JPWO2018180460A1 - Trpa1の活性抑制剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)TRPA1の活性を抑制する活性抑制剤であって、式(I):
−O−R9−OH (II)
(式中、R9は置換基を有していてもよいアルキレン基を示す)
で表される基を示す。ただし、R5、R6、R7及びR8のうちの少なくとも1つの基は式(II)で表される基である〕
で表される化合物を含有することを特徴とするTRPA1の活性抑制剤、
(2)前記式(II)で表される基において、R9が置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基である前記(1)に記載のTRPA1の活性抑制剤、
(3)TRPA1の活性を抑制する活性抑制剤であって、式(III):
(4)TRPA1の活性を抑制する活性抑制方法であって、式(I):
−O−R9−OH (II)
(式中、R9は置換基を有していてもよいアルキレン基を示す)
で表される基を示す。ただし、R5、R6、R7及びR8のうちの少なくとも1つの基は式(II)で表される基である〕
で表される化合物をTRPA1と接触させることを特徴とするTRPA1の活性抑制方法、
(5)前記式(II)で表される基において、R9が置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基である前記(4)に記載のTRPA1の活性抑制方法、
(6)前記式(I)で表される化合物が式(III):
(7)TRPA1を活性化する成分が配合された外用剤であって、前記成分によるTRPA1の活性化を抑制する有効成分として前記(1)〜(3)のいずれかに記載のTRPA1の活性抑制剤を含有することを特徴とする外用剤、並びに
(8)TRPA1の活性化に起因する刺激感を緩和する刺激感緩和剤であって、TRPA1の活性化に起因する刺激感を緩和する有効成分として前記(1)〜(3)のいずれかに記載のTRPA1の活性抑制剤を含有することを特徴とする刺激感緩和剤
に関する。
本発明のTRPA1の活性抑制剤(以下、「活性抑制剤」という)は、TRPA1の活性を抑制する活性抑制剤であって、式(I):
−O−R9−OH (II)
(式中、R9は置換基を有していてもよいアルキレン基を示す)
で表される基を示す。ただし、R5、R6、R7及びR8のうちの少なくとも1つの基は式(II)で表される基である〕
で表される化合物を含有することを特徴とする。
(A1) TRPA1発現細胞と被験物質(活性抑制剤)とTRPA1アゴニストとを接触させ、前記TRPA1発現細胞内におけるカルシウムイオン濃度〔「カルシウムイオン濃度(A)」という〕を測定するステップ、
(A2) TRPA1発現細胞とTRPA1アゴニストとを接触させ、前記TRPA1発現細胞内におけるカルシウムイオン濃度〔「カルシウムイオン濃度(B)」という〕を測定するステップ、及び
(A3) 前記ステップ(A1)で得られたカルシウムイオン濃度(A)と前記ステップ(A2)で得られたカルシウムイオン濃度(B)とを比較するステップ
を行うことにより評価することができる(「評価法A」という)。前記ステップ(A3)において、カルシウムイオン濃度(B)と比べてカルシウムイオン濃度(A)が減少している場合、当該被験物質は、TRPA1活性抑制作用を有すると評価することができる。また、前記カルシウムイオン濃度(A)とカルシウムイオン濃度(B)との間の差が大きいほど、当該被験物質は、高いTRPA1活性抑制作用を有すると評価することができる。
(B1) TRPA1発現細胞と被験物質(活性抑制剤)とTRPA1アゴニストとを接触させ、前記TRPA1発現細胞内における一定電位下での電流〔「電流(A)」という〕を測定するステップ、
(B2) TRPA1発現細胞とTRPA1アゴニストとを接触させ、前記TRPA1発現細胞内における前記ステップ(B1)に用いられた電位と同じ電位下での電流〔「電流(B)」という〕を測定するステップ、及び
(B3) 前記ステップ(B1)で得られた電流(A)と前記ステップ(B2)で得られた電流(B)とを比較するステップ
