JPH08133924A

JPH08133924A - 皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH08133924A
Application number: JP27487494A
Authority: JP
Inventors: Taketoshi Fujimori; 健敏藤森; Hiroshi Kusuoku; 比呂志楠奥; Akira Yamamuro; 朗山室; Yukihiro Yada; 幸博矢田; Kazuhiko Higuchi; 和彦樋口; Genji Imokawa; 玄爾芋川; Naoki Kondo; 直樹近藤; Katsunori Masukawa; 克典増川; Hajime Tokuda; 一徳田; Hisashi Tsujimura; 久辻村
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1994-11-09
Filing date: 1994-11-09
Publication date: 1996-05-28

Abstract

(57)【要約】【構成】式（１）【化１】（Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を分岐鎖として有する総
炭素数３〜１４の炭化水素基又はＣ₄〜Ｃ₈の環状の炭化
水素基を示し、Ｒ²及びＲ³はＨ又はＯＨが置換してい
てもよいＣ₁〜Ｃ₆の炭化水素基を示し、ｎは６〜１５の
数を示す）で表わされるアミン誘導体又はその酸付加塩
を含有する皮膚外用剤。【効果】角化改善作用、皮膚の色素沈着予防・改善作
用及びしわの予防・改善作用に優れたものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は皮膚外用剤に関し、更に
詳細には、角化改善作用、皮膚の色素沈着予防・改善作
用及びしわの予防・改善作用に優れた皮膚外用剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】皮膚は、生体からの水分や種々の成分の
損失を防ぎ、水分蒸散や体温の恒常的維持を司ってい
る。また、外界の物理・化学的刺激（湿度、温度、紫外
線等）更には、種々の細菌から身体を保護するバリアー
能も有しており、その生理的機能は生体の生命活動にお
いて大変重要である。

【０００３】しかしながら、外環境の変化（季節変化、
紫外線等）や生理機能の変動（加歳や疾患に伴う）とい
った生体に作用する体内外の因子による皮膚組織の機能
異常がしばしば生じる。そのため、表皮肥厚や不全角化
が誘起され、その結果、乾性又は脂性肌、フケ症等の様
々な尋常性の皮膚のトラブルが生じることとなる。

【０００４】このような皮膚のトラブルを改善し、健常
な皮膚を維持するためには、起因物質や事象を排除ある
いは減少させるか、ある種の成分を添加、塗布すること
により皮膚のトラブルを正常化する方法が考えられる。
従来、皮膚のトラブルを予防、改善する主たる方法とし
ては、合成あるいは天然の保湿成分を塗布することによ
り皮膚の乾燥を防ぎ皮膚の保湿能を高める手法や血行促
進剤の塗布による皮膚の血行促進により改善する等の試
みがなされてきた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記方
法は種々の皮膚トラブルの予防、改善における有効性、
効果の持続性、及び薬剤の安定性・安全性等の点で、種
々の問題を有している。すなわち、これらの方法は、一
般に表皮、特に角層表面の水分を補給するもの、又は保
湿成分の一部を補うものであることから、その効能効果
は一時的なものであるため、永続的な皮膚の改善効果は
期待できないものである。従って、永続的な生理作用効
果と高い安全性をもたらし、紫外線や種々の成分に起因
する表皮のターンオーバー亢進（結果的に生じる表皮肥
厚、不全角化や表皮脂質代謝の異常等）を抑制し表皮の
角化を正常化する作用、更に皮膚の色素沈着やしわを予
防・改善する作用に優れた皮膚外用剤の開発が望まれて
いた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行った結果、後記一般式（１）で
表わされるアミン誘導体を用いれば、角化改善作用、皮
膚の色素沈着予防・改善作用及びしわの予防・改善作用
に優れた皮膚外用剤が得られることを見出し、本発明を
完成した。

【０００７】すなわち、本発明は、一般式（１）

【０００８】

【化３】

【０００９】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基
を分岐鎖として有する総炭素数３〜１４の飽和、不飽和
若しくは環状の炭化水素基又は炭素数４〜８の環状の炭
化水素基を示し、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ水素原子又は
ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１〜６の炭
化水素基を示し、ｎは６〜１５の数を示す）で表わされ
るアミン誘導体又はその酸付加塩を含有する皮膚外用剤
を提供するものである。

【００１０】本発明で用いるアミン誘導体（１）は、特
開平５−１９４１８５号、特開平６−４０８８５号に含
まれる化合物である。しかし、これらの公報には、アミ
ン誘導体（１）の化合物の合成及びその生理作用につい
ての具体的な記載はなく、特定のアルキル基を分岐鎖と
して有するアミン誘導体（１）が、アルキル基を分岐鎖
として有しないアミン誘導体と比較して、非常に高い生
理作用（角化改善作用、しわ改善作用など）を有するこ
とは、これまで全く知られていなかった。

