KR20050074492A - 당뇨병의 치료 - Google Patents

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와라타 파마수티컬즈, 인크.
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Abstract

지속적인 방출 전달 및 표적 기관으로의 국소 전달을 위한 제형, 장치 및 방법과 함께 가스트린/CCK 수용체 리간드를 보완하는 인자 그룹의 일원을 포함하는 섬 신생 요법을 위한 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

당뇨병의 치료{TREATMENT OF DIABETES}
본 발명은 섬 신생 요법과 면역 억제제, 조성물의 국소 전달 및 지속적인 방출을 위한 제형 및 방법에 의해 당뇨병 대상자를 치료하는 방법 및 조성물에 관한 것이다.
흔한 질병인 당뇨병의 심각한 형태들은 췌장 β세포로부터 인슐린 분비의 부재 또는 상대적인 결핍으로 인해 발생한다. 결과적으로, 당뇨병은 생명을 위협하는 고 혈당(고혈당증)의 합병증을 방지하기 위해 외부 인슐린 주입에 의존한다. 환자들이 매우 큰 노력을 요하는 글루코스 시험 및 인슐린 치료(집중적인 인슐린 치료)의 섭생을 고수하지 않는다면, 인슐린 치료는 고혈당증으로 인한 기관 손상의 만성적인 장기 합병증을 막지 못한다. 집중적인 인슐린 치료는 치명적일 수 있는 급성 및 중증 의식 변경과 함께 인슐린 남용으로 인한 급성 저혈당증의 위험을 증가시킨다.
미국 인구 중 약 100 만 명이 소아 또는 I 형 당뇨병을 앓고 있으며 매년 약 30,000 건의 새로운 사례들이 발생한다. 게다가, 대단히 많고 빠르게 증가하는 수의 환자들이 췌장 고갈 및 인슐린 부족을 일으키는 전염병 비율 수준의 II 형 당뇨병(또한 성인 발병 또는 인슐린 내성 당뇨병이라고도 칭함) 형태를 갖는다.
당뇨병의 특징인 비정상적으로 높은 혈당(고혈당증)은 치료되지 않고 방치되는 경우 다양한 병리 상태들, 예를 들어 비-치유성 말초 혈관 궤양, 실명에 이르게 하는 망막 손상 및 신부전을 발생시킨다. 상기 I 형 및 II 형 당뇨병 모두, 모든 II 형 당뇨병 환자가 인슐린 요법이 필요한 상태로 진행되는 것은 아니지만, 환자의 글루코스 자기-모니터링에 의해 측정된 혈중 글루코스 수준에 응하여 인슐린 주사로 치료된다. 전형적으로는, 하루에 수 회 용량의 인슐린이 환자에 의해 전달된다. 당뇨병의 심각한 병적인 결과들은 혈중 글루코스 수준의 덜 엄격한 조절과 상관이 있다.
잠재적인 당뇨병 치료는 β 세포 기능을 복원시켜 인슐린 방출이 혈당 수준의 변화에 반응하여 동력학적으로 조절되도록 하는 것일 수 있다. 이는 췌장 이식에 의해 성취될 수 있으나, 이러한 접근법은 전형적으로는 신부전으로 인해 신장 이식이 필요한 당뇨병으로 국한된다. 또한, 췌장 이식은 이식된 췌장의 동종 이식 거부 및 자가면역 파괴를 방지하기 위해 일생 동안 면역 억제가 필요할 수 있다.
최근에, 단리된 인간 섬 제제의 이식물이 연장된 기간 동안 인간 대상자에서 인슐린 당뇨병을 성공적으로 역전시켰다. 그러나, 각각의 수용자에게 다량의 공여 섬 세포 물질이 필요하며, 섬 세포 물질의 공급은 상기 요구를 충족시킬 만큼 충분하지 않았다.
발명의 요약
본 발명의 특징은 당뇨 증상의 치료 방법으로, 상기 방법은 포유동물에게 치료 유효량의 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 섬 신생 요법용 가스트린 보완 인자(FACGINT)를 포함하는 조성물을 투여함을 포함하나, 단 이때 상기 FACGINT는 EGF 수용체 리간드가 아니다.
본 발명에 사용된 용어로서 FACGINT는 글루카곤-형 펩티드 1 수용체 리간드; 글루카곤-형 펩티드 2 수용체 리간드; 위 억제 폴리펩티드(GIP) 수용체 리간드; 각질세포 성장 인자(KGF) 수용체 리간드; 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제; REG 단백질 수용체 리간드; 성장 호르몬 수용체 리간드; 프로락틴(PRL) 수용체 리간드; 인슐린-형 성장 인자(IGF) 수용체 리간드; PTH-관련된 단백질(PTHrP) 수용체 리간드; 간세포 성장 인자(HGF) 수용체 리간드; 골 형태발생 단백질(BMP) 수용체 리간드, 형질전환 성장 인자-β(TGF-β) 수용체 리간드; 라미닌 수용체 리간드; 혈관작용 장 펩티드(VIP) 수용체 리간드; 섬유아세포 성장 인자(FGF) 수용체 리간드; 각질세포 성장 인자 수용체 리간드; 신경 성장 인자(NGF) 수용체 리간드; 섬 신생 관련 단백질(INGAP) 수용체 리간드; 액티빈-A 수용체 리간드; 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 리간드; 적혈구생성인자(EPO) 수용체 리간드; 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 폴리펩티드(PACAP) 수용체 리간드; 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 수용체 리간드; 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF); 혈소판 기원 성장 인자(PDGF) 수용체 리간드 및 세크레틴 수용체 리간드의 그룹 중에서 선택된 하나 이상이다.