を行うことにより評価することができる(「評価法B」という)。前記ステップ(B3)において、電流(B)と比べて電流(A)が小さい場合、当該被験物質は、TRPA1活性抑制作用を有すると評価することができる。また、前記電流(A)と電流(B)との間の差が大きいほど、当該被験物質は、高いTRPA1活性抑制作用を有すると評価することができる。前記電流は、例えば、パッチクランプ法等によって測定することができる。
式(I)で表される化合物によれば、TRPA1の活性を抑制することができる。本発明のTRPA1の活性抑制方法(以下、「活性抑制方法」という)は、TRPA1の活性を抑制する活性抑制方法であって、式(I)で表される化合物をTRPA1と接触させることを特徴とする。
本発明の外用剤は、1つの側面では、TRPA1を活性化する成分が配合された外用剤であって、前記成分によるTRPA1の活性化を抑制する有効成分として前記TRPA1の活性抑制剤を含有することを特徴とする(以下、「実施態様1の外用剤」ともいう)。前記TRPA1の活性抑制剤によれば、皮膚における不快な刺激感との関連性があるTRPA1の活性を抑制することから、TRPA1の活性化に起因する皮膚における不快な刺激を抑制することができる。したがって、前記実施態様1の外用剤は、前記TRPA1の活性抑制剤を含有しているので、当該外用剤に配合された前記TRPA1を活性化する成分による不快な刺激等のTRPA1の活性化に起因する不快な刺激を低減することができる。前記実施態様1の外用剤は、好ましくは敏感肌用外用剤である。
本発明の活性抑制剤によれば、皮膚における不快な刺激感との関連性があるTRPA1の活性を抑制することから、皮膚における不快な刺激を抑制することができる。したがって、本発明の活性抑制剤は、TRPA1の活性化に起因する刺激感の緩和に用いることができる。
2−イソボルニルオキシエタノール〔高砂香料(株)製、商品名:セダノール、CAS番号:7070−15−7〕をその濃度が1mMとなるように25℃で溶媒A〔組成:140mM塩化ナトリウム、5mM塩化カリウム、2mM塩化マグネシウム、2mM塩化カルシウム、10mMグルコース及び10mMヘペス塩酸緩衝液(pH7.4)〕に溶解させ、TRPA1活性抑制剤を得た。
ボルネオール〔和光純薬工業(株)製〕をその濃度が1mMとなるように25℃で溶媒A〔組成:140mM塩化ナトリウム、5mM塩化カリウム、2mM塩化マグネシウム、2mM塩化カルシウム、10mMグルコース及び10mMヘペス塩酸緩衝液(pH7.4)〕に溶解させ、試料を得た。
参考例1において、ボルネオールを用いる代わりに、1,8−シネオールを用いたことを除き、参考例1と同様に操作を行い、試料を得た。
グリセリンをその濃度が5mMとなるように25℃で溶媒A〔組成:140mM塩化ナトリウム、5mM塩化カリウム、2mM塩化マグネシウム、2mM塩化カルシウム、10mMグルコース及び10mMヘペス塩酸緩衝液(pH7.4)〕に溶解させ、試料を得た。
ヒトTRPA1をコードするcDNA〔配列番号:1(GenBankアクセッション番号:NM_007332)に示される塩基配列の63位〜3888位のポリヌクレオチド〕を、哺乳動物細胞用ベクター〔インビトロジェン社製、商品名:pcDNA3.1(+)〕のクローニングサイトに挿入し、ヒトTRPA1発現ベクターを得た。得られたヒトTRPA1発現ベクター1μgと、遺伝子導入用試薬〔インビトロジェン社製、商品名:PLUS Reagent(プラスリージェント)、カタログ番号:11514−015〕6μLとを混合し、混合物Iを得た。また、遺伝子導入用カチオン性脂質〔インビトロジェン社製、商品名:リポフェクタミン(登録商標)、カタログ番号:18324−012〕4μLと、血清使用量低減培地〔インビトロジェン社製、商品名:OPTI−MEM(登録商標)I Reduced−Serum Medium(カタログ番号:11058021)〕200μLとを混合し、混合物IIを得た。