【００１１】本発明で用いられるアミン誘導体は前記一
般式（１）で表わされるものであり、式中、Ｒ¹として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基を分岐鎖と
して有する総炭素数３〜１４のアルキル基、アルケニル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基；炭素数４
〜８のシクロアルキル基等が挙げられる。これらのう
ち、特に好ましいものとしては、例えば１−メチルエチ
ル基、１−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１
−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、１−メチ
ルヘプチル基、１−メチルオクチル基、１−メチルノニ
ル基、１−メチルデシル基、１−メチルウンデシル基、
１−エチルプロピル基、１−エチルブチル基、１−エチ
ルペンチル基、１−エチルヘキシル基、１−エチルヘプ
チル基、１−エチルオクチル基、１−エチルノニル基、
１−エチルデシル基、１−プロピルブチル基、１−プロ
ピルペンチル基、１−プロピルヘキシル基、１−プロピ
ルヘプチル基、１−プロピルオクチル基、１−プロピル
ノニル基、１−プロピルデシル基、１−ブチルペンチル
基、１−ブチルヘキシル基、１−ブチルヘプチル基、１
−ブチルオクチル基、１−ブチルノニル基、１−ブチル
デシル基、１−ペンチルヘキシル基、１−ペンチルヘプ
チル基、１−ペンチルオクチル基、１−ペンチルノニル
基、１−ヘキシルヘプチル基、１−ヘキシルオクチル
基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、２−メチルシ
クロヘキシル基、２−エチルシクロヘキシル基、２−プ
ロピルシクロヘキシル基、２−ブチルシクロヘキシル
基、２−ペンチルシクロヘキシル基、シクロヘプチル
基、２−メチルシクロヘプチル基、２−エチルシクロヘ
プチル基、２−プロピルシクロヘプチル基、２−ブチル
シクロヘプチル基、シクロオクチル基、２−メチルシク
ロオクチル基、２−エチルシクロオクチル基、２−プロ
ピルシクロオクチル基、２−ブチルシクロオクチル基等
が挙げられる。

【００１２】また、一般式（１）中、Ｒ²及びＲ³とし
ては、水素原子又は１若しくは２以上のヒドロキシル基
が置換していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、アル
ケニル基等が挙げられ、特に好ましいものとしては、例
えば水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基、ペンチル基、ヘプチル基、２−ヒドロキシエチル
基、１，２−ジヒドロキシエチル基、１，２，３−トリ
ヒドロキシプロピル基、１，２，３，４−テトラヒドロ
キシブチル基等が挙げられる。

【００１３】更に、一般式（１）中、ｎは６〜１５の数
を示し、好ましくは９〜１１である。一般式（１）で表
わされるアミン誘導体としては、次式（１′）で表わさ
れるものが好ましく、

【００１４】

【化４】

【００１５】（式中、Ｒ¹及びｎは前記と同じ意味を有
する）更に、次式で表わされるものが好ましい。

【００１６】

【化５】

【００１７】本発明で用いられる一般式（１）で表わさ
れるアミン誘導体は、公知の種々の方法により製造され
る。例えば、下記反応式（Ａ）で表わされるように、ア
ルキル基を分岐鎖として有するアルコール（２）を、塩
基及び相間移動触媒の存在下、エピクロルヒドリンと反
応させてグリシジルエーテル誘導体（３）とした後、こ
れとアミン類（４）を反応させることにより製造され
る。

【００１８】

【化６】

【００１９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは前記と
同じ意味を有する）ここで、原料として用いられるアルキル基を分岐鎖とし
て有するアルコール（２）のうち、Ｒ¹が炭素数１〜６
のアルキル基を分岐鎖として有する総炭素数３〜１４の
飽和又は不飽和の炭化水素基であるものは、例えば下記
反応式（Ｂ）で表わされるように、ハロゲン化アルコー
ル（５）とケトン（７）を用いるグリニャール反応によ
って製造することができる。

【００２０】

【化７】

【００２１】また、原料として用いられるアルキル基を
分岐鎖として有するアルコール（２）のうち、Ｒ¹が炭
素数１〜６のアルキル基を分岐鎖として有する総炭素数
３〜１４の環状の炭化水素基であるものは、例えば下記
反応式（Ｃ）で表わされるように、上記反応式（Ｂ）で
用いたケトン（７）に代えて環状構造を有するケトン
（１１）を用い、反応式（Ｂ）と同様に製造することが
できる。

【００２２】

【化８】

【００２３】ここで、式（１１）、（１２）、（１３）
中のＲ⁷の結合位置は、環上のいずれでもよく、特に、
α位であるのが好ましい。なお、反応式（Ｃ）で用いら
れる環状構造を有するケトン（１１）のうち、Ｒ⁷がα
位に結合したもの（１１′）は、例えば下記反応式で表
わされるように、α位にカルボキシアルキル基を有する
環状ケトン（１４）に、水素化ナトリウム等の塩基の存
在下、ハロゲン化アルキル（１５）を反応させた後、臭
化水素酸等を用いて酸性条件として加熱することにより
得ることができる。

