JP4220674B2 - アミン誘導体及びこれを含有する皮膚外用剤 - Google Patents
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Description
本発明は、優れた皮膚老化防止効果(しわ予防・改善作用、色素沈着予防・改善作用など)及び角化異常に起因する皮膚異常の改善作用(角化改善作用、にきび予防・改善作用など)を有するアミン誘導体及びこれを含有する皮膚外用剤に関する。
背景技術
皮膚は、紫外線などの外的刺激や加齢などにより、細胞増殖と角化のバランスが崩れ、その健全な形成が妨げられ、表皮肥厚や角化異常が誘起される。
従来、皮膚の異常を予防、改善する方法として、保湿剤、血行促進剤や色素沈着予防剤の塗布等が行われてきたが、生体の持つ恒常性を改善することが充分にはなされなかった。
また、しわ発生の予防・改善のため種々の組成物や方法が提案されている(特開昭62−185005号公報、WO94/21595等)が、さらに優れた効果を示す化合物の開発が望まれていた。
したがって本発明は、優れたしわ発生の予防、改善作用、色素沈着予防、改善作用、角化改善作用、にきび予防、改善作用等を有する新規化合物及びこれを含有する皮膚外用剤を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明は、一般式(1)
〔式中、R1はエーテル結合で中断されていてもよい炭素数1〜30の炭化水素基(ただし、フェニル基及びベンジル基を除く)を示し;
R2及びR3は同一または異なって水素原子、アミジノ基、アルカノイル基、またはヒドロキシル基、アルコキシ基及びカルボキシル基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示すか、R2とR3が隣接する窒素原子と一緒になって5〜6員の含窒素複素環を形成してもよく、R3とR4またはR3とR5とがカルボニル基を介して結合してオキサゾリドン環を形成してもよく;
R4及びR5は同一または異なって水素原子またはホスホリル基を示すか、R3と一緒になって前記のオキサゾリドン環を形成してもよく;
nは0または1の数を示す〕
で表わされるアミン誘導体、その4級アンモニウム塩またはその酸付加塩を提供するものである。
また、本発明は上記一般式(1)で表わされるアミン誘導体、その4級アンモニウム塩またはその酸付加塩を含有する皮膚外用剤を提供するものである。
本発明化合物は、上記一般式(1)において、R1の隣に酸素原子がある点に構造上の特徴がある。そして、当該化合物(1)を含有する本発明の皮膚外用剤を用いれば、皮膚老化が防止(しわ予防、改善、色素沈着予防、改善等)され、また角化異常に起因する皮膚トラブルが改善(角化改善、にきび予防、改善)される。
発明を実施するための最良の形態
前記一般式(1)中、R1がベンジル基である化合物は、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(5),935−939(1985)に記載されている。しかし、この文献においては当該R1がベンジル基である化合物がどのような技術分野で利用できるかについては全く言及されていない。
一方、前記のWO94/21595には、種々のアミン誘導体が皮膚外用剤に有用であることが記載されているが、上記一般式(1)で表される化合物については具体的には示されていない。
一般式(1)中、R1で示されるエーテル結合で中断されていてもよい炭素数1〜30の炭化水素基としては、前記の皮膚に対する生理作用の点から、エーテル結合で中断されていてもよい炭素数8〜30の炭化水素基が好ましく、エーテル結合で中断されていてもよい炭素数8〜30のアルキル基又はアルケニル基がより好ましく、炭素数8〜30のアルキル基、炭素数8〜30のアルコキシアルキル基が特に好ましい。また、当該炭化水素基は、直鎖、分岐鎖及び環状を含むが、直鎖又は分岐鎖がより好ましい。
R1の特に好ましい例としては、n−オクチル基、n−デシル基、n−ドデシル基、n−トリデシル基、n−テトラデシル基、n−ヘキサデシル基、n−オクタデシル基、12−メチルヘキサデシル基、メチルヘプタデシル基等のイソステアリル基、12−メトキシオクタデシル基、9−(2−メチルヘキシルオキシ)ノニル基、9−(2−エチルヘキシルオキシ)ノニル基、9−(3,5,5−トリメチルヘキシルオキシ)ノニル基等が挙げられる。
従って、上記一般式(1)の化合物は、次の式(1a)と(1b)に分けられる。
(式中、R1〜R5及びnは前記と同じ)
