CN100506800C - 四氢嘧啶-2-酮衍生物及其应用 - Google Patents

四氢嘧啶-2-酮衍生物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN100506800C
CN100506800C CNB038251248A CN03825124A CN100506800C CN 100506800 C CN100506800 C CN 100506800C CN B038251248 A CNB038251248 A CN B038251248A CN 03825124 A CN03825124 A CN 03825124A CN 100506800 C CN100506800 C CN 100506800C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
phenyl
group
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB038251248A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1694872A (zh
Inventor
A·福斯特
C·P·E·范德洛格特
E·W·塔雷鲁斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Unilever PLC
Unilever NV
Original Assignee
Unilever NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Unilever NV filed Critical Unilever NV
Publication of CN1694872A publication Critical patent/CN1694872A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100506800C publication Critical patent/CN100506800C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/20—Synthetic spices, flavouring agents or condiments
    • A23L27/204—Aromatic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/20—Synthetic spices, flavouring agents or condiments
    • A23L27/205—Heterocyclic compounds
    • A23L27/2054—Heterocyclic compounds having nitrogen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4953—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom containing pyrimidine ring derivatives, e.g. minoxidil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/20—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of the composition as a whole
    • A61K2800/24—Thermal properties
    • A61K2800/244—Endothermic; Cooling; Cooling sensation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Seeds, Soups, And Other Foods (AREA)

Abstract

式[I]化合物或其盐在产生凉爽感觉中的应用，其中R1和R2独立选自氢或卤原子；羟基、氰基、硝基、巯基、羰基、砜和羧基；或任选取代的烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、甲硅烷氧基、酯基和杂环基，条件是如果R1为2-羟基苯基，则R2不为3-硝基苯基。