【００２４】

【化９】

【００２５】（式中、Ｒ⁸は低級アルキル基を示し、Ｘ
はハロゲン原子を示し、Ｒ⁷は前記と同じ意味を有す
る）

【００２６】反応式（Ａ）において用いられる塩基とし
ては、例えば水酸化ナトリウム等が挙げられ、相間移動
触媒としては、例えばｎ−テトラブチルアンモニウムブ
ロマイド等が挙げられる。アルキル基を分岐鎖として有
するアルコール（２）とエピクロルヒドリンとの反応
は、１モルのアルコール（２）に対して、１〜４モルの
エピクロルヒドリン及び０．０１〜０．０５モルの相間
移動触媒を加え、２０〜１００℃の温度にて攪拌しなが
ら、１〜４モルの塩基を加え、更に２０〜１００℃で数
時間攪拌することにより行なうことができる。この反応
を行なう際、溶媒はなくてもよいが、反応に不活性な溶
媒であれば、いかなるものでも用いることができ、例え
ばｎ−ヘキサン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベン
ゼン、テトラヒドロフラン等を好適に用いることができ
る。

【００２７】また、アミン類（４）としては、例えばエ
タノールアミン、Ｎ−メチルエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジイソプロパノ
ールアミン、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパ
ンジオール、トリメチロールアミノメタン、ジメチルア
ミン、ジイソプロピルアミン、アンモニア等が挙げられ
る。グリシジルエーテル誘導体（３）とアミン類（４）
との反応は、１モルのグリシジルエーテル誘導体（３）
に対して、０．５〜数百モルのアミン類（４）を加え、
２０〜１５０℃で数時間攪拌することにより行なうこと
ができる。この反応を行なう際、多くの場合、溶媒はな
くてもよいが、反応に不活性な溶媒であれば、いかなる
ものでも用いることができ、例えばメタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール、水などを好適に用いる
ことができる。

【００２８】このようにして得られるアミン誘導体
（１）は、更に必要に応じて常法により塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸等の無機酸塩、又はコハク酸、フマル酸、ヘ
キサデカン酸、オクタデカン酸、乳酸、グリコール酸、
クエン酸、酒石酸、安息香酸等の有機酸塩とすることも
できる。

【００２９】本発明の皮膚外用剤において、アミン誘導
体（１）又はその酸付加塩の配合量は特に制限されない
が、全組成中に０．０００１〜１０重量％（以下、単に
％で示す）配合するのが好ましく、特に０．００１〜５
％が好ましい。また、スクワラン等の液状炭化水素を基
剤とする油性の皮膚外用剤とする場合には、全組成中に
０．０００１〜１０％、特に０．００１〜５％配合する
のが好ましい。

【００３０】本発明の皮膚外用剤は、薬用皮膚外用剤、
化粧薬用皮膚外用剤、化粧料等の種々の使用形態をとる
ことができる。

【００３１】薬用皮膚外用剤及び化粧薬用皮膚外用剤と
しては、例えば薬効成分を含有する各種の軟膏剤が挙げ
られる。軟膏剤としては、油性基剤をベースとするも
の、油／水、水／油型の乳化系基剤をベースとするもの
のいずれであってもよい。油性基剤としては、特に制限
されず、例えば植物油、動物油、合成油、脂肪酸、及び
天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。また、薬
効成分としては、特に制限されず、例えば鎮痛消炎剤、
鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン
剤、ビタミン類等を必要に応じて適宜使用することがで
きる。

【００３２】また、化粧料とする場合は、化粧料成分と
して一般に使用されている油分、保湿剤、紫外線吸収
剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐剤、増
粘剤、色素、香料等を任意に組み合わせて配合すること
ができる。化粧料としては、種々の用途及び形態、例え
ば、水／油、油／水型乳化化粧料、クリーム、化粧乳
液、化粧水、油性化粧料、口紅、ファンデーション、皮
膚洗浄剤、ヘアートニック、整髪剤、養毛剤、育毛剤と
して用いることができる。

【００３３】本発明の皮膚外用剤は、常用の方法により
上記種々の形態のものに調製することができる。

【００３４】

【発明の効果】本発明の皮膚外用剤は、紫外線その他の
種々の因子の影響による不全角化、表皮肥厚、脂質代謝
異常などに対し顕著な抑制効果を有しており、しかも、
皮膚の恒常性の維持に資するものであり、特に優れた抗
フケ効果や日焼け後の肌の改善効果を有し、更に、シ
ミ、ソバカス及び日焼け後の肌への皮膚の色素沈着の予
防・改善効果に優れ、またしわの発生を顕著に抑制し、
しわを消滅させる効果にも優れるものである。

【００３５】

【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を更に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

【００３６】

【化１０】

【００３７】（１）９−ブロモ−１−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）ノナン〔一般式（６）において、ｎ
＝９である下記化合物（１−１ａ）〕の合成：

【００３８】

【化１１】

【００３９】２０ml−滴下ロートを備えた５００ml−ナ
スフラスコに、９−ブロモ−１−ノナノール２１．０ｇ
（９４．１mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物
０．１８ｇ（０．９５mmol）及びクロロホルム１００ml
を入れ、氷冷下攪拌しながら３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラン９．５０ｇ（０．１１mol ）を３０分間かけて滴
下した。更に３時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層
を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾別後減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーにて精製し、表記化合物２７．８ｇ（収率９６
％）を得た。

【００４０】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):1.10-2.05(m,20H), 3.22-3.58(m,4
H), 3.64-3.96(m,2H),4.50-4.62(m,1H).