R2及びR3で示される炭素数1〜20の炭化水素基としては、炭素数1〜12の直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素基が好ましく、特に炭素数1〜8のアルキル基または炭素数7〜12のアラルキル基が好ましい。当該炭化水素基の具体例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、n−ヘキシル基、ベンジル基等が挙げられる。また、これらの炭化水素基には、ヒドロキシ基、アルコキシ基及びカルボキシル基から選ばれる1〜3個(好ましくは1または2個)が置換されていてもよい。ここでこれらの置換基のうちアルコキシ基としては炭素数1〜8のアルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基等が特に好ましい。
R2及びR3で示されるアルカノイル基としては炭素数1〜8のアルカノイル基が好ましく、特にアセチル基が好ましい。
R2とR3が隣接する窒素原子と一緒になって形成する5〜6員の複素環としては、ピロリジン及びピペラジンが挙げられ、ピロリジンが特に好ましい。
また、R3とR4またはR4とR5がカルボニル基を介して結合して形成するオキサゾリドン環は、2−オキサゾリドン環である。
また、R4及びR5は水素原子が好ましく、nは0または1の数を示すが、0がより好ましい。
アミン誘導体(1)の代表例を下記の表1〜6に示す。
アミン誘導体(1)の第4級アンモニウム塩としては、アミン誘導体(1)にアルキルハライドを反応させて得られる第4級アンモニウム塩が好ましい。ここでアルキルハライドとしては、炭素数1〜4のアルキルハライド、特にメチルクロリド、メチルブロミド等が好ましい。
本発明のアミン誘導体(1)の立体配置は、D−トレオ体、L−トレオ体、D−エリスロ体、L−エリスロ体のいずれでもよく、皮膚外用剤として用いる場合には、これらを単独で用いても、混合して用いても良い。
アミン誘導体(1)の酸付加塩としては例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、またはコハク酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、クエン酸塩、ヘキサデカン酸塩、オクタデカン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。このうち、塩酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩が好ましい。
本発明のアミン誘導体(1)は、例えば、下記製法1又は製法2に従って、製造することができる。
(式中、Xはハロゲン原子、メタンスルホニル基等の脱離基を示し、R1及びR2は前記と同じ。)
以下、前記反応式中の工程毎に説明する。
<工程1>
ブテンジオール(3)と水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基とを混合し、これに化合物(4)を加えて、反応させることにより化合物(4)が得られる。反応は、無溶媒またはトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、t−ブチルアルコール等の溶媒存在下のいずれで行ってもよい。
<工程2>
化合物(4)にm−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、t−ブチルヒドロペルオキシド等の酸化剤を反応させることにより、オキシラン誘導体(5)が得られる。触媒として、オクトチタン酸テトライソプロピル、タングステン酸、タングステン酸ナトリウム、モリブテン酸などの触媒を用いてもよい。相間移動触媒として、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、硫酸水素トリオクチルメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウムなどの4級アンモニウム塩を用いても良い。pH調整剤として、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどを用いても良い。反応は、無溶媒または塩化メチレン、トルエン、キシレン、ヘキサン、水、アルコール等の溶媒の存在下のいずれで行ってもよい。
<工程3>
オキシラン誘導体(5)とアミン(6)とを反応させることによりアミン誘導体(1a−H)及び(1b−H)が得られる。触媒として、オルトチタン酸テトライソプロピルなどを用いてもよい。反応は、無溶媒または塩化メチレン、テトラヒドロフラン、水、アルコールなど溶媒存在下のいずれで行っても良い。得られた混合物は分離してもしなくともよいが、分離する場合は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等常法にしたがって行い得る。
<工程4>
アミン誘導体(1a−H)または(1b−H)に、ピロリン酸、リン酸、五酸化二リン、オキシ塩化リンなどのリン酸エステル化剤とを反応させることにより、リン酸エステル誘導体(1a−P)または(1b−P)が得られる。またアミン誘導体(1a−H)と(1b−H)との混合物を反応させてもよい。塩基は、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。
