０１１５】合成例１において、９−ブロモ−１−ノナ
ノールの代わりに８−ブロモ−１−オクタノール、２−
オクタノンの代わりに３−デカノンを用い、同様の手法
により表記化合物を得た。

【０１１６】形状：黄色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.82(t,3H,J=7.2Hz), 0.88(t,3H,J=
6.2Hz),1.04-1.67(m,29H), 2.51(brs,3H), 2.66-2.93
(m,4H), 3.32-3.57(m,4H),3.60-3.77(m,2H), 3.83-4.00
(m,1H). IR(NaCl,cm^-1):3392, 2928, 2860, 1464, 1112.

【０１１７】

【化３８】

【０１１８】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.74-0.98(m,6H), 1.05-1.68(m,30
H),3.54-3.70(m,2H). IR(NaCl,cm^-1):3332, 2928, 2860, 1466, 1054.

【０１１９】

【化３９】

【０１２０】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.75-0.95(m,6H), 1.05-1.69(m,29
H),2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.80(dd,1H,J=4.3,5.0H
z), 3.10-3.20(m,1H),3.31-3.55(m,3H), 3.71(dd,1H,J=
3.1,11.4Hz). IR(NaCl,cm^-1):2932, 2860, 1466, 1108.

【０１２１】

【化４０】

【０１２２】合成例１において、９−ブロモ−１−ノナ
ノールの代わりに８−ブロモ−１−オクタノール、２−
オクタノンの代わりに４−デカノンを用い、同様の手法
により表記化合物を得た。

【０１２３】形状：黄色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.87(t,3H,J=6.7Hz), 0.88(t,3H,J=
7.0Hz),1.02-1.67(m,29H), 2.50(brs,3H), 2.63-2.90
(m,4H), 3.30-3.56(m,4H),3.60-3.74(m,2H), 3.80-4.00
(m,1H). IR(NaCl,cm^-1):3392, 2928, 2860, 1466, 1120.

【０１２４】

【化４１】

【０１２５】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.76-0.97(m,6H), 1.05-1.67(m,30
H), 3.58-3.71(m,2H).IR(NaCl,cm^-1):3360, 2932, 286
0, 1466, 1058.

【０１２６】

【化４２】

【０１２７】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.76-0.96(m,6H), 1.02-1.70(m,29
H),2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.79(dd,1H,J=4.1,5.0H
z), 3.10-3.20(m,1H),3.30-3.56(m,3H), 3.70(dd,1H,J=
3.1,11.5Hz). IR(NaCl,cm^-1):2932, 2860, 1466, 1108.

【０１２８】

【化４３】

【０１２９】合成例１において、９−ブロモ−１−ノナ
ノールの代わりに、８−ブロモ−１−オクタノール、２
−オクタノンの代わりに５−デカノンを用い、同様の手
法により表記化合物を得た。

【０１３０】形状：黄色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.88(t,6H,J=6.4Hz), 1.08-1.68(m,
29H),2.30-2.90(m,7H), 3.35-3.55(m,4H), 3.60-3.76
(m,2H),3.80-4.00(m,1H). IR(NaCl,cm^-1):3384, 2932, 2860, 1464, 1114.

【０１３１】

【化４４】

【０１３２】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.80-1.00(m,6H), 1.07-1.70(m,30
H),3.58-3.72(m,2H). IR(NaCl,cm^-1):3360, 2932, 2860, 1468, 1058.

【０１３３】

【化４５】

【０１３４】合成例１において、９−ブロモ−１−ノナ
ノールの代わりに、８−ブロモ−１−オクタノール、２
−オクタノンの代わりに６−デカノンを用い、同様の手
法により表記化合物を得た。

【０１３５】形状：黄色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.88(t,6H,J=6.6Hz), 1.07-1.67(m,
31H),2.32-2.95(m,7H), 3.30-4.00(m,7H). IR(NaCl,cm^-1):3388, 2932, 2860, 1462, 1118.

【０１３６】

【化４６】

【０１３７】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.88(t,6H,J=6.2Hz), 1.08-1.65(m,
32H),3.64(t,2H,J=6.4Hz). IR(NaCl,cm^-1):3360, 2932, 2860, 1466, 1056.

