CN110168038B - 甲基薄荷醇衍生物以及含有其的冷感剂组合物 - Google Patents

Abstract

本发明解决了提供一种可用作冷感剂或感觉刺激剂的新型甲基薄荷醇衍生物的问题，其不具有不需要的刺激感、异味、和苦味等并且具有优异的清凉感或冷凉感的持续性。本发明的冷感剂组合物包含由通式(1)表示的甲基薄荷醇衍生物。[式(1)中，符号*表示不对称碳原子，X表示氢原子或取代基，并且Y为任选取代的碳数为6至20的芳基。]

Description

甲基薄荷醇衍生物以及含有其的冷感剂组合物

技术领域

本发明涉及新型甲基薄荷醇衍生物以及含有所述甲基薄荷醇衍生物的冷感剂组合物。进一步地，本发明涉及含有冷感剂组合物的感觉刺激剂组合物，和各自共混有所述感觉刺激剂组合物的风味或香味组合物(flavor or fragrance composition)以及制品。

背景技术

迄今为止，为人皮肤、口腔、鼻部和喉部提供清凉感觉(清凉感)或冷感觉(冷凉感)，即冷感效果的冷感剂已应用于牙膏、糖果(例如，口香糖和糖果等)、烟草制品、泥敷剂(poultices)、和化妆品等。作为提供清凉感和冷凉感的香料物质，1-薄荷醇目前已被广泛应用。然而，1-薄荷醇具有缺点，即其冷感效果缺乏持续性，并且当其使用量增加时，冷感效果增强但有时伴有苦味。

除1-薄荷醇以外，已提出和使用了很多化合物作为具有冷感效果的化合物。在例举迄今为止已提出的除1-薄荷醇以外的具有冷感效果的化合物时，可提及3-取代-对-薄荷烷(例如，参见专利文献1)、N-取代-对-薄荷烷-3-甲酰胺(例如，参见专利文献2和专利文献3)、1-薄荷基葡糖苷(例如，参见专利文献4)、3-(1-薄荷氧基)丙-1,2-二醇(例如，参见专利文献5)、3-羟基丁酸-1-薄荷酯(例如，参见专利文献6)、1-烷氧基-3-(1-薄荷氧基)丙-2-醇(例如，参见专利文献7)、3-羟甲基-对-薄荷烷酯(例如，参见专利文献8)、N-乙酰甘氨酸薄荷烷甲酯(例如，参见专利文献9)、1-异胡薄荷醇(例如，参见专利文献10)、 (2S)-3-{(1R,2S,5R)-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]氧基}-1,2-丙二醇(例如，参见专利文献11)、2-羟甲基薄荷醇(例如，参见专利文献12)、薄荷氧基链烷-1- 醇(例如，参见专利文献13)、(1-薄荷基氧基烷氧基)烷醇(例如，参见专利文献14)、N-取代-对-薄荷烷甲酰胺(例如，参见专利文献15和专利文献16)、N-α-(薄荷烷羰基)氨基酸酰胺(例如，参见专利文献17)、异胡薄荷醇衍生物(例如，参见专利文献18)、和甲基薄荷醇衍生物(例如，参见专利文献19)等。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开昭47-16647号公报

专利文献2：日本特开昭47-16648号公报

专利文献3：日本特表JP 2007-530689号公报

专利文献4：日本特开昭48-33069号公报

专利文献5：日本特开昭58-88334号公报

专利文献6：日本特开昭61-194049号公报

专利文献7：日本特开平2-290827号公报

专利文献8：日本特开平5-255186号公报

专利文献9：日本特开平5-255217号公报

专利文献10：日本特开平6-65023号公报

专利文献11：日本特开平7-82200号公报

专利文献12：日本特开平7-118119号公报

专利文献13：日本特开2001-294546号公报

专利文献14：日本特开2005-343915号公报

专利文献15：日本特表2007-511546号公报

专利文献16：日本特表2011-530608号公报

专利文献17：日本特开2008-115181号公报

专利文献18：WO 2013/033501 A1

专利文献19：WO 2016/153011 A1

发明内容

发明要解决的问题

然而，上述迄今为止提出的冷感剂具有某种程度的冷感效果，但对于冷感效果等的持续性仍未足够令人满意。此外，感觉刺激效果需要进一步改善。

因此，本发明的目的是提供新型甲基薄荷醇衍生物，其不具有不期望的刺激感、异味(peculiar smell)、或苦味等，且可用作清凉感或冷凉感的持续性优异的冷感剂或感觉刺激剂。

另外，本发明的另一个目的是提供含有新型甲基薄荷醇衍生物的冷感剂组合物，和含有该冷感剂组合物的感觉刺激剂组合物。

此外，本发明的又一个目的是提供共混有感觉刺激剂组合物的风味或香味组合物，和共混有感觉刺激剂组合物或风味或香味组合物的制品。

用于解决问题的方案

为了实现上述目的，本发明人已进行深入研究并且发现一种新的甲基薄荷醇衍生物，其在甲基薄荷醇骨架的1位处具有特定有机基团，具有强的冷感效果和优异的持续性，不具有苦味并用作冷感物质，进一步用作感觉刺激物质，并完成了本发明。

即，本发明涉及以下[1]至[19]。

[1]一种冷感剂组合物，其包括由以下通式(1)表示的甲基薄荷醇衍生物：

其中符号*表示不对称碳原子，X表示氢原子或取代基，并且Y表示可具有取代基的碳数为6至20的芳基。

[2]根据上述[1]所述的冷感剂组合物，其中通式(1)中的X表示氢原子、羟基、乙酰氧基、氧基、或甲基，并且通式(1)中的Y表示可具有取代基的苯基。

[3]根据上述[1]或[2]所述的冷感剂组合物，其中所述通式(1)由以下结构式(2)表示：

其中符号*表示不对称碳原子。

[4]根据上述[1]至[3]任一项所述的冷感剂组合物，其进一步包括至少一种除甲基薄荷醇衍生物以外的冷感物质。

[5]根据上述[4]所述的冷感剂组合物，其中除甲基薄荷醇衍生物以外的冷感物质为选自由以下组成的组的至少一种冷感物质：

选自薄荷醇、薄荷酮、樟脑、胡薄荷醇、异胡薄荷醇、桉树脑、库贝醇、乙酸薄荷酯、乙酸胡薄荷酯、乙酸异胡薄荷酯、水杨酸薄荷酯、水杨酸胡薄荷酯、水杨酸异胡薄荷酯、3-(1-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-甲基-3-(1-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-(1-薄荷氧基)乙-1-醇、3-(1-薄荷氧基)丙-1-醇、4-(1-薄荷氧基)丁-1-醇、3-羟基丁酸薄荷酯、乙醛酸薄荷酯、对-薄荷烷-3,8-二醇、1-(2- 羟基-4-甲基环己基)乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油缩酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯的碱金属盐、琥珀酸单薄荷酯的碱土金属盐、戊二酸单薄荷酯、戊二酸单薄荷酯的碱金属盐、戊二酸单薄荷酯的碱土金属盐、N-{[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基}甘氨酸、对-薄荷烷-3-羧酸甘油酯、薄荷醇丙二醇碳酸酯、薄荷醇乙二醇碳酸酯、对-薄荷烷-2,3-二醇、2-异丙基-N,2,3-三甲基丁酰胺、N-乙基-对-薄荷烷-3-甲酰胺、 3-(对-薄荷烷-3-甲酰胺)乙酸乙酯、N-(4-甲氧基苯基)-对-薄荷烷甲酰胺、N- 乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-环丙基-对-薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基甲基苯基)- 对-薄荷烷甲酰胺、N-(2-吡啶-2-基)-3-对-薄荷烷甲酰胺、N-(2-羟乙基)-2-异丙基-2,3-二甲基丁酰胺、N-(1,1-二甲基-2-羟乙基)-2,2-二乙基丁酰胺、环丙烷羧酸(2-异丙基-5-甲基环己基)酰胺、N-乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-[4-(2- 氨基-2-氧乙基)苯基]-对-薄荷烷甲酰胺、2-[(2-对-薄荷氧基)乙氧基]乙醇、2,6- 二乙基-5-异丙基-2-甲基四氢吡喃、反-4-叔丁基环己醇、N-[4-(氰基甲基)苯基]-2-异丙基-5,5-二甲基环己基甲酰胺、和N-[3-羟基-4-甲氧基苯基]-2-异丙基-5,5-二甲基环己基甲酰胺的一种或多种化合物；

选自木糖醇、赤藓糖醇、右旋糖、和山梨糖醇的一种或多种糖醇；和

选自日本薄荷油、胡椒薄荷油、留兰香油、和桉树油的一种或多种天然产物。

[6]一种感觉刺激剂组合物，其包括根据上述[1]至[5]任一项所述的冷感剂组合物。

[7]根据上述[6]所述的感觉刺激剂组合物，其进一步包括至少一种温感物质。

[8]根据上述[7]所述的感觉刺激剂组合物，其中所述温感物质为选自由以下组成的组的至少一种温感物质：

选自香草基甲基醚、香草基乙基醚、香草基丙基醚、香草基异丙基醚、香草基丁基醚、香草基戊基醚、香草基异戊基醚、香草基己基醚、异香草基甲基醚、异香草基乙基醚、异香草基丙基醚、异香草基异丙基醚、异香草基丁基醚、异香草基戊基醚、异香草基异戊基醚、异香草基己基醚、乙基香草基甲基醚、乙基香草基乙基醚、乙基香草基丙基醚、乙基香草基异丙基醚、乙基香草基丁基醚、乙基香草基戊基醚、乙基香草基异戊基醚、乙基香草基己基醚、香草醛丙二醇缩醛、异香草醛丙二醇缩醛、乙基香草醛丙二醇缩醛、香草基丁基醚乙酸酯、异香草基丁基醚乙酸酯、乙基香草基丁基醚乙酸酯、 4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3’-甲氧基-4’-羟苯基)-1,3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3’-乙氧基-4’-羟苯基)-1,3-二氧戊环、辣椒素、二氢辣椒素、去甲二氢辣椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素、双辣椒素、三高辣椒素、去二甲辣椒素(nornorcapsaicin)、去甲辣椒素、辣椒素醇、香草基辛酰胺(辛酸香草基酰胺)、香草基壬酰胺(壬酸香草基酰胺)、香草基癸酰胺(癸酸香草基酰胺)、香草基十一酰胺(十一酸香草基酰胺)、N-反-阿魏酰酪胺、N-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2E,4E-戊二烯酰哌啶、N-反-阿魏酰哌啶、N-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2E-戊烯酰哌啶、 N-5-(4-羟苯基)-2E,4E-戊二烯酰哌啶、胡椒碱、异胡椒碱、胡椒脂碱、异胡椒脂碱、苄哌苯胺、胡椒亭(piperettine)、胡椒油碱B、假荜茇酰胺A、胡椒酰胺、几内亚胡椒酰胺(guineenside)、胡椒林碱、胡椒酰胺C5:1(2E)、胡椒酰胺C7:1(6E)、胡椒酰胺C7:2(2E,6E)、胡椒酰胺C9:1(8E)、胡椒酰胺C9:2(2E,8E)、胡椒酰胺C9:3(2E,4E,8E)、崖椒酰胺(fagaramide)、山椒醇-I、山椒醇-II、羟基山椒醇、山椒酰胺、姜辣素、姜烯酚、姜油酮、甲基姜辣素、姜酮酚、千日菊素、胡椒脂碱、水蓼二醛(polygodial)(水蓼辣素(tadeonal))、异水蓼二醛、二氢水蓼二醛、和水蓼二醛(tadeon)的一种或多种化合物；和