<工程5>
アミン誘導体(1a−H)または(1b−H)にm−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、t−ブチルヒドロペルオキシド等の酸化剤を反応させることにより、N−オキシド誘導体(1a−O)及び(1b−O)が得られる。触媒として、タングステン酸、モリブテン酸などの触媒を用いてもよい。また、反応は、無溶媒または水、アルコール等の溶媒の存在下のいずれで行ってもよい。
<工程6>
アミン誘導体(1a−H)または(1b−H)に炭酸ジメチルを水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基存在下、反応させることにより、カルバメート誘導体(1a−OX)及び(1b−OX)が得られる。
<工程7>
オキシラン誘導体(5)にメチルイソシアネート、ベンジルイソシアネート、オクタデシルイソシアネートなどのイソシアネート誘導体(7)をトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、反応させることにより、化合物(8)が得られる。反応は無溶媒または塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トリエン等の溶媒存在下のいずれで行っても良い。
<工程8>
化合物(8)に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基を作用させることにより、カルバメート誘導体(1a−OX)を合成できる。溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン等の反応に不活性なものを用い得る。
<工程9>
化合物(1a−OX)を水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等の塩基存在化、加水分解することにより、アミン誘導体(1a−H)が得られる。
かくして得られるアミン誘導体(1)は、後記実施例に示すように皮膚の老化や角化異常に起因する種々の皮膚の症状、例えばしわの予防改善効果、色素沈着予防改善効果、角化改善効果、にきび予防改善効果等を有し、医薬及び化粧料用の皮膚外用剤として有用である。
本発明の皮膚外用剤は、軟膏等の薬用皮膚外用剤や化粧用皮膚外用剤、乳化化粧料、クリーム、乳液、化粧水、油性化粧料、口紅、ファンデーション、皮膚洗浄剤、ヘアートニック、整髪剤、養毛・育毛剤等の化粧料等の種々の使用形態をとることができる。本発明の皮膚外用剤は、かかる形態に一般的に用いられる植物油、動物油等の油性基剤、鎮痛消炎剤、鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤、ビタミン類、保湿剤、紫外線吸収剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、色素、香料等を配合し、常法に従い製造できる。
前記アミン誘導体(1)の皮膚外用剤への配合量は、0.0001〜10重量%(以下単に%で示す)、特に0.001〜1%が好ましい。また、本発明皮膚外用剤は、常法に従い、適量を皮膚に塗布して使用するのか好ましい。
実施例
合成例1
化合物(1a−1)及び化合物(1b−1)の合成(合成法A):
(1)2,3−エポキシ−4−トリデシルオキシ−1−ブタノールの合成;
フラスコに、窒素雰囲気下水素化ナトリウム19.2g(50mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド75gを入れ、氷冷下、ブテンジオール75.8g(0.86mol)を加えたのち、60℃まで昇温し、ハロゲン化アルキル体(1−ブロモトリデカン(76g、28.9mmol))を2時間かけて滴下した。同条件下、1時間攪拌したのち、室温まで冷却して水を加え、n−ヘキサンにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮したのち、減圧蒸留を行って、4−トリデシルオキシ−2−ブテン−1−オール64.4g(82%)を得た。
次いでフラスコに、得られた4−トリデシルオキシ−2−ブテン−1−オール5.0g(18.5mmol)、塩化メチレン25mlを入れ、氷冷下、m−クロロ安息香酸5.5g(1.2eq)を加えたのち、室温にて4時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾別し、塩基性アルミナ及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行い、表記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ)
0.80〜0.95(m,3H),1.12〜1.78(m,22H),3
.15〜3.32(m,2H),3.37〜3.90(m,6H).