본 발명에 사용된 "당뇨병"이란 용어는 인슐린 결핍, 인슐린에 대한 항체의 생산 또는 과잉 혈당의 임의의 생리적인 징후를 의미한다. 당뇨병의 예로는 비 제한적으로 I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 임신 당뇨병 및 당뇨병 전기 증상이 있다. 본 발명에 사용된 "포유동물"이란 용어는 포유류의 임의의 구성원의 통상적인 의미를 가지며 인간을 포함한다.
관련 실시태양에서, FACGINT는 글루카곤-형 펩티드 1(GLP-1) 수용체 리간드; 글루카곤-형 펩티드 2(GLP-2) 수용체 리간드; 또는 성장 호르몬 수용체 리간드 계열의 일원이며, 성장 호르몬, 예를 들어 인간 성장 호르몬(HGH), 태반 락토겐(PL) 또는 프로락틴(PRL), 또는 엑센딘, 예를 들어 엑센딘-4일 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징은 생체 외에서 다수의 세포를 FACGINT 및 가스트린/CCK 수용체 리간드 중 하나 이상을 갖는 조성물과 접촉시키고(단 이때 상기 FACGINT는 EGF 수용체 리간드가 아니다); 상기 세포를 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하여 상기 당뇨병을 치료함을 포함하는, 당뇨병의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법의 하나의 실시태양에서, 상기 세포는 자가 이식한 것이다, 즉 상기 대상자로부터의 것이다. 한편으로, 상기 세포는 동일한 종의 또 다른 개인으로부터의 것이거나 또는 심지어 또 다른 종으로부터의 것이다. 생체 외에서 세포를 사용하는 방법에서, 상기 세포는 췌장 관 세포일 수 있다. 췌장 세포는 섬 전구 세포의 공급원이다. 상기 방법의 추가의 실시태양은 이식 단계 전에 세포를 생체 외에서 상기 조성물로 처리함을 포함한다. 관련 방법은 상기 접촉 단계 전에 상기 세포를 생체 외에서 배양함을 또한 포함한다.
일반적으로, "투여함" 또는 "접촉시킴"이란 용어는 상기 방법의 사용자가 상기 조성물을 포유동물에서 인슐린 분비 세포의 양을 증가시키기에 유효한 양으로 제공함을 의미한다.
상기 방법에서 일반적으로, 상기 조성물을 전신 투여한다. 또한, 상기 조성물 중의 FACGINT의 양은 가스트린/CCK 수용체 리간드의 부재 하에서 당뇨병 포유동물의 혈당을 감소시키는데 필요한 FACGINT의 최소 유효 용량보다 실질적으로 적다. 상기 방법은 혈액 글루코스, 혈청 글루코스, 혈액 글리코실화된 헤모글로빈, 췌장 β 세포 질량, 혈청 인슐린, 췌장 인슐린 함량 및 형태 계측적으로 측정된 β 세포 질량의 그룹 중에서 선택된 변수를 측정함을 또한 포함할 수 있다. 일반적으로, 당뇨병 진단 분야의 숙련가는 금식에 이은, 즉 상기와 같은 진단에 전형적인 지속 기간인, 대상자 또는 환자에게 음식물을 공급하지 않는 기간에 이은 혈액 또는 혈청 중 글루코스 수준을 측정할 것이다. 표준 측정은 금식 혈당 또는 FBG의 분석이다.
본 발명에서 생체 내 방법은 인슐린 분비 세포의 양, 인슐린 분비 세포의 글루코스 반응성, 섬 전구 세포의 증식 량, 및 성숙한 인슐린 분비 세포의 양의 그룹 중에서 선택되는 변수를 측정함을 또한 포함할 수 있으며, 이때 상기 측정은 실험 동물인 포유동물, 예를 들어 유전성 당뇨병 마우스(NOD 마우스) 또는 당뇨병이 유발된(스트렙토조토신 또는 STZ에 의해) 설치류에서 수행된다.
본 발명에서 또 다른 실시태양은 포유동물에게 FACGINT 및 가스트린/CCK 수용체 리간드의 조합을 포함하는 조성물(단 이때 상기 FACGINT는 EGF 수용체 리간드가 아니다)을 췌장 조직에서 섬 전구 세포의 증식을 증가시켜 췌장 섬 신생을 유도하기에 충분한 양으로 투여하는, 상기 포유동물에서 췌장 섬 신생을 유도하는 방법이다.