Description

四氢嘧啶-2-酮衍生物及其应用
发明领域
本发明涉及当与人体接触时能够产生凉爽感觉的化合物，此类化合物广泛应用于许多领域，特别是口腔卫生用品和个人卫生用品及食品。
发明背景
已知四氢嘧啶-2-酮化合物可用于药物制剂。例如，US3,821,221公开了许多这样的化合物，以及它们作为中枢神经系统兴奋剂或抑制剂的效果。据认为这些化合物作为潜在的精神活性药物具有治疗应用价值。
对于四氢嘧啶-2-酮衍生物的药理学研究结果发现，icilin(又名AG-3-5，化学名称1-[2-羟基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮)当与研究人员的粘膜(鼻孔、嘴唇、眼睑)发生接触时会产生凉爽感觉，摄入时亦然(参见Wei等，J.Pharm.Pharmacol.1983，35：110-112)。
已知会产生凉爽感觉的化合物有薄荷醇(2-异丙基-5-甲基环己醇)，薄荷醇作为添加剂业已广泛应用于食品、口腔卫生用品等。薄荷醇的使用主要因为在嘴里能产生凉爽感，同时具有令人愉快的薄荷气味。这种凉爽感是薄荷醇作用于人体能够感知热、冷刺激的神经末梢的结果。薄荷醇尤其能活化神经末梢上的冷感受器。然而，由于薄荷醇的强烈薄荷气味和相对挥发性，其用途受到了限制。
业已发现icilin同样能够产生和薄荷醇相同的凉爽效果。较之薄荷醇icilin有许多的优点，例如，因它不具麻醉剂的性质，故它更有效，急性毒性更低。因为其没有薄荷醇的气味且不易被皮肤吸收，所以在药理学的许多应用方面，icilin被认为是特别有用的化合物。然而，作为不为药物应用，icilin未被公开为薄荷醇的代用品。
本发明定义
按照本发明的第一个实施方案，提供式[I]化合物或其盐在产生凉爽感觉中的用途：
Figure C03825124D00071
其中R1、R2独立选自氢或卤原子；羟基、氰基、硝基、巯基、羰基、砜和羧基；或任选取代的烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、甲硅烷氧基、酯基和杂环基，条件是如果R1为2-羟基苯基，则R2不为3-硝基苯基。
按照本发明的第二个实施方案，提供式[IV]化合物或其盐：
Figure C03825124D00072
其中X为氢或卤原子，或烷基或烷氧基；Y为羟基或烷氧基，n为0、1、2或3；条件是如果n为1且Y为羟基，则X为烷基或羟基。
本发明的第三个实施方案提供一种包含会产生凉爽感觉的式[I]化合物或其盐的组合物：
Figure C03825124D00081
其中R1和R2独立选自氢或卤原子；羟基、氰基、硝基、巯基、羰基、砜和羧基；或任选取代的烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、甲硅烷氧基、酯基和杂环基。
本发明的第四个实施方案提供一种赋予人体凉爽感觉的方法，该方法包括给予、最好是口服给予人式[I]化合物：
其中R1和R2独立选自氢或卤原子；羟基、氰基、硝基、巯基、羰基、砜和羧基；或任选取代的烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、甲硅烷氧基、酯基和杂环基，条件是如果R1为2-羟基苯基，则R2不为3-硝基苯基。
发明详述
除非在说明书下文另有说明，否则烷基是指线性或环状的饱和烃，烃可以为直链或支链，并且优选含有至多20个碳原子。同样，烯基是指线性或环状、直链或支链不饱和烃，其优选含有至多20个碳原子。如果烷基是线性的，则优选含有1-10个碳原子，更优选含有1-6个碳原子。合适的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其异构体。例如，C4基团可以是正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。如果烷基是环状的，则优选含有5-10个碳原子，例如可以是环戊基、环已基、环庚基、萘烷或金刚烷基。
烷氧基和烷硫基是指分别经氧原子或硫原子连接的烷基，其中烷基部分如上定义。
卤代烷基是指如上定义的烷基被至少一个卤原子取代。烷基优选含有1-6个碳原子，优选被1-6个卤原子取代，更优选被1-3个卤原子取代。典型的实例包括被1-6个选自氯、溴、氟的卤原子取代的甲基、乙基和丙基。优选被这些卤原子中的1-3个卤原子取代的甲基，例如三氟甲基和三氯甲基。
芳基是指包含至少一个芳环的烃，可以含有5-18个、优选6-14个、更优选6-10个、最优选6个碳原子。典型的芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、亚联苯基和芴基，特别优选的芳基包括苯基、萘基、芴基，最优选苯基。
芳氧基和芳硫基是指分别经氧原子或硫原子健合的芳基，其中芳基部分如上定义。
氨基是指具有通式-NR′R＂的基团，其中R′和R＂独立选自氢原子和烷基。当R′和R＂为烷基时，优选含有1-10个、更优选含有1-4个碳原子。可能的氨基包括-NH2、甲氨基(即-NHMe)、乙氨基、丙氨基、丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基、庚氨基、辛氨基、硬脂氨基、二甲氨基(即-NMe2)、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二己氨基、二庚氨基、二辛氨基、二硬脂氨基。混合二烷基氨基(即其中R′和R＂是不同的)也是有可能的。
甲硅烷氧基是指通式-OSiR3的基团，其中每个R基团独立选自氢原子和烷基。所述烷基优选含有1-6个、更优选含有1-4个碳原子。
术语酯基(也称烷氧羰基)是指式-C(O)OR的基团，其中R为氢原子或烷基。烷基优选含有1-6个，更优选含有1-4个碳原子。
术语杂环基是指这样的基团：含有3-20个、更优选3-10个碳原子并且至少含有1元乃至4、5、6或7元饱和或不饱和环，所述环含有1、2或3个氧原子、氮原子或硫原子。含有饱和环的杂环基包括以吡咯烷、哌啶、四氢噻吩、二硫戊环、氧硫杂环戊烷、噁唑烷、噁嗪烷、氧硫杂环己烷、四氢噻喃、四氢吡喃、二氧戊环、二氧六环、噻嗪烷、二噻烷、噻唑烷、咪唑烷、六氢嘧啶和四氢呋喃为基础的基团。
含有芳族环的杂环基(杂芳基)包括噻吩基、苯并噻吩基、萘并噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、吩噻噁基(phenoxathinyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异氮茚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、carbonliny、菲啶基、吖啶基、
Figure C03825124D0010085137QIETU
啶基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、喹喔啉基(quinoxalynyl)、喹唑啉基(quinazolynyl)、pylazinyl、acrydinyl、phenadinyl、furluryl、isochiazolyl、isoquixazolyl、phenoquisadinyl、苯并噻唑基、benzoxazylyl、benzoinidazolyl、皮蒽基、oparenyl和吩噁嗪基。
术语卤素是指任何选自氟、氯、溴和碘的卤原子，优选选自氟和氯。
在如上定义的可任选取代的任何基团的情况下，这些取代基可以包括卤原子、羟基、巯基、氰基、氨基、甲硅烷基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷氧基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、羧基、羰基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、亚磺酰基、烷基磺酰基、磺酸酯基、烷基磺酸酯基、芳基、芳烷基、烷芳基、芳氧基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基磺酸酯基、氨磺酰基、氨基甲酰基、脲基、烷酰氨基、烯基、烯氧基和炔基，也包括杂环基。优选的任选取代基是卤原子、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基和羧基。当任选取代基为烷基、卤代烷基或烷氧基时，取代基的烷基部分优选含有1-6个碳原子，优选线性的。特别优选的任选取代基是氯原子、硝基、羟基、甲基、乙基、叔丁基和甲氧基。
本发明公开的化合物和组合物能够在接触人体或动物体的皮肤或粘膜时产生凉爽感觉。“凉爽感觉”意指人体或动物体可以感觉到的任何凉爽感觉。这种凉爽感觉类似于薄荷醇等化合物所产生的感觉，和/或刺激冷敏感感受器引发的感觉，这些感受器已在McKemy等，Nature，第416卷，2002，52-58中证实。
这种凉爽感觉在不同的应用中都有所需要。例如：本发明的化合物和组合物应用在很多个人卫生用品、口腔卫生用品和食品中。
个人卫生用品包括洗剂、剃须膏、剃须后制剂、洗发剂、调理剂、洗面剂、肥皂、沐浴油和泡沫、防汗剂、祛臭剂。口腔卫生用品包括牙膏、漱口剂、牙线、口香糖、口腔清新剂。食品包括饮料、涂抹食品、冰淇淋、糖果点心。可能的其他需要这种凉爽感觉的应用，包括药品(例如咀嚼药品或润喉糖)，烟草产品、驱虫剂和化妆品。
如上所述，本发明第一个实施方案提供式[I]化合物产生凉爽感觉中的用途，条件是如果R1为2-羟基苯基，则R2不为3-硝基苯基。在该实施方案中，已经发现，优选的R1基团包括任选取代的烷基或芳基。所述烷基可以是线性基团例如C1-10脂族链，或是环状基团例如C3-10环烃，优选R1为任选取代的芳基或环烃基，例如苯基或环己基。
优选的R2基团包括氢原子，或任选取代的烷基或芳基，其次，R2基团可以是线性的脂族链，或环烃基，就如同R1一样。优选的基团为任选取代的芳基和环烃基，其中特别优选苯基和环己基。或者，可能需要用其它基团取代这些环状基团，所述其它基团例如氢原子、直链烷基(例如C1-10烷基)或支链烷基(例如叔丁基)。
在第一个实施方案中，一个亚组的特别优选的化合物是那些通式[II]的化合物：
Figure C03825124D00121
其中X和Y各自独立地为卤原子或烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基、羟基、巯基、羧基、硝基、氨磺酰基、磺酸酯基、磺酰基、烷氧基羰基、羰基或氨基，m和n独立地为0、1、2或3，条件是如果n为1，m为1，Y为邻位羟基，则X不为间位硝基。如果取代基X或Y基团含有烷基部分(例如卤代烷基的烷基部分)，所述烷基部分优选含有1-6个碳原子，如果是烯基，优选含有2-6个碳原子。
X可以选自任一上述基团，其中优选氢和卤原子，以及硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基。X取代基的数目可以在0和3之间变化，苯环的取代点也可以变化。优选在苯环上只有一个取代基，即m为1时。在这种情况下，相对于苯环与其余含有环状脲基分子的连接点，取代基可以位于邻位、间位或对位。最佳连接点取决于诸多因素，例如取代基的性质、其给电子效应或吸电子效应。特别有用的化合物包括那些取代基位于间位的化合物。
同样，Y可以选自任一上述基团，其中优选氢、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基。Y取代基的数目可以在0和3之间变化，苯环的取代点也可以变化。优选只有一个Y取代基(即n为1时)，相对于苯环与其余含有环状脲基分子的连接点，取代基可以位于邻位、间位或对位。特别有用的化合物包括那些Y取代基位于邻位的化合物。
因此，根据本发明的第一实施方案，特别优选的化合物是通式[III]的化合物：
Figure C03825124D00131
其中X和Y独立选自卤原子或烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基、羟基、巯基、羧基、硝基或氨基，条件是如果Y为羟基，则X不为硝基。优选X为氢或卤原子，或硝基、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。特别优选的基团包括卤原子和甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，优选的卤原子是氯。