【０１３８】

【化４７】

【０１３９】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.80-0.96(m,6H), 1.05-1.70(m,31
H),2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.80(dd,1H,J=4.1,5.0H
z), 3.10-3.21(m,1H),3.30-3.56(m,2H), 3.71(dd,1H,J=
3.1, 11.4Hz). IR(NaCl,cm^-1):2932, 2860, 1464, 1112.

【０１４０】

【化４８】

【０１４１】合成例１において、９−ブロモ−１−ノナ
ノールの代わりに１１−ブロモ−１−ウンデカノール、
２−オクタノンの代わりにアセトンを用い、同様の手法
により表記化合物を得た。

【０１４２】形状：無色固体（m.p.55.5-56.4℃）。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.86(d,6H,J=6.6Hz), 1.02-1.66(m,
21H),2.31(brs,3H), 2.60-2.85(m,4H), 3.32-3.51(m,4
H), 3.60-3.71(m,2H),3.82-3.96(m,1H). IR(KBr,cm^-1):3444, 3316, 2924, 2856, 1468, 1098, 1
062, 1048.

【０１４３】

【化４９】

【０１４４】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.86(d,6H,J=6.6Hz), 1.05-1.66(m,
22H),3.64(t,2H,J=6.3Hz). IR(NaCl,cm^-1 ):3328, 2932, 2860, 1470, 1056.

【０１４５】

【化５０】

【０１４６】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.86(d,6H,J=6.6Hz), 1.02-1.68(m,
21H),2.61(dd,1H,J=2.7,5.0Hz), 2.80(dd,1H,J=4.3,5.0
Hz), 3.10-3.20(m,1H),3.32-3.56(m,2H), 3.70(dd,1H,J
=3.1,11.5Hz). IR(NaCl,cm^-1 ):2932, 2860, 1468, 1108.

【０１４７】

【化５１】

【０１４８】合成例１において、２−オクタノンの代わ
りに、シクロヘキサノンを用い、同様の手法により表記
化合物を得た。

【０１４９】形状：無色固体（m.p.48.4-49.1℃）。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.70-1.78(m,27H), 2.57-2.86(m,4
H), 3.15(brs,3H),3.30-3.52(m,4H), 3.60-3.75(m,2H),
3.84-4.00(m,1H). IR(KBr,cm^-1):3452, 2924, 2856, 1452, 1382, 1330, 1
356, 1118, 1052,954, 868.

【０１５０】

【化５２】

【０１５１】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.70-1.80(m,28H), 3.64(dt,2H,J=
6.5,6.5Hz).¹³ C-NMR(CDCl₃,ppm):25.8, 26.5, 26.6, 26.7, 29.5, 2
9.6, 30.0, 32.9,33.5, 37.6, 37.7, 63.1. IR(NaCl,cm^-1 ):3352, 2920, 2856, 1450, 1050.

【０１５２】

【化５３】

【０１５３】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.72-1.77(m,27H), 2.61(dd,1H,J=
2.7,5.0Hz). 2.80(dd,1H,J=4.3,5.0Hz), 3.10-3.20(m,1H), 3.31-3.5
7(m,3H),3.70(dd,1H,J=3.1,11.5Hz). IR(NaCl,cm^-1):2928, 2856, 1454, 1112.

【０１５４】

【化５４】

【０１５５】合成例１において、９−ブロモ−１−ノナ
ノールの代わりに、１０−ブロモ−１−デカノール、２
−オクタノンの代わりにシクロヘキサンを用い、同様の
手法により表記化合物を得た。

【０１５６】形状：無色固体。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.70-1.78(m,29H), 2.60-2.86(m,4
H), 3.02(brs,3H),3.31-3.51(m,4H), 3.62-3.74(m,2H),
3.83-4.00(m,1H). IR(KBr,cm^-1):3424, 2924, 2856, 1454, 1120, 1092, 1
050.

【０１５７】

【化５５】

【０１５８】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.72-1.85(m,30H), 3.64(t,2H,J=6.
4Hz). IR(NaCl,cm^-1):3332, 2932, 2856, 1452, 1054.