【００４１】（２）１０−メチル−１−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−１０−ヘキサデカノール〔一般
式（８）において、Ｒ⁵＝ＣＨ₃，Ｒ⁶＝ＣＨ₃（ＣＨ₂)
₅-，ｎ＝９である下記化合物（１−１ｂ）〕の合成：

【００４２】

【化１２】

【００４３】１０ml−滴下ロート、還流冷却管を備えた
５０ml−２口フラスコに、マグネシウム１３５mg（５．
５５mmol）及び無水テトラヒドロフラン１mlを入れ、窒
素雰囲気下攪拌し、ドライヤーで時々温めながら９−ブ
ロモ−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ノナン
１．４７ｇ（５．０５mmol）の無水テトラヒドロフラン
８ml溶液を２０分間かけて滴下した。更に室温下４０分
間攪拌した後、２−オクタノン０．８７ml（５．５mmo
l）を１０分間かけて滴下し、更に１時間攪拌後、６０
℃に加温して１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液
１０mlを加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた
有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濾別、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物
１．４７ｇ（収率８２％）を得た。

【００４４】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.88(t,3H,J=6.6Hz), 1.10-1.95(m,
20H),3.30-3.60(m,2H), 3.65-3.98(m,2H), 4.52-4.64
(m,1H).

【００４５】

【化１３】

【００４６】還流冷却管を備えた２００ml−ナスフラス
コに、１０−メチル−１−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−１０−ヘキサデカノール１．４７ｇ（４．１
４mmol）、５０％硫酸水溶液５ml及びテトラヒドロフラ
ン５０mlを入れ、加熱し、還流下１０時間攪拌した。更
に５０％メタノール水溶液４０mlを加え、６０℃に加温
しながら１時間攪拌した。メタノールを減圧留去後、ジ
エチルエーテルで抽出し、得られる有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濾別、減圧濃縮して得られた残渣と、酸化
白金０．１ｇ及びメタノール３０mlを１００ml−オート
クレーブに入れ、水素圧１２０kg／cm²、６０℃で１１
時間攪拌した。常圧に戻し、濾別後、減圧濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに
て精製し、表記化合物４４７mg（収率４２％）を得た。

【００４７】形状：無色油状物。¹ H-NMR(CDCl₃-D₂O,ppm):0.78-0.95(m,6H), 0.98-1.80
(m,27H),3.64(t,2H,J=6.6Hz). IR(NaCl,cm^-1):3332, 2932, 2860, 1468, 1380, 1054.

【００４８】（４）１−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）−３−（１０−メチルヘキサデシルオキシ）−２−
プロパノール（１−１）の合成：還流管を備えた１０ml
−ナスフラスコに、１０−メチル−１−ヘキサデカノー
ル１０８mg（０．４２mmol）、臭化テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム４mg（０．０１２mmol）、エピクロルヒド
リン６８μｌ（０．８７mmol）、ｎ−ヘキサン１mlを入
れ、窒素雰囲気下、攪拌しながら４５℃に加温する。水
酸化ナトリウム３０mgを加え、同条件で３時間攪拌した
後、水１mlを加え、ｎ−ヘキサン１mlで３回抽出した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、濾別し、減圧濃縮
した。得られた残渣をエタノール４mlを用いて１０ml−
滴下ロートに移し、この滴下ロートを備えた２０ml−ナ
スフラスコに、エタノールアミン１ml及びエタノール
０．２mlを入れ、窒素雰囲気下８０℃で加熱攪拌した。
これに、前述の残渣のエタノール溶液を１０分間かけて
滴下したのち、更に１時間攪拌した。減圧濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに
て精製し、表記化合物９４mg（収率６０％）を得た。

【００４９】形状：淡黄色のワセリン様物質。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.75-0.98(m,6H), 1.00-1.80(m,27
H), 2.48-2.84(m,4H),2.95-3.52(m,7H), 3.60-3.74(m,2
H), 3.82-4.00(m,1H). IR(NaCl,cm^-1):3404, 2928, 2860, 1464, 1116, 1056.

【００５０】

【化１４】

【００５１】（１）１１−ブロモ−１−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）ウンデカン〔一般式（６）におい
て、ｎ＝１１である下記化合物（１−２ａ）〕の合成：

【００５２】

【化１５】

【００５３】２０ml−滴下ロートを備えた５００ml−ナ
スフラスコに、１１−ブロモ−１−ウンデカノール１
７．８ｇ（７０．８mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸−
水和物１４０mg（０．７４mmol）及びクロロホルム２０
０mlを入れ、氷冷下攪拌しながら３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ピラン７．８０ｇ（９２．７mmol）を３０分間かけ
て滴下した。更に３時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有
機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾別後減圧濃
縮して得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーにて精製し、表記化合物２２．６ｇ（収率９５
％）を得た。