포유동물에서 췌장 섬 신생을 유도하는 방법에서 더욱 또 다른 본 발명의 실시태양은 FACGINT 및 가스트린/CCK 수용체 리간드의 조합을 포함하는 조성물(단 이때 상기 FACGINT는 EGF 수용체 리간드가 아니다)을 상기 포유동물에서 췌장 인슐린 분비 β 세포의 수를 증가시키기에 충분한 양으로 투여함을 포함하는 방법이다.
따라서, 본 발명의 실시태양은 FACGINT 및 가스트린/CCK 수용체 리간드를 포함하는 조성물(단 이때 상기 FACGINT는 EGF 수용체 리간드가 아니다)이다. 일부 실시태양에서 상기 조성물은 섬 전구 세포의 증가된 양의 성숙한 인슐린 분비 세포로의 증식을 유도하기에 유효한 용량으로 제공된다. 유사하게, 일부 실시태양에서 상기 조성물은 섬 전구 세포의 성숙한 인슐린 분비 세포로의 분화를 유도하기에 유효한 용량으로 제공된다.
상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 중에 제공될 수 있다.
또한 본 발명에서 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 FACGINT를 포함하는 조성물(단 이때 상기 FACGINT는 EGF 수용체 리간드가 아니다), 용기 및 사용 설명서를 함유하는 당뇨병 치료용 키트를 또한 제공한다. 상기 조성물은 하나 이상의 단위 용량으로 제공될 수 있다. 상기 키트의 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 또한 포함한다.
본 발명의 또 다른 특징은 이식된 세포의 당뇨병 수용자에서 줄기 세포를 인슐린 분비 세포로 확장 및 분화시키는 방법으로, 상기 방법은 상기 줄기 세포를 상기 수용자에게 이식하고, 상기 수용자에게 유효 용량의 각각의 가스트린/CCK 수용체 및 FACGINT(단 이때 상기 FACGINT는 EGF 수용체 리간드가 아니다)를 함유하는 조성물을 투여함을 포함한다. 상기 방법에서, 상기 세포를 예를 들어 인간 또는 돼지로부터 얻을 수 있다. 또한, 상기 이식된 세포를 췌장 섬, 탯줄, 배아 또는 줄기 세포 주로부터 얻는다. 한편으로, 세포의 당뇨병 수용자에서 줄기 세포를 인슐린 분비 세포로 확장 및 분화시키는 방법은 상기 세포를 상기 수용자에게 이식하고; 유효 용량의 각각의 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드를 포함하는 서방성 조성물을 투여하는 것이다.
일반적으로 이러한 방법들에 따르면, 상기 가스트린/CCK 수용체 리간드는 가스트린이다. 관련 실시태양에서, 상기 가스트린은 가스트린-17이며, 예를 들어 상기 가스트린은 인간 가스트린 1-17Leu15이다.
또한, 이러한 방법들에 따라, 세포를 수용자에 이식함은 기관 내 직접 주입 및 정맥 내 투여와 같은 경로를 사용한다. 세포 주입은 기관, 예를 들어 췌장, 신장, 및 간으로 국소적으로 전달하는 것이다. 또한, 세포 주입은 문 정맥으로 경피를 통해 또는 간을 경유해서 전달한다. 이들 방법 중 임의의 방법에서, 카테터를 상기 과정 동안 초음파 또는 MRI와 같은 영상 기법을 사용하여 기관으로부터 또는 기관을 향하는 정맥 또는 동맥에 삽입할 수 있다.
세포를 국소적으로 전달하는 것은 여러 기법들, 예를 들어 내시경 역행 췌담관 조영술(ERCP); 내시경 초음파 유도 미세 바늘 전달(EUS-FNAD); 췌장 동맥 내 주입; 문 정맥 내 주입; 췌장 내 주입; 및 간 동맥 내 주입 중에서 선택할 수 있다. 이러한 기법들에서 사용자는 상기 과정 동안 초음파 또는 MRI를 포함한 여러 영상 기법들 중 하나에 의해 안내될 수 있다.
본 발명에 제공된 또 다른 특징은 인간 당뇨병을 치료하기 위해 이식에 필요한 줄기 세포의 양을 감소시키는 방법으로, 상기 방법은 수용자에게 유효 용량의 각각의 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 FACGINT(단 이때 상기 FACGINT는 EGF 수용체 리간드가 아니다)를 투여함을 포함하며, 이때 세포의 양은 달리 동일한 수용자에게 상기 유효한 용량의 투여 없이 세포를 이식하는 것에 비해 감소된다.
본 발명의 관련 실시태양에서, 본 발명은 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 하나 이상의 FACGINT(단 이때 상기 FACGINT는 EGF 수용체 리간드가 아니다)를 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물을 섬 전구 세포의 성숙한 인슐린 분비 세포로의 분화를 유도하기에 유효한 용량으로 제공한다. 상기 조성물을 또한 약학적으로 허용 가능한 담체 중에 제공할 수 있다.
