JP4834553B2 - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP4834553B2
JP4834553B2 JP2006535174A JP2006535174A JP4834553B2 JP 4834553 B2 JP4834553 B2 JP 4834553B2 JP 2006535174 A JP2006535174 A JP 2006535174A JP 2006535174 A JP2006535174 A JP 2006535174A JP 4834553 B2 JP4834553 B2 JP 4834553B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
chloro
methoxy
cyclopropylaminocarbonyl
aminophenoxy
quinolinecarboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2006535174A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2006030826A1 (ja
Inventor
尚夫 振津
康之 鈴木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36060077&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP4834553(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Priority to JP2006535174A priority Critical patent/JP4834553B2/ja
Publication of JPWO2006030826A1 publication Critical patent/JPWO2006030826A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4834553B2 publication Critical patent/JP4834553B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

本発明は、医薬組成物に関する。
特許文献１に開示された含窒素芳香環誘導体は、インビトロにおいて、１）血管新生因子混合液によって誘導される血管内皮細胞の浸潤的管腔形成の抑制、２）単独の血管新生因子によって特異的に誘導される血管内皮細胞の管腔形成の抑制、３）血管新生因子の受容体キナーゼの抑制、４）癌細胞の増殖の抑制等の機能を有し、血管新生阻害剤等として極めて有用である。
国際公開第０２／３２８７２号パンフレット
本発明者らは、上記含窒素芳香環誘導体を製剤化する研究過程において、上記含窒素芳香環誘導体を薬効成分として含む医薬組成物が、場合により不安定化してしまうことを見出した。すなわち、特許文献１に開示された含窒素芳香環誘導体のなかで、特に、キノリン骨格が他の複素環式基とエーテル結合で結合した構造を有する含窒素芳香環誘導体が、医薬組成物としたときに、加湿・加温保存条件下で分解が生じやすいこと、更には、医薬組成物の表面でゲル化を生じやすく、加湿条件下で保存すると吸湿により薬効成分の溶出遅延を引き起こす場合があることを見出した。
そこで、本発明の目的は、含窒素芳香環誘導体を含有する医薬組成物であって、当該誘導体の加湿・加温保存条件下で分解、又は医薬組成物表面でのゲル化が十分なレベルまで低減された、安定性の高い医薬組成物を提供することにある。
上記目的を解決するために、本発明は以下の医薬組成物を提供する。
下記式（１）で表される４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドもしくはその塩またはそれらの溶媒和物からなる薬効成分と、
（i）５％（Ｗ／Ｗ）水溶液または懸濁液のｐＨが８以上となる化合物、および／または
（ii）ケイ酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物
とを含有する医薬組成物。
Figure 0004834553
このような医薬組成物においては、薬効成分である式（１）で表される化合物の加湿・加温保存条件下で分解が十分なレベルまで低減される。また、医薬組成物の表面のゲル化が抑制され、加湿条件下で保存した場合の薬効成分の溶出遅延の問題が解消される。したがって、崩壊試験や溶出試験において、医薬組成物の表面ゲル化に基づいた試験の困難性が解消され、湿度等の影響を受けずに長期間の品質確保が可能になる。
加湿・加温保存条件下での分解抑制は、（i）５％（Ｗ／Ｗ）水溶液または懸濁液のｐＨが８以上となる化合物に主に起因すると考えられ、ゲル化抑制は、（ii）ケイ酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に主に起因すると考えられる。したがって、医薬組成物の使用目的にしたがって、（i）または（ii）のみを含有させたり、両方を含有させたりすることができる。
なお、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（以下、場合により「薬物Ｘ」という。）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の、加湿・加温保存条件下における分解は以下の機構で進行しているものと考えられる（以下、場合により、キノリン骨格を有する分解物を「分解物Ａ」、３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノ基を有する分解物を「分解物Ｂ」という。）。
Figure 0004834553
このような知見に基づいて、医薬組成物の安定性向上方法およびゲル化防止方法が提供される。すなわち、上記式（１）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物からなる薬効成分を含有する医薬組成物の安定性向上方法であって、５％（Ｗ／Ｗ）水溶液または懸濁液のｐＨが８以上となる化合物を添加する方法、ならびに、上記式（１）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物からなる薬効成分を含有する医薬組成物のゲル化防止方法であって、ケイ酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を添加する方法、が提供される。
本発明において、（i）５％（Ｗ／Ｗ）水溶液または懸濁液のｐＨが８以上となる化合物は、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１つが好ましく、（ii）ケイ酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸水加物、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウムおよび含水二酸化ケイ素からなる群より選ばれる少なくとも１つが好ましい。
含窒素芳香環誘導体を含有する医薬組成物であって、当該誘導体の加湿・加温保存条件下で分解、又は医薬組成物表面でのゲル化が十分なレベルまで低減された、安定性の高い医薬組成物が提供される。
ｐＨと分解物Ａの関係を示す図である。 実施例２の溶出試験結果を示す図である。 実施例３の溶出試験結果を示す図である。 実施例４および比較例２の溶出試験結果を示す図である。 実施例５、実施例６および実施例７の溶出試験結果を示す図である。 様々な種類および濃度の安定化剤を添加した場合の分解物Ａの生成量を示すグラフである。
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。なお、本発明において、「回折角度（２θ±０．２°）Ｘ°に回折ピークを有する」とは、回折角度（２θ）（Ｘ−０．２）°〜（Ｘ＋０．２）°に回折ピークを有することを意味する。一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るため、回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折における回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２°の誤差範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。
（薬効成分）
本発明の医薬組成物は、式（１）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を薬効成分として含む。式（１）で表される薬効成分は、以下に述べる多形結晶（Ａ’）または多形結晶（Ｂ’）であってもよい。
多形結晶（Ａ’）としては、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１５．７５°に回折ピークを有する、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの多形結晶（Ａ’）が採用できる。この多形結晶（Ａ’）は、粉末Ｘ線回折において、更に、回折角度（２θ±０．２°）９．９８°および１１．０１°に回折ピークを有していてもよい。
これらの多形結晶（Ａ’）は、臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数３４５２．３±２．５ｃｍ−１に吸収を有するものであるとよく、更に、波数１７１２．２±１．０ｃｍ−１に吸収を有するとよい。
多形結晶（Ｂ’）としては、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）２１．７５°に回折ピークを有する、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの多形結晶（Ｂ’）が採用できる。この多形結晶（Ｂ’）は、粉末Ｘ線回折において、更に、回折角度（２θ±０．２°）１２．４３°および１６．５６°に回折ピークを有していてもよい。
これらの多形結晶（Ｂ’）は、薬効成分が、臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数１５５７．６±１．０ｃｍ−１に吸収を有するものであるとよく、更に、波数１４６４．４±１．０ｃｍ−１に吸収を有するとよい。
式（１）で表される薬効成分は、以下に述べる塩、溶媒和物またはこれらの結晶であることが特に好ましい。
すなわち、薬効成分としては、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはエタンスルホン酸塩またはそれらの溶媒和物の結晶が好適である。
特に、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩またはその溶媒和物の結晶；４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩またはその溶媒和物の結晶；４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶；４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の水和物の結晶；４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶；４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶；４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結晶；４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶、が好適である。
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶は、以下に述べる結晶（Ａ）、結晶（Ｂ）または結晶（Ｃ）であると好ましい。
すなわち、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．６５°および１８．３７°に回折ピークを有する結晶（Ａ）、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）５．７２°および１３．８４°に回折ピークを有する結晶（Ｂ）、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１４．２０°および１７．５９°に回折ピークを有する結晶（Ｃ）が好ましい。
また、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の水和物の結晶が、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．０２°および１８．１４°に回折ピークを有する結晶（Ｆ）であるとよく、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶が、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．３６°および１２．４０°に回折ピークを有する結晶（Ｉ）であるとよい。
更には、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１５．７０°および１７．１８°に回折ピークを有する結晶（α）であるとよく、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．４８°および９．５８°に回折ピークを有する結晶（β）であるとよい。
（薬効成分の製造方法）
式（１）で表される化合物の製造方法は、国際公開 ＷＯ ０２／３２８７２号 パンフレットの記載を参照できる。多形結晶（Ａ’）および多形結晶（Ｂ’）については以下のとおりである。
多形結晶（Ａ’）は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを良溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジン、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸、スルホラン等）である有機溶媒に溶解させ、次いで、貧溶媒（例えば、水、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はこれらの混液等）を急激（例えば１０分以内）に混和する製造方法により得ることができる。
多形結晶（Ａ’）はまた、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを良溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジン、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸、スルホラン等）である有機溶媒に撹拌しつつ溶解させ、次いで、析出する結晶が撹拌停止時に沈殿するように貧溶媒（例えば、水、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はこれらの混液等）を混和する製造方法により得ることができる。
多形結晶（Ａ’）は更に、７−メトキシ−４−クロロ−キノリン−６−カルボキサミドおよび１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレアを、塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム等）の存在下、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドに対して良溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルイミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホラン等）である有機溶媒中で反応させ、次いで、貧溶媒を急激（例えば１０分以内）に混和する製造方法により得ることができる。
より詳細には、例えば、１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレア、７−メトキシ−４−クロロ−キノリン−６−カルボキサミド（１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレアに対して１当量以上）およびカリウムｔ−ブトキシド（１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレアに対して１当量以上）の混合物に１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレアに対して５〜１０倍容量のＤＭＳＯを室温にて加えた後、５５〜７５℃で加熱撹拌下、２０時間以上反応させる。この反応液に６０〜６５℃で加熱撹拌下、１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレアに対して１５倍容量の不溶性溶媒（２０〜５０％アセトン水又は２０％〜５０％２−プロパノール水）を８分以内で投入することにより、結晶を析出させることができる。なお、不溶性溶媒を投入して結晶を析出させる際には、好ましくは種結晶を加える。結晶が析出した反応液を、室温〜４０℃加熱下にて３時間以上撹拌し、結晶をろ取し、多形結晶（Ａ’）を得ることができる。
多形結晶（Ｂ’）は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを良溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ジメチルイミダゾリジン、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸、スルホラン等）である有機溶媒に溶解させ、次いで、貧溶媒（例えば、水、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はこれらの混液等）をゆっくりと混和する（例えば１時間以上）製造方法により得ることができる。不溶性溶媒をゆっくりと混和すると結晶が析出するが、撹拌を停止すると析出した結晶は溶媒中全体に拡散した状態になる。
より詳細には、例えば、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドに可溶性溶媒（ＤＭＳＯ又は１−メチル−２−ピロリジノン）を４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドに対して４〜５倍容量を加えた後、８０℃以上で加熱撹拌下、溶解させる。この溶液に６５〜８５℃にて加熱撹拌下、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドに対して１０〜２０倍容量の不溶性溶媒（酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メタノール又はイソプロパノール）を３０分以上かけて投入することにより、結晶を析出させることができる。なお、不溶性溶媒を投入して結晶を析出させる際には、好ましくは種結晶を加える。結晶が析出した反応液を、７０℃以上にて加熱下３０分以上撹拌し、さらに室温にて撹拌した後、結晶をろ取し、多形結晶（Ｂ’）を得ることができる。
多形結晶（Ｂ’）はまた、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを良溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ジメチルイミダゾリジン、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸、スルホラン等）である有機溶媒に撹拌しつつ溶解させ、次いで、析出する結晶が撹拌停止時に溶媒全体に拡散するように貧溶媒（例えば、水、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はこれらの混液等）を混和する製造方法により得ることができる。
多形結晶（Ｂ’）は更に、７−メトキシ−４−クロロ−キノリン−６−カルボキサミドおよび１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレアを、塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム等）の存在下、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドに対して良溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ジメチルイミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホラン等）である有機溶媒中で反応させ、次いで、貧溶媒（例えば、水、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はこれらの混液等）をゆっくりと（例えば３０分以上）混和する製造方法により得ることができる。
より詳細には、例えば、１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレア、７−メトキシ−４−クロロ−キノリン−６−カルボキサミド（１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレアに対して１当量以上）およびカリウムｔ−ブトキシド（１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレアに対して１当量以上）の混合物に１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレアに対して５〜１０倍容量のＤＭＳＯを室温にて加えた後、５５〜７５℃で加熱撹拌下、２０時間以上反応させる。この反応液に６０〜６５℃で加熱撹拌下、１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレアに対して１５倍容量の不溶性溶媒（３３％アセトン水）を２時間以上かけて投入することにより、結晶を析出させることができる。結晶が析出した反応液を、４０℃加熱下にて３時間以上撹拌し、結晶をろ取し、多形結晶（Ｂ’）を得ることができる。