【００５４】形状：無色油状物。

【００５５】

【化１６】

【００５６】２０ml−滴下ロート及び還流冷却管を備え
た１００ml−２口フラスコに、マグネシウム３０７mg
（１２．６mmol）及び無水テトラヒドロフラン３mlを入
れ、窒素雰囲気下攪拌し、ドライヤーで時々温めながら
１１−ブロモ−１−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）ウンデカン３．９８ｇ（１１．４mmol）の無水テト
ラヒドロフラン８ml溶液を３０分間かけて滴下した。更
に室温下１時間攪拌した後、２−ヘキサノン１．６０ml
（１３．０mmol）を３０分間かけて滴下し、更に１時間
攪拌した後、６０℃に加温して１時間攪拌した。塩化ア
ンモニウム水溶液３０mlを加え、ジエチルエーテルで抽
出し、得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮して得られた残渣を還
流冷却管を備えた２００ml−ナスフラスコに移し、テト
ラヒドロフラン１００ml、５０％硫酸水溶液５mlを入
れ、加熱し、還流下１０時間攪拌した。放冷後、５０％
メタノール水溶液４０mlを加え、６０℃に加温しながら
１時間攪拌した。メタノールを減圧留去した後、ジエチ
ルエーテルで抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。濾別、減圧濃縮して得られた残渣と、酸化白金
０．２ｇ及びメタノール４０mlを１００ml−オートクレ
ーブに入れ、水素圧１２０kg／cm²、６０℃で１２時間
攪拌した。常圧に戻し、濾別後、減圧濃縮して得られた
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精
製し、表記化合物１．３８ｇ（収率４７％）を得た。

【００５７】形状：無色油状物。

【００５８】（３）１−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）−３−（１２−メチルヘキサデシルオキシ）−２−
プロパノール（１−２）の合成：還流管を備えた１０ml
−ナスフラスコに、１２−メチル−１−ヘキサデカノー
ル３１５mg（１．２３mmol）、臭化テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム１２mg（０．０３７mmol）、エピクロルヒ
ドリン０．２２ml（２．８１mmol）及びｎ−ヘキサン３
mlを入れ、窒素雰囲気下、攪拌しながら４５℃に加温す
る。これに水酸化ナトリウム１１０mg（２．８３mmol）
を加え、同条件で３時間攪拌した後、水３mlを加え、ｎ
−ヘキサン３mlで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥したのち、濾別し、減圧濃縮した。得られた残渣を
エタノール５mlを用いて１０ml−滴下ロートに移し、こ
の滴下ロートを備えた３０ml−ナスフラスコにエタノー
ルアミン２ml及びエタノール０．４mlを入れ、窒素雰囲
気下、８０℃で加熱攪拌した。前述した残渣のエタノー
ル溶液を２０分間かけて滴下したのち、更に１時間攪拌
した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物３４０mg
（収率７４％）を得た。

【００５９】形状：淡黄色ワセリン様物質。

【００６０】

【化１７】

【００６１】

【化１８】

【００６２】合成例２において１１−ブロモ−１−ウン
デカノールの代わりに、６−ブロモ−１−ヘキサノー
ル、７−ブロモ−１−ヘプタノール、８−ブロモ−１−
オクタノール、１０−ブロモ−１−デカノール又は１２
−ブロモ−１−ドデカノールを、また２−ヘキサノンの
代わりに２−ウンデカノン、２−デカノン、２−ノナノ
ン、２−ヘプタノン又は２−ペンタノンを用い、それぞ
れ表記化合物（１−３）〜（１−７）を得た。

【００６３】合成例４１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（１４−メ
チルヘキサデシルオキシ）−２−プロパノール

【００６４】

【化１９】

【００６５】

【化２０】

【００６６】１０ml−滴下ロート及び還流冷却管を備え
た５０ml−２口フラスコに、マグネシウム１５５mg
（６．３８mmol）及び無水テトラヒドロフラン２mlを入
れ、窒素雰囲気下攪拌し、ドライヤーで温めながら合成
例２（１）と同様の手法により１２−ブロモ−１−ドデ
カノールから合成した１２−ブロモ−１−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）ドデカン２．００ｇ（５．７２
mmol）の無水テトラヒドロフラン８ml溶液を２０分間か
けて滴下した。更に室温下１時間攪拌した後、２−メチ
ルブチルアルデヒド０．６８ml（６．３mmol）を３０分
間かけて滴下し、更に１時間攪拌後、６０℃に加温して
１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液２０mlを加
え、ジエチルエーテル抽出した。得られた有機層を水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾別、減圧
濃縮した。得られた残渣を還流冷却管を備えた２００ml
−ナスフラスコに入れ、更に７０％硫酸水溶液１０ml及
びテトラヒドロフラン５０mlを加え加熱し、還流下３６
時間攪拌した。更に５０％メタノール水溶液４０mlを加
え、６０℃に加温しながら１時間攪拌した。メタノール
を減圧留去後、ジエチルエーテルで抽出し、得られた有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別、減圧濃縮して得ら
れた残渣と、酸化白金０．２ｇ及びメタノール３０mlを
１００ml−オートクレーブに入れ、水素圧１２０kg／cm
²、６０℃で１１時間攪拌した。常圧に戻し、濾別後、
減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーにて精製し、表記化合物１８７mg（収率
１３％）を得た。

【００６７】（２）１−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）−３−（１４−メチルヘキサデシルオキシ）−２−
プロパノール（１−８）の合成：還流管を備えた１０ml
−ナスフラスコに、１４−メチル−１−ヘキサデカノー
ル３１６mg（１．２３mmol）、臭化テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム１２mg（０．０３７mmol）、エピクロルヒ
ドリン０．２２ml（２．８１mmol）及びｎ−ヘキサン３
mlを入れ、窒素雰囲気下、攪拌しながら４５℃に加温す
る。水酸化ナトリウム１１３mg（２．８３mmol）を加
え、同条件で３時間攪拌した後、水３mlを加え、ｎ−ヘ
キサン３mlで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、濾別し、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノ
ール５mlを用いて１０ml−滴下ロートに移し、この滴下
ロートを備えた３０ml−ナスフラスコにエタノールアミ
ン２ml、エタノール０．４mlを入れ、窒素雰囲気下、８
０℃で加熱攪拌した。前述の残渣のエタノール溶液を２
０分間かけて滴下した後、更に１時間攪拌した。減圧濃
縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーにて精製し、表記化合物２７３mg（収率５９
％）を得た。

【００６８】合成例５１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（１５−メ
チルヘキサデシルオキシ）−２−プロパノール

【００６９】

【化２１】

【００７０】

【化２２】

【００７１】５０ml−滴下ロート及び還流冷却管を備え
た５００ml−２口フラスコに、１．０Ｍ−メチルマグネ
シウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液２７ml（２７
mmol）及び無水テトラヒドロフラン１００mlを入れ、窒
素雰囲気下で攪拌し、ペンタデカノラクトン２．１３ｇ
（８．８６mmol）の無水テトラヒドロフラン２０ml溶液
を１時間かけて滴下した。更に室温下１時間攪拌した
後、６０℃に加温して１時間攪拌した。塩化アンモニウ
ム水溶液５０mlを加え、ジエチルエーテルで抽出した。
得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、濾別、減圧濃縮した。得られた残渣を還流冷
却管を備えた１０００ml−ナスフラスコに入れ、５０％
硫酸水溶液１０ml及びテトラヒドロフラン１００mlを加
え、加熱し、還流下１４時間攪拌した。水１００mlを加
えた後、ジエチルエーテルで抽出し、得られた有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。濾別、減圧濃縮して得られた残
渣と、酸化白金０．２ｇ及びメタノール３０mlを１００
ml−オートクレーブに入れ、水素圧１２０kg／cm²、５
０℃で１５時間攪拌した。常圧に戻し、濾別後、減圧濃
縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーにて精製し、表記化合物１．３５ｇ（収率５９
％）を得た。

【００７２】形状：白色個体（融点67.8-68.6℃）。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):1.20(s,6H), 1.22-1.70(m,28H), 3.
63(t,2H,J=6.5Hz). IR(KBr,cm^-1):3444, 2924, 2852, 1472, 1368, 1058.

【００７３】（２）１−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）−３−（１５−メチルヘキサデシルオキシ）−２−
プロパノール（１−９）の合成：還流管を備えた１０ml
−ナスフラスコに、１５−メチル−１−ヘキサデカノー
ル３１５mg（１．２３mmol）、臭化テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム１２mg（０．０３７mmol）、エピクロルヒ
ドリン０．２２ml（２．８１mmol）及びｎ−ヘキサン３
mlを入れ、窒素雰囲気下、攪拌しながら４５℃に加温し
た。水酸化ナトリウム１１３mg（２．８３mmol）を加
え、同条件で３時間攪拌した後、水３mlを加え、ｎ−ヘ
キサン３mlで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、濾別、減圧濃縮した。得られた残渣を、エタノ
ール５mlを用いて１０ml−滴下ロートに移し、この滴下
ロートを備えた３０ml−ナスフラスコにエタノールアミ
ン２ml、エタノール０．４mlを入れ、窒素雰囲気下、８
０℃で加熱攪拌した。前述の残渣のエタノール溶液を２
０分間かけて滴下した後、更に１時間攪拌した。減圧濃
縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーにて精製し、表記化合物２７０mg（収率５９
％）を得た。

【００７４】形状：淡黄色個体（融点53.5-54.5℃）。¹ H-NMR(CDCl₃,ppm):0.86(d,6H,J=6.6Hz), 1.04-1.68(m,
27H), 1.94(brs,3H),2.50-2.86(m,4H), 3.32-3.70(m,2
H), 3.80-4.00(m,1H). IR(KBr,cm^-1):3464, 2924, 2852, 1468, 1114, 1050.

【００７５】実施例１表皮角化細胞のトランスグルタミナーゼ活性に対するア
ミン誘導体の効果（１）トランスグルタミナーゼ活性の測定：１０cmシャ
ーレ中で増殖状態に培養された角化細胞を使用した。各
ウエルの培地を吸引除去し、脳下垂体抽出液を添加して
いないＫ−ＧＭを２ml加え培地交換を行った。その後、
アミン誘導体（１−１）〜（１−９）を添加した。２４
時間後各ウエルをＰＢＳ（−）で３回洗浄した後ラバー
ポリスマンにより細胞を剥離回収した。得られた細胞懸
濁液を２，５００rpm 、１０分間遠心分離し沈渣を回収
した。沈渣に緩衝液（ａ）〔１０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ
緩衝液、１０mM ＤＴＴ、０．５mM ＥＤＴＡ；pH７．
４〕２００μｌを加え、１分間、２回超音波によりソニ
ケーションした。得られた懸濁液を２５，０００rpm 、
３０分間超遠心分離し、上澄を得た。この上澄を一定量
ずつ分配した後、それぞれに反応液〔３００mM Ｔｒｉ
ｓ−ＨＣｌ緩衝液、pH８．１、６０mM ＣａＣｌ₂ １
００μｌ、３０mM ＤＴＴ１００μｌ、ジメチルカゼ
イン５４０μｇを含む蒸留水１００μｌ、１２mMプトレ
シン５０μｌ、２．５μＣｌ〔¹⁴Ｃ〕プトレシン５０μ
ｌ、蒸留水１００μｌを混合した溶液〕を加え、３７℃
で１時間インキュベーションした。次に１０％トリクロ
ロ酢酸６００μｌを加え、３０分間静置した後、０．４
５μｍニトロセルロースメンブランを用いて沈渣を回収
した。このメンブランを５％濃度の氷冷トリクロロ酢酸
１５ml（１％プトレシン含有）で洗浄後、メンブラン上
の放射活性を液体シンチレーションカウンターにより算
定した。

【００７６】（２）結果：図１にアミン誘導体（１−
１）〜（１−１０）をそれぞれ０．１μＭ添加したとき
のトランスグルタミナーゼ活性を、コントロールを１０
０％としての比で示した。なお、アミン誘導体（１−１
０）は、アルキル分岐鎖を有しない下記化合物である。

【００７７】

【化２３】

【００７８】図１の結果より明らかなように、アルキル
分岐鎖を有するアミン誘導体（１−１）〜（１−９）
は、０．１μＭという非常に低い濃度でトランスグルタ
ミナーゼ活性を、コントロールに対して約２〜３倍にま
で増大する。これに対して、アルキル分岐鎖を有しない
アミン誘導体（１−１０）は、活性を発現しなかった。

【００７９】実施例２褐色モルモット背部のＵＶＢ色素斑に対する消退効果（試験方法）褐色モルモット２０匹の背部毛をバリカン
とシェーバーにて丁寧に剃毛した後、ＵＶ−Ｂ領域に紫
外線を最小紅斑量（ＭＥＤ）の３倍量で１日１回３日間
にわけて照射し、３週間かけて色素沈着部を形成し、１
日２回、１カ月被験部位に評価試料を連続塗布すること
による色素斑消退量を調べた。評価は色差計（村上色彩
製、ＣＭＳ−１２００）を用いて測定を行い、得られた
マンセル値よりＬ^*値を算出し、試料塗布部位のΔＬ^*
（経時変化）から試料未塗布（溶媒のみ＝コントロー
ル）部位のΔＬ^*（経時変化）を差し引いた値（ΔΔＬ
^*）により行った。なお、ΔΔＬ^*は以下の式にて表記
される。

【００８０】ΔΔＬ^*＝（Ｌ^* ₁−Ｌ^* ₀）−（Ｌ′^* ₁−
Ｌ′^* ₀）Ｌ^* ₀：塗布前の試料塗布被験部位。Ｌ′^* ₀：塗布前の試料未塗布被験部位。Ｌ^* ₁：連続塗布１カ月後の試料塗布被験部位。Ｌ′^* ₁：連続塗布１カ月後の試料未塗布被験部位。また、評価は被験動物２０匹のΔΔＬ^*値の平均値よ
り、表１に従った評価点で表２に示した。

【００８１】

【表１】

【００８２】

【表２】

【００８３】表２の結果から明らかなように、アルキル
分岐鎖を有するアミン誘導体（１−１）〜（１−９）を
含有する皮膚外用剤を塗布することにより、皮膚の色素
沈着を改善できることが確認された。

【００８４】実施例３ＵＶＢ照射によりヘアレスマウスに生成したしわに対す
る改善作用（試験方法）ヘアレスマウス（ＨＲ／ＩＣＲ、実験開始
時９週齢）に、東芝健康用ランプ２０ＳＥを６本使用し
てＵＶ−Ｂ光を週３回照射した。エネルギー量はＴＯＫ
ＹＯＯＰＴＩＣＡＬ社製のＵＶ−Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ
ＵＶＲ−３０５／３６５Ｄを用いて測定した。１回の
照射量は１ＭＥＤ以下とし、０．２８mW／cm²のエネル
ギー量で６５mJとした。照射期間は２０週間で、ヘアレ
スマウス背部にしわが形成されていることを確認した
後、８匹ずつの群に分け、０．０２５％濃度のアミン誘
導体（表３に示す）のそれぞれのエタノール溶液を８０
μｌずつ週５回、６週間塗布し続けた。コントロールと
してエタノールのみ８０μｌずつサンプル同様に塗布し
た。塗布終了後、しわの度合を肉眼により、下記の基準
（しわ指数）で評価した。結果を表３に示す。

【００８５】（しわ指数評価基準）１：しわが完全に消滅。２：しわがあるのかないのかわからない。３：しわが少しある。４：しわが非常にある。

【００８６】ＶＵＢ照射によりヘアレスマウスに生成し
たしわに対する改善作用の結果を表３に示す。

【００８７】

【表３】

【００８８】表３の結果より明らかなように、アミン誘
導体（１−１）〜（１−９）を含有する皮膚外用剤を塗
布することにより、しわを改善できることが確認され
た。

【００８９】実施例４Ｗ／Ｏクリームの製造：

【表４】（成分）（％）（１）アミン誘導体（１−２）１．０（２）コレステロール０．５（３）コレステリルイソステアレート１．０（４）ポリエーテル変性シリコーン１．５（５）環状シリコーン２０．０（６）メチルフェニルポリシロキサン２．０（７）メチルポリシロキサン２．０（８）硫酸マグネシウム０．５（９）５５％エタノール５．０（10）カルボキシメチルキチン（一丸ファルコス社製，キチンリキッドＨＶ）０．５（11）精製水バランス

【００９０】成分（１）〜（７）を８０℃に加温して溶
解し、これに成分（８）〜（11）を加えて均一に混合
し、Ｗ／Ｏクリームを得た。

【００９１】実施例５Ｏ／Ｗクリームの製造：

【表５】（成分）（％）（１）ポリオキシエチレン（10）硬化ヒマシ油１．０（２）モノステアリン酸ソルビタン０．５（３）ステアロイルメチルタウリンナトリウム０．５（４）セトステアリルアルコール２．０（５）ステアリン酸１．８（６）アミン誘導体（１−２）０．１（７）コレステロール１．５（８）コレステリルイソステアレート１．０（９）ジカプリン酸ネオペンチルグリコール８．０（10）メチルポリシロキサン５．０（11）グリセリン５．０（12）精製水バランス

【００９２】成分（１）〜（10）を８０℃に加温して溶
解し、これに成分（11）及び（12）を加えて均一に混合
し、Ｏ／Ｗクリームを得た。

【００９３】実施例６保湿サンスクリーンクリームの製造：

【表６】（成分）（％）（１）アミン誘導体（１−２）０．００５（２）シリコーン被覆酸化亜鉛７．０（３）ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル３．０（４）コレステリルイソステアレート１．０（５）ポリエーテル変性シリコーン２．０（６）メチルポリシロキサン５．０（７）環状シリコーン１５．０（８）硫酸マグネシウム１．０（９）グリセリン５．０（10）精製水バランス

【００９４】成分（１）〜（７）を８０℃に加温して溶
解し、これに成分（８）〜（10）を加えて均一に混合
し、保湿サンスクリーンクリームを得た。

【００９５】実施例７パック剤の製造：

【表７】（成分）（％）（１）アミン誘導体塩酸塩（１−２）０．０５（２）ポリビニルアルコール１５．０（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム５．０（４）プロピレングリコール３．０（５）エタノール８．０（６）精製水バランス（７）香料０．５（８）防腐剤、酸化剤適量

【００９６】成分（１）〜（８）を７０℃に加温して溶
解し、その後冷却することにより、パック剤を得た。

【００９７】実施例８軟膏の製造：

【表８】（成分）（％）（１）アミン誘導体（１−２）０．００５（２）白色ワセリンバランス（３）コレステリルイソステアレート３．０（４）流動パラフィン１０．０（５）グリセリルエーテル１．０（６）グリセリン１０．０

【００９８】成分（１）〜（６）を８０℃に加温して溶
解し、その後冷却することにより、軟膏を得た。

【００９９】実施例４〜８で製造した本発明の皮膚外用
剤は、いずれも不全角化、表皮肥厚、脂質代謝異常を抑
制し、また正常機能回復及び恒常製維持に有効なもので
あり、また、皮膚の色素沈着予防・改善に有効であり、
しわの予防・改善に有効なものであった。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１における、アミン誘導体のトランスグ
ルタミナーゼ活性を示す図である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/13 ＡＤＳ 9455−4ＣＡＥＤ 9455−4Ｃ (72)発明者樋口和彦栃木県芳賀郡市貝町市塙4594 (72)発明者芋川玄爾栃木県宇都宮市氷室町1022−87 (72)発明者近藤直樹栃木県河内郡上三川町上蒲生2166 (72)発明者増川克典栃木県宇都宮市陽南３−９−２ (72)発明者徳田一栃木県宇都宮市清原台２丁目15−19 (72)発明者辻村久栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606−６

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基を分岐鎖とし
て有する総炭素数３〜１４の飽和、不飽和若しくは環状
の炭化水素基又は炭素数４〜８の環状の炭化水素基を示
し、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ水素原子又はヒドロキシル
基が置換していてもよい炭素数１〜６の炭化水素基を示
し、ｎは６〜１５の数を示す）で表わされるアミン誘導
体又はその酸付加塩を含有する皮膚外用剤。
【請求項２】一般式（１′）【化２】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基を分岐鎖とし
て有する総炭素数３〜１４の飽和、不飽和若しくは環状
の炭化水素基又は炭素数４〜８の環状の炭化水素基を示
し、ｎは６〜１５の数を示す）で表わされるアミン誘導
体又はその酸付加塩を含有する皮膚外用剤。
【請求項３】アミン誘導体又はその酸付加塩を０．０
００１〜１０重量％含有する請求項１又は２記載の皮膚
外用剤。