选自辣椒油、辣椒油树脂、姜油树脂、金纽扣油树脂(千日菊提取物)、山椒提取物、山椒酰胺、黑胡椒提取物、白胡椒提取物、和蓼属提取物的一种或多种天然产物。

[9]一种风味或香味组合物，其包括根据上述[6]至[8]任一项所述的感觉刺激剂组合物。

[10]根据上述[9]所述的风味或香味组合物，其中所述感觉刺激剂组合物的含量为0.00001质量％至90质量％。

[11]一种制品，其包括根据上述[6]至[8]任一项所述的感觉刺激剂组合物，所述制品为选自由以下组成的组的任一种制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、烟草制品、准药物和药物。

[12]根据上述[11]所述的制品，其中感觉刺激剂组合物的含量为0.00001 质量％至50质量％。

[13]一种制品，其包括根据上述[9]或[10]所述的风味或香味组合物，所述制品为选自由以下组成的组的任一种制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、烟草制品、准药物和药物。

[14]根据上述[13]所述的制品，其中风味或香味组合物的含量为0.00001 质量％至50质量％。

[15]一种制品的制造方法，其包括将制品与根据上述[6]至[8]任一项所述的感觉刺激剂组合物共混，其中所述制品为选自由以下组成的组的任一种制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、烟草制品、准药物和药物。

[16]一种制品的制造方法，其包括将制品与根据上述[9]或[10]所述的风味或香味组合物共混，其中所述制品为选自由以下组成的组的任一种制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、烟草制品、准药物和药物。

[17]一种甲基薄荷醇衍生物，其由以下通式(1)表示：

其中符号*表示不对称碳原子，X表示氢原子或取代基，并且Y表示可具有取代基的碳数为6至20的芳基。

[18]根据上述[17]所述的甲基薄荷醇衍生物，其中通式(1)中的X表示氢原子、羟基、乙酰氧基、氧基、或甲基，并且通式(1)中的Y表示可具有取代基的苯基。

[19]根据上述[17]或[18]所述的甲基薄荷醇衍生物，其中所述通式(1)由以下结构式(2)表示：

其中符号*表示不对称碳原子。

发明的效果

本发明的含有甲基薄荷醇衍生物的冷感剂组合物具有强冷感强度以及明显的冷感。另外，所述冷感剂组合物具有优异的冷感效果的持续性以及较少的苦味。因此，本发明的冷感剂组合物与各种制品共混，使得可赋予这些制品持续性优异的清凉感或冷凉感。

具体实施方式

以下，将具体描述本发明，但本发明不受以下实施方案限定，并且可在不背离本发明范围的情况下适当地改进和实施。另外，在本说明书中，所述“由式(X)表示的化合物”有时简单地称为“化合物(X)”。

另外，在本说明书中，“重量％”和“质量％”具有相同定义。另外，当描述单位“ppm”时，其表示“重量ppm”。此外，表示数值范围的表述“至”用于包括其之前描述的作为下限值的数值和其之后描述的作为上限值的数值。

本发明的冷感剂组合物含有由以下通式(1)表示的甲基薄荷醇衍生物作为冷感物质。

[式(1)中，符号*表示不对称碳原子，X表示氢原子或取代基，并且Y表示可具有取代基的碳数为6至20的芳基。]

具体地，由通式(1)表示的甲基薄荷醇衍生物具有环己烷环结构，并且在 1位和2位处具有不对称碳原子。因此，存在由以下式(1-a)至(1-d)表示的四种非对映异构体。

由通式(1)表示的甲基薄荷醇衍生物优选反式。

在通式(1)中，X表示氢原子或取代基。

作为所述取代基，其实例包括羟基、乙酰氧基、氧基、碳数为1至10的烷基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基、和苯氧基等。作为碳数为1至10 的烷基，其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、和癸基等。

在X的上述实例中，从冷感的持续性、冷感强度、较少的苦味、和制造容易性的观点来看，X优选为氢原子、羟基、乙酰氧基、氧基、或甲基。

在通式(1)中，Y表示可具有取代基的碳数为6至20的芳基。

作为碳数为6至20的芳基，可提及碳数为6至20的单环芳香族基团、多环芳香族基团、或稠环芳香族基团。其具体实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、和茚基。

可包含在碳数为6至20的芳基中的取代基的实例包括：羟基；例如羟甲基、羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、1-羟丁基等碳数为1至4的羟烷基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、叔丁氧基、和苯氧基等碳数为1至6的烷氧基；巯基；例如硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基、硫代异丙氧基、硫代正丁氧基、硫代异丁氧基、硫代仲丁氧基、亚甲基二硫基、和硫代叔丁氧基等碳数为1至4的硫代烷氧基；例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、和己基等碳数为1至6的烷基；例如环戊基、环己基、和环庚基等碳数5至8的环烷基；例如氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子等卤素原子；苯基；例如苄基、苯乙基、和萘甲基等碳数为7至12的芳烷基；羧基；例如甲氧羰基、乙氧羰基、和苄氧羰基等碳数为2 至8的烷氧羰基；例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、和苯甲酰基等碳数为1至7 的酰基；羧酰胺基；例如二甲氨基、二乙氨基、和二丁氨基等碳数为2至8的二烷氨基；腈基；例如氰甲基、氰乙基、氰丙基、和氰丁基等氰烷基(其中烷基碳数为1至4)；例如环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、2-氧代丙酰基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、和四氢噻吩基等脂肪族杂环基；和例如四嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基(pyridyl group)、吡啶基(pyridinyl group)、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基(naphthyldinyl group)、噌啉基、苯并咪唑琳基、苯并噁唑基、和苯并噻唑基等芳香族杂环基。

本发明中，从冷感的持续性、冷感强度、较少的苦味、和制造容易性的观点来看，Y优选为可具有取代基的苯基。

例如，通过由以下方案1至5表示的方法合成本发明的甲基薄荷醇衍生物 (1)。然而，其合成方法不限于以下方案1至5的方法。

根据WO 2016/153011 A1中所描述的方法，由通过下式(3)表示的酮化合物(以下称为酮化合物(3))或通过下式(4)表示的醇化合物(以下称为醇化合物 (4))合成本发明的甲基薄荷醇衍生物(1)。此外，在下式(3)和(4)中，符号*表示不对称碳原子。

根据以下方案1中所示方法合成酮化合物(3)和醇化合物(4)。

[方案1]

(在上述方案1中，符号*表示不对称碳原子。)

步骤[A]、[B]和[D]可如Tetrahedron 1986,Vol.42,No.8,p2230中所描述的相同方式进行。即，步骤[A]可通过共轭加成(1,4-加成)反应进行，步骤[B] 可通过分子内普林斯反应进行，步骤[D]可通过共轭加成(1,4-加成)反应进行。另外，步骤[C]可通过使用例如镍或钯等常规使用的金属催化剂的氢化来进行。步骤[E]可以与J.Mol.Cat.A(1996),No.109,pp.201-208中描述的类似的方式，即氢化反应来进行。

接着，例如，由以下通式(11)表示的羧酸化合物(以下也称为“羧酸化合物(11)”)是根据以下方案2所示的方法由酮化合物(3)或醇化合物(4)合成的。

同时，例如，根据以下方案2中所示方法，由酮化合物(3)合成由通式(13) 表示的醛化合物(以下也称为“醛化合物(13)”)。

[方案2]

(在上述方案2中，符号*表示不对称碳原子，R¹和R²表示可具有取代基的直链或支链的碳数为1至10的烷基，V表示卤素原子，Ph表示苯基。)

在步骤[F]的卤化反应中，例如，可通过将醇化合物(4)与五氯化磷反应来合成卤化物(9)(V＝Cl)。另外，步骤[F]还可以J.Chem.Soc.Perkin Trans., (1990):pp.1275至1277中所描述的类似的方式进行。步骤[G]和[H]可以与英国专利申请公报No.1392907中所描述的那些类似的方式进行。步骤[I]、[J] 和[K]可以与德国专利申请公开No.102012202885中所描述的那些类似的方式进行。步骤[L]和[M]可以与J.Am.Chem.Soc.(2004),Vol.126,No.41,pp. 13312-13319中所描述的那些类似的方式进行。

例如，根据以下方案3中所示方法，可以由通过上述方法获得的羧酸化合物(11)合成本发明的由通式(1)表示的化合物。

(上述方案3中的符号*、X和Y具有如上述方案中的那些的相同定义。)

在根据方案3合成化合物的情况中，步骤[N]可如WO 2013/033501 A1号中的相同方法进行。

可选地，例如，根据以下方案4中所示方法，可以由羧酸化合物(11)合成本发明的由通式(1)表示的化合物。

(上述方案4中的符号*、X和Y具有如上述方案中的那些的相同定义。)

在根据方案4合成化合物的情况中，步骤[O]可以与日本特开昭47-16648 号公报或WO 2013/033501 A1类似的方式进行。

此外，例如，根据以下方案5中所示方法，还可以由羧酸化合物(11)合成本发明的由通式(1)表示的化合物。

(上述方案5中的符号*、X、和Y具有与以上方案中的那些的相同定义。)

在根据方案5合成化合物的情况中，可以通过甲磺酸化羧酸化合物(11) 将其转化至其活性酰基中间体，然后将活性酰基中间体与胺反应来进行步骤 [P]。

由式(1)表示的本发明的甲基薄荷醇衍生物的优选具体实例可提及以下化合物，但甲基薄荷醇衍生物不限于这些化合物。

在以下化合物中，Me表示甲基，Et表示乙基，并且Ac表示乙酰基。

如此获得的本发明的由通式(1)表示的甲基薄荷醇衍生物可具有强并且持久的冷感效果，并且可单独用作冷感剂或感觉刺激剂。

需要根据制品的种类和应用目的适当地改变本发明的甲基薄荷醇衍生物的适用范围和适用方法。然而，相对于制品的总组合物，本发明的甲基薄荷醇衍生物通常以1.0×10^-8质量％至50质量％的浓度使用，优选1.0×10^-7质量％至20质量％，并且特别优选1.0×10^-6质量％至5质量％。

在制备冷感剂组合物的情况中，需要根据制品的种类和应用目的适当改变甲基薄荷醇衍生物含量的适用范围和适用方法。然而，相对于冷感剂组合物的总质量，其含量通常为0.00001质量％至100质量％，优选0.0001质量％至 50质量％，并且特别优选0.001质量％至30质量％。

在含有本发明的甲基薄荷醇衍生物的冷感剂组合物中，至少一种本发明的甲基薄荷醇衍生物以外的冷感物质与本发明的甲基薄荷醇衍生物组合使用，使得可获得具有增加的冷感强度的冷感剂组合物。

