JP2004525969A

JP2004525969A - 抗不整脈化合物としての３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］製剤

Info

Publication number: JP2004525969A
Application number: JP2002581442A
Authority: JP
Inventors: カールッソン，ハンス; ラーッソン，アネッテ
Original assignee: アストラゼネカアクチボラグ
Priority date: 2001-04-12
Filing date: 2002-04-12
Publication date: 2004-08-26
Also published as: EP1389211A1; US20040132798A1; MY141595A; CZ20032759A3; KR20040005917A; TWI259836B; RU2003129229A; WO2002083687A1; CA2443464A1; CN1514838A; NZ528559A; HUP0303481A2; NO20034528D0; BR0208830A; HUP0303481A3; AR035807A1; BG108235A; NO20034528L; PL367182A1; IS6990A

Abstract

４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル、２−｛７−［３−（４−シアノ−アニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、又は２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、又はこれら化合物のいずれかの製剤的に許容される塩を含んでなる修飾放出医薬組成物、特にゲル化ポリマーマトリックス修飾放出組成物が提供される。本組成物は、心臓不整脈の予防及び／又は治療に有用である。

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、特別の薬物の修飾デリバリー（ｍｏｄｉｆｉｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙ）を可能にする新規医薬組成物に関し、該薬物は、心臓不整脈の治療に有用である。
【０００２】
背景及び先行技術
有効成分の所望の治療レベルを血漿、身体組織、及び／又は胃腸管において維持するためには、医薬活性化合物を１日中頻繁に投与することがしばしば必要である。このことは、薬物を経口でデリバリーし、延長された時間の期間にわたり均一の応答をもたらすことが意図されている場合、特にそうである。
【０００３】
この３０年余りにわたり、修飾放出剤形（ｍｏｄｉｆｉｅｄｒｅｌｅａｓｅｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ）は、ある特定の薬物を特に経口ルートにより患者へデリバリーする好ましい方法にますますなってきた。そのような形態は、例えば、延長された時間の間にわたる薬物の放出を可能にし、それにより要求される１日の投薬回数を少なくすることが可能であり、その間の放出速度は、実質的に均一であり得る、及び／又は胃腸管の特定部分内において一定であるか、又は拍動性であり得る。
【０００４】
当技術分野で知られている数多くの修飾放出剤形が存在し、これらは、とりわけ、De Haan と Lerk「Pharmaceutisch Weekblad Scientific edition」6, 57 (1984); Banker「Medical Applications of Controlled Release（制御放出の医療応用）」第ＩＩ巻、Langer と Wise 編 (1984) ボカラトン、フロリダ州、1-34 頁；Graffner「Industrial Aspects of Pharmaceuticals（医薬品の産業状況）」Sandel 編、スウェーデン医薬出版局（1993）93-104 頁；及び、「Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design (医薬品：剤形設計の科学)」M. E. Aulton 編（1988）（チャーチル・リビングストン）の 191-211 頁にある、Proudfoot「Dosage Regimens: Their Influences on the Concentration-Time Profile of the Drug in the Body（投与剤形：薬物の体内濃度−時間プロフィールに及ぼすその影響）」に要約されている。
【０００５】
国際特許出願ＷＯ０１／２８９９２号は一連のオキサビスピジン化合物を開示し、それには：
（ａ）４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル：
【０００６】
【化１】

【０００７】
［該化合物を、以下、化合物Ａと呼ぶ。化合物Ａは、特に、フリー塩基の形態とベンゼンスルホン酸塩の形態の両方でＷＯ０１／２８９９２号に開示されている］；
（ｂ）２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【０００８】
【化２】

【０００９】
［フリー塩基の形態で、該化合物を、以下、化合物Ｂと呼ぶ］；
（ｃ）２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【００１０】
【化３】

【００１１】
［フリー塩基の形態で、該化合物を、以下、化合物Ｃと呼ぶ］；及び
（ｄ）２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【００１２】
【化４】

【００１３】
［フリー塩基の形態で、該化合物を、以下、化合物Ｄと呼ぶ］が含まれる。
国際特許出願ＷＯ０１／２８９９２号の化合物は、心臓不整脈の治療に有用であると明記されている。
【００１４】
ＷＯ０１／２８９９２号にはそこで開示される化合物を製剤化してその後患者へ投与し得る方法に関連して一般的な情報が提供されているが、特に、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤ、及びそれらの塩を含む修飾放出医薬製剤については何も言及されていない。
【００１５】
我々は、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤとこれら化合物のいずれかの製剤的に許容される塩を修飾放出剤形において提供することが有利であり得ることを見出した。
発明の説明
本発明によれば、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、又は化合物Ｄ、又は化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤのいずれかの製剤的に許容される塩を有効成分として含んでなる修飾放出医薬組成物（製剤）（ｍｏｄｉｆｉｅｄｒｅｌｅａｓｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ））が提供され、該組成物を、以下、「本発明の組成物」と呼ぶ。
【００１６】
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤ、並びにこれら化合物の製剤的に許容される塩は、ＷＯ０１／２８９９２号に記載のように、以下に記載のように、及び／又は有機化学における定常技術により製造することが可能である。化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄとこれら化合物の製剤的に許容される塩の水和物を含む溶媒和物、並びに無水物（及び非溶媒和物）を含んでなる組成物も、本発明の範囲内に含まれる。
【００１７】
用語「修飾放出」医薬組成物には、薬物（化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄの形態であれ、これら化合物のいずれかの製剤的に許容される塩であれ）の放出の開始及び／又は速度が製剤操作により改変されるどの組成物／製剤も含まれると当業者はよく理解されよう。従って、米国薬局方（ＵＳＰＸＸＩＩ）の序文／前文部分のｘｌｉｉｉ及びｘｌｉｖ頁に提供される定義が含まれる。該文献の関連開示は参照により本明細書に援用される。
【００１８】
本件においては、修飾放出は、適正な製剤的に許容される担体、及び／又は他の手段により提供することが可能であり、該担体若しくは手段は（適宜）有効成分の放出の開始及び／又は放出速度の改変を生じさせる。このように、この用語には、薬物の「持続（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ）」、「長期化（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ）」又は「延長化（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）」放出を可能にするように（例えば、本明細書において記載されるように）適合される組成物（ここでは、薬物が十分に遅延された速度で放出され、要求される時間の期間にわたり治療応答をもたらし、場合により、はじめに所望される治療応答を引き起こすために、投与に続く前決定された時間内で初期量の薬物を使用可能にすることが含まれる）；薬物の「遅延」放出を可能にする組成物（ここでは、薬物の放出が、胃腸管の特定領域に到達するまで遅延され、その後薬物放出が拍動性になり得るか、又は上記に示されるようにさらに修飾され得る）；並びに、いわゆる「反復作用」組成物（ここでは、薬物の１回用量が投与後直ちに、又はしばらくしてから放出され、さらなる用量が後の時間に放出される）が含まれると当業者には理解されよう。
【００１９】
本発明の組成物は、遅延放出、又は、より好ましくは、ある時間の期間にわたる持続（即ち、長期化又は延長化）放出を可能にすることが好ましいと我々は考える。本発明のより好ましい組成物は、（単位時間当たりの投薬回数にかかわらず）投薬間隔にわたり薬物の十分な用量を提供して所望の治療効果をもたらすように（例えば本明細書に記載されるように）適合させてもよい。放出は、延長された時間の期間にわたり均一である、及び／又は一定である、又はその他であってもよい。
【００２０】
本発明の組成物は、例えば、以下の形態であってよく、いずれもすべて当業者によく知られている：
（ａ）コートされたペレット剤、錠剤、又はカプセル剤。これらは、件の製剤が胃腸管の特別な領域に達したときに薬物の少なくともいくらかを放出するように設計することが可能である。そのような錠剤は、例えば、腸溶コーティング層のようなある形態の胃抵抗性コーティングとともに提供される場合があり、腸領域のような胃腸管の特定部分において製剤中に存在する薬物の少なくとも一部が放出されることを可能にする。
【００２１】
（ｂ）多重ユニット又は多粒子系。これは、薬物を含んでなる微粒子、ミクロスフェア、又はペレットの形態であってよい（この多重ユニット／多粒子は、予め決定された速度で薬物を放出しながら、胃から十二指腸へ、さらに小腸及び大腸を通り、薬物を含有する製剤を漸次空疎化する場合がある）。
【００２２】
（ｃ）マトリックス中に活性化合物の分散物又は固溶体を含んでなる製剤。これは、ワックス、ゴム、又は脂肪の形態、又は特に、ポリマーの形態であってよく、ここでは錠剤及び／又は分散物の表面の漸次侵食により薬物の放出が起こる。
【００２３】
（ｄ）生物接着層を含む系。この層は、胃腸管（例、胃）の特別な領域に本発明の組成物が長期滞留することを可能にする。これには、浮遊系又は沈降系（即ち、それぞれ低密度系と高密度系）、並びにいわゆる「容量拡大（ｖｏｌｕｍｅ−ｅｎｌａｒｇｉｎｇ）」系が含まれる。
【００２４】
（ｅ）いわゆる「付属（pendent）」装置。ここでは、薬物がイオン交換樹脂へ付着し、胃腸管、例えば胃の酸性環境に存在する他のイオンの影響により薬物の漸次放出を可能にする。
【００２５】
（ｆ）薬物の放出速度がその化学ポテンシャルにより制御される装置（例、浸透ポンプ）。
（ｇ）多層系を含む膜を通した拡散により薬物が放出される系。
【００２６】
（ｈ）外部シグナルに従って少量の薬物を放出するように作用する装置。
（ｉ）能動的な自己プログラム化された系。これは、感知要素を含有する場合があり、この要素は、特別の生物学的環境に応答して薬物デリバリーを変調させる。
【００２７】
（ｊ）シラスティック制御放出デポー製剤。これは、水及び／又は胃腸液の入口／出口を介したこの装置への拡散を関数として薬物を放出し、薬物の溶解と後続の放出をもたらす。
【００２８】
（ｋ）上記原理の２つ以上の組み合わせ。
上記の原理は、「Pharmaceutisch Weekblad Scientific edition」6, 57 (1984); 「Medical Applications of Controlled Release（制御放出の医療応用）」第ＩＩ巻、Langer と Wise 編 (1984) ボカラトン、フロリダ州、1-34 頁；「Industrial Aspects of Pharmaceuticals（医薬品の産業状況）」Sandel 編、スウェーデン医薬出版局（1993）93-104 頁；及び、「Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design(医薬品：剤形設計の科学)」M. E. Aulton 編（1988）（チャーチル・リビングストン）の 191-211 頁を含む数多くの先行技術、並びに上記文献に引用される参考文献に詳しく論じられていて、これら文献の開示はいずれも参照により本明細書に援用される。
【００２９】
このように、好適な修飾放出製剤は、本明細書又は上記文献に記載されている、及び／又はよく知られている標準的な製剤技術に従って、当業者により製造することが可能である。
【００３０】
本発明の組成物においては、有効成分が製剤的に許容される担体と一緒に提供されることが好ましいと我々は考える。特に、本発明の組成物は、有効成分がポリマーマトリクスに埋め込まれた形態で提示されることが好ましいと我々は考える。
【００３１】
この点で、本発明の組成物は、水性媒体において膨張するポリマー（即ち、「親水ゲル化成分」）と一緒に有効成分が提供されるいわゆる「膨張性（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）」修飾放出系、又は「ゲル化マトリックス」修飾放出系の形態で経口投与用に提供されることが好ましいと我々は考える。用語「水性媒体」には、この文脈においては、水と、哺乳動物の胃腸管に存在するものであるか又はそれに近似した液体が含まれると理解されるべきである。そのようなポリマー系は、典型的には、親水性の巨大分子構造を含み、これは、乾燥形態では、ガラス状、又は少なくとも部分的には結晶性の状態となり得て、そして水性媒体と接触するとき膨張する。このように、薬物の修飾放出は、以下の方法の１つ以上によりもたらされる：ポリマーマトリックス中への溶媒の輸送、ポリマーの膨張、膨張ポリマーによる薬物の拡散、及び／又はポリマーの侵食。この１つ以上が、薬物をポリマーマトリックスから水性媒体中へゆっくり放出させることに役立つ場合がある。
【００３２】
このように、ゲル化マトリックス修飾放出組成物の親水性ゲル化成分として使用可能である、好適なポリマー材料（即ち、担体）には、５０００ｇ／モルより大きい分子量を有し、（上記に定義されるような）水性媒体に
（ａ）少なくともわずかに溶ける；又は
（ｂ）接触して置かれると膨張する、
のいずれかであり、それにより担体からの薬物の放出を可能にするものが含まれる。
【００３３】
このように、好適なゲル化マトリックスポリマーは、合成品でも天然品でもよく、マルトデキストリン、キサンタン、スクレログルカン、デキストラン、デンプン、アルギン酸塩、プルラン、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、等のような多糖類；タンパク質（アルブミン、ゼラチン、等）のような他の天然ポリマー、ポリ−Ｌ−リジン；ポリ（アクリル酸）ナトリウム；ポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）（例えば、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル））；カルボキシポリメチレン（例、Ｃａｒｂｏｐｏｌ^ＴＭ）；カルボマー；ポリビニルピロリドン；グアーゴム（ｇｕａｒｇｕｍ）、アラビアゴム、カラヤゴム（ｇｕｍｋａｒａｙａ）、ガッチ・ゴム（ｇｕｍｇｈａｔｔｉ）、ローカストビーンゴム、タマリンドゴム、ゲランゴム（ｇｅｌｌａｎｇｕｍ）、トラガカントゴム、寒天、ペクチン、グルテン、等のようなゴム類；ポリ（ビニルアルコール）；エチレンビニルアルコール；ポリ（酸化エチレン）（ＰＥＯ）；及び、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）のようなセルロースエステル；並びに、上記ポリマーのいずれかのコポリマー及び／又は単純混合物が含まれる。上記ポリマーのあるものは、標準技術によりさらに架橋結合させてもよい。
【００３４】
ゲル化マトリックス系の形態にある本発明の組成物では、使用される主要な膨張ポリマーは、ＨＰＣ、マルトデキストリン、スクレログルカン、又はカルボキシポリメチレンであり、より好ましくは、ＰＥＯ、ＨＥＣ又はキサンタンであり、そして特に、ＨＰＭＣであり、並びに、上記ポリマーのいずれかのコポリマー及び／又は単純混合物であることが好ましいと我々は考える。
【００３５】
ＰＥＯ、ＨＥＣ、キサンタン、及びＨＰＭＣが親水性ゲル化成分において（即ち、そのポリマーの少なくとも１つとして）使用される場合、これらポリマーに好ましい分子量（即ち、浸透圧測定、屈折検出器を用いたサイズ排除クロマトグラフィー（ここでは、標準較正曲線により分子量を決定する）、光分散及び／又は超遠心分離技術といった標準技術により決定されるような、重量平均分子量）は、５，０００ｇ／モルから、１００，０００，０００ｇ／モルまでのように、２００，０００，０００ｇ／モルまで、好ましくは、２５，０００，０００ｇ／モルまで、そしてより好ましくは、２０，０００，０００ｇ／モルまでの範囲にある。上記の範囲内にある異なる分子量を有するＰＥＣ、ＨＥＣ、キサンタン、及びＨＰＭＣポリマーの混合物を使用してもよい。
【００３６】
好適なＨＥＣポリマーにはまた、米国薬局方ＸＸＩＶ（ＵＳＰＸＸＩＶ／ＮＦ１９）の２００２頁と次頁（本文献の関連開示は参照により本明細書に援用される）に概して記載されるような標準技術により測定されるように、２％（ｗ／ｗ）水溶液で少なくとも２００ｃｐｓで、１％（ｗ／ｗ）水溶液で８，０００ｃｐｓまで、好ましくは２％水溶液で少なくとも２５０ｃｐｓで、１％水溶液で５，５００ｃｐｓまでの粘度を有するポリマーの水溶液をもたらすものが含まれる。例えば、上記の好ましい範囲内の「平均」粘度（即ち、混合物の粘度）を有する上記のような溶液をもたらすＨＥＣ混合物を生成するために、これらの範囲内の異なる粘度を有するＨＥＣポリマーの混合物を使用してよい。同様に、（これらの範囲内の粘度及び／又は「平均」粘度を有する）ＨＥＣポリマーの他の上記ポリマーとの混合物も使用してよい。ポリマーとしてＨＥＣを使用するならば、錠剤製剤化に先立って、例えば、粉砕化及び／又はアセトンからの沈殿形成により該ポリマーを処理しておくことが好ましい。さらに、例えば以下に記載される（６ｃｐｓＨＰＭＣのような）別の低粘度のゲル化ポリマーでＨＥＣポリマーをコートすることが望ましい場合がある。好適なＨＥＣポリマーには、商標ＮＡＴＲＡＳＯＬ^ＴＭ（Ａｑｕａｌｏｎ）で販売されているものが含まれる。
【００３７】
好適なＨＰＭＣポリマーにはまた、米国薬局方ＸＸＩＶ（ＵＳＰＸＸＩＶ／ＮＦ１９）の２００２頁と次頁、並びに特に、８４３〜８４４頁（本文献の関連開示は参照により本明細書に援用される）に概して記載されるような標準技術により測定されるように、３〜１５０，０００ｃｐｓ（２０℃で）、例えば１０〜１２０，０００ｃｐｓ、好ましくは３０〜５０，０００ｃｐｓ、及びより好ましくは５０〜１５，０００ｃｐｓの粘度を有するポリマーの２％（ｗ／ｗ）水溶液をもたらすものが含まれる。例えば、上記の好ましい範囲内の「平均」粘度（即ち、混合物の粘度）を有する上記のような溶液をもたらすＨＰＭＣ混合物を生成するために、これらの範囲内の異なる粘度を有するＨＰＭＣポリマーの混合物を使用してよい。同様に、（これらの範囲内の粘度及び／又は「平均」粘度を有する）ＨＰＭＣポリマーの他の上記ポリマーとの混合物も使用してよい。好適なＨＰＭＣポリマーには、米国薬局方標準置換型２２０８、２９０６、２９１０、及び１８２８を充足するものが含まれる（さらなる詳細についてはＵＳＰＸＸＩＶ／ＮＦ１９を参照のこと）。このように、好適なＨＰＭＣポリマーには、商標ＭＥＴＨＯＣＥＬ^ＴＭ（ダウケミカルコーポレーション）又は商標ＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＴＭ（信越化学）で販売されているものが含まれる。
【００３８】
好適なキサンタンポリマーには、米国薬局方ＸＸＩＶ（ＵＳＰＸＸＩＶ／ＮＦ１９）の２００２頁と次頁、並びに、特に２５３７〜２５３８頁（本文献の関連開示は参照により本明細書に援用される）に概して記載されるような標準技術により測定されるように、６０〜２，０００ｃｐｓ（２４℃で）、例えば６００〜１，８００ｃｐｓ、及び、好ましくは１，２００〜１，６００ｃｐｓの粘度を有するポリマーの１％（ｗ／ｗ）水溶液をもたらすものが含まれる。例えば、上記の好ましい範囲内の「平均」粘度（即ち、混合物の粘度）を有する上記のような溶液をもたらすキサンタン混合物を生成するために、これらの範囲内の異なる粘度を有するキサンタンポリマーの混合物を使用してよい。同様に、（これらの範囲内の粘度及び／又は「平均」粘度を有する）キサンタンポリマーの他の上記ポリマーとの混合物も使用してよい。好適なＨＰＭＣポリマーには、商標ＸＡＮＴＵＲＡＬ^ＴＭ及びＫＥＬＴＲＯＬ^ＴＭ（ＣＰＫｅｌｃｏ）、及びＳＡＴＩＡＸＡＮＥ^ＴＭ（デグッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）、Ｔｅｘｔｕｒａｎｔシステムズ）で販売されているものが含まれる。
【００３９】
ポリマーの選択は、本発明の組成物に使用される有効成分／薬物（即ち、化合物Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ／塩）の性質、並びに所望の放出速度により決定されるものである。特に、当業者に理解されるように、例えばＨＰＭＣの場合、一般に、より高い分子量は薬物の組成物からのより遅い放出速度をもたらすものである。さらに、ＨＰＭＣの場合、メトキシ基及びヒドロキシプロポキシル基の置換の程度が異なると、薬物の組成物からの放出速度において変化が生じるものである。この点では、上記に述べたように、特に要求されるか又は所望される放出プロフィールをもたらすためには、例えば以下に記載されるように、例えば分子量が異なる２つ以上のポリマーの混和によりポリマー担体が提供されるゲル化マトリックス系の形態において本発明の組成物を提供することが望ましい場合がある。
【００４０】
ゲル化マトリックス系の形態においては、我々はまた、薬物及びポリマー担体系を含んでなる個々の組成物（例えば、錠剤）の内部の薬物：ポリマー比、及び、表面積：体積比を制御することにより、本発明の組成物からの薬物の放出速度をさらに制御することが可能であることを見出した。
【００４１】
本発明の組成物は、ゲル化マトリックス系の形態であれ他の形態であれ、薬物放出をさらに修飾する、最終組成物の物理及び／又は化学特性を改善する、及び／又は製造法を容易にするために、（ポリマー担体系に加えて）１つ以上のさらなる賦形剤を含有してよい。そのような賦形剤は、修飾放出組成物の製剤化において慣用的である。
【００４２】
例えば、本発明の組成物は、以下の希釈剤の１つ以上を含有してよい：リン酸カルシウム（リン酸一カルシウム、リン酸二カルシウム、及びリン酸三カルシウム）、乳糖、微結晶性セルロース、マンニトール、ソルビトール、二酸化チタン、ケイ酸アルミニウム、等。好ましい希釈剤には微結晶性セルロースが含まれる。
【００４３】
本発明の組成物は以下の滑沢剤の１つ以上を含有してよい：ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、等。
本発明の組成物は、コロイドシリカのような滑り剤（ｇｌｉｄａｎｔ）を含有してよい。
【００４４】
本発明の組成物は、以下の結合剤の１つ以上を含有してよい：ポリビニルピロリドン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、低分子量のＨＰＭＣ、低分子量のＭＣ、低分子量のＨＰＣ、等。好ましい結合剤には微結晶性セルロースが含まれる。
【００４５】
本発明の組成物は、以下のｐＨ調節剤の１つ以上を含有してよい：有機酸（例、クエン酸、等）又はそのアルカリ金属（例、ナトリウム）塩、（炭酸又はリン酸のような）無機酸の製剤的に許容される塩（例、ナトリウム、マグネシウム、又はカルシウム塩）、マグネシウムの酸化物、並びに、アルカリ、及びアルカリ土類金属（例、ナトリウム、カルシウム、カリウム、等）の硫酸塩、メタ重硫酸塩、プロピオン酸塩、及びソルビン酸塩。
【００４６】
他のさらなる賦形剤には、着色剤、芳香剤、張度（tonicity）修飾剤、コーティング剤、保存剤、等を含めてよい。
上述のさらなる賦形剤の組み合わせ物を使用してもよい。
【００４７】
当業者に理解されるように、本発明の最終組成物に存在する可能性がある上記のさらなる賦形剤の中には、上記の機能の１つより多くを有する可能性があるものがある。さらに、上記に述べたさらなる賦形剤はまた、ゲル化マトリックス系において親水ゲル化成分の一部として機能する可能性がある。
【００４８】
本発明の組成物に存在する可能性があるさらなる賦形剤（ゲル化マトリックス系の場合は、主要のポリマー担体を含めない）の全体量は、組成物の性質、並びに、その組成物の他の構成成分の性質及び量に依存し、８５％まで、０．１〜７５％、例えば０．２〜６５％、好ましくは０．３〜５５％、より好ましくは０．５〜４５％、そして特に、１〜４０（ｗ／ｗ）％、例えば２〜３５％、の量であり得る。どんな場合でも、（諸）賦形剤の選択及び量は、当業者が定常的に（即ち、創意工夫によらずに）決定してよい。
【００４９】
ゲル化マトリックス系において、この系におけるポリマーの量は、十分量の薬物が投薬期間にわたり提供されて所望の治療効果をもたらすことを確実にするに十分であるべきである。従って、２時間以上の長さの期間、好ましくは４時間以上の長さの期間、より好ましくは６時間以上の長さの期間にわたり、そして特に、８〜２４時間の期間にわたり、組成物の初回薬物含量の少なくとも６０％（例、８０％）が、患者に対して、及び／又は以下に記載の試験条件下で放出されることが好ましいと我々は考える。含まれ得る好適なポリマーの量は、組成物に使用される有効成分、存在する可能性があるあらゆる賦形剤、及び、使用されるポリマーの性質にとりわけ依存するが、５〜９９．５％、例えば１０〜９５％、特に１５〜８０％、好ましくは２０〜７５％、より好ましくは３０〜７０％、そして特別には３５〜６５％（ｗ／ｗ）の範囲にある。どんな場合でも、ポリマーの選択及び量は、当業者が定常的に決定してよい。
【００５０】
本発明の組成物がゲル化マトリックス系の形態で提供される場合、言及され得る有効成分（化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、又はこれら化合物のいずれかの製剤的に許容される塩）には、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、及び、特にＤのフリー塩基形態、並びに、（上記に定義されるような）水性媒体における溶解性がその媒体のｐＨ、特に胃腸管において通常見出される生理学的範囲のｐＨに実質的に無関係である塩が含まれる。
【００５１】
このように、化合物Ａの好ましい塩には、１−ヒドロキシ−２−ナフト酸塩、安息香酸塩、２−メシチレンスルホン酸塩、ヒドロキシ置換ベンゼンスルホン酸塩、１，５−ナフタレンスルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、特に、トルエンスルホン酸塩、又は特別には、ベンゼンスルホン酸塩が含まれる。
【００５２】
このように、化合物Ｂ、Ｃ、及びＤの好ましい塩には、メタンスルホン酸塩、馬尿酸塩、トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、テレフタル酸塩、コハク酸塩、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸塩及びＯ，Ｏ’−ジ−パラトルオイル酒石酸塩のような酒石酸とその誘導体の塩、２，２，３，３，−テトラメチル−１，４−ジブタン酸塩、１，２−シクロペンタンジカルボン酸塩、又は、酸が馬尿酸の誘導体、例えば、式Ｉ：
【００５３】
【化５】

【００５４】
［式中：
Ａｒ^１は、フェニル又はナフチルを表し、そのいずれも、ハロ（例、クロロ）、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、及びフェニルから選択される１つ以上の置換基により場合により置換され；そして
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、独立して、Ｈ又はＣ_１−３アルキルを表す］の酸である酸付加塩が含まれる。
【００５５】
当業者には、Ａｒ^１がフェニルを表し、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３がいずれもＨを表すならば、式Ｉの酸が馬尿酸となることが理解されよう。
好ましいＡｒ^１基にはフェニルが含まれ、該フェニル基は、フェニル（例えば、Ｃ（Ｏ）基の付加点に対して４位において）、クロロ（例えば、Ｃ（Ｏ）基に対して３及び／又は４位において）、ニトロ（例えば、Ｃ（Ｏ）基に対して４位において）、及び／又はメチルのようなＣ_１−４アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）基に対して２及び／又は４位において）；及びナフチルにより場合により置換される。Ａｒ^１のより好ましい意義には、フェニル、４−フェニルフェニル（ビフェニル）、３，４−ジクロロフェニル、２−ナフチル、４−ニトロフェニル、及び２，４，６−トリメチルフェニルが含まれる。
【００５６】
好ましいＲ^１及びＲ^２基には、Ｈとメチルが含まれる。Ｒ^１とＲ^２は、両方ともＨを表すか、又は両方ともメチルを表すかのいずれかであることが好ましい。
好ましいＲ^３基にはＨが含まれる。
【００５７】
Ｒ^１とＲ^２が両方ともメチルを表す場合、Ａｒ^１はフェニルを表すことが好ましい。Ｒ^１とＲ^２が両方ともＨを表す場合、Ａｒ^１は、４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、又は、特に、３，４−ジクロロフェニル、２−ナフチル、又は４−フェニルフェニル（ビフェニル）を表すことが好ましい。
【００５８】
式Ｉの酸は、市販されている（例えば、馬尿酸、４−ニトロ馬尿酸、及び２、３、又は４−メチル馬尿酸）か、又は標準技術に従って製造可能である。
例えば、式Ｉの酸は、模範的なショッテン−バウマン（Schotten-Baumann）法（例えば、J. Med. Chem., 1989, 32, 1033 を参照のこと）に従って、式ＩＩ：
【００５９】
【化６】

【００６０】
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上記に定義される通りである］の化合物の、式ＩＩＩ：
Ａｒ^１Ｃ（Ｏ）ＣｌＩＩＩ
［式中、Ａｒ^１は、上記に定義される通りである］の酸クロリドとの、例えば塩基（例、ＮａＯＨ水溶液）の存在下での反応により製造することが可能である。
【００６１】
酸、例えば濃塩酸での中和により式Ｉの酸を沈殿させてよく、必要ならば、様々な溶媒、例えば、イソプロピルアルコール、メタノール、アセトン、及び水、又はこれら溶媒の混合物からそれを再結晶させてもよい。
【００６２】
他のやり方では、式ＩＩの化合物のエステル（例、低級アルキルエステル）誘導体を、場合により塩（例えば、塩酸塩）の形態で、式ＩＩＩの酸クロリドと、塩基（例、トリエチルアミン）の存在下、好適な溶媒（例、ジクロロメタン）において反応させ、式ＩＶ：
【００６３】
【化７】

【００６４】
［式中、Ｒ^４は、（Ｃ_１−６アルキルのような）低級アルキル又は低級アルキルフェニル（例、Ｃ_１−３アルキルフェニル）を表し、Ａｒ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上記に定義される通りである］のエステルアミドを得ることが可能である（例えば、J. Heterocyclic Chem. 1973, 10, 935、Tetrahedron 1989, 45, 1691、及び J. Org. Chem., 1999, 64, 8929 を参照のこと）。式ＩＶのエステルアミドは、室温で固体であり得るので、その形成の後で、適宜結晶化により精製してもよい。次いで、式ＩＶの化合物は、標準的な加水分解（例えば、水酸化ナトリウム水溶液の後で、酸、例えば塩酸を加えること）により式Ｉの化合物へ変換し、生成物を沈殿させることが可能である。次いで、要求されるならば、再結晶を行ってもよい。
【００６５】
Ｒ^３がＣ_１−３アルキルを表す式Ｉ、ＩＩ、及びＩＶの化合物は、Ｒ^３がＨを表す式Ｉ、ＩＩ、又はＩＶの対応化合物の標準的なアルキル化により合成可能である。
式ＩＩ（及びエステル誘導体）及びＩＩＩの化合物は、市販されているか、常用技術（ｒｏｕｔｉｎｅｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）により容易に合成可能である。
【００６６】
化合物Ｄの好ましい塩には、メタンスルホン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃａｃｉｄ）、１，５−ナフタレンジスルホン酸、馬尿酸、テレフタル酸、コハク酸、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−パラトルオイル−Ｄ−酒石酸、２，２，３，３，−テトラメチル−１，４−ジブタン酸、及び１，２−シクロペンタンジカルボン酸の塩と、酸が上記に定義されるような式Ｉの化合物である酸付加塩、例えば、４−フェニル馬尿酸、（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）酢酸、及び［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］酢酸の塩が含まれる。化合物Ｄの特に好ましい塩には、メタンスルホン酸塩が含まれる。
【００６７】
化合物Ｃの好ましい塩には、メタンスルホン酸塩とトルエンスルホン酸塩、例えば、パラトルエンスルホン酸塩が含まれる。
本発明の組成物、そして特にゲル化マトリックス系における使用に好ましい有効成分には、化合物Ｄとその製剤的に許容される塩、特に、フリー塩基の形態又はメタンスルホン酸塩の形態の化合物Ｄが含まれる。
【００６８】
本発明の組成物における有効成分の好適な量は、ゲル化マトリックス系の形態であれ他の形態であれ、有効成分の性質（フリー塩基／塩、等）、要求される用量、及び、組成物の他の構成成分の性質及び量といった多くの要因に依存する。しかしながら、それらは、０．５〜８０％、例えば、３〜７０％のように１〜７５％、好ましくは５〜６５％、より好ましくは１０〜６０％、そして特別には１５〜５５％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。どんな場合でも、含まれる有効成分の量は、当業者が定常的に決定してよい。
【００６９】
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤ、又はこれら化合物のいずれかの製剤的に許容される塩の典型的な１日用量は、１日の経過の間に投与される組成物（例、錠剤）の回数にかかわらず、１０〜２０００ｍｇ、例えば、３０のような、２５〜１２００ｍｇのフリー塩基（即ち、塩の場合は、対イオンの存在から生じる重量を除く）の範囲にある。好ましい１日用量は、５０〜１０００ｍｇ（例えば１００〜５００ｍｇ）の範囲にある。このように、本発明の個々の組成物（例、錠剤）の典型的な用量は、１５〜５００ｍｇの範囲にあり、例えば４０〜４００ｍｇである。
【００７０】
上記に記載されるような本発明の組成物は、上記において言及された参考文献に記載されるようなよく知られた技術に従って製造することが可能である。ゲル化マトリックス系の形態である本発明の組成物は、標準技術により、そして、当業者に知られた標準的な機器を使用して製造することが可能であり、それには、例えば以下に記載されるように、湿式若しくは乾式造粒、直接圧縮／圧密、乾燥、粉砕、混合、打錠、及びコーティング、並びに、これらの方法の組合せが含まれる。
【００７１】
本発明の組成物は、好ましくは、経口投与されるように適合されるが、その使用はその投与形式に限定されるわけではない。本発明の非経口の修飾放出組成物には、ポロキサマー（poloxamers）、生物分解性ミクロスフェア、リポソーム、油中の懸濁液、及び／又はエマルジョンに基づくもののような、当業者によく知られている系を含めてよく、「Controlled Drug Delivery: Fundamentals and applications（制御薬物デリバリー：基礎と応用）」（Drugs and the Pharmaceutical Sciences; 29巻）、第２版、Robinson と Lee 編、Dekker（1987）第10章、433頁において Leung et al により記載されるような、標準技術に従って製造することが可能である。該文献の開示は参照により本明細書に援用される。
【００７２】
本発明の組成物は、１回「用量」の一部として投与される個々の単位（製剤/組成物）の数にかかわらず、１日１回以上の回数（例えば、１日６回まで、しかしながら、好ましくは１日２回以内）投薬してよい。
【００７３】
本発明の組成物は、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びこれらの製剤的に許容される塩の患者へのデリバリーに有用である。化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びこれらの製剤的に許容される塩は、心臓不整脈、特に（心房細動（例、心房粗動）のような）心房性及び心室性不整脈の予防と治療の両方に有用であるので、本発明の組成物も、そのような障害の治療に有用であると期待される。
【００７４】
このように、本発明の組成物は、心臓不整脈の治療又は予防に、又は、虚血性心臓疾患、突然心臓発作、心筋梗塞、心不全、心臓手術後の血栓塞栓症を含む、不整脈が重要な役割を担うと考えられている心臓疾患に関連した適応症に適応とされる。
【００７５】
本発明のさらなる側面によれば、不整脈の治療法が提供され、該方法は、そのような状態に罹患しているか、又は罹患しやすい人への本発明の組成物の投与を含む。
疑念を回避すると、「治療」には、状態の療法的治療、並びに、その予防が含まれる。
【００７６】
本発明の組成物は、心臓不整脈に対するより一様な、及び／又は長期化された効果を得るために、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤ、又はこれら化合物のいずれかの製剤的に許容される塩の修飾放出をもたらすことが可能であり、従って、好ましくは１日１回又は２回以下の有効成分の効率的な投薬を提供することが可能であるという利点を有する。本発明のある組成物は、この放出を本質的にｐＨ非依存的なやり方で達成することが可能である。
【００７７】
本発明の組成物にはまた、確立された製剤加工法を使用して製造することが可能であり、食品又は医薬品、等の規制状況において使用が承認されている材料を使用し得るという利点がある可能性がある。
【００７８】
本発明を以下の実施例により例示するが、本発明は決してそれに限定されるものではない。
製法Ａ
化合物Ａとそのベンゼンスルホン酸塩の製法
（ｉ）４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル
別法１（Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ１）：４−フルオロベンゾニトリル（１２．０ｇ，９９．１ミリモル）及び３−アミノ−１−プロパノール（５９．６ｇ，７９３ミリモル）の混合物を不活性気体下に８０℃で３時間撹拌してから水（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温へ冷やしてから、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、真空で濃縮し、１７ｇ（９７％）の副題化合物を、静置すると結晶するオイルとして得た。
別法２：４−フルオロベンゾニトリル（２４．６ｇ，０．２０３モル、アルドリッチ９９％）を３−アミノ−１−プロパノール（１２２．０ｇ，１．６２５モル、８当量、アルドリッチ９９％）へ加え、この混合物を窒素下に、８０℃まで５時間加熱した。この溶液を２２℃まで冷やし、水（３００ｍＬ）を加えた。この濁った溶液を塩化メチレンで２回（３００ｍＬと２００ｍＬ）抽出し、合わせた塩化メチレン抽出物を水で洗浄した（３００ｍＬ；有機層のＧＣ分析は、約１．０面積％のアミノプロパノールが残存していることを示した）。
【００７９】
別法３：４−フルオロベンゾニトリル（３０．２９ｇ，２４７．７ミリモル、１．０当量）へ３−アミノ−１−プロパノール（１５０ｍＬ，１４８．８ｇ，１９８１．５ミリモル、８．０当量）を加えた。この混合物を、すべての固形物が溶けるまで、窒素下に室温（２７℃）で撹拌した。この溶液を７７℃まで加熱（油浴）し、この温度に７時間保った後で、周囲温度で一晩（１４時間）撹拌した。水（３６５ｍＬ）を加え、生じた濁った溶液をジクロロメタン（３６５ｍＬ，次いで２４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３６５ｍＬ）で洗浄した。生成物のＤＣＭ溶液を蒸留により乾燥させ、溶媒（２００ｍＬ）を除去し、新鮮なＤＣＭ（２００ｍＬ）に置き換えた。より多くの溶媒（２５０ｍＬ）を除去し、全溶媒量を３６５ｍＬとした。
【００８０】
（ｉｉ）４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル
別法Ｉ：乾燥ＭｅＣＮ（１９５ｍＬ）中の４−［（３−ヒドロキシプロピル）−アミノ］ベンゾニトリル（上記の工程（ｉ）（別法１）より；１７ｇ，９６．５ミリモル）の冷却（０℃）溶液をトリエチルアミン（９．８ｇ，９６．５ミリモル）に次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド（２０．２ｇ，１０６ミリモル）で処理した。この混合物を０℃で９０分間撹拌した後で、真空で濃縮した。この残渣へ水（２００ｍＬ）を加え、この水溶液をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた残渣をイソプロパノールからの結晶化により精製し、２４．６ｇ（７７％）の表題化合物を得た。
【００８１】
別法ＩＩ：粗製４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−ベンゾニトリル（上記の工程（ｉ）（別法２）より）の溶液を蒸留により３００ｍＬの量へ濃縮し、さらに２００ｍＬの塩化メチレンを加え、３００ｍＬまで再蒸留した（カールフィッシャー法による溶液水分：０．０７％）。トリエチルアミン（２０．５５ｇ，０．２０３モル）に続き４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）ピリジン（２４８ｍｇ，２．０ミリモル）を加え、この溶液を０℃へ冷やした。塩化トシル（３８．７０ｇ，０．２０３モル）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液を冷やして十分振り混ぜながら約３０分にわたり加えると、温度が５℃へ上昇した。この反応物を窒素下に３〜５℃の範囲で２３時間撹拌した（５時間後、塩酸トリエチルアミンの沈殿が生じた。ＴＬＣは、２０〜２３時間で、残留シアノアルコールのさらなる変換が、あるとしてもごくわずかであることを示した）。水（３００ｍＬ）を加え、この層を１５分間激しく振り混ぜた。有機溶液を３５〜４０℃での蒸留により約６０〜７０ｍＬの量へ濃縮した。イソプロパノール（１００ｍＬ）を５分にわたり加えた。（この段階で、イソプロパノールの添加に先立って生成物のやや顆粒状の沈殿が生じた。イソプロパノールを加えると、結晶化が速やかに起きた。）真空を使用して蒸留を続け、最後の塩化メチレンを除去した。（さらに約３０ｍＬが除去され、蒸留物について塩化メチレンが存在していないことをＧＣによりチェックした。）この結晶スラリーを約１時間にわたりゆっくり振り混ぜながら０〜５℃へ冷やし、０〜５℃に１時間保った。この結晶を媒体焼結物（a medium sinter）で濾過し、圧密化した湿った濾過ケークを冷（０℃）イソプロパノール（８０ｍＬ）で注意深く洗浄した。この濾過ケークを、真空、窒素流の下で一晩乾燥させた。収量：５２．６ｇ，７８．４モル％；ＨＰＬＣ：９９．６４面積％。
【００８２】
微量分析：実測値（理論値）：％Ｃ：６１．６０（６１．６７）；％Ｈ：５．４１（５．４９）；％Ｎ：８．４４（８．４７）；％Ｓ：９．７１（９．７０）．
（ｉｉｉ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキシラニルメチル）ベンゼンスルホンアミド
水（２．５Ｌ，１０容量）に続きエピクロヒドリン（５００ｍＬ，４当量）をベンゼンスルホンアミド（２５０ｇ，１当量）へ加えた。この反応体を４０℃まで加熱した。水酸化ナトリウム水溶液（２７５ｍＬの水中１３０ｇ）を、反応物の温度が４０℃と４３℃の間に留まるようにして加えた。これには約２時間を要した。（水酸化ナトリウム添加の速度は、上述の温度範囲内に保つためには、添加の開始では終わりよりもゆっくりとする必要がある。）水酸化ナトリウムの添加が完了した後で、この反応物を４０℃で２時間、次いで周囲温度で一晩撹拌した。過剰のエピクロヒドリンを真空蒸留（約４０ミリバール、内部温度：３０°Ｃ）により水共沸物として除去すると、最後にはそれ以上のエピクロヒドリンは蒸留されなかった。ジクロロメタン（１Ｌ）を加え、この混合物を速やかに１５分間撹拌した。相を分離させた（これには１０分を要したが、一晩静置した後では、完全に澄明な相が得られる）。相を分離させ、このジクロロメタン溶液を以下の後続工程に使用した。
【００８３】
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 2.55-2.65 (2H, m), 2.79 (2H, t, J 4.4), 3.10-3.22 (4H, m), 3.58-3.73 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 7.83-7.87 (2H, m).
（ｉｖ）５−ベンジル−３，７−ジヒドロキシ−１−フェニルスルホニル−１，５−ジアザシクロオクタン
上記工程（ｉｉｉ）からのジクロロメタン溶液へＩＭＳ（２．５Ｌ，１０容量）を加えた。この溶液を、内部温度が７０℃に達するまで蒸留した。約１２５０ｍＬの溶媒を採取した。さらなるＩＭＳ（２．５Ｌ，１０容量）に続き、ベンジルアミン（１２０ｍＬ，０．７当量）を１分量で加え（発熱を認めず）、この反応物を還流で時間加熱した（２時間のサンプリング点からは変化なし）。さらにベンジルアミン（１５ｍＬ）を加え、この溶液をさらに２時間加熱した。ＩＭＳを蒸留し（約３．２５Ｌ）、トルエン（２．５Ｌ）を加えた。さらに溶媒（約２．４Ｌ）を蒸留してから、さらにトルエン（１Ｌ）を加えた。このとき上部温度は１１０℃であった。１１０℃でさらに２５０ｍＬの溶媒を採取した。理論的には、これにより１１０℃で約２．４Ｌのトルエン中に生成物が残った。この溶液を次の工程に使用した。
【００８４】
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.83-7.80 (4H, m, ArH), 7.63-7.51 (6H, m, ArH), 7.30-7.21 (10H, ArH), 3.89-3.80 (4H, m, CH(a) +CH(b)), 3.73 (2H, s, CH₂Ph(a)), 3.70 (2H, s, CH₂Ph(b)), 3.59 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(a)), 3.54 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(b)), 3.40 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(b)), 3.23 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(a)), 3.09-2.97 (4H, m, CHHNBn(a) + CHHNBn(b)), 2.83 (2H, dd, CHHNBn(b)), 2.71 (2H, dd, CHHNBn(a))．
（トランス−（ａ）及びシス−ジオール（ｂ）の１：１混合物を含んでなる精製材料からとったデータ）。
【００８５】
（ｖ）３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
上記の先の工程（ｉｖ）からのトルエン溶液を５０℃へ冷やした。無水メタンスルホン酸（０．２Ｌ）を加えた。これにより、５０℃から６４℃への温度上昇を引き起こした。１０分後、メタンスルホン酸（１Ｌ）を加え、反応物を１１０℃まで５時間加熱した。次いで、トルエンをこの反応物から蒸留し、１．２３Ｌを採取した。（どの段階でも内部温度が１１０℃より高くなってはならないことに留意すること。さもないと、収率が減少する。）次いで、この反応物を５０℃へ冷やし、真空をかけて残りのトルエンを除去した。１１０℃及び６５０ミリバールへの加熱により、さらに０．５３Ｌを除去した。（より低い温度及び気圧でトルエンを除去することが可能であるならば、そのほうが有益である。）次いで、この反応物を３０℃へ冷やし、脱イオン水（２５０ｍＬ）を加えた。これにより、温度は３０℃から４５℃へ上昇した。温度が５４℃未満であるようにして、水（２．１５Ｌ）を全体で３０分の時間にわたり加えた。この溶液を３０℃へ冷やしてから、ジクロロメタン（２Ｌ）を加えた。外部を冷やし、速やかに撹拌しながら、内部温度を３８℃未満に保つ速度で水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，２Ｌ）を加えることによって、この反応混合物を塩基性にした。これには８０分を要した。撹拌を止めると、相が３分のうちに分離した。この層を分画した。このジクロロメタン溶液へＩＭＳ（２Ｌ）を加え、蒸留を開始した。上部温度が７０℃に達するまで溶媒（２．４４Ｌ）を採取した。理論的には、これにより１．５６ＬのＩＭＳ中に生成物が残った。次いで、この溶液を、一晩ゆっくり撹拌しながら周囲温度へ冷やした。沈殿した固形生成物を濾過し、ＩＭＳ（０．５Ｌ）で洗浄し、淡黄褐色の生成物を得て、これを５０℃、真空中で乾燥させ、５０．８ｇ（３工程で８．９％）を得た。この生成物の２０．０ｇをアセトニトリル（１００ｍＬ）に還流で溶かし、薄黄色の溶液を得た。周囲温度へ冷やした後で、生じた結晶を濾過により採取し、アセトニトリル（１００ｍＬ）で洗浄した。この生成物を４０℃で１時間真空乾燥させ、１７．５ｇ（８７％）の副題化合物を得た。
【００８６】
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.18-7.23 (10H, m), 3.86-3.84 (2H, m), 3.67 (2H, d), 3.46 (2H, s), 2.91 (2H, d), 2.85 (2H, dd), 2.56 (2H, dd)．
（ｖｉ）３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンｘ２ＨＣｌ
固形の３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（４００ｇ，上記の工程（ｖ）を参照のこと）へ濃臭化水素酸（１．２Ｌ，３相対容量）を加え、この混合物を窒素雰囲気下で還流まで加熱した。この固形物は、この酸に９５℃で溶けた。この反応物を８時間加熱した後、ＨＰＬＣ分析は、この反応が完全であることを示した。この内容物を室温へ冷やした。トルエン（１．２Ｌ，３相対容量）を加え、この混合物を１５分間激しく撹拌した。撹拌を止めて、相を分画した。トルエン相を少量の界面材料と一緒に捨てた。酸性相を元の反応容器へ戻し、水酸化ナトリウム（１０Ｍ，１．４Ｌ，３．５相対容量）を１分量で加えた。内部温度は３０℃から８０℃へ上昇した。ｐＨをチェックし、それが＞１４であることを確かめた。トルエン（１．６Ｌ，４相対容量）を加えると、温度は８０℃から６０℃へ下降した。３０分間激しく撹拌した後で、相を分画した。水層を少量の界面材料と一緒に捨てた。トルエン相を元の反応容器へ戻し、２−プロパノール（４Ｌ，１０相対容量）を加えた。温度を４０℃と４５℃の間に調整した。温度が４０℃と４５℃の間に留まるようにして、濃塩酸（２００ｍＬ）を４５分にわたり加えた。白い沈殿が生じた。この混合物を３０分間撹拌してから、７℃へ冷やした。生成物を濾過により採取し、２−プロパノール（０．８Ｌ，２相対容量）で洗浄し、吸引により乾燥させてから、４０℃の真空オーブンにおいてさらに乾燥させた。収量＝２９７ｇ（９１％）。
【００８７】
¹H NMR (CD₃OD + 4 滴 D₂O): δ 2.70 (br d, 2H), 3.09 (d, 2H), 3.47 (br s, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.12 (br s, 2H), 7.30-7.45 (m, 5H).
ＡＰＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９［Ｃ_１３Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ＋Ｈ］^＋．
（ｖｉｉ）３，３−ジメチル−１−［９−オキサ−７−（フェニルメチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ブタノン
水（５００ｍＬ，５容量）に続き１−クロロピナコロン（４５．８ｍＬ，１当量）を重炭酸ナトリウム（１１４．２ｇ，４当量）へ加えた。３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンｘ２ＨＣｌ（１００．０ｇ；上記の工程（ｖｉ）を参照のこと）の水（３００ｍＬ，３容量）溶液を、二酸化炭素の発生を抑えるようにして（２０分）、ゆっくり加えた。この反応混合物を６５〜７０℃で４時間加熱した。周囲温度へ冷やした後で、ジクロロメタン（４００ｍＬ，４容量）を加えた、１５分間撹拌した後で、相を分離させた。水相をジクロロメタン（４００ｍＬ，４容量）で抽出し、有機抽出物を合わせた。この溶液を蒸留し、溶媒（５５０ｍＬ）を採取した。エタノール（１Ｌ）を加え、蒸留を続けた。さらなる溶媒（６００ｍＬ）を採取した。エタノール（１Ｌ）を加え、蒸留を続けた。さらなる溶媒（５００ｍＬ）を採取した（このとき上部温度は７７℃であった）。この溶液（理論的には１１５０ｍＬのエタノールを含有する）を次の工程に直接使用した。
【００８８】
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 1.21 (9H, s), 2.01-2.59 (2H, m), 2.61-2.65 (2H, m), 2.87-2.98 (4H, m), 3.30 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.87 (2H, br s), 7.26 (2H, d, J 7.6), 7.33 (1H, dd, J 7.6, 7.6), 7.47 (2H, d, J 7.6)．
（ｖｉｉｉ）３，３−ジメチル−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ブタノン
パラジウム担持活性炭（４４ｇ，６１％湿性触媒の０．４重量当量、ＪｏｈｎｓｏｎＭａｔｔｈｅｙ４４０Ｌ型）を、上記の先の工程（ｖｉｉ）からのエタノール溶液へ加えた。この混合物を４バールで水素化した。この反応は、５時間後に完了とみなされた。触媒を濾過により除去し、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせたエタノール濾液を以下の工程（ｉｘ）に使用した／使用してもよい。溶液アッセイにより、エタノール（理論的には１．３５Ｌ；測定では１．６５Ｌ）中に６１．８ｇの表題生成物を得た。生成物の一部を単離し、精製した。この精製生成物について分析を実施した。
【００８９】
¹H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 1.17 (9H, s), 2.69 (2H, dt, J 11.4, 2.4), 2.93 (2H, d, J 10.8), 3.02 (2H, d, J 13.8), 3.26 (2H, s), 3.32 (2H, dt, J 14.1), 3.61 (2H, br s)．
この反応は、ベンジル化出発材料に対してより低い重量比の触媒を使用して行ってもよい。これは、いくつかの異なるやり方で、例えば、異なる触媒（上記に使用されるタイプ４４０Ｌ触媒とは異なる金属ローディングを有するＰｄ／Ｃ、又はＲｈ／Ｃのような）を使用することによって、及び／又はこの反応混合物の物質輸送特性を改善することによって（当業者は、例えば、上記の反応に記載されるものより大きいスケールで水素化を実施することによって、改善された物質輸送を得ることが可能であることを理解されよう）達成することが可能である。そのような技術を使用すれば、出発材料に対する触媒の重量比を４：１０未満（例えば、４：１０と１：２０の間）へ減らすことが可能である。
【００９０】
（ｉｘ）化合物Ａ、ベンゼンスルホン酸塩一水和物
方法１
炭酸カリウム（５６．６ｇ，１．５当量）と４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（上記の工程（ｉｉ）を参照のこと；９０．３ｇ，１当量）を、３，３−ジメチル−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ブタノン（上記の工程（ｖｉｉｉ）を参照のこと；１．６５Ｌ中のアッセイから６１．８ｇ）のエタノール溶液へ加えた。この反応物を８０℃で４時間加熱した。アッセイによりいくらかの反応体（８．３ｇ）が残っていることが示されたので、より多くの４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（１２．２ｇ）を加え、生成物を８０℃で４時間撹拌した。溶媒（１．３５Ｌ）を蒸留してから、酢酸イソプロピル（２．５Ｌ）を加えた。溶媒（２．５１Ｌ）を除去した。酢酸イソプロピル（２．５Ｌ）を加えた。溶媒（０．７２５Ｌ）を除去した。このとき内部温度は８８℃であった。溶媒（０．８２５Ｌ）を除去し、生成物を酢酸イソプロピル溶液（理論的には、２．０４Ｌ中）に残した。３４℃へ冷やした後で、水（０．５Ｌ）を加えた。この混合物には、おそらくはＰｄの黒い懸濁物があった。水相のｐＨは１１であった。水酸化ナトリウム（１Ｍ，０．３１Ｌ）を、温度が２５℃未満であるようにして加え、この混合物を５分間激しく撹拌した。水相のｐＨは１２であった。相を分離させ、水相を捨てた。さらに水（０．５Ｌ）を加え、相を分離させた。水相を捨てた。残るエステル溶液を濾過し、懸濁した粒子を除去してから、濾液を正確に２Ｌとした。この溶液を２ｘ１Ｌの分量（ｐｏｒｔｉｏｎ）に分けた。
【００９１】
（高いパラジウム含量を含んでなる副題生成物が生成することを避けるには、以下の処理を実施してよい：Ｄｅｌｏｘａｎ（登録商標）樹脂（１２．５ｇ，２５重量％）をフリー塩基の溶液（１Ｌ）へ加え、この混合物を、激しく撹拌しながら還流で５時間加熱した。次いで、この溶液を室温へ冷やし、２日間撹拌した。樹脂を濾過により除去した。）
アッセイを実施して、ベンゼンスルホン酸塩をつくるためのベンゼンスルホン酸の必要量を算出した。
【００９２】
ベンゼンスルホン酸（２０．０４ｇ，１当量、酸が純粋な一水和物であると仮定して）の酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）溶液を、激しく撹拌しながら、５分にわたり（可能ならばよりゆっくり加えるほうがよい）上記フリー塩基の溶液（１Ｌ）へ加えると、薄黄色の沈殿が生じた。温度は１８℃から２２℃へ上昇した。１０分後、この混合物を１０℃へ冷やし、生成物を濾過により採取した。この生成物を酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥させてから、４０℃で２日間真空乾燥させ、５９．０ｇ（３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンｘ２ＨＣｌからは６１％）を得た。
【００９３】
（この粗製ベンゼンスルホン酸塩は、他のやり方では、ベンゼンスルホン酸の７０％（ｗ／ｗ）水溶液をフリー塩基のエタノール性溶液へ加えることによって製造した。）
粗製の副題生成物は一水和物として単離する。
【００９４】
粗製の副題化合物（５０．０ｇ）へエタノール（５００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）を加えた。この溶液を７５℃まで加熱した。材料はすべて５５°Ｃで溶けた。この溶液を７５℃に５分間保ってから、１時間にわたり５℃へ冷やした。沈殿は１８℃ではじまった。この冷溶液を濾過し、濾液をエタノール：水（２：１；１５０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥させてから、４０℃で真空乾燥させ、純粋な副題生成物（４１．２ｇ，８２％）を得た。
【００９５】
（この再結晶は、必要ならば、反応容器に合わせてより大きな容量で行ってもよい。例えば、
ＥｔＯＨ：水２：１，４５容量（６２％の回収率をもたらした）
ＥｔＯＨ：水６：１，３５容量（７０％の回収率をもたらした）。）
副題生成物は、再結晶に続き、一水和物として単離した（単結晶Ｘ線回折により決定した）。
【００９６】
方法２
（ａ）ベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル
４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル（上記の工程（ｉ）別法３より、推定４３．６５ｇ，２４７．７ミリモル、１．０当量）のジクロロメタン（３６０ｍＬ，全溶液量）溶液へ、順に、トリエチルアミン（５２ｍＬ，３７．６０ｇ，３７１．５５ミリモル、１．５当量）と塩酸トリメチルアミン（１１．８９ｇ，１２３．８５ミリモル、０．５当量）を１分量で加えた。この黄色い溶液を−２０℃へ冷やし（アセトン／ドライアイス浴又は冷却板を使用する）、塩化ベンゼンスルホニル（３２ｍＬ，４３．７４ｇ，２４７．７ミリモル、１．０当量）のジクロロメタン（２２０ｍＬ，シアノアルコールに関して５容量）溶液で、均圧滴下漏斗を介して処理した。この溶液は、内部温度が−１４℃を超えないようにして、少しずつ加えた。この添加は、完了するのに２５分を要した。次いで、この混合物を−１５〜−１０℃で３５分間撹拌した。水（３６５ｍＬ）を加えると、温度が１０℃へ上昇した。この混合物を０℃へ戻して冷やし、１５分間激しく撹拌した。この有機層（容量：５７０ｍＬ）を採取し、大気圧で蒸留し、ＤＣＭ（４５０ｍＬ，ポット温度：４０−４２℃，蒸留器の上部温度：３８〜３９℃）を除去した。エタノール（２５０ｍＬ）を加え、この溶液を３０℃未満まで冷やした後で、真空を作動させた。さらに溶媒を除去すると（４０ｍＬを採取、気圧：５．２ｋＰａ（５２ミリバール）、ポット及び蒸留器上部の温度は、２１〜２３℃であった）、生成物が徐々に溶液から現れた。この時点で蒸留を止め、さらにエタノール（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を４０℃へ温め（５０℃の湯浴）、すべての固形物を溶かし、滴下漏斗を介して水（９０ｍＬ）をゆっくり加えた。この溶液を室温（２０℃）で一晩（１５時間）ゆっくり撹拌すると、このときまでにいくらかの生成物が析出していた。この混合物を−５℃（氷／メタノール浴）へ冷やし、この温度で２０分間撹拌した後で、薄黄色の固形物を濾過により採取した。この固形物をエタノール／水混合物（４２ｍＬＥｔＯＨ，８ｍＬＨ_２Ｏ）で洗浄し、３０分間吸引乾燥させた後で、真空オーブン（４０℃，７２時間）において一定重量になるまで乾燥させた。得られた粗生成物の量は４７．４２ｇ（１４９．９ミリモル，６０％）であった。この粗生成物（２０．００ｇ，６３．２２ミリモル、１．０当量）へエタノール（１６０ｍＬ，８容量）を加えた。この混合物を窒素下で撹拌し、湯浴を使用して４０℃へ温めた。この温度に達すると、固形物がすべて溶けて、澄明な黄色い溶液となった。内部温度を３８〜４１℃の範囲に維持しながら、水（６０ｍＬ，３容量）を１０分の時間にわたり滴下した。この水浴を外し、この溶液を４０分にわたり２５℃へ冷やすと、このときまでに結晶化がはじまっていた。この混合物を１０分にわたり−５℃へ冷やしてから、この温度にさらに１０分間保った。この薄黄色の固形物を濾過により採取し、１０分間吸引乾燥させてから、真空オーブン（４０℃，１５時間）において一定重量になるまで乾燥させた。得られた副題化合物の量は、１８．５１ｇ（５８．５１ミリモル、９３％（粗生成物から））であった。
【００９７】
（ｂ）化合物Ａ、ベンゼンスルホン酸塩一水和物
３，３−ジメチル−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ブタノン（推定３４．９７ｇ（アッセイにより証明），１５４．５ミリモル、１．０当量；上記の工程（ｖｉｉｉ）を参照のこと）のエタノール溶液（全量７７０ｍＬ，アミンに関して約２０容量）へ、ベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（４９．０５ｇ，１５４．５２ミリモル，１．０当量；上記の工程（ａ）を参照のこと）を１分量で加えた。生じた混合物を７４℃で６時間加熱してから、室温（２０℃）で６５時間（週末全体；当業者は、この反応が室温でのこの長期撹拌なしにうまくいくことを理解されよう）撹拌した。エタノール（３７０ｍＬ）を除去し、水（２００ｍＬ）を加えた（これにより、２：１のＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ混合物、全量６００ｍＬを得た）。この水を加えると、ポット温度が８０℃から６１℃へ下降した。この溶液を７０℃へ再加熱してから、ゆっくり撹拌しながら自然に周囲温度へ一晩（１９時間）戻した。この段階で固形物が観察された。この混合物を０℃へ冷やしてから、この温度で１５分間撹拌した後で、濾過によりオフホワイトの固形物を採取した。この固形物をエタノール：水（１５０ｍＬ）の冷たい２：１混合物で洗浄し、１．２５時間吸引乾燥させてから、オーブン乾燥（４０℃，２０時間）させた。得られた粗生成物の量は、５７．９１ｇ（１０３．３ミリモル、６０％）であった。
【００９８】
この生成物は、（ＨＰＬＣ分析により決定されるように）９８．４７％純粋であることが判明し、（以下に記載の方法を使用して）再結晶させて、副題化合物を９９．７５％（回収率８４％）の純度で得た。
【００９９】
再結晶法：
上記で得た粗生成物（５６．２ｇ）へエタノール（５６２ｍＬ）と水（２８１ｍＬ）を加えた。この溶液を７５℃まで加熱した。すべての材料が５５℃で溶けた。この溶液を７５℃に５分間保った後で、１．５時間にわたり５℃へ冷やした。沈殿が３５℃で始まった。この冷溶液を濾過し、採取した沈殿物をエタノール：水（２：１，１６８ｍＬ）で洗浄した。この固形材料をフィルター上で吸引乾燥させた後で、４０℃で真空乾燥させ、生成物（４７．１ｇ，８４％）を得た。
【０１００】
（ｘ）化合物Ａ（フリー塩基）
方法Ｉ
粗製ベンゼンスルホン酸塩（５０．０ｇ，１．０当量、上記の工程（ｉｘ）より；方法１）を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，５００ｍＬ）へ加え、ジクロロメタン（１．０Ｌ，２０容量）中で洗浄した。合わせた混合物を１５分間撹拌した。次いで、層を分離させ、上部の水層とともに少量の界面材料を残した。このジクロロメタン溶液へエタノール（５００ｍＬ，１０容量）を加えてから、溶媒（１．２５Ｌ）を蒸留により除去した。このとき蒸留器の上部温度は７８℃であった。この溶液を還流未満へ冷やし、エタノール（２５０ｍＬ，５容量）を加えた。溶媒（２５０ｍＬ）を除去した。この温溶液をエタノールで８９０ｍＬ，１７．８容量へ希釈した（フリー塩基への１００％変換を仮定すれば、２５容量）。還流へ加熱した後で、この溶液をゆっくり冷やした。５℃で表題化合物の種を加えた。結晶化がはじまって、この混合物を５℃で３０分間撹拌した。生成物を濾過により採取し、エタノール（２ｘ５０ｍＬ，２ｘ１容量）で洗浄した。次いで、この生成物を、真空オーブンにおいて４０℃で６０時間乾燥させ、オフホワイトの粉末（２６．３ｇ；７４％）を得た。
【０１０１】
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.86-7.82 (2H, m), 7.39-7.32 (3H. m), 7.30-7.26 (2H, m), 6.47 (2H, m), 4.11-4.07 (4H, m), 3.70 (2H, s), 3.36-3.33 (4H, m), 3.26 (2H, t), 3.12 (2H, d), 2.90 (2H, d), 2.28-2.21 (2H, m), 1.06 (9H, s).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 24.07, 26.38, 41.52, 43.52, 56.17, 56.47, 63.17, 68.46, 96.61, 111.64, 121.03, 133.43.
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．
方法ＩＩ
４−｛［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］アミノ｝−ベンゾニトリル（以下の製法Ｂ（Ｉ）（ｖｉ）を参照のこと；５．７３ｇ，０．０２モル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１１．０５ｇ，０．０８モル）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）混合物を１−クロロピナコロン（４．４４ｇ，０．０３２モル）で処理した。この混合物を５０℃で一晩撹拌した後で、ＤＣＭを加え、この混合物を濾過した。次いで、この濾過ケークをＤＣＭ及びＭｅＣＮの混合物で洗浄した後で、溶媒を濾液から蒸発させた。生じた残渣を酢酸エチル：メタノール：アンモニア性メタノール（９５：５：０〜９５：０：５）の勾配液で溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（５．８ｇ，７３．９％）を得た。
【０１０２】
製法Ｂ（Ｉ）
化合物Ｂの製造（方法Ｉ）
（ｉ）２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
重炭酸ナトリウム（６．１５ｇ，０．０７３モル）と二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１１．１８ｇ，０．０５１モル）をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）の混合物に溶かしてから、０℃へ冷やした。２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（１０．０ｇ，０．０４９モル）を固形物としてゆっくり加え、この反応物を２５℃で一晩撹拌した。ジクロロメタン層を分離し、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸水素カリウムの溶液（１５０ｍＬ，ｐＨ＝３．５）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。この粗製オイルをシリカゲルでクロマトグラフ処理し、ジクロロメタンで溶出させて、７．８７ｇ（７２％）の副題化合物を澄明無色のオイルとして得た。
【０１０３】
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.98 (bs, 1H), 3.45-3.57 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)．
ＡＰＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１−Ｃ_５Ｈ_８Ｏ_２）１２６ｍ／ｚ．
（ｉｉ）３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンｘ２ＨＣｌ
これは、上記の製法Ａ（ｖｉ）に記載のものに代わる製法である。３Ｌの３つ首フラスコに磁気撹拌子、温度計、及び還流濃縮器を取り付けた。水性臭化水素酸（４８％，０．７６Ｌ，４．５１モル）を固形の３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（１９０ｇ，０．５３モル、上記の製法Ａ（ｖ）を参照のこと）へ加え、この混合物を窒素下で還流まで加熱した。固形物は９０℃で溶けた。この混合物を１２時間加熱した後で、ＧＣ分析はこの反応が完了していることを示した。この内容物を室温へ冷やした。トルエン（０．６Ｌ）を加え、この混合物を数分間撹拌した。相を分離させた。水相を元の反応容器へ戻し、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，０．８５Ｌ，８．５モル）を１分量で加えた。内部温度が８０℃へ上昇し、この混合物は強塩基性であった。トルエン（０．８Ｌ）を加えると、内部温度は５５℃へ下降した。３０分間激しく撹拌した後で、トルエン相を分離し、元の反応容器へ戻した。２−プロパノール（１．９Ｌ）を加え、内部温度を４０℃と５０℃の間に調整した。濃塩酸を、４０℃と５０℃の間に温度を維持するような速度で（酸性になるまで）加えた。白い沈殿が生じた。この混合物を３０分間撹拌してから７℃へ冷やした。白い粉末を濾過により採取し、２−プロパノール（０．４Ｌ）で洗浄し、サンプルから空気を抜くことによって１０分間乾燥させてから、４０℃の真空オーブンでさらに乾燥させた。収量：１３０ｇ（８４％）。
【０１０４】
（ｉｉｉ）７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩
５Ｌの３つ首フラスコにオーバーヘッド撹拌子、温度計、及び窒素バブラーを取り付けた。水（１．４Ｌ）、ジクロロメタン（１．４Ｌ）、重炭酸ナトリウム（１５０ｇ，１．７９モル）、及び３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンｘ２ＨＣｌ（１３０ｇ，０４４７モル、上記の工程（ｉｉ）より）をすべてこの順序で入れた。この混合物を１０分間速やかに撹拌してから、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１３Ｌ，０．４９１モル）をゆっくり加えた。この混合物を室温で３時間速やかに撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１６０ｇのオフホワイト固形物を得た。このオフホワイトの固形物を、オーバーヘッド撹拌子、温度計、及び滴下漏斗を取り付けた３Ｌの３つ首フラスコの中へ入れた。酢酸エチル（０．６Ｌ）を入れ、この澄明な溶液を−１０℃へ冷やした。ＨＣｌのジオキサン（４Ｍ）溶液を、ｐＨが４未満になるまで滴下した。塩酸塩が沈殿し、この混合物をさらに１時間撹拌した。生成物を濾過により採取し、酢酸エチル（０．１Ｌ）で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させた。この白い結晶性生成物は１４６ｇ（収率９２％）の重量であった。
【０１０５】
（ｉｖ）９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩
上記の工程（ｉｉｉ）からの塩酸塩（１４６ｇ，０．４１１モル）と２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２−Ｃ（７．５ｇ）をＰａｒｒ水素発生ボトルへ入れた。メタノール（０．５Ｌ）を加え、このボトルを水素の雰囲気下、３．５バールで激しく振り混ぜた。この反応をＧＣ分析によりモニターすると、１時間後に完了していることがわかった。触媒を濾過し、濾液を濃縮し、オフホワイトの結晶性生成物を得た。この粗生成物を温アセトニトリル（１．２Ｌ）に溶かしてから、熱いまま濾過した。濾液を酢酸エチル（１．２Ｌ）で希釈した。この澄明な溶液を室温で一晩放置した。最初の結晶の収穫物を採取し、真空で乾燥させ、５２ｇの副題化合物を白い固形物として得た。濾液を乾燥近くまで濃縮してから温アセトニトリル（０．４Ｌ）に溶かし、酢酸エチル（０．４Ｌ）で希釈した。この溶液を１０℃まで冷やした後で、第二の結晶の収穫物（３８ｇ）を得た。２つの収穫物は、ＧＣ分析と^１ＨＮＭＲ分析により、同等であることがわかった。合わせた収量：９０ｇ（８３％）。
【０１０６】
（ｖ）７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの塩酸塩（上記の工程（ｉｖ）を参照のこと；１．１ｇ，４．１５ミリモル）を、ＭｅＣＮ（４６ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）、及びＫ_２ＣＯ_３（３．５ｇ，２５ミリモル）と混合した。この混合物を４時間撹拌した後で、ＣＨＣｌ_３を加え、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、０．９３３ｇのフリー塩基を得た。次いで、これをＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（上記の製法Ａ（ｉｉ）を参照のこと；２．１ｇ，６．２ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３（０．８６ｇ，６．２ミリモル）と混合した。生じた混合物を６０℃で一晩撹拌した後で、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）と１ＭＮａＯＨ（５０ｍＬ）で処理した。層を分離させ、ＤＣＭ層をＮａＨＣＯ_３水溶液で２回洗浄した後で乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。生成物をトルエン：酢酸エチル：トリエチルアミン（２：１：０〜１０００：１０００：１）の勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１．４７ｇ（９１％）の副題化合物を得た。
【０１０７】
（ｖｉ）４−｛［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル
７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｖ）より）を使用し、以下の製法Ｃ（ｖ）及びｎＤ（ｉｉｉ）の記載に類似した手順を使用して、副題化合物を収率９６％で得た。
【０１０８】
（ｖｉｉ）化合物Ｂ
２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２１ｇ，０．０１９モル；上記の工程（ｉ）を参照のこと）のＤＭＦ（６５ｍＬ）溶液へ４−｛［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル（上記の工程（ｖｉ）を参照のこと；４．４８ｇ，０．０１６モル）とトリエチルアミン（３．２７ｍＬ，０．０２４モル）を加えた。この混合物を３５℃で一晩撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かし、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。水層をジクロロメタン（１ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。この粗製の赤褐色オイルを、クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ_４ＯＨ（９：１：０．０２）で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理（ｘ２）し、３．７５ｇ（５６％）の表題化合物を得た。
【０１０９】
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.37-7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.64-6.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.94 (bs, 2H), 3.21-3.31 (m, 4H), 3.01 (bs, 4H), 2.47-2.59 (m, 8H), 1.90 (bs, 2H), 1.39 (s, 9H)．
¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 158.5, 134.7, 121.9, 113.2, 97.7, 80.3, 69.2, 58.8, 58.1, 57.5, 57.3, 41.9, 38.3, 28.9, 26.2.
ＡＰＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４３０ｍ／ｚ．
製法Ｂ（ＩＩ）
化合物Ｂの製造（方法ＩＩ）
（ｉ）［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
別法１
（ａ）２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチルトシラート
塩化ｐ−トルエンスルホニル（２８．４０ｇ，１４８ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ，１２０ミリモル）、トリエチルアミン（１８．８０ｇ，１８６ミリモル）、及び塩化トリメチルアンモニウム（１．１８ｇ，１２．４ミリモル）の混合物へ０℃で３０分にわたり滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌してから濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を１０％クエン酸（３ｘ１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させてから濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、オイルを得た。このオイルを酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶かしてから、イソヘキサン（１６０ｍＬ）をゆっくり加えた。生じたスラリーを室温で１７時間撹拌してから濾過した。採取した固形物をイソヘキサン（２４０ｍＬ）で洗浄し、副題化合物（２５ｇ，６４％）を無色の粉末として得た。
【０１１０】
融点：６４〜６６℃．
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃,) δ 1.40 (9H, s), 2.45 (3H, s), 3.38 (2H, q), 4.07 (2H, t), 4.83 (1H, bs) 7.34 (2H, d), 7.87 (2H, d).
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６（ＭＨ^＋（３１６）−Ｂｏｃ）．
（ｂ）［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（上記の製法Ａ（ｖｉ）を参照のこと；１０ｇ，３４ミリモル）の水（２５ｍＬ）溶液を、重炭酸ナトリウム（１０ｇ，１１９ミリモル）の水（１０ｍＬ）溶液へゆっくり加えた。さらに水（５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチルトシラート（上記の工程（ａ）を参照のこと；１１．９２ｇ，３７ミリモル）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を加えた。次いで、この混合物を６５〜７０℃で７時間加熱した後で、室温で一晩撹拌した。この反応物を５０℃まで再加熱し、相を分離させた。５０℃で水層をトルエン（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、オイル及び固形物の混合物（１３ｇ，＞１００％）を得た。この油状固形物の一部（５ｇ，１３８ミリモル）へ酢酸エチル（５０ｍＬ）とクエン酸（１０％，２５ｍＬ）を加えた。水層を分離し、有機層はクエン酸（１０％，２０ｍＬ）で再び洗浄した。水層を合わせ、固形の重炭酸ナトリウムで中性になるまで処理した。水相を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固させ、副題化合物（４．６８ｇ，９３％）を無色の半固形物として得たが、これは冷蔵庫に保存すると、完全に固まった。
【０１１１】
融点：．５８〜６０℃．
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.46 (9H, s), 2.38-2.57 (4H, m), 2.6-2.68 (2H, m) 2.75-2.85 (4H, m), 3.22 (2H, q), 3.26 (2H, s), 3.83 (2H, bs), 6.17 (1H, bs) 7.2-7.4 (5H, m).
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（ＭＨ^＋）．
別法２
（ａ）３−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］プロピオンアミド
３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（上記の製法Ａ（ｖｉ）を参照のこと；５ｇ，１７ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（３．６０ｇ，３５．７ミリモル）をゆっくり加えた。この混合物へアクリルアミド（１．３４ｇ，１８ミリモル）を加えてから、これを還流で７時間加熱した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣へ水（５０ｍＬ）と水酸化ナトリウム（１Ｍ，１５０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の固形物を得た。これを酢酸エチル（５０ｍＬ）から再結晶させ、副題化合物（３．８０ｇ，７６％）を得た。
【０１１２】
融点：１５７〜１５９℃．
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 2.39 (2H, t), 2.42-2.61 (6H, m), 2.82-2.95 (4H, m), 3.39 (2H, s), 3.91 (2H, bs), 5.07 (1H, bs), 7.18-7.21 (2H, m), 7.25-7.39 (3H, m), 9.5 (1H, bs).
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０（ＭＨ^＋）．
（ｂ）［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］−プロピオンアミド（上記の工程（ａ）を参照のこと；５ｇ，１２ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ，８１ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）溶液へ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．０ｇ，３３ミリモル）を１分にわたり数回の分量で加えた。次いで、この混合物を６０〜６５℃で３０分間加熱した。この反応物を室温にしてから水（１００ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し（濾過ケークを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し）、次いで濾液を減圧下で濃縮し、副題化合物（６．５ｇ，＞１００％）を褐色のオイルとして得た。
【０１１３】
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.46 (9H, s), 2.4-2.58 (4H, m), 2.58-2.7 (2H, m) 2.75-2.91 (4H, m), 3.22 (2H, q), 3.28 (2H, s), 3.83 (2H, bs), 6.19 (1H, bs) 7.2-7.42 (5H, m)．
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（ＭＨ^＋）．
別法３
（ａ）３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
すべての容量及び当量を、使用する３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（上記の製法Ａ（ｖｉ）を参照のこと）に関して測定する。３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（６０．０７ｇ，２０６．０３ミリモル、１．０当量；上記の製法Ａ（ｖｉ）を参照のこと）へトルエン（４２０ｍＬ，７容量）と水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，４２０ｍＬ，７容量、４．０当量）を加えた。この混合物を窒素下で撹拌し、６０℃まで加熱し、この温度に３０分間保つと、このときまでに２つの澄明な層が生じた。下の水層を除去し、副題化合物（フリー塩基）のトルエン溶液を大気圧で共沸させ（除去した溶媒の全量＝４３０ｍＬ；加えたトルエンの全量＝４３０ｍＬ）、次いで２４０ｍＬ（４容量）の量へ濃縮した。この段階でのカールフィッシャー分析は、この溶液中に０．０６％の水分を示した。副題化合物（理論的には、４４．９８ｇ，２０６．０３ミリモル、１．０当量）の乾燥させた溶液をそのまま後続の工程に使用した。
【０１１４】
（ｂ）２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．１１ｇ，３１０．２ミリモル、１．０当量）のジクロロメタン（２５０ｍＬ，５容量）溶液へトリエチルアミン（６５ｍＬ，４６５．３ミリモル、１．５当量）を１分量で加えた。この溶液を−１０℃へ冷やし、塩酸トリメチルアミン（１４．８４ｇ，１５５．１ミリモル、０．５当量）を１分量で加えた。生じた混合物をさらに−１５℃へ冷やし、５分間撹拌してから、塩化メシチレンスルホニル（７４．７４ｇ，３４１．２ミリモル、１．１当量）のジクロロメタン（２５０ｍＬ，５容量）溶液で、内部温度が−１０℃未満に留まるようにして、２８分にわたり処理した。この添加が完了すると沈殿が生じていて、この混合物を−１０℃でさらに３０分間撹拌した。水（４００ｍＬ，８容量）を加え、すべての沈殿物を溶かした。この混合物を５分間速やかに撹拌してから、２つの層を分離させた。ジクロロメタンからイソプロパノールへの溶媒交換を減圧下の蒸留により行った。溶媒（４５０ｍＬ）を除去し、イソプロパノール（４５０ｍＬ）に置き換えた（初期気圧は４５０ミリバール、沸点２４℃であり；最終気圧は１１０ミリバール、沸点３６℃であった）。蒸留の最後に、溶媒（１５０ｍＬ）を除去し、容量を３５０ｍＬへ落とした（使用したＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの量に関して７容量）。この溶液を２５℃へ冷やしてから、撹拌しながら水（１７５ｍＬ）をゆっくり加えると、溶液が徐々に濁ってきた。この段階では固形物は沈殿していなかった。さらに水（１２５ｍＬ）を加えると、約７５ｍＬを加えた後で、固形の沈殿が生じはじめた。内部温度は２５℃から３１℃へ上昇した。この混合物をゆっくり撹拌し、７℃へ冷やした。この固形物を濾過により採取し、イソプロパノール：水（１：１，１５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で２１時間真空乾燥させて、副題化合物（９２．５４ｇ，８７％）を白い結晶性固形物として得た。
【０１１５】
融点：７３．５℃．
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.42 (9H, s), 2.31 (3H, s), 2.62 (6H, s) 3.40 (2H, q), 4.01 (2H, t), 4.83 (1H, bs), 6.98 (2H, s)．
（ｃ）［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル（７０．９３ｇ，２０６．０３ミリモル、１．０当量、上記の工程（ｂ）を参照のこと）の温かい（２８℃）トルエン（２４０ｍＬ，４容量）溶液を、３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（４４．９８ｇ，２０６．０３ミリモル、１．０当量）（上記の工程（ａ）を参照のこと）のトルエン（２４０ｍＬ，４容量）溶液へ加えた。生じた溶液を、８０℃で８時間加熱しながら、窒素下で速やかに撹拌した。この反応物を周囲温度で８４時間撹拌した。薄黄色の溶液に濃厚な白い固形の沈殿が生じていた。この混合物を＋９℃へ冷やし、副題化合物を濾過により採取した。反応容器をトルエン（１００ｍＬ）で洗浄し、フィルターへ加えた。濾過ケークをトルエン（１５０ｍＬ）で洗浄した。この白い固形生成物を１５分間吸引乾燥させてから、一定重量になるまで４０℃で２３時間真空乾燥させた。得られた副題化合物の収量は、７９．６１ｇ，１４１．７ミリモル、６９％であった。合わせた濾液と洗液（６７０ｍＬ）を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，２００ｍＬ，３．３容量）で洗浄した。この混合物を６０℃まで加熱し、速やかに撹拌しながら、この温度に２０分間保った。このとき、２つの層が分離した。このトルエン溶液を真空蒸留（沸点５０〜５４℃、６５０〜７００ミリバール；最後は、沸点４６℃、１２０ミリバール）により２００ｍＬまで濃縮した。蒸留が進行するにつれて、この溶液は、副題化合物の形成により濁ってきた。元の３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンの量の２０％が濾液に留まっていると推定されたので、余剰の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル（１４．２０ｇ，４１．２１ミリモル、０．２当量）を１分量で加えた（トルエン溶液としてではなく固形物として入れた）。この濁った溶液を速やかに撹拌しながら、６７℃で８時間加熱してから、周囲温度で１１時間撹拌した。この混合物を＋８℃へ冷やし、副題化合物を濾過により採取した。反応容器をさらにトルエン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、フィルターへ加えた。白い固形生成物を１５分間吸引乾燥させてから、一定重量になるまで４０℃で７時間真空乾燥させた。副題化合物の収量は、２３．２５ｇ，４１．３９ミリモル、２０％であった。合わせた副題化合物（白い固形物）の収量は、１０２．８６ｇ，１８３．１１ミリモル、８９％であった。
【０１１６】
融点：１９０〜１９０．５°Ｃ．
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.43 (9H, s), 2.17 (3H, s), 2.51 (6H, s), 2.73-2.80 (2H, m), 2.90-2.94 (4H, m), 3.14-3.22 (4H, m), 3.37 (2H, bm), 3.89 (2H, bs), 4.13 (2H, bs), 6.74 (2H, s), 7.12 (1H, bt), 7.42-7.46 (5H, m)．
（ｉｉ）［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法１：［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（上記の工程（ｉ），別法１を参照のこと；１ｇ，２．７７ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液へ重炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ，０．０６９ミリモル）と５％Ｐｄ／Ｃ（０．２５０ｇ，ＪｏｈｎｓｏｎＭａｔｔｈｅｙ４４０型ペースト）を加えた。次いで、この混合物を５００ｋＰａ（５バール）で１８時間水素化した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過してから、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を減圧下で濃縮し、オイルを得た。これをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（１Ｍ，１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させてから、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、副題化合物（０．６７ｇ，８７％）を黄色い固形物として得た。
【０１１７】
融点：９１〜９３℃．
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.46 (9H, s), 2.25 (2H, t), 2.58-2.65 (2H, m) 2.95-3.06 (4H, m), 3.2-3.38 (4H, m), 3.64 (2H, bs), 4.65 (1H, bs).
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２（ＭＨ^＋）．
方法２：［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩（３２０ｇ，１．０モル当量、１．０相対容量／重量、上記の工程（ｉ）、別法３を参照のこと）、トルエン（６４０ｍＬ，２．０容量）及び水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，１．６Ｌ，５．０容量）を一緒に１５分間撹拌してから、層を分離させた。［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含有する有機層をエタノール（６９０ｍＬ，２．１６容量）と水（１３０ｍＬ，０．４容量）で希釈した。クエン酸（３２．８３ｇ，０．３モル当量）と５％Ｐｄ／Ｃ（２０．８ｇ，６１％水湿性触媒の０．０６５重量当量、ＪｏｈｎｓｏｎＭａｔｔｈｅｙ４４０Ｌ型）を加えた。次いで、合わせた混合物を４バールの水素気圧下で２４時間水素化した。この反応は、移動相Ｘ：ＤＣＭ（１：１ｖ／ｖ；Ｘは、クロロホルム：メタノール：濃アンモニア８０：１８：２（ｖ／ｖ）である）のシリカプレートを使用するＴＬＣによりモニターした。視覚化は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）と過マンガン酸カリウム水溶液での染色によった。これにより、出発材料の完全な消失と副題化合物の出現が示された。この反応混合物を珪藻土に通して濾過し、エタノール（５９０ｍＬ，１．８４容量）で洗浄した。生じた副題化合物（推定１５４．８５ｇ，１００％）の溶液を後続の反応に直に使用した。
【０１１８】
方法３：［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩（５０ｇ，１．０モル当量、１．０相対容量／重量、上記の工程（ｉ）、別法３を参照のこと）、トルエン（１００ｍＬ，２．０容量）、及び水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，１００Ｌ，２．０容量）を一緒に２０分間、次いで３０℃で１０分間撹拌してから、層を分離させた。［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含有する有機層をエタノール（１００ｍＬ，２．０容量）で希釈した。これへクエン酸（５．１４ｇ，０．３モル当量）の水（５ｍＬ，０．１容量）溶液に続き、５％Ｐｄ／Ｃ（１．５０ｇ，６１％水湿性触媒の０．０３重量当量、ＪｏｈｎｓｏｎＭａｔｔｈｅｙ４４０Ｌ型）を加えた。次いで、合わせた混合物を４バールの水素気圧下で２４時間水素化した。この反応は、移動相Ｘ：ＤＣＭ１：１（ｖ／ｖ）（Ｘは、クロロホルム：メタノール：濃アンモニア８０：１８：２（ｖ／ｖ）である）のシリカプレートを使用するＴＬＣによりモニターした。視覚化は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）と過マンガン酸カリウム水溶液での染色によった。これにより、出発材料の完全な消失と副題化合物の出現が示された。この反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，８ｍＬ，０．９モル当量）で塩基性にしてから、珪藻土に通して濾過した。濾過ケークをエタノール（１００ｍＬ，２．０容量）で洗浄した。生じた副題化合物（推定２４．１５ｇ，１００％）の溶液を後続の反応に直に使用した。
【０１１９】
（ｉｉｉ）化合物Ｂ
方法Ｉ
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（上記の製法Ａ（ｉｉ）を参照のこと；０．３０ｇ，０．９２ミリモル）と炭酸カリウム（０．２ｇ，１．３８ミリモル）を、［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（上記の工程（ｉｉ），方法１を参照のこと；０．２５０ｇ，０．９２ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）溶液へ加えた。この反応混合物を７０℃まで１０時間加熱した後で、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水酸化ナトリウム（１Ｍ，１０ｍＬ）の間で分画した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、黄色い固形物（０．２９０ｇ）を得た。この固形物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かし、この溶液を、クエン酸（０．２５０ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液で洗浄した。水相を分離し、水酸化ナトリウム（１Ｍ，１０ｍＬ）で塩基性にし、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。すべての有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させてから濾過した（濾過した固形物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した）。濾液を減圧下で濃縮し、黄色い固形物（０．１６０ｇ）を得た。これを酢酸エチル（０．２ｍＬ）においてスラリー状にしてから濾過し、表題化合物（０．０５０ｇ，１２％）を得た。
【０１２０】
融点：１１３〜１１５℃．
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ 1.32 (9H, s), 1.7 (2H, qt), 2.20 (2H, t), 2.22-2.3 (4H, m), 2.38-3.1 (2H, m) 2.8-2.85 (4H, m), 3.05 (2H, q), 3.19 (2H, q), 3.79 (2H, bs), 6.47 (1H, t), 6.66 (2H, d), 6.69 (1H, t), 7.41 (2H, d).
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０（ＭＨ^＋）．
方法ＩＩ
上記の工程（ｉｉ）（方法３）において生成した［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（推定２４．１５ｇ，１．０モル当量、１．０重量／容量）の、トルエン（約１００ｍＬ）、エタノール（約２００ｍＬ）、及び水（約１４ｍＬ）の混合物中の溶液へ、無水炭酸カリウム（１８．５８ｇ，１．５モル当量）を加えた。固形のベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（２８．１７ｇ，１．０モル当量、上記の製法Ａ（ｉｘ）、方法２、工程（ａ）を参照のこと）を加え、合わせた混合物を７０℃まで６時間加熱した。この反応は、移動相Ｘ：ＤＣＭ１：１（ｖ／ｖ）（ここでＸは、クロロホルム：メタノール：濃アンモニア８０：１８：２（ｖ／ｖ）である）のシリカプレートを使用するＴＬＣによりモニターした。視覚化は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）と過マンガン酸カリウム水溶液での染色によった。これにより、出発材料の完全な消失と副題化合物の出現が示された。この反応混合物を冷やし、溶媒を真空で濃縮した。残渣をトルエン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分画した。層を分離させ、有機相を真空で濃縮し、黄色い固形物（３８．６ｇ）を得た。この粗製材料を６０℃でイソプロパノール（１９０ｍＬ，５．０相対容量）に溶かし、この温溶液を濾過した。濾液を撹拌し、室温へ冷やした。白い固形物が結晶した。この混合物を室温から約８℃へ冷やした。生成物を濾過により採取し、イソプロパノール（５０ｍＬ，２．０容量）で洗浄した。この湿った生成物を一定重量になるまで４０℃で真空乾燥させ、表題化合物（３０．９６ｇ，８１％）を白い結晶性固形物として得た。
【０１２１】
融点：１１３．５℃．
¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ 1.40 (9H, s), 1.81-1.90 (2H, m), 2.35-2.54 (8H, m), 2.93 (4H, t) 3.18-3.27 (4H, m), 3.87 (2H, bs), 6.66 (2H, d), 7.39 (2H, d)．
ＭＳ：ｍ／ｚ＝（ＭＨ^＋，４３０）．
製法Ｃ
化合物Ｃの製造
（ｉ）４−（４−シアノフェニル）ブツ−３−イン−１−オール
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ，１．２Ｌ，６容量）及び水（１．２Ｌ，６容量）の混合物に炭酸カリウム（３７６．７ｇ，２．５モル当量）を溶かした。パラジウム担持活性炭（２０ｇ，０．０１モル当量、１０％ＪｏｈｎｓｏｎＭａｔｔｈｅｙ８７Ｌ型、水分６０％）、トリフェニルホスフィン（１１．５ｇ，０．０４モル当量）、及びヨウ化銅（Ｉ）（４．２ｇ，０．０２モル当量）を加えた。次いで、４−ブロモベンゾニトリル（２００ｇ，１モル当量）を加え、ＤＭＥ（２００ｍＬ，１容量）及び水（２００ｍＬ，１容量）の混合物中で洗浄した。この混合物を窒素下で少なくとも３０分間速やかに撹拌した。ブツ−３−イン−１−オール（ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ）（９２．１ｍＬ，１．１モル当量）のＤＭＥ（２００ｍＬ，１容量）及び水（２００ｍＬ，１容量）溶液を５分にわたり滴下した。次いで、合わせた混合物を８０℃まで３時間加熱した。この反応を、臭化アリールの消失と副題化合物の生成についてＨＰＬＣによりモニターした。出発材料がすべて消費されたらすぐに反応物を２５℃へ冷やし、珪藻土に通して濾過した。濾過ケークを分離してトルエン（１．６Ｌ，８容量）で洗浄した。このＤＭＥ：水混合物を真空で一部濃縮し、大部分のＤＭＥを除去した。次いで、これをトルエン洗液で分画した。トルエン層を真空で濃縮し、副題のアルキンを黄色い固形物として得て、これを真空オーブンにおいて４０℃で一晩乾燥させた。収量１８２．８８ｇ，９７％。
【０１２２】
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.599-7.575 (d, J=7.2 Hz, 2H, CH), 7.501-7.476 (d, J=7.5 Hz, 2H, CH), 3.880-3.813 (q, 2H, CH₂), 2.751-2.705 (t, 2H, CH₂), 1.791-1.746 (t, 1H, OH)．
融点：７９．６〜８０．５℃．
（ｉｉ）４−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾニトリル
エタノール（２００ｍＬ，５容量）中の４−（４−シアノフェニル）ブツ−３−イン−１−オール（４０ｇ，１ｗｔ当量、上記の工程（ｉ）を参照のこと）とパラジウム担持活性炭（２０ｇ，０．５重量当量、１０％ＪｏｈｎｓｏｎＭａｔｔｈｅｙ４８７型、水分６０％）を５バールの水素圧下で５時間速やかに撹拌した。この反応を、出発材料の消失と副題化合物の形成についてＨＰＬＣによりモニターした。この反応物を珪藻土に通して濾過し、エタノール（８０ｍＬ，２容量）で洗浄した。このエタノール溶液を真空で濃縮し、副題アルコールを黄褐色のオイルとして得た。収量３６．２ｇ，８８．５％。
【０１２３】
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.550-7.578 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.271-7.298 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.646-3.688 (t, 2H), 2.683-2.733 (t, 2H), 1.553-1.752 (m, 4H)．
¹³C NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 148.04 (C), 132.16 (C), 119.1 (C), 109.64 (C), 62.46 (C), 35.77 (C), 32.08 (C), 27.12 (C).
（ｉｉｉ）トルエンスルホン酸４−（４−シアノフェニル）ブチル
この副題化合物は、塩化トルエンスルホニルの４−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾニトリルへの付加により製造した（上記の工程（ｉｉ）を参照のこと）。
【０１２４】
（ｉｖ）７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２Ｌの３つ首フラスコに磁気撹拌子、温度計、及び還流濃縮器を取り付けた。このフラスコに、トルエンスルホン酸４−（４−シアノフェニル）ブチル（７２ｇ，０．２１８モル、上記の工程（ｉｉｉ）を参照のこと）のジメチルホルムアミド（０．５５Ｌ）溶液を入れた。９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（４８．２ｇ，０．１８２モル，上記の製法Ｂ（Ｉ）（ｉｖ）を参照のこと）に続き、炭酸カリウム（６２．９ｇ，０．４５５モル）を加えた。この不均質な混合物を８５℃で２２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発材料の完全な消費を示した。この反応混合物を室温まで冷やし、水（０．５Ｌ）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（３ｘ０．４Ｌ）で抽出し、有機分画を合わせた。水（２ｘ２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の褐色オイルを、３：２のヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、３４ｇ（収率４８％）の副題化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０１２５】
（ｖ）４−［４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ブチル］ベンゾニトリル
２Ｌの３つ首フラスコに、磁気撹拌子、温度計、及び添加漏斗を取り付けた。このフラスコに７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｇ，８８ミリモル、上記の工程（ｉｖ）より）とジクロロメタン（４４０ｍＬ）を入れた。トリフルオロ酢酸（１３２ｍＬ）を室温でゆっくり加えた。この溶液を３時間撹拌すると、この時点でＴＬＣ分析は、出発材料の完全な消費を示した。この内容物を単首のフラスコへ移し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を分離し、ジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、２５．８ｇ（収率１００％）の副題化合物をオフホワイトの固形物として得た。この粗製材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１２６】
（ｖｉ）化合物Ｃ
３Ｌの３つ首フラスコに、磁気撹拌子、温度計、及び還流濃縮器を取り付けた。このフラスコに、未精製の４−［４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ブチル］ベンゾニトリル（２５．８ｇ，８８ミリモル、上記の工程（ｖ）より）、ジクロロメタン（０．８８Ｌ）、及び２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の製法Ｂ（Ｉ）（ｉ）を参照のこと；２７．７ｇ，１２３ミリモル）を入れた。次いで、トリエチルアミン（０．０１９７Ｌ，０．１４１モル）を加えた。この澄明な溶液を窒素雰囲気下で１２時間還流してから、室温へ冷やした。この反応の進行をＴＬＣ分析によりモニターすると、この時点で完了していることがわかった。この反応混合物を分離漏斗へ移し、水（２００ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及び塩水（２００ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。生じた黄色の粘稠なオイルを、はじめは９：１のジクロロメタン／メタノールで、次いで９：１：０．０２のジクロロメタン／メタノール／２８％水酸化アンモニウム水溶液で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理し、表題化合物（２５．１ｇ，収率６６％）をオフホワイトの固形物として得た。クロマトグラフィーからのはじめの分画（５．１ｇ）は、９：１：０．０５のジクロロメタン／メタノール／２８％水酸化アンモニウム水溶液で溶出される（ＴＬＣ分析によれば）少量の低極性不純物を含有することがわかったが、後の分画（２０ｇ）は、ＴＬＣ分析によれば１スポットであった。はじめの分画（５．１ｇ）を表題化合物の別のロット（７．１ｇ，やや不純物を含有する）と合わせ、はじめは１９：１のジクロロメタン／メタノールで、次いで９：１のジクロロメタン／メタノールで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理し、薄黄色の粉末（５．５ｇ）を得た。この粉末をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした。生じた溶液を、２５％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び塩水（４０ｍＬ）で順に洗浄した。次いで、この材料を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、表題化合物（５ｇ）をオフホワイトの粉末として得た。先の２０ｇ分画をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かした。有機層を、２５％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄した。次いで、この材料を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、表題化合物（１９ｇ）をオフホワイトの粉末として得た。これらのロットを一緒に混和した。
【０１２７】
製法Ｄ
化合物Ｄの製造
（ｉ）４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル
炭酸カリウム（４１４ｇ）と（Ｒ）−（−）−エピクロヒドリン（８００ｍＬ）をｐ−シアノフェノール（２３８ｇ）の２．０ＬＭｅＣＮ撹拌溶液へ加え、この反応混合物を不活性気体下で２時間還流した。この温溶液を濾過し、濾液を濃縮し、澄明なオイルを得て、これをジイソプロピルエーテルから結晶させ、生成物を収率９０％で得た。
【０１２８】
（ｉｉ）７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
磁気撹拌子と温度計を取り付けた３Ｌの３つ首フラスコに、そのフリー塩基としての９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３．７ｇ，０．２３５モル、塩酸塩から入手、上記の製法Ｂ（Ｉ）（ｉｖ）を参照のこと）、４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル（４１．２ｇ，０．２３５モル、上記の工程（ｉ）を参照のこと）、及び２−プロパノール／水（０．９４Ｌ）の１０：１（ｖ／ｖ）溶液を入れた。この混合物を６０℃で２０時間撹拌すると、この間に出発材料が徐々に消費された（ＴＬＣ分析によるアッセイ）。この混合物を冷やし、真空で濃縮し、１００ｇ（収率＞１００％）の副題化合物を白い固形物として得た。この未精製材料を次の工程に使用した。
【０１２９】
（ｉｉｉ）４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］−オキシ｝ベンゾニトリル
磁気撹拌子、温度計及び添加漏斗を取り付けた３Ｌの３つ首フラスコに、未精製７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（１００ｇ，上記の工程（ｉｉ）より）とジクロロメタン（１．１５Ｌ）を加えた。トリフルオロ酢酸（０．３５２Ｌ）を室温でゆっくり加え、生じた溶液を３時間撹拌すると、この時点でＴＬＣ分析は完全な反応を示した。この内容物を単首のフラスコへ移し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１．２Ｌ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を分離し、ジクロロメタン（２ｘ０．２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（０．２５Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、７３ｇ（収率＞１００％）の副題化合物をオフホワイトの固形物として得た。この未精製材料を次の工程に使用した。
【０１３０】
（ｉｖ）化合物Ｄ
方法Ｉ：２Ｌの３つ首フラスコに、磁気撹拌子、温度計、及び還流濃縮器を取り付けた。このフラスコに、未精製の４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］−オキシ｝ベンゾニトリル（７３ｇ，上記の工程（ｉｉｉ）より）、ジクロロメタン（０．７Ｌ）、及び２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の製法Ｂ（Ｉ）（ｉ）を参照のこと；７４ｇ，０．３３０モル）を加えた。次いで、トリエチルアミン（５２ｍＬ，０．３５９モル）を加えた。この澄明な溶液を１６時間還流してから、室温へ冷やした。この反応混合物を分離漏斗へ移し、水（１００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた黄色の粘稠なオイルを、はじめは９：１のジクロロメタン／メタノールで、次いで９：１：０．０２のジクロロメタン／メタノール／２８％水酸化アンモニウム水溶液で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの泡状固形物（４０ｇ）を得た。この固形物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、２０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、表題化合物（３５．４ｇ，３工程での収率６７％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０１３１】
方法ＩＩ：［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（上記の製法Ｂ（ＩＩ）（ｉｉ），方法Ｉを参照のこと；０．４３ｇ，１．６ミリモル）へイソプロパノール（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）を加え、４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル（０．２８０ｇ，１．６ミリモル、上記の工程（ｉ）を参照のこと）を加えた。この混合物を６６℃で１９時間加熱した（反応は２時間のうちに完了した）。この溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、表題化合物（０．７１ｇ，１００％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０１３２】
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.41 (9H, s), 2.3-2.75 (6H, m), 2.75-3.0 (5H, m), 3.1-3.38 (3H, m), 3.88 (2H, s), 3.95-4.19 (3H, m), 5.85 (1H, bs), 6.99 (2H, d), 7.6 (2H, d).
¹H-NMR (300MHz, DMSO-D₆) δ 1.35 (9H, s), 2.12-2.59 (7H, m), 2.63-2.78 (1H, m), 2.78-2.9 (4H, m), 3.2 (2H, q), 3.78 (2H, m), 4-4.1 (2H, m), 4.12-4.19 (1H, m), 5.3 (1H, bs), 6.61 (1H, t), 7.15 (2H, d), 7.76 (2H, d).
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（ＭＨ^＋）．
方法ＩＩＩ：上記の製法Ｂ（ＩＩ）（ｉｉ）、方法２において生成した［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（推定１５４．８５ｇ，１．０モル当量、１．０重量／容量）の、トルエン（約６４０ｍＬ）、エタノール（約１２８０ｍＬ）、及び水（約１３０ｍＬ）の混合物における溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，５１ｍＬ，０．９モル当量）で塩基性にした。固形の４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル（９９．８０ｇ，１．０モル当量；上記の工程（ｉ）を参照のこと）を加え、この合わせた混合物を７０℃まで４時間加熱した。この反応を、移動相Ｘ：ＤＣＭ１：１（ｖ／ｖ）（ここでＸは、クロロホルム：メタノール：濃アンモニア８０：１８：２（ｖ／ｖ）である）のシリカプレートを使用するＴＬＣによりモニターした。視覚化は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）と過マンガン酸カリウム水溶液での染色によった。これにより、出発材料の完全な消失と表題化合物の出現が示された。この反応混合物を冷やし、珪藻土に通して濾過し、エタノール（６２０ｍＬ，４．０容量）で洗浄した。これにより、表題化合物（推定２５４．３８ｇ，１００％，２．４Ｌ，反応後処理について１．０重量／容量）の溶液を得た。この溶液を、減圧蒸留用に設定したフラスコへ入れた。このフラスコの側面上に目盛線を付けた。溶媒（１２５０ｍＬ）を５０℃〜３５℃，３２０ミリバール〜１００ミリバールで除去した。次いで、４−メチルペンタン−２−オール（１５００ｍＬ）を加えて、先の目盛線に到達させた。溶媒（１２５０ｍＬ）を３５℃〜８０℃，２２０ミリバール〜４０ミリバールで除去した。さらに４−メチルペンタン−２−ｏｌ（１５００ｍＬ）を加え、先の目盛線に到達させた。溶媒（１２５０ｍＬ）を６２℃〜７６℃，１００ミリバール〜９０ミリバールで除去した。合わせた混合物を２５℃未満へ冷やし、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，１．２７Ｌ，５．０容量）を加えた。層を分離させ、有機層を珪藻土に通して濾過し、澄明な溶液（１．２Ｌ）を得た。この溶液を、減圧蒸留用に設定した清潔なフラスコへ入れた。溶媒（４５０ｍＬ）を５２℃〜５５℃，９０ミリバール〜３５ミリバールで除去した。理論的には、このとき生成物は２容量の４−メチルペンタン−２−オール中に残っていた。ジ−ｎ−ブチルエーテル（１．２７Ｌ，５容量）を加え、この溶液を室温へゆっくり冷やすと、これにより沈殿が生じた。この混合物を室温から約１０℃へ冷やした。生成物を濾過により採取し、ジ−ｎ−ブチルエーテル（３２０ｍＬ，１．２５容量）及び４−メチルペンタン−２−オール（１３０ｍＬ，０．５０容量）の予め混合した溶液で洗浄した。湿った生成物を一定重量になるまで５５℃で真空乾燥させ、表題化合物（１９３．６ｇ，７６％）を白い固形物として得た。
【０１３３】
融点：９９〜１０１℃．
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.41 (9H, s), 2.3-2.75 (6H, m), 2.75-3.0 (5H, m), 3.1-3.38(3H, m), 3.88 (2H, s), 3.95-4.19 (3H, m), 5.85 (1H, bs), 6.99 (2H, d), 7.6 (2H, d)．
化合物Ｄの結晶化
化合物Ｄ（上記に記載の手順に類似して製造した（特に、上記の製法Ｄ（ｉｖ）、方法ＩＩＩを参照のこと）；１４．２９ｇ）、イソプロパノール（２８ｍＬ）、及びジイソプロピルエーテル（１４０ｍＬ）の混合物を８０℃まで加熱した。この溶液を熱いまま濾過してそれを澄明にしてから、８０℃まで再加熱した。次いで、この溶液を室温へ冷やすと、ここで沈殿が生じはじめた。２時間撹拌した後で、沈殿物を濾過により採取し、イソプロパノール：イソプロピルエーテル（１：６，７０ｍＬ）で洗浄してから、フィルター上で吸引乾燥させた。この湿った生成物を７０℃で一晩真空乾燥させ、結晶性化合物Ｄ（１０．１ｇ，７０％）を白い固形物として得た。
【０１３４】
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.41 (9H, s), 2.3-2.75 (6H, m), 2.75-3.0 (5H, m), 3.1-3.38(3H, m), 3.88 (2H, s), 3.95-4.19 (3H, m), 5.85 (1H, bs), 6.99 (2H, d), 7.6 (2H, d)．
化合物Ａの他の塩の製造
化合物Ａのパラトルエンスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフト酸、１，５−ナフタレン−スルホン酸、及び２−メシチレンスルホン酸の塩は、化合物Ａ（上記の製法Ａの記載に類似した技術を使用して製造した）を酢酸エチルに溶かし、適正な酸のメタノール溶液を加え、続いて標準的な後処理と単離をすることによって製造した。安息香酸、パラヒドロキシベンゼンスルホン酸、及び１，５−ナフタレンジスルホン酸の塩も同様のやり方で製造した。
【０１３５】
化合物Ｃの塩の製造
化合物Ｃのメタンスルホン酸及びパラトルエンスルホン酸の塩は、化合物Ｃ（上記に類似した技術を使用して製造した）をメタノールに溶かし、適正な酸を直接加え、続いて標準的な後処理と単離をすることによって製造した。
【０１３６】
化合物Ｄの塩の製造
化合物Ｄのメタンスルホン酸及び馬尿酸の塩は、化合物Ｄ（上記に類似した技術を使用して製造した）をメタノールに溶かし、適正な酸を加え（メタンスルホン酸の場合は直接、そして、馬尿酸の場合はメタノール溶液において）、続いて標準的な後処理と単離をすることによって製造した。メタンスルホン酸塩はまた、化合物Ｄを酢酸エチルに溶かし、メタンスルホン酸を酢酸エチル溶液として加え、続いて種入れ（seeding）、標準的な後処理及び単離をすることによって製造した。１，５−ナフタレンジスルホン酸、テレフタル酸、コハク酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−パラトルオイル−Ｄ−酒石酸、及びパモ酸の塩は、同様のやり方で製造した。化合物Ｄのヘミコハク酸塩は、化合物Ｄとコハク酸をイソプロパノールに溶かし、続いて種入れ、標準的な後処理及び単離をすることによって製造した。Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、２，２，３，３−テトラメチル−１，４−ジブタン酸、及び１，２−シクロペンタンジカルボン酸の塩は、化合物Ｄを酢酸エチルに溶かし、適正な酸をメタノール溶液として加え、溶媒の共蒸発、さらなる酢酸エチルの追加、結晶化、標準的な後処理及び単離によって製造した。
【０１３７】
化合物Ｄ、［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］酢酸塩は、以下のように製造した：
（ａ）［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］酢酸メチルエステル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）に次いでトリエチルアミン（１１．２ｍＬ，７９．６ミリモル、２．０当量）をグリシンメチルエステル塩酸塩（５．０ｇ，３９．８ミリモル、１．０当量）へ加えた。この混合物を撹拌し、氷／メタノール浴を使用して５℃へ冷やした。塩化ビフェニル−４−カルボニル（８．２６ｇ，３９．８ミリモル、１．０当量）のジクロロメタン（２５ｍＬ）懸濁液を２２分にわたり加えた。この混合物を−５℃で３時間撹拌してから、室温で一晩（１６時間）撹拌した。水（７５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間速やかに撹拌した。層を分離させた。有機層を水（７５ｍＬ）で洗浄してから、回転蒸留器を使用して蒸発乾固させ、オフホワイトの固形物（６．５８ｇ，６２％）を得た。
【０１３８】
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 3.82 (s, 3H), 4.29 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 3H), 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4Hz, 2H)．
融点：１２７〜１２８℃．
（ｂ）［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］酢酸
［ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］酢酸メチルエステル（６．５８ｇ，２５ミリモル、１．０当量；上記の工程（ａ）より）に次いで水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，８４ｍＬ，５０ミリモル、２．０当量）をフラスコへ加えた。油浴を使用して、この混合物を５０℃まで５時間加熱した。次いで、この溶液を室温で一晩（１６時間）撹拌した。冷やすとすぐに、白い沈殿が生じた。氷／水浴を使用して、この混合物をさらに５℃まで冷やした。温度が１０℃より上昇しないことを確実にしながら、この冷却溶液へ濃塩酸（８ｍＬ）をごくゆっくり加えた。この混合物を１５分間撹拌してから濾過した。白い固形物を３０分間風乾させてから４０℃で１６時間真空乾燥させ、オフホワイトの固形物（５．７５ｇ，９３％）を得た。
【０１３９】
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 3.95 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.35-7.5 (m, 3H), 7.7-7.8 (m, 4H), 7.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 12.58 (s, 1H)．
融点：２１７〜２１７．５℃．
（ｃ）［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］酢酸の再結晶
［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］酢酸（５．０ｇ，上記の工程（ｂ）より）へメタノール（１００ｍＬ，２０容量）を加えた。この混合物を、撹拌しながら、油浴を使用して６２℃まで加熱した。生じた薄橙色の溶液をこの温度に１０分間保った。この溶液を室温へ冷やしてから、氷／水浴を使用してさらに５℃まで冷やした。ほぼ３０℃で結晶化がはじまった。この沈殿物を濾過により採取し、１５分間風乾燥させてから、４０℃で２６時間真空乾燥させ、無色の結晶（２．９ｇ，５８％）を得た。
【０１４０】
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 3.95 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.35-7.5 (m, 3H), 7.7-7.8 (m, 4H), 7.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 12.58 (s, 1H)．
（ｄ）化合物Ｄ、［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］酢酸塩
［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］酢酸（１．１４ｇ，上記の工程（ｂ）又は（ｃ）を参照のこと）と化合物Ｄ（２ｇ，上記に記載の方法に類似して製造した）を温イソプロパノール（４０ｍＬ）に溶かした。室温へ冷やすとすぐに結晶性の沈殿が生じ、これを濾過し、イソプロパノール（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥させた。４０℃で６時間真空乾燥させて、該塩（２．５０ｇ，８０％）を無色の結晶性固形物として得た。
【０１４１】
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 1.34 (9H, s), 2.25 (2H, t), 2.3-2.5 (4H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 2.85-3.0 (4H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.82 (2H, s), 3.88 (2H, d), 3.95-4.05 (2H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 6.65 (1H, t), 7.14 (2H, d), 7.35-7.55 (3H, m), 7.7-7.85 (6H, m), 7.96 (2H, d), 8.75 (1H, t)．
融点：１４３〜１４３．５℃．
化合物Ｄ、（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）酢酸塩は、以下のように製造した：
（ａ）（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）酢酸メチルエステル
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に次いでトリエチルアミン（３３．０ｍＬ，２３４ミリモル、２．０当量）をグリシンメチルエステル塩酸塩（１４．７ｇ，１１７ミリモル、１．０当量）へ加えた。この混合物を撹拌し、氷／水浴を使用して２℃へ冷やした。塩化３，４−ジクロロベンゾイル（２４．５５ｇ，１１７ミリモル、１．０当量）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を７分にわたり加えた。この混合物を２℃で１時間撹拌してから、室温で一晩（１６時間）撹拌した。水（２２５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間速やかに撹拌した。層を分離させた。有機層を水（２２５ｍＬ）で洗浄してから、回転蒸留器を使用して蒸発乾固させ、オフホワイトの固形物を得た。この単離固形物（２６．１８ｇ，８５％）を、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３００ｍＬ，１０容量）とともにジクロロメタン（３００ｍＬ，１０容量）へ加えた。下の有機層を真空で濃縮乾固させた（２５．９１ｇ，８４％）。
【０１４２】
融点：１３３．２〜１３４．３℃．
δ_H(300 MHz, CDCl₃) 3.66 (1H, s, CH₃), 4.03 (2H, d, J = 6, CH₂), 7.78- 7.87 (2H, m, CH), 8.100 (1H, s, CH), 9.18 (1H, t, J = 5.7, NH)．
（ｂ）（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）酢酸
（３，３−ジクロロベンゾイルアミノ）酢酸メチルエステル（２５．９１ｇ，１００ミリモル，１．０当量；上記の工程（ａ）を参照のこと）に次いで水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，１９８ｍＬ，２００ミリモル、２．０当量）をフラスコへ加えた。油浴を使用して、この混合物を５０℃まで２時間加熱した。冷やすとすぐに、白い沈殿が生じた。氷／水浴を使用して、この混合物をさらに５℃まで冷やした。温度が１０℃より上昇しないことを確実にしながら、この冷却溶液へ濃塩酸（６０ｍＬ）をごくゆっくり加えた。この混合物を１０分間撹拌してから濾過した。白い固形物を１５分間風乾させてから４０℃で１６時間真空乾燥させ、オフホワイトの固形物（１９．１５ｇ，７８％）を得た。
【０１４３】
融点：１４０．０〜１４０．３℃．
δ_H(300 MHz, DMSO-D₆) 3.94 (2H, d, J = 6, CH₂), 7.77- 7.87 (2H, m, CH), 8.10 (1H, s, CH), 9.06 (1H, t, J = 6), 12.66 (1H, bs, OH)．
（ｃ）化合物Ｄ，（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）酢酸塩
（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）酢酸（０．５６ｇ，上記の工程（ｂ）を参照のこと）と化合物Ｄ（１．０２ｇ；上記に記載の方法に類似して製造した）を温酢酸エチル（４ｍＬ）に溶かした。室温へ冷やすとすぐに結晶性の沈殿が生じ、これを濾過し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥させた。４０℃で一晩真空乾燥させて、表題の塩（０．９２ｇ，５８％）を無色の結晶性固形物として得た。
【０１４４】
融点：１２８．５〜１３０．５℃．
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ 1.34 (9H, s), 2.26 (2H, t), 2.3-2.5 (3H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 2.85-3.0 (4H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.8-3.9 (4H, m), 4.01 (2H, d), 4.1-4.2 (1H, m), 6.69 (1H, t), 7.12 (2H, d), 7.7-7.8 (3H, m), 7.84 (1H, dd), 8.09 (1H, dd) 8.92 (1H, t)．
化合物Ｄ，［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］酢酸塩は、以下のように製造した：
（ａ）［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］酢酸メチルエステル
ジクロロメタン（６６ｍＬ）に次いでトリエチルアミン（１４．６ｍＬ，１０５ミリモル，２．０当量）をグリシンメチルエステル塩酸塩（６．６１ｇ，５２．５ミリモル、１．０当量）へ加えた。トリエチルアミンを加えるとすぐに白い沈殿が現れ、この溶液はより濃厚になった。この混合物を撹拌し、氷／水浴を使用して２℃へ冷やした。塩化２−ナフトイル（１０．０７ｇ，５２．５ミリモル、１．０当量）のジクロロメタン（３３ｍＬ）溶液を１５分にわたり加えた。この薄褐色の混合物を５℃で２５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間速やかに撹拌した。層を分離させた。有機層を水酸化ナトリウム（１Ｍ，１００ｍＬ）で洗浄してから、回転蒸留器を使用して蒸発乾固させ、オフホワイトの固形物（１２．２１ｇ，９６％）を得た。
【０１４５】
融点：１１７．７〜１１８．１℃．
δ_H(400 MHz, DMSO-D₆) 3.68 (3H, s, CH₃), 4.08 (2H, d, J = 4.5, CH₂), 7.59- 7.66 (2H, m, CH), 7.935- 8.015 (4H, m, CH), 8.491 (1H, s, CH), 9.124 (1H, t, J = 45.6, NH)．
（ｂ）［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］酢酸
［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］酢酸メチルエステル（１０．０３ｇ，４１ミリモル，１．０当量；上記の工程（ａ）を参照のこと）に次いで、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，１２０ｍＬ，１２３ミリモル、３．０当量）をフラスコへ加えた。油浴を使用して、この混合物を５５℃まで２時間加熱した。氷／水浴を使用して、この混合物を５℃まで冷やした。温度が１０℃より上昇しないことを確実にしながら、この冷却溶液へ濃塩酸（５０ｍＬ）をごくゆっくり加えた。濃黄色の沈殿が生じた。この混合物を１０分間撹拌してから濾過した。この黄色い固形物を１５分間風乾させてから、４０℃で１６時間真空乾燥させた（８．７３ｇ，９３％）。この副題化合物の一部（５．０ｇ，２２ミリモル）へメタノール（５０ｍＬ，１０容量）と水（１００ｍＬ，２０容量）を加えた。この混合物を、撹拌しながら、油浴を使用して７０℃まで加熱した。この溶液をこの温度に１０分間保ってから、氷／水浴を使用してさらに５℃まで冷やした。ほぼ３０℃で結晶化がはじまった。この沈殿物を濾過により採取し、１５分間風乾燥させてから、４０℃で２時間真空乾燥させた（３．２ｇ，６４％）。単離した副題化合物（３．２ｇ，０．０１４モル、６４％）を水（１００ｍＬ，２０容量）及びメタノール（５０ｍＬ，１０容量）へ加えた。この混合物を７０℃まで加熱し、固形物を溶かした。この溶液を室温へ冷やすと、冷却後すぐに結晶化が起きた。この混合物をさらに２℃へ冷やしてから、焼結漏斗を使用して濾過した。この固形物を１０分間風乾させてから、４０℃で１６時間真空乾燥させた（２．２１ｇ，４４％）。
【０１４６】
融点：１６７．１〜１６７．４℃．
δ_H(400 MHz, DMSO-D₆) 3.98 (2H, d, J = 5.6, CH₂), 7.58-7.65 (2H, m, CH), 7.95- 8.05 (4H, m, CH), 8.49 (1H, s, CH), 8.99 (1H, t, J = 5.6, NH), 12.63 (1H, bs, OH)．
（ｃ）化合物Ｄ、［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］酢酸塩
［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］酢酸（０．５１ｇ，上記の工程（ｂ）を参照のこと）と化合物Ｄ（１．０１ｇ；上記に記載の方法に類似して製造した）を１００℃でメチルイソブチルケトン（３０ｍＬ）に溶かした。室温へ冷やすとすぐに結晶性の沈殿が生じ、これを濾過し、アセトン（２５ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥させた。４０℃で週末にわたり真空乾燥させ、表題の塩（１．１７ｇ，７７％）を無色の結晶性固形物として得た。
【０１４７】
融点：１３８．５〜１４０℃．
¹H-NMR (300MHz, DMSO-D₆) δ 1.34 (9H, s), 2.25 (2H, t), 2.3-2.5 (4H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 2.85-3.0 (4H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.81 (2H, s), 3.92 (2H, d), 3.95-4.05 (2H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 6.68 (1H, t), 7.11 (2H, d), 7.5-7.7 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 7.9-8.1 (4H, m), 8.47 (1H, d), 8.85 (1H, t).
錠剤の製造
錠剤は、標準法に従って、標準的な打錠機（ＫｉｌｉａｎＳＰ３００）を使用して製造した。
【０１４８】
高分子、薬物、及び、存在するならば、他の賦形剤の混合物を、適宜、標準技術を使用して、（例えば乳鉢において）乾式混合するか、又は湿式若しくは乾式造粒した。小スケールでのエタノール及び水造粒に関しては、有効成分、ポリマー、及び、適宜さらなる賦形剤を乳鉢において一緒に乾式混合した。適正量の溶媒を混合しながら加えた。顆粒は５０℃で１６時間乾燥させた。
【０１４９】
試験法
錠剤の薬物／時間放出プロフィールは、米国薬局方「方法ＩＩ」（ヨーロッパ薬局方のパドル法）、ＵＶ検出器付き装置、及び（他に特定しなければ）５０ｒｐｍのパドル速度を使用して決定した。錠剤を含有するバスケット（Int. J. Pharm., 60 (1990) 151 を参照のこと）をパドル上１ｃｍに置いた。放出媒体はリン酸緩衝液（ｐＨ＝６．８）又はＨＣｌ（ｐＨ＝１．０）であった。放出浴における温度は３７℃であった。放出媒体の容量は、他に特定しなければ、１０００ｍＬであった。
【０１５０】
材料
他に特定しなければ、ＨＰＭＣポリマーは信越化学から入手した（商標ＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＴＭ）。特級とそのＵＳＰ同等物を以下に（開示される最初のときに１回だけ）明記する。
【０１５１】
実施例１
ＨＰＭＣ（６５ＳＨ１５００；ＵＳＰＨＰＭＣ２９０６に同等、１５００ｃｐｓ）を化合物Ａ（フリー塩基とそのベンゼンスルホン酸塩）と一緒に１：１の重量比で乾式混合した。ＫｉｌｉａｎＳＰ３００を使用する直接圧縮により錠剤（直径１０ｍｍ）を製造した。最終の錠剤重量は約２５０ｍｇであった。薬物放出プロフィール（ｐＨ１．０及び６．８）を決定し、図１（ａ）及び１（ｂ）に示す。
【０１５２】
実施例２
ポリマー（ＨＥＣ（ＮＡＴＲＡＳＯＬ（登録商標）２５０ＭＰｈａｒｍ；Ａｑｕａｌｏｎ）及びＰＥＯ（ＭＷ４ｘ１０^６ｇ／モル；ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ユニオンカーバイド）を個別に化合物Ａ（フリー塩基とそのベンゼンスルホン酸塩）と一緒に１：１の重量比で乾式混合した。ＫｉｌｉａｎＳＰ３００を使用して錠剤（直径１０ｍｍ）を製造した。最終の錠剤重量は約２５０ｍｇであった。ＨＥＣ錠剤は、それを１０％ＨＰＭＣ（ＵＳＰＨＰＭＣ２９１０に同等、６ｃｐｓ）の水溶液に入れ、室温で風乾させることによって、ＨＰＭＣ（粘度６ｃｐｓ）でコートした。薬物放出プロフィール（ｐＨ１．０及び６．８）を決定し、図２（ａ）〜２（ｄ）に示す。
【０１５３】
実施例３
化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（４５ｍｇ／錠）、ＨＰＭＣ（６５ＳＨ４００；ＵＳＰＨＰＭＣ２９０６に同等、４００ｃｐｓ；３５ｍｇ／錠）、リン酸カルシウム（１０ｍｇ／錠）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ９０（ＢＡＳＦ）；８ｍｇ／錠）、及びＰＲＵＶ（登録商標）（ステアリルフマル酸ナトリウム；ＰｅｎｗｅｓｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；２ｍｇ／錠）の別々のバッチを一緒に乾式混合した。第一バッチでは、乾式混合した材料のＫｉｌｉａｎＳＰ３００を試用する直接圧縮により錠剤を製造した。第二バッチでは、乾式混合物をエタノール造粒して乾燥させた。第三バッチでは、乾式混合物を水造粒して乾燥させた。次いで、ＫｉｌｉａｎＳＰ３００を使用して、顆粒を圧縮した。錠剤重量はいずれの場合も約１００ｍｇであった。この３つのバッチについて薬物放出プロフィールを決定し、図３に示す。
【０１５４】
実施例４
異なる分子量を有するＨＰＭＣ（６５ＳＨ５０（ＵＳＰＨＰＭＣ２９０６に同等、５０ｃｐｓ）、６５ＳＨ４００、及び６５ＳＨ１５００）、及び／又は異なる置換の程度を有するＨＰＭＣ（６０ＳＨ５０（ＵＳＰＨＰＭＣ２９１０に同等、５０ｃｐｓ）、６５ＳＨ、及び９０ＳＨ１００（ＵＳＰＨＰＭＣ２２０８に同等、１００ｃｐｓ）を化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩と一緒に１：１の重量比で乾式混合した。ＫｉｌｉａｎＳＰ３００を使用して錠剤（直径１０ｍｍ）を製造した。錠剤重量は約２５０ｍｇであった。異なる置換の程度を有する製剤（ｐＨ１．０（図４（ａ）を参照のこと）とｐＨ６．８（図４（ｂ）を参照のこと））について、そして、異なる分子量を有する製剤（ｐＨ６．８（図４（ｃ）を参照のこと））について薬物放出プロフィールを決定した。
【０１５５】
実施例５
ＨＰＭＣ（６０ＳＨ１００００；ＵＳＰＨＰＭＣ２９１０に同等、１０，０００ｃｐｓ）を化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩と一緒に異なる重量比（塩２５％、塩６０％、及び塩７５％）で乾式混合した。ＫｉｌｉａｎＳＰ３００を使用して錠剤を直接圧縮した。最終の錠剤重量はいずれの場合も約９０ｍｇであった。薬物放出プロフィール（２５ｒｐｍのパドル速度；ｐＨ６．８）を決定し、図５に示す。
【０１５６】
実施例６
異なる分子量を有するＨＰＭＣ（６０ＳＨ５０と６０ＳＨ１００００）を１：０、１：２、２：１、及び０：１の重量比で一緒に乾式混合した．これらの組み合わせ物を化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩と一緒に乾式混合した。水（全乾燥重量に対して約４０％の水分）を使用してこの混合物を造粒し、乾燥させた。ＫｉｌｉａｎＳＰ３００を使用して錠剤（直径８．５ｍｍ）を製造した。最終の錠剤重量は約１７５ｍｇであった。従って、塩の形態での薬物の用量は７０ｍｇであった。薬物放出プロフィール（ｐＨ６．８）を決定し、図６に示す。この場合、放出媒体の容量は５００ｍＬであった。
【０１５７】
実施例７
ＨＰＭＣ（６５ＳＨ１５００）を化合物Ａ（フリー塩基とそのベンゼンスルホン酸塩）と一緒に１：１の重量比で乾式混合した。ＫｉｌｉａｎＳＰ３００を使用して錠剤（直径２０ｍｍ）を製造した。最終の錠剤重量は約１０００ｍｇであった。薬物（フリー塩基又は塩）の用量は５００ｍｇであった。薬物放出プロフィール（ｐＨ６．８）を決定し、図７に示す。
【０１５８】
実施例８
あるグレードのＨＰＭＣ（ＭＥＴＨＯＣＥＬ^ＴＭＫ１００ＬＶＣＲグレード、ＵＳＰＨＰＭＣ２２０８に同等、１００ｃｐｓ、ダウ）の５２．５ｇ、別のグレードのＨＰＭＣ（ＭＥＴＨＯＣＥＬ^ＴＭＫ４Ｍグレード、ＵＳＰＨＰＭＣ２２０８に同等、４０００ｃｐｓ、ダウ）の７８．７ｇ、及び化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の８７．５ｇを、インペラーに４翼が付いた混合機（ＢｒａｕｎＣｏｍｂｉＭａｘ７５０）において一緒に乾式混合した。１０８．０ｇの水をノズルにより混合機へ吹き付けた（２５ｍＬ／分）。５０ｍ^３／時間の床速度と６０℃の挿入温度を使用し、流動床（ＧｌａｔｔＧＰＣＧ１）を使用して顆粒を乾燥させた。流動床は約１４分後に停めた。この時点で、床の温度は４７℃であった。この乾燥顆粒を篩い（１ｍｍ）に通過させ、フードプロセッサーにおいて１．９３ｇのステアリルフマル酸ナトリウムと混合した（ステアリルフマル酸ナトリウムは１ｍｍ篩いを使用して予め篩い処理した）。この滑沢顆粒から、６脚（ステーション）付き打錠機（ＫｏｒｓｃｈＰＨ１０６−３）を使用して錠剤を製造した。錠剤の形状に窪みを入れ、そのサイズは直径８ｍｍ、高さ約４ｍｍであった。重量は１８４ｍｇであった。薬物放出プロフィール（ｐＨ６．８）を決定し、図８に示す。
【０１５９】
実施例９
ＨＰＭＣ（６５ＳＨ５０）を化合物Ｄ（フリー塩基）と一緒に１：１の重量比で乾式混合した。ＫｉｌｉａｎＳＰ３００を使用する直接圧縮により錠剤（直径１０ｍｍ）を製造した。最終の錠剤重量は約２５０ｍｇであった。薬物放出プロフィール（ｐＨ１．０及び６．８）を決定し、図９に示す。
【０１６０】
実施例１０
１２０ｍｇのＨＰＭＣ（６０ＳＨ５０）と１２０ｍｇのＨＰＭＣ（６０ＳＨ１００００）を１０ｍｇの化合物Ｄ（フリー塩基）と一緒に乾式混合した。ＫｉｌｉａｎＳＰ３００を使用する直接圧縮により錠剤（直径１０ｍｍ）を製造した。最終の錠剤重量は約２５０ｍｇであった。薬物放出プロフィール（ｐＨ１．０及び６．８）を決定し、図１０に示す。
【０１６１】
実施例１１
異なる分子量を有するＨＰＭＣポリマー（６０ＳＨ５０と６０ＳＨ１００００）を３：１の重量比で一緒に乾式混合した。この生じたポリマー混和物を、化合物Ｄ（フリー塩基）、並びに、化合物Ｄの以下の塩と一緒に乾式混合した：ヘミコハク酸塩、メタンスルホン酸塩、（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）酢酸塩、及び（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ−パラトルオイル−Ｄ−酒石酸塩（上記に記載のように製造した）。ＫｉｌｉａｎＳＰ３００を使用する直接圧縮によりそれぞれ個別の組み合わせの錠剤（直径８ｍｍ）を製造した。最終の錠剤重量は約１２５ｍｇであった。薬物の用量は（フリー塩基に関して）１０ｍｇであった。薬物放出プロフィール（ｐＨ６．８）を決定し、図１１に示す。
【０１６２】
実施例１２
ＨＰＭＣ（６０ＳＨ１００００）をそのフリー塩基形態の化合物Ｄ、並びに化合物Ｄの以下の塩とともに６０：４０（ポリマー：薬物）の重量比で乾式混合した：ヘミコハク酸塩、メタンスルホン酸塩、及び（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ−パラトルオイル−Ｄ−酒石酸塩（上記に記載のように製造した）。ＫｉｌｉａｎＳＰ３００を使用する直接圧縮によりそれぞれ個別の組み合わせの錠剤（直径８ｍｍ）を製造した。錠剤重量は、該塩基及び該塩の異なる分子量に依存して１２５ｍｇと１７８．８ｍｇの間で変動した。薬物の用量は（フリー塩基に関して）５０ｍｇであった。薬物放出プロフィール（ｐＨ６．８）を決定し、図１２に示す。
【０１６３】
実施例１３
ＨＰＭＣ（６０ＳＨ１００００）を化合物Ｄ（フリー塩基）とともに以下の重量比で乾式混合した：９０：１０、８０：２０、７０：３０、６０：４０、５０：５０、４０：６０、及び３０：７０。ＫｉｌｉａｎＳＰ３００を使用する直接圧縮により錠剤（直径８ｍｍ）を製造した。最終の錠剤重量は約１２５ｍｇであった。薬物の用量は１２．５ｍｇと８７．５ｍｇの間で変動した。薬物放出プロフィール（ｐＨ６．８）を決定し、図１３に示す。
【０１６４】
実施例１４
ＨＰＭＣ（６０ＳＨ１００００）を化合物Ｄ（フリー塩基）とともに９６：４、７０：３０、６０：４０、及び５０：５０の重量比で乾式混合した。ＫｉｌｉａｎＳＰ３００を使用する直接圧縮により錠剤（直径１２ｍｍ）を製造した。最終の錠剤重量は約６２５ｍｇであった。薬物の用量は２５ｍｇと１８７．５ｍｇの間で変動した。薬物放出プロフィール（ｐＨ６．８）を決定し、図１４に示す。
【０１６５】
実施例１５
ＨＰＭＣ（６０ＳＨ１００００）を化合物Ｄ（フリー塩基）とともに３７．５：６２．５、５３．３：４６．７、６０：４０、６１．８：３８．１、６６．７：３３．３、６９．７：３０．３、７８．７：２１．７、８０：２０、及び８３．３：１６．７の重量比で乾式混合した。ＫｉｌｉａｎＳＰ３００を使用する直接圧縮により錠剤（直径８ｍｍ）を製造した。最終の錠剤重量は８０ｍｇと３００ｍｇの間で変動した。薬物放出プロフィール（ｐＨ６．８）を決定し、図１５に示す。
【０１６６】
実施例１６
キサンタンゴム（ＸＡＮＴＵＲＡＬ（登録商標）１８０；ＣＰＫｅｌｃｏ）を化合物Ｄ（フリー塩基）とともに９０：１０、８０：２０、７０：３０、及び６０：４０の重量比で乾式混合した。ＫｉｌｉａｎＳＰ３００を使用する直接圧縮により錠剤（直径８ｍｍ）を製造した。最終の錠剤重量は約１２５ｍｇであった。化合物Ｄ（フリー塩基）の用量は１２．５ｍｇと５０ｍｇの間で変動した。薬物放出プロフィール（ｐＨ６．８）を決定し、図１６に示す。
【０１６７】
実施例１７
３７５ｍｇのキサンタンゴム（ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）ＲＤ；ＣＰＫｅｌｃｏ）を２５０ｍｇの化合物Ｄ（フリー塩基）とともに乾式混合した。ＫｉｌｉａｎＳＰ３００を使用する直接圧縮により錠剤（直径１２ｍｍ）を製造した。最終の錠剤重量は６２５ｍｇであった。薬物放出プロフィール（ｐＨ６．８）を決定し、図１７に示す。
【０１６８】
実施例１８
キサンタンゴム（ＸＡＮＴＵＲＡＬ（登録商標）１８０；ＣＰＫｅｌｃｏ）を化合物Ｄ（フリー塩基）とともに４０：６０、３３．３：６６．７、２５：７５、及び２０：８０の比で乾式混合した。ＫｉｌｉａｎＳＰ３００を使用する直接圧縮により錠剤（直径８ｍｍ）を製造した。最終の錠剤重量は１２５ｍｇと１５０ｍｇの間で変動した。薬物放出プロフィール（ｐＨ６．８）を決定し、図１８に示す。
【０１６９】
実施例１９
ＨＰＭＣ（６０ＳＨ１００００）を化合物Ｄのメタンスルホン酸塩とともに３０．４：１２１．６、４５．６：１０６．４、及び６０．８：９１．２の重量比で乾式混合した。ＫｉｌｉａｎＳＰ３００を使用する直接圧縮により錠剤（直径８ｍｍ）を製造した。最終の錠剤重量は１５２ｍｇであった。薬物放出プロフィール（ｐＨ１．０及び６．８）を決定し、図１９に示す。
【０１７０】
実施例２０
ＨＰＭＣ（６０ＳＨ１００００）を化合物Ｄのメタンスルホン酸塩とともに２２８：５３２、３０４：４５６、及び３８０：３８０の重量比で乾式混合した。ＫｉｌｉａｎＳＰ３００を使用する直接圧縮により錠剤（直径１２ｍｍ）を製造した。最終の錠剤重量は７６０ｍｇであった。薬物放出プロフィール（ｐＨ１．０及び６．８）を決定し、図２０に示す。
【０１７１】
略号
ＡＰＩ＝大気圧イオン化（ＭＳ関連）
ｂｒ＝ブロード（ＮＭＲ関連）
ｄ＝二重項（ＮＭＲ関連）
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄｄ＝二重項の二重項（ＮＭＲ関連）
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｅｑ．＝当量
ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー
ｈ＝時間
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ＝工業用メチルアルコール
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＫＦ＝カールフィッシャー
ｍ＝多重項（ＮＭＲ関連）
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ．＝分
ｍ．ｐ．＝融点
ＭＳ＝質量分析法
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム担持カーボン
ｑ＝四重項（ＮＭＲ関連）
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重項（ＮＭＲ関連）
ｔ＝三重項（ＮＭＲ関連）
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外線
頭字語のｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−は、その通常の意味を有する：即ち、ノルマル、二級、イソ、及び三級。
【図面の簡単な説明】
【０１７２】
【図１（ａ）】図１（ａ）は、特級のＨＰＭＣポリマー（ＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＴＭ６５ＳＨ１５００；信越化学）から製造した錠剤からの化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の異なるｐＨでの薬物放出プロフィール（１００％へスケール調整）を示す。
【図１（ｂ）】図１（ｂ）は、特級のＨＰＭＣポリマー（ＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＴＭ６５ＳＨ１５００；信越化学）から製造した錠剤からのフリー塩基形態の化合物Ａの異なるｐＨでの薬物放出プロフィール（１００％へスケール調整）を示す。
【図２（ａ）】図２（ａ）は、特級のＰＥＯポリマー（分子量４ｘ１０^６ｇ／モル）から製造した錠剤からの化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の異なるｐＨでの薬物放出プロフィール（１００％へスケール調整）を示す。
【図２（ｂ）】図２（ｂ）は、特級のＨＥＣポリマー（ＮＡＴＲＡＳＯＬ（登録商標）２５０ＭＰｈａｒｍ）から製造した錠剤からの化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の異なるｐＨでの薬物放出プロフィール（１００％へスケール調整）を示す。
【図２（ｃ）】図２（ｃ）は、特級のＰＥＯポリマー（分子量４ｘ１０^６ｇ／モル）から製造した錠剤からのフリー塩基形態の化合物Ａの異なるｐＨでの薬物放出プロフィール（１００％へスケール調整）を示す。
【図２（ｄ）】図２（ｄ）は、特級のＨＥＣポリマー（ＮＡＴＲＡＳＯＬ（登録商標）２５０ＭＰｈａｒｍ）から製造した錠剤からのフリー塩基形態の化合物Ａの異なるｐＨでの薬物放出プロフィール（１００％へスケール調整）を示す。
【図３】図３は、特級のＨＰＭＣポリマー（ＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＴＭ６５ＳＨ４００；信越化学）から異なる方法により製造した錠剤からの化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩のｐＨ６．８での薬物放出プロフィール（１００％へスケール調整）を示す。
【図４（ａ）】図４（ａ）は、異なる置換の程度を有する３つの特級ＨＰＭＣポリマー（ＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＴＭ６０ＳＨ５０、ＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＴＭ６５ＳＨ５０、及びＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＴＭ９０ＳＨ１００；信越化学）から製造した錠剤からの化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩のｐＨ１．０での薬物放出プロフィール（１００％へスケール調整）を示す。
【図４（ｂ）】図４（ｂ）は、異なる置換の程度を有する３つの特級ＨＰＭＣポリマー（ＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＴＭ６０ＳＨ５０、ＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＴＭ６５ＳＨ５０、及びＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＴＭ９０ＳＨ１００；信越化学）から製造した錠剤からの化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩のｐＨ６．８での薬物放出プロフィール（１００％へスケール調整）を示す。
【図４（ｃ）】図４（ｃ）は、異なる分子量を有する３つの特級ＨＰＭＣポリマー（ＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＴＭ６５ＳＨ４００、ＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＴＭ６５ＳＨ５０、及びＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＴＭ６５ＳＨ１５００；信越化学）から製造した錠剤からの化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩のｐＨ６．８での薬物放出プロフィール（１００％へスケール調整）を示す。
【図５】図５は、特級のＨＰＭＣポリマー（ＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＴＭ６０ＳＨ１００００；信越化学）から製造した、異なる薬物：ポリマー比を含む錠剤からの化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩のｐＨ６．８での薬物放出プロフィールを示す。
【図６】図６は、特級のＨＰＭＣポリマー（ＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＴＭ６０ＳＨ５０とＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＴＭ６０ＳＨ１００００；信越化学）から、単独で、又は異なる重量比で一緒に乾式混合するかのいずれかで製造した錠剤からの化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩のｐＨ６．８での薬物放出プロフィールを示す。
【図７】図７は、特級のＨＰＭＣポリマー（ＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＴＭ６５ＳＨ１５００；信越化学）から製造した錠剤からの、フリー塩基形態とそのベンゼンスルホン酸塩としての化合物ＡのｐＨ６．８での薬物放出プロフィール（１００％へスケール調整）を示す。
【図８】図８は、特級のＨＰＭＣポリマー（ＭＥＴＨＯＣＥＬ^ＴＭＫ１００ＬＶＣＲとＭＥＴＨＯＣＥＬ^ＴＭＫ４Ｍ；ダウ）の混和物から製造した錠剤からの化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩のｐＨ６．８での薬物放出プロフィールを示す（６錠の平均）。
【図９】図９は、特級のＨＰＭＣポリマー（ＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＴＭ６５ＳＨ５０；信越化学）から製造した錠剤からの化合物Ｄ（フリー塩基）の異なるｐＨでの薬物放出プロフィールを示す。
【図１０】図１０は、特級のＨＰＭＣポリマー（ＭＥＴＨＯＣＥＬ^ＴＭ６０ＳＨ５０とＭＥＴＨＯＣＥＬ^ＴＭ６０ＳＨ１００００；信越化学）の混和物から製造した錠剤からの化合物Ｄ（フリー塩基）の異なるｐＨでの薬物放出プロフィールを示す。
【図１１】図１１は、特級のＨＰＭＣポリマー（ＭＥＴＨＯＣＥＬ^ＴＭ６０ＳＨ５０とＭＥＴＨＯＣＥＬ^ＴＭ６０ＳＨ１００００；信越化学）の混和物から製造した錠剤からの化合物Ｄ（フリー塩基とその様々な塩）のｐＨ６．８での薬物放出プロフィールを示す。
【図１２】図１２は、特級のＨＰＭＣポリマー（ＭＥＴＨＯＣＥＬ^ＴＭ６０ＳＨ１００００；信越化学）から製造した錠剤からの化合物Ｄ（フリー塩基とその様々な塩）のｐＨ６．８での薬物放出プロフィールを示す。
【図１３】図１３は、特級のＨＰＭＣポリマー（ＭＥＴＨＯＣＥＬ^ＴＭ６０ＳＨ１００００；信越化学）から製造した、異なる薬物：ポリマー比を含む錠剤（錠剤サイズ８ｍｍ；錠剤重量１２５ｍｇ；異なる薬物用量）からの化合物Ｄ（フリー塩基）のｐＨ６．８での薬物放出プロフィールを示す。
【図１４】図１４は、特級のＨＰＭＣポリマー（ＭＥＴＨＯＣＥＬ^ＴＭ６０ＳＨ１００００；信越化学）から製造した、異なる薬物：ポリマー比を含む錠剤（錠剤サイズ１２ｍｍ；錠剤重量６２５ｍｇ；異なる薬物用量）からの化合物Ｄ（フリー塩基）のｐＨ６．８での薬物放出プロフィールを示す。
【図１５】図１５は、特級のＨＰＭＣポリマー（ＭＥＴＨＯＣＥＬ^ＴＭ６０ＳＨ１００００；信越化学）から製造した、異なる薬物：ポリマー比を含む錠剤（錠剤サイズ８ｍｍ；異なる錠剤重量；同一の薬物用量）からの化合物Ｄ（フリー塩基）のｐＨ６．８での薬物放出プロフィールを示す。
【図１６】図１６は、特級のキサンタンゴム（ＸＡＮＴＵＲＡＬ（登録商標）１８０；ＣＰＫｅｌｃｏ）から製造した、異なる薬物：ポリマー比を含む錠剤（錠剤サイズ８ｍｍ；錠剤重量１２５ｍｇ；異なる薬物用量）からの化合物Ｄ（フリー塩基）のｐＨ６．８での薬物放出プロフィールを示す。
【図１７】図１７は、特級のキサンタンゴム（ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）Ｄ；ＣＰＫｅｌｃｏ）から製造した錠剤からの化合物Ｄ（フリー塩基）のｐＨ６．８での薬物放出プロフィールを示す。
【図１８】図１８は、特級のキサンタンゴム（ＸＡＮＴＵＲＡＬ（登録商標）１８０；ＣＰＫｅｌｃｏ）から製造した、異なる薬物：ポリマー比を含む錠剤（錠剤サイズ８ｍｍ；異なる錠剤重量；同一の薬物用量）からの化合物Ｄ（フリー塩基）のｐＨ６．８での薬物放出プロフィールを示す。
【図１９】図１９は、特級のＨＰＭＣポリマー（ＭＥＴＨＯＣＥＬ^ＴＭ６０ＳＨ１００００；信越化学）から製造した、異なる薬物：ポリマー比を含む錠剤（錠剤サイズ８ｍｍ；錠剤重量１５２ｍｇ；異なる薬物用量）からの化合物Ｄのメタンスルホン酸塩の異なるｐＨでの薬物放出プロフィールを示す。
【図２０】図２０は、特級のＨＰＭＣポリマー（ＭＥＴＨＯＣＥＬ^ＴＭ６０ＳＨ１００００；信越化学）から製造した、異なる薬物：ポリマー比を含む錠剤（錠剤サイズ１２ｍｍ；錠剤重量７６０ｍｇ；異なる薬物用量）からの化合物Ｄのメタンスルホン酸塩の異なるｐＨでの薬物放出プロフィールを示す。

Claims

４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル、２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、又は２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、又はこれら化合物のいずれかの製剤的に許容される塩を有効成分として含んでなる、修飾放出医薬組成物。
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル、２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、又は２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、又はこれら化合物のいずれかの製剤的に許容される塩を有効成分として、及び、製剤的に許容される担体及び／又は他の手段を含んでなり、該担体又は手段は該有効成分の修飾放出を（適宜）生じさせる、修飾放出医薬組成物。
有効成分が製剤的に許容される担体と一緒に提供される、請求項１又は請求項２に記載の組成物。
組成物が、有効成分の遅延及び／又は持続放出をもたらすように適合されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
放出が持続される、請求項４に記載の組成物。
経口投与に適合されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
有効成分がポリマーマトリックスに埋め込まれている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
親水ゲル化成分及び有効成分を含んでなるゲル化マトリックス修飾放出系の形態である、（請求項６に従属するような）請求項７に記載の組成物。
有効成分が４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル、又はその製剤的に許容される塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
有効成分がベンゼンスルホン酸塩又はトルエンスルホン酸塩の形態で提供される、請求項９に記載の組成物。
有効成分が４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル、ベンゼンスルホン酸塩である、請求項１０に記載の組成物。
有効成分が２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、又はその製剤的に許容される塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
有効成分が２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１２に記載の組成物。
有効成分が２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、メタンスルホン酸塩である、請求項１２に記載の組成物。
親水ゲル化成分が、マルトデキストリン、キサンタン、スクレログルカン、デキストラン、デンプン、アルギン酸塩、プルラン、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、アルブミン、ゼラチン、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ（アクリル酸）ナトリウム、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）、カルボキシポリメチレン、カルボマー、ポリビニルピロリドン、グアーゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ガッチ・ゴム、イナゴマメ（locust bean）ゴム、タマリンドゴム、ゲラン（gellan）ゴム、トラガカントゴム、寒天、ペクチン、グルテン、ポリ（ビニルアルコール）、エチレンビニルアルコール、ポリ（酸化エチレン）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウム、又はそれらのコポリマー若しくは単純混合物を含む、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
親水ゲル化成分が、キサンタン、ヒドロキシプロピルセルロース、マルトデキストリン、スクレログルカン、カルボキシポリメチレン、ポリ（酸化エチレン）、ヒドロキシエチルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はそれらのコポリマー若しくは単純混合物を含む、請求項１５に記載の組成物。
親水ゲル化成分がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１６に記載の組成物。
親水ゲル化成分の２％水溶液が３〜１５０，０００ｃｐｓの粘度を有する、請求項１７に記載の組成物。
粘度が１０〜１２０，０００ｃｐｓである、請求項１８に記載の組成物。
粘度が３０〜５０，０００ｃｐｓである、請求項１９に記載の組成物。
粘度が５０〜１５，０００ｃｐｓである、請求項２０に記載の組成物。
親水ゲル化成分が、異なる粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの混合物を含む、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
親水ゲル化成分が、米国薬局方標準置換型２２０８、２９０８、１８２８、及び／又は２９１０を充足する１つ以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
親水ゲル化成分がキサンタンを含む、請求項１６に記載の組成物。
親水ゲル化成分の１％水溶液が６０〜２，０００ｃｐｓの粘度を有する、請求項２４に記載の組成物。
粘度が６００〜１，８００ｃｐｓである、請求項２５に記載の組成物。
粘度が１，２００〜１，６００ｃｐｓである、請求項２６に記載の組成物。
組成物がさらに希釈剤を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
組成物がさらに滑沢剤を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
滑沢剤がステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムである、請求項２９に記載の組成物。
組成物がさらに滑り剤（glidant）を含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
滑り剤がコロイドシリカである、請求項３１に記載の組成物。
組成物がさらに結合剤を含む、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
結合剤が微結晶性セルロースである、請求項３３に記載の組成物。
請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の組成物であって、該組成物中の希釈剤、滑沢剤、滑り剤、及び／又は結合剤の全量が最大８５％ｗ／ｗまでである、前記組成物。
全量が０．５〜４５％ｗ／ｗの範囲にある、請求項３５に記載の組成物。
請求項７〜３６のいずれか１項に記載の組成物であって、該系中のポリマー又は親水ゲル化成分（適宜）の量が５〜９９．５％ｗ／ｗの範囲にある、前記組成物。
前記量が３０〜７０％ｗ／ｗの範囲にある、請求項３７に記載の組成物。
前記量が３５〜６５％ｗ／ｗの範囲にある、請求項３８に記載の組成物。
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物であって、該組成物中の有効成分の量が０．５〜８０％ｗ／ｗの範囲にある、前記組成物。
前記量が３〜７０％ｗ／ｗの範囲にある、請求項４０に記載の組成物。
前記量が５〜６５％ｗ／ｗの範囲にある、請求項４１に記載の組成物。
有効成分を担体と結びつける工程を含む、請求項２〜４２のいずれか１項に記載の組成物の製造法。
結びつける方法が、湿式若しくは乾式造粒、直接圧縮、又はこれらの方法の組合せを含む、請求項４３に記載の方法。
医薬品としての使用のための請求項１〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
不整脈の予防若しくは治療における使用のための請求項１〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
不整脈の予防若しくは治療における使用を目的とした医薬品の製造のための請求項１〜４２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
不整脈が心房性若しくは心室性不整脈である、請求項４７に記載の使用。
不整脈が心房細動である、請求項４７に記載の使用。
不整脈が心房粗動である、請求項４７に記載の使用。
不整脈の予防若しくは治療の方法であって、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の組成物の、そのような状態に罹患しているか、又はそれに罹患しやすい哺乳動物被検者への投与を含む、前記方法。
不整脈が心房性若しくは心室性不整脈である、請求項５１に記載の方法。
不整脈が心房細動である、請求項５１に記載の方法。
不整脈が心房粗動である、請求項５１に記載の方法。