业已合成了一些化合物，并且这些化合物显示诱发凉爽感觉的能力。优选的化合物包括：1-(2′-甲氧基苯基)-4-(3＂-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮、1-苯基-4-(3＂-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮、1-(2′-甲氧基苯基)-4-(3＂-氯苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮、1-苯基-4-(3＂-氯苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮、1-(2′-甲基苯基)-4-(3＂-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮、1-(2′-甲氧基苯基-4-(3＂-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮、1-苯基-4-(3＂-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮、1-(2′-羟基苯基)-4-(3＂-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮、1-(2′-三氟甲基苯基)-4-(3＂-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮、1-苯基-4-(3＂-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮和1-(2′-羟基苯基)-4-苯基-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮。尤其是，1-(2′-羟基苯基)-4-(3＂-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮、1-(2′-三氟甲基苯基)-4-(3＂-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮、1-苯基-4-(3＂-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮和1-(2′-羟基苯基)-4-苯基-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮，都已显示出良好的凉爽效果。
这些化合物可以单独使用，或与一种或多种载体等物质联合用于组合物。这些附加物质的性质以及组合物诸成份的相对比例将取决于诸多因素，例如按特别应用而使用的组合物。就如以上所论述的，这些组合物可以有多种多样的用途。特别优选的应用包括个人卫生用品例如祛臭剂、淋浴凝胶、护肤膏；口腔卫生用品例如牙膏和漱口剂；以及食品例如饮料、冰淇淋、糖果点心和涂抹食品。
本发明的第二个实施方案包括如上所述的通式[IV]化合物或其盐，其中X为氢或卤原子，或羟基、硝基、烷基或烷氧基；Y为氢、羟基、卤代烷基、硝基或烷氧基，n为0、1、2或3，条件是如果n为1且Y为羟基，则X为烷基或羟基。优选如果n为1且Y为羟基，则X不为卤原子。按照该实施方案的一方面，优选如果n为1且Y为羟基，则X为烷基或羟基。在这方面特别优选的是Y为羟基。
在其它实施方案中，优选Y为卤代烷基，特别是当Y为硝基时。特别优选的卤代烷基是卤代甲基，最优选三氟甲基。
Y取代基的数目可以在0和3之间变化，取代基可以存在于任何位置。然而，优选只有一个Y取代基，即当n为1时。相对于苯环与其余分子的连接点，这个取代基可以位于邻位、间位或对位。最佳的取代基位置取决于诸多因素，例如取代基的性质及其给电子效应或吸电子效应。优选邻位。根据第二个实施方案，特别优选的化合物是那些通式[V]的化合物：
其中Y如上定义。优选Y为羟基或甲氧基。X优选为氢或卤原子，或羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；条件是如果Y为羟基，则X为烷基或羟基。特别优选的X基团包括卤原子和甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。最优选氯原子和甲氧基。
按照该实施方案，那些已显示凉爽效应的化合物包括那些在第一个实施方案中列出的化合物，特别是，1-(2′-羟基苯基)-4-(3＂-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮、1-(2′-三氟甲基苯基)-4-(3＂-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮、1-苯基-4-(3＂-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮和1-(2′-羟基苯基)-4-苯基-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮。最优选1-(2′-羟基苯基)-4-(3＂-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮和1-(2′-三氟甲基苯基)-4-(3＂-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮。
其次，本发明第二个实施方案的化合物可以有多种多样的用途，例如以上论述的用途。具体地说，这些化合物可以使用在那些类似于如上第一个实施方案中所叙述的应用中，例如应用于个人卫生用品例如祛臭剂、淋浴凝胶和护肤膏；口腔卫生用品例如漱口剂和牙膏；以及食品。这些化合物在饮料、涂抹食品、糖果点心、冰淇淋等食品中，可能有许多特别有效的应用。
本发明第三个实施方案提供包含本发明化合物的新组合物。该组合物可以使用在一些需要凉爽感觉的应用中。如上论述，这些应用可以包括个人卫生用品领域(包括洗剂、剃须膏、剃须后制剂、洗发剂、调理剂、洗面霜、肥皂、沐浴油和泡沫、防汗剂和祛臭剂)；口腔卫生用品(包括牙膏、漱口剂、牙线、口香糖和口腔清新剂)；食品(包括饮料、涂抹食品、冰淇淋和糖果点心)；还有其它可能需要凉爽感觉应用(包括药品例如咀嚼药品或润喉糖、烟草产品、驱虫剂和化妆品)。
这些组合物特别优选的应用如：牙膏、漱口剂和食品例如糖果点心、饮料、涂抹食品和冰淇淋。组合物的特性(例如添加成分的性质、各组分的相对比例和组合物的物理性质)将取决于它的具体应用。
在第三个实施方案的第一方面，提供包含以下产生凉爽感觉的式[I]化合物或其盐的组合物例如牙膏、漱口剂和食品：
Figure C03825124D00161
其中R1和R2独立选自氢或卤原子；羟基、氰基、硝基、巯基、羰基、砜和羧基；或任选取代的烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、甲硅烷氧基、酯基和杂环基。在这方面，优选的是式[I]化合物不是其中R1为2-羟基苯基且R2为3-硝基苯基的那些化合物。
式[I]化合物可以是根据上列名目对R1和R2作出选择的任何化合物。然而，优选的化合物是在本发明第一个实施方案中业已论述过的那些化合物。
在本发明该实施方案的第二方面，提供包含在本发明第二个实施方案中业已论述的式[IV]化合物的组合物，例如牙膏、漱口剂或食品。
无论哪方面，能够产生凉爽感觉的化合物其用量优选为0.0001％至3％，例如按组合物总重计为0.001％(重量)至0.3％(重量)。特别优选的范围是0.0001％(重量)至0.3％(重量)。化合物的用量是0.0003％至0.1％，或是0.003％至0.1％。
以上在本发明所有实施方案中所公开的化合物都可以按照以下流程1所示的通用方法来制备：
Figure C03825124D00171
流程1
流程1中要求的β-氨基-酮化合物可以使用任何适合的方法制备，例如按照以下实施例1和实施例2中描述的合成路线制备，或者通过US 3,821,221的实施例中公开的的合成路线制备。
下面仅通过实施例来说明本发明的优选实施方案。在本发明范围内的进一步修改对于本领域技术人员而言将会是显而易见的。
实施例
实施例1：
二甲氨基-间氯苯基·乙基酮盐酸盐的制备
在室温下，于氮气中将溶于乙晴(7.83毫升)中的乙酰氯溶液(7.8毫升，0.11摩尔)滴加到溶于乙晴(350毫升)中的四甲基二氨基甲烷溶液(15.0毫升，0.11摩尔)中。加入后，持续搅拌1小时，然后在5分钟内加入3′-氯苯乙酮(20.0克，0.13摩尔)。所得反应混合物回流2小时，冷却至室温并滤出生成的白色沉淀物，用冷乙晴洗涤并经真空干燥(22.9克，84％)。
Figure C03825124D00181
1H NMR(d6-DMSO，500MHz)δH2.80(6H，s，2×CH3)，3.39(2H，t，CH2，3JHH＝7.25Hz)，3.64(2H，t，CH2，3JHH＝6.94Hz)，7.61(1H，dd，Hc，3JHcHb＝7.89Hz)，3JHcHb＝7.88Hz，7.77(1H，ddd，Hb，3JHbHc＝7.88Hz，4JHbHd＝2.20Hz，4JHbHa＝0.94Hz)，7.97(1H，ddd，Hd，3JHdHc＝7.88Hz，4JHdHb＝0.95Hz，4JHdHa＝1.58Hz)，8.04(1H，dd，Ha，4JHdHa＝1.89Hz，4JHaHd＝1.89Hz).
实施例2：
β-(邻羟基苯胺基)-间氯苯基·乙基酮盐酸盐的制备
将二甲基氨基-间氯苯基·乙基酮盐酸盐(74.9克，0.30摩尔)回流时溶于50％含水乙醇(700毫升)中。然后加入2-氨基苯酚(32.9克，0.30摩尔)，由此生成的红色溶液再回流2小时。让所得反应混合物冷却至室温后用乙酸乙酯(2 x 100毫升)萃取两次。注意此时也要加入盐水以使两层有效地分离。合并有机萃取液，加入过量的浓盐酸(47毫升)。真空浓缩溶液而后冷却。滤出生成的沉淀，用乙醚洗涤，并经真空干燥，得到乳白色粉末(38.1克，40％)。
Figure C03825124D00191
1H NMR(d6-DMSO，500MHz)δH 7.92(1H，m，Hd)，7.90(1H，dd，Ha，4JHaHb＝1.58Hz，4JHaHd＝1.26Hz)，7.75(1H，ddd，Hb，3JHbHc＝7.89Hz，4JHbHd＝0.95Hz，4JHbHa＝1.90Hz)，7.60(1H，dd，Hc，3JHcHb＝7.88Hz，3JHcHd＝8.20Hz)，7.43(1H，d，Hj，3JHjHi＝7.89Hz)，7.19(1H，t，Hh，3JHhHi＝7.57Hz，3JHhHg＝7.25Hz)，7.06(1H，d，Hg，3JHgHh＝8.20Hz)，6.88(1H，ddd，H1，3JHiHj＝7.56Hz，3JHiHj＝7.88Hz，4JHiHg＝1.26Hz)，3.57(4H，m，2×CH2).
实施例3：
1-(2′-羟基苯基)-4-(3＂-氯苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮的制备
将β-(邻羟基苯胺基)-间氯苯基·乙基酮盐酸盐(4.0克，0.013摩尔)溶于乙酸(50毫升)中，将所得混合物加热至60℃。加入氰酸钾(2.6克，0.032摩尔)，所得反应混合物在60℃继续保持30分钟后让其冷却至室温。然后加入水(100毫升)，悬浮液用乙酸乙酯(3 x 30毫升)萃取，合并的有机萃取液依次用10％氢氧化钠溶液(100毫升)、10％盐酸(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤。真空干燥浓缩有机萃取液(Na2SO4)，置室温过夜。滤出生成的沉淀物用乙醚(1.6克，41％)洗涤，得到乳白色粉末(1.6克，41％)。
Figure C03825124D00201
1H NMR(d6-DMSO，500MHz)δH 9.55(1H，s，NH)，8.70(1H，s，OH)，7.63(1H，s，Ha)，7.54(1H，m，Hc)，7.42(2H，m，Hb，Hd)，7.18(1H，d，Hj，3JHjHi＝7.57Hz)，7.12(1H，ddd，Hh，3JHhHi，＝7.57Hz，3JHhHg＝7.88Hz，4JHhHj＝1.57Hz)，6.91(1H，d，Hg，3JHgHh＝8.20Hz)，6.81(1H，dd，Hi，3JHiHj＝7.57Hz，3JHiHh＝7.57Hz)，5.30(1H，m，He)，4.25(2H，m，Hf)，
实施例4：
通过使培养的神经元同本发明的不同化合物接触并监测细胞的Ca2+水平，体外测试本发明的不同化合物的功效。
已测试的化合物包括一些具有以下通式的化合物：
对下述具体的化合物以及作为对比实施例的薄荷醇一起进行测试：
 