m.p.74.2〜73.1℃
(2)化合物(1a−1)及び化合物(1b−1)の混合物の合成;
オートクレーブに、2,3−エポキシ−4−トリデシルオキシ−1−ブタノール4.0g(14.0mmol)、アミン(ジメチルアミン40%水溶液)(0.14mol)を入れ、100℃、2時間攪拌したのち、室温まで冷却し、フラスコに移しかえて、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表記化合物3.7g(80%)を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ)
0.80〜0.98(m,3H),1.15〜1.75(m,22H),2
.35〜2.80(m,7H),3.32〜3.88(m,9H).
IR(cm−1)
3432,2928,2860,1466,1406,1116,1047
.
(3)化合物(1a−1)及び化合物(1b−1)の分離;
前述で得られた混合物をHPLCを用いて、分離した(分離条件;カラムYMC−Pack ODS 500×20mml.D.5μm,溶離液 メタノール:90mmol/L酢酸アンモニウム水溶液90:10)。
化合物(1a−1)
1H−NMR(CDCl3,δ)
0.88(t,J=6.7Hz,3H),1.11〜1.62(m,22H
),2.10(brs,2H),2.36(s,3H),2.60〜2.8
0(m,1H),3.33〜3.58(m,6H),3.62〜3.88(
m,1H).
化合物(1b−1)
1H−NMR(CDCl3,δ)
0.88(t,J=6.7Hz,3H),1.18〜1.68(m,22H
),2.40(s,3H),2.45〜2.58(m,1H),2.72(
brs,2H),3.38〜3.80(m,7H).
IR(cm−1)
3428,2932,2860,1464,1120.
合成例2〜9:
表7〜10に示す本発明化合物を、表7〜10に示すハロゲン化アルキル体及びアミンを用い、合成法(A)に準じて合成した。
合成例20
化合物(1a−20)及び化合物(1b−20)の合成
(1)7−メトキシ−12−メタンスルホニルオキシオクタデカンの合成
50mlナスフラスコに、窒素要因気下、12−メトキシオクタデカノール5.00g(16.6mmol)、トリエチルアミン2.03g(20.0mmol)、テトラヒドロフラン10gを入れ、攪拌しながら、塩化メタンスルホニル2.29g(20.0mmol)を加え、14hr攪拌したのち、水を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行い、表記化合物5.15g(収率82%)を得た。
無色油状物
1H−NMR(CDCl3,δ)
0.89(t,J=6.7Hz,3H),3.01(s,3H),3.05
〜3.20(m,1H),3.34(s,3H),4.24(t,J=6.
7Hz,2H).
IR(cm−1)
2932,2860,1468,1360,1176,1098,956.
(2)化合物(1a−20)及び化合物(1b−20)の混合物の合成:
合成例1のハロゲン化アルキル化体の代りに、上記メタンスルホニル誘導体(12−メトキシ−1−メタンスルホニルオキシオクタデカン)を用いることにより、表記化合物を得た。
合成例21〜26
表11に示す本発明化合物を、合成例20と同様に対応するアルコールから合成したメタンスルホニル誘導体及び表11に示すアミンを用い合成した。なお、表11には合成例20の化合物も示した。
合成例27
化合物(1a−27)及び化合物(1b−27)の混合物の合成
50mlナスフラスコに、窒素要因気下、グリシン0.53g(7.0mmol)、水酸化カリウム0.39g(7.0mmol)、t−ブタノール5gを入れ、攪拌下、還流するまで昇温した。2,3−エポキシ−4−トリデシルオキシ−1−ブタノール0.20g(0.7mmol)を加え、同条件下30時間攪拌したのち、室温まで冷却し、水を加え、6N塩酸にてpH4に調製した後、クロロホルム−メタノールにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮したのち、カラムクロマトグラフィーにて精製を行い、表記化合物0.46g(収率63%)を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ)
0.90(t,J=6.7Hz,3H),1.15〜1.68(m,22H
),3.30〜4.26(m,13H).