【０１５９】

【化５６】

【０１６０】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.72-1.77(m,29H), 2.61(dd,1H,J=
2.7,5.0Hz),2.80(dd,1H,J=4.3,5.0Hz), 3.10-3.20(m,1
H), 3.31-3.57(m,3H),3.70(dd,1H,J=3.1,11.5Hz). IR(NaCl,cm^-1):2928, 2856, 1452, 1110.

【０１６１】

【化５７】

【０１６２】合成例１において、９−ブロモ−１−ノナ
ノールの代わりに、１１−ブロモ−１−ウンデカノー
ル、２−オクタノンの代わりにシクロヘキサノンを用
い、同様の手法により表記化合物を得た。

【０１６３】形状：無色固体。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.71-1.78(m,31H), 2.60-2.88(m,4
H), 3.11(brs,3H),3.32-3.52(m,4H), 3.61-3.76(m,2H),
3.84-4.00(m,1H).¹³ C-NMR(CDCl₃,ppm):26.1-26.5, 29.5-30.0, 33.5, 37.
6, 37.7, 51.3,51.9, 60.9, 69.1, 71.8, 73.4. IR(KBr,cm^-1):3448, 2928, 2856, 1470, 1456, 1100, 1
060.

【０１６４】

【化５８】

【０１６５】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.70-1.85(m,32H), 3.54-3.70(m,2
H).¹³ C-NMR(CDCl₃,ppm):25.7, 26.4, 26.7, 26.8, 29.3, 2
9.5-29.6, 29.9,32.7, 33.4, 37.5, 37.6, 63.0. IR(NaCl,cm^-1):3336, 2924, 2856, 1452, 1056.

【０１６６】

【化５９】

【０１６７】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.72-1.77(m,31H), 2.61(dd,1H,J=
2.7,5.0Hz),2.80(dd,1H,J=4.3, 5.0Hz), 3.10-3.20(m,1
H), 3.31-3.57(m,3H),3.70(dd,1H,J=3.1,11.5Hz).¹³ C-NMR(CDCl₃,ppm):26.1, 26.5, 26.8, 26.9, 29.5-3
0.0, 33.5, 37.6,37.7, 44.3, 50.9, 71.5, 71.8. IR(NaCl,cm^-1):2928, 2856, 1450, 1106.

【０１６８】

【化６０】

【０１６９】合成例１において、９−ブロモ−１−ノナ
ノールの代わりに、１２−ブロモ−１−ドデカノール、
２−オクタノンの代わりにシクロヘキサノンを用い、同
様の手法により表記化合物を得た。

【０１７０】形状：無色固体（m.p.61.5-62.3℃）。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.70-1.78(m,33H), 2.60-2.86(m,4
H), 3.11(brs,3H),3.32-3.52(m,4H), 3.62-3.75(m,2H),
3.84-4.00(m,1H). IR(KBr,cm^-1):3476, 2924, 2856, 1472, 1450, 1108, 1
048.

【０１７１】

【化６１】

【０１７２】形状：無色固体（m.p.43.0-44.0℃）。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.72-1.78(m,34H), 3.64(t,2H,J=6.
4Hz).¹³ C-NMR(CDCl₃,ppm):25.8, 26.5, 26.8, 26.9, 29.5, 2
9.6-29.7, 30.0,32.9, 33.5, 37.6, 37.8, 63.1. IR(KBr,cm^-1):3452, 2928, 2852, 1466, 1452, 1052.

【０１７３】

【化６２】

【０１７４】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.72-1.77(m,33H), 2.61(dd,1H,J=
2.7,5.0Hz). 2.80(dd,1H,J=4.3,5.0Hz), 3.10-3.20(m,1H), 3.31-3.5
7(m,3H),3.70(dd,1H,J=3.1,11.5Hz). IR(NaCl,cm^-1):2928, 2852, 1452, 1110.