化合物编号 X Y
1 NO<sub>2</sub> OH
2 CH<sub>3</sub> OH
3 C1 OH
将这些化合物经超声处理溶于二甲基亚砜中成0.1M溶液。将5μl的这种贮备液加到5毫克环糊精和5毫升140Na-tyrode中，以达到100μM的最终测试浓度。
遵循US 5,811,256中描述的方法，制备Wistar大鼠三叉神经节的神经元。经过24小时的培养，按照由McKemy等(Nature，第416卷，2002，52-58)描述的通用方法，测量神经元对不同化合物的反应性。对McKemy描述的测试方案略加改进，通过采用荧光Ca2+指示剂Fura-2。借助视频显微镜分析，对细胞的荧光信号进行检测。用热电偶装置对神经元进行冷刺激，随后通过含有待测化合物溶液的过冷却，检测对待测化合物的反应性，与此同时，连续地监测细胞的Ca2+水平。
化合物1至3和薄荷醇的结果已记录并按与化合物1(icilin)活性的相对百分率表述如下：
 
化合物 活性(相对于化合物1的％)
1 100
2 40
3 35
薄荷醇(对比实施例) 42
可以发现，当本发明化合物同培养的神经元接触时可以产生凉爽感觉。也可以预期，当化合物与人体(例如皮肤和/或粘膜)接触时，同样可以达到上述试验所显示的体外效果，从而提供凉爽感觉。

Claims (16)

1.具有下式[V]的化合物在产生凉爽感觉中的用途：
Figure C03825124C00021
其中：
X独立选自卤素和C1-6烷基；且
Y为羟基。
2.权利要求1的用途，其中X为氯原子。
3.权利要求1的用途，其中所述化合物选自：
1-(2′-羟基苯基)-4-(3＂-氯苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮，和
1-(2′-羟基苯基)-4-(3＂-甲基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮。
4.权利要求1的用途，其中所述化合物是1-(2′-羟基苯基)-4-(3＂-氯苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮。
5.一种牙膏组合物，所述组合物包含会产生凉爽感觉的式[V]化合物：
Figure C03825124C00031
其中：
X独立选自卤素和C1-6烷基；且
Y为羟基。
6.权利要求5的牙膏组合物，其中所述式[V]化合物如权利要求2-4中任一项中定义。
7.一种漱口剂组合物，所述组合物包含会产生凉爽感觉的式[V]化合物：
Figure C03825124C00032
其中：
X独立选自卤素和C1-6烷基；且
Y为羟基。
8.权利要求7的漱口剂组合物，其中所述式[V]化合物如权利要求2-4中任一项中定义。
9.一种食品组合物，所述组合物包含会产生凉爽感觉的式[V]化合物：
Figure C03825124C00041
其中：
X独立选自卤素和C1-6烷基；且
Y为羟基。
10.权利要求9的食品组合物，其中所述式[V]化合物如权利要求2-4中任一项中定义。
11.权利要求9或权利要求10的食品组合物，其中所述食品是饮料。
12.权利要求9或权利要求10的食品组合物，其中所述食品是冰淇淋。
13.权利要求9或权利要求10的食品组合物，其中所述食品是涂抹食品。
14.权利要求9或权利要求10的食品组合物，其中所述食品是糖果点心。
15.权利要求9-14中任一项的组合物，其中式[V]化合物的用量为0.0001-3％重量。
16.权利要求15的组合物，其中式[V]化合物的用量为0.0003-0.1％重量。
CNB038251248A 2002-09-18 2003-08-26 四氢嘧啶-2-酮衍生物及其应用 Expired - Fee Related CN100506800C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0221697.6 2002-09-18
GBGB0221697.6A GB0221697D0 (en) 2002-09-18 2002-09-18 Novel compouds and their uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1694872A CN1694872A (zh) 2005-11-09
CN100506800C true CN100506800C (zh) 2009-07-01

Family

ID=9944340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038251248A Expired - Fee Related CN100506800C (zh) 2002-09-18 2003-08-26 四氢嘧啶-2-酮衍生物及其应用

Country Status (10)