ヒトTRPM8をコードするcDNA〔配列番号:3(GenBankアクセッション番号:NM_024080)に示される塩基配列の41位〜3355位のポリヌクレオチド〕を、哺乳動物細胞用ベクター〔インビトロジェン社製、商品名:pcDNA3.1(+)〕のクローニングサイトに挿入し、ヒトTRPM8発現ベクターを得た。得られたヒトTRPM8発現ベクター1μgと、遺伝子導入用試薬〔インビトロジェン社製、商品名:PLUS Reagent(プラスリージェント)、カタログ番号:11514−015〕6μLとを混合し、混合物IIIを得た。また、調製例1と同様に、遺伝子導入用カチオン性脂質〔インビトロジェン社製、商品名:リポフェクタミン(登録商標)、カタログ番号:18324−012〕4μLと、血清使用量低減培地〔インビトロジェン社製、商品名:OPTI−MEM(登録商標)I Reduced−Serum Medium(カタログ番号:11058021)〕200μLとを混合し、混合物IIを得た。
調製例1で得られたTRPA1発現細胞を、細胞内カルシウムイオン測定用試薬であるFURA 2−AM(インビトロジェン社製)を最終濃度5μMで含む10質量%FBS含有DMEM培地中、室温で60分間インキュベーションすることにより、前記TRPA1発現細胞にFURA 2−AMを導入し、FURA 2−AM導入TRPA1発現細胞を得た。
調製例2で得られたTRPM8発現細胞を、細胞内カルシウムイオン測定用試薬であるFURA 2−AM(インビトロジェン社製)を最終濃度5μMで含む10質量%FBS含有DMEM培地中、室温で60分間インキュベーションすることにより、前記TRPM8発現細胞にFURA 2−AMを導入し、FURA 2−AM導入TRPM8発現細胞を得た。
TRPM8活性促進度
=Δ蛍光強度比被験試料/Δ蛍光強度比アゴニスト (VII)
に基づいて算出した。
エタノール、メントール、2−イソボルニルオキシエタノール及び精製水を、表1に示される組成となるように混合することにより、実施例2、3、比較例2及び3の試験用外用剤を得た。
皮膚外用剤が適用される被験者の頸部の耳下部を濡れタオルで拭き、皮脂汚れなどを除去した。つぎに、被験者を室温22±1℃及び湿度45±5%に保たれた評価室内で約10分間安静にさせた。その後、実施例2で得られた試験用外用剤750μLを浸み込ませた不織布〔三昭紙業(株)製、品番KP9560、縦3cm×横3cm〕を被験者の頸部の耳下部に貼り付けた。被験者の頸部の耳下部への不織布の貼り付けから1、3、5、7、及び10分間経過時における刺激感を被験者に評価させた。また、前記において、実施例2で得られた試験用外用剤を用いる代わりに実施例3、比較例4又は比較例5で得られた試験用外用剤を用いたことを除き、前記と同様の操作を行い、被験者に刺激感を評価させた。刺激感の評価は、評価項目のうち、痛みを中心としたチクチク、ヒリヒリ感の刺激、痒み、灼熱感及び違和感の5項目を刺激感として用い、0〜5の6段階で刺激感の強度スコアを採点することで行った。なお、強度スコアは、点数が高いほど刺激感が強いことを示す。各経過時間における強度スコアの合計を表1に示す。
エタノール、メントール、香料、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(40)〔オキシエチレン基の付加モル数:40〕、2−イソボルニルオキシエタノール、ボルネオール及び精製水を、表2に示される組成となるように混合することにより、実施例4及び5並びに比較例4及び5の試験用外用剤を得た。
実施例4で得られた試験用外用剤を充填した容器を芳香剤評価用ブース中に20分間静置した。その後、香りの嗜好度を評価専門パネラー15名に評価させた。また、前記において、実施例4で得られた試験用外用剤を充填した容器を用いる代わりに実施例5、比較例4又は比較例5で得られた試験用外用剤を充填した容器を用いたことを除き、前記と同様の操作を行い、香りの嗜好度を評価専門パネラー15名に評価させた。嗜好度は、−3〜3点の7段階で採点することで行った。なお、嗜好度は、得点が高いほど「試験用外用剤の香りが好きである」ことを示し、得点が低いほど「試験用外用剤の香りが嫌いである」ことを示す。嗜好度の評価結果として得点の平均値を表2に示す。
実施例4で得られた試験用外用剤を充填した容器を芳香剤評価用ブース中に20分間静置した。その後、香りの快−不快度を評価専門パネラー15名に評価させた。また、前記において、実施例4で得られた試験用外用剤を充填した容器を用いる代わりに実施例5、比較例4又は比較例5で得られた試験用外用剤を充填した容器を用いたことを除き、前記と同様の操作を行い、香りの快−不快度を評価専門パネラー15名に評価させた。快−不快度の評価は、各試験用外用剤について1位〜4位までの順位(1位=快、4位=不快)をつけることで行った。快−不快度は、各順位のパネラー数を表2に示す。
以下、本発明に係る外用剤の処方例を示す。なお、原料名中のカッコ内の「E.O.」はオキシエチレン基を示す。また、「E.O.」の前に記載されている数字はオキシエチレン基の付加モル数を示す。
1,8−シネオール 0.1質量%
2−イソボルニルオキシエタノール 0.1質量%
ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油(50E.O.) 1.0質量%
グリセリン 1.5質量%
1,3−ブチレングリコール 15.0質量%
クエン酸 0.05質量%
クエン酸ナトリウム 0.1質量%
1,2−オクタンジオール 0.2質量%
精製水 残部
合計 100.0質量%
2−イソボルニルオキシエタノール 0.5質量%
メントール 0.5質量%
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 0.2質量%
水酸化カリウム 0.02質量%
イソノナン酸イソノニル 1.5質量%
トリクロサン 0.1質量%
エタノール 30.0質量%
香料 適量
精製水 残部
合計 100.0質量%
1,8−シネオール 0.3質量%
2−イソボルニルオキシエタノール 0.3質量%
メントール 0.1質量%
トリクロサン 0.1質量%
クロルヒドロキシルアルミニウム 10.0質量%
イソノナン酸イソノニル 1.0質量%
ヒドロキシプロピルセルロース 1.0質量%
エタノール 60.0質量%
香料 適量
精製水 残部
合計 100.0質量%
(原液の組成)
タルク 20.0質量%
無水ケイ酸 20.0質量%
クロルヒドロキシアルミニウム 10.0質量%
1,8−シネオール 0.5質量%
2−イソボルニルオキシエタノール 0.5質量%
メントール 1.5質量%
トリクロサン 0.1質量%
ジメチルポリシロキサン 15.0質量%
香料 適量
ミリスチン酸イソプロピル 残部
(噴射剤の組成)
液化石油ガス(LPG) 100.0質量%
イソプロピルメチルフェノール 0.2質量%
硫酸アルミニウムカリウム 20.0質量%
クロロヒドロキシアルミニウム 10.0質量%
ステアリルアルコール 5.0質量%
モノステアリン酸グリセリン 3.0質量%
無水ケイ酸 35.0質量%
キャンデリラロウ 0.5質量%
ヒマシ油 0.1質量%
2−イソボルニルオキシエタノール 0.5質量%
シトラール 0.04質量%
オイゲノール 0.05質量%
デカメチルシクロペンタシロキサン 残部
合計 100.0質量%
ポリオキシエチレン(カプリル/カプリン酸)グリセリル
3.0質量%
ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸グリセリル 2.0質量%
N−[3−アルキル(12,14)オキシ−2−ヒドロキシプロピル]
−L−アルギニン塩酸塩
0.2質量%
1,3−ブチレングリコール 5.0質量%
1,2−オクタンジオール 0.1質量%
1,8−シネオール 0.3質量%
2−イソボルニルオキシエタノール 0.3質量%
リン酸二水素ナトリウム 適量
リン酸水素二ナトリウム 適量
酢酸トコフェロール 適量
フェノキシエタノール 適量
精製水 残部
合計 100.0質量%
ラウリン酸 5.0質量%
ミリスチン酸 7.0質量%
プロピレングリコール 4.0質量%
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン 3.5質量%
水酸化カリウム 3.6質量%
亜硫酸ソーダ 0.03質量%
パラオキシ安息香酸メチル 0.3質量%
フェノキシエタノール 0.8質量%
2−イソボルニルオキシエタノール 0.5質量%
エデト酸塩 適量
香料 適量
精製水 残部
合計 100.0質量%
2−イソボルニルオキシエタノール 0.1質量%
イソプロピルメチルフェノール 0.1質量%
メントール 0.05質量%
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(50E.O.) 0.5質量%
L−アスコルビン酸2−グルコシド 1.0質量%
トラネキサム酸 1.0質量%
ジブチレングリコール 5.0質量%
クエン酸 0.05質量%
クエン酸ナトリウム 0.1質量%
1,2−オクタンジオール 0.2質量%
精製水 残部
合計 100.0質量%
2−イソボルニルオキシエタノール 0.1質量%
イソプロピルメチルフェノール 0.1質量%
メントール 0.1質量%
エタノール 5.0質量%
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル
0.3質量%
グリチルリチン酸ジカリウム 0.1質量%
グリセリン 2.0質量%
ジプロピレングリコール 3.0質量%
クエン酸 0.05質量%
クエン酸ナトリウム 0.1質量%
1,2−オクタンジオール 0.2質量%
精製水 残部
合計 100.0質量%
以下の組成からなる原液と、以下の組成からなる噴射剤とを質量比(原液/噴射剤)が85/15となるように容器に充填し、医薬部外品のスカルプケア剤として用いられる育毛トニックとした。
(原液)
エタノール 50質量%
イソプロピルメチルフェノール 0.1質量%
メントール 0.5質量%
ニコチン酸アミド 0.1質量%
2−イソボルニルオキシエタノール 0.5質量%
PEG−50水添ヒマシ油 0.3質量%
パンテノール 0.3質量%
カンフル 0.1質量%
酢酸トコフェロール 0.1質量%
センブリ抽出リキッド 0.1質量%
精製水 残部
原液の合計 100.0質量%
(噴射剤)
ジメチルエーテル 10質量%
LPG 90質量%
噴射剤の合計 100.0質量%
マスク用不織布1gに以下の組成からなるフェイスマスク組成物4gを含浸させて、フェイスマスクとした。
(フェイスマスク組成物)
2−イソボルニルオキシエタノール 0.1質量%
ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油(50E.O.) 1.0質量%
ジプロピレングリコール 5.0質量%
グリセリン 5.0質量%
1,3−ブチレングリコール 5.0質量%
クエン酸 0.05質量%
クエン酸ナトリウム 0.1質量%
ソルビトール 1.0質量%
エタノール 1.0質量%
キサンタンガム 0.01質量%
ヒアルロン酸ナトリウム 0.001質量%
加水分解コラーゲン 0.001質量%
精製水 残部
合計 100.0質量%
ラウリン酸 6.5質量%
ミリスチン酸 12.0質量%
ステアリン酸 12.5質量%
グリセリン 10.0質量%
プロピレングリコール 9.0質量%
ポリエチレングリコール1500 8.0質量%
ラウリン酸アミドプロピルベタイン 0.4質量%
水酸化カリウム 6.0質量%
メントール 0.5質量%
2−イソボルニルオキシエタノール 0.5質量%
香料 0.2質量%
精製水 残部
合計 100.0質量%
流動パラフィン 5.0質量%
パラフィン 5.0質量%
水素添加パーム油 3.0質量%
ベヘニルアルコール 3.0質量%
ステアリン酸 1.0質量%
トリ2−エチルヘキサン酸グリセリル 5.0質量%
キサンタンガム 0.05質量%
カルボキシビニルポリマー 0.4質量%
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン 1.5質量%
ステアリン酸グリセリル 0.5質量%
1,3−ブチレングリコール 10.0質量%
1,2−オクタンジオール 0.2質量%
2−イソボルニルオキシエタノール 0.3質量%
グリセリンモノ−2−エチルヘキシルエーテル 0.35質量%
グリセリン 5.0質量%
水酸化カリウム 適量
トコフェロール 適量
エデト酸ニナトリウム 適量
香料 適量
精製水 残部
合計 100.0質量%
不織布1gに以下の組成からなる拭き取り用シート組成物4gを含浸させて、拭き取り用シート化粧料とした。
(拭き取り用シート組成物)
2−イソボルニルオキシエタノール 0.3質量%
メントール 0.3質量%
タルク 10.0質量%
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン 2−デシルテトラデシルエーテル
0.2質量%
エタノール 40.0質量%
香料 適量
精製水 残部
合計 100.0質量%
以下の原料を以下の組成となるように混合し、ヘアカラーの第1剤および第2剤とした。使用時には、第1剤と第2剤とを、質量比(第1剤/第2剤)が80/20となるように混合し、ヘアカラーとした。なお、以下において、各成分のパーセンテージは、ヘアカラー(第1剤と第2剤との混合物)における各成分のパーセンテージを意味する。
(第1剤)
セチルアルコール 5.0質量%
ポリオキシエチレンセチルエーテル(20E.O.) 5.0質量%
1,3−ブチレングリコール 3.0質量%
モノエタノールアミン 14.0質量%
2−イソボルニルオキシエタノール 0.5質量%
パラアミノフェノール 適量
レゾルシン 適量
精製水 残部
第1剤の合計 80.0質量%
(第2剤)
35体積%過酸化水素 9.0質量%
精製水 11.0質量%
第2剤の合計 20.0質量%
(ヘアカラー)
第1剤と第2剤との合計 100.0質量%
以下の組成からなる膏体を支持体上に、塗布し、貼付剤とした。
(膏体)
ポリアクリル酸 5.0質量%
ポリアクリル酸ナトリウム 2.0質量%
グリセリン 15.0質量%
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.7質量%
サリチル酸メチル 0.2質量%
メントール 0.5質量%
2−イソボルニルオキシエタノール 0.5質量%
精製水 残部
合計 100.0質量%
Claims (8)
- TRPA1の活性を抑制する活性抑制剤であって、式(I):
−O−R9−OH (II)
(式中、R9は置換基を有していてもよいアルキレン基を示す)
で表される基を示す。ただし、R5、R6、R7及びR8のうちの少なくとも1つの基は式(II)で表される基である〕
で表される化合物を含有することを特徴とするTRPA1の活性抑制剤。 - 前記式(II)で表される基において、R9が置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基である請求項1に記載のTRPA1の活性抑制剤。
- TRPA1の活性を抑制する活性抑制剤であって、式(III):
- TRPA1の活性を抑制する活性抑制方法であって、式(I):
−O−R9−OH (II)
(式中、R9は置換基を有していてもよいアルキレン基を示す)
で表される基を示す。ただし、R5、R6、R7及びR8のうちの少なくとも1つの基は式(II)で表される基である〕
で表される化合物をTRPA1と接触させることを特徴とするTRPA1の活性抑制方法。 - 前記式(II)で表される基において、R9が置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキレン基である請求項4に記載のTRPA1の活性抑制方法。
- 前記式(I)で表される化合物が式(III):
- TRPA1を活性化する成分が配合された外用剤であって、前記成分によるTRPA1の活性化を抑制する有効成分として請求項1〜3のいずれかに記載のTRPA1の活性抑制剤を含有することを特徴とする外用剤。
- TRPA1の活性化に起因する刺激感を緩和する刺激感緩和剤であって、TRPA1の活性化に起因する刺激感を緩和する有効成分として請求項1〜3のいずれかに記載のTRPA1の活性抑制剤を含有することを特徴とする刺激感緩和剤。
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