BRPI0721140A2

BRPI0721140A2 - P-mentano-3-carboxamida n-substituída e usos da mesma.

Info

Publication number: BRPI0721140A2
Application number: BRPI0721140-6A
Authority: BR
Inventors: Steffan Furrer; Sander Tondeur; Chris Winkel; Harry Renes
Original assignee: Givaudan Nederland Services Bv; Givaudan Sa
Priority date: 2006-12-20
Filing date: 2007-11-30
Publication date: 2014-04-01
Also published as: CN101583287A; KR20090113829A; US20100056636A1; JP2010513657A; MX2009006695A; EP2104436A1; WO2008075942A1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "P-MENTANO-3- CARBOXAMIDA N-SUBSTITUÍDA E USOS DA MESMA".

Campo da Invenção.

A presente invenção refere-se a composições e substâncias que tem um efeito refrescante fisiológico sobre a pele e a mucosa do corpo, es- pecialmente da cavidade oral, garganta e nariz. Mais particularmente, a pre- sente invenção se refere a p-mentano-3-carboxamidas N-substituídas e es- pecialmente a composições de sabor e/ou de fragrância compreendendo tal substância, o uso da mesma para comunicar ou melhorar um efeito refres- cante fisiológico em um produto para o consumidor, e a produtos para o consumidor compreendendo tal substância.

Antecedentes da Invenção

No campo de sabores e fragrâncias de produtos para o consu- midor, tais como gêneros alimentícios, bebidas, produtos do fumo e produtos para cuidados pessoais, sempre houve um grande interesse por compostos possuindo uma atividade refrescante fisiológica sobre o sistema nervoso do corpo, especialmente da pele e da mucosa da cavidade oral, semelhante ao obtido com o mentol.

Tais compostos podem ser acrescentados a preparações ingerí- veis, a produtos do fumo e/ou a produtos aplicados à pele, com o objetivo de estimular os receptores da sensação de frio do sistema nervoso nos tecidos superficiais da mucosa da cavidade oral ou a pele, criando assim uma sen- sação refrescante e/ou de frescor na boca ou sobre a pele.

O mentol foi usado extensivamente com esta finalidade, e princi- palmente como um intensificador de sabores de hortelã-pimenta (ver Perfu- me and Flavour Chemicals, Volume II, por Steffen Arctander, publicado em 1969, Item N0 1840) mas também em quantidades traço de imitação de man- teiga, caramelo, complexos de fruto e aromatizantes de alcaçuz. O mentol é bem conhecido pelo seu efeito refrescante fisiológico sobre a pele e as membranas mucosas da boca e foi extensivamente usado como um agente aromatizante (mentol que é um constituinte principal de óleo da hortelã- pimenta) em gêneros alimentícios, bebidas, dentifrícios, enxaguatórios bu- cais, etc, e como um componente em uma ampla faixa de variação de arti- gos de toucador, Iinimentos e loções para aplicação tópica. O mentol é tam- bém bem conhecido como aditivo para a produção do fumo com uma sensa- ção "refrescante” na boca quando se está fumando.

5 Está bem estabelecido que o efeito "refrescante" do mentol é um

efeito fisiológico devido à ação direta do mentol sobre as terminações nervo- sas do corpo humano responsável pela detecção de quente ou frio e não é devido ao seu calor latente de evaporação. Acredita-se que o mentol atue como um estímulo direto nos receptores da sensação de frio das termina- ções nervosas que por sua vez estimulam o sistema nervoso central.

Embora o mentol esteja bem estabelecido como um líquido refri- gerante fisiológico, o seu uso em algumas composições é prejudicado pelo seu odor do mentol forte e a sua volatilidade relativa.

Alguns outros compostos semelhantes ao mentol e possuindo atividade refrescante fisiológica também foram usados em quantidades traço em aromatizantes para fornecer elevação e frescor, por exemplo, mentona (Perfume and Flavour Chemicals, Item 1843) acetato e propionato de mentila {Perfume and Flavour Chemicals, Itens 1845 e 1852), e 3,3,5-trimetilciclo- hexanol (Perfume and Flavour Chemicals, Item 2998). A Patente Japonesa N0 39-19627 relata que 3-hidroximetil p-mentano (mentil carbinol) tem um sabor que estreitamente se parece com aquele do 1-mentol e sugere o seu uso como um aromatizante em doces, chicletes e fumos. Na Patente Suíça N0 484.032 certos ésteres sacarídios do mentol são propostos como aditivos do fumo. Na Patente Francesa N0 1.572.332, a Ν,Ν-dimetil 2-etilbutanamida é informado como possuindo um odor mentolado e um efeito refrescante, e é feita referência ao odor de mentol da N,N-dietil 2,2-dimetilpropanamida. Um efeito semelhante é informado para o N,N-dietil 2-etilbutanamida na Berichte 39, 1223, (1906). Um odor do mentol também foi informado para o 2,4,6- trimetíl-heptano-4-ol e 2,4,6-trimetil hept-2-em-4-ol na Parfums-Cosmetiques- Savons, maio de 1956, páginas 17-20. O efeito refrescante do mentol e ou- tros álcoois de terpeno relacionados e os seus derivados também foi estu- dado e informado em Koryo, 95, (1970), páginas 39-43. O 2,3-p-mentano diol também foi informado como possuindo um gosto refrescante agudo (Beilstein, Handbuch der Organischen Chemie, 4a edição (1923) volume 6, p. 744).

Na Patente US 4.136.163 (Wilkinson Sword) as p-mentano-3- 5 carboxamidas N-substituídas são divulgadas como possuindo a propriedade de estimular os receptores da sensação de frio do sistema nervoso do corpo humano para produzir uma sensação refrescante . Estes compostos têm muito pouco ou nenhum odor, são de volatilidade relativamente baixa e são substancialmente não-tóxicos. De acordo com a Patente US 4.136.163, a 10 sensação refrescante criada por estas carboxamidas N-substituídas sobre a pele, e membranas mucosas, por exemplo, na boca, varia tanto em intensi- dade quanto em duração, de um composto para outro composto. Na Patente US 4.136.163 é divulgada uma p-mentano-3-carboxamida alquilfenil- substituída.