Country Link
US (2) US7045624B2 (zh)
EP (1) EP1546114B1 (zh)
JP (1) JP4959939B2 (zh)
CN (1) CN100506800C (zh)
AU (1) AU2003266321A1 (zh)
BR (1) BR0314447A (zh)
GB (1) GB0221697D0 (zh)
RU (1) RU2334741C2 (zh)
WO (1) WO2004026840A1 (zh)
ZA (1) ZA200502122B (zh)

Families Citing this family (211)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010018579A1 (en) 1998-12-18 2001-08-30 Walter Klemp Disposable absorbent garment having stretchable side waist regions
US8512718B2 (en) 2000-07-03 2013-08-20 Foamix Ltd. Pharmaceutical composition for topical application
US20070191797A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Roe Donald C Absorbent article with sensation member
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
US9211259B2 (en) 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
US20070292461A1 (en) * 2003-08-04 2007-12-20 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US10117812B2 (en) 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US8486376B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Foamix Ltd. Moisturizing foam containing lanolin
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
CA2502986C (en) 2002-10-25 2011-08-23 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
GB0229811D0 (en) * 2002-12-20 2003-01-29 Unilever Plc Compound delivery systems
US7575739B2 (en) 2003-04-28 2009-08-18 Foamix Ltd. Foamable iodine composition
EP1656144B2 (en) * 2003-07-02 2017-12-20 Genentech, Inc. Trp-p8 active compounds and therapeutic treatment methods
US8486374B2 (en) 2003-08-04 2013-07-16 Foamix Ltd. Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
SG153714A1 (en) 2003-08-06 2009-07-29 Senomyx Inc T1r hetero-oligomeric taste receptors, cell lines that express said receptors, and taste compounds
JP2005310310A (ja) * 2004-04-23 2005-11-04 Sanyo Electric Co Ltd トラッキングバランス調整装置
US20060045953A1 (en) * 2004-08-06 2006-03-02 Catherine Tachdjian Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers
CN101094630B (zh) 2005-01-04 2012-06-20 帝国制药美国公司 局部用降温贴剂
MY158077A (en) * 2005-02-04 2016-08-30 Senomyx Inc Compounds comprising linked heteroaryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers tastants and taste enhancers for comestible compositions
US7806880B2 (en) * 2005-03-18 2010-10-05 The Procter & Gamble Company Pull-on wearable article with informational image
US20060264858A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Roe Donald C Multi-functional training garment
WO2006131203A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Unilever N.V. Oral care composition comprising a 1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyrimidine-2-one cooling agent
AR055329A1 (es) 2005-06-15 2007-08-15 Senomyx Inc Amidas bis-aromaticas y sus usos como modificadores de sabor dulce, saborizantes, y realzadores de sabor
WO2007044526A2 (en) 2005-10-05 2007-04-19 Cadbury Adams Usa Llc Menthyl ester containing cooling compositions
CA2614345C (en) 2005-10-24 2013-01-08 Teikoku Pharma Usa, Inc. Topical pain relief compositions of n,2,3-trimethyl-2-isopropylbutamide and methods for using the same
US7432413B2 (en) 2005-12-16 2008-10-07 The Procter And Gamble Company Disposable absorbent article having side panels with structurally, functionally and visually different regions
US20070142798A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 The Procter & Gamble Company Disposable absorbent article having serviceable indicia indicating improper fit
ES2478634T3 (es) 2005-12-23 2014-07-22 Intercontinental Great Brands Llc Composiciones que proporcionan sensación de calor para administración oral o dérmica
AU2006330915B2 (en) 2005-12-23 2011-02-03 Intercontinental Great Brands Llc Compositions providing a sensation substantially similar to that provided by menthol
US8057450B2 (en) * 2006-03-31 2011-11-15 The Procter & Gamble Company Absorbent article with sensation member
US8491558B2 (en) * 2006-03-31 2013-07-23 The Procter & Gamble Company Absorbent article with impregnated sensation material for toilet training
US20070233027A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 The Procter & Gamble Company Absorbent article with sensation member
US8664467B2 (en) * 2006-03-31 2014-03-04 The Procter & Gamble Company Absorbent articles with feedback signal upon urination
TWI425917B (zh) 2006-04-21 2014-02-11 Senomyx Inc 包含高度鮮味風味劑之可食用組合物及其製造方法
US20090312384A1 (en) * 2006-07-14 2009-12-17 Stefan Michael Furrer Benzimidazole As Cooling Compounds
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
WO2008070131A2 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 The Procter & Gamble Company Absorbent articles comprising graphics
US20100056636A1 (en) * 2006-12-20 2010-03-04 Stefan Michael Furrer N-Substituted-P-Menthane-3-Carboxamide and Uses Thereof
EP1958627A3 (de) 2007-01-04 2010-09-01 Symrise GmbH & Co. KG Verwendung bestimmter Menthyl-3-oxocarbonsäureester als physiologisch wirksame Kühlsubstanzen
EP1986473B1 (en) * 2007-04-03 2017-01-25 Tsinghua University Organic electroluminescent device
EP2008530B1 (de) 2007-06-19 2011-01-19 Symrise AG Aromakomposition zum Verringern oder Unterdrücken von unerwünschtem bitteren und adstringierenden Eindruck
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
EP2033688B1 (de) 2007-08-20 2012-10-17 Symrise AG Oxalsäurederivate und deren Verwendung als physiologische Kühlwirkstoffe
US20090110656A1 (en) * 2007-10-31 2009-04-30 Lemke Sarah A Skin cooling composition
US9439857B2 (en) 2007-11-30 2016-09-13 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2010041141A2 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Foamix Ltd. Oil-based foamable carriers and formulations
WO2009072007A2 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Foamix Ltd. Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof
US20090157153A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Sarah Anne Lemke Skin cooling system
AU2009205314A1 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Foamix Ltd. Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses
EP2250154A1 (en) * 2008-01-17 2010-11-17 Givaudan SA Benzimidazole derivatives and their use as cooling agents
US8710096B2 (en) * 2008-08-26 2014-04-29 Basf Se Detection and use of low molecular-weight modulators of the cold-menthol receptor TRPM8
WO2010125470A2 (en) 2009-04-28 2010-11-04 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof
CA2769625C (en) 2009-07-29 2017-04-11 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
CA2769677A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
EP2295031B1 (de) 2009-08-05 2018-01-10 Symrise AG Verwendung von Pterocarpanen als Anti-Cellulite-Wirkstoffe
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
WO2011039637A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Foamix Ltd. Surfactant-free water-free foamable compositions, breakable foams and gels and their uses
EP2364689B1 (de) 2009-10-06 2019-12-11 Symrise AG Mentholhaltige Zahnputz-Zusammensetzung mit reduzierter Bitterwahrnehmung
US9446267B2 (en) 2009-10-06 2016-09-20 Symrise Ag Products comprising a flavoring agent composition
DE102010002558A1 (de) * 2009-11-20 2011-06-01 Symrise Ag Verwendung physiologischer Kühlwirkstoffe und Mittel enthaltend solche Wirkstoffe
WO2010070152A2 (en) 2010-04-08 2010-06-24 Symrise Gmbh & Co. Kg Use of dihydrodehydrodiisoeugenol and preparations comprising dihydrodehydrodiisoeugenol
EP2386211B1 (de) 2010-05-11 2016-08-10 Symrise AG Verwendung von rubusosid zum verringern oder unterdrücken von bestimmten unangenehmen geschmackseindrücken
EP2389922A1 (en) 2010-05-25 2011-11-30 Symrise AG Cyclohexyl carbamate compounds as anti-ageing actives
