BR112018006563B1 - Método para preparar um derivado de nmentanocarboxamida úteis como elementos sensoriais nos produtos destinados ao consumidor - Google Patents

Método para preparar um derivado de nmentanocarboxamida úteis como elementos sensoriais nos produtos destinados ao consumidor Download PDF

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Abstract

Métodos de síntese para produzir uma série de carboxamidas construídas a partir de uma cadeia principal de (S) -2-aminoácido ou de uma cadeia principal de (R)-2-aminoácido, dependendo do diastereômero desejado do produto final.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se à síntese de derivados à ba se de ciclo-hexano úteis como elementos sensoriais. Em particular, a presente rota sintética pode ser usada para preparar vários isômeros de agentes refrigerantes de carboxamida à base de ciclo-hexano.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Os produtos para tratamento bucal, como os dentifrícios e os enxaguatórios bucais, são rotineiramente usados pelos consumidores como parte de seu regime higiênico de tratamento bucal. É fato bem conhecido que os produtos para tratamento bucal podem proporcionar aos consumidores benefícios de higiene tanto terapêuticos como cosméticos. Os benefícios terapêuticos incluem a prevenção de cáries, obtida tipicamente mediante o uso de vários sais de fluoreto; a prevenção de gengivite pelo uso de um agente antimicrobiano, como fluoreto estanoso, triclosan, óleos essenciais; ou o controle da hiper- sensibilidade, mediante o uso de ingredientes como cloreto de estrôncio ou nitrato de potássio. Os benefícios cosméticos oferecidos pelos produtos para tratamento bucal incluem o controle da formação de placa e cálculo, a remoção e a prevenção de manchas nos dentes, o branqueamento dos dentes, a refrescância do hálito e melhorias gerais na impressão sensorial na boca, que podem ser amplamente caracterizadas como estética da impressão sensorial na boca. O cálculo e a placa, juntamente com fatores comportamentais e ambientais, levam à formação de manchas nos dentes, afetando, significativamente, a aparência estética dos mesmos. Os fatores comportamentais e ambientais que contribuem para propensão à produção de manchas nos dentes incluem uso regular de produtos à base de café, chá, noz-cola ou tabaco, bem como o uso de determinados produtos bucais contendo ingredientes que promovem o manchamento, como microbicidas catiôni- cos e sais de metal.
[003] Dessa forma, o tratamento bucal diário em casa exige pro dutos com múltiplos ingredientes que agem por meio de diferentes mecanismos para fornecer uma gama completa de benefícios terapêuticos e estéticos, que incluem prevenção contra cáries, agentes antimi- crobianos, prevenção contra gengivite, prevenção contra a formação de placa, agentes anticálculo e antierosão, bem como prevenção de odores desagradáveis, refrescância da boca, remoção de manchas, controle do aparecimento de manchas e branqueamento dos dentes. Para que os produtos para tratamento bucal destinados ao uso diário, como dentifrícios e colutórios, proporcionem um tratamento bucal completo, é comumente necessário combinar ativos e aditivos, muitos dos quais têm a desvantagem de causar aspectos estéticos negativos durante o uso, em particular, sabores e sensações desagradáveis, bem como a promoção de manchas. O sabor e sensações bucais de-sagradáveis foram descritos como tendo um ou mais dentre os aspectos de amargo, metálico, adstringente, salgado, dessensibilizante, picante, de ardor, formigamento e até mesmo irritante. Os ingredientes típicos para uso no tratamento bucal que estão associados a esses aspectos estéticos negativos incluem agentes antimicrobianos como cloreto de cetilpiridínio, clorexidina, sais de estanho e de zinco e agentes de branqueamento dental, como peróxidos; agentes antitártaro como pirofosfato, tripolifosfato e hexametafosfato; e excipientes, como bicarbonato de sódio e tensoativos. Para mitigar os aspectos negativos desses ingredientes, os produtos para tratamento bucal são tipicamente formulados com agentes flavorizantes, adoçantes e agentes refrigerantes para que tenham um sabor tão bom quanto possível e para que proporcionem uma experiência agradável para o consumidor. Em particular, é desejável que os produtos para tratamento bucal forneçam uma sensação de resfriamento refrescante durante e após o uso. Além de mitigar as sensações negativas, as moléculas sensoriais são formuladas em composições para tratamento bucal para transmitir um sinal de eficácia. Tais sinais de eficácia incluem sensações de resfriamento, formigamento, entorpecimento, aquecimento, doçura, e reológicas, como uma alteração de fase, e efervescência ou borbulhamento.
[004] Um grande número de compostos para agentes refrigeran tes de origem natural ou sintética tem sido descrito. O composto mais bem conhecido é o mentol, particularmente l-mentol, que é encontrado naturalmente no óleo de hortelã-pimenta, especialmente de Menta ar- vensis L e Menta viridis L. Dos isômeros do mentol, o l-isômero, tipicamente conhecido pelo nome de mentol, é o que ocorre mais amplamente na natureza e tem propriedades refrescantes. O l-mentol tem o aroma de hortelã-pimenta característico, tem um sabor fresco e limpo e exerce uma sensação de resfriamento quando aplicado sobre a pele e as superfícies mucosas. Outros isômeros de mentol (neomentol, isomentol e neoisomentol) têm odor e sabor bastante similares, mas não idênticos, isto é, alguns têm notas desagradáveis descritas como terrosas, de cânfora e de mofo. A principal diferença entre os isômeros reside em seu potencial de resfriamento. O l-mentol proporciona o resfriamento mais potente, isto é, tem o limiar de resfriamento mais baixo (de cerca de 800 ppb, ou seja, a concentração onde o efeito de resfriamento pode ser claramente reconhecido). Neste nível, não há efeito de resfriamento para os outros isômeros. Por exemplo, d-neomentol é relatado como tendo um limiar de resfriamento de cerca de 25.000 ppb e o l-neomentol, de cerca de 3.000 ppb.(R. Emberger e R. Hopp, "Synthesis and Sensory Characterization of Menthol Enantiomers and Their Derivatives for the Use in Nature Identical Peppermint Oils", Specialty Chemicals (1987), 7(3), 193- 201). Este estudo demonstrou as excelentes propriedades sensoriais do l-mentol em termos de resfriamento e frescor e a influência da estereoquímica sobre a atividade dessas moléculas.
[005] Entre os agentes refrigerantes sintéticos, muitos são deri vados de ou são estruturalmente relacionados ao mentol, isto é, contêm a porção de ciclo-hexano, e são derivados com grupos funcionais incluindo carboxamida, cetal, éster, éter e álcool. Exemplos incluem os compostos de p-mentanocarboxamida, como o composto N-etil-p- mentan-3-carboxamida, conhecido comercialmente como "WS-3 "e outros na série, como os compostos WS-5 (N-etoxicarbonilmetil-p- mentan-3-carboxamida), WS-12 [N-(4-metoxifenil)-p-mentan-3- carboxamida] e WS-14 (N-terc-butil-p-mentan-3-carboxamida). Exemplos de ésteres de mentanocarbóxi incluem WS-4 e WS-30. Um exemplo de um agente refrigerante de carboxamida sintético que não é estruturalmente relacionado com mentol é N, -trimetil-2- isopropilbutanamida, conhecido como "WS-23". Exemplos adicionais de agentes refrigerantes sintéticos incluem derivados de álcool como 3-(1-mentóxi)-propano-1,2-diol, conhecido como TK-10, isopulegol (sob o nome comercial Coolact P) e p-mentano-3,8-diol (sob o nome comercial Coolact 38D); glicerol acetal de mentona conhecido como MGA, ésteres de mentila como acetato de mentila, acetoacetato de mentila, lactato de mentila conhecido como Frescolat* fornecido pela Haarmann and Reimer, e succinato de monomentila sob o nome comercial de Physcool da V. Mane. O TK-10 é descrito na patente U.S. N° 4.459.425. Outros derivados de álcool e éter de mentol são descritos, por exemplo, em GB 1.315.626 e nas patentes US n°s US 4.029.759; 5.608.119; e 6.956.139. WS-3 e outros agentes de resfriamento de carboxamida são descritos, por exemplo, nas patentes US n°s 4.136.163; 4.150.052; 4.153.679; 4.157.384; 4.178.459 e 4.230.688. As p-mentano carboxamidas N-substituídas adicionais são descritas no WO 2005/049553A1, incluindo N-(4-cianometilfenil)p- mentanocarboxamida, N-(4-sulfamoilfenil)-p-mentano carboxamida, N- (4-cianofenil)-p-mentano carboxamida, N-(4-acetilfenil)-p- mentanocarboxamida, N-(4-hidroximetilfenil)-p-mentanocarboxamida e N-(3-hidróxi-4-metóxi fenil)-p-mentano carboxamida. Outras p- mentanocarboxamidas N-substituídas incluem derivados de aminoáci- dos como aqueles revelados no documento WO 2006/103401 e nas patentes n°s US 4.136.163,4.178.459 e 7.189.760 como éster etílico de N-((5-metil-2-(1-metiletil)ciclo-hexil)carbonil)glicina e éster etílico de N-((5-metil-2-(1-metiletil)ciclo-hexil)carbonil)alanina. Os ésteres de mentila que incluem aqueles aminoácidos como glicina e alanina são revelados, por exemplo, no documento EP 310 299 e nas patentes nos US 3.111.127, 3.917.613; 3.991.178; 5.703.123; 5.725.865; 5.843.466; 6.365.215; 6.451.844; e 6.884.903. Os derivados de cetal são descritos, por exemplo, nas patentes US n°s 5.266.592; 5.977.166 e 5.451.404. Os agentes adicionais que não são estruturalmente relacionados ao mentol, mas foram relatados como tendo um efeito de resfriamento fisiológico similar, incluem derivados de alfa-ceto enamina descritos na patente US n° 6.592.884 incluindo 3-metil-2-(1-pirrolidinil)- 2-ciclopenten-1-ona (3-MPC), 5-metil-2-(1-pirrolidinil)-2-ciclopenten-1- ona (5-MPC) e 2,5-dimetil-4-(1-pirrolidinil)-3(2H)-furanona (DMPF); ici- lina (também conhecida como AG-3-5, nome químico 1-[2-hidroxifenil]- 4-[2-nitrofenil]-1,2,3,6-tetra-hidropirimidin-2-ona) descrito em Wei et al., J. Pharm. Pharmacol.(1983), 35:110 a 112. Análises sobre a atividade do agente refrigerante dos agentes refrigerantes sintéticos e mentol incluem H. R. Watson, et al. J. Soc. Cosmet. Chem.(1978), 29, páginas 185-200 e R. Eccles, J. Pharm. Pharmacol., (1994), 46, 618 a 630.
[006] As moléculas com centros quirais podem produzir diferen tes respostas biológicas dependendo da orientação espacial de por- ções específicas nessas moléculas. As respostas biológicas tendem a diferir quando essas moléculas interagem com um receptor. No domínio de sabor e fragrância, um exemplo bem conhecido de tal diversidade quiral é a carvona. Os R-(-) enantiômeros de carvona proporcionam um sabor e aroma de menta, enquanto que o S-(+) enantiômero tem um sabor e odor de sementes de alcarávia. O limoneno é outra molécula onde a orientação espacial do centro quiral afeta seu aroma. Por exemplo, o isômero R-(+) do limoneno tem um aroma cítrico, enquanto que o isômero S-(-) tem cheiro de turpentina. Para moléculas sintéticas, a capacidade de controlar a estereoquímica durante as etapas de síntese fornece a capacidade de selecionar a molécula acabada com as propriedades sensoriais desejadas. O objetivo dessa invenção é um método de síntese para controlar a estereoquímica das ciclo- hexano carboxamidas substituídas com aminoácido.
[007] A presente invenção fornece um ou mais métodos para sin tetizar carboxamidas tendo uma estereoquímica desejada e proporcionar uma sensação de resfriamento.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] É fornecido um método para preparar um derivado de N- mentanocarboxamida com a seguinte fórmula (I) que compreende:
Figure img0001
[009] R1 é independentemente selecionado de H, alquila, arila, aminoalquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila e he- teroarilcarbonila
[0010] Q = H2, O, OR1, N(R1)2
[0011] V = -(CH2)mN(R1)2, O, OR1; m = 0 a 6,
[0012] W = H2, O
[0013] X, Y = independentemente selecionado dentre H, alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, naftila para n = 0;
[0014] X, Y = CH2 alifático ou CH aromático para n > 1 e Z é sele cionado dentre CH2 alifático, CH aromático ou heteroátomo;
[0015] A = alcóxi inferior, alquiltio inferior, arila, arila substituída ou arila fundida;
[0016] e a estereoquímica é variável nas posições marcadas como asterisco, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; A) uma reação de acoplamento entre um derivado ativado do ácido p-mentano-3-carboxílico de fórmula (II):
Figure img0002
[0017] em que X = um grupo de saída adequado;
[0018] e uma amina primária com a seguinte fórmula geral (III):
Figure img0003
[0019] para produzir um composto com a fórmula geral (IV):
Figure img0004
[0020] É fornecido um método para mentanocarboxamida com A seguinte fórmula (VI) que compreende:
Figure img0005
[0021] R1 é independentemente selecionado de H, alquila, arila, aminoalquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila e he- teroarilcarbonila
[0022] Q = H2, O, OR1, N(R1)2
[0023] V = -(CH2)mN(R1)2, O, OR1; m = 0 a 6,
[0024] W = H2, O
[0025] X, Y = independentemente selecionado dentre H, alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, naftila para n = 0;
[0026] X, Y = CH2 alifático ou CH aromático para n > 1 e Z é sele cionado dentre CH2 alifático, CH aromático ou heteroátomo;
[0027] A = alcóxi inferior, alquiltio inferior, arila, arila substituída ou arila fundida;
[0028] e a estereoquímica é variável nas posições marcadas como asterisco, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; A) uma reação de acoplamento entre um derivado ativado do ácido p-mentano-3-carboxílico de fórmula (VII):
Figure img0006
[0029] em que X = um grupo de saída adequado;
[0030] e uma amina primária com a seguinte fórmula geral (VIII):
Figure img0007
[0031] para produzir um composto com a seguinte fórmula geral (IX):
Figure img0008
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0032] A presente invenção envolve métodos de síntese para pro-duzir uma série de carboxamidas construídas a partir de uma cadeia principal de (S)-aminoácido ou de uma cadeia principal de (R)-2- aminoácido, dependendo do diastereômero desejado do produto final. Onde o aminoácido pode estar na forma D ou L e pode ser natural ou não natural. Exemplos de aminoácidos que podem ser substituídos nesta cadeia principal incluem (D)-alanina, (L)-alanina ou glicina. Essas moléculas têm valores baixos de EC50 no TRPM8 e acionam uma resposta de resfriamento neural estimulada.
[0033] Todas as porcentagens e razões usadas a seguir são em peso da composição total, exceto onde indicado em contrário. Todas as porcentagens, razões e teores de ingredientes aqui referidos se baseiam na quantidade real do ingrediente e não incluem solventes, cargas ou outros materiais com os quais o ingrediente pode ser combinado como um produto comercialmente disponível, exceto onde indicado em contrário.
[0034] Todas as medidas mencionadas na presente invenção são feitas a 25°C, a menos que indicado em contrário.
[0035] Como usado aqui, a palavra "ou", quando usada como um conector de dois ou mais elementos, se destina a incluir os elementos individualmente e em combinação; por exemplo, X ou Y, significa X ou Y ou ambos.
[0036] Como usado aqui, os artigos "um" e "uma" são entendidos para significar um ou mais dos materiais que são reivindicados ou des-critos, por exemplo, "uma composição para tratamento bucal" ou "um agente alvejante".