Depois que o trabalho acima mencionado por Wilkinson Sword

foi publicado houve um grande interesse em se encontrar e desenvolver as p-mentano-3-carboxamidas N-substituídas mais potentes, isto é, tendo efeito mais intenso e/ou de longa duração. Das p-mentano-3-carboxamidas N- substituídas de Wilkinson Sword originais, três foram comercializadas com 20 sucesso: WS-3 (N-etil -p-mentano-3-carboxamida), WS-5 (etil 3- (p-mentano- 3- carboxamido) acetato) e WS-14 (N-terc-butil-3-p-mentano carboxamida). A WS-5 é conhecida como sendo significativamente mais refrescantes do que a WS-3. No Pedido de Patentes US N0 20050222256 foi informado que, para "(1R,3R,4S)-WS-5 altamente purificada", o resfriamento percebido é de 25 aproximadamente 2,5 a 3,0 vezes mais forte do que a WS-3. Ver também Mark Erman, Progress in Physiological Cooling Agents, Perfumer & Flavorist, volume 29, N0 8, páginas 34 a 50 (2004).

Séries adicionais de p-mentano-3-carboxamidas N-substituídas foram o objetivo de patentes e pedidos de patentes mais recentes. Por e- xemplo, na Patente Japonesa N0 2004059474, foi divulgada uma nova série de compostos refrigerantes a base de alquiloxi amidas de p-mentano.

As WO 2005/049553 e WO 2006/049553 ambas divulgam p- mentano-3-carboxamidas N-substituídas em que o substituinte da carboxa- mida é um composto aromático substituído que está ligado diretamente à dita porção carboxamida, isto é, por uma ligação covalente, ou por um grupo metileno não-substituído.

Uma revisão abrangente de compostos refrigerantes conhecidos no campo de sabores e fragrâncias é fornecida por Leffingwell et al. (http://leffingwell.com; "Cooler then menthot', atualizado em 5 de abril de 2006).

Como ficará claro a partir do que foi exposto acima, existe ainda o desejo de se encontrar novos estimulantes dos receptores da sensação de frio, especialmente estimulantes dos receptores da sensação de frio que são ainda mais potentes do que aqueles atualmente disponíveis. A presente in- venção procura assim fornecer tal estimulante do receptor da sensação de frio.

Sumário da Invenção

Os atuais inventores encontraram surpreendentemente que substâncias representadas pela seguinte fórmula (I):

e os ésteres das mesmas são capazes de comunicar e/ou me- lhorar um efeito refrescante fisiológico em um produto no qual elas sejam incorporadas, muito mais eficazmente do que as p-mentano-3-carboxamidas N-substituídas anteriormente conhecidas, mais particularmente, esta subs- tância foi encontrada como sendo significativamente mais potente, especi- almente mais forte e/ou com uma duração mais longa, do que qualquer das p-mentano-3-carboxamidas N-substituídas de técnica anterior.

Desse modo, foi encontrado que um efeito fisiológico refrescante muito intenso e/ou muito mais duradouro pode ser comunicado a um produto para o consumidor selecionado dos gêneros alimentícios, bebidas, produtos para cuidado oral, produtos cosméticos, produtos para cuidados pessoais e produtos do fumo, pela incorporação de uma quantidade eficaz de um ou mais dos estimulantes do receptor da sensação de frio acima mencionados representados pela dita fórmula (I) e/ou os ésteres comestíveis das mesmas, 5 a dita quantidade eficaz sendo inesperadamente baixa. Como será descrito posteriormente, a potência do presente estimulante do receptor da sensação de frio é consideravelmente mais alta do que aquela da WS-3, aproximada- mente por um fator de 10 mais alto, e aquela da WS-5, que, por enquanto, foi assumida como constituindo o estimulante do receptor da sensação de 10 frio mais potente da família das p-mentano-3-carboxamida N-substituída.

As substâncias que estruturalmente se parecem com os estimu- lantes do receptor da sensação de frio da presente invenção foram anterior- mente divulgadas na WO 2005/020897 como um exemplo de um agonista da Trp-p8, que é uma proteína do canal de cátion, preferivelmente expres- sada na próstata e que é encontrada sobre-expressada em diversos cânce- res, incluindo da próstata, da mama, do pulmão e o câncer do cólon. De a- cordo com a WO 2005/020897, a modulação da atividade da Trp-p8 pela ativação com um agonista pode ser valiosa como um produto terapêutico para manipular as células expressando o Trp-p8 de uma maneira específica, tipicamente inibindo o crescimento das mesmas e/ou induzindo a apoptose e/ou a necrose das mesmas. A administração oral ou tópica da dita substân- cia não é divulgada, a via preferida da administração é a parenteral. Nada é divulgado na WO 2005/020897 ensinando ou sugerindo à pessoa versada que as substâncias da presente invenção comunicam e/ou melhoram efeitos refrescantes fisiológicos sobre a pele e/ou sobre a mucosa.

Desse modo, a presente invenção fornece pela primeira vez, para as substâncias representadas pela fórmula (I) acima mencionadas, os seus usos como um estimulante do receptor da sensação de frio para comu- nicar e/ou aumentar um efeito refrescante fisiológico em um produto para o 30 consumidor, especialmente em um consumidor de produtos selecionado de gêneros alimentícios, bebidas, produtos de cuidado oral, produtos cosméti- cos, produtos para cuidados pessoais e produtos do fumo. Conseqüente- 10

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mente, a presente invenção também fornece composições refrescantes compreendendo um ou mais dos estimulantes presentes do receptor da sen- sação de frio, bem como uma ou mais substâncias de comunicação de sabor e/ou produtos de fragrância, que podem ser adequadamente aplicados para comunicar e/ou aumentar os ditos efeitos refrescantes bem como métodos para comunicar e/ou melhorar um efeito refrescante fisiológico na mesma, especialmente a sensação refrescante e/ou o frescor.

Descrição Detalhada da Invenção.