하나 이상의 FACGINT(단 이때 상기 FACGINT는 EGF 수용체 리간드가 아니다) 및 가스트린/CCK 수용체 리간드를 포함하는 조성물, 용기 및 사용 설명서를 함유하는 당뇨병 치료용 키트를 제공한다.
임의의 상기 방법은 대상자에게 면역 반응 억제제를 투여함을 또한 포함할 수 있다. 상기 방법들 중 임의의 방법에서, 상기 조합의 성분들을 동시에, 예를 들어 1 시간 이내에 또는 하루 이내에 전달하거나 또는 연속적으로, 예를 들어 하루 이상, 2 일 이상, 1 주일 이상의 간격으로 전달할 수 있다.
전형적인 면역 반응 억제제는 약물이며, 예를 들어 라파마이신; 코르티코스테로이드; 아자티오프린; 마이코페놀레이트 모페틸; 사이클로스포린; 사이클로포스파미드; 메토트렉세이트; 6-머캅토퓨린; FK506; 15-데옥시스페르구알린; FTY 720; 미토잔트론; 2-아미노-1,3-프로판디올; 2-아미노-2[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 하이드로클로라이드; 6-(3-디메틸-아미노프로피오닐)포르스콜린; 및 데메트임뮤노마이신으로 이루어진 그룹 중 하나 이상이다.
한편으로, 전형적인 면역 반응 억제제는 단백질이며, 예를 들어 상기 단백질은 항체의 아미노산 서열을 포함한다. 따라서, 면역 반응 억제제는 hul 124; BTI-322; 알로트랩-HLA-B270; OKT4A; 엔리모맵; ABX-CBL; OKT3; ATGAM; 바실릭시맵; 다클리주맵; 티모글로불린; ISAtx247; Medi-500; Medi-507; 알레파셉트; 에팔리주맵; 인플릭시맵 및 인터페론 중 하나 이상이다. 상기 섬 신생 요법 조성물 및 면역 반응 억제제를 연속적으로 투여하거나 또는 동시에 투여할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 상기 섬 신생 요법 조성물 및 면역 반응 억제제 중 하나 이상을 전신적으로 투여한다. 예를 들어 상기 섬 신생 요법 조성물을 일시 주사(bolus)로서 투여한다. 따라서, 상기 섬 신생 요법 조성물과 면역 반응 억제제 중 하나 이상을 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 근육 내 경로에 의해 투여한다. 또한, 특정 실시태양에서, 상기 면역 반응 억제제를 경구 투여한다. 일반적으로, 상기 면역 반응 억제제는 FK506, 라파마이신 및 다클리주맵 중 하나 이상이다. 또한, 특정한 실험 변수의 측정을 위해 요구되는 것들 이외에 본 발명의 방법들 중 임의의 방법의 실시태양에 따라, 상기 대상자는 인간일 수 있다.
본 발명은 또한 용기, 면역 억제제, 및 FACGINT(단 이때 상기 FACGINT는 EGF 수용체 리간드가 아니다)를 포함하는 INT 조성물을 포함하는, 당뇨병 대상자의 치료를 위한 키트를 특징으로 한다.
또한 본 발명은 I.N.T.TM 치료 조성물의 지속적인 방출(sustained release)을 위한 약학 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 가스트린 수용체 리간드; 및 EGF 수용체 리간드 또는 FACGINT를 포함하고; 이때 상기 가스트린 수용체 리간드, 및 EGF 수용체 리간드 및 FACGINT 중 하나 이상은 서방성 제형(sustained release formulation)이다.
상기 조성물은 면역 억제제를 또한 포함할 수 있다. 상기 서방성 제형의 전형적인 실시태양은 상기 조성물의 성분들 중 하나 이상의 peg화 및 다중 소낭 지성 리포솜 내의 하나 이상의 성분의 제형이다. 상기 EGF 수용체 리간드의 예는 EGF 및 TGFα로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 상기 FACGINT의 예는 글루카곤-형 펩티드 1 수용체 리간드; 글루카곤-형 펩티드 2 수용체 리간드; 위 억제 폴리펩티드(GIP) 수용체 리간드; 각질세포 성장 인자(KGF) 수용체 리간드; 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제; REG 단백질 수용체 리간드; 성장 호르몬 수용체 리간드; 프로락틴(PRL) 수용체 리간드; 인슐린-형 성장 인자(IGF) 수용체 리간드; PTH-관련된 단백질(PTHrP) 수용체 리간드; 간세포 성장 인자(HGF) 수용체 리간드; 골 형태발생 단백질(BMP) 수용체 리간드, 형질전환 성장 인자-β(TGF-β) 수용체 리간드; 라미닌 수용체 리간드; 혈관작용 장 펩티드(VIP) 수용체 리간드; 섬유아세포 성장 인자(FGF) 수용체 리간드; 각질세포 성장 인자 수용체 리간드; 신경 성장 인자(NGF) 수용체 리간드; 섬 신생 관련 단백질(INGAP) 수용체 리간드; 액티빈-A 수용체 리간드; 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 리간드; 적혈구생성인자(EPO) 수용체 리간드; 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 폴리펩티드(PACAP) 수용체 리간드; 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 수용체 리간드; 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF); 혈소판 기원 성장 인자(PDGF) 수용체 리간드 및 세크레틴 수용체 리간드의 그룹 중에서 선택된 하나 이상이다. 한편으로, 상기 EGF 수용체 리간드는 저 분자량 약물이다. 상기 조성물을 비 경구 투여를 위해 제형화할 수 있다. 한편으로, 상기 조성물을 경구 투여를 위해 제형화할 수 있다.