【０１７５】

【化６３】

【０１７６】合成例１において、２−オクタノンの代わ
りに、２−プロピルシクロヘキサノンを用い、同様の手
法により、表記化合物を得た。

【０１７７】形状：淡黄色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.80-1.80(m,33H), 2.26(brs,3H),
2.60-2.87(m,4H),3.32-3.52(m,4H), 3.60-3.72(m,2H),
3.80-3.97(m,1H). IR(NaCl,cm^-1):3388, 2928, 2860, 1462, 1116, 1056.

【０１７８】

【化６４】

【０１７９】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.67-1.84(m,34H), 3.50-3.74(m,2
H). IR(NaCl,cm^-1):3340, 2928, 2860, 1448, 1056.

【０１８０】

【化６５】

【０１８１】合成例１において、９−ブロモ−１−ノナ
ノールの代わりに１１−ブロモ−１−ウンデカノール、
２−オクタノンの代わりにシクロペンタノンを用い、同
様の手法により、表記化合物を得た。

【０１８２】形状：無色固体（m.p.59.0-60.0℃）。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.70-1.82(m,29H), 2.60-2.85(m,4
H), 2.95(brs,3H),3.32-3.41(m,4H), 3.62-3.72(m,2H),
3.84-3.98(m,1H).¹³ C-NMR(CDCl₃,ppm):25.2, 26.1, 28.8, 29.5-30.0, 3
2.8, 36.3, 40.2,51.3, 51.9, 61.0, 69.1, 71.8, 73.
4. IR(KBr,cm^-1):3452, 2924, 2856, 1472, 1120, 1092, 1
054.

【０１８３】

【化６６】

【０１８４】形状：無色固体。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.91-1.81(m,30H), 3.64(dt,2H,J=
6.1,6.4Hz). IR(NaCl,cm^-1):3336, 2928, 2860, 1468, 1058.

【０１８５】

【化６７】

【０１８６】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.74-1.82(m,29H), 2.61(dd,1H,J=
2.7,5.0Hz),2.80(dd,1H,J=4.1,5.0Hz), 3.10-3.20(m,1
H), 3.31-3.57(m,3H),3.70(dd,1H,J=3.1,11.4Hz). IR(NaCl,cm^-1):2928, 2860, 1468, 1108.

【０１８７】

【化６８】

【０１８８】合成例１において、９−ブロモ−１−ノナ
ノールの代わりに１１−ブロモ−１−ウンデカノール、
２−オクタノンの代わりにシクロペンタノンを用い、同
様の手法により表記化合物を得た。

【０１８９】形状：無色固体（m.p.49.5-50.4℃）。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):1.00-1.77(m,33H), 2.59-2.84(m,4
H), 2.99(brs,8H),3.30-3.50(m,4H), 3.60-3.73(m,2H),
3.82-3.98(m,1H).¹³ C-NMR(CDCl₃,ppm):26.1, 26.6, 27.5, 28.6, 29.5-2
9.7, 30.0, 34.7,38.3, 39.3, 51.3, 51.9, 61.0, 69.
1, 71.8, 73.4. IR(KBr,cm^-1):3424, 2924, 2856, 1460, 1120, 1094, 1
052.

【０１９０】

【化６９】

【０１９１】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):1.02-1.77(m,34H), 3.65(dt,2H,J=
6.3,6.5Hz). IR(NaCl,cm^-1):3336, 2928, 2856, 1464, 1056.

【０１９２】

【化７０】

【０１９３】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):1.20-1.77(m,33H), 2.61(dd,1H,J=
2.7,5.0Hz),2.80(dd,1H,J=4.2,5.0Hz), 3.10-3.20(m,1
H), 3.31-3.56(m,3H),3.70(dd,1H,J=3.1,11.4Hz). IR(NaCl,cm^-1):2928, 2856, 1464, 1108.

【０１９４】

【化７１】

【０１９５】合成例１において、９−ブロモ−１−ノナ
ノールの代わりに１１−ブロモ−１−ウンデカノール、
２−オクタノンの代わりに２−ヘプタノンを用い、同様
の手法により表記化合物を得た。

【０１９６】形状：淡黄色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.70-0.98(m,6H), 1.00-1.72(m,29
H),2.57-2.90(m,4H), 2.96(brs,3H), 3.28-3.56(m,4H),
3.60-3.74(m,2H),3.78-3.98(m,1H).¹³ C-NMR(CDCl₃,ppm):14.1, 19.7, 22.7, 26.1, 27.1, 2
9.4-30.1, 32.0,32.8, 37.1, 51.3, 51.9, 60.9, 69.0,
71.8, 73.4. IR(NaCl,cm^-1):3424, 2916, 2856, 1466, 1118, 1094,
1054.