多形結晶（Ｂ’）は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１５．７５°に回折ピークを有する、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの多形結晶（Ａ’）を、前記多形結晶に対する良溶媒である有機溶媒と前記多形結晶に対する貧溶媒との混液中で、懸濁状態で加熱する製造方法によっても得ることができ、この場合における多形結晶（Ａ’）は、粉末Ｘ線回折において、更に、回折角度（２θ±０．２°）９．９８°および１１．０１°に回折ピークを有する多形結晶であることが好ましい。
多形結晶（Ｂ’）はまた、臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数３４５２．３±２．５ｃｍ−１に吸収を有する、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの多形結晶（Ａ’）を、前記多形結晶に対する良溶媒である有機溶媒と前記多形結晶に対する貧溶媒との混液中で、懸濁状態で加熱する製造方法により得ることができ、この場合における多形結晶（Ａ’）は、臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数３４５２．３±２．５ｃｍ−１に吸収を有する（更には、波数１７１２．２±１．０ｃｍ−１に吸収を有する）多形結晶であることが好ましい。
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドについての、塩酸塩または臭化水素酸塩の結晶、ｐ−トルエンスルホン酸塩または硫酸塩の結晶、結晶（Ａ）、結晶（Ｂ）、結晶（Ｃ）、メタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶、結晶（Ｆ）、結晶（Ｉ）、結晶（α）、結晶（β）およびエタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶は、以下の方法により製造することができる。
塩酸塩または臭化水素酸塩の結晶は、カルボキサミドおよび溶媒を混合し、カルボキサミドを溶解させた後、塩酸または臭化水素酸を加えることで得ることができる。より詳細には、例えば、カルボキサミドおよび溶媒を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、塩酸または臭化水素酸を加え、この溶液を室温まで徐冷することで、塩酸塩または臭化水素酸塩の結晶を製造することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類を用いることができ、好ましくはエタノールである。また、場合によりアルコール類に水を添加して用いてもよい。溶媒量は特に制限されないが、好ましくは基質の１０〜３０倍量、より好ましくは２０倍量用いる。塩酸または臭化水素酸の量は、基質に対して１．０当量〜１．５当量用いることができ、好ましくは１．１当量用いる。加熱温度は特に制限されないが、好ましくは６０℃〜還流温度であり、より好ましくは還流温度である。加熱温度から室温までの徐冷は、１０分〜２４時間で行うことができる。
ｐ−トルエンスルホン酸塩または硫酸塩の結晶は、カルボキサミド、溶媒およびｐ−トルエンスルホン酸または硫酸を混合し、カルボキサミドを溶解させることで得ることができる。より詳細には、例えば、カルボキサミド、溶媒およびｐ−トルエンスルホン酸または硫酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、この溶液を室温まで徐冷することで、ｐ−トルエンスルホン酸塩または硫酸塩の結晶を製造することができる。溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等を用いることができ、好ましくはジメチルスルホキシドである。溶媒量は特に制限されないが、好ましくは基質の１０〜３０倍量、より好ましくは２０倍量用いる。ｐ−トルエンスルホン酸または硫酸の量は、基質に対して１．０当量〜１．５当量用いることができ、好ましくは１．２当量用いる。加熱温度は特に制限されないが、好ましくは６０℃〜還流温度であり、より好ましくは７０℃〜１００℃であり、さらに好ましくは８０℃である。加熱温度から室温までの徐冷は、１０分〜２４時間で行うことができる。
結晶（Ａ）については、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、溶媒およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させる製造方法により得ることができる。より詳細には、例えば、カルボキサミド、溶媒およびメタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、この溶液を室温まで徐冷することで、メタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）を製造することができる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等を用いることができ、好ましくはメタノールである。溶媒量は特に制限されないが、好ましくは基質の１０〜３０倍量、より好ましくは２０倍量用いる。メタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜１．５当量用いることができ、好ましくは１．２当量用いる。加熱温度は特に制限されないが、好ましくは６０℃〜還流温度であり、より好ましくは７０℃〜８０℃である。加熱温度から室温までの徐冷は、１時間〜２４時間で行うことができ、好ましくは３時間から１２時間である。
結晶（Ａ）はまた、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させる製造方法により得ることができる。より詳細には、例えば、カルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒を加え、この溶液を室温まで徐冷することで、メタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）を製造することができる。なお、貧溶媒とともにメタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）の種結晶を添加するのが好ましい。酢酸の量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは１０倍量用いる。メタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜２．５当量用いることができ、好ましくは１．４当量〜２．２当量用いる。貧溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等を用いることができ、好ましくはエタノールである。貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の１０〜３０倍量、より好ましくは２０倍量用いる。また、貧溶媒は一度に、または２〜４回に分けて加えることもでき、好ましくは２回に分けて加える。この場合、初回に加える溶媒量および２回目に加える溶媒量の容積比としては、１：１〜３：１であり、好ましくは３：２である。加熱温度は特に制限されないが、好ましくは５０℃〜還流温度であり、より好ましくは５０℃である。加熱温度から室温までの徐冷は、１０分〜６時間で行うことができ、好ましくは１時間から２時間である。
結晶（Ｂ）は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶（Ｉ）を乾燥させて（例えば通風乾燥させて）、酢酸を除去する製造方法により得ることができる。
結晶（Ｃ）は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶を加熱する製造方法（好ましくは室温まで徐冷）により得ることができる。本製法は、溶媒存在下または非存在下で実施することができる。溶媒を用いる場合、該溶媒としては、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル等を用いることができ、好ましくは酢酸ｎ−ブチルである。加熱温度は特に制限されないが、好ましくは７０℃〜還流温度であり、より好ましくは還流温度である。
結晶（Ｃ）はまた、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶（Ｉ）および溶媒を混合する製造方法により得ることができる。ここで、溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類を用いることができ、好ましくはエタノールである。攪拌温度は特に制限されないが、好ましくは２０℃〜６０℃であり、より好ましくは４０℃である。
結晶（Ｃ）は更に、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させる製造方法により得ることができる。より詳細には、例えば、カルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒として２−プロパノールを加え、この溶液を１５℃付近まで徐冷することで、メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）を製造することができる。なお、貧溶媒とともにメタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）の種結晶を添加し、さらに析出速度を速めるため、酢酸イソプロピルを添加するのが好ましい。酢酸の量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜１０倍量、より好ましくは７〜８倍量用いる。メタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜１．５当量用いることができ、好ましくは１．２当量用いる。貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の２〜１０倍量、より好ましくは４〜５倍量用いる。酢酸イソプロピルを添加する場合、その量は特に限定されないが、好ましくは基質の２〜１０倍量、より好ましくは５倍量用いる。加熱温度は特に制限されないが、好ましくは４０℃である。加熱温度から１５℃付近までの徐冷は、１０分〜６時間で行うことができ、好ましくは１時間から２時間である。
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させる製造方法としてはまた、カルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、室温（または３０℃付近）でカルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒として２−プロパノールを加え、この溶液を１５℃付近まで徐冷し、析出した結晶を濾取し、さらに該結晶および溶媒を混合し、攪拌することで、メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）を製造する方法がある。なお、貧溶媒とともにメタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）の種結晶を添加するのが好ましい。酢酸の量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは１０倍量用いる。メタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜２．５当量用いることができ、好ましくは１．８当量〜２．２当量用いる。貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の１０〜３０倍量、より好ましくは２０倍量用いる。室温（または３０℃付近）から１５℃付近までの徐冷は、１０分〜４時間で行うことができ、好ましくは３０分から２時間である。濾取した結晶と混合する溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類を用いることができ、好ましくはエタノールである。
結晶（Ｃ）の製造方法としてはまた、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ｂ）を加湿する製造方法も挙げられる。
メタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶は、カルボキサミド、ジメチルスルホキシドおよびメタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒を加え、この溶液を１５℃付近まで冷却することで得ることができる。なお、貧溶媒とともにメタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）の種結晶を添加するのが好ましい。ジメチルスルホキシドの量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは８〜１０倍量用いる。メタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜４．０当量用いることができ、好ましくは１．２当量〜３．５当量用いる。貧溶媒としては、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、１−プロパノール、２−プロパノール等を用いることができ、好ましくは酢酸エチル、２−プロパノールである。貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の１０〜３０倍量、より好ましくは２０倍量用いる。また、貧溶媒は一度に、または２〜４回に分けて加えることもでき、好ましくは２回に分けて加える。この場合、初回に加える溶媒量および２回目に加える溶媒量の容積比としては、１：１〜１：５であり、好ましくは１：４である。加熱温度は特に制限されないが、好ましくは５０℃〜１００℃であり、より好ましくは６０℃〜８０℃である。加熱温度から１５℃付近までの冷却は、１０分〜６時間で行うことができ、好ましくは１時間から２時間である。
結晶（Ｆ）については、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させる製造方法により得ることができる。より詳細には、例えば、カルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒を加え、この溶液を室温まで徐冷することで、メタンスルホン酸塩の水和物の結晶（Ｆ）を製造することができる。なお、貧溶媒とともにメタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）の種結晶を添加するのが好ましい。酢酸の量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは１０倍量用いる。メタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜２．０当量用いることができ、好ましくは１．３当量〜１．６当量用いる。貧溶媒としては、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルを用いることができ、好ましくは酢酸エチルである。貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の１０〜３０倍量、より好ましくは２０倍量用いる。また、貧溶媒は一度に、または２〜４回に分けて加えることもでき、好ましくは２回に分けて加える。この場合、初回に加える溶媒量および２回目に加える溶媒量の容積比としては、１：１〜１：５であり、好ましくは１：３である。加熱温度は特に制限されないが、好ましくは４０℃〜６０℃であり、より好ましくは５０℃である。加熱温度から室温までの徐冷は、１０分〜６時間で行うことができ、好ましくは２時間から４時間である。
結晶（Ｉ）は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させる製造方法により得ることができる。より詳細には、例えば、カルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒を加え、この溶液を室温まで徐冷することで、メタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶（Ｉ）を製造することができる。なお、貧溶媒とともにメタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）の種結晶を添加し、さらに析出速度を速めるため、酢酸イソプロピルを添加するのが好ましい。酢酸の量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜１０倍量、より好ましくは７〜８倍量用いる。メタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜１．５当量用いることができ、好ましくは１．２当量用いる。貧溶媒としては、例えば１−プロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等を用いることができ、好ましくは１−プロパノールである。貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは８〜１０倍量用いる。また、貧溶媒は一度に、または２〜４回に分けて加えることもでき、好ましくは２回に分けて加える。この場合、初回に加える溶媒量および２回目に加える溶媒量の容積比としては、１：１〜１：５であり、好ましくは１：３．５である。酢酸イソプロピルを添加する場合、その量は特に限定されないが、好ましくは基質の２〜１０倍量、より好ましくは５倍量用いる。加熱温度は特に制限されないが、好ましくは４０℃である。加熱温度から室温までの徐冷は、１０分〜６時間で行うことができ、好ましくは１時間から２時間である。
結晶（α）は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、溶媒およびエタンスルホン酸を混合し、溶解させる製造方法により得ることができる。より詳細には、例えば、カルボキサミド、溶媒およびエタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒を加え、この溶液を室温まで徐冷することで、エタンスルホン酸塩の結晶（α）を製造することができる。溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド等を用いることができる。溶媒量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは１０倍量用いる。エタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜１．５当量用いることができ、好ましくは１．２当量用いる。貧溶媒としては、例えば酢酸エチル等を用いることができる。貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは１０倍量用いる。加熱温度は特に制限されないが、好ましくは５０℃〜７０℃であり、より好ましくは６０℃である。加熱温度から室温までの徐冷は、１０分〜２４時間で行うことができ、好ましくは１時間から２時間である。
結晶（β）は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結晶（α）および溶媒を混合する製造方法により得ることができる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等を用いることができ、好ましくはエタノールである。溶媒量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは１０倍量用いる。水の量は特に制限されないが、好ましくはエタノールの１／１０〜１／２、より好ましくは１／６用いる。
結晶（β）はまた、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびエタンスルホン酸を混合し、溶解させる製造方法により得ることができる。より詳細には、例えば、カルボキサミド、酢酸およびエタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒および水を加え、この溶液を０℃まで冷却することで、エタンスルホン酸塩の水和物の結晶（β）を製造することができる。なお、貧溶媒とともにエタンスルホン酸塩の結晶（β）の種結晶を添加するのが好ましい。酢酸の量は特に制限されないが、好ましくは基質の２．５〜１０倍量、より好ましくは５倍量用いる。エタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜１．５当量用いることができ、好ましくは１．２当量用いる。貧溶媒としては、例えばエタノール、２−プロパノール等を用いることができ、好ましくは２−プロパノールである。貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の１０〜４０倍量、より好ましくは３０倍量用いる。また、貧溶媒は一度に、または２〜４回に分けて加えることもでき、好ましくは２回に分けて加える。この場合、初回に加える溶媒量および２回目に加える溶媒量の容積比としては、１：１〜１：５であり、好ましくは１：１．５〜１：２である。水の量は特に制限されないが、好ましくは貧溶媒の１／１０〜１／３０、より好ましくは１／２０用いる。加熱温度は特に制限されないが、好ましくは５０℃〜７０℃であり、より好ましくは６０℃である。加熱温度から０℃までの冷却は、１０分〜６時間で行うことができ、好ましくは２時間から４時間である。
エタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶は、カルボキサミド、ジメチルスルホキシドおよびエタンスルホン酸を混合し、加熱してカルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒を加え、この溶液を０℃まで冷却することで得ることができる。なお、貧溶媒とともにエタンスルホン酸塩の結晶（β）の種結晶を添加するのが好ましい。ジメチルスルホキシドの量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは１０倍量用いる。エタンスルホン酸の量は、基質に対して１．０当量〜１．５当量用いることができ、好ましくは１．２当量用いる。貧溶媒としては、例えば酢酸エチル等を用いることができる。貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは基質の５〜２０倍量、より好ましくは１０倍量用いる。また、貧溶媒は一度に、または２〜４回に分けて加えることもでき、好ましくは２回に分けて加える。この場合、初回に加える溶媒量および２回目に加える溶媒量の容積比としては、１：１〜３：１であり、好ましくは３：２である。加熱温度は特に制限されないが、好ましくは５０℃〜７０℃であり、より好ましくは６０℃である。加熱温度から０℃までの冷却は、１０分〜６時間で行うことができ、好ましくは１時間から２時間である。
（医薬組成物）
本発明の医薬組成物は、上述した式（１）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物からなる薬効成分の他に、
（i）５％（Ｗ／Ｗ）水溶液または懸濁液のｐＨが８以上となる化合物、および／または
（ii）ケイ酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物
を含有するものである。
なお、５％（Ｗ／Ｗ）水溶液または懸濁液のｐＨが８以上となる化合物は、薬効成分の加湿・加温保存条件下での分解抑制に寄与することから、以下「安定化剤」と呼ぶ。また、ケイ酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は医薬組成物のゲル化抑制に寄与することから、以下「ゲル化防止剤」と呼ぶ。
安定化剤としては、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムが好ましい。中でも、重量増加および着色の観点から、酸化マグネシウムおよび酸化カルシウムが特に好ましい。安定化剤の含有量は、医薬組成物１００質量部に対して、０．５〜１５質量部が好ましく、１〜１０質量部がより好ましく、１〜５質量部が特に好ましい。
ゲル化防止剤としては、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸水加物、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素が好ましい。中でも、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸水加物およびケイ酸カルシウムがより好ましく、軽質無水ケイ酸および無水ケイ酸水加物が特に好ましい。ゲル化防止剤の含有量は、医薬組成物１００質量部に対して、４〜２０質量部が好ましく、８〜２０質量部がより好ましい。
本発明の医薬組成物には、式（１）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物からなる薬効成分、安定化剤、ゲル化防止剤の他に、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等の添加剤を添加することができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン等を挙げることができる。崩壊剤の含有量は、医薬組成物１００質量部に対して、０．１〜３０質量部が好ましく、１〜２０質量部がより好ましい。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプンが好ましく、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプンがより好ましく、クロスカルメロースナトリウムが特に好ましい。
着色剤としては、例えば、三ニ酸化鉄、黄色三ニ酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
乳化剤または界面活性剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液を挙げることができる。
防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
また、医薬組成物は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤にすることができる。経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
本発明の医薬組成物の製造方法としては、公知の製造方法が適用でき、例えば錠剤を製造する場合は、前混合ステップ、造粒ステップ、乾燥ステップ、整粒ステップ、本混合ステップ、打錠ステップ、コーティングステップおよび選別ステップをこの順に備える製造方法が適用できる。造粒は湿式（非水系が好ましい）で行っても、乾式で行ってもよい。
前混合ステップにおいては、例えば２０Ｌスーパーミキサーを用いて賦形剤および結合剤を混合し、これに対して、造粒ステップで、薬効成分およびエタノール等の有機溶媒を添加して、例えば２０Ｌスーパーミキサーで造粒し、棚式乾燥機などを用いて乾燥ステップを実施する。その後、パワーミル等を用いて整粒ステップを行い、崩壊剤および滑沢剤を添加して１０／２０Ｌタンブラーミキサー等で本混合ステップを実施する。次に、打錠機を使って打錠ステップを行い、最後に選別ステップを実施して、医薬組成物（錠剤）を得る。
なお、前混合ステップにおいて賦形剤および結合剤を混合する前に、予め薬効成分とゲル化防止剤とを混合しておく前混合ステップを実施してもよく、この場合、造粒ステップではエタノール等の有機溶媒を加えるのみでよい。また、コーティングステップと選別ステップの間に、５Ｌタンブラーミキサー等を用いた混合ステップを実施してもよい。
本発明の医薬組成物の使用量は症状、年齢、投与形態により異なるが、薬効成分として、通常成人に、１００μｇ乃至１０ｇを１日に１回投与または数回に分けて使用する。
本発明の医薬組成物は、血管新生阻害剤として極めて有用であり、血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防または治療剤、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、血管腫治療剤、癌転移抑制剤、網膜血管新生症治療剤、糖尿病性網膜症治療剤、炎症性疾患治療剤、変形性関節炎、リューマチ性関節炎、乾癬または遅延性過敏反応からなる炎症性疾患治療剤、アテローム性動脈硬化症治療剤として有用である。
なお、本発明の医薬組成物を抗腫瘍剤として用いる場合、腫瘍として、例えば膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、血液癌または卵巣癌が挙げられ、特に胃癌、大腸癌、前立腺癌または腎癌が好ましい。
また、本発明の医薬組成物は、強いｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害活性を示し、ｃ−Ｋｉｔキナーゼの活性化により悪性化した癌（急性骨髄性白血病、肥満細胞性白血病、小細胞肺癌、ＧＩＳＴ、睾丸腫瘍、卵巣癌、乳癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫または大腸癌）に対する抗癌剤として有用である。さらに、本発明の医薬組成物は、ｃ−Ｋｉｔキナーゼが原因と考えられるＭａｓｔｃｙｔｏｓｉｓ、アレルギー、喘息などの疾患に対する治療剤としても有効である。
以下、実施例および比較例に基づき本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。
[薬物（薬効成分）の製造]
（製造例１） ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの製造（１）
国際公開第０２／３２８７２号パンフレットに記載の、フェニル Ｎ−（４−（６−カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ−２−クロロフェニル）カルバメート（１７．５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下にて反応液にシクロプロピルアミン（６．５３ｍＬ、９４．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を水（１．７５L）に加え、攪拌した。析出した粗結晶を濾取して、水洗後、７０℃で５０分間乾燥した。得られた粗結晶にエタノール（３００ｍＬ）を加え、約３０分間加熱還流して溶解させ、その後、攪拌下にて一晩かけて室温まで徐冷した。析出した結晶を濾取した後、吸引乾燥し、さらに７０℃で８時間乾燥して、標記結晶（１２．９１ｇ、８０．２％）を得た。
（製造例２） ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの製造（２）
（１）フェニル Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）カーバメートの製造
Figure 0004834553
 ４−アミノ−３−クロロフェノール(２３．７ｇ)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(１００ｍＬ)に懸濁し、氷冷下ピリジン(２３．４ｍＬ)を加えた後、２０℃以下でクロロギ酸フェニル(２３．２ｍＬ)を滴下した。室温にて３０分間攪拌の後、水(４００ｍＬ)、酢酸エチル(３００ｍＬ)、6N-HCl(４８ｍＬ)を加え攪拌の後、有機層を分離した。有機層を１０％食塩水(２００ｍＬ)で２回洗浄の後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより標記化合物４６ｇを固体として得た。
1H-NMR Spectrum （CDCl3）δ(ppm): 5.12 (1h, br s), 6.75 (1H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 6.92 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.18-7.28 (4H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.94 (1H, br s)
（２）１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレアの製造
Figure 0004834553
 フェニル Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）カーバメートを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(１００ｍＬ)に溶解し、氷冷下シクロプロピルアミン(２２．７ｍＬ)を加え、室温にて終夜攪拌した。水(４００ｍＬ)、酢酸エチル(３００ｍＬ)、6N-HCl(５５ｍＬ)を加えて攪拌の後、有機層を分離した。有機層を１０％食塩水(２００ｍＬ)で２回洗浄の後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られるプリズム晶をヘプタンで洗浄濾過し、標記化合物２２．８ｇを得た。（４−アミノ−３−クロロフェノールからの収率７７％）
1H-NMR Spectrum （CDCl3）δ(ppm): 0.72-0.77 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 2.60-2.65 (1H, m), 4.89 (1H, br s), 5.60 (1H, br s), 6.71 (1H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 6.88 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.24-7.30 (1H, br s), 7.90 (1H, d, J=8.8 H)
（３）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの製造
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に、７−メトキシ−４−クロロキノリン−６−カルボキサミド（０．９８３ｇ）、１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレア（１．１３ｇ）および炭酸セシウム（２．７１ｇ）を加え、７０℃にて２３時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻した後、水（５０ｍＬ）を加え、生じた結晶を濾取することで標記化合物１．５６ｇを得た。（収率８８％）
（製造例３） ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの製造（３）
窒素雰囲気下、反応容器に７−メトキシ−４−クロロキノリン−６−カルボキサミド（５．００ｋｇ、２１．１３ｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド(５５．０５ｋｇ)、１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレア（５．７５ｋｇ、２５．３５ｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（２．８５ｋｇ、２５．３５ｍｏｌ）を順次投入した。その後、２０℃で３０分攪拌し、その後、２．５時間かけて温度を６５℃まで上昇させた。同温度で１９時間攪拌した後、３３％（ｖ／ｖ）アセトン水（５．０Ｌ）および水（１０．０Ｌ）を３．５時間かけて滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間攪拌し、３３％（ｖ／ｖ）アセトン水（２０．０Ｌ）および水（４０．０Ｌ）を５５℃以上で１時間かけて滴下した。４０℃で１６時間攪拌した後、析出した結晶を窒素圧式ろ過器を用いてろ取し、３３％（ｖ／ｖ）アセトン水（３３．３Ｌ）、水(６６．７Ｌ)およびアセトン（５０．０Ｌ）で順次結晶を洗浄した。得られた結晶をコニカル式減圧乾燥機を用いて、６０℃で２２時間乾燥し、標記化合物７．７８ｋｇを得た。（収率９６．３％）
なお、上記製造例１〜３で得られた４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの1H-NMRの化学シフト値は、いずれも国際公開第０２／３２８７２号パンフレットに記載の、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの1H-NMRの化学シフト値と一致した。
[薬物の安定性の評価]
上記「薬物（薬効成分）の製造」で合成した４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（薬物Ｘ）のメタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）（以下「薬物Ｙ」という。）を、以下の表１に示す１０種の化合物（５％（Ｗ／Ｗ）水溶液または懸濁液を作製したときのｐＨが異なる。各ｐＨを表中に示す。）と共存させ、薬物Ｙの安定性を評価した。
Figure 0004834553
無水リン酸水素カルシウム（賦形剤、協和化学工業株式会社）／クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）／ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）／薬物Ｙを１０／２．３／３／０．１９（Ｗ／Ｗ／Ｗ／Ｗ）の割合で混合し、この混合物に水を加え、錠剤粉砕機を用いて撹拌湿式造粒して、６０℃にて５時間乾燥させ、造粒物を得た。
これに安定化剤として酸化マグネシウム（MgO）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、リン酸水素二ナトリウム（Na2HPO4）、クエン酸ナトリウム（Sodium citrate）、リン酸水素二カリウム（K2HPO4）、酢酸ナトリウム（Sodium acetate）、炭酸水素ナトリウム（NaHCO3）、水酸化ナトリウム（NaOH）、グリシン（Glycine）およびδ−グルコノラクトン（δ-Gluconolactone）をそれぞれ約５０ｍｇずつ秤とり、乳鉢で粉砕したものと、調製した造粒物約５００ｍｇを乳鉢で練合し、水５０Ｌを加え、さらに混合した。
調製した混合物をＰＰチューブ２本に約１００mgずつ小分けし、６０℃／ｏｐｅｎおよび６０℃／７５％相対湿度／ｏｐｅｎの条件下で1週間虐待した（以下、相対湿度を「ＲＨ」と記載する。また、「ｏｐｅｎ」はチューブを開放状態で加熱・加湿したことを意味する。）。虐待した混合物に抽出液を８ｍＬ加え、超音波で処理し、その懸濁液を遠心分離して得られた上清を試料溶液とし、ＨＰＬＣで分析した。その結果を表２に示す。なお、安定化剤を加えない場合の結果も表２に示した。
Figure 0004834553
また、それぞれの安定化剤の５％（Ｗ／Ｗ）水溶液または懸濁液のｐＨと分解物Ａ（上記化学式参照）の関係を図１に示す。この結果から、５％（Ｗ／Ｗ）水溶液または懸濁液のｐＨが８以上では分解を顕著に抑制することができることが判明した。
[医薬組成物の製造]
（実施例１） １０ｍｇ錠：酸化マグネシウム配合
薬物Ｙ２．５ｇ、酸化マグネシウム（安定化剤、富田製薬株式会社）１０ｇ、Ｄ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）４８．５ｇ、部分アルファー化でんぷん（崩壊剤、商品名ＰＣＳ（薬添規）、旭化成工業株式会社）１０ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）２２．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）３ｇを１Ｌ−スーパーミキサーで混合した。その後、精製水適量を添加し、造粒、乾燥後、整粒し、顆粒を得た。この顆粒に、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）３ｇ、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）０．５gを混合後、打錠機で打錠し、１錠あたり薬物Ｙを１０ｍｇ含む錠剤（１錠あたりの総質量４００ｍｇ）を得た。
（比較例１） １０ｍｇ錠：酸化マグネシウム未配合
薬物Ｙ２．５ｇ、リン酸水素カルシウム（賦形剤）１０ｇ、Ｄ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）４８．５ｇ、部分アルファー化でんぷん（崩壊剤、商品名ＰＣＳ（薬添規）、旭化成工業株式会社、）１０ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）２２．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）３ｇを１Ｌ−スーパーミキサーで混合した。その後、精製水適量を添加し、造粒、乾燥後、整粒し、顆粒を得た。この顆粒に、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）３ｇ、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）０．５gを混合後、打錠機で打錠し、１錠あたり薬物Ｙを１０ｍｇ含む錠剤（１錠あたりの総質量４００ｍｇ）を得た。
実施例１および比較例１の錠剤について、安定性試験を行った。試験は、５℃、２５℃および４０℃相対湿度７５％ＲＨで各々３ヶ月間保存後に、ＨＰＬＣにて、不純物量（％）を求めた。以下の表３にその結果を示す。表３に示されるように、酸化マグネシウム（MgO）を配合した錠剤（実施例１）は、酸化マグネシウム（MgO）を配合していない錠剤（比較例１）と比較して、安定性に優れていた。特に、加湿条件下における安定性の向上に、優れていた。
Figure 0004834553
さらに、酸化マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムの分解抑制能について調べた。
軽質無水ケイ酸（商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）８．０ｍｇ、Ｄ−マンニトール（東和化成工業株式会社）５２．５ｍｇ、結晶セルロース（商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）３０．０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）３．０ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム（商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）５．０ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）１．５ｍg、オパドライイエロー５．０ｍｇを含むプラセボ錠を常法に従って製造した。約３０ｇのプラセボ錠を錠剤粉砕機で粉砕した。これに薬物Ｙを約３３ｍｇ加え、プラセボ錠の粉砕品との混合を繰り返すことにより、１０００倍散（０．１％）の粉体を得た。
安定化剤（酸化マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウム）をそれぞれ約１００ｍｇ量り取り、０．１％粉体１９００ｍｇと乳鉢で混合し、５％安定化剤含有粉体を調製した。同様に、安定化剤４％、３％、２％及び１％含有粉体を調製した。
調製した混合物をガラスバイアルに約２００ｍｇずつ入れ（薬物Ｘを０．２ｍｇ含有する）、６５℃／７５％ＲＨ／ｏｐｅｎの条件下で１週間虐待した。虐待した混合物に抽出液を５ｍＬ加え、超音波で処理し、その懸濁液を遠心分離して得られた上清を試料溶液とし、ＨＰＬＣで分析した。その結果を図６に示す。図６は様々な種類および濃度の安定化剤を添加した場合の分解物Ａの生成量を示すグラフである。この結果から、水酸化ナトリウムが最も安定化効果が高く、１％の添加量でも薬物Ｘの分解を抑制した。また、酸化マグネシウムの安定化効果も水酸化ナトリウムに匹敵し、１％の添加量でも薬物Ｘの分解を顕著に抑制し、３％以上の添加量でその効果はほぼ一定であった。
[ゲル化防止]
（実施例２） １ｍｇ錠
薬物Ｙ２４ｇと軽質無水ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）１９２ｇを２０Ｌスーパーミキサーで混合後、さらにＤ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）１２３６ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）７２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）７２ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し薬物Ｙを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）１２０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）３６ｇを２０Ｌタンブラーミキサーに入れて混合後、打錠機で製錠し、１錠あたり総質量１００ｍｇの錠剤を得た。さらに錠剤コーティング機で、コーティング液として１０％オパドライイエロー（ＯＰＡＤＲＹ０３Ｆ４２０６９ ＹＥＬＬＯＷ、日本カラコン株式会社）水溶液を用いて、錠剤にコーティングし、１錠あたり総質量１０５ｍｇのコーティング錠を得た。
（実施例３） １０ｍｇ錠
薬物Ｙ６０ｇと軽質無水ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）１９２ｇを２０Ｌスーパーミキサーで混合後、さらにＤ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）１２００ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）７２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）７２ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し薬物Ｙを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）１２０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）３６ｇを２０Ｌタンブラーミキサーに入れて混合後、打錠機で製錠し、１錠あたり総質量４００ｍｇの錠剤を得た。さらに錠剤コーティング機で、コーティング液として１０％オパドライイエロー（ＯＰＡＤＲＹ０３Ｆ４２０６９ ＹＥＬＬＯＷ、日本カラコン株式会社）水溶液を用いて、錠剤にコーティングし、１錠あたり総質量４１１ｍｇのコーティング錠を得た。
（実施例４） １００ｍｇ錠
薬物Ｙ３１．４ｇと軽質無水ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）４ｇを１Ｌスーパーミキサーで混合後、さらに、無水リン酸水素カルシウム（賦形剤、協和化学工業株式会社）４０．１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名Ｌ-ＨＰＣ（ＬＨ−２１)、信越化学工業株式会社）１０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）３ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し薬物Ｙを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）１０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）１．５ｇを混合後、打錠機で製錠し、１錠あたり総質量４００ｍｇの錠剤を得た。
（比較例２） １００ｍｇ錠
薬物Ｙ３１．４ｇ、無水リン酸水素カルシウム（賦形剤、協和化学工業株式会社）４４．１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名Ｌ-ＨＰＣ（ＬＨ−２１)、信越化学工業株式会社）１０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）３ｇを1Lスーパーミキサーで混合した。その後、無水エタノールを適量添加し薬物Ｙを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）１０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）１．５ｇを混合後、打錠機で製錠し、１錠あたり総質量４００ｍｇの錠剤を得た。
（実施例５） １００ｍｇ錠：軽質無水ケイ酸８％
薬物Ｙ３１．４ｇと軽質無水ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）８ｇを１Ｌスーパーミキサーで混合後、さらに、無水リン酸水素カルシウム（賦形剤、協和化学工業株式会社）４２．１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名Ｌ-ＨＰＣ（ＬＨ−２１)、信越化学工業株式会社）１０ｇを加え混合し、さらにヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）２ｇを分散させた無水エタノールを適量添加し本発明の薬物を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）５ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）１．５ｇを混合後、打錠機で製錠し１錠あたり総質量４００ｍｇの錠剤を得た。
（実施例６） １００ｍｇ錠：軽質無水ケイ酸６％
薬物Ｙ３１．４ｇと軽質無水ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）６ｇを１Ｌスーパーミキサーで混合後、さらに、無水リン酸水素カルシウム（賦形剤、協和化学工業株式会社）４４．１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名Ｌ-ＨＰＣ（ＬＨ−２１)、信越化学工業株式会社）１０ｇを加え混合し、さらにヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）２ｇを分散させた無水エタノールを適量添加し本発明の薬物を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）５ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）１．５ｇを混合後、打錠機で製錠し１錠あたり総質量４００ｍｇの錠剤を得た。
（実施例７） １００ｍｇ錠：軽質無水ケイ酸４％
薬物Ｙ３１．４ｇと軽質無水ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）４ｇを１Ｌスーパーミキサーで混合後、さらに、無水リン酸水素カルシウム（賦形剤、協和化学工業株式会社）４６．１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名Ｌ-ＨＰＣ（ＬＨ−２１)、信越化学工業株式会社）１０ｇを加え混合し、さらにヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）２ｇを分散させた無水エタノールを適量添加し本発明の薬物を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）５ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）１．５ｇを混合後、打錠機で製錠し１錠あたり総質量４００ｍｇの錠剤を得た。
以上の錠剤を用いて以下の方法により、保存試験および溶出試験を行った。
（保存試験）
錠剤をガラスビンに入れ、蓋は開放したまま、５℃、６０℃７５％ＲＨ、４０℃７５％（ＲＨ）、または３０℃６５％（ＲＨ）で保存した。
（溶出試験）
溶出試験は日本薬局方第十四局に従い、パドル法を用いて、以下の条件で行った。試験液：０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液９００ｍＬ。回転数：５０ｒｐｍ。試験液温度３７℃
（試験例１）
実施例２および実施例３の錠剤を用いて保存試験（保存期間３ヶ月）を実施した。すべての実施例について、５℃、３０℃６５％（ＲＨ）、４０℃７５％（ＲＨ）いずれの保存条件でも溶出遅延は認められなかった。結果をそれぞれ、図２および図３に示す。
（試験例２）
実施例４および比較例２で得られた錠剤を６０℃７５％（ＲＨ）で７日間保存し、その後、溶出試験を行った。その結果を図４に示す。比較例２は、初期品でも錠剤表面にゲル層を生じていることが確認された。さらに保存試験後、著しい溶出遅延を生じることが確認された。一方、実施例４は、保存前後、いずれの錠剤でも、錠剤表面にゲル層は認められなかった。また、保存後の溶出遅延も抑制することが確認された。
（試験例３）
実施例５〜実施例７で得られた錠剤を６０℃７５％（ＲＨ）で７日間保存し、その後、溶出試験を行った。軽質無水ケイ酸の配合量の影響を確認するため、３０分後の溶出率で比較した。その結果を図５に示す。薬物Ｙ１００ｍｇに対し、軽質無水ケイ酸の配合が、１６ｍｇ〜３２ｍｇでは、比較例２のような溶質遅延は生じないことが確認された。特に、軽質無水ケイ酸３２ｍｇ配合した実施例５は、保存後もほとんど遅延しなかった。
以上の結果から、ゲル化防止剤を４〜８％の添加量で添加することにより、薬物Ｘを含む医薬組成物は優れた溶出特性を示し、効果的にゲル化を防止できることが明らかとなった。次に、より高濃度でゲル化防止剤を添加したときの崩壊特性を調べた。また、安定化剤およびゲル化防止剤を添加したときの崩壊特性を調べた。さらに、ゲル化防止剤として、軽質無水ケイ酸の代わりに無水ケイ酸水加物またはケイ酸カルシウムを用いたときの崩壊特性を調べた。
（比較例３） ２５ｍｇ錠
薬物Ｙ７．８５ｇにＤ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）２２．４ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）１．５ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し薬物Ｙを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、小型スピードミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）２．５ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）０．８ｇを混合後、打錠機で製錠し１錠あたり総質量２００ｍｇの錠剤を得た。
（実施例８） ２５ｍｇ錠：軽質無水ケイ酸１２％
薬物Ｙ７．８５ｇと軽質無水ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）６ｇを１Ｌスーパーミキサーで混合後、さらにＤ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）１６．４ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）１．５ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し薬物Ｙを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、小型スピードミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）２．５ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）０．８ｇを混合後、打錠機で製錠し１錠あたり総質量２００ｍｇの錠剤を得た。
（実施例９） ２５ｍｇ錠：軽質無水ケイ酸２０％
薬物Ｙ７．８５ｇと軽質無水ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）１０ｇを１Ｌスーパーミキサーで混合後、さらにＤ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）１２．４ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）１．５ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し薬物Ｙを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、小型スピードミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）２．５ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）０．８ｇを混合後、打錠機で製錠し１錠あたり総質量２００ｍｇの錠剤を得た。
（実施例１０） ２５ｍｇ錠：軽質無水ケイ酸８％、酸化マグネシウム３％
薬物Ｙ１５．７ｇと軽質無水ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）８ｇを１Ｌスーパーミキサーで混合後、さらに、酸化マグネシウム（安定化剤、富田製薬株式会社）３ｇ、Ｄ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）３３．８ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）３０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）３ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し薬物Ｙを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、小型スピードミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）５ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）１．５ｇを混合後、打錠機で製錠し１錠あたり総質量２００ｍｇの錠剤を得た。
（実施例１１） ２５ｍｇ錠：軽質無水ケイ酸８％、リン酸水素二ナトリウム５％
薬物Ｙ７．８５ｇと軽質無水ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）４ｇを１Ｌスーパーミキサーで混合後、さらに、リン酸水素二ナトリウム（安定化剤、関東化学株式会社）２．５ｇ、Ｄ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）１５．９ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）１５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）１．５ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し薬物Ｙを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、小型スピードミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）２．５ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）０．８ｇを混合後、打錠機で製錠し１錠あたり総質量２００ｍｇの錠剤を得た。
（実施例１２） ２５ｍｇ錠：無水ケイ酸水加物８％
薬物Ｙ７．８５ｇと無水ケイ酸水加物（ゲル化防止剤、商品名サイリシア、富士シリシア化学株式会社）４ｇを１Ｌスーパーミキサーで混合後、さらにＤ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）１８．４ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）１．５ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し薬物Ｙを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、小型スピードミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）２．５ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）０．８ｇを混合後、打錠機で製錠し１錠あたり総質量２００ｍｇの錠剤を得た。
（実施例１３） ２５ｍｇ錠：ケイ酸カルシウム８％
薬物Ｙ７．８５ｇとケイ酸カルシウム（ゲル化防止剤、商品名フローライト（登録商標）、株式会社トクヤマ）４ｇを１Ｌスーパーミキサーで混合後、さらにＤ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）１８．４ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）１．５ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し薬物Ｙを含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、小型スピードミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）２．５ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）０．８ｇを混合後、打錠機で製錠し１錠あたり総質量２００ｍｇの錠剤を得た。
以上の錠剤を用いて、日本薬局方第十四局に記載の方法により崩壊試験を行った。崩壊時間を表４にまとめた。
Figure 0004834553
実施例８〜１３のすべてにおいて、比較例３と比べて崩壊時間が短くなっており、実施例８〜１３の錠剤の崩壊特性が優れていることが明らかとなった。以上のように、本発明の医薬組成物は、ゲル化防止に優れていることが確認された。
（処方例）
上記「薬物（薬効成分）の製造」で合成した４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（薬物Ｘ）のメタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）を含有する、製剤処方例を示す。表５は１０ｍｇ錠（コーティング錠）の処方を示し、表６は１００ｍｇ錠（コーティング錠）の処方を示す。
Figure 0004834553
Figure 0004834553
表５及び６において、「化合物」とは、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（薬物Ｘ）のメタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）を表し、「オパドライイエロー」とは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、タルク、マクロゴール6000（分子量8000）、酸化チタン、黄色三二酸化鉄をそれぞれ56.0%、28.0%、10.0%、4.0%および2.0%配合(W/W%)したプレミックス原料を表す。
１０ｍｇは以下の製法により製造した。主薬、酸化マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、D−マンニトール、部分アルファ化デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースを混合後、適量の精製水を入れて造粒した。この造粒物を乾燥後、整粒した。得られた顆粒にクロスカルメロースナトリウムとフマル酸ステアリルナトリウムを入れて混合後、打錠した。得られた錠剤にオパドライイエローによる流動層フィルムコートを施した。
１００ｍｇ錠は以下の製法により製造した。主薬、酸化マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、部分アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウムを混合後、適量の精製水を入れて造粒した。この造粒物を乾燥後、整粒した。得られた顆粒に無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースを混合後、適量の精製水を入れて造粒した。この造粒物を乾燥後、整粒した。得られた顆粒にクロスカルメロースナトリウムとフマル酸ステアリルナトリウムを入れて混合後、打錠した。得られた錠剤にオパドライイエローによる流動層フィルムコートを施した。
本発明の医薬組成物は安定性が高いため、臨床上有用である。

Claims (25)

  1. 下記式（１）で表される４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドもしくはその塩またはそれらの溶媒和物からなる薬効成分と、
    （i）５％（Ｗ／Ｗ）水溶液または懸濁液のｐＨが８以上となる化合物、および／または
    （ii）ケイ酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物
    とを含有する医薬組成物。
    Figure 0004834553
  2. （i）５％（Ｗ／Ｗ）水溶液または懸濁液のｐＨが８以上となる化合物は、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１つである、請求項１記載の医薬組成物。
  3. （ii）ケイ酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸水加物、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウムおよび含水二酸化ケイ素からなる群より選ばれる少なくとも１つである請求項１または２記載の医薬組成物。
  4. 薬効成分が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはエタンスルホン酸塩またはそれらの溶媒和物の結晶である請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 薬効成分が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩またはその溶媒和物の結晶である請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 薬効成分が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶である請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 薬効成分が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の水和物の結晶である請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 薬効成分が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶である請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 薬効成分が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶である請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶が、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．６５°および１８．３７°に回折ピークを有する結晶（Ａ）である請求項６記載の医薬組成物。
  11. ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶が、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）５．７２°および１３．８４°に回折ピークを有する結晶（Ｂ）である請求項６記載の医薬組成物。
  12. ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶が、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１４．２０°および１７．５９°に回折ピークを有する結晶（Ｃ）である請求項６記載の医薬組成物。
  13. ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の水和物の結晶が、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．０２°および１８．１４°に回折ピークを有する結晶（Ｆ）である請求項７記載の医薬組成物。
  14. ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．３６°および１２．４０°に回折ピークを有する結晶（Ｉ）である請求項９記載の医薬組成物。
  15. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．６５°および１８．３７°に回折ピークを有する結晶（Ａ）が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、溶媒およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させる製造方法により得られたものである、請求項１０記載の医薬組成物。
  16. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．６５°および１８．３７°に回折ピークを有する結晶（Ａ）が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させる製造方法により得られたものである、請求項１０記載の医薬組成物。
  17. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）５．７２°および１３．８４°に回折ピークを有する結晶（Ｂ）が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶（Ｉ）を乾燥させて、酢酸を除去する製造方法により得られたものである、請求項１１記載の医薬組成物。
  18. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１４．２０°および１７．５９°に回折ピークを有する結晶（Ｃ）が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩のジメチルスルホキシド和物の結晶を加熱する製造方法により得られたものである、請求項１２記載の医薬組成物。
  19. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１４．２０°および１７．５９°に回折ピークを有する結晶（Ｃ）が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶（Ｉ）および溶媒を混合する製造方法により得られたものである、請求項１２記載の医薬組成物。
  20. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１４．２０°および１７．５９°に回折ピークを有する結晶（Ｃ）が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させる製造方法により得られたものである、請求項１２記載の医薬組成物。
  21. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１４．２０°および１７．５９°に回折ピークを有する結晶（Ｃ）が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ｂ）を加湿する製造方法により得られたものである、請求項１２記載の医薬組成物。
  22. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．０２°および１８．１４°に回折ピークを有する結晶（Ｆ）が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させる製造方法により得られたものである、請求項１３記載の医薬組成物。
  23. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．３６°および１２．４０°に回折ピークを有する結晶（Ｉ）が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、溶解させる製造方法により得られたものである、請求項１４記載の医薬組成物。
  24. 下記式（１）で表される４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドもしくはその塩またはそれらの溶媒和物からなる薬効成分を含有する医薬組成物の安定性向上方法であって、５％（Ｗ／Ｗ）水溶液または懸濁液のｐＨが８以上となる化合物を添加する方法。
    Figure 0004834553
  25. 下記式（１）で表される４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドもしくはその塩またはそれらの溶媒和物からなる薬効成分を含有する医薬組成物のゲル化防止方法であって、ケイ酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を添加する方法。
    Figure 0004834553
JP2006535174A 2004-09-17 2005-09-14 医薬組成物 Expired - Lifetime JP4834553B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006535174A JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2005-09-14 医薬組成物

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004272625 2004-09-17
JP2004272625 2004-09-17
JP2006535174A JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2005-09-14 医薬組成物
PCT/JP2005/016941 WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2005-09-14 医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2006030826A1 JPWO2006030826A1 (ja) 2008-05-15
JP4834553B2 true JP4834553B2 (ja) 2011-12-14

Family

ID=36060077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006535174A Expired - Lifetime JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2005-09-14 医薬組成物

Country Status (12)

Country Link
US (2) US8969379B2 (ja)
EP (1) EP1797881B1 (ja)
JP (1) JP4834553B2 (ja)
KR (1) KR20070053205A (ja)
CN (1) CN101001629B (ja)
AT (1) ATE428421T1 (ja)
AU (1) AU2005283422C1 (ja)
CA (1) CA2579810C (ja)
DE (1) DE602005013990D1 (ja)
ES (1) ES2322175T3 (ja)
IL (1) IL181697A (ja)
WO (1) WO2006030826A1 (ja)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
EP1604665B1 (en) * 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
EP1683785B1 (en) * 2003-11-11 2013-10-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for producing the same
EP2567955A3 (en) 2003-12-25 2013-03-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystal of salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or of solvate thereof and processes for producing these
DE602005013990D1 (de) 2004-09-17 2009-05-28 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
US7550483B2 (en) 2005-06-23 2009-06-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
US20100105031A1 (en) * 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
US20090053236A1 (en) 2005-11-07 2009-02-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR
WO2007061130A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
AU2007252506C1 (en) * 2006-05-18 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
EP2065372B1 (en) 2006-08-28 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
CA2676796C (en) * 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
JP2008208277A (ja) * 2007-02-27 2008-09-11 Fujifilm Corp 有機化合物結晶の製造方法
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
EP2248804A4 (en) * 2008-01-29 2014-09-10 Eisai R&D Man Co Ltd COMBINED USE OF AN ANGIOGENESIS INHIBITOR AND A TAXANE
AU2010266342A1 (en) * 2009-07-02 2012-01-19 Wyeth Llc 3-cyanoquinoline tablet formulations and uses thereof
AU2010285740C1 (en) * 2009-08-19 2016-03-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
MX2012014776A (es) * 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
US20130142849A1 (en) * 2010-08-17 2013-06-06 Lupin Limited Controlled release formulations of dronedarone
TWI501950B (zh) * 2011-02-09 2015-10-01 Eisai R&D Man Co Ltd 含喹啉衍生物的藥學組成物
BR112013021941B1 (pt) 2011-04-18 2022-11-16 Eisai R & D Management Co., Ltd Agente terapêutico para tumor
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
JP6062422B2 (ja) * 2012-03-29 2017-01-18 杏林製薬株式会社 カプセル製剤
JP6050322B2 (ja) * 2012-03-29 2016-12-21 杏林製薬株式会社 カプセル製剤
CN109336824B (zh) 2012-10-19 2022-11-11 诺华股份有限公司 Mek抑制剂的制备和包含mek抑制剂的制剂
WO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2014-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
EP2952196A4 (en) * 2013-01-31 2016-08-03 Sawai Seiyaku Kk MULTILAYER TABLET WITH TELMISARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE
JP5700740B1 (ja) 2013-04-25 2015-04-15 杏林製薬株式会社 固形医薬組成物
CN105338982B (zh) 2013-04-25 2017-10-10 杏林制药株式会社 固体药用组合物
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
KR102359214B1 (ko) 2014-04-04 2022-02-07 델 마 파마슈티컬스 폐의 비소세포 암종 및 난소암을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유사체 또는 유도체
MX394386B (es) * 2014-08-28 2025-03-24 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion.
EP3210607A4 (en) 2014-10-23 2018-06-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Solid pharmaceutical composition
CN106139156B (zh) * 2014-11-14 2019-01-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物
MX385403B (es) * 2015-02-25 2025-03-18 Eisai R&D Man Co Ltd Método para suprimir el amargor de un derivado de quinoleína.
KR20250020678A (ko) 2015-03-04 2025-02-11 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
WO2016155560A1 (zh) * 2015-03-27 2016-10-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 乐伐替尼的对甲苯磺酸盐、其结晶形式及制备方法
CN106075456A (zh) * 2015-04-27 2016-11-09 南京圣和药业股份有限公司 一种含乐伐替尼的药物组合物及其应用
JP2018520205A (ja) * 2015-05-21 2018-07-26 クリスタル ファーマテック カンパニー、リミテッドＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． レンバチニブメシル酸塩の新規結晶形及びその製造方法
CN104876864B (zh) * 2015-06-05 2017-03-08 北京康立生医药技术开发有限公司 一种乐伐替尼的制备方法
SG11201710198YA (en) 2015-06-16 2018-01-30 Eisai R&D Man Co Ltd Anticancer agent
CN106999483B (zh) * 2015-08-17 2019-05-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物
WO2017030161A1 (ja) 2015-08-20 2017-02-23 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
CN106551935B (zh) * 2015-09-24 2020-04-14 江苏奥赛康药业有限公司 含有乐伐替尼的药物组合物及其制备方法
CZ2016240A3 (cs) 2016-04-27 2017-11-08 Zentiva, K.S. Soli lenvatinibu
CN105801481A (zh) * 2016-05-20 2016-07-27 湖南欧亚生物有限公司 一种乐伐替尼的合成方法
EP3299360A1 (en) * 2016-09-21 2018-03-28 INDENA S.p.A. Crystal forms of lenvatinib
EP3581183B1 (en) 2017-02-08 2023-11-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
HUE069392T2 (hu) 2017-04-04 2025-03-28 Synthon Bv Lenvatinib-mezilátot tartalmazó gyógyszerkészítmény
CN110831597A (zh) 2017-05-16 2020-02-21 卫材R&D管理有限公司 肝细胞癌的治疗
SG11202001436YA (en) * 2017-08-18 2020-03-30 Abbvie Inc Pharmaceutical formulations for treating endometriosis, uterine fibroids, polycystic ovary syndrome or adenomyosis
US12083227B2 (en) 2017-08-18 2024-09-10 Abbvie Inc. Solid pharmaceutical formulations for treating endometriosis, uterine fibroids, polycystic ovary syndrome or adenomyosis
CN107739335A (zh) * 2017-12-01 2018-02-27 南京奇可药业有限公司 一种乐伐替尼的合成方法
CN109988112A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 四川科伦药物研究院有限公司 仑伐替尼甲磺酸盐的晶型及其制备方法
US10583133B2 (en) 2018-03-12 2020-03-10 Shilpa Medicare Limited Pharmaceutical compositions of lenvatinib
PT3632436T (pt) 2018-10-04 2022-07-22 Synthon Bv Composição farmacêutica compreendendo sais de lenvatinib
US12102630B2 (en) 2018-10-04 2024-10-01 Synthon B.V. Crystalline forms and processes of lenvatinib besylate
CN111053772A (zh) * 2018-10-16 2020-04-24 四川科伦药物研究院有限公司 一种乐伐替尼的药物组合物及其用途
FI3923923T3 (fi) 2019-02-13 2024-07-02 Debx Medical Holding B V Koostumuksia nekroottisten tai infektoituneiden kudosten poistamiseksi kehon pinnan leesioista ja suuontelosta
CN111689897B (zh) * 2019-03-13 2024-02-06 齐鲁制药有限公司 一种高纯度甲磺酸乐伐替尼晶型c的制备方法
CN112190583B (zh) * 2019-07-08 2021-10-29 成都苑东生物制药股份有限公司 一种乐伐替尼药物组合物及其制备方法
WO2021185006A1 (zh) * 2020-03-18 2021-09-23 上海博志研新药物技术有限公司 一种仑伐替尼药物组合物、其制备方法及应用
CN114174264B (zh) * 2020-04-24 2024-02-27 成都苑东生物制药股份有限公司 一种甲磺酸仑伐替尼晶型xi及其制备方法
CN115397416B (zh) * 2020-05-09 2023-12-05 北京睿创康泰医药研究院有限公司 包含仑伐替尼的分子水平的药物组合物及其制备方法和应用
US20230158012A1 (en) * 2020-05-23 2023-05-25 Shilpa Medicare Ltd Oral liquid formulations of lenvatinib
EP4147689A1 (en) 2021-09-13 2023-03-15 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Lenvatinib formulation
CN118234494A (zh) 2021-11-10 2024-06-21 第一三共株式会社 具有优异溶出性质的药物组合物

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6328427A (ja) * 1986-07-22 1988-02-06 Eisai Co Ltd 調湿剤
WO2000071097A1 (fr) * 1999-05-20 2000-11-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition contenant du sel d'acide ascorbique
WO2002032872A1 (fr) * 2000-10-20 2002-04-25 Eisai Co., Ltd. Composes a noyau aromatique azote
JP2003026576A (ja) * 2001-05-09 2003-01-29 Eisai Co Ltd 味覚改善製剤
JP2004155773A (ja) * 2002-10-16 2004-06-03 Takeda Chem Ind Ltd 安定な固形製剤
WO2004080462A1 (ja) * 2003-03-10 2004-09-23 Eisai Co., Ltd. c-Kitキナーゼ阻害剤
WO2005063713A1 (ja) * 2003-12-25 2005-07-14 Eisai Co., Ltd. ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩またはその溶媒和物の結晶およびそれらの製造方法

Family Cites Families (242)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) * 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
JPS6328427Y2 (ja) 1979-06-28 1988-08-01
JPS5944869U (ja) 1982-09-17 1984-03-24 近畿アルミニユ−ム工業株式会社 プレートの間隔修正工具を備えた蝶番
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
EP0154434B1 (en) * 1984-02-17 1993-01-27 Genentech, Inc. Human transforming growth factor and precursor or fragment thereof, cells, dna, vectors and methods for their production, compositions and products containing them, and related antibodies and diagnostic methods
US4582789A (en) * 1984-03-21 1986-04-15 Cetus Corporation Process for labeling nucleic acids using psoralen derivatives
US4563417A (en) * 1984-08-31 1986-01-07 Miles Laboratories, Inc. Nucleic acid hybridization assay employing antibodies to intercalation complexes
EP0184365B1 (en) * 1984-12-04 1993-08-04 Eli Lilly And Company Improvements in the treatment of tumors in mammals
JPS62168137A (ja) * 1985-12-20 1987-07-24 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法
CA1339136C (en) 1987-07-01 1997-07-29 Sailesh Amilal Varia Amorphous form of aztreonam
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
US5143854A (en) * 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US4983615A (en) 1989-06-28 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders
US5180818A (en) * 1990-03-21 1993-01-19 The University Of Colorado Foundation, Inc. Site specific cleavage of single-stranded dna
US5210015A (en) 1990-08-06 1993-05-11 Hoffman-La Roche Inc. Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase
AU1248292A (en) * 1990-12-06 1992-07-08 Affymax Technologies N.V. Sequencing by hybridization of a target nucleic acid to a matrix of defined oligonucleotides
GB9105677D0 (en) 1991-03-19 1991-05-01 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5367057A (en) * 1991-04-02 1994-11-22 The Trustees Of Princeton University Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
JPH04341454A (ja) 1991-05-16 1992-11-27 Canon Inc シート収納装置
US5750376A (en) * 1991-07-08 1998-05-12 Neurospheres Holdings Ltd. In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny
US5211951A (en) 1991-07-24 1993-05-18 Merck & Co., Inc. Process for the manufacture of bioerodible poly (orthoester)s and polyacetals
AU678764B2 (en) * 1992-06-03 1997-06-12 Case Western Reserve University Bandage for continuous application of biologicals
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
JPH06153952A (ja) 1992-11-26 1994-06-03 Nobuaki Tamamaki 微量未知二重鎖ｄｎａ分子の増幅、標識を行うための前処理方法
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP2637899B2 (ja) * 1993-05-19 1997-08-06 鹿島建設株式会社 プレストレストコンクリートの製造方法およびプレストレストコンクリート
US6027880A (en) * 1995-08-02 2000-02-22 Affymetrix, Inc. Arrays of nucleic acid probes and methods of using the same for detecting cystic fibrosis
DE69323192T2 (de) 1993-08-02 1999-06-17 Cooper Automotive Products, Inc. (N.D.Ges.D. Staates Delaware), Houston, Tex. Zündkerzenelektroden
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US5904925A (en) 1993-12-09 1999-05-18 Exner; Heinrich Adjuvant for antigens, and process for making
JPH07176103A (ja) 1993-12-20 1995-07-14 Canon Inc 光磁気記録再生システムならびにこれに用いる磁気ヘッド及び光磁気記録媒体
GB9326136D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US6811779B2 (en) * 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
JP3660391B2 (ja) 1994-05-27 2005-06-15 株式会社東芝 半導体装置の製造方法
JPH0848078A (ja) 1994-08-05 1996-02-20 Nippon Paper Ind Co Ltd 感熱記録体
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5656454A (en) * 1994-10-04 1997-08-12 President And Fellows Of Harvard College Endothelial cell-specific enhancer
IL115256A0 (en) * 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
JP3081477B2 (ja) 1994-11-28 2000-08-28 三洋電機株式会社 プリント基板の絶縁方法
JPH08176138A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mercian Corp イソクマリン誘導体
US5948438A (en) * 1995-01-09 1999-09-07 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
US5556496A (en) 1995-01-10 1996-09-17 Sumerak; Joseph E. Pultrusion method for making variable cross-section thermoset articles
US5658374A (en) * 1995-02-28 1997-08-19 Buckman Laboratories International, Inc. Aqueous lecithin-based release aids and methods of using the same
US5624937A (en) * 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
EP0817775B1 (en) 1995-03-30 2001-09-12 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
JPH0923885A (ja) 1995-07-12 1997-01-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 遺伝子発現ライブラリー及びその製造法
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
US6346398B1 (en) 1995-10-26 2002-02-12 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor
US6143764A (en) * 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
JPH09234074A (ja) 1996-03-04 1997-09-09 Sumitomo Electric Ind Ltd アダプター二本鎖ｄｎａ及びそれを用いたｄｎａ増幅方法
WO1997038984A1 (en) 1996-04-17 1997-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-one derivatives as factor xa inhibitors
WO1997046313A1 (en) * 1996-06-07 1997-12-11 Eos Biotechnology, Inc. Immobilised linear oligonucleotide arrays
WO1998000134A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ID19609A (id) 1996-07-13 1998-07-23 Glaxo Group Ltd Senyawa-senyawa heterosiklik
ATE300521T1 (de) 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
AU725138B2 (en) 1996-09-30 2000-10-05 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 1,2,3-thiadiazole derivatives and salts thereof, disease controlling agents for agricultural and horticultural use, and method for the use thereof
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
IL129825A0 (en) 1996-11-27 2000-02-29 Pfizer Fused bicyclic pyrimidine derivatives
WO1998032436A1 (en) 1997-01-29 1998-07-30 Eli Lilly And Company Treatment for premenstrual dysphoric disorder
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
JP3040486U (ja) 1997-02-13 1997-08-19 有限会社ザップ フィッシングジャケット
IL131475A0 (en) 1997-02-19 2001-01-28 Berlex Lab N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors
US6090556A (en) 1997-04-07 2000-07-18 Japan Science & Technology Corporation Method for quantitatively determining the expression of a gene
AU7526798A (en) 1997-04-18 1998-11-27 Smithkline Beecham Plc Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders
WO1998052558A1 (en) 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY BY ARYL UREAS
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
AU8283898A (en) 1997-06-30 1999-01-25 University Of Maryland At Baltimore Heparin binding-epidermal growth factor in the diagnosis of interstitial cystitis
JP3765918B2 (ja) * 1997-11-10 2006-04-12 パイオニア株式会社 発光ディスプレイ及びその駆動方法
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
KR100253378B1 (ko) * 1997-12-15 2000-04-15 김영환 주문형반도체의외부표시장치
DE1043995T1 (de) 1997-12-22 2001-06-07 Bayer Corp., Pittsburgh INHIBIERUNG DER p38 KINASE-AKTIVITÄT DURCH DIE VERWENDUNG VON ARYL- UND HETEROARYLSUBSTITUIERTEN HARNSTOFFEN
DE1049664T1 (de) 1997-12-22 2001-05-03 Bayer Corp., Pittsburgh Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen
WO1999032111A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
CA2315717C (en) 1997-12-22 2011-02-01 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ID26250A (id) 1998-02-25 2000-12-07 Genetics Inst Inhibitor-inhibitor dari enzim-enzim fosfolipase
JPH11322596A (ja) 1998-05-12 1999-11-24 Shionogi & Co Ltd 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
AU763626B2 (en) 1998-11-19 2003-07-31 Warner-Lambert Company N-(4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl- propoxy)-quinazolin-6-yl)-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
IL144461A0 (en) 1999-01-22 2002-05-23 Kirin Brewery Quinoline and quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
SK288365B6 (sk) 1999-02-10 2016-07-01 Astrazeneca Ab Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
JP2000328080A (ja) 1999-03-12 2000-11-28 Shin Etsu Chem Co Ltd シートベルト用低摩擦化処理剤
YU13200A (sh) 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
US6342219B1 (en) * 1999-04-28 2002-01-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody compositions for selectively inhibiting VEGF
JP4304357B2 (ja) 1999-05-24 2009-07-29 独立行政法人理化学研究所 完全長ｃＤＮＡライブラリーの作成法
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
AU6762400A (en) * 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
AR025752A1 (es) 1999-09-28 2002-12-11 Bayer Corp Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis
UA75054C2 (uk) 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
JP2001131071A (ja) 1999-10-29 2001-05-15 Meiji Seika Kaisha Ltd 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物
US20080241835A1 (en) * 1999-11-01 2008-10-02 Genentech, Inc. Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
JP2003525595A (ja) 1999-11-01 2003-09-02 キュラゲン コーポレイション 脈管形成に含まれる差動発現遺伝子、それにコードされるポリペプチド、及びそれを用いた方法
DE60036726T2 (de) 1999-11-16 2008-02-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Harnstoff derivate als entzündungshemmende mittel
US6274638B1 (en) 1999-11-19 2001-08-14 Nippon Shokubai Co., Ltd. Method for production of porous cross-linked polymer material
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
EP1255536B1 (en) 1999-12-22 2006-06-28 Sugen, Inc. Indolinone derivatives for modulation of c-kit tyrosine protein kinase
US7135466B2 (en) * 1999-12-24 2006-11-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same
WO2001047931A1 (en) 1999-12-24 2001-07-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Fused purine derivatives
CO5280092A1 (es) * 2000-02-15 2003-05-30 Sugen Inc Indolinas susutituidas con pirroles inhibidoras de proteinquinasas
JP3657203B2 (ja) * 2000-04-21 2005-06-08 エーザイ株式会社 銅クロロフィリン塩含有液剤組成物
CA2411278A1 (en) * 2000-06-09 2001-12-20 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer
JP4033605B2 (ja) * 2000-06-19 2008-01-16 ライオン株式会社 エアゾール型制汗剤組成物
WO2002016348A1 (en) 2000-08-09 2002-02-28 Astrazeneca Ab Antiangiogenic bicyclic derivatives
AU2001253557A1 (en) 2000-08-24 2002-03-04 Union Carbide Chemicals And Plastics Technology Corporation Processes for the manufacture of lactones
TWI283575B (en) 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
WO2002041882A2 (en) 2000-11-22 2002-05-30 Novartis Ag Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity
AU2002232439A1 (en) 2000-11-29 2002-06-11 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
US7101663B2 (en) * 2001-03-02 2006-09-05 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education PCR method
EP1490362A2 (en) 2001-03-08 2004-12-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. (homo)piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases
ATE406892T1 (de) 2001-04-06 2008-09-15 Wyeth Corp Antineoplastische kombinationspräparate enthaltend cci-779 (rapamycin derivat) zusammen mit gemcitabin oder fluoro-uracil
WO2002085926A2 (de) * 2001-04-19 2002-10-31 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Verfahren zur herstellung stabiler, regenerierbarer antikörper-arrays
ATE396988T1 (de) 2001-04-27 2008-06-15 Kirin Pharma Kk Chinolin- und chianzolinderivate zur behandlung von tumoren
JP3602513B2 (ja) 2001-04-27 2004-12-15 麒麟麦酒株式会社 アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
US6812341B1 (en) 2001-05-11 2004-11-02 Ambion, Inc. High efficiency mRNA isolation methods and compositions
US20040167134A1 (en) * 2001-05-16 2004-08-26 Christian Bruns Combination comprising n-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
US7425564B2 (en) 2001-06-22 2008-09-16 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivative and quinazoline derivative inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus prolifertor receptor and medicinal composition containing the same
US20030013208A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-16 Milagen, Inc. Information enhanced antibody arrays
GB0117144D0 (en) 2001-07-13 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Process
JP4827154B2 (ja) 2001-07-25 2011-11-30 株式会社オーイズミ 遊技装置
GB0119467D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
EP1436620B1 (en) * 2001-09-10 2014-04-23 Meso Scale Technologies, LLC Methods and apparatus for conducting multiple measurements on a sample
AU2002338807A1 (en) 2001-09-27 2003-04-14 Novartis Ag Use of c-kit inhibitors for the treatment of myeloma
AU2002341881B2 (en) 2001-09-27 2008-05-08 Allergan, Inc. 3-(arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
WO2003030908A2 (en) * 2001-10-09 2003-04-17 The University Of Cincinnati Inhibitors of the egf receptor for the treatment of thyroid cancer
WO2003033472A1 (en) 2001-10-17 2003-04-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto- phosphorylation of fibroblast growth factor receptors
BR0214485A (pt) 2001-11-27 2004-09-14 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas como inibidores de egf-r e her2 quinases
GB0201508D0 (en) * 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
JP4542783B2 (ja) 2002-03-05 2010-09-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホンアミド含有複素環化合物及び血管新生抑制剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤
WO2003079020A2 (en) 2002-03-20 2003-09-25 Dana-Farber Cancer Institute Inc. Methods and compositions for the identification, assessment, and therapy of small cell lung cancer
WO2003093238A1 (en) 2002-05-01 2003-11-13 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor
UA77303C2 (en) * 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
AU2003251968A1 (en) 2002-07-16 2004-02-02 Children's Medical Center Corporation A method for the modulation of angiogenesis
US7169936B2 (en) * 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US7252976B2 (en) * 2002-08-28 2007-08-07 Board Of Regents The University Of Texas System Quantitative RT-PCR to AC133 to diagnose cancer and monitor angiogenic activity in a cell sample
JP4183193B2 (ja) 2002-08-30 2008-11-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 含窒素芳香環誘導体
EP1551378A4 (en) 2002-10-09 2006-09-06 Kosan Biosciences Inc EPO D + 5-FU / GEMCITABIN
GB0223380D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
EP2596791B1 (en) 2002-10-16 2015-04-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
AU2003269327A1 (en) 2002-10-21 2004-05-04 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
AU2003280599A1 (en) * 2002-10-29 2004-05-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha QUINOLINE DERIVATIVES AND QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING AUTOPHOSPHORYLATION OF Flt3 AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
DE10250711A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-19 Degussa Ag Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EP1558289A1 (en) 2002-11-06 2005-08-03 Cyclacel Limited Pharmaceutical composition comprising a cdk inhibitor and gemcitabine
GB0226434D0 (en) 2002-11-13 2002-12-18 Astrazeneca Ab Combination product
AR042042A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Sugen Inc Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular
JP4613157B2 (ja) 2003-01-14 2011-01-12 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
US6944063B2 (en) 2003-01-28 2005-09-13 Sandisk Corporation Non-volatile semiconductor memory with large erase blocks storing cycle counts
JP3581361B1 (ja) 2003-02-17 2004-10-27 株式会社脳機能研究所 脳活動測定装置
NZ542407A (en) * 2003-03-05 2008-08-29 Celgene Corp Diphenylethylene compounds and uses thereof
ITMI20030479A1 (it) 2003-03-13 2004-09-14 Adorkem Technology S P A Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano.
KR101078505B1 (ko) * 2003-03-14 2011-10-31 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제
CN1761682A (zh) * 2003-03-14 2006-04-19 大正制药株式会社 单克隆抗体与产生该单克隆抗体的杂交瘤
US20070117842A1 (en) * 2003-04-22 2007-05-24 Itaru Arimoto Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same
JP2005008534A (ja) 2003-06-17 2005-01-13 Soc De Conseils De Recherches & D'applications Scientifiques (Scras) 抗癌剤及び癌の治療方法
BRPI0412426A (pt) 2003-07-10 2006-09-05 Astrazeneca Ab uso da zd6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e de um agente antitumoral de platina, composição farmacêutica, kit, e método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
DE602004013792D1 (de) * 2003-08-15 2008-06-26 Ab Science Verwendung von c-kit-inhibitoren für die behandlung von typ-2-diabetes
US7485658B2 (en) * 2003-08-21 2009-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-Kit inhibitors
AP2006003549A0 (en) * 2003-08-21 2006-04-30 Osi Pharm Inc N-substituted benzimidazolyl C-kit inhibitors.
JP4795237B2 (ja) 2003-08-21 2011-10-19 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー Ｎ−置換ピラゾリル−アミジル−ベンズイミダゾリルｃ−Ｋｉｔ阻害剤
CN1856327A (zh) 2003-09-23 2006-11-01 诺瓦提斯公司 Vegf受体抑制剂与化疗剂的组合
SI2392564T1 (sl) 2003-09-26 2014-02-28 Exelixis, Inc. c-Met modulatorji in postopki uporabe
EP1683785B1 (en) 2003-11-11 2013-10-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for producing the same
PE20051046A1 (es) 2003-11-28 2006-01-11 Novartis Ag Derivados de diaril-urea en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina
AU2004296376B2 (en) 2003-12-05 2010-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of type 2 vascular endothelial growth factor receptors
AU2005217325B2 (en) 2004-02-27 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (1)
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
JP2008501652A (ja) 2004-06-03 2008-01-24 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ゲムシタビン及びｅｇｆｒインヒビターによる治療
US20050288521A1 (en) 2004-06-29 2005-12-29 Phytogen Life Sciences Inc. Semi-synthetic conversion of paclitaxel to docetaxel
JP4831515B2 (ja) * 2004-09-08 2011-12-07 パシフィック・サイエンティフィック・エナジェティック・マテリアルズ・カンパニー アミノテトラゾールから置換テトラゾールを調製するための方法
WO2006030947A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
US8772269B2 (en) * 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
DE602005013990D1 (de) 2004-09-17 2009-05-28 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
JP2008514635A (ja) 2004-09-27 2008-05-08 コーザン バイオサイエンシス インコーポレイテッド 特異的キナーゼ阻害剤
WO2007040565A2 (en) 2004-11-22 2007-04-12 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Enhancing treatment of cancer and hif-1 mediated disoders with adenosine a3 receptor antagonists
US7612200B2 (en) 2004-12-07 2009-11-03 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
WO2006090931A1 (ja) 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用
WO2006090930A1 (ja) 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物の新規併用
EP1885723A2 (en) 2005-05-17 2008-02-13 Plexxikon, Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US7369245B2 (en) 2005-05-27 2008-05-06 Honeywell International, Inc. Sensing coil assembly and method for attaching a sensing coil in a fiber optic gyroscope
WO2007002325A1 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Plexxikon, Inc. Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
KR100951607B1 (ko) 2005-06-23 2010-04-09 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 비정질 염 및 그 제조방법
US7550483B2 (en) * 2005-06-23 2009-06-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
US20090305994A1 (en) 2005-06-29 2009-12-10 D Andrea Lucas Domenico Compounds Modulating Vegf Receptor and Uses Thereof
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
WO2007014335A2 (en) 2005-07-27 2007-02-01 The University Of Texas System Combinations comprising gemcitabine and tyrosine kinase inhibitors for the treatment of pancreatic cancer
US20100105031A1 (en) * 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
RS52902B (sr) 2005-08-24 2014-02-28 Eisai R & D Management Co. Ltd. Novi piridinski derivati i pirimidinski derivati (3)
US20090053236A1 (en) 2005-11-07 2009-02-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR
WO2007061130A1 (ja) 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
KR100728926B1 (ko) 2006-03-20 2007-06-15 삼성전자주식회사 3축 힌지 구조를 갖는 휴대용 전자기기
AU2007252506C1 (en) * 2006-05-18 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
ATE535520T1 (de) 2006-08-23 2011-12-15 Eisai R&D Man Co Ltd Salz eines phenoxypyridinderivats oder kristall davon und verfahren zu dessen herstellung
EP2065372B1 (en) 2006-08-28 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
EP2061331A4 (en) 2006-09-05 2010-02-24 Mcneil Nutritionals Llc LACTASE-EATABLE EDIBLE PRODUCTS AND APPROPRIATE PROCEDURES
BRPI0806898A2 (pt) 2007-01-19 2015-07-14 Ardea Biosciences Inc Inibidores de mek
WO2008088088A1 (ja) 2007-01-19 2008-07-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. 膵癌治療用組成物
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
TW200901960A (en) 2007-03-05 2009-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pharmaceutical composition
US20100104567A1 (en) 2007-03-05 2010-04-29 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Pharmaceutical composition
PE20090368A1 (es) 2007-06-19 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-igf
UA99731C2 (ru) 2007-07-30 2012-09-25 Ардеа Биосайенсис, Инк Кристаллические полиморфные формы n-(ариламино)сульфонамидов как ингибиторы мэк, композиция (варианты) и применение
KR101513326B1 (ko) * 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
JP2009132660A (ja) 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
EP2248804A4 (en) 2008-01-29 2014-09-10 Eisai R&D Man Co Ltd COMBINED USE OF AN ANGIOGENESIS INHIBITOR AND A TAXANE
GB2456907A (en) 2008-01-30 2009-08-05 Astrazeneca Ab Method for determining subsequent VEGFR2 inhibitor therapy comprising measuring baseline VEGF level.
US20110158983A1 (en) * 2008-03-05 2011-06-30 Newell Bascomb Compositions and methods for mucositis and oncology therapies
US8044240B2 (en) 2008-03-06 2011-10-25 Ardea Biosciences Inc. Polymorphic form of N-(S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and uses thereof
JP2011518786A (ja) 2008-04-14 2011-06-30 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド 調製及び使用のための組成物及び方法
US20110104161A1 (en) 2008-05-14 2011-05-05 Burgess Teresa L Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer
WO2009150255A2 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Markers for predicting response and survival in anti-egfr treated patients
MX336723B (es) 2008-07-11 2016-01-28 Novartis Ag Combinacion de (a) un inhibidor de fosfoinositido 3-cinasa y (b) un modulador de la ruta de ras/raf/mek.
US20110257035A1 (en) 2008-10-21 2011-10-20 Bayer Healthcare Llc Identification of signature genes associated with hepatocellular carcinoma
US20120164148A1 (en) 2009-08-07 2012-06-28 The Wistar Institute Compositions Containing JARID1B Inhibitors and Methods for Treating Cancer
AU2010285740C1 (en) * 2009-08-19 2016-03-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
EP2467491A4 (en) * 2009-08-21 2014-04-02 Sinai School Medicine METHOD OF USE OF CD44 FUSION PROTEINS FOR CANCER TREATMENT
EP2293071A1 (en) 2009-09-07 2011-03-09 Universität Zu Köln Biomarker for colorectal cancer
MX2012014776A (es) 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
SG190735A1 (en) * 2011-02-28 2013-07-31 Calitor Sciences Llc Substituted quinoline compounds and methods of use
US20120244209A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-27 Roth Jack A Tusc2 therapies
MX360254B (es) * 2011-03-10 2018-10-26 Pfizer Combinacion de terapias inmunomoduladoras local y sistemica para tratamiento mejorado del cancer.
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6328427A (ja) * 1986-07-22 1988-02-06 Eisai Co Ltd 調湿剤
WO2000071097A1 (fr) * 1999-05-20 2000-11-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition contenant du sel d'acide ascorbique
WO2002032872A1 (fr) * 2000-10-20 2002-04-25 Eisai Co., Ltd. Composes a noyau aromatique azote
JP2003026576A (ja) * 2001-05-09 2003-01-29 Eisai Co Ltd 味覚改善製剤
JP2004155773A (ja) * 2002-10-16 2004-06-03 Takeda Chem Ind Ltd 安定な固形製剤
WO2004080462A1 (ja) * 2003-03-10 2004-09-23 Eisai Co., Ltd. c-Kitキナーゼ阻害剤
WO2005063713A1 (ja) * 2003-12-25 2005-07-14 Eisai Co., Ltd. ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩またはその溶媒和物の結晶およびそれらの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US9504746B2 (en) 2016-11-29
CN101001629B (zh) 2010-05-05
EP1797881A4 (en) 2007-10-10
AU2005283422A1 (en) 2006-03-23
US20130237565A1 (en) 2013-09-12
EP1797881A1 (en) 2007-06-20
ATE428421T1 (de) 2009-05-15
EP1797881B1 (en) 2009-04-15
CA2579810A1 (en) 2006-03-23
CN101001629A (zh) 2007-07-18
DE602005013990D1 (de) 2009-05-28
IL181697A0 (en) 2007-07-04
US20080214604A1 (en) 2008-09-04
ES2322175T3 (es) 2009-06-17
IL181697A (en) 2012-01-31
AU2005283422C1 (en) 2017-02-02
WO2006030826A1 (ja) 2006-03-23
US8969379B2 (en) 2015-03-03
JPWO2006030826A1 (ja) 2008-05-15
AU2005283422B2 (en) 2010-05-13
KR20070053205A (ko) 2007-05-23
CA2579810C (en) 2012-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4834553B2 (ja) 医薬組成物
US12508313B2 (en) Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
CN101337932B (zh) 喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的结晶(b)及其制备方法
US11524939B2 (en) Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
US20080241077A1 (en) Benzoylguanidine salt and hydrates thereof
WO2015130110A1 (ko) 무정형 솔리페나신 또는 그의 염을 포함하는 안정성이 증가된 고체분산체 조성물 및 그 제조방법
JP2004525969A (ja) 抗不整脈化合物としての３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］製剤
AU2018325267B2 (en) Crystalline forms of compounds for preventing or treating sensory hair cell death
US6730678B2 (en) Benzoylguanidine salt and hydrates thereof
US11795180B2 (en) Formulation of a pan-JAK inhibitor
HK1102027B (en) Crystal (c) of mesylate of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)amino-phenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and processes for producing these

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080801

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110920

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110926

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4834553

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140930

Year of fee payment: 3

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250