此外，可制备含有具有增加的冷感强度的冷感剂组合物的感觉刺激剂组合物。

不属于本发明的甲基薄荷醇衍生物的冷感物质的实例包括：

例如薄荷醇、薄荷酮、樟脑、胡薄荷醇、异胡薄荷醇、桉树脑、库贝醇、乙酸薄荷酯、乙酸胡薄荷酯、乙酸异胡薄荷酯、水杨酸薄荷酯、水杨酸胡薄荷酯、水杨酸异胡薄荷酯、3-(1-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-甲基-3-(1-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-(1-薄荷氧基)乙-1-醇、3-(1-薄荷氧基)丙-1-醇、4-(1-薄荷氧基)丁-1-醇、3-羟基丁酸薄荷酯、乙醛酸薄荷酯、对-薄荷烷-3,8-二醇、1-(2- 羟基-4-甲基环己基)乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油缩酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯的碱金属盐、琥珀酸单薄荷酯的碱土金属盐、戊二酸单薄荷酯、戊二酸单薄荷酯的碱金属盐、戊二酸单薄荷酯的碱土金属盐、N-{[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基}甘氨酸、对-薄荷烷-3-羧酸甘油酯、薄荷醇丙二醇碳酸酯、薄荷醇乙二醇碳酸酯、对-薄荷烷-2,3-二醇、2-异丙基-N,2,3-三甲基丁酰胺、N-乙基-对-薄荷烷-3-甲酰胺、3-(对-薄荷烷-3-甲酰胺)乙酸乙酯、N-(4-甲氧基苯基)-对-薄荷烷甲酰胺、N- 乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-环丙基-对-薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基甲基苯基)- 对-薄荷烷甲酰胺、N-(2-吡啶-2-基)-3-对-薄荷烷甲酰胺、N-(2-羟乙基)-2-异丙基-2,3-二甲基丁酰胺、N-(1,1-二甲基-2-羟乙基)-2,2-二乙基丁酰胺、环丙烷羧酸(2-异丙基-5-甲基环己基)酰胺、N-乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-[4-(2- 氨基-2-氧乙基)苯基]-对-薄荷烷甲酰胺、2-[(2-对-薄荷氧基)乙氧基]乙醇、2,6- 二乙基-5-异丙基-2-甲基四氢吡喃、反-4-叔丁基环己醇、N-[4-(氰基甲基)苯基]-2-异丙基-5,5-二甲基环己基甲酰胺、和N-[3-羟基-4-甲氧基苯基]-2-异丙基-5,5-二甲基环己基甲酰胺等化合物(α)，以及其外消旋体和光学活性体；

例如木糖醇、赤藓糖醇、右旋糖、和山梨糖醇等糖醇(β)；

例如日本薄荷油、胡椒薄荷油、留兰香油、和桉树油等天然产物(γ)；和

以下中描述的化合物(δ)：JP 2001-294546 A、JP 2005-343915 A、JP 2007-002005 A、JP 2009-263664 A、JP 2010-254621 A、JP 2010-254622 A、 JP 2011-079953A、US 4136163 A、US 4150052 A、US 4178459 A、US 4190643 A、US 4193936 A、US 4226988A、US 4230688 A、US 4032661 A、US 4153679 A、US 4296255 A、US 4459425 A、US 5009893A、US 5266592 A、US 5698181 A、US 5725865 A、US 5843466 A、US 6231900 B1、US6277385 B1、US 6280762 B1、US 6306429 B1、US 6432441 B1、US 6455080 B1、US 6627233B1、US 7078066 B2、US 6783783 B2、US 6884906 B2、US 7030273 B1、US 7090832 B2、US2004/0175489 A1、US 2004/0191402 A1、US 2005/0019445 A1、 US 2005/0222256 A1、US2005/0265930 A1、US 2006/015819 A1、US 2006/0249167 A1、EP-A1-1689256、WO 2005/082154 A1、WO 2005/099473 A1、 WO 2006/058600 A1、WO 2006/092076 A1、WO 2006/125334 A1、和WO 2016/153011 A1。

这些可以作为一种单独使用，或通过共混其两种或多种来使用。优选含有选自由化合物(α)、糖醇(β)和天然产物(γ)组成的组的至少一种冷感物质。

本发明的甲基薄荷醇衍生物和不落入其中的冷感物质可以在不损害本发明效果的范围内以任何比例使用。然而，甲基薄荷醇衍生物与不落入其中的冷感物质以质量比计优选在1:99至90:10的范围内。

本发明的冷感剂组合物可与风味组合物或香味组合物(以下称为风味或香味组合物)、或与例如饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、烟草制品、准药物、和药物等制品共混。

另外，本发明的含有甲基薄荷醇衍生物的冷感剂组合物具有强且持续的冷感效果，因此通过混入该冷感剂组合物，可以制备具有冷感效果的感觉刺激剂组合物。

在制备感觉刺激剂组合物的情况中，需要根据制品种类和使用目的等适当地改变冷感剂组合物的共混量的适用范围和适用方法。然而，通常其共混量相对于感觉刺激剂组合物的总组成，为0.00001质量％至50质量％、优选 0.0001质量％至20质量％、并且特别优选0.001质量％至4质量％。本发明的感觉刺激剂组合物是赋予刺激感觉的效果的组合物。刺激感觉的效果的实例包括冷感效果和/或温感效果。因此，在本发明中，感觉刺激剂组合物作为还包括冷感剂组合物和/或温感剂组合物的概念来描述。

可通过将本发明的冷感剂组合物与温感物质组合使用，来调节感觉刺激剂组合物的刺激效果。温感物质的实例包括：

例如香草基甲基醚、香草基乙基醚、香草基丙基醚、香草基异丙基醚、香草基丁基醚、香草基戊基醚、香草基异戊基醚、香草基己基醚、异香草基甲基醚、异香草基乙基醚、异香草基丙基醚、异香草基异丙基醚、异香草基丁基醚、异香草基戊基醚、异香草基异戊基醚、异香草基己基醚、乙基香草基甲基醚、乙基香草基乙基醚、乙基香草基丙基醚、乙基香草基异丙基醚、乙基香草基丁基醚、乙基香草基戊基醚、乙基香草基异戊基醚、乙基香草基己基醚、香草醛丙二醇缩醛、异香草醛丙二醇缩醛、乙基香草醛丙二醇缩醛、香草基丁基醚乙酸酯、异香草基丁基醚乙酸酯、乙基香草基丁基醚乙酸酯、 4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3’-甲氧基-4’-羟苯基)-1,3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3’-乙氧基-4’-羟苯基)-1,3-二氧戊环、辣椒素、二氢辣椒素、去甲二氢辣椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素、双辣椒素、三高辣椒素、去二甲辣椒素、去甲辣椒素、辣椒素醇、香草基辛酰胺(辛酸香草基酰胺)、香草基壬酰胺(壬酸香草基酰胺)、香草基癸酰胺(癸酸香草基酰胺)、香草基十一酰胺(十一酸香草基酰胺)、N- 反-阿魏酰酪胺、N-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2E,4E-戊二烯酰哌啶、N-反-阿魏酰哌啶、N-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2E-戊烯酰哌啶、N-5-(4-羟苯基)-2E,4E-戊二烯酰哌啶、胡椒碱、异胡椒碱、胡椒脂碱、异胡椒脂碱、苄哌苯胺、胡椒亭、胡椒油碱B、假荜茇酰胺A、胡椒酰胺、几内亚胡椒酰胺、胡椒林碱、胡椒酰胺C5:1(2E)、胡椒酰胺C7:1(6E)、胡椒酰胺C7:2(2E,6E)、胡椒酰胺C9:1(8E)、胡椒酰胺C9:2(2E,8E)、胡椒酰胺C9:3(2E,4E,8E)、崖椒酰胺、山椒醇-I、山椒醇-II、羟基山椒醇、山椒酰胺、姜辣素、姜烯酚、姜油酮、甲基姜辣素、姜酮酚、千日菊素、胡椒脂碱、水蓼二醛(水蓼辣素)、异水蓼二醛、二氢水蓼二醛、和水蓼二醛等化合物(ε)，以及其外消旋体和光学活性体；

例如辣椒油、辣椒油树脂、姜油树脂、金纽扣油树脂(千日菊提取物)、山椒提取物、山椒酰胺、黑胡椒提取物、白胡椒提取物、和蓼属提取物等天然产物(ζ)；和

在JP H08-225564 A、JP 2007-015953 A、JP 2007-510634 A、JP 2008-505868 A、WO 2007/013811 A1、WO 2003/106404 A1、EP 1323356 A2、DE 10351422 A1、US 2005/0181022 A1、以及US 2008/0038386 A1中所描述的化合物(η)。

这些可以单独使用，或通过任选共混其两种或多种来使用。温感物质中，优选含有选自由化合物(ε)和天然产物(ζ)组成的组的至少一种温感物质。

在目标是冷感效果的情况中，只要通过共混温感物质不赋予温感效果，温感物质与冷感物质的共混比例可以是任何值，且通常，温感物质的共混量为冷感剂组合物总质量的0.001至0.95倍、优选0.01至0.5倍。在本发明的包括含有甲基薄荷醇衍生物的冷感剂组合物的感觉刺激剂组合物中，通过按照上述比例将温感物质添加至冷感剂组合物中，可实现冷感效果的进一步改进并且冷感效果增加。

在目标是温感效果的情况中，只要通过共混冷感剂组合物不赋予冷感效果，冷感剂组合物与温感物质的共混比例可以是任何值，且通常，冷感剂组合物的共混量为温感物质的总质量的0.001至0.95倍、优选0.01至0.5倍。

可与本发明的冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物一起包含的香料组分可提及各种合成香料、天然精油、合成精油、柑橘油、和动物性香料等，并且，例如，可使用在“ShuchiKanyo Gijutsu Shu(Koryo)Daiichibu (Known/Common Technical Book(Flavor orFragrances)Part I)”(1999年1月29 日，Japanese Patent Office发行)中所述的多种香料组分。

作为其中的代表实例，可提及α-蒎烯、柠檬烯、顺-3-己烯醇、苯乙醇、乙酸苏合香酯、丁香酚、玫瑰醚、芳樟醇、苯甲醛、麝香酮、Musk T(商品名，Takasago InternationalCorporation制造)、和Thesaron(商品名，Takasago International Corporation制造)等。

含有本发明的冷感剂组合物和上述香料组分、或本发明的感觉刺激剂组合物和上述香料组分的风味或香味组合物中的冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物的含量可根据香料组分或待与之一起混合的其他组分的种类、风味或香味组合物的使用目的等调整。例如，在香妆品用的香味组合物的情况中，通常冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物的含量相对于风味或香味组合物的总质量为0.00001质量％至90质量％、优选0.001质量％至50质量％、并且最优选0.01质量％至20质量％。

此外，在饮料或食品用的风味组合物的情况中，通常冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物的含量相对于风味或香味组合物的总质量为0.00001质量％至90质量％、优选0.0001质量％至50质量％、并且特别优选0.001质量％至30 质量％。

根据需要，包含冷感剂组合物的含有冷感剂组合物的风味或香味组合物，或包含感觉刺激剂组合物的含有感觉刺激剂组合物的风味或香味组合物，可包含常规用于风味或香味组合物的一种或两种以上的其他香料保留剂。作为在这种情况下的其他香料保留剂，其实例包括乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、己二醇、苯甲酸苄酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、氢化松香酸甲酯(hercolyn)、中链脂肪酸甘油三酯、和中链脂肪酸甘油二酯等，并且可包括其中的一种或两种以上。

本发明的冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物，如上所述，通过单独的冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物，或通过形成为包含冷感剂组合物的含有冷感剂组合物的风味或香味组合物、或包含感觉刺激剂组合物的含有感觉刺激剂组合物的风味或香味组合物，可用于赋予各种制品冷感或感觉刺激。

可通过本发明的冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物自身，或通过含有冷感剂组合物的风味或香味组合物或含有感觉刺激剂组合物的风味或香味组合物赋予冷感或感觉刺激的制品不特别限定。其实例包括：饮料；食品；例如清洗剂、厨房洗涤剂、和漂白剂等盥洗用品；例如除臭剂和芳香剂等空气护理制品；口腔用组合物；例如香味制品、底妆化妆品、彩妆化妆品、头发化妆品、防晒化妆品、和药用化妆品等香妆品；护发制品；例如肥皂等护肤制品；例如身体清洗剂等身体护理制品；入浴剂(bathing agent)；衣料用洗涤剂；衣料用柔软整理剂；气雾剂；日用品和杂货品；烟草制品；以及准药物或药物。

作为前述饮料，其实例包括例如果汁饮料类、水果酒类、乳饮料类、碳酸饮料类、清凉饮料类、保健饮料类、和酒精系饮料类(例如啤酒、啤酒风味饮料、highball、和chuhai)等饮料类；例如绿茶、乌龙茶、红茶、柿子叶茶、柑橘茶、低条纹竹茶、桑茶、鱼腥草茶、普洱茶、马黛茶、路易波士茶、匙羹藤茶、番石榴茶、咖啡、和可可等的茶饮料或嗜好饮料类；例如日式汤、西式汤和中国汤等汤类；以及各种速溶饮料；