EP2394703B1 (de) 2010-06-14 2015-12-23 Symrise AG Kühlmischungen mit verstärkter Kühlwirkung von 5-Methyl-2-(propan-2-yl)cyclohexyl-N-ethyloxamat
US9029415B2 (en) 2010-06-14 2015-05-12 Symrise Ag Cooling mixtures with an enhanced cooling effect of 5-methyl-2-(propane-2-yl)cyclohexyl-N-ethyloxamate
EP2457554A1 (de) 2010-11-24 2012-05-30 Symrise AG Menthol enthaltende Mischung
EP2356977B1 (de) 2011-02-02 2017-12-27 Symrise AG Zubereitungen mit Holzextrakten von Gleditschien
EP2497458A1 (en) 2011-03-08 2012-09-12 B.R.A.I.N. Biotechnology Research And Information Network AG Small molecule modulators of the cold and menthol receptor TRPM8
CA2839699A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
MX2013015058A (es) 2011-06-24 2014-01-20 Amgen Inc Antagonistas de melastatina 8 de potencial receptor transitorio y su uso en tratamientos.
ES2861268T3 (es) 2011-09-20 2021-10-06 Basf Se Moduladores de bajo peso molecular del receptor de mentol frío TRPM8 y su uso
WO2013170433A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 The Procter & Gamble Company Absorbent article having characteristic waist end
EP2861304B1 (en) 2012-06-15 2018-08-08 Symrise AG Compositions comprising hyaluronan biosynthesis promoting agents
CN104394718A (zh) 2012-07-02 2015-03-04 西姆莱斯股份公司 一种烟产品调味的方法
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
EP3552597A1 (en) 2012-08-07 2019-10-16 Symrise AG Cosmetic compositions
EP2745878B1 (en) 2012-12-19 2023-01-25 Symrise AG Cosmetic compositions
CA2894240C (en) 2013-01-25 2019-01-08 Wintermute Biomedical, Llc Therapeutic compounds for skin disorders
EP2764860A1 (en) 2013-02-06 2014-08-13 Basf Sa Cupuassu fatty acid amidoamines and their derivatives
ES2701758T3 (es) 2013-02-27 2019-02-25 Symrise Ag Extracto de jengibre para la protección de citoblastos
EP2774481B1 (en) 2013-03-08 2018-06-13 Symrise AG Antimicrobial compositions
ES2647784T3 (es) 2013-03-08 2017-12-26 Symrise Ag Composiciones cosméticas
EP2783578A1 (en) 2013-03-26 2014-10-01 Symrise AG Catechin reaction products
EP2789369B1 (en) 2013-04-14 2018-06-06 Symrise AG A composition for lightening skin and hair
EP2807925A1 (en) 2013-05-26 2014-12-03 Symrise AG Antimicrobial compositions
EP2810934A1 (en) 2013-06-09 2014-12-10 Symrise AG New succinate derivatives
EP2842607B1 (en) 2013-09-02 2018-05-30 Symrise AG A skin and/or hair whitening mixture
US10765621B2 (en) 2013-09-22 2020-09-08 Symrise Ag Extracts of halimione portulacoides and their application
EP2853254B1 (en) 2013-09-26 2017-11-08 Symrise AG A composition for lightening skin and/or hair
EP2859883B1 (en) 2013-10-13 2019-05-15 Symrise AG Active mixtures comprising acylated oligopeptides and troxerutin
EP2862852B1 (en) 2013-10-18 2018-07-04 Symrise AG Urea derivatives for the protection of stem cells
US20160250121A1 (en) 2013-10-29 2016-09-01 Paolo Pertile Use of mono ornithine ketoglutarate (mokg)
EP2921157B1 (en) 2014-03-18 2017-08-16 Symrise AG Coated titanium dioxide to reduce whitening effect on skin
EP2932858A1 (de) 2014-04-16 2015-10-21 Symrise AG Homovanillinsäure-Ester, insbesondere zum Erzielen eines Wärme- und/oder Schärfeeindrucks
EP2962678A1 (en) 2014-06-30 2016-01-06 Symrise AG Flavour and fragrance compositions comprising acetophenone derivatives
EP3443950A1 (en) 2014-07-30 2019-02-20 Symrise AG A fragrance composition
DE102014015151A1 (de) * 2014-10-13 2016-04-14 Schlenk Metallic Pigments Gmbh PVD-Metalleffektpigmentpulver
EP3023090B1 (en) 2014-11-21 2019-08-07 Symrise AG Compositions
EP3045161A1 (en) 2015-01-18 2016-07-20 Symrise AG Active compositions comprising 1,2-hexanediol and 1,2-octanediol
EP3081207B1 (en) 2015-04-16 2022-09-21 Symrise AG Use of a liposome composition
EP3288534B1 (en) 2015-04-28 2020-09-23 Symrise AG Compositions comprising valerian extracts
EP3297676A2 (en) 2015-05-22 2018-03-28 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Combination of trpm8-agonist and nachr-agonist for treatment of obesity and related disorders and for weight reduction
EP3097905B1 (en) 2015-05-28 2020-11-04 Symrise AG Cosmetic compositions
EP3367994B1 (en) 2015-10-28 2021-05-12 Symrise AG Method for inhibiting or masking fishy odours
EP3373895B1 (en) 2015-11-15 2020-08-19 Symrise AG Reduction of stinging sensation on skin
WO2017097434A1 (en) 2015-12-06 2017-06-15 Symrise Ag A fragrance composition
JP6896732B2 (ja) 2015-12-10 2021-06-30 シムライズ アーゲー 安定な味および匂いを有する組成物
EP3090726B1 (en) 2015-12-21 2019-05-29 Thiocyn GmbH Cosmetic composition comprising a combination of active substances
EP3090727B8 (en) 2016-01-13 2019-06-19 Thiocyn GmbH Hair growth composition
KR20180124121A (ko) 2016-03-30 2018-11-20 시므라이즈 아게 활성 혼합물
BR112018074006B1 (pt) 2016-05-23 2021-06-15 Symrise Ag Mistura para cuidado capilar, seu uso, composição e método para cuidado capilar ou pessoal
WO2018036625A1 (en) 2016-08-20 2018-03-01 Symrise Ag A preservative mixture
MX2020012139A (es) 2016-09-08 2021-01-29 Vyne Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para tratar rosacea y acne.
BR112018073863B1 (pt) 2016-10-11 2022-08-23 Symrise Ag Uso de um composto de fórmula (i), mistura antifúngica, composições compreendendo dito composto de fórmula (i) ou dita mistura antifúngica e método para prevenir a deterioração microbiana de ditas composições
EP3547991A1 (en) 2016-12-02 2019-10-09 Symrise AG Cosmetic blends
CN106619141A (zh) * 2016-12-20 2017-05-10 天津盛易联科技股份有限公司 一种口腔科学用牙齿修复新产品及其制备方法
US11065220B2 (en) 2017-02-13 2021-07-20 Wintermute Biomedical, Inc. Anti-pathogenic therapeutic compositions
IT201700090929A1 (it) 2017-08-07 2019-02-07 Cutech S R L Usi cosmetici e medici di estratti del fungo Coprinus comatus per la regolazione dell’unità pilo sebacea.
WO2019029808A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Symrise Ag 1,2-ALKANEDIOLS AND PROCESSES FOR PRODUCING THE SAME
DE202017007679U1 (de) 2017-08-09 2024-03-15 Symrise Ag 1,2-Alkandiole
WO2019037844A1 (en) 2017-08-23 2019-02-28 Symrise Ag NOVEL NATURAL BUTTER COMPOSITIONS AND USES THEREOF
BR112020003545B1 (pt) 2017-08-23 2022-08-23 Symrise Ag Uso de extrato de isochrysis sp, e método para influenciar ou modificar a fibra capilar
MX2020002347A (es) 2017-08-31 2020-10-28 Basf Se Uso de principios activos refrescantes fisiologicos y agentes que contienen dichos principios activos.
EP3687311A1 (de) 2017-09-27 2020-08-05 Symrise AG Amide zur erzeugung eines trigeminalen effekts
CN118141701A (zh) 2017-10-10 2024-06-07 西姆莱斯股份公司 含有苯甲酸衍生物或糠酸衍生物的组合物以及该衍生物用于乳液和泡沫稳定性的用途
JP7157072B2 (ja) 2017-10-16 2022-10-19 高砂香料工業株式会社 ２，２，６－トリメチルシクロヘキサンカルボン酸誘導体を含有する冷感剤組成物
EP3700352B1 (en) 2017-10-23 2021-09-22 Symrise AG Aroma composition
WO2019170222A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Symrise Ag Encapsulated active substance deposition on hairs and textile
CA3092158A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Symrise Ag Mixtures comprising a protein extract for the treatment of human skin and/or hair
CN112004852B (zh) 2018-04-24 2023-04-04 西姆莱斯有限公司 以直链和环状脂肪族多异氰酸酯制备的核壳胶囊
US11241438B2 (en) 2018-06-29 2022-02-08 Incyte Corporation Formulations of an AXL/MER inhibitor
WO2020015816A1 (de) 2018-07-16 2020-01-23 Symrise Ag Zusammensetzung zur substitution von zucker in backwaren
US20210337793A1 (en) 2018-08-27 2021-11-04 Symrise Ag Antimicrobial mixtures comprising at least one hydroxyphenone derivative
KR102698153B1 (ko) 2018-09-14 2024-08-22 시므라이즈 아게 헤어 케어 조성물
CN112912051A (zh) 2018-09-20 2021-06-04 西姆莱斯股份公司 包含1,2-戊二醇的组合物
CN113164420A (zh) 2018-10-01 2021-07-23 温特穆特生物医学公司 治疗组合物
WO2020069762A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Symrise Ag A method for fighting female body odors
JP2022506101A (ja) 2018-11-02 2022-01-17 シムライズ アーゲー Ｕｖフィルターの液体および透明なブレンド
WO2020094244A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Symrise Ag An antimicrobial surfactant based composition