Consequentemente, um primeiro aspecto da presente invenção se refere a um estimulante do receptor da sensação de frio selecionado do grupo de substâncias com a seguinte fórmula (I):

O)

em que, o R representa o hidrogênio, hidroxila, oxo, alquila infe- rior ou alcoxila inferior;

R’ representa o hidrogênio ou alquila inferior;

XeY independentemente representam o hidrogênio, hidroxila, alquila inferior e alcoxila inferior;

e em que as linhas tracejadas representam uma ligação adicio- nal opcional ou uma porção alquileno-Ci-C2 opcional; e ésteres das mesmas e pelo menos 0,1 % em peso de uma ou mais das substâncias que comuni- cam sabor e/ou uma ou mais das substâncias que comunicam fragrância.

Uma modalidade preferida da presente invenção se refere a es- timulantes do receptor da sensação de frio, tal como definido acima, selecio- nado do grupo de substâncias da seguinte fórmula (II): (U)

em que, R representa o hidrogênio, hidroxila, alquila inferior ou alcoxila inferior; e ésteres dos mesmos.

Os atuais inventores encontraram que os estimulantes do recep- tor da sensação de frio supracitados são ingredientes muito úteis da aplica- 5 ção em gêneros alimentícios, bebidas, produtos para cuidados pessoais e produtos do fumo, os ditos estimulantes do receptor da sensação de frio sendo capazes de comunicar e/ou melhorar um efeito refrescante fisiológico em um produto ao qual são acrescentados. Em todas as partes do presente documento, o termo "efeito refrescante fisiológico" é usado para descrever o 10 impacto sensorial específico que é percebido via pele e mucosa, especial- mente nas cavidades orais e nasais bem como na garganta.

Tal como aqui utilizado o termo 'ésteres do mesmo’ abrange qualquer derivado do estimulante do receptor da sensação de frio presente e um ácido formado pela reação do dito ácido com o grupo hidroxila presente na dita substância. Os ditos ésteres são preferivelmente comestíveis, tipica- mente eles não são significativamente mais tóxicos do que o estimulante do receptor da sensação de frio representado pela fórmula (I). O dito ácido é tipicamente um ácido orgânico, tal como um ácido carboxílico C1-C6 substitu- ído ou não-substituído, linear ou ramificado, mais preferivelmente um ácido carboxílico C1-C4, mais preferivelmente um ácido carboxílico C1-C3, ou alter- nativamente um ácido inorgânico, tal como ácido fosfórico. Tais ésteres irão pelo menos até certo grau, possuir algumas características sensoriais da substância correspondente de acordo com fórmula (I) que não é esterificada. De acordo com uma modalidade preferida da invenção, o estimulante do receptor da sensação de frio é selecionado do grupo consistindo em subs- tâncias de acordo com a fórmula (I).

O termo "compreendendo" sempre que usado neste documento é destinado para indicar a presença de características determinadas, núme- ros inteiros, etapas, componentes, mas não impedir a presença ou a adição de um ou mais das outras características, inteiros, etapas, componentes ou grupos dos mesmos.

5 O termo "inferior" tal como aqui utilizado em conexão com os

termos "alcoxila" e "alquila", significa a referida porção compreendendo uma porção de uma cadeia de carbono de não mais do que seis átomos de car- bono, preferivelmente de não mais do que quatro átomos de carbono, e mais preferivelmente de não mais do que dois átomos de carbono. Em uma mo- 10 dalidade preferida, a alquila inferior é uma alquil-Ci-C6 saturada ramificada ou não-ramificada, preferivelmente uma alquila-Ci-C4, o mais preferivelmen- te uma alquila-Ci-C2. Em outra modalidade preferida, a alcoxila inferior é uma alcoxila Ci-C6 saturada ramificado ou não-ramificada, preferivelmente uma alcoxila-CrC4, o mais preferivelmente uma alcoxila-Ci-C2.

Em uma modalidade particularmente preferida da presente in-

venção, um estimulante do receptor da sensação de frio tal como definido aqui anteriormente é selecionado de tal modo que R representa hidrogênio, hidroxila, metila, etila, metóxi, etóxi, isopropóxi, e propóxi; R’ representa hi- drogênio, metila ou etila; XeY independentemente representam hidrogênio, 20 metila, etila, propila, isopropila, hidroxila, metóxi, etóxi, isopropóxi ou propóxi e as linhas tracejadas representam uma dupla ligação opcional ou uma por- ção metileno opcional.

Em uma modalidade particularmente preferida da invenção, R nas fórmulas (I) e (II) representa o hidrogênio, a hidroxila, o metóxi ou a me- tila e mais preferivelmente o hidrogênio ou a hidroxila.

Foi encontrado que o estimulante do receptor da sensação de frio de acordo com as fórmulas (I) ou (II) em que R representa o hidrogênio é ainda ligeiramente mais forte do que aquele em que R representa a hidroxila. Desse modo, em uma modalidade mais preferida da invenção, R nas fórmu- Ia (I) ou (II) representa o hidrogênio.

Em outra modalidade particularmente preferida da invenção R’ representa o hidrogênio, a hidroxila, o metóxi ou a metila e mais preferível- mente o hidrogênio.

Em uma modalidade particularmente preferida da invenção, X e

Y na fórmula (I) representam hidrogênio, hidroxila, metila, etila, metóxi ou etóxi, mais preferivelmente hidrogênio, metila, metóxi ou etóxi. É além disso particularmente preferido que X esteja na posição para ou meta. É além dis- so particularmente preferido que Y esteja na posição meta ou orto. Mais pre- ferivelmente XeY são escolhidos de tal modo que o radical aromático na fórmula (I) represente um dos seguintes: um radical fenila não-substituído; um radical 2-etoxifenila e um radical 3,4-dimetilfenila.

Tal como observado aqui anteriormente, as linhas tracejadas indicam a presença opcional de uma ligação covalente adicional ou de uma porção alquileno-Ci-C2, preferivelmente uma porção metileno, a dita porção formando uma estrutura cíclica em conjunto com os átomos de carbono aos quais está ligada. Sem desejar ficar restrito a qualquer teoria em particular, os atuais inventores acreditam que a presença da ligação adicional ou da porção alquileno limitam os graus de liberdade rotacionais que são mais res- tritos quando comparando com uma estrutura correspondente sem a ligação adicional ou porção alquileno, aumentando assim a eficácia estimulante da estrutura do receptor da sensação de frio. Desse modo, em uma modalidade particularmente preferida da invenção, os estimulantes do receptor da sen- sação de frio presentes compreendem uma ligação covalente adicional ou uma porção alquileno-Ci-C2 na posição indicada pelas linhas tracejadas na fórmula (I).