IR(cm−1)
3280,2928,2860,1730,1470,1398,1116
.
合成例28
化合物(1a−28)及び化合物(1b−28)の混合物の合成
合成例27と同様の手法により、グリシンを塩酸グアニシンに代えて化合物(1a−28)及び化合物(1b−28)の混合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3,δ)
0.90(t,J=6.7Hz,3H),1.09〜1.75(m,22H
),3.22〜4.88(m,10H),6.68〜7.55(m,4H)
.
IR(cm−1)
3364,2928,2860,1666,1468,1112.
合成例29
化合物(1a−29)及び化合物(1b−29)の混合物の合成
10ml−ナスフラスコに、窒素雰囲気下、化合物(1a−1)及び化合物(1b−1)の混合物0.20g(0.60mmol)、塩化メチレン1mlを入れ、70%m−クロロ過安息香酸0.18g(0.72mmol)を入れ、10分程攪拌したのち、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行い、表記化合物0.14g(収率68%)を得た。
MS[M+H]+ 348
1H−NMR(CDCl3,δ)
0.88(t,J=6.7Hz,3H),1.10〜1.65(m,22H
),3.08〜4.05(m,15H),4.20〜4.52(m,1H)
.
13C−NMR
14.1,22.6,26.0,29.3〜29.6,31.9,56.0
,59.0,59.6,68.4,72.0,73.5,80.9.
IR(cm−1)
3212,2928,2856,1472,1134.
合成例30
化合物(1a−30)及び化合物(1b−30)の混合物の合成
10ml−ナスフラスコに、窒素雰囲気下、化合物(1a−7)及び化合物(1b−7)の混合物0.20g(0.63mmol)、トルエン1mlを入れ、室温下、攪拌しながら60%水素化ナトリウム55mg(1.38mmol)を入れたのち、炭酸ジメチル56mg(0.62mmol)を加え、60℃、3時間攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出したのち、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行い、表記化合物0.16g(収率72%)を得た。
1H−NMR
0.80〜0.98(m,3H),1.20〜1.78(m,22H),2
.55(brs,1H),2.88(s,3H),3.36〜3.95(m
,7H),4.25〜4.54(m,1H).
IR
3436,2928,2856,1748,1724,1474,1418
,1134,1106.
合成例31
化合物(1a−31)及び化合物(1b−31)の混合物の合成
10ml−ナスフラスコに、窒素雰囲気下、化合物(1a−7)及び化合物(1b−7)の混合物0.20g(0.63mmol)、テトラヒドロフラン1mlを入れ、室温下、攪拌しながら無水酢酸76mg(0.74mmol)を加え、同条件下、3時間攪拌した。減圧濃縮したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行い、表記化合物0.15g(収率68%)を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ)
0.88(t,J=6.7Hz,3H),1.15〜1.65(m,22H
),1.90(brs,2H),2.14(s,3H),3.10(s,3
H),3.20〜4.15(m,7H),4.35〜4.52(m,1H)
.
IR(cm−1)
3376,2924,2856,1622,1470,1410,1114
,1036.
合成例32
化合物(1a−32)及び化合物(1b−32)の混合物の合成
300ml−ナスフラスコに、窒素雰囲気下、化合物(1a−8)及び化合物(1b−8)の混合物10.0g(30.2mmol)、エタノール50mlを入れ、攪拌しながらコハク酸1.78g(15.1mmol)を加えた。30分間攪拌したのち、減圧濃縮し、表記化合物11.7gを得た。
無色固体
1H−NMR(D2O,δ)
0.75〜0.98(m,3H),1.05〜1.80(m,24H),2
.38(s,2H),2.75(s,3H),3.05〜4.10(m,8
H).
IR(CDCl3)
3380,2928,2856,1572,1470,1416,1126
.