상기 조성물을 피하, 복강 내, 정맥 내 및 근육 내 주입으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 투여 경로를 위해 제형화할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 가스트린 수용체 리간드, EGF 수용체 리간드 및 FACGINT 중 하나 이상을 전신 투여를 위해 제형화한다.
또한, 상기 조성물을 국소 전달을 위해 제형화할 수 있다, 예를 들어 상기 국소 전달은 췌장을 표적으로 한다. 전형적인 유형의 국소 전달로는 내시경 역행 췌담관 조영술(ERCP); 내시경 초음파 유도 미세 바늘 전달(EUS-FNAD); 췌장 동맥 내 주입; 문 정맥 내 주입; 췌장 내 주입; 및 간 동맥 내 주입이 있다. 이들을 상기 과정 동안 수행되는 초음파 또는 MRI와 같은 영상 기법들과 병행할 수 있다.
일부 실시태양에서 상기 조성물을 경피 및 점막 전달로 이루어진 그룹 중에서 선택된 투여 경로를 위해 제형화한다. 이들 조성물 중 임의의 것을 서방성 제형과 함께 기계적 장치에 의해 전달하기 위해 제형화하거나, 또는 한편으로 지속적인 기간에 걸쳐 상기 제형을 전달하기 위해 기계적 장치를 사용할 수 있다. 상기 장치는 예를 들어 분해성 이식물; 경피 패치; 카테터; 이식성 펌프; 경피 펌프; 주입 펌프; 및 이온 삼투 요법 장치이다.
상기 조성물 및 약학 조성물을 피하, 복강 내, 정맥 내 및 췌장 내로 이루어진 그룹 중에서 선택된 투여 경로를 위해 제형화할 수 있다. 예를 들어, 정맥 내 경로는 문 정맥 내이다. 장치를 사용할 수 있으며 상기 장치는 펌프일 수 있다. 상기 방법 및 조성물 중 일부에 관한 서방성 제형의 경우, 투여는 국소일 수 있다. 예를 들어, 국소 투여를 내시경 역행 췌담관 조영술(ERCP); 내시경 초음파 유도 미세 바늘 전달(EUS-FNAD); 췌장 동맥 내 주입; 문 정맥 내 주입; 췌장 내 주입; 및 간 동맥 내 주입의 그룹 중에서 선택된 경로에 의해 전달할 수 있다. 한편으로, 서방성 제형 및 장치의 경우 상기 투여는 전신적일 수 있다. 상기 약학 조성물을 유효 용량으로 제공할 수 있다. 또한 본 발명은 하나 이상 용량의 상기 서방성 제형들 중 임의의 제형의 조성물을 포함하는 키트를 특징으로 한다.
또한 I.N.T.TM 조성물로 당뇨병 대상자의 치료 회수를 감소시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 상기 조성물의 하나 이상의 성분을 서방성 제형으로서 제조하고; 상기 조성물을, 상기와 같이 제형화되지 않고 다른 것은 동일한 조성물에 대한 치료 간격보다 더 큰 치료 간격을 갖는 프로토콜에 따라 상기 대상자에게 투여함을 포함한다. 투여를 내시경 역행 췌담관 조영술(ERCP); 내시경 초음파 유도 미세 바늘 전달(EUS-FNAD); 췌장 동맥 내 주입; 문 정맥 내 주입; 췌장 내 주입; 및 간 동맥 내 주입의 그룹 중에서 선택된 경로에 의해 전달할 수 있다. 영상 기술을 사용하여 카테터를 상기 과정 동안 적소에 유도할 수 있다.