作为前述食品，其实例包括例如冰激凌类、冰冻果子露类和冰糖果类的冷冻甜食类；例如果冻和布丁等甜点类；例如蛋糕、饼干、巧克力和口香糖等西式甜食类；例如豆沙包(饅頭bean-jam bun)、羊羹和米粉糕等日式甜食类；果酱类；糖果类；面包类；风味调味料类；各种速食食品；以及各种休闲食品类；

作为前述口腔用组合物，其实例包括牙膏、口腔清洁剂、漱口剂、含片、和口香糖类等；

作为前述香味制品，其实例包括浓香水、香水、淡香水、和古龙水等；

作为前述底妆化妆品，其实例包括洁面霜、雪花膏、清洁霜、冷霜、按摩膏、乳液、化妆水、美容液、面膜、和卸妆用品等；

作为前述彩妆化妆品，其实例包括粉底、蜜粉、干粉饼、爽身粉、胭脂、唇膏、腮红、眼线笔、睫毛膏、眼影、眉笔、眼膜、指甲油、和卸甲水等；

作为前述头发化妆品，其实例包括润发油、美发油、烫发液、发膏、定型液、发油、头发护理液、发乳、护发素、洗发水、发胶、润发浆、生发水、和染发剂等；

作为前述防晒化妆品，其实例包括晒黑制品、和防晒制品等；

作为前述药用化妆品，其实例包括止汗剂、须后水和凝胶、烫发剂、药用皂、药用香波和药用皮肤化妆品等；

作为前述护发制品，其实例包括洗发剂、护发素、二合一洗发剂、调理剂、护理剂、和发膜等；

作为前述肥皂，其实例包括化妆皂、浴用皂、香水皂、透明皂、和合成皂等；

作为前述身体清洗剂，其实例包括沐浴皂、体用香波、洗手皂、和面霜等；

作为前述浴用剂，其实例包括入浴剂(例如浴盐、浴片、和浴液)、沐浴泡沫(例如泡泡浴)、沐浴油(例如沐浴香水、和沐浴胶囊)、牛奶浴、沐浴啫喱、和沐浴块等；

作为前述洗涤剂，其实例包括衣料用重质洗涤剂、衣料用轻质洗涤剂、液体洗剂、洗濯皂、压缩洗涤剂、和皂粉等；

作为前述柔软整理剂，其实例包括柔软剂、和家具护理剂等；

作为前述清洗剂，其实例包括清洁剂、室内清洁剂、厕所清洁剂、浴室清洁剂、玻璃清洁剂、除霉剂、和排水管用清洁剂等；

作为前述厨房洗涤剂，其实例包括厨房用皂、厨房用合成皂、和餐具用洗涤剂等；

作为前述漂白剂，其实例包括氧化型漂白剂(例如氯系漂白剂、和氧系漂白剂)、还原型漂白剂(例如硫系漂白剂)、和光学漂白剂等；

作为前述气雾剂，其实例包括喷雾型、和粉末喷剂等；

作为前述除臭剂或芳香剂，其实例包括固体型、凝胶型、和液体型(水性和油性)等；

作为前述日用品和杂货品，其实例包括纸巾、和卫生纸等；

作为前述烟草制品，其实例包括卷烟、雪茄烟、烟斗烟草、烟管烟草、水烟、无烟烟草、加热型烟草、和电子烟等；

作为前述准药品，其实例包括液体沐浴剂、漱口剂、和例如喷雾型和水性液体型等的驱避剂等；

作为前述药物，其实例包括药用化妆品和药用洗液。

本发明的甲基薄荷醇衍生物的剂型，可以为混合物的形式。作为另一种剂型，例如可为以下的各种剂型，

通过在醇类、例如丙二醇、甘油、和二丙二醇等多元醇、或例如柠檬酸三乙酯、苯甲酸苄酯、和邻苯二甲酸二乙酯等酯中溶解甲基薄荷醇衍生物获得的液体状；

例如阿拉伯树胶、和黄蓍胶等天然胶质类；

通过用例如甘油脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等乳化剂乳化甲基薄荷醇衍生物获得的乳化状；

通过使用例如阿拉伯树胶等天然胶质、明胶、和糊精的赋形剂对甲基薄荷醇衍生物覆膜获得的粉末状；

通过使用例如非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、和两性表面活性剂等表面活性剂溶解或分散甲基薄荷醇衍生物获得的可溶化状或分散化状；和

通过用胶囊化剂处理甲基薄荷醇衍生物获得的微胶囊，并且

可根据目的选择并使用任意形式。

作为通过使用本发明的冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物、或包含其的含有冷感剂组合物的风味或香味组合物、或包含其的含有感觉刺激剂组合物的风味或香味组合物向如上述的各种制品赋予冷感或刺激感觉的方法，其实例如下：

根据赋予冷感或感觉刺激的制品的种类或制品的最终形态(例如，制品的形态如液体状、固体状、粉末状、凝胶状、雾状、和气溶胶状)，冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物、或包含其的含有冷感剂组合物的风味或香味组合物、或包含其的含有感觉刺激剂组合物的风味或香味组合物，可直接添加或施用至制品；

冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物、或包含其的含有冷感剂组合物的风味或香味组合物、或包含其的含有感觉刺激剂组合物的风味或香味组合物，例如，可溶于醇类或例如丙二醇或甘油等多元醇类中以形成液体状，然后，可将其直接添加或施用至制品；

上述组合物可通过使用例如阿拉伯树胶或黄蓍胶等天然胶质类或表面活性剂(例如，非离子表面活性剂如甘油脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、和两性表面活性剂)溶解或乳化分散以形成可溶解状或分散化状，然后，可将其添加或施用至制品；

上述组合物可通过使用例如阿拉伯树胶的天然胶质类、明胶、或糊精的赋形剂覆膜来形成粉末状，然后，可将其添加或施用至制品；并且

上述组合物可通过用胶囊化剂处理来形成微胶囊，然后，可将其添加或施用至制品。

此外，冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物、或包含其的含有冷感剂组合物的风味或香味组合物、或包含其的含有感觉刺激剂组合物的风味或香味组合物，可包括在例如环糊精等包合剂中来稳定组合物并且还使其持续释放，然后，其可使用。

冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物在赋予冷感或感觉刺激时向制品的添加量或施用量可以根据制品的种类或形式、赋予制品需要的冷感或感觉刺激的效果或作用等进行调整。冷感剂组合物或感觉刺激剂组合物的添加量或施用量相对于制品的质量，通常为0.00001质量％至50质量％、优选0.0001质量％至20质量％、并且特别优选0.001质量％至5质量％。

另外，风味或香味组合物在赋予冷感或感觉刺激时向制品的添加量或施用量可适当调整。风味或香味组合物的添加量或施用量相对于制品的质量，通常为0.00001质量％至50质量％、优选0.0001质量％至20质量％、并且特别优选0.001质量％至5质量％。

实施例

以下，通过使用以下设备和装置进行合成例和实施例中的生成物的测定。

核磁共振光谱：¹H-NMR：AM-500(500MHz)(Bruker Co.,Ltd.制造)

内部标准物质：四甲基硅烷

气相色谱(GC)：GC-2010AF(Shimadzu Corporation制造)

柱：DB-WAX(30m×0.32mm×0.5μm)(Hewlett-Packard Company制造)、 IC-1(30m×0.25mm×0.25μm)(Hewlett-Packard Company制造)、Rtx-1(30m× 0.25mm×0.25μm)(Restek,Inc.制造)手性柱(光学纯度测定)：Beta DEX^TM 225(30m×0.25mm×0.25μm)、BetaDEX^TM325(30m×0.25mm×0.25μm) (Supelco,Inc.制造)

高分辨率质谱(HRMS)：JMS-T100GCV(JEOL Ltd.制造)、LCMS-IT-TOF (ShimadzuCorporation制造)

旋光度：JASCO P-1020(JASCO Corporation制造)

熔点：熔点测定装置(序号：2678)(Anatec Corporation制造)

在以下实施例中制备的示例化合物(1-1)至(1-13)主要包括显示上述式 (1-b)和(1-d)的结构的反式体的混合物。

另外，在以下显示的示例化合物和比较化合物中，Me表示甲基，并且 Ac表示乙酰基。

[实施例1]示例化合物(1-1)(N-(2-羟基-2-苯乙基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)的合成

该反应在氮气氛中进行。将根据WO2016/153011 A1的方法获得的5-甲基薄荷基羧酸(25g，126mmol)、亚硫酰氯(10.2mL，1.12eq.)、甲苯(50mL)、和几滴二甲基甲酰胺(DMF)添加至100mL四颈烧瓶中，在室温下搅拌3小时。然后，将体系内的温度冷却至10℃以下，并且向其中缓慢添加(±)-2-氨基-1-苯基乙醇(19.0g，1.1eq.)、甲苯(75mL)、和三乙胺(22.8mL)。在混合物反应2.5 小时后，将反应溶液转移至分液漏斗中，并且向其中添加自来水和乙酸乙酯来进行清洗。用稀盐酸清洗油层两次，然后用饱和盐水溶液清洗一次，并且通过无水硫酸镁干燥。将所得溶液减压浓缩，并且用正庚烷/乙酸乙酯再结晶，从而获得作为白色晶体的N-(2-羟基-2-苯乙基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺(29.2g，产率73％)。

熔点：105℃至110℃

HRMS：质量318.2428([M+H]⁺)实测值318.2436

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ0.75(dd，3H，J＝10.8，7.0Hz)、0.84-0.92 (m，9H)、1.10-1.28(m，3H)、1.37-1.52(m，4H)、1.60-1.72(m，1H)、2.08-2.17 (m，1H)、3.29-3.46(m，1H)、3.53-3.84(m，2H)、4.87-4.91(m，1H)、5.79(br， 1H)、7.26-7.37(m，5H)(非对映异构体混合物)。

[实施例2]示例化合物(1-2)(N-((S)-2-羟基-2-苯乙基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)的合成

该反应在氮气氛中进行。将根据WO2016/153011 A1的方法获得的5-甲基薄荷基羧酸(1.31g，6.63mmol)、亚硫酰氯(0.58mL，1.2eq.)、甲苯(10mL)、和几滴DMF添加至100mL四颈烧瓶中，在室温下搅拌3小时。然后，将体系内的温度冷却至10℃以下，并且向其中缓慢添加(S)-2-氨基-1-苯基乙醇(1.00g， 1.1eq.)、和三乙胺(1.2mL)。在混合物反应2.5小时后，将反应溶液转移至分液漏斗中，并且向其中添加自来水和乙酸乙酯来进行清洗。用稀盐酸清洗油层两次，然后用饱和盐水溶液清洗一次，并且通过无水硫酸镁干燥。将所得溶液减压浓缩，并且通过进行柱色谱法(正庚烷/乙酸乙酯)来精制，从而获得作为白色晶体的N-((S)-2-羟基-2-苯乙基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺 (0.71g，产率34％)。

熔点：90℃至94℃

HRMS：质量318.2428([M+H]⁺)实测值318.2430

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ0.75(dd，3H，J＝10.8，6.9Hz)、0.85-0.92 (m，9H)、1.10-1.28(m，3H)、1.37-1.52(m，4H)、1.60-1.72(m，1H)、2.08-2.17 (m，1H)、3.29-3.45(m，1H)、3.54(d，1H，J＝3.9Hz(非对映异构体))、3.68 (d，1H，J＝3.3Hz(非对映异构体))、3.65-3.84(m，1H)、4.87-4.91(m，1H)、 5.79(br，1H)、7.26-7.37(m，5H)(非对映异构体混合物)。