Os exemplos particularmente preferidos de estimulantes do re- ceptor da sensação de frio de acordo com a presente invenção incluem o (2- hidróxi-2-feniletil)-amida de ácido 2-isopropil-5-metil-ciclo-hexano carboxílico, fenil-etil-amida de ácido 2-isopropil-5-metil-ciclo-hexano carboxílico, N-(2- etóxi fenetil) -2-isopropil-5-metilciclo-hexano carboxamida, 2-isopropil-5- metil-N-((1S,2S) -2-fenil ciclopropil) ciclo-hexano carboxamida, N-(3,4-dimetil fenetil) -2-isopropil-5-metilciclo-hexano carboxamida e ésteres dos mesmos.

O arranjo estereoquímico específico do átomo de carbono assi- métrico da porção de mentano das substâncias representadas pelas fórmu- Ias (I) e (II) pode afetar tipicamente a sua potência relativa como um estimu- lante do receptor da sensação de frio. Em uma modalidade particularmente preferida do átomo de carbono n°. 1 da invenção do estimulante do receptor da sensação de frio presente está na configuração R, o átomo de carbono 5 n°. 2 está na configuração Seo átomo de carbono n°. 5 está na configura- ção R.

Um segundo aspecto da presente invenção se refere a composi- ções compreendendo um estimulante do receptor da sensação de frio repre- sentado pelas fórmulas (I) ou (II) acima em que R, R’, X, Y e as linhas trace- 10 jadas têm os mesmos significados que os definidos acima, bem como pelo menos 0,1 % em peso ou mais de substâncias de comunicação de sabor ou uma ou mais substâncias de comunicação de fragrância.

Estas composições tipicamente constituem composições de sa- bor ou composições de fragrância. Tais composições não são consideradas 15 como produtos para o consumidor, isto é, não são adequadas para o con- sumo e/ou para serem usadas por um consumidor tal como estão, mas são adequadas para aplicação em tais produtos para o consumidor, para comu- nicar ou melhorar nos mesmos os efeitos refrescantes fisiológicos, tal como será entendido pela pessoa versada na técnica.

Preferivelmente o sabor presente ou as composições de fra-

grância compreendem o estimulante do receptor da sensação de frio da in- venção em uma quantidade de pelo menos 2 ppm, calculado com base no peso seco dos sólidos, preferivelmente em uma quantidade dentro da faixa de variação de 5 a 100.000 ppm, mais preferivelmente dentro da faixa de 25 variação de 10 a 50.000 ppm, bem mais preferivelmente dentro da faixa de variação de 50 a 10.000 ppm.

A expressão "ppm" tal como aqui utilizada se refere a quantida- des expressas em partes por milhão, pela qual 1 ppm eqüivale a 1 mg/quilograma, conforme a sua significação habitual na técnica de sabores e fragrâncias.

Tal como aqui utilizado o termo "substância de comunicação de sabor" abrange qualquer substância de grau alimentício que seja capaz de comunicar um impacto sensorial detectável que é percebido via boca, espe- cialmente pela língua, e o epitélio olfativo na cavidade nasal, tipicamente em concentrações abaixo de 1 % em peso, mais preferivelmente abaixo de 0,1 % em peso. Os exemplos adequados de substâncias de comunicação de 5 sabor incluem álcoois, aldeídos, cetonas, ésteres, éteres, acetato, nitrilas, hidrocarboneto de terpeno, compostos heterocíclicos nitrogenados ou sulfu- rosos. Tipicamente, uma ou mais substâncias de comunicação de sabor po- dem ser compreendidas por óleos essenciais. As substâncias de comunica- ção de sabor de acordo com a invenção podem ser de origem natural ou 10 sintética. Muitas delas estão listadas nos textos de referência, tal como o livro de S. S. Arctander, Perfume and Flavor Chemicals, 1969, Montclair, New Jersey, EUA, ou as suas versões mais recentes, ou em outros traba- lhos de natureza semelhante, bem como na literatura de Patentes, abundan- te no campo de sabores. Será claro para a pessoa versada que o tipo de 15 substância de comunicação de sabor acrescentada dependerá inteiramente do tipo do produto para o consumidor ao qual a composição é acrescentada.

Em uma modalidade particularmente preferida da invenção, as composições tal como aqui anteriormente definido são fornecidas, compre- endendo uma ou mais substâncias aromatizantes contendo óleos, preferi- 20 velmente selecionados do óleo de hortelã-pimenta, do óleo de hortelã, de outros óleos de hortelã, óleo de cravo-da-índia, óleo de pirola, óleo de euca- lipto, óleo de anis, e óleo de canela.

Em uma modalidade preferida,b a composição de acordo com a presente invenção compreende uma ou mais substâncias de comunicação 25 de sabor em uma quantidade de pelo menos 0,1 % em peso calculada com base no peso dos sólidos secos, preferivelmente em uma quantidade dentro da faixa de variação de 0,5 % a 99 % em peso, mais preferivelmente dentro da faixa de variação de 1 % a 50 % em peso, bem mais preferivelmente den- tro do faixa de variação de 2 % a 25 % em peso.

Tal como aqui utilizado, o termo "substância de comunicação de

fragrância" é usado para indicar uma substância odorífera qualquer que é usada para comunicar um perfil de odor agradável total a uma composição, particularmente uma composição cosmética ou um produto de cuidado pes- soal. Uma variedade ampla de substâncias úteis como substâncias de co- municação de fragrância, incluindo por exemplo, aldeídos, cetonas e éste- res, que podem ser sintéticas ou podem ser derivadas de plantas de ocor- 5 rência natural ou de fontes animais. A planta que ocorre naturalmente e os óleos e os exsudados dos animais compreendendo misturas complexas das várias substâncias de comunicação de fragrância são conhecidos também para uso como materiais de fragrância. As substâncias de comunicação de fragrância que podem ser adequadamente usadas de acordo com a presen- 10 te invenção incluem pró-fragrâncias, tais como pró-fragrâncias de acetal, pró-fragrâncias de cetal, pró-fragrâncias de éster, pró-fragrâncias hidrolisá- veis inorgânicas e orgânicas e misturas das mesmas. As listas de substân- cias adequadas de comunicação de fragrância bem como os materiais com- preendendo as mesmas podem ser encontradas em Jornais usados por a- 15 queles da técnica, tais como "Perfume and Flavourist' ou o "Journal of Es- sential Oil Research".