【０１９７】

【化７２】

【０１９８】１２−メチルヘキサデシルグリシジルエー
テル１００mg（０．３２mmol）、ジエタノールアミン３
５mg（０．３３mmol）、エタノール１mlを１０mlナスフ
ラスコに入れ、窒素雰囲気下、８０℃で１時間加熱攪拌
した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物８８mg
（収率６６％）を得た。

【０１９９】形状：淡黄色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.75-1.00(m,6H), 1.02-1.80(m,27
H),2.30-2.90(m,6H), 3.30-4.00(m,9H), 4.90(brs,3H). IR(NaCl,cm^-1):3360, 2924, 2860, 1464, 1118, 1058.

【０２００】

【化７３】

【０２０１】合成例２２において、ジエタノールアミン
の代わりに、Ｎ−メチルエタノールアミンを用い、同様
の手法により表記化合物を得た。

【０２０２】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.74-0.92(m,6H), 0.96-1.67(m,27
H), 2.31(s,3H),2.34-2.72(m,4H), 3.08(brs,2H), 3.29
-3.50(m,4H), 3.55-3.66(m,2H),3.80-3.95(m,1H). IR(NaCl,cm^-1):3392, 2932, 2860, 1464, 1118, 1084,
1036.

【０２０３】試験例１ 表皮角化細胞のトランスグルタミナーゼ活性に対するア
ミン誘導体の効果 （１）トランスグルタミナーゼ活性の測定：１０cmシャ
ーレ中で増殖状態に培養された角化細胞を使用した。各
ウエルの培地を吸引除去し、脳下垂体抽出液を添加して
いないＫ−ＧＭを２ml加え培地交換を行った。その後、
アミン誘導体（１−１）〜（１−２３）を添加した。２
４時間後各ウエルをＰＢＳ（−）で３回洗浄した後ラバ
ーポリスマンにより細胞を剥離回収した。得られた細胞
懸濁液を２，５００rpm 、１０分間遠心分離し沈渣を回
収した。沈渣に緩衝液（ａ）〔１０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣ
ｌ緩衝液、１０mM ＤＴＴ、０．５mM ＥＤＴＡ；pH
７．４〕２００μｌを加え、１分間、２回超音波により
ソニケーションした。得られた懸濁液を２５，０００rp
m 、３０分間超遠心分離し、上澄を得た。この上澄を一
定量ずつ分配した後、それぞれに反応液〔３００mM Ｔ
ｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、pH８．１、６０mM ＣａＣｌ₂
１００μｌ、３０mM ＤＴＴ １００μｌ、ジメチル
カゼイン５４０μｇを含む蒸留水１００μｌ、１２mMプ
トレシン５０μｌ、２．５μＣｉ〔¹⁴Ｃ〕プトレシン５
０μｌ、蒸留水１００μｌを混合した溶液〕を加え、３
７℃で１時間インキュベーションした。次に１０％トリ
クロロ酢酸６００μｌを加え、３０分間静置した後、
０．４５μｍニトロセルロースメンブランを用いて沈渣
を回収した。このメンブランを５％濃度の氷冷トリクロ
ロ酢酸１５ml（１％プトレシン含有）で洗浄後、メンブ
ラン上の放射活性を液体シンチレーションカウンターに
より算定した。

【０２０４】（２）結果；図１にアミン誘導体（１−
１）〜（１−２３）及び（Ａ）を、それぞれ０．１μＭ
添加したときのトランスグルタミナーゼ活性を、コント
ロールを１００％とする比で示した。