CN116806825A (zh) 2019-01-17 2023-09-29 西姆莱斯股份公司 一种抗微生物混合物
WO2020147977A1 (de) 2019-01-18 2020-07-23 Symrise Ag Kombinationsmittel
US20220183937A1 (en) 2019-03-11 2022-06-16 Symrise Ag Method for improving the performance of a fragrance or a fragrance mixture
WO2020182318A1 (en) 2019-03-12 2020-09-17 Symrise Ag An antimicrobial mixture
WO2020192865A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Symrise Ag Plant peptides and their applications
EP3941434A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Symrise AG Plant peptides and their applications (ii)
EP3982910A1 (en) 2019-06-13 2022-04-20 Symrise AG A cooling preparation
CN114126579A (zh) 2019-07-02 2022-03-01 西姆莱斯股份公司 蜂蜡和乳酰乳酸酯的混合物
EP4025675A1 (en) 2019-09-04 2022-07-13 Symrise AG A perfume oil mixture
WO2021073775A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Symrise Ag Articles for indirect transfer of cosmetic actives to skin
WO2021228358A1 (en) 2020-05-11 2021-11-18 Symrise Ag A solid mucoadhesive composition
WO2021228352A1 (en) 2020-05-11 2021-11-18 Symrise Ag A fragrance composition
BR112022016262A2 (pt) 2020-05-22 2022-10-25 Firmenich & Cie Composições para reduzir gosto salgado e uso das mesmas
US20230157341A1 (en) 2020-06-03 2023-05-25 Firmenich Sa Compositions for reducing off tastes and uses thereof
WO2021259945A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Firmenich Sa Sweetening compositions and uses thereof
CN115551598A (zh) 2020-07-14 2022-12-30 弗门尼舍有限公司 口腔护理产品中的不希望的味道调性的减少
CN116490265A (zh) 2020-08-06 2023-07-25 西姆莱斯股份公司 可生物降解的聚脲/聚氨酯微胶囊
BR112023001981A2 (pt) 2020-08-06 2023-02-28 Symrise Ag Microcápsulas de poliureia/poliuretano
KR20230044009A (ko) 2020-08-06 2023-03-31 시므라이즈 아게 마이크로캡슐을 제조하기 위한 방법
US20230338247A1 (en) 2020-09-22 2023-10-26 Firmenich Sa Wintergreen flavor compositions free of methyl salicylate
WO2022111793A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
US20240000120A1 (en) 2020-11-29 2024-01-04 Firmenich Sa Compositions that reduce peroxide off taste and uses thereof
WO2022111829A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Symrise Ag Essential oils of citrus fruits for use as medicament for induced, increased and/or accelerated autophagy in human keratinocytes
WO2022122122A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Symrise Ag Medicament for fighting inflammatory conditions of human skin (i)
WO2022122134A1 (en) 2020-12-09 2022-06-16 Symrise Ag Compositions with (bio)-alkanediols and cooling agents
WO2022122136A1 (en) 2020-12-09 2022-06-16 Symrise Ag Compositions comprising one or more (bio)-alkanediols with antioxidants
WO2022122140A1 (en) 2020-12-09 2022-06-16 Symrise Ag Compositions comprising one or more (bio)-alkanediols with active ingredients
WO2022122133A1 (en) 2020-12-09 2022-06-16 Symrise Ag Compositions comprising uv-filters and one or more (bio)-alkanediols
WO2022122135A1 (en) 2020-12-09 2022-06-16 Symrise Ag Compositions comprising (bio)-alkanediols with antimicrobials for product protection
WO2022122131A1 (en) 2020-12-09 2022-06-16 Symrise Ag Compositions comprising lipophilic compounds and one or more (bio)-alkanediols
WO2022122138A1 (en) 2020-12-09 2022-06-16 Symrise Ag Multifunctional compound mixtures comprising multiple (bio)-alkanediols
WO2022122132A1 (en) 2020-12-09 2022-06-16 Symrise Ag Compositions comprising natural polymers and one or more (bio)-alkanediols
WO2022122137A1 (en) 2020-12-09 2022-06-16 Symrise Ag Compositions comprising antimicrobials and (bio)-alkanediols for skin protection
WO2022122167A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 Symrise Ag Medicament for preventing or treating pathologic conditions of human skin (i)
WO2022128050A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammation and pain
WO2022128057A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for prevention and treatment of collagen degradation in human connecting tissue
WO2022128052A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammatory conditions of human skin
WO2022128051A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammatory conditions of human skin (ii)
WO2022128048A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for preventing or treating pathologic conditions of human skin
WO2022128054A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammatory conditions of human skin (iv)
EP4251122A1 (en) 2021-01-13 2023-10-04 Firmenich Incorporated Compositions that enhance the cooling effect
WO2022161593A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
WO2022171292A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Symrise Ag Medicament for prevention and treatment of hyperpigmentation
WO2022214187A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Symrise Ag An o/w emulsion base and emulsions comprising the same
WO2022218505A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Symrise Ag A fragrance mixture containing isocitronellol
WO2022223099A1 (en) 2021-04-19 2022-10-27 Symrise Ag Compositions comprising cannabidiol and, optionally, bisabolol
EP4083050A1 (en) 2021-05-01 2022-11-02 Analyticon Discovery GmbH Microbial glycolipids
US20240238183A1 (en) 2021-05-28 2024-07-18 Firmenich Incorporated Compositions that enhance the cooling effect
WO2022268763A2 (en) 2021-06-24 2022-12-29 Firmenich Sa Oral care compositions
US20240307279A1 (en) 2021-06-30 2024-09-19 Firmenich Sa Fast drying perfume composition
WO2023006234A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Symrise Ag Biobased core-shell microcapsules
WO2023117643A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Firmenich Sa Antimicrobial composition having encapsulated colorant
WO2023147855A2 (de) 2022-02-02 2023-08-10 Symrise Ag Verfahren zur herstellung von mikrokapseln
WO2023148253A1 (de) 2022-02-02 2023-08-10 Symrise Ag Verfahren zur herstellung von mikrokapseln
WO2024011086A1 (en) 2022-07-07 2024-01-11 Firmenich Incorporated Compositions that enhance the cooling effect
WO2022207944A2 (en) 2022-07-11 2022-10-06 Symrise Ag Novel mixtures and uses of (2e)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-n-phenyl-n-(tetrahydro-3-furanyl)-2-propenamide
WO2024028515A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Symrise Ag Composition comprising a uv-filter stabilizer
WO2024028512A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Symrise Ag Compositions comprising an antimicrobial boosting agent
WO2024027930A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Symrise Ag Compositions comprising an antimicrobial boosting agent
WO2024027928A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Symrise Ag Composition with improved spf and uva photoprotection
WO2024028514A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Symrise Ag Composition with improved spf and uva photoprotection
WO2024027926A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Symrise Ag Composition comprising a uv-filter stabilizer
WO2024027931A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Symrise Ag Odor and colorant stabilized compositions
WO2024028513A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Symrise Ag Odor and colorant stabilized compositions
WO2024133616A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Firmenich Sa Oral care compositions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3821221A (en) * 1970-08-25 1974-06-28 Delmar Chem 1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-one compounds and processes for makingthem
JPH0887120A (ja) * 1994-09-19 1996-04-02 Fuji Electric Co Ltd 電子写真用感光体
MXPA04010860A (es) * 2002-05-02 2005-11-17 Cragmont Pharmaceuticals Llc Composiciones terapeuticas de 1,2,3,6-tetrahidropirimidin-2-ona y metodos para usarla.