Preferivelmente, uma ou mais substâncias de comunicação de fragrância são compreendidas na composição da presente invenção a um nível dentro da faixa de variação de 0,5 % a 99 % em peso, calculado com 20 base no peso dos sólidos secos. Preferivelmente uma ou mais substâncias de comunicação de fragrância estão presentes a um nível dentro do faixa de variação de 1 % a 50 % em peso, mais preferivelmente dentro do faixa de variação de 2 % a 25 % em peso, pelo peso seco da composição.

Tipicamente, nas presentes composições o estimulante do re- 25 ceptor da sensação de frio e uma ou mais substâncias de comunicação de sabor ou uma ou mais substâncias de comunicação de fragrância tal como aqui anteriormente definido são empregadas em uma razão ponderai dentro da faixa de variação de 0,001 a 10, preferivelmente dentro do faixa de varia- ção de 0,01 a 1, mais preferivelmente dentro do faixa de variação de 0,05 a 30 0,5.

Em uma modalidade particularmente preferida da invenção, a presente composição refrescante compreende um adicionalmente um esti- mulante do receptor da sensação de frio. Os exemplos adequados dos mesmos incluem mentol, WS-3, WS-23, WS-5, Iactato de mentila, mentoxi- propano-1,2-diol, 3-(10-mentóxi)-2-mentilpropano-1,2-diol, (-)-isopulegol, carboxilato de metil pirrolidona, cubelol e Ν,Ν-dimetil mentil succinamida.

5 A composição de acordo com presente invenção pode ser ade-

quadamente preparada na forma de um líquido, uma pasta ou um pó, tam- bém compreendendo um material de veículo, tal como maltodextrina, amido modificado, goma arábica, etanoI ou propileno glicol.

No caso de que a composição é uma composição de sabor, é 10 particularmente preferida que a composição seja um pó fluível livre. Tipica- mente tais composições de sabor compreendem um material de veículo de grau alimentício, isto é o material do veículo que é não-tóxico e não afeta significativamente as propriedades organolépticas da combinação do estimu- lante do receptor da sensação de frio e uma ou mais substâncias de comu- 15 nicação de sabor.

Em outra modalidade preferida, uma composição é fornecida compreendendo um estimulante do receptor da sensação de frio e uma ou mais substâncias de comunicação de sabor tal como aqui anteriormente de- finido, em que um ou mais dos ditos componentes são encapsulados em 20 uma matriz, tipicamente uma matriz de carboidrato, que é adequada para conservar componentes voláteis e forma uma barreira ao oxigênio e/ou à umidade. Em uma modalidade particularmente preferida da invenção, um ou mais dos ditos componentes são encapsulados em uma matriz de liberação controlada, por exemplo, para aplicações em chicletes, tais como as matri- 25 zes descritas na W02005/084458.

Em outro aspecto da invenção, um produto para o consumidor é fornecido selecionado de gêneros alimentícios, bebidas, produtos de cuida- dos orais, produtos cosméticos, produtos para cuidados pessoais e produtos do fumo, compreendendo um estimulante do receptor da sensação de frio tal 30 como aqui anteriormente definido, em uma quantidade eficaz para comuni- car ou melhorar no mesmo um efeito refrescante fisiológico.

De acordo com uma modalidade particularmente preferida da invenção, um produto para o consumidor é fornecido tal como aqui anterior- mente definido, em que a dita quantidade é uma quantidade variando de 0,0001 a 500 ppm, com base no peso total do dito produto, preferivelmente uma quantidade variando de 0,0005 a 50 ppm, mais preferivelmente varian- 5 do de 0,001 a 10 ppm, bem mais preferivelmente variando de 0,002 a 5 ppm.

De acordo com outra modalidade particularmente preferida da invenção, o dito produto para o consumidor é um gênero alimentício selecio- nado do grupo de doces, incluindo balas duras e macias, chiclete, películas comestíveis, losangos e pastilhas, sobremesas e sorvete; uma bebida sele- 10 cionada do grupo de bebidas suaves, bebidas alcoólicas e bebidas de leite; um produto de cuidado oral selecionado do grupo de pastas de dentes, en- xaguatórios bucais, fio dental, composições antiplaca e antigengivite; um produto de cuidado pessoal selecionado do grupo de desodorantes, compo- sições de produtos para sanitização e limpeza da pele, loções de barbeação; 15 ou um produto do fumo selecionado do grupo de fumar o fumo, mastigar o fumo bem como produtos de substitução do fumo.

De acordo com modalidade particularmente preferida da inven- ção, um produto para o consumidor tal como aqui anteriormente definido é fornecido, em que o dito produto para o consumidor adicionalmente compre- 20 ende pelo menos um, preferivelmente pelo menos dois, bem mais preferi- velmente pelo menos três outras substâncias de comunicação de sabor ou substâncias de comunicação de fragrância tal como aqui anteriormente defi- nido.

Em outro aspecto da invenção, é fornecido o uso de um estimu- 25 Iante do receptor da sensação de frio tal como aqui anteriormente definido, para comunicar e/ou aumentar um efeito refrescante fisiológico em um pro- duto para o consumidor selecionado de gêneros alimentícios, bebidas, pro- dutos de cuidado orais, produtos cosméticos, produtos pessoais e produtos do fumo.

Os exemplos específicos e modalidades preferidas dos ditos

produtos são fornecidos acima. Tipicamente, o uso compreende a incorpora- ção do estimulante do receptor da sensação de frio nos ditos produtos nas quantidades descritas aqui acima.

Em ainda outro aspecto da invenção, um método de comunica- ção ou aumento de um efeito refrescante fisiológico em um produto para o consumidor selecionado de gêneros alimentícios, bebidas, produtos de cui- 5 dado orais, os produtos cosméticos, produtos para cuidados pessoais e pro- dutos do fumo, são fornecidos, o dito método compreendendo incorporar no dito produto uma quantidade eficaz de um estimulante do receptor da sensa- ção de frio tal como aqui anteriormente definido.

De acordo com modalidade preferida da invenção, um método 10 tal como aqui anteriormente definido é fornecido, em que a dita quantidade é uma quantidade variando de 0,0001 a 500 ppm, com base no peso total do produto para o dito consumidor, preferivelmente uma quantidade variando de 0,0005 a 50 ppm, mais preferivelmente variando de 0,001 a 10 ppm, bem mais preferivelmente variando de 0,002 a 5 ppm.

Ainda outro aspecto da invenção fornece um método de prepa-

rar o estimulante do receptor da sensação de frio representado pela fórmula

(I) ou (II), ou um éster ou sal do mesmo. O dito processo tipicamente com- preende a reação de um ácido mentano carboxílico com uma amina repre- sentada pela seguinte fórmula (III):

(m)

ou um sal ou éster do mesmos, em que R, R’, X, os Y e as linhas

tracejadas têm o mesmo significado que definido aqui acima, em relação às fórmulas (I) e (II). Estas aminas estão comercialmente disponíveis e/ou a pessoa versada na técnica saberá como sintetizá-las de outros materiais iniciais comercialmente disponíveis. O ácido mentano carboxílico é preferi- 25 velmente um ácido mentano carboxílico ativado, isto é, ácido mentano car- boxílico que é mais reativo do que o ácido carboxílico original, como é en- tendido pela pessoa versada na técnica. O termo ácido carboxílico ativado, tipicamente abrange anidridos (mistos), os ésteres, cloretos ácidos ou bro- metos ácidos do ácido carboxílico, como serão reconhecidos por uma pes- soa versada. De acordo com presente invenção, o processo tipicamente compreende a combinação dos materiais iniciais acima mencionados e o aquecimento da mistura. O presente método de preparar substâncias de 5 modulação de sabor compreende processos que fazem o uso de reações convencionais. A dita reação preferivelmente é executada aquecendo os reagentes em um solvente orgânico ou uma mistura de solventes orgânicos, por exemplo, DMF/piridina, durante um período entre 0,1 a 10 horas. De a- cordo com os processos presentes os produtos da reação podem ser tipica- 10 mente isolados evaporando o solvente e opcionalmente adicionalmente puri- ficados utilização qualquer das técnicas conhecidas por uma pessoa versada tal como a cromatografia e a cristalização.

A presente invenção tal como aqui descrita será ilustrada agora por meio dos seguintes exemplos, que não são de modo nenhum destinados a limitar o escopo da proteção buscada, tal como definido nas reivindica- ções.

Exemplos.

Exemplo 1:

Preparação de (2-hidróxi-2-feniletil) - amida de ácido 2-isopropil-5-metil- ciclo-hexano carboxílico.

A uma solução de 1,5 g de 2-amino-1-feniletanol em 15 g de clo- reto de metileno foi acrescentados 2 g da trietilamina na temperatura ambi- ente. A esta solução foi acrescentada gradualmente na temperatura ambien- te, sem esfriar ou aquecer, 2 g do cloreto de p-mentano-3-carbonila. Durante 25 a adição, a mistura de reação inicia o refluxo em 35 °C. Agitação foi contínua durante 1 hora na temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 25 g do éter dietílico e lavada duas vezes com 50 ml de uma solução de ácido clorí- drico a 5 %. Depois de descartar a camada aquosa, a camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução de bicarbonato de sódio saturada. O 30 solvente foi evaporado e foram obtidos 2 g de (2-hidróxi-2-feniletil) - amida de ácido 2-isopropil-5-metil-ciclo-hexano carboxílico. A estrutura molecular foi confirmada usando espectroscopia de massa, 1H RMN e 13C RMN. Exemplo 2:

Preparação de fenil-etil-amida de ácido 2-isopropil-5-metil-ciclo-hexano car- boxílico.

A uma solução de 1,5 g de 2-feniletilamina em 15 g do cloreto de 5 p-mentano-3-carbonila 2 g da trietilamina foram acrescentados na tempera- tura ambiente. A esta solução, 2 g do cloreto de mentanoíla foram acrescen- tados gradualmente na temperatura ambiente, sem esfriar ou aquecer. Du- rante a adição, a mistura de reação inicia ao refluxo em 35 °C. A agitação foi continuada 1 hora na temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 25 g 10 do éter dietílico e lavada duas vezes com 50 ml de uma solução de ácido clorídrico a 5 %. Depois de descartar a camada de água, a camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução de bicarbonato de sódio saturada. O solvente foi evaporado e um resíduo muito viscoso foi obtido. Depois de es- friar a 0 0C o produto cristalizou-se. Um pentano foi acrescentado e o produ- 15 to foi filtrado. O produto foi lavado uma vez com pentano e seco em um forno de vácuo a 60 0C / 1 kPa (10 mbar). O rendimento foi 1 g de feniletil-amida de ácido 2-isopropil-5-metil-ciclo-hexano carboxílico, 95 % puro. A estrutura molecular foi confirmada usando espectroscopia de massa, 1H RMN e 13C RMN.

Exemplo 3:

Avaliação sensorial comparativa do produto de Exemplo 1.

Quatro soluções aquosas foram preparadas:

A. 20 ppm de mentol;

B. 2 ppm do produto tal como obtido no exemplo 1 dissolvido na

solução A;

C. 20 ppm WS-3 dissolvido em solução A; e

D. 2 ppm WS-3 dissolvido em solução A.

Estas soluções foram provadas e avaliadas por uma lista de per- fumistas. Houve um consenso geral nos resultados, que são os seguintes: Solução A foi descrita como: "refrigerante"; Solução B foi descrita como: "alto choque inicial de resfriamento", "resfriamento de longa duração", "percepção gelada na boca inteira", "algumas vezes quente"; Solução C foi descrita co- mo: "percepção fria mais neutra do que B", "resfriamento menos agressivo do que B”, "resfriamento de menos duração do que B"; Solução D foi descri- ta como: "percepção fria mais neutra do que B", "resfriamento menos agres- sivo do que B", "resfriamento de menos duração do que B"; a Solução B tem 5 uma força comparável à solução C e é muito mais forte do que a solução D. Exemplo 4:

Avaliação sensorial comparativa do produto de Exemplo 2.

Quatro soluções aquosas foram preparadas:

A. 20ppm mentol de;

B. 1 ppm do produto tal como obtido no exemplo 2 dissolvido na

solução A;

C. 20 ppm WS-3 dissolvido na solução A; e

D. 2 ppm WS-3 dissolvido na solução A.

Estas soluções foram provadas e avaliadas por uma lista de per- 15 fumistas. Houve um consenso geral nos resultados, que são como se segue: solução A foi descrita como: "refrigerante"; solução B foi descrita como: "per- cepção fria com uma sensação de dor", "resfriamento agressivo, de longa duração", "frio quase nocivo", "ligeiramente tinido"; a solução C foi descrita como: "percepção fria mais neutra do que B", "resfriamento menos agressivo 20 do que B", "resfriamento de menos duração do que B"; solução D foi descrito como: "percepção fria mais neutra do que B", "resfriamento menos agressivo do que B", "resfriamento de menos duração do que B"; a solução B tem uma força comparável à solução C e é muito mais forte do que a solução D. Exemplo 5:

Doces duros cozidos contendo o estimulante do receptor da sensação de frio: exemplo comparativo.

Três doces duros cozidos diferentes foram preparados utilizando as formulações como fornecido na Tabela 1.

Tabela 1: Formulação de doce duro cozido.

Ingredientes A (Controle) B (versão Melhora¬ C (versão Melhorada) da) Açúcar 220 (g) 220 (g) 220 (g) Ingredientes A (Controle) B (versão Melhora¬ C (versão Melhorada) da) Água 75 (g) 75 (g) 75 (g) Xarope de glicose 100 (g) 100 (g) 100 (g) 35 DE WS-3 50 (ppm) Produto tal como 5 (ppm) preparado no e- xemplo 1 Produto tal como 2,5 (ppm) preparado no e- xemplo 2 Os doces foram preparados de acordo com o seguinte procedi- mento. O açúcar, a água e o xarope de glicose são misturados e fervidos até 146 °C. A mistura é esfriada a 120 °C, o estimulante do receptor da sensa- ção de frio é acrescentado e cuidadosamente misturado. A mistura é vazada 5 sobre uma mesa de resfriamento e dobrada e moldada sobre um rolo.

Os doces preparados são avaliados por uma lista de perfumistas experientes. Produto foi descrito como "fornecendo frescor e percepção ge- lada" e "tendo um efeito refrescante imediato" e "não de longa duração". O produto A contendo WS-3 fornece em uma dosagem de 50 ppm WS-3 uma 10 sensação irritante na garganta. O Produto B compreendendo o produto pre- parado no exemplo 1, foi descrito como "fornecendo uma sensação refres- cante que é não irritante" e "muito mais de longa duração do que A". O efeito do produto B está na boca toda e tem um sabor restante gelado pelo tinido. O produto C compreendendo o produto preparado no exemplo 2, foi descrito 15 como "resfriamento de liberação lenta", "fornecendo um efeito frio na boca inteira", "sensação de dor tininte melhorando o efeito refrescante" e "de mui- to longa duração". A força de produtos A, B e C é comparável.

Exemplo 5:

Preparação de N- (2- etóxi fenetil) -2 -isopropil -5-metil ciclo-hexano- carboxamida.

O composto do título foi preparado depois do procedimento geral do Exemplo 1.

1H RMN (MeOD) δ. 7,21-7,13 (m, 2H), 6,94-6,73 (m, 2H), 4,11- 3,98 (m, 2Η), 3,50-3,32 (m, 2Η), 2,87-2,75 (t, 2Η), 2,20-2,03 (t, 1Η), 1,78- 1,49 (m, 4Η), 1,46-1,37 (t, 4Η), 1,33 (s, 1Η), 1,21-0,92 (m, 3Η), 0,91-0,82 (t, 6Η), 0,77-0,68 (d, 3H).

LC-MS: 332,3 (M +), 354,2 (M+23).

Exemplo 6:

Preparação de 2-isopropil-5-metil-N-((1S.2S)- 2-fenil ciclopropiQ-ciclo-hexano carboxamida.

O composto do título foi preparado depois do procedimento geral do Exemplo 1.

1H RMN (MeOD) δ: 7,29-7,06 (m, 5H), 2,88-2,78 (m, 1H), 2,23-

2,09 (t, 1H), 2,00 (s, 1H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,59-1,46 (t, 1H), 1,38 (s, 1H), 1,26-0,95 (m, 5H), 0,93-0,88 (d, 6H), 0,85-0,76 (d, 3H).

LC-MS: 300,0 (M +), 322,2 (M+23).

Exemplo 7:

15 Preparação de N-(3,4-dimetil fenetil) -2-isopropil- 5-etil ciclo-hexano carbo- xamida·

O composto do título foi preparado depois do procedimento geral do Exemplo 1.

1H RMN (DMSO) δ: 7,91-7,70 (t, 1H), 7,08-6,98 (d, 1H), 7,96- 7,84 (m, 2H), 3,32-3,09 (m, 2H), 2,67-2,55 (t, 2H), 2,22-2,10 (d, 6H), 2,08- 1,97 (t, 1H), 1,75-1,20 (m, 6H), 1,11-1,00 (m, 1H), 0,93-0,76 (m, 8H), 0,72-

0,61 (d, 3H).

LC-MS: 338,3 (M+23).

Exemplo 8:

25 Preparação de N-(4-hidróxi fenetil) -2-isopropil-5-metil ciclo-hexano carbo- xamida.

O composto do título foi preparado depois do procedimento geral do Exemplo 1.

GC-MS: 303 (M), 288, 184, 139, 120, 107, 83, 69, 55, 41, 30.

Exemplo 10:

Avaliação sensorial comparativa dos produtos de exemplos 5 a 9.

A um pequeno grupo de participantes do painel foi pedido para provar diversas soluções aquosas de compostos de acordo com a fórmula (I) e indicar que soluções tinham uma intensidade de resfriamento semelhante

a, ou ligeiramente mais alta, do que aquela de uma solução do mentol a 2 ppm. Os resultados são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1:

Composto Químico Exemplo Concentração Odor Comparação: 1-Mentol 2,0 ppm Menta Comparação: 1,5 ppm Nenhum N-etil p-mentanocarboxamida (WS-3) N-(2-hidróxi-2-feniletil)-2- 1 0,005 ppm Nenhum isopropil-5-metilciclo-hexano carboxamida 2-isopropil-5-metil-N-fenetilciclo- 2 0,2 ppm Nenhum hexano carboxamida N-(2-etoxifenetil)-2~isopropil-5- 5 0,002 ppm Nenhum metil ciclo-hexano carboxamida 2-isopropil-5-metil-N-((1S,2S) - 2- 6 0,1 ppm Nenhum fenil ciclopropil) ciclo-hexano carboxamida N-(3,4-dimetilfenetil)-2-isopropil- 7 0,002 ppm Nenhum 5-metil ciclo-hexano carboxami¬ da

Claims

1. Estimulante do receptor da sensação de frio selecionado do grupo de substâncias da seguinte fórmula (I): em que, R representa hidrogênio, hidroxila, oxo, alquila inferior ou alcoxi- la inferior; R' representa hidrogênio ou alquila inferior; XeY independentemente representam hidrogênio, hidroxila, alquila inferior e alcoxila inferior; e em que as linhas tracejadas representam uma ligação adicio- nal opcional ou uma porção alquileno-CrC2 opcional; e ésteres dos mes- mos.

2. Estimulante do receptor da sensação de frio de acordo com a reivindicação 1, em que R representa hidrogênio, hidroxila, metila, etila, me- tóxi, etóxi, isopropóxi, e propóxi; R’ representa hidrogênio, metil ou etila; X e Y independentemente representam hidrogênio, metila, etila, propila, isopropi- la, hidroxila, metóxi, etóxi, isopropóxi, ou propóxi e as linhas tracejadas re- presentam uma dupla ligação opcional ou uma porção metileno opcional.

3. Estimulante do receptor da sensação de frio de acordo com a reivindicação 1, em que o átomo de carbono n°. 1 está na configuração R, átomo de carbono n°. 2 está na configuração S e em que o átomo de carbo- no n°. 5 está na configuração R.

4. Estimulante do receptor da sensação de frio de acordo com reivindicação 1, selecionado do grupo de (2-hidróxi-2-feniletil) — amida de ácido 2- isopropil-5 -metil-ciclo-hexano carboxílico, feniletil-amida de ácido 2- isopropil-5 -metil-ciclo-hexano carboxílico, carboxamida de N-(2-etóxi fenetil) -2-isopropi!-5-metil ciclo-hexano, 2-isopropil-5-metil-N-((1S,2S)- 2-fenil ciclo- propil) ciclo-hexano carboxamida, N-(3,4-dimetil fenetil) -2-isopropil-5- metilciclo-hexano carboxamida e ésteres dos mesmos.

5. Estimulante do receptor da sensação de frio de acordo com reivindicação 1, selecionado do grupo de substâncias da seguinte fórmula (II): <formula>formula see original document page 24</formula> em que, R representa hidrogênio, hidroxila, alquil inferior ou alcoxila infe- rior; e ésteres dos mesmos.

6. Estimulante do receptor da sensação de frio de acordo com a r 10 reivindicação 5, em que R representa hidrogênio ou hidroxila.

7. Composição compreendendo um estimulante do receptor da sensação de frio, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e, pelo menos 0,1 % em peso de uma ou mais substâncias de comunicação de sabor ou uma ou mais substâncias de comunicação de fragrância.

8. Composição de acordo com a reivindicação 7, compreenden- do pelo menos 2 ppm do estimulante do receptor da sensação de frio.

9. Composição de acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que a composição compreende uma ou mais substâncias de comunicação de sa- bor ou uma ou mais substâncias de comunicação de fragrância em uma quantidade dentro da faixa de variação de 1 % a 50 % em peso, calculado com base no peso dos sólidos secos.

10. Produto para o consumidor selecionado de gêneros alimentí- cios, bebidas, produtos para cuidado oral, produtos cosméticos, produtos para cuidados pessoais e produtos do fumo, compreendendo um estimulante do receptor da sensação de frio como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 6, em uma quantidade eficaz para comunicar ou melhorar no mesmo um efeito refrescante fisiológico.

11. Produto para o consumidor de acordo com a reivindicação .10, em que a dita quantidade é uma quantidade variando de 0,0001 ppm a 500 ppm, com base no peso total do dito produto.

12. Produto para o consumidor de acordo com a reivindicação10 ou 11, também compreendendo pelo menos uma outra substância de comunicação de sabor ou pelo menos uma outra substância de comunica- ção de fragrância.

13. Produto para o consumidor de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, o dito produto sendo selecionado do grupo de balas duras e macias, chicletes, películas comestíveis, losangos, pastilhas, sobre- mesas, sorvetes, refrigerantes, bebidas alcoólicas, bebidas de leite, pastas de dentes, enxaguatórios bucais, fio dental, composições antiplaca, compo- sições de antigengivite, desodorantes, xampus, composições de limpeza da pele, loções, produtos para barbear, tabaco para fumar, fumo para mastigar, e produtos substitutos do tabaco.

14. Uso de um estimulante do receptor da sensação de frio co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para comunicar e/ou aumentar um efeito refrescante fisiológico em um produto para o consumidor selecionado de gêneros alimentícios, bebidas, produtos para cuidado oral, produtos cosméticos, produtos para cuidados pessoais e produtos do fumo.

15. Método de comunicação ou de aumento de um efeito refres- cante fisiológico em um produto para o consumidor selecionado de gêneros alimentícios, bebidas, produtos de cuidado oral, produtos cosméticos, produ- tos para cuidados pessoais e produtos do fumo, incorporando no mesmo uma quantidade eficaz de um estimulante do receptor da sensação de frio como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que a dita quantidade eficaz é uma quantidade variando de 0,0001 ppm a 500 ppm, com base no peso total do dito produto para o consumidor.