[实施例3]示例化合物(1-3)(N-((R)-2-羟基-2-苯乙基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)的合成

该反应在氮气氛中进行。将根据WO2016/153011A1的方法获得的5-甲基薄荷基羧酸(1.31g，6.63mmol)、亚硫酰氯(0.58mL，1.2eq.)、甲苯(10mL)、和几滴DMF添加至100mL四颈烧瓶中，在室温下搅拌3小时。然后，将体系内的温度冷却至10℃以下，并且向其中缓慢添加(R)-2-氨基-1-苯基乙醇 (1.00g，1.1eq.)、和三乙胺(1.2mL)。在混合物反应2.5小时后，将反应溶液转移至分液漏斗中，并且向其中添加自来水和乙酸乙酯来进行清洗。用稀盐酸清洗油层两次，然后用饱和盐水溶液清洗一次，并且通过无水硫酸镁干燥。将所得溶液减压浓缩，并且通过进行柱色谱法(正庚烷/乙酸乙酯)来精制，从而获得作为白色晶体的N-((R)-2-羟基-2-苯乙基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺(0.49g，产率23％)。

熔点：89℃至94℃

HRMS：质量318.2428([M+H]⁺)实测值318.2433

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ0.75(dd，3H，J＝10.8，6.9Hz)、0.85-0.94 (m，9H)、1.10-1.28(m，3H)、1.37-1.52(m，4H)、1.60-1.72(m，1H)、2.08-2.17 (m，1H)、3.29-3.45(m，1H)、3.54-3.84(m，2H)、4.87-4.91(m，1H)、5.79(br， 1H)、7.25-7.37(m，5H)(非对映异构体混合物)。

[实施例4]示例化合物(1-4)(2-(2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)-1-苯乙基乙酸酯)的合成

该反应在氮气氛中进行。将实施例1中所得的示例化合物(1-1)(620mg，1.95mmol)、乙酰氯(0.15mL，1.1eq.)、三乙胺(0.81mL)、和甲苯(10mL)添加至100mL四颈烧瓶中，在室温下搅拌2小时。然后，将反应溶液转移至分液漏斗中，并且向其中添加自来水和乙酸乙酯来进行清洗。用稀盐酸清洗油层两次，然后用饱和盐水溶液清洗一次，并且通过无水硫酸镁干燥。将所得溶液减压浓缩，并且通过进行柱色谱法(正庚烷/乙酸乙酯)来精制，从而获得作为非晶固体的2-(2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)-1-苯乙基乙酸酯(275mg，产率39％)。

HRMS：质量359.2460实测值359.2431

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ0.76(dd，3H，J＝13.8，6.9Hz)、0.83-0.94 (m，9H)、1.10-1.28(m，2H)、1.33-1.51(m，4H)、1.55-1.69(m，2H)、2.03-2.09 (m，1H)、2.10(d，3H，J＝4.8Hz)、3.41-3.88(m，2H)、5.54(br，1H)、5.86 (m，1H)、7.29-7.38(m，5H)(非对映异构体混合物)。

[实施例5]示例化合物(1-5)(2-异丙基-5,5-二甲基-N-(2-氧代-2-苯乙基) 环己烷甲酰胺)的合成

该反应在氮气氛中进行。将根据WO2016/153011 A1的方法获得的5-甲基薄荷基羧酸(963mg，4.86mmol)、亚硫酰氯(0.42mL，1.2eq.)、甲苯(10mL)、和几滴DMF添加至100mL四颈烧瓶中，在室温下搅拌3小时。然后，将体系内的温度冷却至10℃以下，并且向其中缓慢添加2-氨基苯乙酮盐酸盐(1.00g， 1.2eq.)和三乙胺(1.5mL)。在将混合物加热并且在40℃下搅拌使其反应2.5小时后，将反应溶液转移至分液漏斗中，并且向其中添加自来水和乙酸乙酯来进行清洗。用稀盐酸清洗油层两次，然后用饱和盐水溶液清洗一次，并且通过无水硫酸镁干燥。将所得溶液减压浓缩，并且通过进行柱色谱法(正庚烷/ 乙酸乙酯)来精制，从而获得作为白色晶体的2-异丙基-5,5-二甲基-N-(2-氧代 -2-苯乙基)环己烷甲酰胺(632mg，产率77％)。

熔点：85℃至88℃

HRMS：质量315.2198实测值315.2190

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃₎：δ0.84(d，3H，J＝6.9Hz)、0.89-0.94(m，9H)、1.17-1.30(m，2H)、1.41-1.60(m，5H)、1.67-1.73(m，1H)、2.33(td， 1H，J＝11.1、5.0Hz)、4.78(d，2H，J＝4.3Hz)、6.52(br，1H)、7.51(t，2H， J＝7.8Hz)、7.63(t，1H，J＝7.5Hz)、7.99(d，1H，J＝7.5Hz).

[实施例6]示例化合物(1-6)(2-异丙基-5,5-二甲基-N-(2-苯丙基)环己烷甲酰胺)的合成

该反应在氮气氛中进行。将根据WO2016/153011 A1的方法获得的5-甲基薄荷基羧酸(963mg，4.86mmol)、亚硫酰氯(0.42mL，1.2eq.)、甲苯(10mL)、和几滴DMF添加至100mL四颈烧瓶中，在室温下搅拌3小时。然后，将体系内的温度冷却至10℃以下，并且向其中缓慢添加(±)-1-甲基-1-苯基乙胺 (722mg，1.1eq.)和三乙胺(0.81mL)。在将混合物加热并且在40℃下搅拌使其反应2.5小时后，将反应溶液转移至分液漏斗中，并且向其中添加自来水和乙酸乙酯来进行清洗。用稀盐酸清洗油层两次，然后用饱和盐水溶液清洗一次，并且通过无水硫酸镁干燥。将所得溶液减压浓缩，并且通过进行柱色谱法(正庚烷/乙酸乙酯)来精制，从而获得作为白色至浅黄色固体的2-异丙基-5,5-二甲基-N-(2-苯丙基)环己烷甲酰胺(1.05g，产率68％)。

熔点：80℃至85℃

HRMS：质量315.2562实测值315.2567

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ0.66(dd，3H，J＝17.1，6.9Hz)、0.79-0.92 (m，9H)、1.05-1.21(m，2H)、1.26(d，3H，J＝7.0Hz)、1.28-1.47(m，5H)、 1.48-1.69(m，1H)、1.91-2.00(m，1H)、2.89-3.02(m，1H)、3.11-3.39(m， 1H)、3.46-3.76(m，1H)、5.23(br，1H)、7.15-7.36(m，5H)(非对映异构体混合物)。

[实施例7]示例化合物(1-7)(2-异丙基-5,5-二甲基-N-((S)-2-苯丙基)环己烷甲酰胺)的合成

该反应在氮气氛中进行。将根据WO2016/153011 A1的方法获得的5-甲基薄荷基羧酸(1.00g，5.04mmol)、亚硫酰氯(0.40mL，1.1eq.)、甲苯(10mL)、和几滴DMF添加至100mL四颈烧瓶中，在室温下搅拌3小时。然后，将体系内的温度冷却至10℃以下，并且向其中缓慢添加(S)-1-甲基-1-苯基乙胺 (0.79mL，1.1eq.)和三乙胺(0.84mL)。在将混合物加热并且在40℃下搅拌使其反应2.5小时后，将反应溶液转移至分液漏斗中，并且向其中添加自来水和乙酸乙酯来进行清洗。用稀盐酸清洗油层两次，然后用饱和盐水溶液清洗一次，并且通过无水硫酸镁干燥。将所得溶液减压浓缩，并且通过进行柱色谱法(正庚烷/乙酸乙酯)来精制，从而获得作为无色非晶固体的2-异丙基-5,5-二甲基 -N-((S)-2-苯丙基)环己烷甲酰胺(1.26g，产率80％)。

熔点：125℃至133℃

HRMS：质量316.2635([M+H]⁺)实测值316.2635

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ0.67(dd，3H，J＝17.1，7.0Hz)、0.79-0.92 (m，9H)、1.05-1.21(m，2H)、1.26(d，3H，J＝7.0Hz)、1.28-1.47(m，5H)、 1.48-1.69(m，1H)、1.91-2.01(m，1H)、2.89-3.02(m，1H)、3.11-3.39(m， 1H)、3.46-3.76(m，1H)、5.22(br，1H)、7.17-7.36(m，5H)(非对映异构体混合物)。

[实施例8]示例化合物(1-8)(2-异丙基-5,5-二甲基-N-((R)-2-苯丙基)环己烷甲酰胺)的合成

该反应在氮气氛中进行。将根据WO2016/153011 A1的方法获得的5-甲基薄荷基羧酸(1.00g，5.04mmol)、亚硫酰氯(0.40mL，1.1eq.)、甲苯(10mL)、和几滴DMF添加至100mL四颈烧瓶中，在室温下搅拌3小时。然后，将体系内的温度冷却至10℃以下，并且向其中缓慢添加(R)-1-甲基-1-苯基乙胺 (0.79mL，1.1eq.)和三乙胺(0.84mL)。在将混合物加热并且在40℃下搅拌使其反应2.5小时后，将反应溶液转移至分液漏斗中，并且向其中添加自来水和乙酸乙酯来进行清洗。用稀盐酸清洗油层两次，然后用饱和盐水溶液清洗一次，并且通过无水硫酸镁干燥。将所得溶液减压浓缩，并且通过进行柱色谱法(正庚烷/乙酸乙酯)来精制，从而获得作为白色固体的2-异丙基-5,5-二甲基 -N-((R)-2-苯丙基)环己烷甲酰胺(1.21g，产率76％)。

熔点：127℃至134℃

HRMS：质量316.2635([M+H]⁺)实测值316.2636

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ0.66(dd，3H，J＝17.1，7.0Hz)、0.79-0.92 (m，9H)、1.05-1.21(m，2H)、1.26(d，3H，J＝7.0Hz)、1.28-1.47(m，5H)、 1.48-1.69(m，1H)、1.91-2.01(m，1H)、2.89-3.02(m，1H)、3.11-3.39(m， 1H)、3.46-3.76(m，1H)、5.22(br，1H)、7.15-7.36(m，5H)(非对映异构体混合物)。

[实施例9]示例化合物(1-9)(N-(4-羟苯基乙基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)的合成

该反应在氮气氛中进行。将根据WO2016/153011 A1的方法获得的5-甲基薄荷基羧酸(1.00g，5.04mmol)、亚硫酰氯(0.40mL，1.1eq.)、甲苯(10mL)、和几滴DMF添加至100mL四颈烧瓶中，在室温下搅拌3小时。然后，将体系内的温度冷却至10℃以下，并且向其中缓慢添加酪胺(0.83g，1.2eq.)和三乙胺(1.4mL)。在将混合物加热并且在70℃下搅拌使其反应4.5小时后，将反应溶液转移至分液漏斗中，并且向其中添加自来水、三氯甲烷、和THF来进行清洗。用稀盐酸清洗油层两次，然后用饱和盐水溶液清洗一次，并且通过无水硫酸镁干燥。将所得溶液减压浓缩，并且通过进行柱色谱法(正庚烷/乙酸乙酯)来精制，从而获得作为浅黄色固体的N-(4-羟苯基乙基)-2-异丙基-5,5- 二甲基环己烷甲酰胺(0.76g，产率47％)。

熔点：183℃至190℃

HRMS：质量318.2428([M+H]⁺)实测值318.2415

¹H-NMR(500MHz，DMSO-D₆)：δ0.72(d，3H，J＝6.9Hz)、0.80(d，3H， J＝6.9Hz)、0.84-0.89(m，6H)、1.03-1.13(m，2H)、1.20-1.41(m，6H)、1.49 (quid，1H，J＝7.1、2.2Hz)、2.14-2.23(m，1H)、2.56(t，2H，J＝7.2Hz)、 3.06-3.14(m，1H)、3.21-3.30(m，1H)、6.63-6.67(m，2H)、6.96(d，2H，J＝ 8.4Hz)、7.81(t，1H，J＝5.6Hz).