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AG-3-5: a chemical producing sensations of cold. E. T. WEI, ET AL.J. Pharm. Pharmacol.,Vol.35 . 1983
AG-3-5: a chemical producing sensations of cold. E. T. WEI, ET AL.J. Pharm. Pharmacol.,Vol.35 . 1983 *
Identification of a cold receptor reveals a general role forTRP channels in thermosensation. David D. Mckemy, ET AL.NATURE,Vol.416 . 2002
Identification of a cold receptor reveals a general role forTRP channels in thermosensation. David D. Mckemy, ET AL.NATURE,Vol.416 . 2002 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20040067970A1 (en) 2004-04-08
US20060106217A1 (en) 2006-05-18
JP4959939B2 (ja) 2012-06-27
JP2006512294A (ja) 2006-04-13
RU2005111243A (ru) 2005-10-27
BR0314447A (pt) 2005-07-19
ZA200502122B (en) 2006-05-31
GB0221697D0 (en) 2002-10-30
US7045624B2 (en) 2006-05-16
WO2004026840A1 (en) 2004-04-01
AU2003266321A1 (en) 2004-04-08
RU2334741C2 (ru) 2008-09-27
EP1546114A1 (en) 2005-06-29
EP1546114B1 (en) 2015-09-30
CN1694872A (zh) 2005-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100506800C (zh) 四氢嘧啶-2-酮衍生物及其应用
BRPI0616821B1 (pt) Método para proporcionar um efeito refrescante em um produto e produto possuindo um efeito refrescante
CN102238872A (zh) 有机化合物
HUP0104662A2 (hu) Kombinált 5HT1A, 5HT1B és 5HT1D receptor antagonista aktivitással rendelkező kinolinszármazékok, eljárás az előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0302966A2 (hu) Karboxamid-vegyületek és alkalmazásuk humán 11CBY receptor antagonistákként, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPS6187623A (ja) ジアゼピン含有医薬組成物
HUP0204563A2 (en) Process for preparation of 3,3-diarylpropylamine derivatives and their intermediates and their use for preparation of pharmaceutical compositions
CN101065100B (zh) 作为清凉剂的噻吩并嘧啶
TW438780B (en) Quinazolone derivatives and a hair-growing agent and an agent for use on skin
JP2011213602A (ja) 経皮吸収促進及び／又は保湿性向上作用を示す剤、並びに化粧料
FR2685918B1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
EP2683352B1 (en) Small molecule modulators of the cold and menthol receptor trpm8
JP2003176217A (ja) 皮膚外用剤
CN109438378A (zh) 一种三聚氯氰衍生的可聚合单体化合物及其制备方法
CN105461635A (zh) 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途
JPS63216812A (ja) 皮膚外用剤
CN1329396C (zh) C－取代的三环异唑啉衍生物及其作为抗抑郁剂的用途
DE60124581D1 (de) Triazoloä4,5-düpyrimidinderivate als antithrombotische verbindungen
JP2600786B2 (ja) 育毛剤
JP2006169116A (ja) 液状化粧料
JPS62158204A (ja) 育毛剤
JP5963402B2 (ja) 皮膚外用剤
KR20240025496A (ko) 피부 세정제 조성물
JP2826905B2 (ja) 皮膚外用軟膏剤
TH27321A (th) ไบรไคเนติกออก เซไดเอซอล

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090701

Termination date: 20160826

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee