JP4798814B2 - 食物摂取低減用のエキセンジンおよびそのアゴニストの使用 - Google Patents

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Description

本出願は、1997年1月7日に出願した米国仮出願番号60/034,905号、1997年8月8日に出願した米国仮出願番号60/055,404号、1997年11月14日に出願した米国仮出願番号60/066,029号、および1997年11月14日に出願した米国仮出願番号60/065,442号の利益を主張する。
発明の分野
本発明は、有効量のエキセンジン(exendin)またはエキセンジン・アゴニストを単独で、またはレプチン(leptin)もしくはアミリン・アゴニストのごとき満腹に影響する他の化合物または組成物と共に投与することを特徴とする、食物摂取を低減することによって緩和することができる症状または疾患を治療する方法に関する。該方法は、肥満症、2型糖尿病、摂食障害、インスリン抵抗性症候群を包含する、食物摂取の低減が価値のある症状または疾患を治療するのに有用である。該方法は、血漿脂質レベルを低下し、心臓病の危険性を低下し、食欲を低下させ、かつ対象の体重を低下するのにも有用である。本発明の方法で用いるための医薬組成物も開示する。
背景
以下の説明は、本発明に関する情報を要約している。本明細書中に供するいずれかの情報がここに特許請求する発明に対して先行技術となることも、具体的または黙示的に参照したいずれかの刊行物が本発明に対して先行技術となることも容認されない。
エキセンジン
エキセンジンは、アリゾナで見られるトカゲであるアメリカドクトカゲ、およびメキシコドクトカゲの毒液中に見出されるペプチドである。エキセンジン−3は、ヘロデルマ・ホリダム(Heloderma horridum)の毒液中に存在し、エキセンジン−4はヘロデルマ・サスペクタム(Heloderma suspectum)の毒液中に存在する(Eng,J.らによるJ.Biol.Chem.,265:20259−62,1990;Eng.,J.らによるJ.Biol.Chem.,267:7402−05,1992)。エキセンジンは、GLP−1[7−36]NH2にあっては53%の最高ホモロジーを有し、グルカゴン−様ペプチド・ファミリーの幾つかのメンバーと幾分かの配列類似性を有する(GokeらによるJ.Biol.Chem.,268:19650−55,1993)。プログルカゴン[78−107]としても知られているGLP−1[7−36]NH2は、膵臓β−細胞からのインスリン分泌を刺激するインスリン親和効果を有し;GLPも膵臓α−細胞からのグルカゴン分泌を阻害する(OrskovらによるDiabetes,42:658−61,1993;D’AlessioらによるJ.Clin.Invest.,97:133−38,1996)。GLP−1は胃内容排出を阻害し(Williams B.らによるJ.Clin.Endocrinol.Metab.,81(1):327−32,1996;Wettergren A.らによるDig.Dis.Sci.,38(4):665−73,1993)、および胃酸分泌を阻害する(Schjoldager BTらによるDig.Dis.Sci.,34(5):703−8,1989;O’Halloran DJらによるJ.Endocrinol.,126(1):169−73,1990;Wettergren AらによるDig.Dis.Sci.,38(4):665−73,1993)と報告されている。そのカルボキシ末端にさらなるグリシン残基を有するGLP−1[7−37]も、ヒトにおいてインスリン分泌を刺激する(OrskovらによるDiabetes,42:658−61,1993)。GLP−1のインスリン親和効果に寄与すると考えられる貫膜G−タンパク質アデニル酸シクラーゼ−結合受容体がβ−細胞系統からクローン化されたことが報告されている(ThorensによるProc.Natl.Acad.Sci.USA,89:8641−45(1992))。
エキセンジン−4は、インスリン−分泌βTC1細胞上のGLP−1受容体に、モルモット膵臓からの分散腺房細胞に、および胃からの壁細胞に強力に結合し;該ペプチドは、単離した胃においてソマトスタチン放出を刺激し、ガストリン放出を阻害するともいわれている(GokeらによるJ.Biol.Chem.,268:19650−55,1993;ScheppらによるEur.J.Pharmacol.,69:183−91,1994;EisseleらによるLife Sci.,55:629−34,1994)。エキセンジン−3およびエキセンジン−4は、膵臓腺房細胞におけるcAMP産生を刺激し、膵臓腺房細胞からのアミラーゼ放出を刺激することが報告されている(Malhotra,R.らによるRegulatory Peptides,41:149−56,1992;RaufmanらによるJ.Biol.Chem.,267:21432−37,1992;SinghらによるRegul.Pept.,53:47−59,1994)。真性糖尿病の治療用および高血糖症の予防用のインスリン親和性剤としてのエキセンジン−3およびエキセンジン−4の使用が提唱されている(Engによる米国特許第5,424,286号)。
エキセンジン[9−39]のごときC−末端を切頭したエキセンジン・ペプチド、カルボキシアミド化分子、および9−39をスルーするフラグメント3−39が効力のある選択的なGLP−1のアンタゴニストであることが報告されている(GokeらによるJ.Biol.Chem.,268:19650−55,1993;Raufman,J.P.らによるJ.Biol.Chem.,266:2897−902,1991;Schepp,W.らによるEur.J.Pharm.,269:183−91,1994;Montrose−RafizadehらによるDiabetes,45(増刊2):152A,1996)。エキセンジン[9−39]はイン・ビボ(in vivo)で内因性GLP−1をブロックし、その結果、インスリン分泌を低下させるといわれている(WangらによるJ.Clin.Invest.,95:417−21,1995;D’AlessioらによるJ.Clin.Invest.,97:133−38,1996)。伝えるところによれば、GLP−1のインスリン親和性効果に明らかに寄与する受容体がラットの膵島細胞からクローン化された(Thorens,B.によるProc.Natl.Acad.Sci.USA 89:8641−8645,1992)。エキセンジンおよびエキセンジン[9−39]は、クローン化GLP−1受容体(ラット膵臓β−細胞GLP−1受容体)(Fehmann HCらによるPeptides,15(3):453−6,1994)およびヒトGLP−1受容体(Thorens BらによるDiabetes,42(11):1678−82,1993)に結合するといわれている。クローン化GLP−1受容体でトランスフェクトした細胞においては、伝えるところによれば、エキセンジン−4はアゴニストであり、すなわちそれはcAMPを上昇させ、一方エキセンジン[9−39]はアンタゴニストとして、すなわち、それはエキセンジン−4およびGLP−1の刺激作用をブロックする、同定されている。同著。
エキセンジン[9−39]も、エキセンジン−3およびエキセンジン−4による膵臓腺房細胞の刺激を阻害する、完全長エキセンジンのアンタゴニストとして作用することが報告されている(RaufmanらによるJ.Biol.Chem.,266:2897−902,1991;RaufmanらによるJ.Biol.Chem.,266:21432−37,1992)。また、エキセンジン[9−39]は、エキセンジン−4による血漿インスリンレベルの刺激を阻害し、エキセンジン−4およびGLP−1のソマトスタチン放出−刺激およびガストリン放出−阻害活性を阻害することも報告されている(Kolligs,F.らによるDiabetes,44:16−19,1995;EisseleらによるLife Sciences,55:629−34,1994)。
最近、エキセンジンが胃内容排出を阻害することが判明した(本発明と共通の所有権を享受する、1996年8月8日に出願され、出典明示して本明細書の一部とみなすU.S.S.N.08/694,954号)。
エキセンジン[9−39]は、食物摂取の制御における中枢GLP−1の生理学的関連性を調べるために用いられている(Turton,M.D.らによるNature,379:69−72,1996)。脳室内注射によって投与したGLP−1はラットにおける食物摂取を阻害する。このICVでデリバリーされたGLP−1の満腹−誘導効果は、エキセンジン[9−39]のICV注射によって阻害されることが報告されている(Turtonによる前掲)。しかしながら、GLP−1は末梢注射によって投与した場合にはマウスにおける食物摂取を阻害しないことが報告されている(Turton,M.D.によるNature,379:69−72,1996;Bhavsar,S.P.によるSoc.Neurosci.Abstr.21:460(188.8),1995)。
肥満症および過栄養
肥満症、過剰な脂肪組織は、発達した社会においてますます一般的になりつつある。例えば、合衆国における成人のほぼ30%は望ましい体重を20%超えていると概算されている−−健康の危険性に悪い影響を与えるのに十分な肥満症の容認された測定値(Harrison’s Principles of Internal Medicine 12th Edition,McGraw Hill,Inc.社(1991)p.411)。肥満症の病因は、多因性であると考えられているが、基本的な問題点は、過剰な脂肪組織が存在するまで、肥満症対象においては食物摂取とエネルギー消費との釣合いが取られないことである。食物摂取または過栄養を低減する試行は、通常、中期に実を結ばない。なぜならば、食事療法によって誘導したるい痩は食欲を増大させ、かつエネルギー消費を低下させてしまうからである(Leibelらによる(1995)New England Journal of Medicine 322: 621-628)。脂肪塊を有形的に損失させるために十分なエネルギーを消費するために必要な身体運動の強度は、大部分の人々にとって大きすぎて、十分に頻繁な基準で行うことができない。したがって、最近では、肥満症は治療可能性に乏しく、慢性的であり、実質的には難治性の代謝疾患である。肥満症自体を美容的な理由で望ましくないと考える人がいるばかりでなく、肥満症は、2型糖尿病、心臓病の危険性の増大、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症を包含する同時発病の重大な危険性、ならびに一般的な麻酔を含む外科手術の合併症の発生率の増大もはらんでいる。過栄養に起因する肥満症は、インスリン抵抗性症候群、または“症候群X”と呼ばれる一群の症状に対する危険因子でもある。“症候群X”においては、インスリン抵抗性と高血圧症との間に連鎖が存在することが報告されている(Watson N.およびSandler M.によるCurr.Med.Res.Opin.,12(6):374−378(1991);Kodama J.らによるDiabetes Care,13(11):1109−1111(1990);LithellらによるJ.Cardiovasc.Pharmacol.,15増刊 5:S46−S52(1990))。
前述した理由につき多くの患者において比較的効果がないこともあるが、約10%の体重の損失に実際に成功した対象が少しでもいる場合には、同時発病的症状、最も詳細には食事療法およびるい痩が第一の治療モダリティーである2型糖尿病における劇的な改善が存在し得る。肥満症対象において食物摂取を低減すると、これらの対象における血漿グルコースレベル、血漿脂質レベルおよび心臓病の危険性が低下するであろう。過栄養は、多くの摂食障害の結果でもあり、多くの摂食障害の精神的な原因でもある。食物摂取を低減すれば、かかる疾患の治療にも有利であろう。
かくして、食物摂取を低減するための有効な手段が主な攻撃であって、優れた治療の方法が非常に有益なものであろうことは理解し得る。かかる方法、ならびにそれに有用な化合物および組成物を発明し、本明細書中で説明し、特許請求する。
発明の概要
本発明は、エキセンジンおよびエキセンジン・アゴニストが食物摂取を阻害することに対して十分かつ持続した効果を有するという驚くべき発見に関わる。
本発明は、エキセンジン、例えばエキセンジン−3[配列番号:1:His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser]、またはエキセンジン−4[配列番号:2:His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser]、またはエキセンジンが食物摂取の低減に対してその作用を発揮する受容体に有効に結合する他の化合物の投与を特徴とする、過栄養と関連する症状または疾患を治療するための新規の方法に指向される。これらの方法は、例えば、肥満症、2型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病を含む糖尿病、摂食障害およびインスリン抵抗性症候群の治療に有用であろう。
第1の態様において、本発明は、治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジン・アゴニストを対象に投与することを特徴とする、該対象における食物摂取を低減することによって緩和し得る症状または疾患を治療する方法をその要旨とする。“エキセンジン・アゴニスト”とは、エキセンジンがこの効果を引起す受容体または受容体群に結合することにより食物摂取の低減に対するエキセンジンの効果を模倣する化合物を意味する。好ましいエキセンジン・アゴニスト化合物には、1997年8月8日に“Novel Exendin Agonist Compounds”なる表題で出願された米国仮特許出願番号60/055,404号;1997年11月14日に“Novel Exendin Agonist Compounds”なる表題で出願された米国仮特許出願番号60/065,442号;および1997年11月14日に“Novel Exendin Agonist Compounds”なる表題で出願された米国仮特許出願番号60/066,029号に記載されているものが含まれ;これらすべては本出願と共通の所有権を享受し、すべて出典明示して本明細書の一部とみなす。“食物摂取を低減することによって緩和し得る症状または疾患”とは、比較的高い食物摂取によって引起されるか、悪化されるか、もしくは重くさせられる、または食物摂取を低減することにより緩和し得る、対象におけるいずれもの症状または疾患を意味する。かかる症状または疾患には、限定されるものではないが、肥満症、2型糖尿病を含む糖尿病、摂食障害、およびインスリン抵抗性症候群が含まれる。
かくして、第1の態様において、本発明は、治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジン・アゴニストを対象に投与することを特徴とする、該対象における食物摂取を低減することにより緩和し得る症状または疾患を治療するための方法を提供する。好ましいエキセンジン・アゴニスト化合物には、米国仮特許出願番号60/055,404号;60/065,442号;および60/066,029号に記載されているものが含まれ;これらは出典明示して本明細書の一部とみなす。好ましくは、対象は脊椎動物であり、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。好ましい態様において、エキセンジンまたはエキセンジン・アゴニストは、非経口的に、より好ましくは注射によって投与する。最も好ましい態様において、該注射は末梢注射である。好ましくは、約10μg−30μgないし約5mgのエキセンジンまたはエキセンジン・アゴニストを一日当たりに投与する。より好ましくは、約10−30μgないし2mg、または約10−30μgないし約1mgのエキセンジンまたはエキセンジン・アゴニストを一日当たりに投与する。最も好ましくは、約30μgないし約500μgのエキセンジンまたはエキセンジン・アゴニストを一日当たりに投与する。
本発明の種々の好ましい態様において、該症状または疾患は、肥満症、糖尿病、好ましくは2型糖尿病、摂食障害、またはインスリン抵抗性症候群である。
本発明のほかの好ましい態様において、食欲低下量のエキセンジンまたはエキセンジン・アゴニストを対象に投与することを特徴とする、該対象の食欲を低下させるための方法を提供する。
なおほかの好ましい態様において、治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジン・アゴニストを対象に投与することを特徴とする、血漿脂質を低下するための方法を提供する。
本発明の方法は、治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジン・アゴニストを対象に投与することを含む、該対象の心臓病の危険性を低下するためにも用いることができる。1つの好ましい態様において、本発明の方法で用いるエキセンジンまたはエキセンジン・アゴニストはエキセンジン−3である。もう1つの好ましい態様において、該エキセンジンはエキセンジン−4である。ほかの好ましいエキセンジン・アゴニストには、エキセンジン−4(1−30)[配列番号:6:His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly]、エキセンジン−4(1−30)アミド[配列番号:7:His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH2]、エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:40:His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2]、14Leu,25Phe エキセンジン−4アミド[配列番号:9:His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2]、14Leu,25Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:41:His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2]、および14Leu,22Ala,25Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:8:His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn−NH2]が含まれる。
本発明の方法においては、エキセンジンおよびエキセンジン・アゴニストは、限定されるものではないが、アミリン・アゴニスト、コレシストキニン(CCK)またはレプチン(obタンパク質)を含むほかの化合物および組成物を包含する、長期または短期の満腹作用を示す1またはそれを超えるほかの化合物および組成物と別々または一緒に投与することができる。好適なアミリン・アゴニストには、例えば1997年11月11日に発行された“Amylin Agonist Peptides and Uses Therefor”なる米国特許第5,686,511号中に記載されている(“プラムリンチド(pramlintide)”としても知られ、以前は“AC−137”と呼ばれていた)[25,28,29Pro−]−ヒト・アミリン、ならびにサケ・カルシトニンが含まれる。用いるCCKは、好ましくはCCKオクトペプチド(CCK−8)である。レプチンは、例えばPelleymounter,M.A.らによるScience,269:540−43(1995);Halaas,J.L.らによるScience,269:543−46(1995);およびCampfield,L.A.らによるEur.J.Pharmac.,262:133−41(1994)で論じられている。
本発明のほかの態様において、医薬上許容される担体と共に治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジン・アゴニストを含む、食物摂取を低減することにより緩和し得る症状または疾患の治療に使用するための医薬組成物を提供する。好ましくは、該医薬組成物は、ヒト対象に対する治療上有効量を含む。
該医薬組成物は、好ましくは、対象の食欲を低減するために、対象の体重を低下するために、対象の血漿脂質レベルを低下するために、あるいは対象の心臓病の危険性を低下するために用いることができる。当業者であれば、該医薬組成物が、好ましくは対象において目的の効果を達成するための治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジン・アゴニストを含むであろうことは理解されるであろう。
該医薬組成物には、さらに、限定されるものではないが、アミリン・アゴニスト、CCK、好ましくはCCK−8、またはレプチンを含むほかの化合物および組成物を含む、長期または短期の満腹作用を示す1またはそれを超える他の化合物および組成物が含まれ得る。好適なアミリン・アゴニストには、例えば[25,28,29Pro]−ヒト・アミリンおよびサケ・カルシトニンが含まれる。
1つの好ましい態様において、該医薬組成物はエキセンジン−3を含む。もう1つの好ましい態様において、該医薬組成物はエキセンジン−4を含む。ほかの好ましい態様において、該医薬組成物は、エキセンジン−4(1−30)、エキセンジン−4(1−30)アミド、エキセンジン−4(1−28)アミド、14Leu,25Phe エキセンジン−4アミド、14Leu,25Phe エキセンジン−4(1−28)アミド、および14Leu,22Ala,25Phe エキセンジン−4(1−28)アミドから選択されるペプチドを含む。
【図面の簡単な説明】
図1は、エキセンジン−4およびGLP−1を腹膜内注射した後の正常マウスにおける食物摂取の変化を示すグラフである。
図2は、エキセンジン−4を腹膜内注射した後の肥満症マウスにおける食物摂取の変化を示すグラフである。
図3は、エキセンジン−4を脳室内注射した後のラットにおける食物摂取の変化を示すグラフである。
図4は、エキセンジン−4(1−30)(“化合物1”)を腹膜内注射した後の正常マウスにおける食物摂取の変化を示すグラフである。
図5は、エキセンジン−4(1−30)アミド(“化合物2”)を腹膜内注射した後の正常マウスにおける食物摂取の変化を示すグラフである。
図6は、エキセンジン−4(1−28)アミド(“化合物3”)を腹膜内注射した後の正常マウスにおける食物摂取の変化を示すグラフである。
図7は、14Leu,25Phe エキセンジン−4アミド(“化合物4”)を腹膜内注射した後の正常マウスにおける食物摂取の変化を示すグラフである。
図8は、14Leu,25Phe エキセンジン−4(1−28)アミド(“化合物5”)を腹膜内注射した後の正常マウスにおける食物摂取の変化を示すグラフである。
図9は、14Leu,22Ala,25Phe エキセンジン−4(1−28)アミド(“化合物6”)を腹膜内注射した後の正常マウスにおける食物摂取の変化を示すグラフである。
図10は、本発明において有用なある種のエキセンジン・アゴニスト化合物のアミノ酸配列を示す[配列番号:9−39]。
発明の詳細な説明
エキセンジンおよびエキセンジン・アゴニストは、それらの薬理学的特性を考慮して本明細書中で説明するごとく有用である。エキセンジン・アゴニストとしての活性は、後記するアッセイにおける活性によって示し得る。食物摂取を低減することに対するエキセンジンまたはエキセンジン・アゴニストの効果は、後記する実施例で説明する方法、または食物摂取もしくは食欲に対する効果を判定する当該技術分野で知られているほかの方法を用いて、同定し、評価し、またはスクリーニングすることができる。
エキセンジン・アゴニスト化合物
エキセンジン・アゴニスト化合物は、式(I)[配列番号:3]:
Figure 0004798814
[式中、Xaa1はHis、ArgまたはTyrであり;Xaa2はSer、Gly、AlaまたはThrであり;Xaa3はAspまたはGluであり;Xaa4はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;Xaa5はThrまたはSerであり;Xaa6はSerまたはThrであり;Xaa7はAspまたはGluであり;Xaa8はLeu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり;Xaa9はLeu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり;Xaa10はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;Xaa11はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert−ブチルグリシンまたはMetであり;Xaa12はGluまたはAspであり;Xaa13はTrp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;Xaa14、Xaa15、Xaa16およびXaa17は独立してPro、ホモプロリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、N−アルキルグリシン、N−アルキルペンチルグリシンまたはN−アルキルアラニンであり;Xaa18はSer、ThrまたはTyrであって;Zは−OHまたは−NH2であり;但し、当該化合物はエキセンジン−3またはエキセンジン−4ではない]
で示される化合物を含む、米国仮出願番号60/055,404号に記載されているものである。
N−アルキルグリシン、N−アルキルペンチルグリシンおよびN−アルキルアラニンの好ましいN−アルキル基には、好ましくは1ないし約6個の炭素原子の、より好ましくは1ないし4個の炭素原子の低級アルキル基が含まれる。好適な化合物には、配列番号:9ないし39のアミノ酸配列を有する図10に掲載するものが含まれる。
好ましいエキセンジン・アゴニスト化合物には、式中、Xaa1がHisまたはTyrであるものが含まれる。より好ましくは、Xaa1はHisである。
好ましくは、式中、Xaa2がGlyである化合物である。
好ましくは、式中、Xaa9がLeu、ペンチルグリシンまたはMetである化合物である。
好ましい化合物には、式中、Xaa13がTrpまたはPheであるものが含まれる。
また好ましくは、式中、Xaa4がPheまたはナフチルアラニンであり;Xaa11がIleまたはValであって、Xaa14、Xaa15、Xaa16およびXaa17が独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたはN−アルキルアラニンから選択される、化合物である。好ましくは、N−アルキルアラニンは、1ないし約6個の炭素原子のN−アルキル基を有する。
特に好ましい態様によれば、Xaa15、Xaa16およびXaa17は同一のアミノ酸残基である。
好ましくは、式中、Xaa18がSerまたはTyr、より好ましくはSerである化合物である。
好ましいZは−NH2である。
1つの態様によれば、好ましくは、式中、Xaa1がHisまたはTyr、より好ましくはHisであり;Xaa2がGlyであり;Xaa4がPheまたはナフチルアラニンであり;Xaa9がLeu、ペンチルグリシンまたはMetであり;Xaa10がPheまたはナフチルアラニンであり;Xaa11がIleまたはValであり;Xaa14、Xaa15、Xaa16およびXaa17が独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたはN−アルキルアラニンから選択され;Xaa18がSerまたはTyr、より好ましくはSerである式(I)で示される化合物である。より好ましくは、Zは−NH2である。
特に好ましい態様によれば、特に好ましい化合物には、式中、Xaa1がHisまたはArgであり;Xaa2がGlyであり;Xaa3がAspまたはGluであり;Xaa4がPheまたはナフチルアラニンであり;Xaa5がThrまたはSerであり;Xaa6がSerまたはThrであり;Xaa7がAspまたはGluであり;Xaa8がLueまたはペンチルグリシンであり;Xaa9がLeuまたはペンチルグリシンであり;Xaa10がPheまたはナフチルアラニンであり;Xaa11がIle、Valまたはt−ブチルチルグリシンであり;Xaa12がGluまたはAspであり;Xaa13がTrpまたはPheであり、Xaa14、Xaa15、Xaa16およびXaa17が独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたはN−メチルアラニンであり;Xaa18がSerまたはTyrであって;Zが−OHまたは−NH2であり;但し、当該化合物は配列番号:1または2のいずれかで示される式を有さない、式(I)で示されるものが含まれる。より好ましくは、Zは−NH2である。特に好ましい化合物には、配列番号:9、10、21、22、23、26、28、34、35および39で示されるアミノ酸配列を有するものが含まれる。
特に好ましい態様によれば、式中、Xaa9がLeu、Ile、Valまたはペンチルグリシン、より好ましくはLeuまたはペンチルグリシンであって、Xaa13がPhe、Tyrまたはナフチルアラニン、より好ましくはPheまたはナフチルアラニンである化合物を提供する。これらの化合物は、イン・ビトロ(in vitro)およびイン・ビボ(in vivo)の両方で、ならびに当該化合物の合成の間、有利な作用期間を示し、酸化的分解により付されないであろう。
エキセンジン・アゴニストには、式(II)[配列番号:4]:
Figure 0004798814
[式中、Xaa1はHis、ArgまたはTyrであり;
Xaa2はSer、Gly、AlaまたはThrであり;
Xaa3はAspまたはGluであり;
Xaa5はAlaまたはThrであり;
Xaa6はAla、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;
Xaa7はThrまたはSerであり;
Xaa8はAla、SerまたはThrであり;
Xaa9はAspまたはGluであり;
Xaa10はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり;
Xaa11はAlaまたはSerであり;
Xaa12はAlaまたはLysであり;
Xaa13はAlaまたはGlnであり;
Xaa14はAla、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり;
Xaa15はAlaまたはGluであり;
Xaa16はAlaまたはGluであり;
Xaa17はAlaまたはGluであり;
Xaa19はAlaまたはValであり;
Xaa20はAlaまたはArgであり;
Xaa21はAlaまたはLeuであり;
Xaa22はAla、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;
Xaa23はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert−ブチルグリシンまたはMetであり;
Xaa24はAla、GluまたはAspであり;
Xaa25はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;
Xaa26はAlaまたはLeuであり;
Xaa27はAlaまたはLysであり;
Xaa28はAlaまたはAsnであり;
Z1は−OH、
−NH2
Gly−Z2
Gly Gly−Z2
Gly Gly Xaa31−Z2
Gly Gly Xaa31 Ser−Z2
Gly Gly Xaa31 Ser Ser−Z2
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly−Z2
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala−Z2
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36−Z2
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37−Z2、または
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38−Z2であり;
Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は独立して、Pro、ホモプロリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、N−アルキルグリシン、N−アルキルペンチルグリシン、またはN−アルキルアラニンであって;
Z2は−OHまたは−NH2であり;
但し、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27およびXaa28のうちの3個以下はAlaである]
で示される化合物を含む米国仮出願番号60/065,442号に記載されているものも含まれる。N−アルキルグリシン、N−アルキルペンチルグリシンおよびN−アルキルアラニンの好ましいN−アルキル基には、好ましくは1ないし約6個の炭素原子の、より好ましくは1ないし4個の炭素原子の低級アルキル基が含まれる。
好ましいエキセンジン・アゴニスト化合物には、式中、Xaa1がHisまたはTyrであるものが含まれる。より好ましくは、Xaa1はHisである。
好ましくは、式中、Xaa2がGlyである化合物である。
好ましくは、式中、Xaa14がLeu、ペンチルグリシンまたはMetである化合物である。
好ましい化合物は、式中、Xaa25がTrpまたはPheであるものである。
好ましい化合物は、式中、Xaa6がPheまたはナフチルアラニンであり;Xaa22がPheまたはナフチルアラニンであって、Xaa23がIleまたはValであるものである。
好ましくは、式中、Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38が独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンおよびN−アルキルアラニンから選択される化合物である。
好ましいZ1は−NH2である。
好ましいZ2は−NH2である。
1つの態様によれば、好ましくは、式(I):式中、Xaa1はHisまたはTyr、より好ましくはHisであり;Xaa2はGlyであり;Xaa6はPheまたはナフチルアラニンであり;Xaa14はLeu、ペンチルグリシンまたはMetであり;Xaa22はPheまたはナフチルアラニンであり;Xaa23はIleまたはValであり;Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は独立して、Pro、ホモプロリン、チオプロリンまたはN−アルキルアラニンから選択される、で示される化合物である。より好ましくは、Z1は−NH2である。
特に好ましい態様によれば、特に好ましい化合物には、式(I):式中、Xaa1はHisまたはArgであり;Xaa2はGlyまたはAlaであり;Xaa3はAspまたはGluであり;Xaa5はAlaまたはThrであり;Xaa6はAla、Pheまたはナフチルアラニンであり;Xaa7はThrまたはSerであり;Xaa8はAla、SerまたはThrであり;Xaa9はAspまたはGluであり;Xaa10はAla、Leuまたはペンチルグリシンであり;Xaa11はAlaまたはSerであり;Xaa12はAlaまたはLysであり;Xaa13はAlaまたはGlnであり;Xaa14はAla、Leuまたはペンチルグリシンであり;Xaa15はAlaまたはGluであり;Xaa16はAlaまたはGluであり;Xaa17はAlaまたはGluであり;Xaa19はAlaまたはValであり;Xaa20はAlaまたはArgであり;Xaa21はAlaまたはLeuであり;Xaa22はPheまたはナフチルアラニンであり;Xaa23はIle、Valまたはtert−ブチルグリシンであり;Xaa24はAla、GluまたはAspであり;Xaa25はAla、TrpまたはPheであり;Xaa26はAlaまたはLeuであり;Xaa27はAlaまたはLysであり;Xaa28はAlaまたはAsnであり;Z1は-OH、−NH2、Gly−Z2、Gly Gly−Z2、Gly Gly Xaa31−Z2、Gly Gly Xaa31 Ser−Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser−Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly−Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala−Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36−Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37−Z2、Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38−Z2であり;Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は独立して、Pro ホモプロリン、チオプロリンまたはN−メチルアラニンであって;Z2は−OHまたは−NH2であり;但し、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27およびXaa28のうちの3個以下はAlaである、で示されるものが含まれる。特に好ましい化合物には、配列番号:40−61で示されるアミノ酸配列を有するものが含まれる。
特に好ましい態様によれば、式中、Xaa14がLeu、Ile、Valまたはペンチルグリシン、より好ましくはLeuまたはペンチルグリシンであって、Xaa25がPhe、Tyrまたはナフチルアラニン、より好ましくはPheまたはナフチルアラニンである化合物を提供する。これらの化合物は、イン・ビトロ(in vitro)およびイン・ビボ(in vivo)の両方において、ならびに当該化合物の合成の間において酸化的分解に対してより影響を受けないであろう。
エキセンジン・アゴニスト化合物には、式(III)[配列番号:5]:
Figure 0004798814
[式中、Xaa1はHis、Arg、Tyr、Ala、Norval、ValまたはNorleuであり;
Xaa2はSer、Gly、AlaまたはThrであり;
Xaa3はAla、AspまたはGluであり;
Xaa4はAla、Norval、Val、NorleuまたはGlyであり;
Xaa5はAlaまたはThrであり;
Xaa6はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;
Xaa7はThrまたはSerであり;
Xaa8はAla、SerまたはThrであり;
Xaa9はAla、Norval、Val、Norleu、AspまたはGluであり;
Xaa10はAla、Leu、Ile、Val、ペンチルグリシンまたはMetであり;
Xaa11はAlaまたはSerであり;
Xaa12はAlaまたはLysであり;
Xaa13はAlaまたはGlnであり;
Xaa14はAla、Leu、Ile、ペンチルグリシン、ValまたはMetであり;
Xaa15はAlaまたはGluであり;
Xaa16はAlaまたはGluであり;
Xaa17はAlaまたはGluであり;
Xaa19はAlaまたはValであり;
Xaa20はAlaまたはArgであり;
Xaa21はAlaまたはLeuであり;
Xaa22はPhe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;
Xaa23はIle、Val、Leu、ペンチルグリシン、tert−ブチルグリシンまたはMetであり;
Xaa24はAla、GluまたはAspであり;
Xaa25はAla、Trp、Phe、Tyrまたはナフチルアラニンであり;
Xaa26はAlaまたはLeuであり;
Xaa27はAlaまたはLysであり;
Xaa28はAlaまたはAsnであり;
Z1は−OH、
−NH2
Gly−Z2
Gly Gly−Z2
Gly Gly Xaa31−Z2
Gly Gly Xaa31 Ser−Z2
Gly Gly Xaa31 Ser Ser−Z2
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly−Z2
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala−Z2
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36−Z2
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37−Z2
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38−Z2または
Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39−Z2であり;ここに
Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は独立して、Pro、ホモプロリン、3Hyp、4Hyp、チオプロリン、N−アルキルグリシン、N−アルキルペンチルグリシン、またはN−アルキルアラニンであって;
Z2は−OHまたは−NH2であり;
但し、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27およびXaa28のうちの3個以下はAlaであり;但し、またXaa1がHis、ArgまたはTyrである場合、Xaa3、Xaa4およびXaa9のうちの少なくとも1個はAlaである]
で示される化合物を含む米国仮出願番号60/066,029号に記載されているものも含まれる。
定義
本発明によれば、また本明細書中に用いられている場合には、別段明確に指摘しない限り、以下の語は以下の意味を有すると定義される。
“アミノ酸”なる語は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸およびアミノ酸・アナログをいい、それらの構造がかかる立体異性体形を許容する場合にはそのDおよびL立体異性体のすべてをいう。天然アミノ酸にはアラニン(Ala)、アルギニン(Arg)、アスパラギン(Asn)、アスパラギン酸(Asp)、システイン(Cys)、グルタミン(Gln)、グルタミン酸(Glu)、グリシン(Gly)、ヒスチジン(His)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、リジン(Lys)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、プロリン(Pro)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)およびバリン(Val)が含まれる。非天然アミノ酸には、限定されるものではないが、アゼチジンカルボン酸、2−アミノアジピン酸、3−アミノアジピン酸、β−アラニン、アミノプロピオン酸、2−アミノ酪酸、4−アミノ酪酸、6−アミノカプロン酸、2−アミノヘプタン酸、2−アミノイソ酪酸、3−アミノイソ酪酸、2−アミノピメリン酸、tert−ブチルグリシン、2,4−ジアミノイソ酪酸、デスモシン、2,2’−ジアミノピメリン酸、2,3−ジアミノプロピオン酸、N−エチルグリシン、N−エチルアスパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシリジン、アロ−ヒドロキシリジン、3−ヒドロキシプロリン、4−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ−イソロイシン、N−メチルアラニン、N−メチルグリシン、N−メチルイソロイシン、N−メチルペンチルグリシン、N−メチルバリン、ナフトアラニン(naphthalanine)、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ペンチルグリシン、ピペコリン酸およびチオプロリンが含まれる。アミノ酸アナログには、可逆的または不可逆的に化学的にブロックされたか、またはそのN−末端アミノ基またはその側鎖基上で修飾された、例えば、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、S−(カルボキシメチル)−システイン、S−(カルボキシメチル)−システインスルホキシドおよびS−(カルボキシメチル)−システインスルホンのごときである。
“アミノ酸アナログ”なる語は、C−末端カルボキシ基、N−末端アミノ基または側鎖官能基のいずれかがほかの官能基に化学的に編集されたアミノ酸をいう。例えば、アスパラギン酸−(β−メチルエステル)はアスパラギン酸のアミノ酸アナログであり;N−エチルグリシンはグリシンのアミノ酸アナログであり;またはアラニンカルボキサミドはアラニンのアミノ酸アナログである。
“アミノ酸残基”なる語は、構造:(1)−C(O)−R−NH−[式中、Rは典型的には−CH(R’)−であり、ここにR’はアミノ酸側鎖、典型的にはHまたは炭素含有置換基である];または(2)
Figure 0004798814
[式中、pは1、2または3であり、各々、アゼチジンカルボン酸、プロリンまたはピペコリン酸残基を表す]を有する基をいう。
“低級”なる語は、約6個までの、または好ましくは4個までの、有利には1または2個の炭素原子を含むかかる基を定義するアルキル基のごとき有機基と結合して本明細書中でいう。かかる基は直鎖または分枝鎖であってもよい。
“医薬上許容される塩”には、本明細書中に記載する化合物と有機または無機酸との結合から由来するかかる化合物の塩が含まれる。実際問題としては、塩形態の使用は塩基形態の使用に等しい。該化合物は遊離塩基形態および塩形態の両方で有用である。
加えて、以下の略語は以下のことを表す:
“ACN”または“CH3CN”とは、アセトニトリルをいう。
“Boc”、“tBoc”または“Tboc”とは、t−ブトキシカルボニルをいう。
“DCC”とは、N,N’−ジクロロヘキシルカルボジイミドをいう。
“Fmoc”とは、フルオレニルメトキシカルボニルをいう。
“HBTU”とは、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートをいう。
“HOBtとは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物をいう。
“homoP”または“hPro”とは、ホモプロリンをいう。
“MeAla”または“Nme“とは、N−メチルアラニンをいう。
“naph”とは、ナフチルアラニンをいう。
“pG”または“pGly”とはペンチルグリシンをいう。
“tBuG”とは、第三級ブチルグリシンをいう。
“ThoP”または“tPro”とはチオプロリンをいう。
“3Hyp”とは3−ヒドロキシプロリンをいう。
“4Hyp”とは4−ヒドロキシプロリンをいう。
“NAG”とはN−アルキルグリシンをいう。
“NAPG”とはN−アルキルペンチルグリシンをいう。
“Norval”とはノルバリンをいう。
“Norleu”とはノルロイシンをいう。
化合物の調製
本明細書中に記載するエキセンジンおよびエキセンジン・アゴニストは、標準的な固相ペプチド合成技術、好ましくは自動または半自動ペプチド合成機を用いて調製することができる。典型的には、かかる技術を用いて、α−N−カルバモイル保護アミノ酸および樹脂上の伸長しつつあるペプチド鎖に結合したアミノ酸を、ジイソプロピルエチルアミンのごとき塩基を入れたジシクロヘキシルカルボジイミドおよび1−ヒドロキシベンゾトリアゾールのごときカップリング剤存在下にて、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンまたは塩化メチレンのごとき不活性溶媒中、室温にてカップリングさせる。α−N−カルバモイル保護基は、トリフルオロ酢酸またはピペリジンのごとき試薬を用いて、得られたペプチド−樹脂基から除去し、該ペプチド鎖に付加すべき次の目的のN−保護アミノ基を用いてカップリング反応を繰り返す。好適なN−保護基は当該技術分野でよく知られているが、t−ブチルオキシカルボニル(tBoc)およびフルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)が本明細書中では好ましい。
ペプチド合成機で用いる溶媒、アミノ酸誘導体および4−メチルベンズヒドリル−アミン樹脂は、Applied Biosystems Inc.社(Foster City,CA)から購入し得る。以下の側鎖保護アミノ酸はApplied Biosystems,Inc.社から購入し得る:Boc−Arg(Mts)、Fmoc−Arg(Pmc)、Boc−Thr(Bzl)、Fmoc−Thr(t−Bu)、Boc−Ser(Bzl)、Fmoc−Ser(t−Bu)、Boc−Tyr(BrZ)、Fmoc−Tyr(t−Bu)、Boc−Lys(Cl−Z)、Fmoc−Lys(Boc)、Boc−Glu(Bzl)、Fmoc−Glu(t−Bu)、Fmoc−His(Trt)、Fmoc−Asn(Trt)およびFmoc−Gln(Trt)。Boc−His(BOM)は、Applied Biosystems,Inc.社またはBachem,Inc.社(Torrance,CA)から購入し得る。アニソール、ジメチルスルフィド、フェノール、エタンジオールおよびチオアニソールは、Aldrich Chemical Company社(Milwaukee,WI)から購入し得る。Air Products and Chemicals社(Allentown,PA)はHFを供給する。エチルエーテル、酢酸およびメタノールは、Fisher Scientific社(Pittsburgh,PA)から購入し得る。
固相ペプチド合成は、キャッピングでのNMP/HOBt(オプション1)システムおよびtBocまたはFmoc化学(ABI 430A Peptide Synthesizer用Applied Biosysystems社使用者マニュアル,1.3B版,1988年7月1日、6章,pp.49−70,Applied Biosystems,Inc.社,Foster City,CA)を用いて、自動ペプチド合成機(Model 430A,Applied Biosystems Inc.社製,Foster City,CA)で行うことができる。Boc−ペプチド−樹脂は、(−5℃ないし0℃にて1時間)HFで切断し得る。該ペプチドは、水および酢酸を交互に用いつつ樹脂から抽出し、その濾液を凍結乾燥させ得る。Fmoc−ペプチド樹脂は標準的な方法に従って切断することができる(Introduction to Cleavage Techniques,Applied Biosystems,Inc.社,1990,pp.6-12)。ペプチドは、Advanced Chem Tech Synthesizer(Model MPS 350,Louisville,Kentucky)を用いてもアセンブリすることができる。
ペプチドは、Waters Delta Prep 3000 systemを用いて(分取用または分析用)RP−HPLCによって精製することができる。C4、C8またはC18分取用カラム(10μ、2.2×25cm;Vydac社製,Hesperia,CA)を用いてペプチドを単離することができ、純度はC4、C8またはC18分析用カラム(5μ、0.46×25cm;Vydac社製)を用いて判定することができる。溶媒(A=0.1%のTFA/水およびB=0.1%のTFA/CH3CN)は、該分析カラムには1.0ml/分の流速で、および該分取用カラムには15ml/分で送液することができる。アミノ酸分析はWaters Pico Tagシステム上で行い、Maxima programを用いて処理することができる。ペプチドは、蒸気相酸加水分解(115℃にて20-24時間)によって加水分解することができる。加水分解物は標準的な方法によって誘導化および分析することができる(CohenらによるThe Pico Tag Method: A Manual of Advanced Techniques for Amino Acid Analysis,pp.11-52,Millipore Corporation社製,Milford,MA(1989))。高速原子衝突分析は、M-Scan,Incorporated社(West Chester,PA)によって行うことができる。質量較正は、ヨウ化セシウムまたはヨウ化セシウム/グリセリンを用いて行うことができる。飛行検出の時間を用いるプラズマ脱着イオン化分析(plasma desorption ionization analysis)は、Applied Biosystems社製Bio-Ion 20質量分析器上で行うことができる。エレクトロスプレー質量分析は、VG-Trio機上で行うことができる。
本発明において有用なペプチド化合物は、当該技術分野で現在知られている方法を用いる、組換えDNA技術を用いても調製することができる。例えば、SambrookらによるMolecular Cloning:A Laboratory Manual,第2版,Cold Spring Harbor(1989)を参照されたし。本発明において有用な非ペプチド化合物は、当該技術分野で知られている方法によって調製することができる。例えば、アミノ酸を含有するリン酸およびかかるアミノ酸を含有するペプチドは、当該技術分野で知られている方法を用いて調製することができる。例えば、BartlettおよびLandenによるBiorg.Chem.14:356-377(1986)を参照されたし。
前記の化合物は、それらの薬理学的特性の見地から有用である。詳細には、本発明の化合物は、食物摂取を低減する薬剤のごとき活性を有する。それらを用いて、食物摂取を低減することにより緩和し得る症状または疾病を治療することができる。
本発明で有用な組成物は、(静脈内、筋肉内および皮下を含む)非経口または鼻腔あるいは経口投与に好適な処方の形態で簡便に提供することができる。ある場合においては、エキセンジンまたはエキセンジン・アゴニストと、アミリン、アミリン・アゴニスト、CCKまたはレプチンのごときほかの食物摂取低減剤、血漿グルコース低下剤または血漿脂質低下剤とを、一緒に投与するための単一の組成物または溶液で提供するのが簡便であろう。ほかの場合においては、該エキセンジンまたはエキセンジン・アゴニストとさらなる剤とを別々に投与することがより有利となり得る。好適な投与様式は、個別に、各患者の医学的実践者によって判定されるのが最良であろう。好適な医学上許容し得る担体およびその処方は標準的な処方学術論文、例えばE.W.MartinによるRemington’s Pharmaceuticl Sciencesに記載されている。Wang,Y.J.およびHanson,M.A.による“Parentreal Formulations of Proteins and Peptides:Stability and Stabilizers”Journal of Parenteral Science and Tehnology,Technical Report No.10,増刊42:2S(1988)も参照されたし。
本発明において有用な化合物は、注射または点滴用の非経口組成物として提供することができる。それらは、例えば、不活性油、好適にはゴマ油、落花生油、オリーブ油のごとき植物油、または他の許容し得る担体中に懸濁することができる。好ましくは、それらは、水性担体中に懸濁し、例えば、約3.0ないし8.0のpH、好ましくは約3.5ないし5.0のpHの等張緩衝液中に懸濁する。これらの組成物は慣用的な滅菌技術によって滅菌することができ、あるいは濾過滅菌することができる。該組成物は、pH緩衝化剤のごとき生理学的条件に近づけるために必要な医薬上許容される補助物質を含んでいてもよい。有用な緩衝液には、例えば、酢酸ナトリウム/酢酸緩衝液が含まれる。治療上有効量の調製物が皮内注射またはデリバリーの後数時間または数日間にわたって血流にデリバリーされるように、容器形態または“デポー製剤”徐放調製物を用いることができる。
目的の等浸透圧は、塩化ナトリウム、またはデキストロース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール、(マンニトールおよびソルビトールのごとき)ポリオール、または他の無機および有機溶質のごとき他の医薬上許容される剤を用いてなし得る。塩化ナトリウムが、ナトリウムイオン含有緩衝液に特に好ましい。
特許請求する組成物は、その医薬上許容される塩(例えば、酸付加塩)および/または錯体として処方化することもできる。医薬上許容される塩は、それを投与する濃度で非毒性の塩である。かかる塩の調製物は、組成物がその生理学的効果を発揮するのを妨げることなく組成物の物理−化学的特性を変えることにより薬理学的使用を促進することができる。物理的特性における有用な変化の例には、融点を低下させて皮内投与を促進すること、および溶解度を高めてより高濃度の薬剤の投与を促進することが含まれる。
医薬上許容される塩には、硫酸塩、塩酸、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸塩を含有するもののごとき酸付加塩が含まれる。医薬上許容される塩は、塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、およびキノン酸のごとき酸から得ることができる。かかる塩は、例えば、塩が不溶性である溶媒または媒質中、または水のごとき溶媒中にて、遊離酸または塩基形態の生成物と、1またはそれを超える当量の適当な塩基または酸とを反応させ、ついでそれを真空下または凍結乾燥によって除去することによってか、または好適なイオン交換樹脂上でもう1つのイオンに存在する塩のイオンを交換することによって調製することができる。
また、担体または賦形剤を用いて、化合物の投与を促進することもできる。担体および賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはラクトース、グルコースもしくはスクロースのごとき種々の糖、またはデンプンのタイプ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールおよび生理学的に和合性の溶媒が含まれる。該組成物または医薬組成物は、静脈内、腹膜内、皮下および筋肉内、経口、局所、粘膜内を包含する種々の経路によって、あるいは肺吸入によって投与することができる。
望むなら、上記組成物の溶液は、メチルセルロースのごとき粘結剤で増粘することができる。それは、油中水型または水中油型のいずれかの乳化形態で調製することができる。例えば、アカシア粉、(ツイーン(Tween)のごとき)非イオン性界面活性剤、または(硫酸またはスルホン酸のアルカリポリエーテルアルコール、例えば、トリトン(Triton)のごとき)イオン性界面活性剤を含む、広範な種々の医薬上許容される乳化剤を用いることができる。
本発明で有用な組成物は、一般的に容認されている手法に従って成分を混合することによって調製する。例えば、選択したコンポーネントを、ブレンダーまたはほかの標準的装置中で単純に混合して濃縮混合物を製造し、ついでこれに水または粘結剤を添加することによって最終濃度および最終粘度に調整し、およびおそらくは緩衝剤を添加してpHを制御するか、またはさらなる溶質を添加して張性を制御する。
医師による使用には、該組成物は、ほかの食物摂取低減剤、血漿グルコース低下剤、または血漿脂質低下剤と共にまたはそれなしに、一定量のエキセンジンまたはエキセンジン・アゴニスト、例えばエキセンジン−3および/またはエキセンジン−4を含有する投与単位形態で提供されるであろう。食物摂取を低減させることにおいて使用する治療上有効量のエキセンジンまたはエキセンジン・アゴニストとは、食欲を望ましいレベルで抑えるものである。当業者によって認識されるごとく、有効量の治療剤は、患者の年齢および体重、患者の身体的状態、血糖レベルおよび他の因子を含む種々の因子で変動するであろう。
該化合物の有効日食欲−抑制用量は、典型的には、70kgの患者に対して、単一または分割した用量で投与する約10−30μgないし約5mg/日、好ましくは約10−30μgないし約2mg/日、より好ましくは約10−100μgないし約1mg/日、最も好ましくは約30μgないし約500μg/日の範囲であろう。投与すべき正確な用量は、臨床医の立会いによって決定され、特定の化合物が上記に引用した範囲内のどこにあるかに依存し、ならびに個人の年齢、体重および症状に依存する。投与は、食物摂取の抑制または体重低下が望まれる場合であればいつでも開始すべきであり、例えば、症状の最初の徴候時、または肥満症、真性糖尿病またはインスリン抵抗性症候群の診断のすぐ後に開始すべきである。投与は注射、好ましくは皮下または筋肉内注射によることができる。経口活性な化合物は経口的に摂取することができるが、投与量は5−10倍増加しなければならない。
本出願の化合物の患者に対する最適処方および投与様式は、特定の疾病または疾患、所望の効果および患者のタイプのごとき当該技術分野で知られている因子に依存する。該化合物は典型的にはヒト対象を治療するために用いられるであろうが、それは、他の霊長類、ブタ、ウシおよび家禽のごとき農場動物、ならびにウマ、イヌおよびネコのごときスポーツ動物およびペットのごとき他の脊椎動物における同様または同一の疾病を治療するためにも用いることができる。
本発明の理解を助けるために、以下の実施例を含める。本発明に関する実験は、勿論、本発明を特に限定することを意図するものではなく、当業者の範囲内であろう現在知られているまたは後に開発される本発明のかかる変形は、本明細書に記載し、後記に特許請求する本発明の範囲内に入ると考える。
実施例1:エキセンジン注射により正常マウスの食事摂取が低減された
すべてのマウス(NIH:Swissマウス)は22(±2)℃、60(±10)%湿度および0600に点燈する12:12の明所:暗所サイクルの安定な環境下で飼育した。マウスは、特記しないかぎり、実験前少なくとも2週間は、餌(Teklad社製:LM485;Madison,WI)および水に自由に近づける標準的なカゴ内にて、4匹の群で飼育した。
すべての実験は、0700と0900との間の時間に行った。マウスは、(実験前日に他の動物から1600時に食餌を除いて)絶食させて、個別に飼育した。すべてのマウスに、0.1、1.0、10および100μg/kgの用量の塩類溶液またはエキセンジン−4のいずれかの腹膜内注射(5μg/kg)を受けさせ、ついで、直ちに予め検量した食餌ペレット(Teklad LM 485)を与えた。食物ペレットは、30分、1時間、2時間および6時間間隔で検量して、摂取した食餌の量を判定した。
図1は、塩類溶液、2用量のGLP−1、または4用量のエキセンジン−4をip注射した後の、一晩拘束した正常NIH:Swissマウスにおける0.5、1、2および6時間の期間にわたる累積的食餌摂取を図示している。100μg/kgまでの用量においては、GLP−1はいずれの期間にわたって測定した食餌摂取に対して何ら効果を有しておらず、この結果は以前に報告されているものと一致する(Bhavsar,S.P.らによるSoc.Neurosic.Abstr.21:460(188.8)(1995);およびTurton,M.D.,Nature,379:69−72(1996))。
それに対して、エキセンジン−4注射は食餌摂取を強力かつ用量−依存的に阻害した。30分間にわたる食餌摂取の阻害に対するED50は1μg/kgであり、これはこの調製物で測定したアミリン(ED50 3.6μg/kg)または基本型の末梢満腹剤、CCK(ED50 0.97μg/kg)とほぼ同じ効力のレベルである。しかしながら、1−2時間後に衰えるアミリンまたはCCKの効果とは反対に、エキセンジン−4を用いた食餌摂取の阻害は注射後少なくとも6時間後でもなお示された。
実施例2:エキセンジンは肥満症マウスの食餌摂取を低減させた
すべてのマウス(雌性ob/obマウス)は22(±2)℃、60(±10)%湿度および0600に点燈する12:12の明所:暗所サイクルの安定した環境下で飼育した。マウスは、特記しないかぎり、実験前少なくとも2週間は、餌(Teklad社製:LM485)および水に自由に近づける標準的なカゴ内に、4匹の群で飼育した。
すべての実験は、0700と0900との間の時間に行った。マウスは、(餌は実験前日に他の動物から1600時に除いた)絶食させて、個別に飼育した。すべてのマウスに、0.1、1.0および10μg/kg(雌性ob/obマウス)の用量の塩類溶液またはエキセンジン−4のいずれかの腹膜内注射(5μl/kg)を受けさせ、ついで、直ちに予め検量した食餌ペレット(Teklad LM 485)を与えた。食餌ペレットは、30分、1時間、2時間および6時間間隔で検量して、摂取した食餌の量を判定した。
図2は、肥満症のob/obマウスモデルにおけるエキセンジン-4の効果を示す。肥満症マウスは、正常マウスと同様のエキセンジンに対する食餌摂取−関連応答を有していた。さらに、該肥満症マウスは、アミリンおよびレプチンで観察されたごとき(1996年6月12−15日にサンフランシスコで開催された10th International Congress of Endocrinology,Young,A.A.らによるProgram and Abstracts,pg419(P5−58))、エキセンジンに対して過敏性でなかった。
実施例3:エキセンジンの脳室内注射はラットにおいて食餌摂取を阻害した
すべてのラット(Harlan Sprague−Dawley)は22(±2)℃、60(±10)%湿度および0600に点燈する12:12の明所:暗所サイクルの安定した環境下で飼育した。ラットは、(動物の実際の体重によって決定し、Paxinos,G.およびWatson,C.による“The Rat Brain in stereotaxic coordinates”第2版Academic Press社に参照して調整した)埋め込んだ脳室内カニューレ(ICVカニューレ)と共にZivic Miller社から得、実験前少なくとも1週間は、餌(Teklad社製:LM485)および水に自由に近づける標準的なカゴ内で個別に飼育した。
すべての注射は、1700と1800との間の時間に投与した。ラットは、化合物をICV投与する前に少なくとも1回、ICV注射工程に慣らした。すべてのラットに、0.01、0.03、0.1、0.3および1.0μgの用量の塩類溶液またはエキセンジン−4のいずれかのICV注射(2μl/30秒)を受けさせた。ついで、すべての動物に、直ちに予め検量した食餌ペレット(Teklad LM 485)を1800時に与え、その時に消燈した。2−時間、12−時間および24−時間間隔で残った食餌の量を検量して、各動物によって摂取された食餌の量を決定した。
図3は、0.1μg/ラットよりも多い用量を受けたラットにおける食餌摂取の用量−依存性阻害を示す。ED50は≒0.1μgであり、したがってエキセンジン−4はTurton,M.D.らにより報告されたGLP−1の脳室内注射(Nature 379:69−72(1996))よりも≒100倍効力がある。
実施例4:エキセンジン・アゴニストはマウスにおいて食物摂取を低減させた
すべてのマウス(NIH:Swissマウス)は22(±2)℃、60(±10)%湿度および0600に点燈する12:12の明所:暗所サイクルの安定した環境下で飼育した。マウスは、特記しないかぎり、実験前少なくとも2週間は、餌(Teklad社製:LM485;Madison,WI)および水に自由に近づける標準的なカゴ内に、4匹の群で飼育した。
すべての実験は、0700と0900との間の時間に行った。マウスは、(実験前日に他の動物から1600時に食餌を除去して)絶食させて、個別に飼育した。すべてのマウスに、1、10および100μg/kgの用量の塩類溶液または試験化合物のいずれかの腹膜内注射(5μl/kg)を受けさせ、ついで、直ちに食餌ペレット(Teklad LM 485)を与えた。食餌ペレットは、30分、1時間、2時間および6時間間隔で検量して、摂取した食餌の量を判定した。
図4は、1、10および100μg/kgの用量で塩類溶液またはエキセンジン−4(1−30)(“化合物1”)のいずれかをip注射した後の一晩拘束正常なNIH:Swissマウスにおける0.5、1、2および6時間にわたる累積的食餌摂取を示す。
図5は、1、10および100μg/kgの用量で塩類溶液またはエキセンジン−4(1−30)アミド(“化合物2”)をip注射した後の、一晩拘束正常NIH:Swissマウスにおける0.5、1、2および6時間の期間にわたる累積的食餌摂取を示している。
図6は、1、10および100μg/kgの用量で塩類溶液またはエキセンジン−4(1−28)アミド(“化合物3”)をip注射した後の、一晩拘束正常NIH:Swissマウスにおける0.5、1、2および6時間の期間にわたる累積的食餌摂取を示している。
図7は、1、10および100μg/kgの用量で塩類溶液または14Leu,25Pheエキセンジン−4アミド(“化合物4”)をip注射した後の、一晩拘束正常NIH:Swissマウスにおける0.5、1、2および6時間の期間にわたる累積的食餌摂取を示している。
図8は、1、10および100μg/kgの用量で塩類溶液または14Leu,25Pheエキセンジン−4(1−28)アミド(“化合物5”)をip注射した後の、一晩拘束正常NIH:Swissマウスにおける0.5、1、2および6時間の期間にわたる累積的食餌摂取を示している。
図9は、1、10および100μg/kgの用量で塩類溶液または14Leu,22Ala,25Pheエキセンジン−4(1−28)アミド(“化合物6”)をip注射した後の、一晩拘束正常NIH:Swissマウスにおける0.5、1、2および6時間の期間にわたる累積的食餌摂取を示している。
実施例5
配列番号:9を有するアミド化ペプチドの調製
上記定義のペプチドを、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて、4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせた。一般的には、合成を通して単一カップリングサイクルおよびFast Moc(HBTU活性化)化学を用いた。しかしながら、あるポジションのカップリングにおいては、予想していたものよりも効率が低く、二重カップリングを要した。詳細には、残基Asp9、Thr7およびPhe6はすべて二重カップリングを要した。ピペリジンを用いた伸長しつつあるペプチド鎖の脱保護(Fmoc基除去)は常に効率的というわけではなかった。ポジションArg20、Val19およびLeu14においては、二重脱保護を要した。完成したペプチド鎖の最後の脱保護は、標準的な方法(Introduction to Cleavage Techniques,Applied Biosystems,Inc.社)に従って、トリエチルシラン(0.2mL)、エタンジオール(0.2mL)、アニソール(0.2mL)、水(0.2mL)およびトリフルオロ酢酸(15mL)の混合物を用いて達成した。該ペプチドをエーテル/水(50mL)中で沈殿させ、遠心した。その沈殿物を氷酢酸中で復元し、凍結乾燥した。その凍結乾燥したペプチドは、水に溶解した。粗製物純度は約55%であった。
精製工程および分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。
ペプチドを含有する溶液を、分取用C−18カラムに付し、精製した(40分間にわたる溶媒A中の10%から40%の溶媒B)。画分の純度は、C−18分析カラムを用いてアイソクラチック的に決定した。純粋な画分を保存し、前記定義のペプチドを供給した。凍結乾燥ペプチドの分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)により、14.5分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M):
計算値:4131.7
実測値:4129.3
実施例6
配列番号:10を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の25%から75%の溶媒Bの勾配)に付して、21.5分の観察された保持時間を有する生成ペプチドが得られた。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4168.6
実測値:4171.2
実施例7
配列番号:11を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結した乾燥ペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して、17.9分の観察された保持時間を有する生成ペプチドが得られた。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4147.6
実測値:4150.2
実施例8
配列番号:12を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結した乾燥ペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の35%から65%の溶媒Bの勾配)に付して、19.7分の観察された保持時間を有する生成ペプチドが得られた。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4212.6
実測値:4213.2
実施例9
配列番号:13を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から50%の溶媒Bの勾配)に付して、16.3分の観察された保持時間を有する生成ペプチドが得られた。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4262.7
実測値:4262.4
実施例10
配列番号:14を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結した乾燥ペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4172.6
実施例11
配列番号:15を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4224.7
実施例12
配列番号:16を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4172.6
実施例13
配列番号:17を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4186.6
実施例14
配列番号:18を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4200.7
実施例15
配列番号:19を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4200.7
実施例16
配列番号:20を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4202.7
実施例17
配列番号:21を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4145.6
実施例18
配列番号:22を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4184.6
実施例19
配列番号:23を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4145.6
実施例20
配列番号:24を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4224.7
実施例21
配列番号:25を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4172.6
実施例22
配列番号:26を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4115.5
実施例23
配列番号:27を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4188.6
実施例24
配列番号:28を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4131.6
実施例25
配列番号:29を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4172.6
実施例26
配列番号:30を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4145.6
実施例27
配列番号:31を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。ポジション38、37、36および31のチオプロリンではさらなる二重カップリングを要した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4266.8
実施例28
配列番号:32を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。ポジション38、37および36のチオプロリンではさらなる二重カップリングを要した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4246.8
実施例29
配列番号:33を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。ポジション38、37、36および31のホモプロリンではさらなる二重カップリングを要した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4250.8
実施例30
配列番号:34を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。ポジション38、37および36のホモプロリンではさらなる二重カップリングを要した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4234.8
実施例31
配列番号:35を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。ポジション38、37、36および31のチオプロリンではさらなる二重カップリングを要した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)により、生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4209.8
実施例32
配列番号:36をするペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。ポジション38、37、36および31のホモプロリンではさらなる二重カップリングを要した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4193.7
実施例33
配列番号:37を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。ポジション38、37、36および31のN−メチルアラニンではさらなる二重カップリングを要した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3858.2
実施例34
配列番号:38を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。ポジション38、37および36のN−メチルアラニンではさらなる二重カップリングを要した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3940.3
実施例35
配列番号:39を有するペプチドの調製
上記定義のペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。ポジション38、37、36および31のN−メチルアラニンではさらなる二重カップリングを要した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3801.1
実施例36
前記C−末端アミド配列に対応するC−末端カルボン酸ペプチドの調製
実施例5ないし35の前記ペプチドは、実施例5と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いていわゆるワン樹脂(Wang resin)(p−アルコキシベンジルアラコール樹脂)(Bachem社製、0.54ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析により、(M)を実験的に決定した(M)を得た。
実施例37
配列番号:7を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記アミド化ペプチドは、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせた。一般的には、合成をとおして単一−カップリングサイクルを用い、Fast Moc(HBTU活性化)化学を利用した。伸長しつつるペプチド鎖の脱保護(Fmoc基除去)はピペリジンを用いて達成した。完成したペプチド樹脂の最後の脱保護は、標準的な方法(Introduction to Cleavege Techniques,Applied Biosystems,Inc.社製)に従って、トリエチルシラン(0.2mL)、エタンジチオール(0.2mL)、アニソール(0.2mL)、水(0.2mL)およびトリフルオロ酢酸(15mL)の混合物を用いて達成した。該ペプチドをエーテル/水(50mL)中に沈殿させ、遠心した。その沈殿物を氷酢酸中で復元し、凍結乾燥した。その凍結乾燥したペプチドを水に溶解した。粗製物純度は約75%であった。
精製工程および分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ペプチドを含有する溶液を、分取用C−18カラムに付して精製した(40分間にわたる溶媒A中の10%から40%の溶媒B)。画分の純度は、C−18分析用カラムを用いてアイソクラチック的に決定した。純粋な画分を保存して、前記定義のペプチドを供給した。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から50%の溶媒Bの勾配)に付し、18.9分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3408.0
実測値:3408.9
実施例38
配列番号:40を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から40%の溶媒Bの勾配)に付し、17.9分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3294.7
実測値:3294.8
実施例39
配列番号:41を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の29%から36%の溶媒Bの勾配)に付し、20.7分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3237.6
実測値:3240
実施例40
配列番号:42を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の36%から46%の溶媒Bの勾配)に付し、15.2分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3251.6
実測値:3251.5
実施例41
配列番号:43を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の36%から46%の溶媒Bの勾配)に付し、13.1分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3207.6
実測値:3208.3
実施例42
配列番号:44を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の35%から45%の溶媒Bの勾配)に付し、12.8分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3161.5
実測値:3163
実施例43
配列番号:45を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の36%から46%の溶媒Bの勾配)に付し、15.2分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3221.6
実測値:3222.7
実施例44
配列番号:46を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の34%から44%の溶媒Bの勾配)に付し、14.3分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3195.5
実測値:3199.4
実施例45
配列番号:47を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の38%から48%の溶媒Bの勾配)に付し、15.7分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3221.6
実測値:3221.6
実施例46
配列番号:48を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の38%から48%の溶媒Bの勾配)に付し、18.1分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3180.5
実測値:3180.9
実施例47
配列番号:49を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、化合物1と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の36%から46%の溶媒Bの勾配)に付し、17.0分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3180.6
実測値:3182.8
実施例48
配列番号:50を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の32%から42%の溶媒Bの勾配)に付し、14.9分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3195.5
実測値:3195.9
実施例49
配列番号:51を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の37%から47%の溶媒Bの勾配)に付し、17.9分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3179.6
実測値:3179.0
実施例50
配列番号:52を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の37%から47%の溶媒Bの勾配)に付し、14.3分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3179.6
実測値:3180.0
実施例51
配列番号:53を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の37%から47%の溶媒Bの勾配)に付し、13.7分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3179.6
実測値:3179.0
実施例52
配列番号:54を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の35%から45%の溶媒Bの勾配)に付し、14.0分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3209.6
実測値:3212.8
実施例53
配列番号:55を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の38%から48%の溶媒Bの勾配)に付し、14.3分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3152.5
実測値:3153.5
実施例54
配列番号:56を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の35%から45%の溶媒Bの勾配)に付し、12.1分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3195.5
実測値:3197.7
実施例55
配列番号:57を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の38%から48%の溶媒Bの勾配)に付し、10.9分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3179.6
実測値:3180.5
実施例56
配列番号:58を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の32%から42%の溶媒Bの勾配)に付し、17.5分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3161.5
実測値:3163.0
実施例57
配列番号:59を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の32%から42%の溶媒Bの勾配)に付し、19.5分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3195.5
実測値:3199
実施例58
配列番号:60を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の38%から48%の溶媒Bの勾配)に付し、14.5分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3180.5
実測値:3183.7
実施例59
配列番号:61を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の34%から44%の溶媒Bの勾配)に付し、22.8分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3194.6
実測値:3197.6
実施例60
配列番号:62を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4099.6
実施例61
配列番号:63を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4042.5
実施例62
配列番号:64を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4002.4
実施例63
配列番号:65を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3945.4
実施例64
配列番号:66を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3905.3
実施例65
配列番号:67を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3848.2
実施例66
配列番号:68を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3808.2
実施例67
配列番号:69を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3751.1
実施例68
配列番号:70を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3737.1
実施例69
配列番号:71を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3680.1
実施例70
配列番号:72を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3680.1
実施例71
配列番号:73を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3623.0
実施例72
配列番号:74を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3593.0
実施例73
配列番号:75を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3535.9
実施例74
配列番号:76を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3505.9
実施例75
配列番号:77を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3448.8
実施例76
配列番号:78を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3351.7
実施例77
配列番号:79を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3351.8
実施例78
配列番号:80を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3294.7
実施例79
配列番号:81を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4197.1
実施例80
配列番号:82を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。残基37、36および31では二重カップリングを要した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4179.1
実施例81
配列番号:83を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。残基36および31では二重カップリングを要した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3948.3
実施例82
配列番号:84を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。残基36および31では二重カップリングを要した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3840.1
実施例83
配列番号:85を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。残基36および31では二重カップリングを要した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4050.1
実施例84
配列番号:86を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。残基31では二重カップリングを要した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3937.1
実施例85
配列番号:87を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3827.2
実施例86
配列番号:88を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3394.8
実施例87
配列番号:89を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3289.5
実施例88
配列番号:90を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3280.7
実施例89
配列番号:91を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3294.7
実施例90
配列番号:92を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3250.7
実施例91
配列番号:93を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3253.5
実施例92
配列番号:94を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3289.5
実施例93
配列番号:95を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3183.4
実施例94
配列番号:96を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3237.6
実施例95
配列番号:97を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3637.9
実施例96
配列番号:98を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3309.7
実施例97
配列番号:99を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドは、実施例37と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。残基36および31では二重カップリングを要した。分析に用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥ペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3711.1
実施例98
配列番号:7、40-61、68-75、78-80および87-96についての前記C-末端アミド配列に対応するC-末端カルボン酸ペプチドの調製
配列番号:7、40-61、68-75、78-80および87-96の配列を有するペプチドを、実施例37と同様の方法で、Fmoc-保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて、いわゆるワン樹脂(Wang resin)(p−アルコキシベンジルアルコール樹脂)(Bachem社製,0.54ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。エレクトロスプレー質量分析によって、実験的に決定した(M)を得た。
実施例99
配列番号:62−67、76、77および81−86についての前記C−末端アミド配列に対応するC−末端カルボン酸ペプチドの調製
配列番号:62−67、76、77および81−86の配列を有するペプチドを、実施例37と同様の方法で、Fmoc-保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて、クロロトリチルクロリド樹脂(200−400メッシュ)、2%のDVB(Novabiochem社製、0.4−1.0ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して、生成ペプチドの保持時間を決定した。エレクトロスプレー質量分析によって、実験的に決定した(M)を得た。
実施例100
配列番号:100を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて、上記アミド化ペプチドを4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせた。一般的には、合成を通して単一カップリングサイクルを用い、Fast Moc(HBTU活性化)化学を利用した。伸長しつつあるペプチド鎖の脱保護(Fmoc基除去)はピペリジンを用いて達成した。完成ペプチド樹脂の最後の脱保護は、標準的な方法(Introduction to Cleavage Techniques,Applied Biosystems,Inc.社製)に従いトリエチルシラン(0.2mL)、エタンジチオール(0.2mL)、アニソール(0.2mL)、水(0.2mL)およびトリフルオロ酢酸(15mL)の混合物を用いて達成した。そのペプチドをエーテル/水(50mL)中に沈殿させて遠心した。その沈殿物を氷酢酸中で復元して凍結乾燥した。その凍結乾燥したペプチドを水に溶解した。粗製物純度は約75%であった。
精製工程および分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。
ペプチドを含有する溶液を、分取用C−18カラムに付して精製した(40分間にわたる溶媒A中の10%から40%の溶媒B)。画分の純度は、C−18分析用カラムを用いてアイソクラチック的に決定した。純粋な画分を保存して上記定義のペプチドを供給した。その凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して、19.2分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M):
計算値:3171.6
実測値:3172
実施例101
配列番号:101を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記のアミド化ペプチドは、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の36%から46%の溶媒Bの勾配)に付して、14.9分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3179.6
実測値:3180
実施例102
配列番号:102を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記のアミド化ペプチドは、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の37%から47%の溶媒Bの勾配)に付して、12.2分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3251.6
実測値:3253.3
実施例103
配列番号:103を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて、上記アミド化ペプチドを4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の35%から45%の溶媒Bの勾配)に付して、16.3分の観察された保持時間を有する生成ペプチドを得た。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3193.6
実測値:3197
実施例104
配列番号:104を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3228.6
実施例105
配列番号:105を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3234.7
実施例106
配列番号:106を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3308.7
実施例107
配列番号:107を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3250.7
実施例108
配列番号:108を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3252.6
実施例109
配列番号:109を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3200.6
実施例110
配列番号:110を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3143.5
実施例111
配列番号:111を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3214.6
実施例112
配列番号:112を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3157.5
実施例113
配列番号:113を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3184.6
実施例114
配列番号:114を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3127.5
実施例115
配列番号:115を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3266.4
実施例116
配列番号:116を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3209.4
実施例117
配列番号:117を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3200.6
実施例118
配列番号:118を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3143.5
実施例119
配列番号:119を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3198.6
実施例120
配列番号:120を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3141.5
実施例121
配列番号:121を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3170.6
実施例122
配列番号:122を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3113.5
実施例123
配列番号:123を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3228.6
実施例124
配列番号:124を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3171.6
実施例125
配列番号:125を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3172.5
実施例126
配列番号:126を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3115.4
実施例127
配列番号:127を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3230.4
実施例128
配列番号:128を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3198.6
実施例129
配列番号:129を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3141.5
実施例130
配列番号:130を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3157.5
実施例131
配列番号:131を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3100.4
実施例132
配列番号:132を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付し、ついで生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3157.6
実施例133
配列番号:133を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3100.5
実施例134
配列番号:134を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3100.5
実施例135
配列番号:135を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3154.5
実施例136
配列番号:136を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3115.5
実施例137
配列番号:137を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3212.4
実施例138
配列番号:138を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3173.4
実施例139
配列番号:139を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3156.6
実施例140
配列番号:140を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3099.5
実施例141
配列番号:141を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3156.6
実施例142
配列番号:142を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3099.5
実施例143
配列番号:143を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3156.6
実施例144
配列番号:144を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3099.5
実施例145
配列番号:145を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3186.6
実施例146
配列番号:146を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3129.5
実施例147
配列番号:147を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3129.5
実施例148
配列番号:148を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3072.4
実施例149
配列番号:149を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3172.5
実施例150
配列番号:150を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3115.5
実施例151
配列番号:151を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3266.4
実施例152
配列番号:152を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3209.4
実施例153
配列番号:153を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3200.6
実施例154
配列番号:154を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3143.5
実施例155
配列番号:155を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3216.5
実施例156
配列番号:156を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3159.4
実施例157
配列番号:157を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3200.6
実施例158
配列番号:158を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3143.5
実施例159
配列番号:159を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3099.5
実施例160
配列番号:160を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3081.4
実施例161
配列番号:161を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3172.5
実施例162
配列番号:162を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3115.5
実施例163
配列番号:163を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3157.5
実施例164
配列番号:164を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3100.4
実施例165
配列番号:165を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3171.6
実施例166
配列番号:166を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3114.5
実施例167
配列番号:167を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4033.5
実施例168
配列番号:168を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3984.4
実施例169
配列番号:169を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4016.5
実施例170
配列番号:170を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3861.3
実施例171
配列番号:171を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3746.1
実施例172
配列番号:172を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3742.1
実施例173
配列番号:173を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3693.1
実施例174
配列番号:174を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3751.2
実施例175
配列番号:175を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3634.1
実施例176
配列番号:176を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3526.9
実施例177
配列番号:177を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3477.9
実施例178
配列番号:178を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3519.9
実施例179
配列番号:179を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3307.7
実施例180
配列番号:180を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3186.5
実施例181
配列番号:181を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。残基37、36および31では二重カップリングを要した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4121.1
実施例182
配列番号:182を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。残基37、36および31では二重カップリングを要した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4173.2
実施例183
配列番号:183を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、化合物1と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。残基36および31では二重カップリングを要した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3796.1
実施例184
配列番号:184を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。残基31では二重カップリングを要した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3871.1
実施例185
配列番号:185を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3750.2
実施例186
配列番号:186を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:3408.8
実施例187
配列番号:187を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4120.6
実施例188
配列番号:188を有するペプチドの調製
Figure 0004798814
上記定義のアミド化ペプチドを、実施例100と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて4−(2’−4’−ジメトキシフェニル)−FmocアミノメチルフェノキシアセトアミドノルロイシンMBHA樹脂(Novabiochem社製、0.55ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは、溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して生成ペプチドの保持時間を決定した。
エレクトロスプレー質量分析(M)
計算値:4005.5
実施例189
配列番号:100−166、172−177、179−180および185−188を有するペプチドについての前記C−末端アミド配列に対応するC−末端カルボン酸ペプチドの調製
配列番号:100−166、172−177、179−180および185−188を有するアミド化に対応するC−末端カルボン酸ペプチドは、実施例100の方法と同様にして、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて、いわゆるワン樹脂(p−アルコキシベンジルアルコール樹脂(Bachem社製、0.54ミリモル/g))上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析に用いたのは溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して、生成ペプチドの保持時間を決定した。エレクトロスプレー質量分析により、実験的に決定した(M)を得た。
実施例190
配列番号:167−171、178および181−184を有するペプチドについての前記C−末端アミド配列に対応するC−末端カルボン酸ペプチドの調製
アミド化された配列番号:167−171、178および181−184に対応するC−末端カルボン酸ペプチドは、実施例100に記載の方法と同様の方法で、Fmoc−保護アミノ酸(Applied Biosystems,Inc.社製)を用いて、2−クロロトリチルクロリド樹脂(200−400メッシュ)、2%のDVB(Novabiochem社製、0.4−1.0ミリモル/g)上でアセンブリさせ、該樹脂から切断し、脱保護して精製した。分析で用いたのは溶媒A(水中の0.1%のTFA)および溶媒B(ACN中の0.1%のTFA)であった。ついで、凍結乾燥したペプチドを分析用RP−HPLC(30分間にわたる溶媒A中の30%から60%の溶媒Bの勾配)に付して、生成ペプチドの保持時間を決定した。エレクトロスプレー質量分析により実験的に決定した(M)を得た。
本明細書中に示しおよび記載したものに加えての本発明の種々の変形が、前の記載から当業者に明らかとなるであろう、そしてこれらは以下の請求の範囲に入る。

Claims (35)

  1. 治療上有効量のエキセンジン−4[配列番号:2]、エキセンジン−4(1−30)[配列番号:6]、エキセンジン−4(1−30)アミド[配列番号:7]、エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:40]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4アミド[配列番号:9]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:41]、および 14 Leu, 22 Ala, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:8]よりなる群から選択される化合物を含む、対象の食物摂取を低減することによって緩和し得る症状または疾患を治療するための注射剤(但し、2型糖尿病を治療するための注射剤は除く)
  2. 治療上有効量が、1日当たり、10μg−5mgであることを特徴とする請求項1記載の注射剤。
  3. 治療上有効量が、1日当たり、10μg−2mgであることを特徴とする請求項1記載の注射剤。
  4. 治療上有効量が、1日当たり、30μg−500μgであることを特徴とする請求項1記載の注射剤。
  5. 該症状または疾患が肥満症であることを特徴とする請求項1記載の注射剤。
  6. 該対象がヒトであることを特徴とする請求項1記載の注射剤。
  7. 該症状または疾患が摂食障害であることを特徴とする請求項1記載の注射剤。
  8. 該症状または疾患がインスリン抵抗性症候群であることを特徴とする請求項1記載の注射剤。
  9. 食欲低下量のエキセンジン−4[配列番号:2]、エキセンジン−4(1−30)[配列番号:6]、エキセンジン−4(1−30)アミド[配列番号:7]、エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:40]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4アミド[配列番号:9]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:41]、および 14 Leu, 22 Ala, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:8]よりなる群から選択される化合物を含む、対象の食欲を低下させるための注射剤。
  10. 治療上有効量のエキセンジン−4[配列番号:2]、エキセンジン−4(1−30)[配列番号:6]、エキセンジン−4(1−30)アミド[配列番号:7]、エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:40]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4アミド[配列番号:9]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:41]、および 14 Leu, 22 Ala, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:8]よりなる群から選択される化合物を含む、対象の体重を低下させるための注射剤。
  11. 該化合物がエキセンジン−4[配列番号:2]であることを特徴とする請求項1−8のいずれか1項に記載の注射剤。
  12. さらに、アミリン・アゴニスト、レプチンおよびCCKよりなる群から選択される1またはそれを超える化合物を治療上有効量含む、請求項1−8のいずれか1項に記載の注射剤
  13. 医薬上許容し得る担体と共に治療上有効量のエキセンジン−4[配列番号:2]、エキセンジン−4(1−30)[配列番号:6]、エキセンジン−4(1−30)アミド[配列番号:7]、エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:40]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4アミド[配列番号:9]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:41]、および 14 Leu, 22 Ala, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:8]よりなる群から選択される化合物を含む、過栄養と関連する症状または疾患を治療するための注射剤(但し、1型又は2型糖尿病を治療するための注射剤は除く)。
  14. 該化合物がエキセンジン−4[配列番号:2]であることを特徴とする請求項13記載の注射剤。
  15. 該治療上有効量が、ヒト対象についての治療上有効量であることを特徴とする請求項13記載の注射剤。
  16. 医薬上許容し得る担体と共に治療上有効量のエキセンジン−4[配列番号:2]、エキセンジン−4(1−30)[配列番号:6]、エキセンジン−4(1−30)アミド[配列番号:7]、エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:40]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4アミド[配列番号:9]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:41]、および 14 Leu, 22 Ala, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:8]よりなる群から選択される化合物を含む、対象の食欲を低減させるための注射剤。
  17. 医薬上許容し得る担体と共に治療上有効量のエキセンジン−4[配列番号:2]、エキセンジン−4(1−30)[配列番号:6]、エキセンジン−4(1−30)アミド[配列番号:7]、エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:40]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4アミド[配列番号:9]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:41]、および 14 Leu, 22 Ala, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:8]よりなる群から選択される化合物を含む、対象の体重を低下させるための注射剤。
  18. さらに、アミリン・アゴニスト、レプチンおよびCCKよりなる群から選択される1またはそれを超える化合物を治療上有効量含むことを特徴とする、請求項13−15のいずれか1項に記載の注射剤。
  19. 治療上有効量のエキセンジン−4(1−30)[配列番号:6]、エキセンジン−4(1−30)アミド[配列番号:7]、エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:40]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4アミド[配列番号:9]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:41]、および 14 Leu, 22 Ala, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:8]よりなる群から選択される化合物を含む、対象の食物摂取を低減することによって緩和し得る症状または疾患を治療するための注射剤。
  20. 治療上有効量が、1日当たり、10μg−5mgであることを特徴とする請求項19記載の注射剤。
  21. 治療上有効量が、1日当たり、10μg−2mgであることを特徴とする請求項19記載の注射剤。
  22. 治療上有効量が、1日当たり、30μg−500μgであることを特徴とする請求項19記載の注射剤。
  23. 該症状または疾患が肥満症であることを特徴とする請求項19記載の医薬組成物。
  24. 該症状または疾患が2型糖尿病であることを特徴とする請求項19記載の医薬組成物。
  25. 該対象がヒトであることを特徴とする請求項19記載の医薬組成物。
  26. 該症状または疾患が摂食障害であることを特徴とする請求項19記載の医薬組成物。
  27. 該症状または疾患がインスリン抵抗性症候群であることを特徴とする請求項19記載の医薬組成物。
  28. 食欲低下量のエキセンジン−4(1−30)[配列番号:6]、エキセンジン−4(1−30)アミド[配列番号:7]、エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:40]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4アミド[配列番号:9]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:41]、および 14 Leu, 22 Ala, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:8]よりなる群から選択される化合物を含む、対象の食欲を低下させるための注射剤。
  29. 治療上有効量のエキセンジン−4(1−30)[配列番号:6]、エキセンジン−4(1−30)アミド[配列番号:7]、エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:40]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4アミド[配列番号:9]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:41]、および 14 Leu, 22 Ala, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:8]よりなる群から選択される化合物を含む、対象の体重を低下させるための注射剤。
  30. さらに、アミリン・アゴニスト、レプチンおよびCCKよりなる群から選択される1またはそれを超える化合物を治療上有効量含む、請求項19−27のいずれか1項に記載の注射剤。
  31. 医薬上許容し得る担体と共に治療上有効量のエキセンジン−4(1−30)[配列番号:6]、エキセンジン−4(1−30)アミド[配列番号:7]、エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:40]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4アミド[配列番号:9]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:41]、および 14 Leu, 22 Ala, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:8]よりなる群から選択される化合物を含む、過栄養と関連する症状または疾患を治療するための注射剤。
  32. 該治療上有効量が、ヒト対象についての治療上有効量であることを特徴とする請求項31記載の注射剤。
  33. 医薬上許容し得る担体と共に治療上有効量のエキセンジン−4(1−30)[配列番号:6]、エキセンジン−4(1−30)アミド[配列番号:7]、エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:40]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4アミド[配列番号:9]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:41]、および 14 Leu, 22 Ala, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:8]よりなる群から選択される化合物を含む、対象の食欲を低減させるための注射剤。
  34. 医薬上許容し得る担体と共に治療上有効量のエキセンジン−4(1−30)[配列番号:6]、エキセンジン−4(1−30)アミド[配列番号:7]、エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:40]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4アミド[配列番号:9]、 14 Leu, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:41]、および 14 Leu, 22 Ala, 25 Phe エキセンジン−4(1−28)アミド[配列番号:8]よりなる群から選択される化合物を含む、対象の体重を低下させるための注射剤。
  35. さらに、アミリン・アゴニスト、レプチンおよびCCKよりなる群から選択される1またはそれを超える化合物を治療上有効量含むことを特徴とする、請求項31または32記載の注射剤。
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Families Citing this family (213)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR199802789T2 (xx) * 1996-06-05 1999-03-22 Boehringer Mannheim Gmbh Eksendin analoglar� bunlar�n �retimi i�in y�ntemler ve bunlar� i�eren farmas�tik m�stahzarlar.
EP2016950B1 (en) 1996-08-08 2011-01-05 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition comprising an exendin-4 peptide
EP1529534B1 (en) * 1996-11-12 2007-07-11 Novo Nordisk A/S Use of GLP-1 peptides
CA2277112C (en) 1997-01-07 2008-08-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake
US20040022807A1 (en) * 1998-06-05 2004-02-05 Duft Bradford J Methods for treating obesity
US7910548B2 (en) * 1997-06-06 2011-03-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity
EP1938831A1 (en) * 1997-08-08 2008-07-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
BR9811866A (pt) * 1997-08-08 2000-08-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Compostos agonistas de exendina
US7157555B1 (en) 1997-08-08 2007-01-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
ES2297902T5 (es) * 1997-11-14 2013-07-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Compuestos novedosos agonistas de exendina
US7220721B1 (en) 1997-11-14 2007-05-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist peptides
US7223725B1 (en) 1997-11-14 2007-05-29 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
EP1941900A1 (en) * 1997-11-14 2008-07-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
EP1938830A1 (en) * 1997-11-14 2008-07-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
DE69838916T2 (de) 1997-11-14 2008-12-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc., San Diego Neuartige exendin agonisten
AU2006225176B2 (en) * 1997-11-14 2009-01-08 Amylin Pharmaceuticals, Llc Novel exendin agonist compounds
AU2003200129B2 (en) * 1997-11-14 2006-06-22 Amylin Pharmaceuticals, Llc Novel Exendin Agonist Compounds
US6998387B1 (en) * 1998-03-19 2006-02-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Human appetite control by glucagon-like peptide receptor binding compounds
US7259136B2 (en) 1999-04-30 2007-08-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating peripheral vascular disease
US6429197B1 (en) 1998-10-08 2002-08-06 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 or its biologically active analogues to improve the function of the ischemic and reperfused brain
US6284725B1 (en) * 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
CN101181236A (zh) 1999-01-14 2008-05-21 安米林药品公司 新型exendin激动剂制剂及其给药方法
US20030087820A1 (en) * 1999-01-14 2003-05-08 Young Andrew A. Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof
DE60044041D1 (de) 1999-01-14 2010-04-29 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendine zur Glucagon Suppression
US7399489B2 (en) 1999-01-14 2008-07-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin analog formulations
US20050272652A1 (en) 1999-03-29 2005-12-08 Gault Victor A Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity
WO2000066629A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US6924264B1 (en) 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US20090175821A1 (en) * 1999-05-17 2009-07-09 Bridon Dominique P Modified therapeutic peptides with extended half-lives in vivo
US6514500B1 (en) * 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
US6506724B1 (en) 1999-06-01 2003-01-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
EP1076066A1 (en) * 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
ATE275967T1 (de) * 2000-01-10 2004-10-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Verwendung von exendinen und deren agonisten zur behandlung von hypertriglyceridämie
AU2001237254A1 (en) * 2000-03-08 2001-09-17 Novo-Nordisk A/S Lowering serum lipids
WO2002047712A2 (en) 2000-12-14 2002-06-20 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide yy and peptide yy agonists for treatment of metabolic disorders
US20090281032A1 (en) * 2001-03-01 2009-11-12 Peter Raymond Flatt Modified CCK peptides
ATE536881T1 (de) * 2001-07-31 2011-12-15 Us Gov Health & Human Serv Glp-1, exendin-4, peptid-analoga und verwendungen davon
GB0121709D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
EP1499277B1 (en) * 2001-09-24 2009-01-07 Imperial Innovations Limited Pyy3-36 for the reduction or prevention of obesity
JP2005518408A (ja) * 2001-12-29 2005-06-23 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 異常脂肪血症を治療するための、glp−1化合物と他の薬物との組み合わせ使用
AU2003235742B2 (en) * 2002-01-08 2008-08-07 Amylin Pharmaceuticals, Llc Use of Amylin agonists to modulate triglycerides
US8058233B2 (en) * 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
WO2003057235A2 (en) * 2002-01-10 2003-07-17 Imperial College Innovations Ltd Modification of feeding behavior
US7105489B2 (en) * 2002-01-22 2006-09-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
EP2028192A1 (en) 2002-07-04 2009-02-25 Zealand Pharma A/S GLP-1 and methods for treating diabetes
BR0314996A (pt) 2002-10-02 2005-08-09 Zealand Pharma As Composição, composição farmaceuticamente aceitável, método para produzir a composição, métodos para estabilizar a exendina-4 (1-39) ou uma sua variante, derivado ou análogo contra a degradação, antes, durante ou após o uso pretendido, para tratar doenças, para tratar de estados de doenças associados com nìveis elevados de glicose do sangue, para a regulação dos nìveis de glicose do sangue, para a regulação do esvaziamento gástrico, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero para reduzir o nìvel de glicose do sangue em um mamìfero, para reduzir o nìvel de lipìdeos plasmáticos em um mamìfero, para reduzir a mortalidade e a morbidez após o infarto miocárdico em um mamìfero, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero, e para produzir uma exendina (1-39) estabilizada, e, exendina (1-39) estabilizada
AU2003277446A1 (en) * 2002-10-17 2004-05-04 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Microencapsulation and sustained release of biologically active polypeptides
KR20050074492A (ko) * 2002-10-22 2005-07-18 와라타 파마수티컬즈, 인크. 당뇨병의 치료
EP1569682A2 (en) * 2002-12-03 2005-09-07 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
AU2003256988A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
US20040209803A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-21 Alain Baron Compositions for the treatment and prevention of nephropathy
US7790681B2 (en) 2002-12-17 2010-09-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
GB0300571D0 (en) * 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
ES2425221T3 (es) * 2003-05-30 2013-10-14 Amylin Pharmaceuticals, Llc Nuevos métodos y composiciones para suministro por vía transmucosa potenciado de péptidos y proteínas
EP1663289A2 (en) * 2003-08-29 2006-06-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating or ameliorating ghrelin-associated diseases and disorders
JP4800959B2 (ja) * 2003-11-13 2011-10-26 ノヴォ ノルディスク アー/エス 糖尿病及び過食症を治療するためのglp−1ペプチド及び短時間作用型インスリンペプチドを含む、非経口投与用の可溶性医薬組成物
US8263084B2 (en) * 2003-11-13 2012-09-11 Hanmi Science Co., Ltd Pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate
KR101135244B1 (ko) 2007-11-29 2012-04-24 한미사이언스 주식회사 인슐린 분비 펩타이드 결합체를 포함하는 비만 관련질환 치료용 조성물
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
SI1687019T1 (en) 2003-11-20 2018-04-30 Novo Nordisk A/S PROPILED GLIKO-CONTAINING PEPTIDAL FORMULATIONS OPTIMAL FOR MANUFACTURING AND FOR USE IN INJECTION DEVICES
WO2005056036A2 (en) * 2003-12-09 2005-06-23 Novo Nordisk A/S Regulation of food preference using glp-1 agonists
US8076288B2 (en) 2004-02-11 2011-12-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides having glucose lowering activity
EP2422807A3 (en) * 2004-02-11 2012-05-30 Amylin Pharmaceuticals Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
BRPI0507623A (pt) 2004-02-11 2007-07-03 Amylin Pharmaceuticals Inc peptìdeos da famìlia da amilina e métodos para prepará-los e empregá-los
DE602005014969D1 (de) 2004-04-23 2009-07-30 Conjuchem Biotechnologies Inc Verfahren zur aufreinigung von albumin-konjugaten
US20090069226A1 (en) * 2004-05-28 2009-03-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Transmucosal delivery of peptides and proteins
JP2008501765A (ja) * 2004-06-11 2008-01-24 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Glp−1アゴニストを用いた薬剤誘発性肥満の中和
DK1814590T4 (da) 2004-11-01 2014-02-24 Amylin Pharmaceuticals Llc Behandling af obesitet og beslægtede sygdomme.
US8394765B2 (en) * 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
AU2005305036B2 (en) * 2004-11-01 2011-03-10 Amylin Pharmaceuticals, Llc Treatment of obesity and related disorders
WO2006074051A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Diakine Therapeutics, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR RESTORING β-CELL MASS AND FUNCTION
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
NZ561361A (en) 2005-02-11 2010-02-26 Amylin Pharmaceuticals Inc GIP hybrid polypeptides with at least two hormonal activities
WO2007022123A2 (en) * 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
US8263545B2 (en) 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
EP2455072A1 (en) * 2005-03-11 2012-05-23 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Controlled release formulations of octreotide
US7759312B2 (en) * 2005-03-11 2010-07-20 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Delivery of dry formulations of octreotide
EP2135617A3 (en) 2005-03-31 2013-09-18 Amylin Pharmaceuticals, LLC Amylin and amylin agonists for treating psychiatric diseases and disorders
GB0511986D0 (en) * 2005-06-13 2005-07-20 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
PT2347762T (pt) * 2005-08-19 2019-06-17 Amylin Pharmaceuticals Llc Exendina para o tratamento da diabetes e redução do peso corporal
WO2007022518A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. New uses of glucoregulatory proteins
WO2007048027A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
EP1954313A1 (en) * 2005-11-01 2008-08-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity and related disorders
WO2007055743A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity and related disorders
US8039432B2 (en) * 2005-11-09 2011-10-18 Conjuchem, Llc Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect
JP4757311B2 (ja) * 2005-11-29 2011-08-24 コーロン インダストリーズ インク 編物により補強された複合中空繊維膜
US20070269863A1 (en) * 2005-12-22 2007-11-22 Bridon Dominique P Process for the production of preformed conjugates of albumin and a therapeutic agent
EP2035450A2 (en) * 2006-05-26 2009-03-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for treatment of congestive heart failure
NZ572003A (en) 2006-05-30 2010-07-30 Intarcia Therapeutics Inc Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator with spiral fluid channel
KR101193722B1 (ko) * 2006-07-24 2013-01-11 바이오렉시스 파마슈티칼 코포레이션 엑센딘 융합 단백질
WO2008019143A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc Use of exendins and glp-i receptor agonists for altering lipoprotein particle size and subclass composition
EP2066337A2 (en) * 2006-08-04 2009-06-10 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins, exendin agonists and glp-1 receptor agonists for altering the concentration of fibrinogen
WO2008021133A2 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
US8497240B2 (en) 2006-08-17 2013-07-30 Amylin Pharmaceuticals, Llc DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties
EP2056673A4 (en) * 2006-08-17 2010-06-16 Wellstat Therapeutics Corp COMBINATION TREATMENT FOR METABOLISM DISEASES
US20090318353A1 (en) 2006-08-25 2009-12-24 Novo Nordisk A/S Acylated Exendin-4 Compounds
KR100872304B1 (ko) * 2006-11-28 2008-12-05 주식회사 코오롱 편물로 보강된 복합 중공사막
TWI428346B (zh) * 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
RU2413528C2 (ru) 2007-01-18 2011-03-10 Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" Лекарственный препарат для лечения сахарного диабета на основе экзенатида и даларгина, применение и способ лечения
NZ580447A (en) 2007-04-23 2011-06-30 Intarcia Therapeutics Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
JP2009019027A (ja) 2007-07-16 2009-01-29 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd アミノ末端のアミノ酸が変異したインスリン分泌ペプチド誘導体
BRPI0722276A2 (pt) * 2007-11-14 2014-04-22 Amylin Pharmaceuticals Inc Métodos para tratar obesidade e doenças e distúrbios relacionados à obesidade
EP2231191A2 (en) * 2007-12-11 2010-09-29 ConjuChem Biotechnologies Inc. Formulation of insulinotropic peptide conjugates
US8343140B2 (en) 2008-02-13 2013-01-01 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
EP2259791A2 (en) * 2008-03-05 2010-12-15 Tel HaShomer Medical Research Infrastructure and Services Ltd. Glp-1 receptor agonists and related active pharmaceutical ingredients for treatment of cancer
ES2552646T3 (es) 2008-05-21 2015-12-01 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendinas para disminuir el colesterol y los triglicéridos
WO2009158415A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Octreotide implant having a release agent
EP2303226B1 (en) * 2008-06-25 2016-03-23 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Sustained delivery of exenatide and other polypeptides
EP2303247A4 (en) * 2008-07-21 2012-08-01 Syneron Medical Ltd TRANSDERMALES SYSTEM FOR THE EXTENDED RELEASE OF INCRETINS AND INCRETIN MIMETIC PEPTIDES
CN104248623B (zh) 2008-09-04 2020-04-03 安米林药品有限责任公司 使用非水性载体的持续释放制剂
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
LT3228320T (lt) 2008-10-17 2020-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino ir glp-1 agonisto derinys
DE102009038210A1 (de) 2009-08-20 2011-03-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DE102008051834A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
US9238878B2 (en) * 2009-02-17 2016-01-19 Redwood Bioscience, Inc. Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use
CN101870728A (zh) 2009-04-23 2010-10-27 派格生物医药(苏州)有限公司 新型Exendin变体及其缀合物
WO2010138671A1 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonist compounds for sleep enhancement
NZ624569A (en) 2009-09-28 2016-01-29 Intarcia Therapeutics Inc Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
EP2496249B1 (en) * 2009-11-03 2016-03-09 Amylin Pharmaceuticals, LLC Glp-1 receptor agonist for use in treating obstructive sleep apnea
BR112012011403B8 (pt) 2009-11-13 2021-05-25 Sanofi Aventis Deutschland composição farmacêutica líquida compreendendo um agonista glp-1 e metionina e uso da mesma
PL3417871T3 (pl) 2009-11-13 2021-06-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę GLP-1, insulinę i metioninę
DE102010011919A1 (de) 2010-03-18 2011-09-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen GLP-1-Agonisten und Methionin
JP5892940B2 (ja) 2009-11-25 2016-03-23 アリスジェン ソシエテ アノニム クラウン化合物及び/又は対イオンと複合体化されたペプチドを含む粘膜送達組成物
CN102100912B (zh) * 2009-12-16 2015-04-22 上海蓝心医药科技有限公司 一种给药组合物及其制备和使用方法
WO2011123943A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Mount Sinai Hospital Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a glp-1 agonist
BR112012027759A2 (pt) 2010-04-27 2017-08-15 Zealand Pharma As Conjugados de peptídeos de agonistas de receptores glp-1 e gastrina e seu uso
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
MX339614B (es) 2010-08-30 2016-06-02 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Uso de ave0010 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP6121330B2 (ja) 2010-09-28 2017-04-26 アミリン・ファーマシューティカルズ, リミテッド・ライアビリティ・カンパニーAmylin Pharmaceuticals, Llc 作用持続時間が増した改変ポリペプチド
JP2014504588A (ja) 2010-12-22 2014-02-24 アミリン・ファーマシューティカルズ,リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 膵島細胞移植のためのglp−1受容体アゴニスト
CA2824143C (en) 2011-01-14 2018-12-18 Redwood Bioscience, Inc. Aldehyde-tagged immunoglobulin polypeptides and method of use thereof
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
CA3100941C (en) 2011-03-01 2024-03-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
WO2012162547A2 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Long duration dual hormone conjugates
US9278910B2 (en) 2011-05-31 2016-03-08 Receptos, Inc. GLP-1 receptor stabilizers and modulators
WO2013004983A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Imperial Innovations Limited Novel compounds and their effects on feeding behaviour
JP6006309B2 (ja) 2011-07-08 2016-10-12 アミリン・ファーマシューティカルズ,リミテッド・ライアビリティ・カンパニーAmylin Pharmaceuticals,Llc 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド
US9408893B2 (en) 2011-08-29 2016-08-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
DK2763690T3 (en) 2011-10-04 2016-02-15 Sanofi Aventis Deutschland LIXISENATID TO USE FOR TREATMENT OF STENOSIS AND / OR OBSTRUCTION IN THE PANCREASURAL SYSTEM
WO2013050378A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
JP6359972B2 (ja) 2011-11-03 2018-07-18 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ Glp−1受容体アゴニストペプチドガストリンコンジュゲート
CA2857197C (en) 2011-12-12 2019-11-26 Receptos, Inc. Novel glp-1 receptor modulators
IN2014KN02830A (ja) 2012-06-14 2015-05-08 Sanofi Sa
TWI642682B (zh) 2012-07-23 2018-12-01 丹麥商西蘭製藥公司 升糖素類似物
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
SG10201705097PA (en) 2012-12-21 2017-07-28 Sanofi Sa Functionalized exendin-4 derivatives
KR101581497B1 (ko) 2013-01-24 2015-12-30 강원대학교산학협력단 인삼열매 추출물을 포함하는 파킨슨병과 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 조성물
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
SI2968471T1 (sl) 2013-03-01 2017-11-30 Fundacio Hospital Universitari Vall D'hebron - Institut De Recerca Peptidi za uporabo pri lokalnem zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni mrežnice, zlasti v zgodnjih fazah diabetične retinopatije in drugih bolezni mrežnice, pri katerih igra nevrodegeneracija bistveno vlogo
CA2913737A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2014201172A1 (en) 2013-06-11 2014-12-18 Receptos, Inc. Novel glp-1 receptor modulators
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
MX368436B (es) 2013-10-17 2019-10-03 Zealand Pharma As Analogos de glucagon acilados.
CA2928526A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Spherium Biomed S.L. Inclusion bodies for transdermal delivery of therapeutic and cosmetic agents
EA035466B9 (ru) 2013-11-06 2020-08-17 Зилэнд Фарма А/С Соединения и способы на основе двойного агониста гип и гпп-1
AU2014345570B2 (en) 2013-11-06 2019-01-24 Zealand Pharma A/S Glucagon-GLP-1-GIP triple agonist compounds
TW201609796A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 非醯化之艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
TW201609795A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 作為雙重glp-1/gip受體促效劑的艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
CA2932875A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Sanofi Stabilized glycerol free pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
BR112016015851A2 (pt) 2014-01-09 2017-08-08 Sanofi Sa Formulações farmacêuticas estabilizadas de insulina aspart
US9839692B2 (en) 2014-01-09 2017-12-12 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
EP3172199B1 (en) 2014-07-25 2020-07-01 Celgene International II Sarl Pyrimidine derivatives as glp-1 receptor modulators
RU2573933C1 (ru) 2014-08-21 2016-01-27 Дафот Энтерпрайсис Лимитед Пептид для лечения сахарного диабета 2-го типа и его осложнений
US9708272B2 (en) 2014-08-29 2017-07-18 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
JP6898231B6 (ja) 2014-10-29 2021-07-28 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ Gipアゴニスト化合物及び方法
ES2844573T3 (es) 2014-12-10 2021-07-22 Receptos Llc Moduladores del receptor de GLP-1
ES2949095T3 (es) 2014-12-12 2023-09-25 Sanofi Aventis Deutschland Formulación de relación fija de insulina glargina/lixisenatida
EP3267994A4 (en) 2015-03-09 2018-10-31 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第2型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第2型糖尿病病患之治療
RU2735762C2 (ru) 2015-04-16 2020-11-06 Зилэнд Фарма А/С Ацилированный аналог глюкагона, его применение и способы получения
EP3297654B1 (en) 2015-05-22 2021-07-07 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Treatment of post-bariatric hypoglycemia with exendin(9-39)
MX2017015504A (es) 2015-06-03 2018-05-15 Intarcia Therapeutics Inc Sistemas de colocacion y remoción de implante.
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重glp-1/升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽(exendin-4)衍生物
WO2017058482A1 (en) * 2015-10-01 2017-04-06 Schlumberger Technology Corporation Active damping for nmr logging tools
AU2016338410B2 (en) 2015-10-14 2021-07-15 X-Therma, Inc. Compositions and methods for reducing ice crystal formation
NZ743474A (en) 2015-12-23 2023-03-31 Amgen Inc Method of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (gipr) in combination with glp-1 agonists
WO2017152014A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hyperinsulinemic hypoglycemia with exendin-4 derivatives
US11207415B2 (en) 2016-04-15 2021-12-28 Syracuse University Peptide drug improvement using vitamin B12 and haptocorrin binding substrate conjugates
WO2017189432A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 R.P. Scherer Technologies, Llc Antibody conjugates and methods of making and using the same
SG11201810102SA (en) 2016-05-16 2018-12-28 Intarcia Therapeutics Inc Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
WO2018057977A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Delpor, Inc. Stable compositions for incretin mimetic compounds
CN109952292A (zh) 2016-10-14 2019-06-28 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
EP3541366A4 (en) 2016-11-21 2020-08-05 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. BUFFERED FORMULATIONS FROM EXENDIN (9-39)
WO2018104263A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
JP6563614B1 (ja) 2016-12-09 2019-08-21 ジーランド・ファーマ・ア/エス アシル化glp−1/glp−2二重アゴニスト
IL307966A (en) 2017-01-03 2023-12-01 Intarcia Therapeutics Inc Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug
JOP20190177A1 (ar) 2017-01-17 2019-07-16 Amgen Inc طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr)
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
JP7237853B2 (ja) 2017-06-20 2023-03-13 アムジエン・インコーポレーテツド 胃抑制ペプチド受容体(gipr)に対する結合タンパク質をglp-1アゴニストと組み合わせて使用する、代謝障害の治療方法又は寛解方法
TW202304501A (zh) 2017-08-24 2023-02-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Glp-1組成物及其用途
ES2928207T3 (es) 2018-04-10 2022-11-16 Sanofi Aventis Deutschland Síntesis de lixisenatida con encapuchado
CN112543763A (zh) 2018-04-10 2021-03-23 赛诺菲-安万特德国有限公司 从固相裂解固相结合肽的方法
BR112021009589A2 (pt) 2018-11-20 2021-08-17 Tes Pharma S.R.L. inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
EP3934679A1 (en) 2019-03-08 2022-01-12 Amgen Inc. Growth differentiation factor 15 combination therapy
EP4106727A1 (en) 2020-02-18 2022-12-28 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulations

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5118666A (en) * 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) * 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5175145A (en) 1988-08-26 1992-12-29 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of diabetes mellitus with amylin agonists
WO1990011296A1 (en) 1989-03-20 1990-10-04 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
CA2073856C (en) 1990-01-24 2002-12-03 Douglas I. Buckley Glp-1 analogs useful for diabetes treatment
US5545618A (en) * 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
US5187154A (en) * 1990-12-13 1993-02-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Diagnosis and treatment of humans with diabetes or at risk to develop diabetes
US5264372A (en) * 1991-03-15 1993-11-23 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Receptor-based screening methods for amylin agonists and antagonists
HU222249B1 (hu) 1991-03-08 2003-05-28 Amylin Pharmaceuticals Inc. Eljárás amilin agonista peptidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
EP0969016A2 (en) 1992-06-15 2000-01-05 Scios Inc. Glucagon-like peptide and insulinotropin derivates
US5424286A (en) * 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US5424289A (en) * 1993-07-30 1995-06-13 Alza Corporation Solid formulations of therapeutic proteins for gastrointestinal delivery
DK0717635T3 (da) 1993-09-07 2000-12-11 Amylin Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til reduktion af gastrointestinal motilitet
ATE244570T1 (de) 1993-09-09 2003-07-15 Lorus Therapeutics Inc Immunmodulierende zusammensetzungen aus galle
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
AU7637394A (en) * 1994-08-26 1996-03-22 Avram Goldstein Analgesic method with dynorphin analogues truncated at the n-terminus
US5574008A (en) 1994-08-30 1996-11-12 Eli Lilly And Company Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide
US5641425A (en) * 1994-09-08 1997-06-24 Multiform Desiccants, Inc. Oxygen absorbing composition
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5739106A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Rink; Timothy J. Appetite regulating compositions
KR19990028388A (ko) * 1995-06-30 1999-04-15 피터 지. 스트링거 당뇨병 치료 방법
SE9600608L (sv) 1996-02-19 1997-02-17 Kavlugnt Ab Kopplingsanordning för sammankoppling av ett arbetsredskap till en arbetsmaskin; både mekanisk hopkoppling och snabbkoppling av hydraullikkopplingarna
TR199802789T2 (xx) 1996-06-05 1999-03-22 Boehringer Mannheim Gmbh Eksendin analoglar� bunlar�n �retimi i�in y�ntemler ve bunlar� i�eren farmas�tik m�stahzarlar.
US5686511A (en) * 1996-06-28 1997-11-11 The Valspar Corporation Esterifying epoxy resin with carboxyl polymer and quenching
EP0930882A2 (en) 1996-08-02 1999-07-28 Institut Pasteur De Lille Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators
EP2016950B1 (en) 1996-08-08 2011-01-05 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition comprising an exendin-4 peptide
UA65549C2 (uk) * 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
US5677279A (en) * 1996-12-16 1997-10-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating pain with amylin or agonists thereof
CA2277112C (en) * 1997-01-07 2008-08-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake
US5830904A (en) * 1997-02-05 1998-11-03 University Of Kentucky Research Foundation Lobeline compounds as a treatment for psychostimulant abuse and withdrawal, and for eating disorders
US5846937A (en) 1997-03-03 1998-12-08 1149336 Ontario Inc. Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system
US7910548B2 (en) * 1997-06-06 2011-03-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity
BR9811866A (pt) 1997-08-08 2000-08-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Compostos agonistas de exendina
HUP0100349A3 (en) 1997-12-12 2002-02-28 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing antihyperlipidemic statin-lp(a) inhibitor
US6187777B1 (en) * 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
US6783942B2 (en) * 1998-10-08 2004-08-31 Uab Research Foundation Isolated polynucleotide associated with type II diabetes mellitus and methods of use thereof
US6326396B1 (en) * 1998-11-20 2001-12-04 Alteon, Inc. Glucose and lipid lowering compounds
CN101181236A (zh) * 1999-01-14 2008-05-21 安米林药品公司 新型exendin激动剂制剂及其给药方法
US6153432A (en) * 1999-01-29 2000-11-28 Zen-Bio, Inc Methods for the differentiation of human preadipocytes into adipocytes
WO2000066629A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US6924264B1 (en) * 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US6506724B1 (en) * 1999-06-01 2003-01-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus
ATE275967T1 (de) * 2000-01-10 2004-10-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Verwendung von exendinen und deren agonisten zur behandlung von hypertriglyceridämie
US6608038B2 (en) * 2000-03-15 2003-08-19 Novartis Ag Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy
US7232798B2 (en) * 2001-11-13 2007-06-19 Tran Loi H Neuroprotection and neuroegenisis by administering cyclic prolyl glycine
US7105489B2 (en) * 2002-01-22 2006-09-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome

Also Published As

Publication number Publication date
US20020137666A1 (en) 2002-09-26
EP0996459A4 (en) 2002-04-10
US20050101537A1 (en) 2005-05-12
US7297761B2 (en) 2007-11-20
DK1629849T3 (da) 2013-08-12
ATE304864T1 (de) 2005-10-15
US7115569B2 (en) 2006-10-03
BE2007C038I2 (en) 2018-01-12
US20130023470A1 (en) 2013-01-24
US20050043238A1 (en) 2005-02-24
DE69831673C5 (de) 2015-01-22
WO1998030231A1 (en) 1998-07-16
US6956026B2 (en) 2005-10-18
LU91342I2 (fr) 2007-12-06
ES2425559T5 (es) 2018-02-02
AU6239498A (en) 1998-08-03
NL300281I2 (nl) 2018-01-23
EP1629849B1 (en) 2013-05-22
US20090176704A1 (en) 2009-07-09
DK0996459T3 (da) 2006-01-16
US6989366B2 (en) 2006-01-24
CA2277112A1 (en) 1998-07-16
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AU739020B2 (en) 2001-10-04
US20060148713A1 (en) 2006-07-06
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US8288338B2 (en) 2012-10-16
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EP1629849A3 (en) 2006-04-26
ES2425559T3 (es) 2013-10-16
CA2277112C (en) 2008-08-26
EP1629849B2 (en) 2017-10-04
DE69831673D1 (de) 2005-10-27
FR07C0031I2 (fr) 2019-06-21
DE122007000044I2 (de) 2011-05-05

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