[实施例10]示例化合物(1-10)(2-异丙基-N-(4-甲氧基苯乙基)-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)的合成

该反应在氮气氛中进行。将根据WO2016/153011 A1的方法获得的5-甲基薄荷基羧酸(1.00g，5.04mmol)、亚硫酰氯(0.40mL，1.1eq.)、甲苯(10mL)、和几滴DMF添加至100mL四颈烧瓶中，在室温下搅拌3小时。然后，将体系内的温度冷却至10℃以下，并且向其中缓慢添加2-(4-甲氧基苯基)乙胺 (0.89mL，1.2eq.)和三乙胺(1.4mL)。在将混合物加热并且在40℃下搅拌使其反应2.5小时后，将反应溶液转移至分液漏斗中，并且向其中添加自来水和乙酸乙酯来进行清洗。用稀盐酸清洗油层两次，然后用饱和盐水溶液清洗一次，并且通过无水硫酸镁干燥。将所得溶液减压浓缩，并且通过进行柱色谱法(正庚烷/乙酸乙酯)来精制，从而获得作为白色固体的2-异丙基-N-(4-甲氧基苯乙基)-5,5-二甲基环己烷甲酰胺(1.29g，产率77％)。

熔点：86℃至88℃

HRMS：质量332.2584([M+H]⁺)实测值332.2572

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ0.73(d，3H，J＝6.9Hz)、0.83-0.90(m，9 H)、1.04-1.24(m，2H)、1.35-1.49(m，5H)、1.64(quid，1H，J＝6.8、2.5Hz)、 2.02(td，1H，J＝11.4、4.2Hz)、2.75(td，2H，J＝6.8、1.8Hz)、3.37-3.45(m， 1H)、3.53-3.61(m，1H)、3.79(s，3H)、5.35(br，1H)、6.85(d，2H，J＝8.7Hz)、 7.01(d，1H，J＝8.7Hz)。

[实施例11]示例化合物(1-11)(N-(3,4-二羟基苯基乙基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)的合成

该反应在氮气氛中进行。将根据WO2016/153011 A1的方法获得的5-甲基薄荷基羧酸(1.00g，5.04mmol)、亚硫酰氯(0.40mL，1.1eq.)、甲苯(10mL)、和几滴DMF添加至100mL四颈烧瓶中，在室温下搅拌3小时。然后，将体系内的温度冷却至10℃以下，并且向其中缓慢添加盐酸多巴胺(1.05g，1.1eq.) 和三乙胺(2.1mL)。在将混合物加热并且在60℃下搅拌使其反应4.5小时后，将反应溶液转移至分液漏斗中，并且向其中添加自来水、三氯甲烷、和THF来进行清洗。用稀盐酸清洗油层两次，然后用饱和盐水溶液清洗一次，并且通过无水硫酸镁干燥。将所得溶液减压浓缩，并且通过进行柱色谱法(正庚烷/乙酸乙酯)来精制，从而获得作为浅橙色非晶固体的N-(3,4-二羟基苯基乙基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺(0.20g，产率12％)。

HRMS：质量334.2377([M+H]⁺)实测值334.2387

¹H-NMR(500MHz，DMSO-D₆)：δ0.73(d，3H，J＝6.9Hz)、0.80(d，3H， J＝6.9Hz)、0.83-0.88(m，6H)、1.06-1.14(m，2H)、1.23-1.39(m，5H)、1.47-1.54 (m，1H)、2.14-2.21(m，1H)、2.46-2.54(m，2H)、3.08-3.14(m，1H)、3.18-3. 26(m，1H)、6.41(dd，1H，J＝8.0、2.0Hz)、6.55(d，1H，J＝2.0Hz)、6.61 (d，1H，J＝7.9Hz)、7.81(t，1H，J＝5.5Hz)、8.52-8.70(br，2H).

[实施例12]示例化合物(1-12)(N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺)的合成

该反应在氮气氛中进行。将根据WO2016/153011 A1的方法获得的5-甲基薄荷基羧酸(1.00g，5.04mmol)、亚硫酰氯(0.40mL，1.1eq.)、甲苯(15mL)、和几滴DMF添加至100mL四颈烧瓶中，在室温下搅拌3小时。然后，将体系内的温度冷却至10℃以下，并且向其中缓慢添加高藜芦胺(homoveratrylamine) (1.16g，1.1eq.)和三乙胺(0.91mL)。在将混合物在室温下搅拌2小时后，将反应溶液转移至分液漏斗中，并且向其中添加自来水和乙酸乙酯来进行清洗。用稀盐酸清洗油层两次，然后用饱和盐水溶液清洗一次，并且通过无水硫酸镁干燥。将所得溶液减压浓缩，并且通过进行柱色谱法(正庚烷/乙酸乙酯)来精制，从而获得作为白色固体的N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺(1.49g，产率82％)。

熔点：85℃至89℃

HRMS：质量361.2617实测值361.2633

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ0.73(d，3H，J＝6.9Hz)、0.83-0.90(m，9 H)、1.07-1.25(m，2H)、1.35-1.50(m，5H)、1.60-1.68(m，1H)、2.02(td， 1H，J＝11.3、4.3Hz)、2.70-2.81(m，2H)、3.41-3.48(m，1H)、3.58(hex， 1H，J＝6.8Hz)、3.87(d，6H，J＝3.1Hz)、5.38(br，1H)、6.70-6.75(m，2H)、 6.78-6.84(m，1H).

[实施例13]示例化合物(1-13)(2-异丙基-5,5-二甲基-N-苯乙基环己烷甲酰胺)的合成

该反应在氮气氛中进行。将根据WO2016/153011 A1的方法获得的5-甲基薄荷基羧酸(1.00g，5.04mmol)、亚硫酰氯(0.40mL，1.1eq.)、甲苯(25mL)、和几滴DMF添加至100mL四颈烧瓶中，在室温下搅拌3小时。然后，将体系内的温度冷却至10℃以下，并且向其中缓慢添加苯乙胺(0.70mL，1.1eq.)和三乙胺(0.91mL)。在将混合物在室温下搅拌2小时后，将反应溶液转移至分液漏斗中，并且向其中添加自来水和乙酸乙酯来进行清洗。用稀盐酸清洗油层两次，然后用饱和盐水溶液清洗一次，并且通过无水硫酸镁干燥。将所得溶液减压浓缩，并且通过进行柱色谱法(正庚烷/乙酸乙酯)来精制，从而获得作为白色固体的2-异丙基-5,5-二甲基-N-苯乙基环己烷甲酰胺(1.12g，产率 73％)。

熔点：90℃至93℃

HRMS：质量302.2478([M+H]⁺)实测值302.2478

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ0.73(d，3H，J＝6.9Hz)、0.83-0.92(m， 9H)、1.06-1.24(m，2H)、1.34-1.48(m，5H)、1.65(quid，1H，J＝6.9，2.5Hz)、2.02(td，1H，J＝11.3，4.4Hz)、2.75-2.85(m，2H)、3.41-3.49(m，1H)、 3.61(hex，1H，J＝6.8Hz)、5.37(br，1H)、7.16-7.34(m，5H).

[实施例14]示例化合物(1-1)的感官评价

通过将示例化合物(1-1)与迄今为止已知的比较化合物1至4比较来进行感官评价。根据WO 2016/153011 A1中所述方法合成比较化合物1、3、和4，并且根据WO 2005/020897 A1中所述方法合成比较化合物2。将示例化合物 (1-1)和比较化合物1至4分别配制为30ppm水溶液，并且该水溶液用于进行评价。

由三位调香师(flavorist)进行评价。将水溶液置于口中并且在漱口后吐出，评价口腔中冷感的强度、持续性和品质。

[感官结果]

·示例化合物(1-1)具有非常强烈的冷感，并且该冷感相对于比较化合物 3或4的那些为明显更强的。另外，该冷感持续60分钟以上。

·比较化合物2具有与示例化合物(1-1)相同的冷感强度和持续性，并且其冷感非常强烈并且具有持续性。

·关于冷感的起始，示例化合物(1-1)比比较化合物1至4明显更快。当将示例化合物(1-1)置于口中时感觉到强烈的冷感，并且示例化合物(1-1)的例如苦味等杂味比比较化合物2至4少。

·关于冷感的品质，示例化合物(1-1)产生的冷感比比较化合物1至4产生的那些更清晰(sharper)且更丰富(richer)。此外，示例化合物(1-1)具有的灼热感和刺痛感比比较化合物1至4弱，并且具有明显的冷感。

[实施例15]示例化合物(1-2)的感官评价

制备示例化合物(1-2)的30ppm水溶液并且用于进行评价。

由三位调香师进行评价。将水溶液置于口中并且在漱口后吐出，评价口腔中冷感的强度、持续性和品质。

[感官结果]

·示例化合物(1-2)的冷感非常强烈，并且持续90分钟以上。

·当示例化合物(1-2)置于口中时感觉到强烈的冷感并且未感觉到苦味。该冷感的品质为清晰且丰富的，并且未感觉到灼热感和刺痛感。

[实施例16]示例化合物(1-3)的感官评价

制备示例化合物(1-3)的30ppm水溶液并且用于进行评价。

由三位调香师进行评价。将水溶液置于口中并且在漱口后吐出，评价口腔中冷感的强度、持续性和品质。

[感官结果]

·示例化合物(1-3)的冷感非常强烈，并且持续60分钟以上。

·当将示例化合物(1-3)置于口中时感觉到强烈的冷感并且未感觉到苦味。该冷感的品质为清晰且丰富的，并且未感觉到灼热感和刺痛感。

[实施例17]示例化合物(1-5)的感官评价

制备示例化合物(1-5)的30ppm水溶液并且用于进行评价。

由三位调香师进行评价。将水溶液置于口中并且在漱口后吐出，评价口腔中冷感的强度、持续性和品质。

[感官结果]

·示例化合物(1-5)的冷感逐渐感觉变强并且在峰值时间非常强烈，并且几乎感觉不到其他感觉感和刺痛感。冷感持续60分钟以上。

[实施例18]牙膏赋香评价

对用1-薄荷醇和比较化合物1、或1-薄荷醇和示例化合物(1-1)赋香的牙膏进行感官评价。

根据以下配方制备牙膏(A)至(C)。

(A)牙膏基料990g+牙膏风味BASE 4g+1-薄荷醇4g+乙醇(EtOH)2g

(B)牙膏基料990g+牙膏风味BASE 4g+1-薄荷醇4g+比较化合物1 (在EtOH中1％)2g

(C)牙膏基料990g+牙膏风味BASE 4g+1-薄荷醇4g+示例化合物 (1-1)(在EtOH中1％)2g

牙膏风味BASE的配方如下。

表1

牙膏基料的配方如下。

表2

由三位调香师进行评价。将约1g牙膏置于牙刷上，以常规刷牙方法刷牙约5分钟。刷牙并且漱口，然后评价口腔中冷感的强度、持续性和品质。

[评价注释]

牙膏(B)和牙膏(C)具有比牙膏(A)更强的冷感效果，并且牙膏(C)具有与牙膏(B)相同的冷感效果。另外，与牙膏(B)相比，牙膏C明显表现出牙膏风味BASE的风味特征，并且其冷感也是明显的。牙膏(B)和牙膏(C)都表现出30 分钟以上的冷感效果。