[0037] Por "composição para cuidados pessoais" entende-se um produto que, no curso normal de uso, é aplicado a, ou entra em contato com uma superfície do corpo para proporcionar um efeito benéfico. A superfície de corpo inclui pele, por exemplo, dérmica ou mucosa; a superfície do corpo também inclui estruturas associadas à superfície de corpo, por exemplo, cabelos, dentes ou unhas. Exemplos de com-posições para cuidados pessoais incluem um produto aplicado ao corpo humano para melhorar a aparência, a limpeza e o controle de odor ou a estética em geral. Exemplos não limitantes de composições para cuidados pessoais incluem composições para tratamento bucal, como um dentifrício, enxaguatório bucal, musse, espuma, nebulizador bucal, pastilha, tablete mastigável, goma de mascar, tiras de branqueamento dos dentes, fio dental e revestimentos de fio dental, tiras dissolúveis para refrescância do hálito, produto para higiene de dentadura e pro- duto de adesivo para dentaduras; géis e cremes pós-barba, preparações pré-barba, géis, cremes ou espumas para barbeamento ou depilação, hidratantes e loções; composições para tosse e resfriado, géis, cápsulas de gel, líquidos e aspersões para a garganta; cremes e loções para pele sem enxágue, xampus, sabonetes corporais, produtos para esfregar no corpo, como Vicks Vaporub; condicionadores de cabelo, composições para tingimento e descoloração do cabelo, musses, géis de banho, sabonetes em barra, antitranspirantes, desodorantes, depilatórios, batons, bases, máscara, loções bronzeadores e de protetor solar; composições de higiene feminina, como loções e composições de loção direcionadas a artigos absorventes; composições para cuidados com o bebê direcionadas a artigos absorventes ou descartáveis; e composições de limpeza oral para animais, como cães e gatos.
[0038] O termo "dentifrício", como usado aqui, inclui formulações para dentes ou subgengivais sob a forma de pasta, gel ou líquido, exceto onde especificado em contrário. A composição dentifrícia pode ser uma composição em fase única, ou pode ser uma combinação de duas ou mais composições dentifrícias separadas. A composição den- tifrícia pode estar sob qualquer forma desejada, como com listras profundas, com listras superficiais, em múltiplas camadas, com um gel circundando a pasta, ou qualquer combinação dos mesmos. Cada composição dentifrícia em um dentifrício compreendendo duas ou mais composições dentifrícias separadas pode estar contida em um compartimento fisicamente separado de um dispensador e ser dispensada lado a lado.
[0039] O termo "dispensador", para uso na presente invenção, significa qualquer bomba, tubo ou recipiente adequado para dispensa- ção de composições, como dentifrícios.
[0040] O termo "dentes", para uso na presente invenção, refere-se a dentes naturais, bem como dentes artificiais ou próteses dentárias.
[0041] O termo "veículos ou excipientes aceitáveis para uso bucal" inclui materiais seguros e eficazes bem como aditivos convencionais usados em composições para tratamento bucal incluindo, mas não se limitando a fontes de íon fluoreto, agentes anticálculo ou antitártaro, tampões, abrasivos como sílica, sais de bicarbonato de metal alcalino, materiais espessantes, umectantes, água, tensoativos, dióxido de titânio, flavorizantes, agentes adoçantes, xilitol, agentes colorizantes e misturas dos mesmos.
[0042] Na presente invenção, os termos "tártaro" e "cálculo" são usados de forma intercambiável e se referem a biofilmes de placa dental mineralizados.
[0043] A presente invenção é também direcionada a composições para a saúde bucal, como usadas no presente documento refere-se a composições em uma forma que é aplicada na cavidade oral, boca, garganta, passagem nasal, ou combinações dos mesmos, a um mamí-fero que necessita de tal tratamento. Alguns exemplos não limitadores incluem composições líquidas, xaropes para tosse, preparações respi-ratórias, bebida, água aditiva, pílulas, géis macios, tabletes, cápsulas, composições em gel, composições em espuma, solução salina e com-binações dos mesmos. As composições líquidas e composições em gel podem estar sob uma forma que é diretamente aplicável à boca e à garganta. Essas composições e/ou preparações podem ser fornecidas por um dispositivo de aplicação selecionado a partir de conta-gotas, bomba, aspersores, conta-gotas para líquidos, solução salina fornecida por via nasal, caneca, frasco, gel preenchido com líquido, goma preen-chida com líquido, goma com recheio central, itens mascáveis, filmes, pastilhas com recheio central, pastilha preenchida com goma, asperso- res pressurizados, atomizadores, dispositivos para inalação de ar, ta-bletes comprimidos preenchidos com líquido, cápsula de gelatina pre-enchida com líquido, cápsula preenchida com líquido, sachê para compressão, doses energéticas e outras embalagens e equipamentos, e combinações dos mesmos. Os dispositivos de aspersão, atomização e inalação de ar podem ser associados a fontes de alimentação elétricas ou à bateria.
[0044] A presente invenção é também direcionada a uma prepara ção respiratória. Em uma modalidade, a preparação respiratória com-preende um agente espessante e um agente formador de filme. A pre-paração proporciona alívio sob demanda. A preparação pode ser aplicada para revestir fisicamente a boca e a garganta, criando uma barreira tranquilizadora sobre as células epiteliais que revestem a camada da garganta. A preparação pode, adicionalmente, reduzir a inflamação e aliviar dores menores associadas a uma tosse e/ou dor de garganta.
[0045] A presente invenção é também dirigida a composições de loção e a artigos absorventes, particularmente artigos absorventes descartáveis, que têm uma composição de tratamento de loção aplicada sobre os mesmos. Os artigos absorventes descartáveis podem ser fraldas para bebê ou artigos para higiene feminina, incluindo dispositivos para incontinência e produtos para menstruação como tampões, absorventes higiênicos, protetores de calcinha, produtos interlabiais, e similares.
[0046] Um artigo absorvente pode compreender qualquer camada superior conhecida ou, de outro modo, eficaz, como uma que seja ma-leável, macia ao toque e não irritante para o corpo do usuário. Materiais adequados para uso na camada superior incluem um material permeável a líquidos que fique orientado em direção a e em contato com o corpo do usuário, permitindo que descargas corpóreas penetrem rapidamente através da camada superior sem permitir que o fluido retorne através da camada superior para a pele do usuário. A camada superior, embora seja capaz de permitir uma rápida transferência de fluidos, fornece também a transferência ou migração da composição de loção para uma porção externa ou interna do corpo do usuário. Uma camada superior adequada pode ser feita de vários materiais como materiais tecidos e não tecidos; materiais de filmes dotados de aberturas incluindo filmes termoplásticos formados com aberturas, filmes plásticos com aberturas e filmes com aberturas entrelaçados com fibras; filmes termoplásticos hidroformados; espumas porosas; espumas reticuladas; filmes termoplásticos reticulados; etaminas termoplásticas; ou combinações das mesmas.
[0047] Uma composição de loção da presente invenção consiste pelo menos em um estruturante de reologia, que é tipicamente um sólido. A composição da loção pode compreender adicionalmente outros ingredientes opcionais, como modificadores da energia de superfície. Em certas modalidades, uma composição de loção pode compreender um estruturante de reologia, como uma cera microcristalina, alquil di- meticona, dibeenato de etilenoglicol, diestearato de etilenoglicol, tri- beenato de glicerol, triestearato de glicerol e etileno bisoleamida.
[0048] Ao preparar um dispositivo catamenial com loção de acordo com a presente invenção, a composição de loção pode ser aplicada à superfície externa do artigo absorvente, como, por exemplo, à superfície externa da camada superior. Pode ser usado qualquer um de vários métodos de aplicação que distribuem materiais escorregadios com uma consistência fundida ou líquida. Métodos adequados incluem, mas não se limitam, a aspersão, impressão (por exemplo, impressão flexográfica), revestimento (por exemplo, revestimento por gravura), extrusão, imersão ou combinações dessas técnicas de aplicação, por exemplo, aspergindo a composição da loção sobre uma superfície giratória, como um cilindro de calandra, que então transfere a composição para a superfície externa da camada superior de um absorvente higiênico.
[0049] Os parágrafos a seguir descrevem um ou mais métodos para a produção de estruturas de carboxamida.
[0050] Diferentemente das estruturas de carboxamida tradicionais, as carboxamidas da presente invenção foram construídas a partir de uma cadeia principal de (S)-2-fenilglicina ou de uma estrutura de (R)-2- fenilglicina, dependendo do diastereômero desejado na posição 2. Foi importante controlar a estereoquímica na posição 2, para que o produto final fosse um diastereômero substancialmente puro e não uma mistura de diastereômeros. Uma vez que o éster metílico de 2-fenilglicina foi feito, a orientação espacial da amina na posição 2 seria bloqueada e levada através do processo de reação para o produto final. A partir do éster metílico de 2-fenilglicina, a metilcarboxamida foi subsequentemente convertida no produto de agente refrescante especificado.
[0051] Descrição Geral Para a Síntese dos Derivados de Carbo- xamida (Esquema 1)
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[0052] Em geral, os análogos de carboxamida descritos podem ser sintetizados pela rota descrita no esquema 1. Em uma descrição geral, o aminoácido D ou L é convertido em um éster (I) por métodos de es- terificação conhecidos comuns na técnica (ou seja: J. Med. Chem., 2015, 3144). O éster pode ser então convertido em uma amida via amidação com o uso de uma dentre várias formas de amônia para fornecer a amida (II), tal como é descrito na técnica (ou seja, Cao, Sheldon; et al PCT 2012171506). As amidas a seguir (II) podem ser preparadas, com base na transformação por amidação descrita no esquema 1 e na tabela 1. TABELA 1: Conversão do grupo R em amida (II)
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[0053] A amida (II) pode ser reduzida à diamina (III) usando um agente redutor, como hidreto de lítio e alumínio (LAH) ou outro agente redutor, tal como é divulgado na técnica (ou seja: A publicação US n° 2014/206673). A diamina resultante (III) pode ser opcionalmente con-vertida em um sal para fins de isolamento e purificação, ou pode ser usada como a diamina diretamente na etapa de acoplamento. As dia-minas a seguir (III) podem ser preparadas, com base na etapa de re-dução descrita no esquema 1 (II)-(III) e na tabela 2. Tabela 2: Conversão do grupo R em diamina (III)
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[0054] A diamina (III) pode, então, ser acoplada ao derivado (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano adequadamente funcionalizado para produzir o derivado ciclo-hexano carboxamida (IV) usando as condições e os reagentes como aqueles apresentados na técnica (isto é: na patente US n° 9.181.226). As car- boxamidas (IV) a seguir podem ser preparadas, com base na etapa de acoplamento (III)-(IV) no esquema 1 e na TABELA 3. TABELA 3: Carboxamida (IV)
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[0055] A carboxamida (IV) pode ser subsequentemente terminada por acilação ou alquilação para fornecer uma variedade de carboxami- das N-substituídas (V) podem ser adicionalmente manipuladas via desproteção ou testadas quanto à atividade de TRPV1 como entidades químicas independentes. Por exemplo, se o grupo de terminação for Prot-AA equivalente ao (D)-Boc Ala-OH, então as seguintes carbo- xamidas N-terminadas poderiam estar disponíveis como descrito na TABELA 4, etapas (IV-V) no Esquema 1. TABELA 4: Carboxamida (V)
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[0056] Em uma etapa final no Esquema 1, o grupo terminal n pode ser opcionalmente desprotegido para produzir as carboxamidas (VI) como produtos finais. Como um exemplo, usando (D) Boc-Ala-OH como o grupo N-terminal no penúltimo intermediário e removendo o grupo protetor Boc, as carboxamidas (VI) poderiam ser acessíveis conforme é ilustrado na TABELA 5 e em (V-VI) no Esquema 1. TABELA 5: Carboxamida (VI)
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[0057] Descrição Geral Para a Síntese dos Derivados de Carbo- xamida (Esquema 2)
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[0058] R1, R2 e R3 podem ser escolhidos dentre, mas sem se limi- tar, a H, metila, etila, alquila C3-C18 linear ou ramificada, alquila substi-tuída com heteroátomo, fenila, naftila, outra arila, heteroarila, benzila e outros grupos alquilarila ou alquil heteroarila. R3 pode incluir também grupos alcóxi ou amino substituídos.
[0059] Em geral, os análogos de carboxamida descritos podem ser sintetizados pela rota descrita no Esquema 2. Em uma descrição geral, as diaminas monoprotegidas (R)-, (S)- ou racêmicas (i) estão disponíveis através da técnica conhecida (por exemplo, a publicação US n° 2014/94462. A European Journal; vol. 12; nb. 26; (2006); páginas 6910 a 6929; Angewandte Chemie - Edição Internacional; vol. 45; nb. 1; (2006); páginas 117 a 120; Journal of Medicinal Chemistry; vol. 37; nb. 12; (1994); páginas 1810 a 1822; Heterocycles; vol. 69; nb. 1; (2006); páginas 179 a 192; Journal of the American Chemical Society; vol. 126; nb. 11; (2004); páginas 3418 a 3419; Journal of Medicinal Chemistry; vol. 48; nb. 13; (2005); páginas 4237 a 4246; Journal of Medicinal Chemistry; vol. 56; nb. 20; (2013); páginas 8049 a 8065).
[0060] A diamina monoprotegida (i); (do Esquema 2) pode então ser acoplada ao derivado do ácido (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo- hexano-1-carboxílico funcionalizado para fornecer o derivado de ciclo- hexano carboxamida (ii) usando as condições e reagentes como aqueles apresentados na técnica (por exemplo: na patente US n° 9.181.226).
[0061] A carboxamida (iii) pode ser subsequentemente terminada por acilação com ácidos carboxílicos ativados (cloretos de ácido, ani- dridos, etc.) para produzir a carboxamida N-substituída (vi). A carbo- xamida (iii) também pode ser terminada por acilação com aminoácidos protetores para fornecer uma variedade de carboxamidas N- substituídas (iv) que podem ser adicionalmente manipuladas via desproteção ou testadas quanto à atividade de TRPV1 como entidades químicas independentes. Após a desproteção desses materiais (iv) as carboxamidas (v) são produzidas.
EXEMPLOS:
[0062] Os EXEMPLOS não limitantes a seguir representam molé culas sintetizadas com o uso de um ou mais métodos da presente in-venção. Todos os EXEMPLOS foram analisados em temperatura am-biente (RT), sob pressão e atmosfera padrão, exceto onde especificado em contrário. A água usada nos EXEMPLOS era água deionizada, exceto onde especificado em contrário. Exemplo 1: sal de dicloridrato de (S)-1-feniletano-1,2-diamina (B) ou (S)-terc-butil-2-amino-1-feniletilcarbamato: SÍNTESE de (S)-1-feniletano-1,2-diamina
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Opção A: Síntese de sal de dicloridrato de (S)-1-feniletano-1,2-diamina (B) Etapa 1: (S)-2-amino-2-fenilacetamida(A):
[0063] Em um frasco de fundo redondo de um único gargalo e jun ção 24/40 de 1000 ml equipado com uma barra de agitação sob pulve-rizador de nitrogênio à temperatura ambiente (RT) foi adicionada uma solução de 50 gramas de cloridrato de (S)-2-amino-2-fenilacetato de metila (n° CAS 15028-39-4, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) em água (25 ml). NH4OH (28 a 30%, 400 ml) aquoso foi, em seguida, adicionada por gotejamento durante aproximadamente 20 minutos. A reação foi agitada durante cinco dias à temperatura ambiente sob at-mosfera de N2 e, em seguida, ela foi concentrada sob vácuo (~0,67 - 1,33 KPa (~5 a 10 mm de Hg)) em um rotaevaporador (rotaevaporador Buchi R-124, BÜCHI Labortechnik AG, Suíça). O resíduo foi dissolvido em água (250 ml) e extraída com CH2Cl2 (5 x 500 ml) usando um funil separador. As camadas orgânicas foram combinadas em um frasco erlenmeyer de 4 l e, em seguida, elas foram secas (Na2SO4 anidro), filtradas para remover o agente secante e concentradas por um rotae- vaporador sob vácuo (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg) para produzir um sólido branco (11,2 gramas); MS (ESI): 150. Etapa 2: Sal de dicloridrato de (S)-1-feniletano-1,2-diamina (B):
[0064] Em um frasco de fundo redondo de três gargalos e junção 24/40 de 1000 ml equipado com um condensador de refluxo, uma barra de agitação para agitação e uma porta de entrada de nitrogênio, foi adicionada (S)-2-amino-2-fenilacetamida (A) (8 g, 0,0533 mol). A reação foi espargida com N2, em seguida, 500 ml de tetraidrofurano anidro (THF) foram adicionados através de uma cânula. A reação foi agitada 10 minutos para dissolver a acetamida, em seguida, hidreto de lítio e alumínio sólido (6 g, 95% em pó, 0,150 mol) foi adicionado em porções em 6 x porções de 1 g com agitação rápida durante aproximadamente 30 minutos. A reação foi, então, refluxada usando uma manta de aquecimento até o material de partida ser consumido (4 a 6 horas), conforme determinado por cromatografia de camada fina (15% de MeOH/CH2Cl2 como eluente). A reação foi, então, resfriada até a tem-peratura ambiente (RT) pela remoção da manta de aquecimento e foi mantida durante uma hora. A reação foi colocada em um banho de ge- lo/água durante 30 minutos, conforme a agitação prosseguiu; e 10% de solução aquosa de NaOH (50 ml) foram adicionados através de um funil adicional lentamente durante 1 hora para dissipar o excesso de hidreto de lítio e alumínio. Após a reação ser arrefecida, conforme de-terminado pelo cessar da emissão de gás, a argila Filtrol 150 (20 g) e Celite 545 (20 g) foram adicionados em porções usando uma espátula, e a mistura foi agitada usando uma barra de agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi, em seguida, filtrada a vácuo (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm de Hg) usando um funil de Buchner através de um filtro de Celite 545 e o filtro foi lavado cuidadosamente com THF (4 x 250 ml, volume total de 1 l). O filtrado foi coletado em um frasco de vidro de 2 l e foi concentrado em um rotaevaporador (rotae- vaporador Buchi R-124, 0,67 a 1,33 KPa (5 a 10 mm Hg)) para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em THF (150 ml) e HCl 2 M/Et2O (150 ml) foi gotejado com um funil de adição durante 15 minutos. A reação foi agitada usando uma barra de agitação de um dia para outro e o produto foi removido por filtração sob vácuo (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg)) usando um funil de Buchner para produzir sal de clo- ridrato de (S)-1-feniletano-1,2-diamina (B) como um sólido branco. 7,3 g MS:(ESI) 136. Opção B: Síntese de (S)-terc-butil-2-amino-1-feniletilcarbamato
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[0065] Hidróxido de amônio concentrado (4,0 ml) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 25 ml contendo 0,081 g de 2,2-dióxido de (S)-4-fenil-1,2,3-oxatiazolidino-3-carboxilato de terc-butila e uma barra de agitação magnética. A pasta fluida foi agitada (parcialmente dissolvida) durante 3 h. Após resfriar a mistura reacional em um banho de gelo, 6 ml de ácido clorídrico concentrado foram adicionados durante 10 minutos. Mais precipitado branco se formou e, após agitação du- rante 2,5 h em banho de gelo, a mistura foi alcalinizada pela adição de 4 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a 50%. A mistura tinha aproximadamente pH 11 (medido com tiras de teste de pH) com menos sólidos suspensos presentes. Mais 10 ml de água foram adicionados e a mistura foi extraída duas vezes com 15 ml de CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com 20 ml de água, em seguida, com 10 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas com sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e o solvente foi evaporado por evaporação rotativa sob vácuo para produzir o produto. MS (ESI): m/z 237 (40%, MH+ para produto), 181 (100%,-56, - isobutileno). Exemplo 2 Síntese de (R)-terc-butil-2-amino-1-feniletilcarbamato
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meianossuuonaio ae (R)-(2-amino-1 -feniletil)carbamato de terc-butila (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-feniletila
[0066] Um reator de pressão Parr de aço inoxidável de 20 ml con tendo uma barra de agitação magnética foi carregada com 0,111 g (0,352 mmol) de metanossulfonato de (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-feniletila e 5 ml de hidróxido de amônio con-centrado para produzir uma suspensão de sólido branco. O sistema foi pressurizado com 1034 KPa (150 psi) de argônio e ventilado cinco vezes antes de ficar sob 689 KPa (100 psi) de argônio. O reator foi colocado em um banho de óleo a 65°C e agitado. O reator atingiu uma pressão de 820 KPa (119 psi). Após 15,25 h, o reator foi resfriado e ventilado. A solução contida era quase homogênea. Os conteúdos do reator foram transferidos para um frasco cônico de 100 ml e enxaguados com 15 ml de água. A mistura foi concentrada em um evaporador giratório sob vácuo (até 40°C durante 45 min) para produzir um sólido branco que foi ressuspenso em 1 ml de metanol mais 15 ml de cloreto de metileno. Essa solução foi extraída sucessivamente com 15 ml de NaOH 0,1 M, 15 ml de água, 15 ml de salmoura e a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio. Após a remoção por filtração do sulfato de sódio, a solução foi concentrada em um evaporador giratório sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash em 5 g de sílica gel 60 (coluna de 10 x 110 mm) usando acetato de etila como eluente para produzir o produto. MS (ESI): m/z 237 (25%, MH+ para produto), 181 (100%,-56, - isobutileno).
[0067] Este método também poderia ser aplicado à preparação de (S)-terc-butil-2-amino-1-feniletilcarbamato a partir do material de partida enantiomérico correspondente. Exemplo 3 Síntese de (S)-2-amino-2-feniletil-5-metil-2-(1-metiletil)- ciclo-hexanocarboxamida Opção A Síntese de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-feniletil)-2-isopropil- 5-metilciclo-hexano-1-carboxamida através do acoplamento de carbo- di-imida
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[0068] Em um frasco de fundo redondo de junção 24/40 equipado com uma entrada de N2 foi adicionado ácido (1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxílico sólido (1 g, 5,43 mmol). CH2Cl2 anidro (100 ml) sob atmosfera de N2 foi adicionado através de uma cânula. A reação foi resfriada até 0°C com um banho de gelo/água. Pó de hidro- xibenzotriazol (HOBt) (1,1 g, 8,15 mmol) e sal de dicloridrato de (S)-1- feniletano-1,2-diamina (B) (1,25 g, 5,97 mmol) foram adicionados com uma espátula. Trietilamina (2,3 ml, 16,29 mmol) foram então adiciona- dos por gotejamento durante 10 minutos com uma seringa. Por fim, 3- (etiliminometilidenoamino)-N,N-dimetil EDC.HCL (1,35 g, 7,05 mmol) foi adicionado com uma espátula, o banho de gelo foi removido e a reação foi aquecida até (RT) durante 2 horas. A reação foi agitada com uma barra de agitação de um dia para o outro e, em seguida, solução de NaCl saturada (200 ml) foi adicionada. As camadas orgânica e aquosa resultantes foram separadas em um funil de separação e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (100 ml) e, em seguida, secas em Na2SO4 anidro durante 1 hora. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo (rotaevaporador Buchi R-124, 0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg)) e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 3% de MeOH-CH2Cl2) para produzir (1R,2S,5R)-N- ((S)-2-amino-2-feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida.
[0069] 300 mg; MS (ESI): 302. Opção B Síntese de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-feniletil)-2-isopropil- 5-metilciclo-hexano-1-carboxamida (via acoplamento com cloreto de ácido)
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Cloreto de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carbonila
[0070] Um frasco de fundo redondo de gargalo único de 250 ml foi carregado com ácido (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo- hexanocarboxílico (10,001 gramas, 0,054 mol) e 92 ml de cloreto de oxalila (138 g, 1,08 mol). A solução foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio de pressão positiva durante 18 horas e, em seguida, ela foi concentrada sob vácuo. O produto foi recuperado como 10,42 gramas de um líquido límpido e incolor. Procedimento de acoplamento
[0071] Em um frasco de fundo redondo de 2 gargalos de 300 ml equipado com uma barra de agitação, a entrada de N2 para o gás inerte e um funil adicional foi dissolvido cloreto de (1R,2S,5R)-2-isopropil- 5-metilciclo-hexano-1-carbonila (0,882 g, 4,3 mmols) em CH2Cl2 anidro (100 ml) sob atmosfera de N2. A reação foi resfriada até 0°C com um banho de gelo/água e sal de dicloridrato de (S)-1-feniletano-1,2- diamina foi adicionado em uma única porção por meio de uma espátula (1 g, 4,8 mmol) enquanto que Et3N (2,5 ml) foi simultaneamente adicionado através do funil de adição. A reação foi mantida a 0°C (banho de gelo) durante 1 h, em seguida, o banho foi removido e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada com uma barra de agitação de um dia para outro. A reação foi arrefecida mediante o derramamento em um funil separador de 500 ml de uma solução de NaCl saturada (100 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas em um frasco de erlenmeyer de 1 l e, em seguida, foram secas em Na2SO4 anidro durante 1 h. O agente secante foi removido por filtração por gravidade e o filtrado foi concentrado sob vácuo (ro- taevaporador Buchi R-124, 0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg)) para produzir um sólido esbranquiçado. O sólido foi submetido à cromatografia (SiO2, 5%MeOH-CH2Cl2) para produzir (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2- feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida (C); 250 mg. MS(ESI): 302. Opção C Síntese de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-feniletil)-2-isopropil- 5-metilciclo-hexano-1-carboxamida via acoplamento com cloreto de ácido de (S)-1-feniletano-1,2-diamina protegida
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[0072] A um frasco de fundo redondo de 3 gargalos equipado com um funil de adição com braço lateral, condensador com saída para uma válvula Firestone (pressão de argônio positiva), e uma barra de agitação magnética foi adicionado cloreto de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carbonila (2,0273 gramas, 0,010 mol) e dissolvido em CH2Cl2 (14 ml) com agitação em um banho de gelo/água sob argô- nio. (S)-terc-butil-2-amino-1-feniletilcarbamato (2,3633 gramas, 0,010 mol), produzido por métodos convencionais a partir do composto B, foi dissolvido em 10 ml de CH2Cl2 e a solução foi transferida para um funil de adição fazendo uma transferência completa com 3 x 1,0 ml de CH2Cl2. Trietilamina (1,0604 g, 0,0105 mol) foi adicionada ao mesmo funil de adição. A solução combinada de aminas foi adicionada por go- tejamento ao frasco de reação a uma velocidade para manter uma temperatura de reação próxima de 5°C. O funil de adição foi enxaguado com 3 x 0,5 ml de CH2Cl2. O banho de gelo/água foi removido e a agitação continuou em temperatura ambiente. Mais 5 ml de CH2Cl2 foi adicionado e a agitação continuou em temperatura ambiente sob ar- gônio de um dia para o outro. A mistura reacional foi transferida para um funil separador junto com 3 enxágues de 5 ml de CH2Cl2. A solução de CH2Cl2 foi extraída com solução de HCl 1 N (2 x 50 ml), H2O destilada (3 x 75 ml), seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada a vácuo e concentrada sob vácuo a 28°C. O produto foi recuperado como um pó branco (3,1445 g); MS (ESI) m/z 403 (MH+). (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano- 1-carboxamida
Figure img0026
[0073] A um frasco de fundo redondo de gargalo único de 100 ml foi adicionado 1,207 g (3,0 mmol) de ((S)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamido)-1-feniletil)carbamato de terc-butila e 40 ml de diclorometano anidro. A solução homogênea foi magneticamente agitada sob pressão positiva de nitrogênio. Ácido trifluoracético (6,0 ml, 8,94 g, 78 mmol) foi adicionado ao frasco de reação e a agitação prosseguiu durante 80 minutos. A mistura reacional foi lentamente adicionada a 100 ml de solução de NaOH 1 M em um funil separador de 250 ml durante um período de 20 minutos, misturando ocasionalmente para evitar que o diclorometano fosse eliminado por ebulição (geração de calor). O frasco de reação foi enxaguado com 3 x 2 ml de CH2Cl2 e adicionado ao funil separador para fazer uma transferência completa. A mistura foi agitada repetidamente e as duas fases foram deixadas separar. A fase orgânica inferior foi removida e a fase aquosa foi extraída com 1 x 50 ml de CH2Cl2. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas 2 x 25 ml com solução de cloreto de sódio saturada. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro durante 30 minutos, filtrada a vácuo e concentrada em um evaporador giratório (temperatura máxima do banho de 38°C). O produto (0,812 g) foi recuperado como um sólido de cor bege claro. MS(ESI) m/z 303 (MH+). Exemplo 4 Síntese de (1R,2S,5R)-N-((R)-2-amino-2-feniletil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0027
[0074] Esse material foi preparado da mesma maneira conforme descrito para o ((S)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamido)-1-feniletil)carbamato de terc-butila (EXEMPLO 3; Opção C) iniciando a partir de (R)-terc-butil-2-amino-1-feniletilcarbamato. MS(ESI) m/z 403 (MH+). (1R,2S,5R)-N-((R)-2-amino-2-feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano- 1-carboxamida
Figure img0028
[0075] Este material foi preparado da mesma maneira conforme descrito para a (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-feniletil)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamida (EXEMPLO 3; Opção C)a partir de ((R)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamido)-1- feniletil)carbamato de terc-butila. MS(ESI) m/z 303 (MH+). Exemplo 5 Síntese de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-acetamido-2-feniletil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0029
[0076] A uma solução de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-feniletil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida (100 mg, 0,331 mmol, 1 equiv.) em CH2Cl2 anidro (20 ml) resfriada até 0°C foi adicionada trime- tilamina (70 μl. 0,500 mmol, 1,5 equiv) via seringa. A reação foi agitada durante 10 minutos a 0°C e, em seguida, cloreto de acetila (90 ul, 0,403 mmol, 1,2 equiv) foi adicionado por gotejamento durante 10 mi-nutos com uma seringa. A reação foi aquecida até a temperatura am-biente e foi agitada de um dia para o outro. A reação foi vertida em NaHCO3 aquosa saturada e extraída com 3 x 100 ml de CH2Cl2 usando um funil separador. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4 anidro, filtradas para remover o agente secante e concentradas sob vácuo para produzir um sólido de cor laranja. Esse material foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 50/50 hexa- nos/EtOAc) para produzir um sólido amarelo; 10 mg. MS/ESI (M+H+): 345. Exemplo 6: Síntese de (1R ,2 S ,5 R )-2-isopropil-5-metil-N-(( S )-2- palmitamido-2-feniletil)ciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0030
[0077] A uma solução de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-feniletil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida (C) (180 mg, 0,596 mmol, 1 equiv), em CH2Cl2 (20 ml) a 0°C (banho de gelo) foi adicionado Et3N (100 ul, 1,35 mmol, 2,35 equiv.), e em seguida cloreto de palmitoíla (180 mg, 0,892 mmol, 1,5 equivalente). A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. NaHCO3 aquoso saturado foi e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi separada usando um funil separador, seca (Na2SO4), filtrada para remover o agente secante e, em seguida, o solvente foi removido sob vácuo (0,67 a 1,33 KPa (5 mm Hg)) usando um evaporador giratório. O sólido foi cristalizado a partir de acetona/MeOH para produzir o produto como um sólido branco; 185 mg.
[0078] MS (ESI/M+H+): 541. Exemplo 7: Síntese de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-isopropil-5-metilciclo- hexano-1-carboxamida-1-feniletil)benzamida
Figure img0031
[0079] Uma solução de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-feniletil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida (C) (180 mg, 0,596 mmol, 1 equiv.) em CH2Cl2 (20 ml) foi resfriada até 0°C com banho de gelo. Et3N (0,250 ml, 1,79 mmol, 3 equiv.) foi gotejado através de uma seringa e agitado durante 10 minutos. A esta solução foi adicionado cloreto de benzoíla (92 mg, 0,6655 mmol, 1,1 equiv) com uma seringa durante 10 minutos. A reação foi agitada de um dia para o outro e, em seguida, vertida em 100 ml de CH2Cl2/10 ml de Hcl 10% e extraída com 3 x 50 ml de CH2Cl2 usando um funil separador. As camadas orgânicas foram separadas, combinadas, lavadas com solução de NaCl saturada (100 ml), secas (Na2SO4), filtradas para remover o agente secante e, em seguida, concentradas sob vácuo usando um evapora- dor giratório. O sólido resultante foi triturado com hexanos e os cristais foram coletados através de filtração usando um funil de Buchner de 60 ml. O sólido esbranquiçado resultante foi seco de um dia para o outro sob vácuo (5 a 10 mm Hg) para produzir 65 mg do produto final; MS/ESI (M+H+): 407. Exemplo 8 Síntese de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((R)-2-aminopropanamido)- 2-feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida ((R)-1-(((S)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamido)-1-feniletil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc- butila
Figure img0032
[0080] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 ml equipado com um condensador com uma saída para uma válvula Fi-restone (pressão positiva de nitrogênio) e uma barra de agitação mag-nética foi colocado Boc-D-Ala (0,511 g, 2,70 mmol), HOBt (0,364 g, 2,69 mmols), EDC-HCl (0,520 g, 2,71 mmols) e 95 ml de tetraidrofura- no anidro. A solução foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio e trietilamina (380 μl, 0,2727 g, 2,70 mmol) foi adicionada. À mistura heterogênea foi adicionada (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-feniletil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida (0,741 g, 2,45 mmol) dis-solvida em 40 ml de THF. A mistura heterogênea foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 3 horas. A mistura de reação foi trans-ferida para um funil de separação de 1 l contendo acetato de etila (100 ml) e água (100 ml). A camada aquosa foi separada e extraída nova-mente com 2 x 80 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de HCl 1 N (2 x 50 ml), H2O (1 x 50 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (3 x 50 ml) e salmoura (1 x 50 ml). A solução foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo a 38 °C para produzir 1,13 grama de um sólido branco; MS (ESI) m/z 474 (100%,MH+), 418 (25%), 374 (10%). (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((R)-2-aminopropanamido)-2-feniletil)-2-isopropil- 5-metilciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0033
[0081] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador com saída para uma válvula Firestone (pressão positiva de nitrogênio) e uma barra de agitação magnética foram colocados (0,534 grama, 1,12 mmol) de ((R)-1-(((S)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamido)-1-feniletil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc- butila, 80 ml de diclorometano anidro e 6 ml de ácido trifluoracético. A solução foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de ni-trogênio durante 95 minutos. A solução de reação foi adicionada len-tamente a um funil separador contendo 100 ml de solução de NaOH 1N durante um período de 25 minutos. A mistura foi agitada repetidamente e as fases foram deixadas separar. A fase orgânica inferior foi removida e a fase aquosa foi extraída com mais 50 ml de CH2Cl2. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com 2 x 25 ml de solução de cloreto de sódio saturada, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas sob vácuo e concentradas sob vácuo a 38°C para produzir 0,42 grama do produto como um sólido branco; MS(ESI) m/z 374 (MH+). Exemplo 9 ((R)-1-(((R)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano- 1 -carboxamido)-1-feniletil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc- butila (1 R 2S 5R)-N-((R)-2- «R)’1 R,2S,5R)-2-isopraplt-5-metilcido- aminó-2-feniletil)- hexano-1-carboxamido)-1 -feniletil)amino)-1- 2-isoproplí-5-metllcido- oxopropan-2-il)carbamato da terc-butila
Figure img0034
[0082] Esse material foi preparado da mesma maneira conforme descrito para o ((R)-1-(((S)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo- hexano-1-carboxamido)-1-feniletil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (EXEMPLO 8) a partir de (1R,2S,5R)-N-((R)-2-amino-2- feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida. MS(ESI) m/z 474,5 (20%), 418 (40%), 374,4 (100%). (1R,2S,5R)-N-((R)-2-((R)-2-aminopropanamido)-2-feniletil)-2-isopropil- 5-metilciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0035
[0083] Esse material foi preparado da mesma maneira conforme descrito para o (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((R)-2-aminopropanamido)-2- feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida (EXEMPLO 8) a partir de ((R)-1-(((R)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamido)-1-feniletil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc- butila. MS(ESI) m/z 374 (MH+). Exemplo 10 Síntese de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((S)-2- aminopropanami- do)-2-feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida ((S)-1-(((S)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamido)-1-feniletil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc- butila
Figure img0036
[0084] Esse material foi preparado da mesma maneira conforme descrito para o ((R)-1-(((S)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo- hexano-1-carboxamido)-1-feniletil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (EXEMPLO 8) usando Boc-L-Ala no lugar de Boc-D-Ala. MS(ESI) 474,5 (MH+).
Figure img0037
(1R,2S,5R)-N-((S)-2-((S)-2-aminopropanamido)-2-feniletil)-2-isopropil- 5-metilciclo-hexano-1-carboxamida
[0085] Esse material foi preparado da mesma maneira conforme descrito para o (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((R)-2-aminopropanamido)-2- feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida a partir de ((S)- 1-(((S)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamido)- 1-feniletil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila. MS(ESI) m/z 374 (MH+). EXEMPLO 11 Síntese de (1R,1'R,2S,2'S,5R,5'R)-N,N'-((S)-1- feniletano-1,2-di-il)bis(2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida)
Figure img0038
[0086] A um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 15 ml equipado com uma barra de agitação magnética e um condensador com saída para uma válvula Firestone (pressão positiva de nitrogênio) foi adicionado cloreto de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carbonila (0,0813 g, 0,4010 mmol) e diluído com 1 ml de CH2Cl2. A mistura foi agitada em um banho de gelo/água sob uma atmosfera de nitrogênio. A trietilamina (0,0429 g, 0,424 mmols) e (1R,2S,5R)-N-((S)- 2-amino-2-feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida (0,1213 g, 0,4010 mmol) foram combinadas em 2 a 3 ml de CH2Cl2. Essa solução foi lentamente adicionada à solução de cloreto de ácido mantendo o frasco de reação no banho de gelo durante a adição. Após a adição ser concluída, o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (12 ml) para fornecer uma solução homogênea e foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 16 horas. A solução de reação homogênea foi transferida para um funil separador de 50 ml, fazendo uma transferência completa com enxágues com CH2Cl2 (3 x 2 ml). A solução de CH2Cl2 foi lavada com solução de HCl 1 N (2 x 25 ml), água destilada (3 x 20 ml), solução de NaOH 1 N (2 x 25 ml), água destilada e, em seguida, foi seca em MgSO4 anidro, foi filtrada a vácuo e concentrada sob vácuo (38 °C) para obter o produto como 0,1131 g de um sólido branco; MS(ESI) m/z 469 (MH+). Exemplo 12 Síntese de (1R,2S,5R)-2-isopropil-N-((R)-1-(((S)-2- ((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamido)-1- feniletil)amino)-1-oxopropan-2-il)-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0039
[0087] A um frasco de fundo redondo com um único gargalo de 35 ml equipado com uma barra de agitação magnética e um funil de adição com saída para uma válvula Firestone (pressão positiva de nitrogênio) foi adicionado 0,0488 g de cloreto de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carbonila (0,241 mmol) e diluído com 1 ml de CH2Cl2. A solução foi agitada em um banho de gelo/água sob uma atmosfera de nitrogênio. Ao funil de adição foram adicionadas (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((R)-2-aminopropanamido)-2-feniletil)-2-isopropil- 5-metilciclo-hexano-1-carboxamida (0,090 g, 0,241 mmol) e trietilamina (0,0256 g, 0,253 mmol) em 3 ml de CH2Cl2. Essa solução foi lentamente adicionada à solução de cloreto de ácido mantendo o frasco de reação no banho de gelo durante a adição. Uma transferência completa foi feita enxaguando o funil de adição (3 x 0,5 ml de CH2Cl2). O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada. Mais 2 ml de CH2Cl2 foram adicionados à mistura e a agitação continuou de um dia para o outro sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi transferida para um funil separador fazendo uma transferência completa com CH2Cl2 (3 x 5 ml). A solução de CH2Cl2 foi lavada com solução de HCl 1 N (2 x 50 ml), H2O (1 x 25 ml), NaOH 1 N (2 x 50 ml) e H2O (2 x 50 ml) destilada, em seguida, ela foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada sob vácuo e concentrada sob vácuo (38°C) para obter o produto como 0,1336 g de um pó branco MS (ESI) m/z 540 (MH+). Exemplo 13 Síntese de (1R,1'R,2S,2'S,5R,5'R)-N,N'-(etano-1,2-di- il)bis(2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida)
Figure img0040
5-metilciclo-hexane-1-carbbnila bis(2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida)
[0088] A um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 25 ml equi pado com uma barra de agitação magnética, um funil de adição de 10 ml e um condensador foi adicionado cloreto de (1R,2S,5R)-2-isopropil- 5-metilciclo-hexano-1-carbonila (1,0001 g, 4,93 mmols), diluído com 7 ml de diclorometano anidro e agitado em um banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio. O funil de adição foi carregado com etilenodiamina (0,1505 g, 2,49 mmol) e trietilamina (0,524 g, 5,18 mmol) em 4,5 ml de CH2Cl2. A solução de amina combinada foi adicionada por gotejamento ao frasco de reação mantendo a mistura de reação fria durante a adição. O funil de adição foi enxaguado com 1 ml de CH2Cl2 e o banho de gelo foi removido. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi transferida para um funil separador fazendo uma transferência completa com 4 enxágues de 10 ml de CH2Cl2. A fase orgânica foi lavada com solução de HCl 1 N (3 x 50 ml), em seguida, com H2O destilada (3 x 50 ml) e seca em sulfato de magnésio anidro de um dia para o outro, filtrada sob vácuo e concentrada sob vácuo para recuperar o produto como um pó branco (0,7318 g); MS(ESI) m/z 393 (MH+). Exemplo 14 Síntese de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-(2-aminoacetamido)-2- feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida (2-(((S)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamido)- 1-feniletil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila
Figure img0041
[0089] Esse material foi preparado da mesma maneira conforme descrito para o ((R)-1-(((S)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo- hexano-1-carboxamido)-1-feniletil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (EXEMPLO 8) usando Boc-Glicina no lugar de Boc-D- Ala; MS(ESI) 460 (MH+). (1R,2S,5R)-N-((S)-2-(2-aminoacetamido)-2-feniletil)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0042
[0090] Esse material foi preparado da mesma maneira conforme descrito para o (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((R)-2-aminopropanamido)-2- feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida (EXEMPLO 8) a partir de (2-(((S)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamido)-1-feniletil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila; MS(ESI) 360 (MH+). Exemplo 15 Síntese de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-hidróxi-2-feniletil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0043
[0091] A um frasco de fundo redondo seco de 25 ml (Frasco a) foram adicionados 0,4961 grama (3,62 mmol) de (S)-2-amino-1- feniletano-1-ol, 0,689 grama (6,81 mmol) de trietilamina e 5 ml de cloreto de metileno anidro. O frasco de reação foi imerso em um banho de gelo. A um frasco de fundo redondo seco de 25 ml separado (Frasco b) foram adicionados 0,597 grama (2,95 mmols) de cloreto de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carbonila e 5 ml de cloreto de metileno anidro. Os conteúdos do Frasco B foram adicionados a um funil de adição igualizador de pressão de 25 ml. O funil de adição foi conectado ao frasco de reação A e a solução de cloreto de ácido foi adicionada lentamente sob misturação a 300 rpm durante dez minutos e durante a purga do espaço livre do aparelho com nitrogênio seco. O funil de adição foi, em seguida, enxaguado com 4 ml de cloreto de me- tileno anidro, que foi adicionado ao frasco de reação. Permitiu-se que os conteúdos do reator continuassem a misturar durante mais 5 horas a 300 r.p.m. sob condições de banho de gelo de fusão e uma atmosfera de nitrogênio seco, estática. Após o período de reação, a solução de reação foi adicionada a um funil separador de 250 ml e diluído em um volume total de 75 ml com 60 ml de éter dietílico anidro. A camada orgânica foi extraída com três alíquotas de 20 ml de HCl 1,0 N, duas alíquotas de 20 ml de bicarbonato de sódio saturado, uma alíquota 20 ml de água destilada e uma alíquota de 20 ml de cloreto de sódio saturado. A camada orgânica extraída foi seca em sulfato de sódio anidro de um dia para o outro, filtrada através de um filtro Whatman n° 4 para remover quaisquer particulados e, em seguida, o solvente foi removido sob vácuo para produzir 0,7 grama do composto do título; MS(ESI) m/z 304 (MH+). Exemplo 16 e Exemplo 17 Sínteses dos materiais isoméricos (1R,2S,5R)-N-((R)-2-hidróxi-2-feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano- 1-carboxamida e (1R,2S,5R)-N-((R/S)-2-hidróxi-2-feniletil)-2-isopropil- 5-metilciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0044
[0092] Esses materiais foram preparados da mesma maneira que no EXEMPLO 15, iniciando com (R)-2-amino-1-feniletano-1-ol e (R/S)- 2-amino-1-feniletan-1-ol racêmico, respectivamente. Exemplo 18 Síntese de (terc-butoxicarbonil)glicinato de (S)-2- ((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamido)-1-feniletila
Figure img0045
[0093] A um frasco de fundo redondo de 50 ml (Frasco A) foram adicionados 0,260 grama (0,86 mmol) da (1R,2S,5R)-N-((S)-2-hidróxi- 2-feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida inicial e 0,328 grama (1,71 mmol) de cloridrato de 3-(((etilimino)metileno)amino)-N,N- dimetilpropan-1-amina (EDC-HCl). A um frasco de fundo redondo de 25 (Frasco b) foram colocados 0,517 grama (4,23 mmols) de 4- dimetilaminopiridina, 0,247 grama (1,41 mmol) de (terc- butoxicarbonil)glicina e 10 ml de cloreto de metileno. O conteúdo do frasco B foi adicionado ao conteúdo do frasco A sob mistura magnética a 250 r.p.m. O frasco A foi fechado com um septo de borracha e o espaço livre foi purgado com nitrogênio seco durante 4 minutos. A reação continuou sob mistura a 250 rpm e a 20 a 25 °C durante 24 horas. Após o período reacional, a mistura de reação e 50 ml de éter dietílico anidro foram adicionados a um funil separador de 250 ml. A camada orgânica foi extraída com três alíquotas de 20 ml de HCl 1,0 N, duas alíquotas de 20 ml de bicarbonato de sódio saturado, uma alíquota de 20 ml de água destilada e uma alíquota de 20 ml de solução de cloreto de sódio saturada. A camada orgânica extraída foi seca em sulfato de sódio anidro de um dia para o outro, filtrada através de um filtro Whatman n° 4 para remover quaisquer particulados e, em seguida, o solvente foi removido sob vácuo para produzir 0,30 grama do éster de amida (terc-butoxicarbonil)glicinato de (S)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamido)-1-feniletila. MS(ESI) m/z 461 (MH+). Exemplo 19 e Exemplo 20 Sínteses dos materiais isoméricos (terc- butoxicarbonil)glicinato de (R)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo- hexano-1-carboxamido)-1-feniletila e (terc-butoxicarbonil)glicinato de (R/S)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamido)-1- feniletila.
Figure img0046
[0094] Esses materiais foram preparados da mesma maneira co mo no EXEMPLO 18 a partir de (1R,2S,5R)-N-((R)-2-hidróxi-2-feniletil)- 2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida e (1R,2S,5R)-N-((R/S)- 2-hidróxi-2-feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida, respectivamente. Exemplo 21 Síntese de cloridrato de glicinato de (S)-2-((1R,2S,5R)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1 -carboxamido)-1-feniletila Cloridrato de glicinato de (S)-2-((1R,2S,5R)- 2-isopropil-5-metilciclo-hexanc-1 -carboxamido)-! -feniletila
Figure img0047
[0095] A um frasco de fundo redondo de 100 ml (Frasco A) foram adicionados 0,175 grama (0,38 mmol) do (terc-butoxicarbonil)glicinato de (S)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamido)- 1-feniletila inicial e 50 ml de HCl 2,0 M em éter dietílico, sob agitação magnética a 250 r.p.m. O Frasco A foi fechado com um septo de bor-racha e conectado a um borbulhador de óleo. Os conteúdos do reator foram deixados misturar a 250 rpm e a 20 a 25 °C durante 6,5 horas. Após o período de reação, o solvente e os compostos voláteis de cloreto de hidrogênio foram removidos sob vácuo para produzir 129 miligramas do composto do título cloridrato de glicinato de (S)-2- ((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamido)-1- feniletila; MS (ESI) m/z 361 (MH+). Exemplo 22 e Exemplo 23 Sínteses dos materiais isoméricos cloridrato de glicinato de (R)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamido)-1-feniletila e cloridrato de glicinato de (R/S)-2- ((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamido)-1-feniletila
Figure img0048
[0096] Esses materiais foram preparados da mesma maneira que no EXEMPLO 21, a partir de (terc-butoxicarbonil)glicinato de (R)-2- ((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamido)-1-feniletila e (terc-butoxicarbonil)glicinato de (R/S)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamido)-1-feniletila, respectivamente. Exemplo 24 Síntese de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-N-(2-oxo-2- feniletil)ciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0049
[0097] A um frasco de fundo redondo de 50 ml (Frasco A) foram adicionados 0,499 grama (1,64 mmol) da (1R,2S,5R)-N-((R)-2-hidróxi- 2-feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida inicial e 40 ml de cloreto de metileno anidro. A um frasco de fundo redondo de 100 ml separado (Frasco b) foram adicionados 0,560 grama (2,60 mmols) de clorocromato de piridínio (PCC) e 20 ml de cloreto de metileno anidro. O frasco de reação B foi imerso em um banho de gelo. A solução no Frasco a foi adicionada a um funil de adição igualizador de pressão de 60 ml que foi conectado ao frasco de reação B. A solução do álcool de partida no funil de adição foi adicionada lentamente à dispersão de PCC no frasco de reação B durante a mistura a 500 rpm durante dezoito (18) minutos. O conteúdo do reator foi mantido sob mistura de um dia para o outro a 250 rpm, permitindo que o banho de gelo derretesse. Após o período reacional, a mistura de reação foi adicionada a um funil separador de 250 ml e extraída com uma alíquota de 50 ml de HCl 1,0 N. A separação foi insatisfatória e ambas as camadas continham precipitado fino e suspenso de cor vermelho/laranja. O sistema de duas fases foi filtrado através de um filtro Whatman 934AH e a mistura líquida recuperada foi extraída com três alíquotas de 50 ml de HCl 1,0 N. A camada orgânica recuperada foi transferida para um recipiente separado e agitada com 25 gramas de sílica gel 60 e os sólidos foram decantados. A solução orgânica límpida e incolor resultante foi filtrada através de um filtro Whatman n° 4 e, em seguida, extraída com duas alíquotas de 50 ml de NaOH 1,0 N e duas alíquotas de 50 ml de cloreto de sódio saturado. A camada orgânica extraída foi seca em sulfato de sódio anidro de um dia para o outro e foi filtrada através de um filtro Whatman n° 4 para remover qualquer particulado. O solvente foi removido sob vácuo para produzir 170 miligramas do composto do título (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-N-(2-oxo-2-feniletil)ciclo-hexano-1- carboxamida. MS(ESI) m/z 302 (MH+). Exemplo 25 Síntese de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-4-metilpentil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida.
Figure img0050
[0098] Etapa 1. Em um frasco de fundo redondo de 1 l equipado com um condensador de refluxo tampado com um funil de adição foram adicionados 50 g de (L)-leucina (n° CAS 61-90-5, 0,367 mol) e 500 ml de MeOH. A solução foi resfriada até 0 °C com um banho de gelo/água e cloreto de tionila (n° CAS 7719-09-7, 65 ml) foi adicionado por gotejamento durante 30 minutos. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e o funil de adição foi removido. A reação foi, em seguida, refluxada durante cerca de 24 h e, em seguida, ela foi resfriada até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos em um evaporador giratório (rotaevaporador Buchi R-124, BÜCHI Labortech- nik AG, Suíça, 0,67 a 1,33 KPa (5 a 10 mm Hg)) para produzir um sólido esbranquiçado. O sólido foi dissolvido em CH2Cl2 (1 l) e foi lavado com 3 x 200 ml de solução de NaHCO3 saturada até a camada aquosa ficar alcalina (pH 7 a 8) de acordo com medição feita com papel de pH. As camadas foram separadas, a camada orgânica foi seca (Na2SO4) e, em seguida, o agente secante foi removido por filtração (funil de Buchner). O licor-mãe foi concentrado sob vácuo (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm de Hg) usando um evaporador giratório para produzir um óleo acastanhado de (l)-metil-leucinato; Produtividade: 18,1 gramas.
[0099] Etapa 2. Em um frasco de fundo redondo de um único gar galo e junção 24/40 de 250 ml equipado com uma barra de agitação sob purga de nitrogênio foi adicionada uma solução de 8,1 gramas de (l)-metil-leucinato (8,1 g, 0,056 mol) em 10 ml de MeOH. NH4OH (2830%, 40 ml) aquoso foi, em seguida, adicionado por gotejamento durante aproximadamente 20 minutos. A reação foi agitada durante 72 h sob atmosfera de N2 e, em seguida, ela foi concentrada sob vácuo (~0,67 a 1,33 Kpa (~5 a 10 mm Hg) em um rotaevaporador (rotaevapo- rador Buchi R-124, BÜCHI Labortechnik AG, Suíça). O resíduo foi dissolvido em água (250 ml) e extraído com CH2Cl2 (5 x 500 ml) usando um funil separador. As camadas orgânicas foram combinadas em um frasco erlenmeyer de 4 l e, em seguida, elas foram secas (Na2SO4 anidro), filtradas para remover o agente secante e concentradas por um rotaevaporador sob vácuo (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg) para produzir 5 gramas de (S)-2-amino-4-metilpentanamida como um sólido branco.
[00100] Etapa 3. Em um frasco de fundo redondo de três gargalos e junção 24/40 de 1000 ml equipado com um condensador de refluxo, uma barra de agitação para agitação e uma porta de entrada de nitrogênio, foi adicionada (S)-2-amino-4-metilpentanamida (7 g, 0,0463 mol). A reação foi espargida com N2 e, em seguida, 300 ml de tetrai- drofurano (THF) anidro foram adicionados através da cânula. A reação foi agitada 10 minutos para dissolver a amida e, em seguida, hidreto de lítio e alumínio sólido (8 g, 95% em pó, 0,40 mol) foi adicionado em porções em 6 porções (1 a 1,5 g cada) com agitação rápida durante aproximadamente 30 minutos. A reação foi, então, refluxada usando uma manta de aquecimento até o material de partida ser consumido (4 a 6 horas), conforme determinado por cromatografia de camada fina (15% de MeOH/CH2Cl2 como eluente). A reação foi, então, resfriada até a temperatura ambiente pela remoção da manta de aquecimento e foi mantida durante uma hora. A reação foi colocada em um banho de água gelada durante 30 minutos sob agitação contínua. Solução aquosa de NaOH 10% (50 ml) foi adicionada através de um funil adicional lentamente durante 1 hora para dissipar o excesso de hidreto de lítio e alumínio. Após a reação ser arrefecida, conforme determinado pelo cessar da emissão de gás, a argila Filtrol 150 (20 g) e Celite 545 (20 g) foram adicionados em porções usando uma espátula, e a mistura foi agitada usando uma barra de agitação durante 2 horas. A mistura foi, em seguida, filtrada a vácuo (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm de Hg) usando um funil de Buchner através de um filtro de Celite 545 e o filtro foi lavado cuidadosamente com THF (4 x 250 ml, volume total de 1 l). O filtrado foi coletado em um frasco de vidro de 2 l e foi concentrado em um rotaevaporador (rotaevaporador Buchi R-124, 0,67 a 1,33 KPa (5 a 10 mm Hg)) para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em temperatura ambiente em THF (150 ml) e HCl 2 M/Et2O (50 ml) foi adicionado por gotejamento com um funil de adição durante 15 minutos. A reação foi agitada usando uma barra de agitação de um dia para outro e o produto foi removido por filtração sob vácuo (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg)) usando um funil de Buchner para produzir cloridrato de (S)-4-metilpentano-1,2-diamina como um sólido branco. 7 g. MS (ESI): 116.
[00101] Etapa 4. Em um frasco de fundo redondo de 2 gargalos de 500 ml equipado com uma barra de agitação, a entrada de N2 para o gás inerte e um funil adicional foi dissolvido cloreto de (1R,2S,5R)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carbonila (5,0 g, 24,75 mmol) em CH2Cl2 anidro (350 ml) sob atmosfera de N2. A reação foi resfriada até 0°C com um banho de gelo/água e sal de dicloridrato de (S)-4- metilpentano-1,2-diamina foi adicionado em uma única porção por meio de uma espátula (5,2 g, 27,96 mmol) enquanto que Et3N (20 ml) foi simultaneamente adicionado através do funil de adição. A reação foi mantida a 0°C (banho de gelo) durante 1 h, e em seguida, o banho foi removido e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada com uma barra de agitação durante 72 h. A reação foi arrefecida vertendo-a em um funil separador de 1000 ml contendo uma solução de NaCl saturada (300 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas em um frasco de erlenmeyer de 1 l e, em seguida, foram secas em Na2SO4 anidro durante 1 h. O agente secante foi re-movido por filtração por gravidade e o filtrado foi concentrado sob vácuo (rotaevaporador Buchi R-124, 0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg)) para produzir uma espuma amarela. A espuma foi submetida à croma- tografia (SiO2, 10% de MeOH-CH2Cl2) para produzir (1R,2S,5R)-N- ((S)-2-amino-4-metilpentil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamida como um óleo amarelo. 2,70 g; MS:(ESI) 283 (M+H+). Exemplo 26 Síntese de cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-(((R)-3- aminobut-1-en-2-il)amino)-4-metilpentil)-2-isopropil-5-metilciclo- hexano-1-carboxamida.
Figure img0051
[00102] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 ml equipado com um condensador com uma saída para uma válvula Fi-restone (pressão positiva de nitrogênio) e uma barra de agitação mag-nética foi colocado Boc-D-Ala (0,210 g, 1,10 mmol), HOBt (0,150 g, 1,10 mmol), EDC-HCl (0,211 g, 1,10 mmol) e 85 ml de cloreto de meti- leno anidro. A solução foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio e trietilamina (310 μl, 2,20 mmol) foi adicionada. À mistura heterogênea foi adicionada (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-feniletil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida (0,282 g, 1 mmol) dissolvida em 40 ml de CH2Cl2. A mistura heterogênea foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 3 horas. A mistura de reação foi transferida para um funil de separação de 1 l contendo cloreto de metileno (100 ml) e água (100 ml). A camada aquosa foi separada e extraída novamente com 2 x 80 ml de cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de HCl 1 N (2 x 50 ml), H2O (1 x 50 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (3 x 50 ml) e salmoura (1 x 50 ml). A solução foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo a 38°C para produzir carboxamida protegida com N-Boc.
[00103] A carboxamida foi em seguida dissolvida em uma solução de CH2Cl2 (20 ml) e uma solução de HCl 2M/Et2O (5 ml) foi adicionada por gotejamento durante 15 minutos. A reação foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente e, em seguida, o solvente foi removido através de um evaporador giratório (rotaevaporador Buchi R-124, BÜCHI Labortechnik AG, Suíça) sob pressão reduzida (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg)). O resíduo foi triturado com Et2O (3 x 100 ml) e o produto foi seco sob vácuo reduzido (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg)) durante 24 h para produzir cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-(((R)-3- aminobut-1-en-2-il)amino)-4-metilpenti)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano- 1-carboxamida; 263 mg. MS: (ESI) 354.
[00104] Usando um procedimento similar àquele no EXEMPLO 26 e mediante a modificação do grupo de proteção aminoácido, os seguintes compostos podem ser sintetizados pelos versados na técnica: - cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-(((S)-3-aminobut-1-en-2- il)amino)-4-metilpentil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida. - cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((3-aminoprop-1-en-2- il)amino)-4-metilpentil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida. - cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((S)-2-amino-4- (metiltio)butanamido)-4-metilpentil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamida. Exemplo 27 Síntese de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-3-fenilpropil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0052
[00105] Etapa 1. Em um frasco de fundo redondo de 1 l equipado com um condensador de refluxo tampado com um funil de adição foram adicionados 50 g de (S)-fenilalanina (0,302 mol) e 500 ml de MeOH. A solução foi resfriada até 0°C com um banho de gelo/água e cloreto de tionila (n° CAS 7719-09-7, 75 ml) foi adicionado por goteja- mento durante 30 minutos. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e o funil de adição foi removido. A reação foi, em seguida, refluxada durante cerca de 24 h e, em seguida, ela foi resfriada até a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos em um evapora- dor giratório (rotaevaporador Buchi R-124, BÜCHI Labortechnik AG, Suíça, 0,67 a 1,33 KPa (5 a 10 mm Hg)) para produzir um sólido esbranquiçado. O sólido foi dissolvido em CH2Cl2 (1 l) e lavado com 3 x 200 ml de solução saturada de NaHCO3 até a camada aquosa ficar alcalina (pH 7 a 8), conforme é indicado por um papel de pH. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca (Na2SO4) e, em seguida, o agente secante foi removido por filtração (funil de Buchner). O licor-mãe foi concentrado sob vácuo (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm de Hg) usando um evaporador giratório para produzir um óleo acastanhado; Produtividade: 45,7 gramas.
[00106] Etapa 2. Em um frasco de fundo redondo de um único gargalo e junção 24/40 de 1000 ml equipado com uma barra de agitação sob purga de nitrogênio foi adicionada uma solução compreendendo 45,7 gramas de éster metílico de (S)-fenilalanina (0,255 mol) em 200 ml de MeOH. NH4OH aquoso (28 a 30%, 200 ml) foi, em seguida, adi- cionado por gotejamento durante cerca de 20 minutos. A reação foi agitada durante 72 h sob atmosfera de N2 e, em seguida, ela foi con-centrada sob vácuo (~0,67 a 1,33 Kpa (~5 a 10 mm Hg) em um rotae- vaporador (rotaevaporador Buchi R-124, BÜCHI Labortechnik AG, Suíça). O resíduo foi dissolvido em água (250 ml) em temperatura ambiente e extraído com CH2Cl2 (5 x 500 ml) usando um funil separador. As camadas orgânicas foram combinadas em um frasco erlenmeyer de 4 l e elas foram secas (Na2SO4 anidro), filtradas para remover o agente secante e concentradas por um rotaevaporador sob vácuo (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg) para produzir um sólido branco; 48 gramas.
[00107] Etapa 3. Em um frasco de fundo redondo de três gargalos e junção 24/40 de 1000 ml equipado com um condensador de refluxo, uma barra de agitação para agitação e uma porta de entrada de nitrogênio, foi adicionada (S)-2-amino-3-fenilpropanamida (25 g, 0,152 mol). A reação foi espargida com N2 e, em seguida, 300 ml de tetrai- drofurano (THF) anidro foram adicionados através da cânula. A reação foi agitada 10 minutos para dissolver a amida e, em seguida, hidreto de lítio e alumínio sólido (18 g, 95% em pó, 0,45 mol) foi adicionado em 6 porções de 3 g cada com agitação rápida durante aproximadamente 30 minutos. A reação foi, então, refluxada usando uma manta de aquecimento até o material de partida ser consumido (4 horas), conforme determinado por cromatografia de camada fina (15% de MeOH/CH2Cl2 como eluente). A reação foi, então, resfriada até a temperatura ambiente pela remoção da manta de aquecimento e foi mantida durante uma hora. A reação foi colocada em um banho de água gelada durante 30 minutos sob agitação contínua. Solução aquosa de NaOH 10% (50 ml) foi adicionada através de um funil adicional lentamente durante 1 hora para dissipar o excesso de hidreto de lítio e alumínio. Após a reação ser arrefecida, conforme determinado pelo cessar da emissão de gás, a argila Filtrol 150 (20 g) e Celite 545 (20 g) foram adicionados em porções usando uma espátula, e a mistura foi agitada usando uma barra de agitação durante 2 horas. A mistura foi, em seguida, filtrada a vácuo (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm de Hg) usando um funil de Buchner através de um filtro de Celite 545 e o filtro foi lavado cuidadosamente com THF (4 x 250 ml, volume total de 1 l). O filtrado foi coletado em um frasco de vidro de 2 l e foi concentrado em um rotaevaporador (rotaevaporador Buchi R-124, 0,67 a 1,33 KPa (5 a 10 mm Hg)) para fornecer um óleo verde pálido. O óleo foi dissolvido à temperatura ambiente em MeOH (150 ml) e HCl 2 M/Et2O (100 ml) foi adicionado por gotejamento com um funil de adição durante 15 minutos. A reação foi agitada usando uma barra de agitação de um dia para outro e o produto foi removido por filtração sob vácuo (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg)) usando um funil de Buchner para produzir 20 g de dicloridrato de (S)-3-fenilpropano-1,2-diamina como um sólido esbranquiçado.
[00108] Etapa 4. Em um frasco de fundo redondo de 2 gargalos de 500 ml equipado com uma barra de agitação, a entrada de N2 para o gás inerte e um funil adicional foi dissolvido cloreto de (1R,2S,5R)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carbonila (5,0 g, 24,75 mmol) em CH2Cl2 anidro (350 ml) sob atmosfera de N2. A reação foi resfriada até 0°C com um banho de gelo/água e sal de dicloridrato de (S)-3- fenilpropano-1,2-diamina sólido foi adicionado em uma única porção por meio de uma espátula (4,1 g, 27,22 mmol) enquanto que Et3N (20 ml) foi simultaneamente adicionado através do funil de adição. A reação foi mantida a 0°C (banho de gelo) durante 1 h, e em seguida, o banho foi removido e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada com uma barra de agitação durante 72 h. A reação foi arrefecida vertendo-a em um funil separador de 1000 ml contendo uma solução de NaCl saturada (300 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3x 100 ml). As camadas or- gânicas foram combinadas em um frasco de erlenmeyer de 1 l e, em seguida, foram secas em Na2SO4 anidro durante 1 h. O agente secante foi removido por filtração por gravidade e o filtrado foi concentrado sob vácuo (rotaevaporador Buchi R-124, 0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg)) para produzir um óleo amarelo. O óleo foi submetido à cromato- grafia (SiO2, 10% de MeOH-CH2Cl2) para produzir 3,5 gramas de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-3-fenilpropil)-2-isopropil-5-metilciclo- hexano-1-carboxamida como um sólido ceroso. MS:(ESI) 317 (M+ H). Exemplo 28 Síntese de cloridrato de (1R,2S, 5R)-N-((S)-2-((R)-2- aminopropanamido)-3-fenilpropil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamida
Figure img0053
[00109] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 ml equipado com um condensador com uma saída para uma válvula Fi-restone (pressão positiva de nitrogênio) e uma barra de agitação mag-nética foi colocado Boc-D-Ala (0,360 g, 1,75 mmol), HOBt (0,258 g, 1,90 mmol), EDC-HCl (0,364 g, 1,90 mmol) e 100 ml de cloreto de me- tileno anidro. A solução foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio e trietilamina (530 μl, 7,20 mmol) foi adicionada. Foi adicionado à mistura heterogênea (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-3-fenilpropil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida (500 mg, 1,58 mmol) dissolvida em 20 ml de CH2Cl2. A mistura heterogênea foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 3 horas. A mistura de reação foi transferida para um funil de separação de 1 l contendo cloreto de meti- leno (100 ml) e água (100 ml). A camada aquosa foi separada e extraída novamente com 2 x 80 ml de cloreto de metileno. As fases orgâni- cas combinadas foram lavadas com solução de HCl 1 N (2 x 50 ml), H2O (1 x 50 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (3 x 50 ml) e salmoura (1 x 50 ml). A solução foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo a 38°C para produzir carboxamida protegida com N-Boc.
[00110] A carboxamida foi, em seguida, dissolvida em solução de CH2Cl2 (20 ml) e HCl 2M/Et2O foi adicionada por gotejamento durante 15 minutos (20 ml). A reação foi agitada durante 24 horas e, em seguida, o solvente foi removido através de um evaporador giratório (rotae- vaporador Buchi R-124, BÜCHI Labortechnik AG, Suíça) sob pressão reduzida (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg)). O resíduo foi triturado com Et2O (3 x 100 ml) e o produto foi seco sob vácuo reduzido (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg)) durante 24 h para produzir cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((R)-2-aminopropanamido)-3-fenilpropil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida como um sólido branco. 574 mg; MS:(ESI) (M-HCl) 390.
[00111] Usando um procedimento similar àquele no EXEMPLO 28 e mediante a modificação do grupo de proteção aminoácido, os seguintes compostos podem ser sintetizados pelos versados na técnica: - Cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((S)-2- aminopropanamido)-3-fenilpropil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamida. - Cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-(2-aminoacetamido)-3- fenilpropil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida. - Cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((S)-2-amino-4- (metiltio)butanamido)-3-fenilpropil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamida. Exemplo 29 Síntese de (1R ,2 S ,5 R)-N-((S )-2-amino-2-(clorofenil)etil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida.
Figure img0054
[00112] Etapa 1. Em um frasco de fundo redondo de 500 ml equipado com um condensador de refluxo tampado com um funil de adição foram adicionados 5,0 g de (S)-2-clorofenilglicina (n° CAS 141315-506, 27,02 mol) e 200 ml de MeOH. A solução foi resfriada até 0°C com um banho de gelo/água e cloreto de tionila (n° CAS 7719-09-7, 25 ml) foi adicionado por gotejamento durante 60 minutos. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente durante 24 horas. Os solventes foram removidos em um evaporador giratório (rotaevaporador Buchi R-124, BÜCHI Labortechnik AG, Suíça, 0,67 a 1,33 KPa (5 a 10 mm Hg)) para produzir um sólido esbranquiçado. O sólido foi dissolvido em CH2Cl2 (500 ml) e foi lavado 3 x com 200 ml de solução saturada de NaHCO3 até a camada aquosa alcalinizar (pH 7 a 8) conforme indicado pelo uso de papel de pH. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca (Na2SO4) e, em seguida, o agente secante foi removido por filtração (funil de Buchner). O licor-mãe foi concentrado sob vácuo (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm de Hg) usando um evaporador giratório para produzir o éster metílico como um sólido branco. 5 gramas.
[00113] Etapa 2. Em um frasco de fundo redondo de um único gargalo e junção 24/40 de 500 ml equipado com uma barra de agitação sob purga de nitrogênio foi adicionada uma solução de 5 gramas de éster metílico de (S)-clorofenilglicina (0,255 mol) em 200 ml de MeOH. NH4OH aquoso (28 a 30% em água, 150 ml) foi, em seguida, adicionado por gotejamento durante cerca de 20 minutos. A reação foi agita- da durante 72 h sob atmosfera de N2 e, em seguida, ela foi concentrada sob vácuo (~0,67 a 1,33 Kpa (~5 a 10 mm Hg) em um rotaevapora- dor (rotaevaporador Buchi R-124, BÜCHI Labortechnik AG, Suíça). O resíduo foi dissolvido em água (250 ml) e extraída com CH2Cl2 (5 x 500 ml) usando um funil separador. As camadas orgânicas foram combinadas em um frasco erlenmeyer de 2 l e, em seguida, elas foram secas (Na2SO4 anidro), filtradas para remover o agente secante e concentradas por um rotaevaporador sob vácuo (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg) para produzir 3 gramas de amida como um sólido branco.
[00114] Etapa 3. Em um frasco de fundo redondo de dois gargalos e junção 24/40 de 300 ml equipado com um condensador de refluxo, uma barra de agitação para agitação e uma porta de entrada de nitrogênio, foi adicionada (S)- 2-amino-2-(2-clorofenil)acetamida (3 g, 0,016 mol). A reação foi espargida com N2 e, em seguida, 100 ml de tetrai- drofurano (THF) anidro foram adicionados através da cânula. A reação foi agitada 10 minutos para dissolver a amida e, em seguida, hidreto de lítio e alumínio sólido (1,82 g, 95% em pó, 0,45 mol) foi adicionado em 3 porções de 600 g cada com agitação rápida durante aproximadamente 30 minutos. A reação foi, então, refluxada usando uma manta de aquecimento até o material de partida ser consumido (4 horas), conforme determinado por cromatografia de camada fina (15% de MeOH/CH2Cl2 como eluente). A reação foi, então, resfriada até a temperatura ambiente pela remoção da manta de aquecimento e foi mantida durante uma hora. A reação foi colocada em um banho de água gelada durante 30 minutos sob agitação contínua. Solução aquosa de NaOH 10% (50 ml) foi adicionada através de um funil adicional lentamente durante 1 hora para dissipar o excesso de hidreto de lítio e alumínio. Após a reação ser arrefecida, conforme determinado pelo cessar da emissão de gás, a argila Filtrol 150 (20 g) e Celite 545 (20 g) foram adicionados em porções usando uma espátula, e a mistura foi agitada usando uma barra de agitação durante 2 horas. A mistura foi, em seguida, filtrada a vácuo (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm de Hg) usando um funil de Buchner através de um filtro de Celite 545 e o filtro foi lavado cuidadosamente com THF (4 x 250 ml, volume total de 1 l). O filtrado foi coletado em um frasco de vidro de 2 l e foi concentrado em um rotaevaporador (rotaevaporador Buchi R-124, 0,67 a 1,33 KPa (5 a 10 mm Hg)) para fornecer um óleo verde pálido. O óleo foi dissolvido em MeOH (150 ml) e HCl 2M/Et2O (100 ml) foi adicionado por go- tejamento com um funil de adição durante 15 minutos. A reação foi agitada usando uma barra de agitação de um dia para outro e o produto foi removido por filtração sob vácuo (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg)) usando um funil de Buchner para produzir 2,0 g de dicloridrato de (S)- 1-(2-clorofenil)etano-1,2-diamina como um sólido esbranquiçado; MS:(ESI) M+ (173).
[00115] Etapa 4. Em um frasco de fundo redondo de 2 gargalos de 500 ml equipado com uma barra de agitação, a entrada de N2 para o gás inerte e um funil adicional foi dissolvido cloreto de (1R,2S,5R)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carbonila (1,57 g, 0,0083 mmol) em CH2Cl2 anidro (100 ml) sob atmosfera de N2. A reação foi resfriada até 0°C com um banho de gelo/água e sal de dicloridrato de (S)-1-(2- clorofenil)etano-1,2-diamina foi adicionado em uma única porção por meio de uma espátula (2,0 g, 0,0083 mmol) enquanto que Et3N (6 ml) foi simultaneamente adicionado através do funil de adição. A reação foi mantida a 0°C (banho de gelo) durante 1 h, e em seguida, o banho foi removido e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada com uma barra de agitação durante 72 h. A reação foi arrefecida vertendo-a em um funil separador de 500 ml contendo uma solução de NaCl saturada (300 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas em um frasco de erlenmeyer de 1 l e, em seguida, foram secas em Na2SO4 anidro durante 1 h. O agente secante foi re-movido por filtração por gravidade e o filtrado foi concentrado sob vácuo (rotaevaporador Buchi R-124, 0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg)) para produzir um produto bruto. O produto foi submetido à cromatogra- fia ((SiO2, 7% de MeOH-CH2Cl2) para produzir 443 mg de (1R,2S,5R)- N-((S)-2-amino-2-(clorofenil)etil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamida como uma espuma branca; MS:(ESI) M+ 337. Exemplo 30 Síntese de cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-(2- aminoacetamido)-2-(2-clorofenil)etil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamida
Figure img0055
[00116] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 50 ml seco equipado com um condensador com uma saída para uma válvula Firestone (pressão positiva de nitrogênio) e uma barra de agitação magnética foi colocado Boc-Gly (0,0910 g, 0,522 mmol), HOBt (0,070 g, 0,522 mmol), EDC-HCl (0,100 g, 0,0522 mmol) e 30 ml de tetraidro- furano anidro. A solução foi agitada em temperatura ambiente sob ni-trogênio e trietilamina (72 μl, 0,055 g, 0,542 mmol) foi adicionada. À mistura heterogênea foi adicionada (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-(2- clorofenil)etil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida (0,1686 g, 0,501 mmol). A mistura heterogênea foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio de um dia para o outro. A mistura de reação foi transferida para um funil separador de 1 l contendo acetato de etila (70 ml) e água destilada (70 ml). A camada aquosa foi separada e extraída novamente com 2 x 20 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de HCl 1 N (2 x 50 ml), H2O (1 x 50 ml), solução de bicarbonato de sódio saturada (3 x 50 ml) e salmoura (1 x 50 ml). A solução foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo a 42 °C para produzir 0,1936 grama de um sólido branco. MS (ESI) m/z 394 (MH+)
[00117] Usando um procedimento similar àquele no EXEMPLO 30 e mediante a modificação do grupo de proteção aminoácido, os seguintes compostos podem ser sintetizados pelos versados na técnica: - cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-(2- clorofenil)etil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida - Cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((R)-2- aminopropanamido)-2-(2-clorofenil)etil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano- 1-carboxamida - Cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((S)-2- aminopropanamido)-2-(2-clorofenil)etil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano- 1-carboxamida Exemplo 31 Cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-ciclo-hexiletil)- 2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0056
[00118] Um minirreator de ordem especial foi usado para esse trabalho, o qual foi produzido pela Parr Instrument Company de Moline, IL, EUA. Trata-se de um Parr número de modelo de NS4703 que possui aproximadamente 8 mililitros em volume interno que tem materiais umedecidos construídos com aço inoxidável T316 e PTFE. A agitação foi feita por uma barra de agitação magneticamente acoplada em uma placa de agitação. Foi aquecido usando um banho de óleo e a temperatura foi controlada por um I2R Thermowatch de modelo número L7- 1100SA/28T. O reator Parr (descrito acima) foi carregado com 58 mg (0,192 mmol) de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-feniletil)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamida. 58 mg (0,255 mmols) foram adicio- nados de óxido de platina e 1,20 ml de ácido acético glacial. O conjunto PARR foi preso e pressurizado até 2551 LPa (370 psig) de hidrogênio. Ele foi lentamente ventilado até ~0 Kpa (~ 0 psig) e isso foi repetido 3 vezes. Após o terceiro ciclo, o reator foi mantido a 2551 kPa (370 psig) de hidrogênio. O reator Parr foi aquecido até 50 °C durante 60 minutos e foi, em seguida, resfriado até a temperatura ambiente; e agitado magneticamente durante mais 16 horas. O reator foi lentamente ventilado e a mistura foi transferida para um filtro de seringa com en- xágues de clorofórmio e filtrada. O filtrado foi lavado 2 vezes com 25 ml de solução de NaOH 1 N e, em seguida, com 2 x 25 ml de solução de cloreto de sódio saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada sob vácuo e concentrada a vácuo. Foi recuperado 0,0382 g de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-ciclo-hexiletil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida.
[00119] (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-ciclo-hexiletil)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamida (0,0200 g, 0,065 mmol) foi dissolvida em 1 ml de éter dietílico anidro e 1 ml de ácido clorídrico 2 M em éter dietílico e foi agitado durante 30 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo para produzir cloridrato de (1R,2S,5R)-N-n((S)-2-amino-2-ciclo- hexiletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida (0,0201 g) como um pó branco; MS (ESI) m/z 309 (MH+). Exemplo 32 Síntese de cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-(2- aminoacetamido)-2-ciclo-hexiletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamida
Figure img0057
[00120] Preparado sob as mesmas condições que o cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-ciclo-hexiletil)-2-isopropil-5-metilciclo- hexano-1-carboxamida (EXEMPLO 31). Exemplo 33 Síntese de cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((R)-2- aminoacetamido)-2-ciclo-hexiletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamida
Figure img0058
[00121] Preparado sob as mesmas condições que o cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-ciclo-hexiletil)-2-isopropil-5-metilciclo- hexano-1-carboxamida (EXEMPLO 31). Exemplo 34 Síntese de cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((S)-2- aminopropanamido)-2-ciclo-hexiletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamida
Figure img0059
[00122] Preparado sob as mesmas condições que o cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-ciclo-hexiletil)-2-isopropil-5-metilciclo- hexano-1-carboxamida (EXEMPLO 31). Exemplo 35 Síntese de cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-(2- clorofenil)etil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0060
[00123] A um frasco de cintilação contendo 0,0261 grama (0,077 mmol) de amostra (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-(2-clorofenil)etil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida foram adicionados 2 ml de solução de cloreto de hidrogênio 2 M em éter dietílico. A mistura foi agitada durante 30 minutos e, em seguida, concentrada por varredura com nitrogênio seguido pela colocação do frasco em um dessecador a vácuo durante 16 horas à temperatura ambiente. Foi recuperado 0,0287 g de um pó esbranquiçado. Exemplo 36 Síntese de cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-(2- aminoacetamido)-2-(2-clorofenil)etil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamida
Figure img0061
[00124] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 50 ml seco equipado com um condensador com uma saída para uma válvula Firestone (pressão positiva de nitrogênio) e uma barra de agitação magnética foi colocado Boc-Gly (0,0910 g, 0,522 mmol), HOBt (0,070 g, 0,522 mmol), EDC-HCl (0,100 g, 0,0522 mmol) e 30 ml de tetraidro- furano anidro. A solução foi agitada sob nitrogênio e trietilamina (72 μl, 0,055 g, 0,542 mmol) foi adicionada. À mistura heterogênea foi adicio-nada (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-(2-clorofenil)etil)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamida (0,1686 g, 0,501 mmol). A mistura heterogênea foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio de um dia para o outro. A mistura de reação foi transferida para um funil separador de 1 l contendo acetato de etila (70 ml) e água destilada (70 ml). A camada aquosa foi separada e extraída novamente com 2 x 20 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de HCl 1 N (2 x 50 ml), H2O (1 x 50 ml), solução de bicarbonato de sódio saturada (3 x 50 ml) e salmoura (1 x 50 ml). A solução foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo a 42°C para produzir 0,1936 grama de um sólido branco; MS (ESI) m/z 394 (MH+). Exemplo 37 Síntese de cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2- aminopropanamido)-2-(2-clorofenil)etil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano- 1-carboxamida
Figure img0062
[00125] Preparada da mesma forma que o cloridrato de (1R,2S,5R)- N-((S)-2-(2-aminoacetamido)-2-(2-clorofenil)etil)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamida (EXEMPLO 36), exceto por Boc-L- Ala ser usado no lugar de Boc-Gly. Exemplo 38 Síntese de cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((S)-2-amino- 4-metilpentanamido)-2-feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamida
Figure img0063
[00126] Preparada da mesma forma que o cloridrato de (1R,2S,5R)- N-((S)-2-(2-aminoacetamido)-2-(2-clorofenil)etil)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamida (EXEMPLO 36), exceto por Boc-L- Leu ser usado no lugar de Boc-Gly. Exemplo 39 Síntese de cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((R)-2- amino-4-metilpentanamido)-2-feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano- 1-carboxamida
Figure img0064
[00127] Preparada da mesma forma que o cloridrato de (1R,2S,5R)- N-((S)-2-(2-aminoacetamido)-2-(2-clorofenil)etil)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamida (EXEMPLO 36), exceto por Boc-D- Leu ser usado no lugar de Boc-Gly. Exemplo 40 Síntese de cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((S)-2-amino- 3-(1H-indol-3-il)propanamido)-2-feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo- hexano-1-carboxamida
Figure img0065
[00128] Preparada da mesma forma que o cloridrato de (1R,2S,5R)- N-((S)-2-(2-aminoacetamido)-2-(2-clorofenil)etil)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamida (EXEMPLO 36), exceto por Boc-Trp ser usado no lugar de Boc-Gly. Exemplo 41 Síntese de cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((S)-2-amino- 3-fenilpropanamido)-2-feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamida
Figure img0066
[00129] Preparada da mesma forma que o cloridrato de (1R,2S,5R)- N-((S)-2-(2-aminoacetamido)-2-(2-clorofenil)etil)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamida (EXEMPLO 36), exceto por Boc-Phe ser usado no lugar de Boc-Gly. Exemplo 42 Síntese de cloridrato de (1R,2S,5R)-N-((R)-2-((S)-2- amino-3-fenilpropanamido)-2-feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano- 1-carboxamida
Figure img0067
[00130] Preparada da mesma forma que o cloridrato de (1R,2S,5R)- N-((S)-2-(2-aminoacetamido)-2-(2-clorofenil)etil)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamida (EXEMPLO 36), exceto por Boc- D-Phe ser usado no lugar de Boc-Gly. Exemplo 43 Síntese de dicloridrato de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((S)-2,6- diamino-hexanamido)-2-feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamida
Figure img0068
[00131] Preparada da mesma forma que o cloridrato de (1R,2S,5R)- N-((S)-2-(2-aminoacetamido)-2-(2-clorofenil)etil)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamida (EXEMPLO 36), exceto por Boc-Lys- Boc ser usado no lugar de Boc-Gly. Exemplo 44 Síntese de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-(2- (dimetilami- no)acetamido)-2-feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamida
Figure img0069
[00132] Cloridrato de cloreto de dimetilaminoacetila (0,094 g, 0,5596 mmol, [60853-81-8], grau técnico, "85%") foi pesado em um frasco RB de 10 ml com barra de agitação. Em um frasco foi colocado 0,1502 g (0,497 mmol) de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-feniletil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida dissolvida em 2 ml de CH2Cl2 juntamente com 0,20 ml (1,44 mmol) de Et3N. Os conteúdos do frasco foram transferidos para a suspensão de cloreto de ácido com uma pipeta. A suspensão rapidamente se tornou uma solução âmbar homogênea (o cloreto de ácido ficou marrom). O frasco foi enxaguado com mais 1 ml de CH2Cl2 e foi adicionado ao frasco de reação. O fras- co foi tampado e agitado, e a presença de material de partida e produto foi ocasionalmente monitorada por análise de LC/MS. Após 6 h, mais 0,055 g (0,348 mmol) de cloreto de ácido e 0,20 ml (1,44 mmol) de Et3N foram adicionados e a agitação à temperatura ambiente prosseguiu. Após um total de 24 h, a mistura de reação ficou turva com precipitado, e mais 0,104 g (0,658 mmol) de cloreto de ácido foi adicionado. A mistura foi agitada durante mais 5,5 h. Em seguida, mais 3 ml de NaOH 1 M foram adicionados e a mistura foi agitada vigorosamente durante 40 min antes da mistura ser diluída com 10 ml de Et2O, extraída sucessivamente com 10 ml de NaOH 1 M, 10 ml de água e 10 ml de solução de NaCl saturada. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido através de um evaporador rotatório sob pressão reduzida (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg) a 50 °C para produzir 0,165 g do produto como um pó esbranquiçado. MS (ESI) 385,5 (MH+). Exemplo 45 - Síntese de iodeto de 2-(((S)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamido)-1-feniletil)amino)-N,N,N-trimetil-2- oxoetan-1-amínio
Figure img0070
[00133] Uma amostra de 0,110 g (0,283 mmol) de (1R,2S,5R)-N- ((S)-2-(2-(dimetilamino)acetamido)-2-feniletil)-2-isopropil-5-metilciclo- hexano-1-carboxamida foi dissolvida em 1 ml de metanol em um frasco de 2 ml. Após a adição de 50 μl (0,803 mmol) do iodeto de metila, a solução foi agitada e ficou em repouso em temperatura ambiente durante 3,3 h. Os compostos voláteis foram removidos através de um evaporador rotativo sob pressão reduzida (0,67 a 1,33 KPa (5 a 10 mm Hg)) a 40°C e, em seguida, ela foi colocada sob vácuo @ 10,67 Pa (0,08 mm Hg) durante 44 h para produzir o produto como um sólido castanho-amarelado. MS (ESI) 402,5 (C24H40N3O2+ = 402,31). Exemplo 46 Síntese de N-((S)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo- hexano-1-carboxamido)-1-feniletil)picolinamida
Figure img0071
[00134] A um frasco RB de 100 ml foram adicionados 0,1480 g (0,489 mmol) de (1R,2S,5R)-N-((S)-2-amino-2-feniletil)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamida e 200 μl (1,44 mmol) de trietilamina dissolvidos em 5 ml de CH2Cl2 anidro. A mistura foi magneticamente agitada enquanto cloridrato de cloreto de picolinoíla [39901-94-5] foi adicionado como um sólido em uma porção. Após 24 h, 10 ml de Na- OH 1,0 M foi adicionado e agitado rapidamente durante 1 h para hidro- lisar qualquer cloreto de ácido remanescente. Em seguida, a mistura foi enxaguada em um funil separador com mais 5 ml de CH2Cl2 e a camada orgânica foi separada e extraída com mais 10 ml de NaOH 1,0 M, seguido por 10 ml de solução de NaCl saturada. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido através de um eva- porador rotatório sob pressão reduzida (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg) a 40°C para produzir 0,189 g do produto como um sólido branco; MS (ESI) 408 (MH+). Exemplo 47 Síntese de cloridrato de N-((S)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil- 5-metilciclo-hexano-1-carboxamido)-1-feniletil)picolinamida
[00135] N-((S)-2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamido)-1-feniletil)picolinamida (0,068 g, 0,167 mmol) foi colocada em um erlenmeyer de 50 ml e foi dissolvido em 10 ml de CH2Cl2. Após a adição de 2 ml de HCl 2 M em éter, a solução turva um pouco e forma um resíduo pegajoso sobre as paredes do frasco. O frasco foi girado ocasionalmente durante 1 h e, em seguida, os voláteis foram removidos através de um evaporador giratório sob pressão reduzida (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg) a 40°C para produzir 0,090 g do clo- ridrato como um sólido branco. Exemplo 48 Síntese de cloridrato de (1R,2S,5R)-N-(2-aminoetil)-2- isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0072
[00136] Em um frasco RB de 25 ml foi adicionado 3,0 ml de (2,7 g, 44,9 mmol) de etilenodiamina e 1 ml de CH2Cl2 anidro, juntamente com uma barra de agitação magnética e foi encaixado com um funil de adição igualizador de pressão de 10 ml tampado contendo 0,203 g (1,00 mmol) de cloreto de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano- 1-carbonila e 2 ml de CH2Cl2 anidro. O frasco foi resfriado em um banho de gelo, a mistura de cloreto de ácido/CH2Cl2 foi adicionada por gotejamento durante 1 minuto à mistura sob agitação de etilenodiami- na/CH2Cl2 e o funil de adição foi enxaguado com 1/2 ml de CH2Cl2. Após 5 minutos, o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 110 minutos. Depois desse tempo, 10 ml de solução de hidróxido de sódio 1 M foram adicionados, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais 10 ml de CH2Cl2. As camadas de CH2Cl2 combinadas foram lavadas com 5 ml de água, e em seguida, com 10 ml de solução de NaCl saturada, seca em Na2SO4, filtrada para remover o Na2SO4 e, em seguida, os voláteis foram removidos através de um evaporador giratório sob pressão reduzida (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg)) a 40°C para produzir 0,189 g de (1R,2S,5R)-N-(2-aminoetil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano- 1-carboxamida como um resíduo pegajoso; MS (ESI) 227 (MH+). Uma porção (0,015 g) desse material em um frasco foi tratada com 1 ml de HCl 2,0 M em éter dietílico para produzir o sal de cloridrato. Após 5 minutos, esses voláteis foram removidos através de um evaporador giratório sob pressão reduzida (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg)) a 40°C para produzir cloridrato de (1R,2S,5R)-N-(2-aminoetil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida. Exemplo 49 Síntese de (2-((2-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo- hexano-1-carboxamido)etil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila
Figure img0073
[00137] Em um frasco RB com 2 gargalos de 50 ml encaixado com uma entrada de vácuo-argônio, rolha e uma barra de agitação magnética foi adicionado 0,156 g (0,890 mmol) de (tec-butoxicarbonil)glicina, 0,123 g (0,910 mmol) de HOBt e 0,178 g (0,929 mmol) de cloridrato de EDC. Em seguida, 5 ml de THF grau HPLC foram adicionados através do braço lateral com fluxo de Ar, 124 μl (0,891 mmol) de trietilamina foram adicionados e o sistema foi ciclizado com vácuo e argônio 5 vezes e mantido sob uma atmosfera de argônio. Foi adicionada uma solução de 0,178 g (0,786 mmol) de (1R,2S,5R)-N-(2-aminoetil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida em 15 ml de THF grau HPLC através do braço lateral com fluxo passante de argônio. O sistema foi novamente ciclizado 5 vezes entre vácuo e argônio, e a mistura turva foi agitada sob uma atmosfera de argônio. Após 185 min, a mistura de reação foi transferida para um funil separador juntamente com 25 ml de acetato de etila e 25 ml de água. A fase aquosa foi separada e novamente extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). A fase orgânica foi extraída com HCl 1 N (2 x 10 ml), H2O (1 x 10 ml), solução de NaHCO3 saturada (3 x 10 ml) e solução de NaCL saturada (10 ml). Essa solução foi seca em Na2SO4 de um dia para o outro, filtrada e o solvente foi removido usando um evaporador giratório sob pressão re duzida (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg)). O resíduo foi adicionalmente seco a vácuo a 1,33 Pa (0,1 mm Hg) de um dia para o outro para for-necer 0,213 g do produto como um resíduo sólido esbranquiçado; MS (ESI) 384 (MH+, 100%), 328 (75%), 284 (30%). Exemplo 50 Síntese de cloridrato de (1R,2S,5R)-N-(2-(2- aminoacetamido)etil)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0074
[00138] Uma barra de agitação magnética foi adicionada a um er- lenmeyer de 100 ml que continha 0,167 g (0,435 mmol) de (2-((2- ((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamido)etil)amino)- 2-oxoetil)carbamato de terc-butila. A adição de 10 ml de HCl 2,0 M/éter (20 mmol) produziu um lote de material não dissolvido (sólido amolecido) nas paredes do frasco. A adição de 10 ml de CH2Cl2 ajudou a colocar a solução em contato com esse material, mas o material permaneceu não dissolvido. Após agitação durante 25 horas, a barra de agitação foi removida e os voláteis foram removidos através de um eva- porador giratório sob pressão reduzida (0,67 a 1,33 Kpa (5 a 10 mm Hg)) para produzir 0,148 g do cloridrato como um sólido branco. MS (ESI) 284 (C15H30N3O2+ = 284). Exemplo 51 Síntese de cloridrato de (1R,2S,5R)-N-(5-aminopentil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida Etapa 1.
Figure img0075
Etapa 2.
Figure img0076
[00139] Etapa 1. A um frasco de fundo redondo de 250 ml (Frasco A) foram adicionados 1,0 grama (4,9 mmols) do (5- aminopentil)carbamato de terc-butila inicial e 30 ml de cloreto de meti- leno anidro. O frasco de reação A foi imerso em um banho de gelo. A um frasco separado B foram adicionados 2,21 gramas (21,8 mmols) de trietilamina (TEA) e 10 ml de cloreto de metileno anidro. A um frasco separado C foram adicionados 0,118 grama (1,0 mmol) de 4- (dimetilaminopiridina) (DMAP) e 10 ml de cloreto de metileno anidro. A um frasco separado D foram adicionados 0,925 grama (4,6 mmols) de cloreto de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carbonila e 10 ml de cloreto de metileno anidro. Os conteúdos do frasco B e, em seguida, dos frascos C e D foram adicionados ao frasco de reação A sob mistura magnética a 200 rpm magnético e durante a purga do espaço livre do frasco com nitrogênio seco. O frasco de reação A foi fechado com um septo de borracha e o conteúdo foi deixado misturar no banho de gelo de fusão e sob atmosfera estática de nitrogênio seco durante 24 horas. Após o período de reação, a mistura reacional foi adicionada a um funil separador de 250 ml e extraída com três alíquotas de 50 ml, HCl 1,0 N, duas alíquotas de 50 ml de NaOH 1,0 N, uma alíquota de 50 ml de solução de bicarbonato de sódio saturada e uma alíquota de 50 ml de solução de cloreto de potássio saturada. A camada orgânica extraída foi seca com sulfato de sódio anidro de um dia para o outro. A solução seca foi filtrada através de um filtro Whatman n° 4 e o solvente foi removido sob vácuo para produzir 1,48 g (4,0 mmols) de (5- ((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamido)pentil)carbamato de terc-butila. MS(ESI) m/z 369 (MH+).
[00140] Etapa 2. A um frasco de fundo redondo de 250 ml (Frasco B) foram adicionados 1,34 grama (3,6 mmols) do intermediário (5- ((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexano-1- carboxamido)pentil)carbamato de terc-butila e 100 ml de uma solução de cloreto de hidrogênio 2,0 M em éter dietílico, durante a purga do espaço livre da reação com nitrogênio seco e mistura magnética a 200 r.p.m. O frasco de reação foi fechado com um septo de borracha e deixado reagir durante 24 horas. Após o período de reação, os sólidos brancos precipitados foram filtrados e lavados com duas alíquotas de 20 ml de éter dietílico. Os sólidos recuperados foram dissolvidos em 10 ml de etanol e precipitados novamente em 100 ml de éter dietílico. Os sólidos foram filtrados e lavados com duas alíquotas adicionais de éter dietílico. O solvente foi removido do resíduo sob vácuo para produzir o composto do título cloridrato de (1R,2S,5R)-N-(5-aminopentil)-2- isopropil-5-metilciclo-hexano-1-carboxamida como um sólido esbran-quiçado. MS(ESI) m/z 269 (MH+).
[00141] Usando o procedimento descrito acima (etapas 1 e 2) e a diamina protegida com Boc adequada, as seguintes carboxamidas podem ser preparadas pelo versado na técnica: • Cloridrato de (1R,2S,5R)-N-(3-aminopropil)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamida • Cloridrato de (1R,2S,5R)-N-(4-aminobutil)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamida • Cloridrato de (1R,2S,5R)-N-(6-amino-hexil)-2-isopropil-5- metilciclo-hexano-1-carboxamida
[00142] Pureza dos isômeros produzidos através das vias sintéticas descritas:
[00143] A TABELA 6 contém as áreas de pico percentual de uma separação cromatográfica de fluido supercrítico quiral (SFC) de espé- cies isoméricas a partir de uma síntese não específica que produziu isômeros das moléculas 2, 17 e 33, cujas estruturas são mostradas na TABELA 7. Ao contrário, a pureza isomérica medida por SFC resultante das rotas sintéticas estereoespecíficas aqui descritas é excelente, conforme demonstrado pela molécula 17 (DSL), molécula 33 (DRL) e molécula 2 (LSL), cujas estruturas são fornecidas na TABELA 7.
Figure img0077
[00144] A TABELA 6 descreve os isômeros sintetizados e sua pureza relativa, destacando a importância do controle da estereoquímica durante a síntese. As moléculas sintetizadas através das rotas descritas tinham pureza de 99% ou mais. Essas moléculas puras foram então testadas adicionalmente na linhagem celular TRPM8 quanto à atividade no receptor TRPM8 e formuladas em um dentifrício para avaliação in vivo. Exemplo 52: Análise de EC50 dos Análogos Sensoriais Usando Ativação do TRPM8
[00145] Está agora bem estabelecido que as sensações, como frio ou gelado, podem ser atribuídas à ativação de receptores em fibras nervosas periféricas por meio de um estímulo, como baixa temperatura ou um agente refrigerante químico, que produz sinais eletroquímicos que se deslocam até o cérebro, que então interpreta, organiza e integra os sinais de entrada em uma percepção ou sensação. Diferentes classes de receptores foram implicadas na detecção de estímulos causados por temperaturas frias ou por agentes refrigerantes químicos em fibras nervosas sensoriais de mamífero. Dentre esses receptores, um candidato principal envolvido na detecção de frio foi identificado e de-signado como um receptor sensível ao frio e ao mentol (CMR1) ou TRPM8. A nomenclatura TRPM8 do receptor vem de sua caracterização como um canal de cátion não seletivo da família do receptor de potencial transitório (TRP), que é ativado por estímulos que incluem baixas temperaturas, mentol e outros agentes refrigerantes químicos. Entretanto, os mecanismos precisos subjacentes à percepção de uma sensação agradável de resfriamento na pele ou em superfícies bucais não são claramente compreendidos até o momento. Embora tenha sido demonstrado que o receptor TRPM8 seja ativado por mentol e outros agentes refrigerantes, não há uma compreensão total quanto a quais outros receptores podem estar envolvidos e até que ponto esses receptores precisam ser estimulados ou, talvez, suprimidos de modo que a sensação geral percebida seja agradável, fria e refrescante. Por exemplo, o mentol é amplamente usado como um agente de resfria-mento, mas o mentol pode também produzir outras sensações, inclusive formigamento, queimação, agulhadas e ardência, bem como um odor de menta e um gosto amargo. Portanto, pode-se inferir que o mentol age sobre muitos receptores diferentes, inclusive os receptores de frio, calor, dor e sabor.
[00146] O receptor de resfriamento convencionalmente conhecido como TRPM8 ou o receptor de mentol têm sido demonstrados como um meio para diferenciar a intensidade e a duração de moléculas or-gânicas que iniciam e propagam a percepção não térmica de resfria-mento (D.D.Mckemy, The Open Drug Discovery Journal, 2:81-88, 2010). McKemy relatou os valores de EC50 de muitos agonistas de TRPM8, que abrangem a faixa de 100 nM a 19 mM, mostrando assim que o canal pode ser ativado ao longo de uma ampla faixa de estruturas em concentrações variadas. Este canal tem, também, a nomenclatura de CRM1 e TRPP8. O último foi designado como tal devido à sua identificação com células da próstata, onde ele foi empregado como um meio para identificar moléculas direcionadas ao câncer de próstata.
[00147] O termo "TRPM8" ou "receptor TRPM8", como usado aqui, refere-se a um receptor sensível a frio e mentol (CMR1) ou TRPM8. A nomenclatura TRPM8 do receptor vem de sua caracterização como um canal de cátion não seletivo da família do receptor de potencial transitório (TRP), que é ativado por estímulos que incluem baixas temperaturas, mentol e outros agentes refrigerantes químicos. O receptor de TRPM8 é fornecido como a SEQ ID NO: 1.
[00148] O termo "agonista de TRPM8", como usado aqui, refere-se a qualquer composto que, quando adicionado a um receptor TRPM8, de acordo com o método FLIPR, conforme discutido na presente invenção, produz qualquer aumento na fluorescência acima do basal.
Figure img0078
[00149] Uma listagem de sequência, que apresenta as sequências de nucleotídeos de SEQ ID NO:1, na presente invenção, está sendo depositado simultaneamente com o presente pedido como um arquivo de texto ASCII intitulado "14076M_Nucleotide_Sequence_Listing_ST25". O arquivo de texto ASCII foi criado em 18 de outubro de 2016 e tem tamanho de 5 Kbytes. De acordo com MPEP § 605.08 e 37 CFR § 1.52(e), o assunto do arquivo de texto em ASCII está aqui incorporado a título de referência.
[00150] Para determinar qual efeito, se houver, os compostos de teste (mostrados na TABELA 7) tinham sobre a ativação de TRPM8 (SEQ ID NO: 1) o protocolo citado abaixo foi usado. Ensaio FLIPR de Protocolo para TRPM8
[00151] Para determinar se o TRPM8 é ativado, o nível de íons cálcio (Ca2+) intracelular foi medido em células transfectadas com a sequência do receptor TRPM8 (SEQ ID NO: Células HEK-293 (de rim embrionário humano) transfectadas de maneira estável com TRPM8 humano, foram cultivadas em 15 ml de meio de crescimento (DMEM com alto teor de glicose (Meio Eagle Modificado da Dulbecco)) suplementado com 10% de SFB (soro fetal bovino), 100 μg/ml de penicili- na/estreptomicina, 5 μg/ml de blasticidina e 100 μg/ml de zeocina) em um frasco de 75 cm2 durante 3 dias a 37°C em uma incubadora de cultura de células de mamífero ajustada a 5% de CO2. As células foram soltas com a adição de 2 ml de tampão de tripsina-EDTA (GIBCO® 25200, Invitrogen, Grand Island, NY, EUA) durante cerca de 2 a 3 min. A tripsina foi inativada pela adição de 8 ml de meio de crescimento. As células foram transferidas para um tubo de 50 ml e centrifugadas a 850 rpm durante 3 minutos para remover o meio. Após a centrifugação, um pélete de células se formou no fundo do tubo, separando-as da solução sobrenadante. O sobrenadante foi descartado e o pélete celular foi suspenso em 1 mL de meio de crescimento fresco, ao qual 5 μL (12,5 μg) de indicador de cálcio Fluo-4 AM (Molecular Probes, Inc., Eugene, OR, EUA) foram adicionados, e incubados por 30 min com agitação suave. O Fluo-4 AM é um corante fluorescente usado para quantificar as concentrações celulares de Ca2+ na faixa de 100 nM a 1 microM. Ao final dos 30 minutos foram adicionados 45 ml de solução tampão de teste (1xHBSS (Hank’s Balanced Salt Solution), 20 mM de HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-etanossulfônico)) para lavar as células, e a mistura resultante foi então centrifugada a 850 rpm durante 3 minutos para remover o excesso de tampão e do indicador de cálcio Fluo-4 AM.
[00152] As células do pélete foram ressuspensas em 10 ml de tampão de ensaio e alíquotas de 90 μl (~50.000 células) por poço foram liberadas para uma placa de ensaio de 96 poços contendo 10 μl de compostos de teste (1 mM em tampão de ensaio, concentração final de 100 μM) ou tampão de controle e foram incubadas em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após 30 minutos, uma placa foi colocada em um leitor de placa de visualização fluorimétrica (FLIPR384 da Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EUA) e a fluorescência basal foi registrada (comprimento de onda de excitação de 488 nm e comprimento de onda de emissão de 510 nm). A seguir, 20 μl de 100 mM de agente refrescante WS5 do agonista TRPM8 no tampão de ensaio foram adicionados e a fluorescência foi anotada. Para determinar o efeito direto dos compostos de teste sobre o TRPM8, a fluorescência foi medida imediatamente após a adição de cada composto (TABELA 7). Uma discussão adicional do método FLIPR pode ser encontrada em Characterization using FLIPR of human vanilloid VR1 receptor pharmacology, European Journal of Pharmacology 417, 51-58 (2001) e em Liu et al., Development and validation of a platelet calcium flux assay using a fluorescent imaging plate reader, Analytical Biochemistry 357, 216-224 (2006).
Figure img0079
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[00153] Os valores de EC50 mostrados na Tabela forneceram exemplos de elementos sensoriais únicos que foram sintetizados por meio da rota sintética econômica descrita nos exemplos anteriores. Exemplo 53: Formulação de dentifrício de resfriamento
[00154] Os dentifrícios foram preparados usando métodos convencionais, como os protocolos descritos na patente US n° 8.747.814, que não continham agente refrescante (AMOSTRA A) ou tendo um refrigerante da TABELA 7 (AMOSTRAS B e C), em um flavorizante (hortelã- pimenta) em 10 partes por milhão (ppm). TABELA 8: Formulações de dentifrícios contendo os compostos da TABELA 7
Figure img0089
Figure img0090
*q.s. refere-se à quantidade suficiente, significando tanto quanto basta, onde o restante que falta da fórmula é preenchido com essa substância.
[00155] Os estudos de avaliação sensorial da atividade do agente refrescante foram realizados com o uso de uma metodologia que segue os parâmetros das técnicas descritas em M.C. Meilgaard, et al., Sensory Evaluation Techniques, 4a. edição(2007). Cinco examinadores escovaram os dentes com um dentifrício da TABELA 8, que não tinham um agente refrescante (AMOSTRA A) ou tinham um agente refrescante da TABELA 7 (AMOSTRAS B e C) durante dois minutos, em um flavorizante (hortelã-pimenta) a 10 partes por milhão (ppm). Após a expectoração, os examinadores enxaguaram a boca com 15 ml de um enxágue aquoso e expectoraram. Conforme mostrado na TABELA 9, os examinadores em seguida avaliaram a intensidade da re- frescância, atribuindo um número entre 0, que é nenhuma sensação refrigerante, até 90, que é uma sensação de refrescância como gelo. TABELA 9: Propriedades de resfriamento avaliadas pelos exami- nadores (n = 3)
Figure img0091
[00156] Conforme observado na Tabela 9, o isômero D(S)L do produto de reação descrito no EXEMPLO 1 apresentou alto poder de resfriamento durante as 12 horas após a escovação. Por outro lado, o efeito do isômero D(R)L desapareceu após 30 minutos. Esses dados indicaram que o isômero D(S)L contribuiu para a resposta de resfriamento observada pelos examinadores.
[00157] As dimensões e os valores revelados na presente invenção não devem ser compreendidos como estando estritamente limitados aos valores numéricos exatos mencionados. Em vez disso, exceto onde especificado de outro modo, cada uma dessas dimensões se destina a significar tanto o valor mencionado como uma faixa de valores funcionalmente equivalentes em torno daquele valor. Por exemplo, uma dimensão revelada como "40 mm" se destina a significar "cerca de 40 mm".
[00158] Cada documento citado na presente invenção, inclusive qualquer patente ou pedido de patente em referência remissiva ou relacionado, e qualquer pedido de patente ou patente em que o presente pedido reivindique prioridade ou benefício do mesmo, está desde já integralmente incorporado aqui por referência, exceto quando expres-samente excluído ou, de outro modo, limitado. A menção a qualquer documento não é uma admissão de que constitui técnica anterior em relação a qualquer invenção apresentada ou reivindicada na presente invenção, nem de que por si só ou em qualquer combinação com qualquer outra referência ou referências, ensina, sugere ou descreve tal invenção. Além disso, na medida em que qualquer significado ou definição de um termo mencionado neste documento conflite com qualquer significado ou definição do mesmo termo em um documento incorporado a título de referência, terá precedência o significado atribuído ou a definição atribuída àquele termo neste documento.
[00159] Embora tenham sido ilustradas e descritas modalidades específicas da presente invenção, será evidente para os versados na técnica que várias outras alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do espírito e do escopo da invenção. Pretende-se, portanto, cobrir nas reivindicações anexas todas essas alterações e modificações que se enquadram no escopo da presente invenção.

Claims (3)

1. Método para preparar um derivado de N- mentanocarboxamida da seguinte fórmula (I), caracterizado pelo fato de compreender:
Figure img0092
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; A) uma reação de acoplamento entre um derivado ativado do ácido p-mentano-3-carboxílico de fórmula (II):
Figure img0093
em que X = um grupo de saída adequado; e uma amina primária da fórmula geral (III):
Figure img0094
em que X é arila e Y é H para n=0, para produzir um composto da fórmula geral (IV):
Figure img0095
em que X é arila e Y é H para n=0.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula geral (IV) pode ser adicional-mente reagido em V em uma reação de acoplamento com um aminoá- cido na orientação quiral do isômero D, preferivelmente em que o ami- noácido é D-alanina.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que um contra-íon para uma amina livre na substituição de aminoácido é pelo menos um dentre HCl, TFA ou ácido acético.
BR112018006563-3A 2015-10-22 2016-10-21 Método para preparar um derivado de nmentanocarboxamida úteis como elementos sensoriais nos produtos destinados ao consumidor BR112018006563B1 (pt)

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