合成例33
化合物(1a−33)及び化合物(1b−33)の混合物の合成:
ナスフラスコに、合成例1で得た化合物(1a−1)及び(1b−1)の混合物0.10g(0.30mmol)、THF1ml、85%リン酸35mg(1eq)、五酸化二リン75mg(1.8eq)を入れ、2時間加熱還流した。室温まで放冷したのち、水を加え、n−ヘキサン−2−プロパノール混合溶媒で抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、濾過、減圧濃縮して表記化合物52mg(収率42%)を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ)
0.80〜0.95(m,3H),1.02〜1.80(m,22H),2
.64〜4.48(m,15H),7.72(brs.2H).
IR(cm−1)
3404 2932,2860,1470,1122,1012.
合成例34
化合物(1a−34)及び化合物(1b−34)の混合物の合成:
合成例8で得られた化合物(1a−8)及び(1b−8)の混合物0.50g(1.27mmol)、パラジウム−活性炭素(10%)25mg、エタノール2mlをオートクレーブに入れ、水素圧100kg/cm2、80℃にて24時間水素化分解した。常圧に戻したのち、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物0.22g(収率56%)を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ)
0.80〜0.98(m,3H),1.05〜1.75(m,22H),2
.25(brs,4H),2.44〜2.92(m,1H),3.30〜3
.95(m,7H).
IR(cm−1)
3384,2928,2860,1468,1110.
試験例1 表皮角化細胞のトランスグルタミナーゼ活性の検討
シャーレ中で増殖状態に培養された角化細胞を使用した。各ウエルの培地を吸引除去し、脳下垂体抽出液を添加していないK−GMを10ml加えて培地交換を行った。その後、前記で得られた各アミン誘導体を10μl添加した。24時間後各ウエルをPBS(−)で3回洗浄した後、ラバーポリスマンにより細胞を剥離回収した。得られた細胞懸濁液を2,500r/min、10分間遠心分離して沈渣を回収した。沈渣に緩衝液(a)〔10mmol/L Tris−HCl緩衝液、10mmol/L、DTT、0.5mmol/L EDTA;pH7.4〕200μlを加え、1分間、2回超音波によりソニケーションした。得られた懸濁液を25,000r/min、30分間超遠心分離し、上澄を得た。この上澄を一定量ずつ分配した後、それぞれに反応液〔300mmol/L Tris−HCl緩衝液、pH8.1、60mmol/L CaCl2100μl、30mmol/L DTT 100μl、ジメチルカゼイン540μgを含む蒸留水100μl、12mmol/L プトレシン50μl、2.5μCi〔14C〕プトレシン50μl、蒸留水100μlを混合した溶液〕を加え、37℃で1時間インキュベートした。次に10%トリクロロ酢酸を加え、30分間静置した後、0.45μmニトロセルロースメンブランを用いて200μlの沈渣を回収した。このメンブランを5%濃度の氷冷トリクロロ酢酸15ml(1%プトレシン含有)で洗浄後、メンブラン上の放射活性を液体シンチレーションカウンターにより算定した。図1及び2に各アミン誘導体(1)を添加したときのトランスグルタミナーゼ活性を、コントロールを100%とする比で示した。この結果より明らかなように、本発明のアミン誘導体(1)は、トランスグルタミナーゼ活性化作用を有していた。
試験例2 培養表皮細胞のカテプシンDの産生促進作用
正常ヒト表皮細胞(極東製薬)を10μM濃度の表12に示す各アミン誘導体(1)で処理し、培地中に遊離する層板顆粒由来プロテアーゼであるカテプシンDをウエスタン・ブロッティング法により検出し、そのバンドの強度を対照(無添加コントロール)と比較した。結果を3回試行の平均値として表12に示す。