[实施例19]漱口剂赋香评价

对用1-薄荷醇和比较化合物1、或1-薄荷醇和示例化合物(1-1)赋香的漱口剂进行感官评价。

根据以下配方制备漱口剂(D)至(F)。

(D)漱口剂基料999g+漱口剂风味BASE 0.35g+1-薄荷醇0.45g+乙醇 (EtOH)0.2g

(E)漱口剂基料999g+漱口剂风味BASE 0.35g+1-薄荷醇0.45g+比较化合物1(在EtOH中10％)0.2g

(F)漱口剂基料999g+漱口剂风味BASE 0.35g+1-薄荷醇0.45g+示例化合物(1-1)(在EtOH中10％)0.2g

漱口剂风味BASE的配方如下。

表3

另外，漱口剂基料配方如下。

表4

由三位调香师进行评价。将20mL漱口剂置于口中并且漱口后吐出，评价口腔中冷感的强度、持续性和品质。

[评价注释]

漱口剂(E)和漱口剂(F)具有比漱口剂(D)更强的冷感效果，并且漱口剂(F) 具有与漱口剂(E)相同的冷感效果。另外，与漱口剂(E)相比，漱口剂(F)明显表现出漱口剂风味BASE的薄荷风味特征，并且其冷感也是明显的。漱口剂 (E)和漱口剂(F)都表现出30分钟以上的冷感效果。

[实施例20]口香糖赋香评价

对用1-薄荷醇和迄今为止已知的比较化合物5(Takasago InternationalCorporation制造的“Coolact(注册商标)10”)、或1-薄荷醇和示例化合物(1-1) 赋香的口香糖进行感官评价。

根据以下配方制备口香糖(G)至(I)。

(G)口香糖基料990g+薄荷风味BASE 7.3g+1-薄荷醇0.7g+乙醇 (EtOH)2g

(H)口香糖基料990g+薄荷风味BASE 7.3g+1-薄荷醇0.7g+比较化合物5 2g

(I)口香糖基料990g+薄荷风味BASE 7.3g+1-薄荷醇0.7g+示例化合物(1-1)(在EtOH中10％)2g

薄荷风味BASE的配方如下。

表5

口香糖基料的配方如下。

表6

由三位调香师进行评价。将约1g口香糖置于口中，咀嚼约5分钟后吐出，然后评价口腔中冷感的强度、持续性和品质。

[评价注释]

口香糖(H)和口香糖(I)具有比口香糖(G)更强的冷感效果，并且即使口香糖(I)中的冷感剂的共混量为口香糖(H)中的1/10，口香糖(I)也具有等于或强于口香糖(H)的冷感效果。进一步地，口香糖(I)在咀嚼开始时表现出稍微清晰的冷感，并且流通良好的冷感在口腔内扩散。另外，在口香糖吐出后感觉到 30分钟以上的冷感效果。

[实施例21]糖果赋香评价

对用1-薄荷醇和迄今为止已知的比较化合物5(Takasago InternationalCorporation制造的“Coolact(注册商标)10”)、或1-薄荷醇和示例化合物(1-1) 赋香的糖果进行感官评价。

根据以下配方制备糖果(J)至(L)。

(J)糖果基料998g+草本风味(herb flavor)BASE 0.9g+1-薄荷醇0.9g+ 乙醇(EtOH)0.2g

(K)糖果基料998g+草本风味BASE 0.9g+1-薄荷醇0.9g+比较化合物 5 0.2g

(L)糖果基料998g+草本风味BASE 0.9g+1-薄荷醇0.9g+示例化合物 (1-1)(在EtOH中10％)0.2g

草本风味BASE的配方如下。

表7

另外，糖果基料的配方如下。

表8

[糖果的制法]

将砂糖、淀粉糖浆、和净化水混合并且加热至150℃。然后，将火熄灭，称量面团，并且将香料等与其混合。在将其温度保持在135℃至140℃的同时，将混合物流入模具中并成形。冷却后从模具中移出混合物，制备约3g每粒的糖果。

由三位调香师进行评价。将一粒糖果含入口中舔舐溶解，在糖果完全消失后，评价口腔中冷感的强度、持续性和品质。

[评价注释]

糖果(K)和糖果(L)具有比糖果(J)更强的冷感效果，并且即使糖果(L)中冷感剂的共混量为糖果(K)中的1/10，糖果(L)也具有等于或强于糖果(K)的冷感效果。此外，糖果(L)先表现出清晰并且明显的清凉感，不久后清凉感变为刺激咽喉后部的清凉感。未感觉到杂味。另外，在糖果吐出后感觉到30分钟以上的冷感效果。

[实施例22]香波赋香评价

对用1-薄荷醇和迄今为止已知的比较化合物5(Takasago InternationalCorporation制造的“Coolact(注册商标)10”)、或1-薄荷醇和示例化合物(1-1) 赋香的香波进行感官评价。

根据以下配方制备香波(M)至(O)。

(M)体用香波基料900g+1-薄荷醇30g+二丙二醇(DPG)70g

(N)体用香波基料900g+1-薄荷醇30g+比较化合物5(在DPG中10％) 70g

(O)体用香波基料900g+1-薄荷醇30g+示例化合物(1-1)(在DPG中1％) 70g

体用香波基料的配方如下。

表9

(组分)	(共混量g)
		月桂醛C-12	0.1
黄葵内酯	10
		降龙涎香醚	7.0
乙酸苄酯(benz acetate)	3.5
		佛手柑油(Bergamot oil)	30
康辛醛	13
		香茅醇	5.5
黑醋栗基料	10
		α-大马酮	1.0
γ-癸内酯	3.0
		二甲基苯并甲醇(Dimethyl benzene carbinol)	13
二丙二醇	63.9
		乙基芳樟醇	35
海风醛	0.6
		2-乙基苯酚(phlorol)	5.0
葡萄柚油	40
		半乳糖脂50％DPG溶液	55
二氢茉莉酮酸甲酯	240
		洋茉莉基丙醛	17
3-顺-己烯基乙酸酯	1.5
		3-顺-己烯基水杨酸酯	13
3-顺-己烯-1-醇	2.5
		加州柠檬油	110
铃兰醛	70
		母菊酯	0.2
γ-甲基紫罗兰酮	4.0
		圆柚甲烷(Methyl pamplemousse)	5.0
龙涎酮(Orbiton/Iso-E-super)	100
		苯乐戊醇(Phenoxanol)	15
乙酰水杨酸	1.0
		Veltol plus(乙基麦芽酚)	0.2
Verdox(乙酸邻叔丁基环己酯)	25
		总量	900

评价由包括男性和女性监测员的五位监测员进行。男性监测员和女性监测员分别用约3mL香波和约9mL香波洗头，评价洗去香波后的冷感的强度和持续性。

[评价注释]

香波(N)和香波(O)具有比香波(M)强的冷感效果，并且即使香波(O)中的冷感剂的共混量为香波(N)中的1/10，香波(O)也具有等于或强于香波(N)的冷感效果。

[实施例23]啤酒风味饮料赋香评价

制备分别用1-薄荷醇和迄今为止已知的比较化合物5(Takasago InternationalCorporation制造的“Coolact(注册商标)10”)、或1-薄荷醇和示例化合物(1-1)赋香的啤酒风味饮料(P)至(R)，并且进行感官评价。啤酒风味饮料(P)至(R)的配方显示如下。

(P)非酒精啤酒味饮料1000g+1-薄荷醇1mg(1ppm)

(Q)非酒精啤酒味饮料1000g+1-薄荷醇1mg(1ppm)+比较化合物5 1mg(1ppm)添加

(R)非酒精啤酒味饮料1000g+1-薄荷醇1mg(1ppm)+示例化合物(1-1) 0.1mg(0.1ppm)添加

非酒精啤酒味饮料的配方如下。

表10

非酒精啤酒味饮料中所含的啤酒风味的配方如下。

表11

由五位成年监测员进行评价。饮用约50mL冷却至2℃至6℃的啤酒风味饮料，评价冷感的强度、持续性和品质。

[评价注释]

啤酒风味饮料(Q)和啤酒风味饮料(R)具有比啤酒风味饮料(P)更强的冷感效果，并且即使啤酒风味饮料(R)中的冷感剂的共混量为啤酒风味饮料(Q)的 1/10，啤酒风味饮料(R)也具有等于或强于啤酒风味饮料(Q)的冷感效果。此外，与啤酒风味饮料(Q)相比，啤酒风味饮料(R)具有良好且令人愉快的冷感。

[实施例24]冷感强度的评价(TRPM8活性评价)

一般而言，例如薄荷醇等具有冷感效果的化合物通常通过激活作为冷刺激受体的黑素瘤(melastatin)瞬时受体电位通道8(TRPM8)来诱导冷感(例如，参见J.Neurobiol.(2004),Vol.61,PP.3-12)。因此，为了评价冷感强度，根据以下步骤，评价在实施例中获得的示例化合物在TRPM8激活作用中的EC₅₀值。

(1)人TRPM8稳定表达细胞系的制备

使用PCR方法从质粒RC220615(Origene制造)中扩增全长人TRPM8基因。将获得的PCR产物亚克隆至pcDNA5/FRT/TO(Thermo Fisher Scientific K.K. 制造)中，然后，使用Flp-InT-Rex系统(Thermo Fisher Scientific K.K.制造)将其导入Flp-In293293细胞(Thermo Fisher Scientific K.K.制造)中，来制备人 TRPM8稳定表达细胞系。

(2)人TRPM8活性的评价

以50,000细胞/孔的比例将培养的人TRPM8稳定表达细胞系接种至聚-D- 赖氨酸包被的96孔微型板(Corning Incorporated制造)中，向其添加1μg/mL的强力霉素(doxycycline)(Takara Bio Inc.制造)，然后在37℃下培养接种的细胞一夜，来诱导人TRPM8的表达。

用缓冲液替换培养液，然后，向其添加荧光钙指示剂(Fluo4-AM：Dojindo 制造)，在37℃下培养细胞30分钟，并且将其转移至荧光读板仪(FlexStation3： MolecularDevices,LLC.)。以0.1μM至1000μM的最终浓度添加示例化合物，并且在32℃的设备温度下，测定当用485nm波长激发时具有525nm波长的荧光的变化，来计算EC₅₀值。

下表中显示示例化合物在TRPM8激活作用中的EC₅₀值。

表12

根据表12的结果，示例化合物(1-1)至(1-13)全部显示低EC₅₀值，表明示例化合物具有高冷感效果。

虽然已详细并参考具体实施方案描述了本发明，但可在不背离本发明的精神和范围的情况下进行各种的变更或改变，这对本领域技术人员是显而易见的。本申请基于2017年1月10日递交的日本专利申请No.2017-001852，将其内容引入于此以作参考。

Claims (23)

1.一种冷感剂组合物，其包括由以下通式(1)表示的甲基薄荷醇衍生物：

其中符号*表示不对称碳原子，X表示氢原子、羟基、乙酰氧基、碳数为1至10的烷基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基、或苯氧基，并且Y表示可具有取代基的苯基，

所述取代基为羟基；碳数为1至4的羟烷基；碳数为1至6的烷氧基；巯基；碳数为1至4的硫代烷氧基；碳数为1至6的烷基；碳数5至8的环烷基；卤素原子；苯基；碳数为7至12的芳烷基；羧基；碳数为2至8的烷氧羰基；碳数为1至7的酰基；羧酰胺基；碳数为2至8的二烷氨基；腈基；其中烷基碳数为1至4的氰烷基；脂肪族杂环基；或芳香族杂环基。