【０２０５】図１の結果より明らかなように、本発明の
アミン誘導体（１−１）〜（１−２３）は、０．１μＭ
という非常に低い濃度でトランスグルタミナーゼ活性を
コントロールに対して約２〜３倍まで増大した。ここで
アミン誘導体（Ａ）は、前記した如く特開平５−１９４
１８５号に開示されている化合物であり、この公報の図
３の（１ｇ）に開示されているように、１０μＭ程度の
濃度でトランスグルタミナーゼ活性をコントロールに対
して約２倍まで増大させるが、０．１μＭという低濃度
では活性を発現しなかった。つまり、当該特許に記載さ
れている化合物は先の特許出願（特開平５−１９４１８
５号）に記載されている化合物より、１００倍以上高い
トランスグルタミナーゼ活性化能を有する。

【０２０６】試験例２ 表皮肥厚に対するアミン誘導体の抑制効果 （１）方法 ４〜６週齢白色系モルモット２５頭の耳介部を剃毛した
のち、紫外線（ＵＶＢ：１〜２ＭＥＤ）を照射した。照
射直後０．００５％アミン誘導体（１−５）、（１−１
６）及び（Ａ）をそれぞれ含有するエタノール溶液を１
日あたり１回ずつ１週間塗布した。１週間後、モルモッ
トの耳介部を切除し、皮膚組織の切片を作製した。各組
織サンプルを顕微鏡下で写真撮影し、表皮及び真皮の厚
みを計測することにより紫外線（ＵＶＢ）照射による肥
厚に対する各評価サンプルの抑制効果を検討した。

【０２０７】（２）結果 図２に、ＵＶＢ照射、ＵＶＢ照射＋アミン誘導体（１−
５）添加、ＵＶＢ照射＋アミン誘導体（１−１６）添加
及びＵＶＢ照射＋アミン誘導体（Ａ）の場合について表
皮厚測定結果を示す。各サンプル濃度は、０．００５％
とした。

【０２０８】この結果より、上記アミン誘導体（１−
５）及び（１−１６）は、０．００５％という非常に低
いサンプル濃度で有意に紫外線により生ずる表皮肥厚を
抑制することが明らかとなった。これに対して、特開平
５−１９４１８５号記載のアミン誘導体（Ａ）は、これ
程低いサンプル濃度ではその効果を発現しなかった。

【０２０９】試験例 ３ 褐色モルモット背部のＵＶＢ色素斑に対する消退効果 （試験方法）褐色モルモット２０匹の背部毛をバリカン
とシェーバーにて丁寧に剃毛した後、ＵＶ−Ｂ領域の紫
外線を最小紅斑量（ＭＥＤ）の３倍量で１日１回３日間
にわけて照射し、３週間かけて色素沈着部を形成し、１
日２回、１カ月間被験部位に評価試料を連続塗布するこ
とによる色素斑消退量を調べた。評価は色差計（村上色
彩製、ＣＭＳ−１２００）を用いて測定を行い、得られ
たマンセル値よりＬ^* 値を算出し、試料塗布部位のΔＬ
^* （経時変化）から試料未塗布（溶媒のみ＝コントロー
ル）部位のΔＬ^* （経時変化）を差し引いた値（ΔΔＬ
^* ）により行った。なお、ΔΔＬ^* は以下の式にて表記
される。

【０２１０】 ΔΔＬ^* ＝（Ｌ^* ₁−Ｌ^* ₀）−（Ｌ′^* ₁−Ｌ′^* ₀） Ｌ^* ₀：塗布前の試料塗布被験部位。 Ｌ′^* ₀：塗布前の試料未塗布被験部位。 Ｌ^* ₁：連続塗布１カ月後の試料塗布被験部位。 Ｌ′^* ₁：連続塗布１カ月後の試料未塗布被験部位。 また、評価は被験動物２０匹のΔΔＬ^* 値の平均値よ
り、表１に従った評価点で表２に示した。

【０２１１】

【表１】

【０２１２】

【表２】

【０２１３】表２より明らかなように、本発明のアミン
誘導体（１−５）及び（１−１６）は、０．０１％とい
う非常に低いサンプル濃度で有意に皮膚の沈着を改善で
きることが明らかになった。これに対して、特開平６−
２７１４５０号記載のアミン誘導体（Ａ）は、これ程低
いサンプル濃度では、その効果を発現しなかった。

【０２１４】試験例４ テトラデカンによる実験的面皰形成に対するアミン誘導
体の効果 （１）方法 ニュージーランドホワイトウサギ（雄、体重２．０〜
２．５kg）の耳介内側皮膚を使用した。５０％テトラデ
カン（スクワラン溶液）、０．００１％のアミン誘導体
（Ａ）、０．００１％のアミン誘導体（１−５）及び
０．００１％のアミン誘導体（１−１６）をそれぞれ含
有する５０％テトラデカン０．３mlを１日１回２週間連
続塗布した。２週間後、毛孔一致性の皮疹部（実験的面
皰）の面積を表面顕微鏡を用いて測定することにより実
験的面皰形成に対するアミン誘導体の効果を検討した。

【０２１５】（２）結果 図３にテトラデカン（コントロール）、テトラデカン／
アミン誘導体（Ａ）、テトラデカン／アミン誘導体（１
−５）及びテトラデカン／アミン誘導体（１−１６）、
塗布群の毛孔性皮疹部（実験的面皰）の面積の測定結果
を示す。なお、各アミン誘導体の濃度は０．００１％と
した。以上の結果より、上記アミン誘導体（１−５）及
び（１−１６）は、低濃度で実験的面皰の形成を抑制す
ることが明らかとなった。これに対して特開平５−１９
４１８５号記載のアミン誘導体（Ａ）は、同程度の低濃
度ではその効果を発現しなかった。

【図面の簡単な説明】

【図１】表皮角化細胞のトランスグルタミナーゼ活性に
対するアミン誘導体の効果を示す図である。

【図２】表皮肥厚に対するアミン誘導体の抑制効果を示
す図である。

【図３】テトラデカンによる実験的面皰形成に対するア
ミン誘導体の効果を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 樋口 和彦 栃木県芳賀郡市貝町市塙4594 (72)発明者 芋川 玄爾 栃木県宇都宮市氷室町1022−87 (72)発明者 近藤 直樹 栃木県河内郡上三川町上蒲生2166 (72)発明者 増川 克典 栃木県宇都宮市陽南３−９−２ (72)発明者 徳田 一 栃木県宇都宮市清原台２丁目15−19 (72)発明者 辻村 久 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606−６

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は１位に炭素数１〜６の直鎖アルキル基が
   分岐した総炭素数３〜１４のアルキル基又は２位に炭素
   数１〜６の直鎖アルキル基が置換していてもよい５〜７
   員環のシクロアルキル基を示し、Ｒ² は水素原子又は１
   もしくは２以上のヒドロキシ基が置換していてもよい炭
   素数１〜３のアルキル基を示し、ｎは７〜１４の整数を
   示す〕で表わされるアミン誘導体又はその酸付加塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が、１位にメチル基が分岐した総炭
   素数３〜１４のアルキル基、シクロペンチル基、シクロ
   ヘキシル基又はシクロヘプチル基である請求項１記載の
   アミン誘導体又はその酸付加塩。
3. 【請求項３】 次の一般式（３） 【化２】 〔式中、Ｒ¹¹は１位に炭素数１〜６の直鎖アルキル基が
   分岐した総炭素数３〜１４のアルキル基又は２位に炭素
   数１〜６の直鎖アルキル基が置換していてもよい５〜７
   員環のシクロアルキル基を示し、ｎ１は７〜１４の整数
   を示す。ただし、ｎ１が１２でありＲ¹¹が６員環のシク
   ロアルキル基である場合を除く。〕で表わされるグリシ
   ジルエーテル誘導体。
4. 【請求項４】 Ｒ¹¹が、１位にメチル基が分岐した総炭
   素数３〜１４のアルキル基、シクロペンチル基、シクロ
   ヘキシル基又はシクロヘプチル基を示し、ｎ１が９〜１
   １の整数である請求項３記載のグリシジルエーテル誘導
   体。
5. 【請求項５】 請求項１又は２記載のアミン誘導体又は
   その酸付加塩を含有する皮膚外用剤。