試験例3 テトラデカンによる実験的面皰形成に対するアミン誘導体(1)の効果の検討
ニュージーランドホワイトウサギ(雄、体重2.0〜2.5kg)の耳介内側皮膚を使用した。50%テトラデカン(スクワラン溶液)、及びアミン誘導体(1)0.01%含有する50%テトラデカン(スクワラン溶液)を、0.3mlずつ、1日各1回2週間連続塗布した。2週間後、毛孔一致性の皮疹部(実験的面皰)の面積を表面顕微鏡を用いて測定した。対照として何も塗布しなかった場合(非塗布)、アミン誘導体(1)を含有しない50%テトラデカンのみを塗布した場合(コントロール)を用いた。結果を図3に示す。アミン誘導体(1)は、実験的面皰の形成を抑制することかわかる。
試験例4 UVB照射によりヘアレスマウスに生成したしわへのアミン誘導体(1)の効果の検討
ヘアレスマウス(HR/ICR、実験開始時9週齢)に、東芝健康線用ランプ20SEを6本使用してUVB光を週3回照射した。エネルギー量はTOKYOOPTICAL社製のUV−Radiometer UVR−305/365Dを用いて測定した。1回の照射量は1MED以下とし、0.28mW/cm2のエネルギー量で65mJとした。照射期間は20週間で、ヘアレスマウス背部にしわが形成されていることを確認した後、1群8匹ずつとし、アミン誘導体(1)を0.025%含有するエタノール溶液を、80μlずつ週5回、6週間塗布し続けた。コントロールとしてアミン誘導体を含有しないエタノールを同様に塗布した。塗布終了後、しわの度合を肉眼により、下記の基準(しわ指数)で評価した。結果を表13に示す。
(しわ指数評価基準)
1:しわが完全に消滅した。
2:しわがあるのかないのかわからない。
3:しわが少しある。
4:しわが非常にある。
さらに、しわの詳細を解析するため、各マウスについて、ハイドロフィリックエクザフレックス親水性ビニルシリコーン印象材を用いて、皮膚のレプリカを直径1cmの大きさで3ケ所から採取した。このレプリカを水平状態にして30度方向から光を照射し、しわによってできる陰の割合を画像解析装置を用いて測定し、しわ面積率として求めた。結果を表13に示す。
本発明のアミン誘導体はしわ形成を改善することがわかる。
実施例1 W/Oクリームの製造
下記に示す配合で皮膚外用剤を常法により製造した。
実施例2 軟膏の製造
下記に示す配合で皮膚外用剤を常法により製造した。
実施例1及び2で製造した本発明の皮膚外用剤は、いずれも皮膚老化防止効果及び角化異常に起因する皮膚トラブルの改善効果を有するものであった。
産業上の利用可能性
本発明の皮膚外用剤は、皮膚老化防止効果(しわ予防・改善作用、色素沈着予防・改善作用など)及び角化異常に起因する皮膚トラブルの改善効果(角化改善効果、にきび予防・改善効果など)を有し、医薬及び化粧料として有用である。
【図面の簡単な説明】
図1及び図2は本発明アミン誘導体(1)のトランスグルタミナーゼ活性を示す図である。図3は、本発明アミン誘導体(1)の毛孔性皮疹部の面積を示す図である。
Claims (6)
- 一般式(1)
R4及びR5は同一または異なって水素原子又はホスホリル基を示すか、R3と一緒になって前記のオキサゾリドン環を形成してもよく;
nは0を示す〕
で表わされるアミン誘導体又はその皮膚外用剤として使用可能な酸付加塩。 - R1がエーテル結合で中断されていてもよい炭素数8〜30の直鎖または分岐鎖の炭化水素基である請求項1記載の化合物。
- R4及びR5が水素原子である請求項1または2記載の化合物。
- R2及びR3がどちらもメチル基または隣接する窒素原子と一緒になって5〜6員の含窒素複素環であり、R4及びR5が水素原子である請求項1又は2記載の化合物。
- R1が炭素数8〜30のアルキル基または炭素数8〜30のアルコキシアルキル基である請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物を含有する皮膚外用剤。
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