2.根据权利要求1所述的冷感剂组合物，其中所述通式(1)中的X表示氢原子、羟基、乙酰氧基、或甲基。

3.根据权利要求1或2所述的冷感剂组合物，其中所述通式(1)由以下结构式(2)表示：

其中符号*表示不对称碳原子。

4.根据权利要求1或2所述的冷感剂组合物，其进一步包括至少一种除所述甲基薄荷醇衍生物以外的冷感物质。

5.根据权利要求3所述的冷感剂组合物，其进一步包括至少一种除所述甲基薄荷醇衍生物以外的冷感物质。

6.根据权利要求4所述的冷感剂组合物，其中除所述甲基薄荷醇衍生物以外的冷感物质为选自由以下组成的组的至少一种冷感物质：

选自薄荷醇、薄荷酮、樟脑、胡薄荷醇、异胡薄荷醇、桉树脑、库贝醇、乙酸薄荷酯、乙酸胡薄荷酯、乙酸异胡薄荷酯、水杨酸薄荷酯、水杨酸胡薄荷酯、水杨酸异胡薄荷酯、3-(1-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-甲基-3-(1-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-(1-薄荷氧基)乙-1-醇、3-(1-薄荷氧基)丙-1-醇、4-(1-薄荷氧基)丁-1-醇、3-羟基丁酸薄荷酯、乙醛酸薄荷酯、对-薄荷烷-3,8-二醇、1-(2-羟基-4-甲基环己基)乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油缩酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯的碱金属盐、琥珀酸单薄荷酯的碱土金属盐、戊二酸单薄荷酯、戊二酸单薄荷酯的碱金属盐、戊二酸单薄荷酯的碱土金属盐、N-{[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基}甘氨酸、对-薄荷烷-3-羧酸甘油酯、薄荷醇丙二醇碳酸酯、薄荷醇乙二醇碳酸酯、对-薄荷烷-2,3-二醇、2-异丙基-N,2,3-三甲基丁酰胺、N-乙基-对-薄荷烷-3-甲酰胺、3-(对-薄荷烷-3-甲酰胺)乙酸乙酯、N-(4-甲氧基苯基)-对-薄荷烷甲酰胺、N-乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-环丙基-对-薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基甲基苯基)-对-薄荷烷甲酰胺、N-(2-吡啶-2-基)-3-对-薄荷烷甲酰胺、N-(2-羟乙基)-2-异丙基-2,3-二甲基丁酰胺、N-(1,1-二甲基-2-羟乙基)-2,2-二乙基丁酰胺、环丙烷羧酸(2-异丙基-5-甲基环己基)酰胺、N-乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-[4-(2-氨基-2-氧乙基)苯基]-对-薄荷烷甲酰胺、2-[(2-对-薄荷氧基)乙氧基]乙醇、2,6-二乙基-5-异丙基-2-甲基四氢吡喃、反-4-叔丁基环己醇、N-[4-(氰基甲基)苯基]-2-异丙基-5,5-二甲基环己基甲酰胺、和N-[3-羟基-4-甲氧基苯基]-2-异丙基-5,5-二甲基环己基甲酰胺的一种或多种化合物；

选自木糖醇、赤藓糖醇、右旋糖、和山梨糖醇的一种或多种糖醇；和

选自日本薄荷油、胡椒薄荷油、留兰香油、和桉树油的一种或多种天然产物。

7.根据权利要求5所述的冷感剂组合物，其中除所述甲基薄荷醇衍生物以外的冷感物质为选自由以下组成的组的至少一种冷感物质：

选自薄荷醇、薄荷酮、樟脑、胡薄荷醇、异胡薄荷醇、桉树脑、库贝醇、乙酸薄荷酯、乙酸胡薄荷酯、乙酸异胡薄荷酯、水杨酸薄荷酯、水杨酸胡薄荷酯、水杨酸异胡薄荷酯、3-(1-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-甲基-3-(1-薄荷氧基)丙-1,2-二醇、2-(1-薄荷氧基)乙-1-醇、3-(1-薄荷氧基)丙-1-醇、4-(1-薄荷氧基)丁-1-醇、3-羟基丁酸薄荷酯、乙醛酸薄荷酯、对-薄荷烷-3,8-二醇、1-(2-羟基-4-甲基环己基)乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油缩酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯、琥珀酸单薄荷酯的碱金属盐、琥珀酸单薄荷酯的碱土金属盐、戊二酸单薄荷酯、戊二酸单薄荷酯的碱金属盐、戊二酸单薄荷酯的碱土金属盐、N-{[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基}甘氨酸、对-薄荷烷-3-羧酸甘油酯、薄荷醇丙二醇碳酸酯、薄荷醇乙二醇碳酸酯、对-薄荷烷-2,3-二醇、2-异丙基-N,2,3-三甲基丁酰胺、N-乙基-对-薄荷烷-3-甲酰胺、3-(对-薄荷烷-3-甲酰胺)乙酸乙酯、N-(4-甲氧基苯基)-对-薄荷烷甲酰胺、N-乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-环丙基-对-薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基甲基苯基)-对-薄荷烷甲酰胺、N-(2-吡啶-2-基)-3-对-薄荷烷甲酰胺、N-(2-羟乙基)-2-异丙基-2,3-二甲基丁酰胺、N-(1,1-二甲基-2-羟乙基)-2,2-二乙基丁酰胺、环丙烷羧酸(2-异丙基-5-甲基环己基)酰胺、N-乙基-2,2-二异丙基丁酰胺、N-[4-(2-氨基-2-氧乙基)苯基]-对-薄荷烷甲酰胺、2-[(2-对-薄荷氧基)乙氧基]乙醇、2,6-二乙基-5-异丙基-2-甲基四氢吡喃、反-4-叔丁基环己醇、N-[4-(氰基甲基)苯基]-2-异丙基-5,5-二甲基环己基甲酰胺、和N-[3-羟基-4-甲氧基苯基]-2-异丙基-5,5-二甲基环己基甲酰胺的一种或多种化合物；

选自木糖醇、赤藓糖醇、右旋糖、和山梨糖醇的一种或多种糖醇；和

选自日本薄荷油、胡椒薄荷油、留兰香油、和桉树油的一种或多种天然产物。

8.一种冷感剂组合物，其包括由以下通式(1-5)表示的甲基薄荷醇衍生物：

9.一种感觉刺激剂组合物，其包括根据权利要求1至8任一项所述的冷感剂组合物。

10.根据权利要求9所述的感觉刺激剂组合物，其进一步包括至少一种温感物质。

11.根据权利要求10所述的感觉刺激剂组合物，其中所述温感物质为选自由以下组成的组的至少一种温感物质：

选自香草基甲基醚、香草基乙基醚、香草基丙基醚、香草基异丙基醚、香草基丁基醚、香草基戊基醚、香草基异戊基醚、香草基己基醚、异香草基甲基醚、异香草基乙基醚、异香草基丙基醚、异香草基异丙基醚、异香草基丁基醚、异香草基戊基醚、异香草基异戊基醚、异香草基己基醚、乙基香草基甲基醚、乙基香草基乙基醚、乙基香草基丙基醚、乙基香草基异丙基醚、乙基香草基丁基醚、乙基香草基戊基醚、乙基香草基异戊基醚、乙基香草基己基醚、香草醛丙二醇缩醛、异香草醛丙二醇缩醛、乙基香草醛丙二醇缩醛、香草基丁基醚乙酸酯、异香草基丁基醚乙酸酯、乙基香草基丁基醚乙酸酯、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3’-甲氧基-4’-羟苯基)-1,3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环、4-(1-薄荷氧基甲基)-2-(3’-乙氧基-4’-羟苯基)-1,3-二氧戊环、辣椒素、二氢辣椒素、去甲二氢辣椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素、双辣椒素、三高辣椒素、去二甲辣椒素、去甲辣椒素、辣椒素醇、香草基辛酰胺(辛酸香草基酰胺)、香草基壬酰胺(壬酸香草基酰胺)、香草基癸酰胺(癸酸香草基酰胺)、香草基十一酰胺(十一酸香草基酰胺)、N-反-阿魏酰酪胺、N-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2E,4E-戊二烯酰哌啶、N-反-阿魏酰哌啶、N-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2E-戊烯酰哌啶、N-5-(4-羟苯基)-2E,4E-戊二烯酰哌啶、胡椒碱、异胡椒碱、胡椒脂碱、异胡椒脂碱、苄哌苯胺、胡椒亭、胡椒油碱B、假荜茇酰胺A、胡椒酰胺、几内亚胡椒酰胺、胡椒林碱、胡椒酰胺C5:1(2E)、胡椒酰胺C7:1(6E)、胡椒酰胺C7:2(2E,6E)、胡椒酰胺C9:1(8E)、胡椒酰胺C9:2(2E,8E)、胡椒酰胺C9:3(2E,4E,8E)、崖椒酰胺、山椒醇-I、山椒醇-II、羟基山椒醇、山椒酰胺、姜辣素、姜烯酚、姜油酮、甲基姜辣素、姜酮酚、千日菊素、胡椒脂碱、水蓼二醛(水蓼辣素)、异水蓼二醛、二氢水蓼二醛、和水蓼二醛的一种或多种化合物；和

选自辣椒油、辣椒油树脂、姜油树脂、金纽扣油树脂(千日菊提取物)、山椒提取物、山椒酰胺、黑胡椒提取物、白胡椒提取物、和蓼属提取物的一种或多种天然产物。

12.一种风味或香味组合物，其包括根据权利要求9至11任一项所述的感觉刺激剂组合物。

13.根据权利要求12所述的风味或香味组合物，其中所述感觉刺激剂组合物的含量为0.00001质量％至90质量％。

14.一种制品，其包括根据权利要求9至11任一项所述的感觉刺激剂组合物，所述制品为选自由以下组成的组的任一种制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、烟草制品、准药物和药物。

15.根据权利要求14所述的制品，其中所述感觉刺激剂组合物的含量为0.00001质量％至50质量％。

16.一种制品，其包括根据权利要求12或13所述的风味或香味组合物，其为选自由以下组成的组的任一种制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、烟草制品、准药物和药物。

17.根据权利要求16所述的制品，其中所述风味或香味组合物的含量为0.00001质量％至50质量％。

18.一种制品的制造方法，其包括将制品与根据权利要求9至11任一项所述的感觉刺激剂组合物共混，其中所述制品为选自由以下组成的组的任一种制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理制品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、烟草制品、准药物和药物。

19.一种制品的制造方法，其包括将制品与根据权利要求12或13所述的风味或香味组合物共混，其中所述制品为选自由以下组成的组的任一种制品：饮料、食品、香妆品、盥洗用品、空气护理用品、日用品和杂货品、口腔用组合物、护发制品、护肤制品、身体护理制品、衣料用洗涤剂、衣料用柔软整理剂、烟草制品、准药物和药物。

20.一种甲基薄荷醇衍生物，其由以下通式(1)表示：

其中符号*表示不对称碳原子，X表示氢原子、羟基、乙酰氧基、碳数为1至10的烷基、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基、或苯氧基，并且Y表示可具有取代基的苯基，

所述取代基为羟基；碳数为1至4的羟烷基；碳数为1至6的烷氧基；巯基；碳数为1至4的硫代烷氧基；碳数为1至6的烷基；碳数5至8的环烷基；卤素原子；苯基；碳数为7至12的芳烷基；羧基；碳数为2至8的烷氧羰基；碳数为1至7的酰基；羧酰胺基；碳数为2至8的二烷氨基；腈基；其中烷基碳数为1至4的氰烷基；脂肪族杂环基；或芳香族杂环基。

21.根据权利要求20所述的甲基薄荷醇衍生物，其中所述通式(1)中的X表示氢原子、羟基、乙酰氧基、或甲基。

22.根据权利要求20或21所述的甲基薄荷醇衍生物，其中所述通式(1)由以下结构式(2)表示：

其中符号*表示不对称碳原子。

23.一种甲基薄荷醇衍生物，其由以下通式(1-5)表示：