또한 당뇨병 대상자에서 I.N.T.TM 조성물의 효능을 향상시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 대상자에게 지속적인 방출을 생성하도록 제형화된 조성물의 하나 이상의 성분을 갖는 I.N.T.TM 조성물을 투여하고; 상기 투여된 조성물의 양에 의한 대상자의 치료 효능을, 상기와 같이 제형화된 성분을 갖지는 않지만 다른 것은 동일한 조성물의 효능과 비교함을 포함하며, 따라서 대상자에서 당뇨병의 증상을 감소 또는 제거하는데 필요한 서방성으로 제형화된 약제 량의 감소에 의해 측정되는 바와 같이 상기 서방성으로 제형화된 조성물을 갖는 I.N.T.TM 조성물의 효능이 향상된다. 상기 방법의 실시태양에서, 효능의 비교는 또한 조성물의 독성을 분석하는 것으로, 따라서 상기 조성물의 투여에 이은 보다 적거나 보다 순한 바람직하지 못한 증상들은, 서방성으로 제형화된 성분을 갖지는 않지만 다른 것은 동일한 I.N.T.TM 조성물의 독성에 비해 상기와 같이 제형화된 하나 이상의 성분을 갖는 조성물의 감소된 독성을 가리킨다. 이러한 방법들 중 임의의 방법에서, 상기 성분의 전형적인 서방성 제형은 peg화 및 다중 소낭 지성 리포솜이다.
I.N.T.TM 조성물의 효능을 향상시키는 상기 방법들 중 임의의 방법에서, 상기 서방성 제형을 갖는 성분은 EGF 및 TGFα로 이루어진 그룹 중에서 선택된 EGF 수용체 리간드이다. 한편으로 상기 방법의 실시태양에서, 상기 FACGINT는 글루카곤-형 펩티드 1 수용체 리간드; 글루카곤-형 펩티드 2 수용체 리간드; 위 억제 폴리펩티드(GIP) 수용체 리간드; 각질세포 성장 인자(KGF) 수용체 리간드; 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제; REG 단백질 수용체 리간드; 성장 호르몬 수용체 리간드; 프로락틴(PRL) 수용체 리간드; 인슐린-형 성장 인자(IGF) 수용체 리간드; PTH-관련된 단백질(PTHrP) 수용체 리간드; 간세포 성장 인자(HGF) 수용체 리간드; 골 형태발생 단백질(BMP) 수용체 리간드, 형질전환 성장 인자-β(TGF-β) 수용체 리간드; 라미닌 수용체 리간드; 혈관작용 장 펩티드(VIP) 수용체 리간드; 섬유아세포 성장 인자(FGF) 수용체 리간드; 각질세포 성장 인자 수용체 리간드; 신경 성장 인자(NGF) 수용체 리간드; 섬 신생 관련 단백질(INGAP) 수용체 리간드; 액티빈-A 수용체 리간드; 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 리간드; 적혈구생성인자(EPO) 수용체 리간드; 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 폴리펩티드(PACAP) 수용체 리간드; 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 수용체 리간드; 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF); 혈소판 기원 성장 인자(PDGF) 수용체 리간드 및 세크레틴 수용체 리간드의 그룹 중에서 선택된 하나 이상이다. 더욱 다른 한편으로, 성분은 저분자량 약물이다. 상기 방법들 중 임의의 방법에서, 투여는 비 경구, 경구, 경피, 피하, 점막, 복강 내, 정맥 내, 췌장 내 및 근육 내로 이루어진 그룹 중에서 선택된 경로에 의한 전달이다.
예를 들어, 투여는 국소 분배를 생성시킨다. 또한, 상기 방법은 상기 조성물을 유효 용량으로 투여함을 포함한다. 더욱 또한, 상기 방법은 투여 전에 상기 조성물을 서방성 장치를 사용하여 제형화함을 포함한다. 예를 들어, 상기 장치는 분해성 이식물; 경피 패치; 카테터; 이식성 펌프; 경피 펌프; 주입 펌프; 및 이온 삼투 요법 장치의 그룹 중에서 선택된다. 예를 들어, 상기 장치는 펌프이다. 이들 방법 중 임의의 방법에서 투여를 정맥 내 경로에 의해 수행할 수 있으며, 상기 경로는 문 정맥 내로의 주입이다.
또한 I.N.T.TM 조성물을 연장된 기간 동안 연속적인 방출에 의해 당뇨병 대상자에게 투여하기 위한 장치를 제조하고; 상기 장치를 상기 대상자에게 제공하고; 상기 장치(예를 들어 펌프)를 대체하거나 보충함으로써 상기 대상자를 반복하여 치료함을 포함하는, 당뇨병 대상자에서 치료 회수를 감소시키는 방법을 특징으로 한다. 상기 펌프는 경피 펌프; 플루오르카본 추진 펌프; 삼투 펌프; 소형 삼투 펌프; 이식성 펌프; 또는 주입 펌프일 수 있다. 한편으로, 상기 장치를 분해성 이식물; 비-분해성 이식물; 점막접착성 이식물; 경피 패치; 카테터; 및 이온 삼투 요법 장치로 이루어진 그룹 중에서 선택한다. 전형적인 비-분해성 이식물은 실라스틱(Silastic)이다. 분해성 이식물의 다른 예는 전분; 비닐전분; 디프로필렌글리콜 디아크릴레이트(DPGDA); 트리프로필렌글리콜 디아크릴레이트(TPGDA); 펙틴; 셀룰로즈 아세테이트; 셀룰로즈 프로피오네이트; 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트; 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트(CAP); 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC); 하이드록시프로필 셀룰로즈/셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트(HPC/CAP); 메틸 메타크릴레이트(MMA); 부틸 메타크릴레이트(BMA); 하이드록시메틸 메타크릴레이트(HEMA); 에틸 헥실 아크릴레이트(EHA); 옥타데실 메타크릴레이트(ODMA); 및 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트(EGDMA)의 그룹 중에서 선택된 물질들 중 하나 이상일 수 있다.
또한 세포의 당뇨병 수용자에서 줄기 세포를 인슐린 분비 세포로 확장 및 분화시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 상기 세포를 상기 수용자에게 이식하는 단계; 및 유효 용량의 각각의 가스트린/CCK 수용체 리간드; 및 FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드를 포함하는 서방성 조성물을 투여하는 단계를 가지며, 여기에서 상기 줄기 세포가 상기 수용자에서 인슐린 분비 세포로 확장 및 분화된다.
또한 글루카곤-형 펩티드-1(GLP-1) 수용체 리간드 및 가스트린/CCK 수용체 리간드를 포함하는 당뇨병 치료 조성물을 특징으로 한다. 예를 들어, GLP-1 수용체 리간드는 GLP-1이다. 또한 성장 호르몬(GH) 수용체 리간드 및 가스트린/CCK 수용체 리간드를 포함하는 당뇨병 치료 조성물을 특징으로 한다. 예를 들어, GH는 인간 성장 호르몬(HGH)이다. 또한 프로락틴(PL) 수용체 리간드 및 가스트린/CCK 수용체 리간드를 포함하는 당뇨병 치료 조성물을 특징으로 한다. 예를 들어 PL은 인간 PL이다. 이들 조성물 중 임의의 조성물에서, 전형적인 가스트린은 15 번 아미노산 위치에 Leu 잔기를 갖는 17 개 아미노산을 갖는 가스트린 I이다. 이들 조성물 중 임의의 조성물은 면역 억제제를 또한 가질 수 있다. 이들 조성물 중 임의의 조성물을 서방성으로 또한 제형화할 수 있다.
또한 당뇨병 대상자에게 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 글루카곤-형 펩티드-1(GLP-1)을 포함하는 조성물을 투여하는, 상기 대상자의 치료 방법을 특징으로 한다. 또한 당뇨병 대상자에게 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 성장 호르몬(GH) 수용체 리간드를 포함하는 조성물을 투여하는, 상기 대상자의 치료 방법을 특징으로 한다. 또한 당뇨병 대상자에게 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 프로락틴(PL) 수용체 리간드를 포함하는 조성물을 투여하는, 상기 대상자의 치료 방법을 특징으로 한다. 이러한 방법들 중 임의의 방법은 면역 억제제를 투여함을 포함할 수 있다. 이들 방법 중 임의의 방법은 서방성 장치를 사용하여 상기 수용체 리간드 또는 작용제들 중 하나 이상을 투여함을 또한 포함할 수 있다. 이들 방법 중 임의의 방법은 상기 수용체 리간드 또는 작용제들 중 하나 이상을 지속적인 방출을 위해 제형화함을 또한 포함할 수 있다. 이들 방법 중 임의의 방법을 I 형 당뇨병 또는 II 형 당뇨병이 있는 당뇨병 대상자에게 사용할 수 있다.
또한 정제된 섬 이식물의 당뇨병 환자 수용자에서 췌장 섬 이식물의 작용성 β 세포 질량을 확장시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 포유동물에게 유효 용량의 가스트린 CCK 수용체 리간드 및 FACGINT를 투여한다.
또한 췌장 섬 제제를 당뇨병 환자에게 이식하고; 상기 환자에게 유효 용량의 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 FACGINT를 투여함을 포함하는, 인간 당뇨병의 치료 방법을 특징으로 한다. 따라서 상기 방법에서 FACGINT는 프로락틴인 프로락틴 수용체 리간드를 포함한다.
섬 신생 요법(I.N.T.TM)용 조성물은 가스트린/CCK 수용체 리간드, 및 EGF 수용체 리간드 또는 가스트린 섬 신생 요법 보완 인자(FACGINT)를 포함한다.
FACGINT 및 가스트린/CCK 수용체 리간드, 예를 들어 가스트린의 조합을 투여하여 당뇨병을 치료하는 것은 임의의 단일 성분을 단독으로 사용하는 치료에 대해 놀라운 수준의 효능, 효력 및 유용성의 향상을 제공한다. 이러한 이유로, 본 발명에 사용된 FACGINT란 용어는 가스트린의 투여에 대해 "보완성"임을 의미한다. "보완성"이란 용어가 반드시 가스트린과 FACGINT간의 상승작용을 포함함을 의미하는 것은 아니며, 오히려 상기 용어는 가스트린 및 FACGINT의 투여에 비해 상기 조합의 투여가 상기 조합에 사용된 용량에서 당뇨병을 개선시키는데 보다 유효함을 의미한다.
특정 리간드에 대한 수용체와 관련하여 본 발명에 사용된 "수용체 리간드"란 용어는 상기 수용체와 결합하거나, 상호 작용하거나 또는 상기 수용체를 자극하는 임의의 조성물 또는 화합물을 의미할 것이다.
"FACGINT"란 용어는 일반적으로 이해되는 용어로서 매우 다양한 성장 인자 및 성장 호르몬, 상기 호르몬 인자들 중 하나 이상을 변경시키는 작용제, 및 이들 성장 호르몬과 성장 인자들의 결합에 관여하는 하나 이상의 수용체들에 대한 리간드 및 효과기를 포함하며, 예를 들어 비 제한적으로 PTH-관련 단백질(PTHrP) 수용체 리간드, 예를 들어 PTHrP(PTHrP; Garcia-Ocana, A. et al., 2001, J. clin. Endocrin. Metab. 86:984-988); 간세포 성장 인자(HGF) 수용체 리간드, 예를 들어 HGF(HGF; Nielsen, J. et al., 1999, J Mol Med 77:62-66); 섬유아세포 성장 인자(FGF), 예를 들어 FGF, 각질세포 성장 인자(KGF) 수용체 리간드, 예를 들어 KGF; 신경 성장 인자(NGF) 수용체 리간드, 예를 들어 NGF; 위 억제 폴리펩티드(GIP) 수용체, 예를 들어 GIP; 형질전환 성장 인자 베타(TGFβ) 수용체 리간드, 예를 들어 TGFβ(2002년 6월 13일자로 공개된 미국 특허 출원 2002/0072115), 라미닌 수용체 리간드, 예를 들어 라미닌-1; 섬 신생 관련 단백질(INGAP) 수용체 리간드, 예를 들어 INGAP; 골 형태발생 인자(BMP) 수용체 리간드, 예를 들어 BMP-2; 혈관작용 장 펩티드(VIP) 수용체 리간드, 예를 들어 VIP; 글루카곤-형 펩티드 1 수용체 리간드, 예를 들어 GLP-1 및 엑센딘-4, 글루카곤-형 펩티드 2(GLP-2) 수용체 리간드, 예를 들어 GLP-2, 및 보전에 관여하는 효소를 억제함으로써 GLP-1의 수준에 간접적으로 작용하는 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제(Hughes, T. et al., 2002, Am Diabetes Assoc Abstract 272-or); REG 수용체 리간드, 예를 들어 REG 단백질; 성장 호르몬(GH) 수용체 리간드, 예를 들어 GH, 프로락틴(PRL) 수용체 리간드, 예를 들어 PRL 및 태반 락토겐(PL); 인슐린-형 성장 인자(1 형 및 2 형) 수용체 리간드, 예를 들어 IGF1 및 IGF-2; 적혈구생성인자(EPO) 수용체 리간드, 예를 들어 EPO(http://www.drinet.org/html/august_2002_.htm); 베타셀룰린(또한 EGF 계열의 일원으로 간주됨); 액티빈-A 수용체 리간드, 예를 들어 액티빈-A; 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 리간드, 예를 들어 VEGF; 골 형태발생 인자(BMP) 수용체 리간드, 예를 들어 BMP-2; 혈관 작용 장 펩티드(VIP) 수용체 리간드, 예를 들어 VIP; 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 리간드, 예를 들어 VEGF; 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 폴리펩티드(PACAP) 수용체 리간드, 예를 들어 PACAP; 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 수용체 리간드, 예를 들어 G-CSF; 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 수용체 리간드, 예를 들어 GM-CSH; 혈소판 기원 성장 인자(PDGF) 수용체 리간드, 예를 들어 PDGF 및 세크레틴 수용체 리간드, 예를 들어 세크레틴이 있다.
전형적인 FACGINT임을 가리키는 본 발명의 상기 성장 인자, 효소, 효소 억제제, 펩티드, 단백질 및 호르몬 화합물 중 임의의 것에 대해서, 모든 공지된 동족체, 변체 및 유도체들을, 천연적이거나 또는 돌연변이에 의해 제조되거나 또는 고안 및 합성되었든지 간에, 상기 FACGINT와 동등한 것으로 간주할 것이다. 또한 등가물들 중에 복합체, 즉 하나 이상의 화학 그룹 및 이들의 혼합물의 첨가에 의해 유도된 조성물이 고려된다. 암호화 유전자를 예를 들어 그의 FACGINT 동족체, 예를 들어 인간 재조합 동족체를 생산하도록 올리고뉴클레오티드 유도 돌연변이에 의해 변경시킬 수도 있다. 또한, 하나 이상의 아미노산 잔기의 정체 또는 위치를 표적 돌연변이에 의해 변화시킬 수 있다. 단백질의 1 차 아미노산 서열을 복합체에 의해, 글리코실화, 아실화에 의해서, 또는 임의의 다른 보충 분자, 예를 들어 지질, 포스페이트 및/또는 아세틸 그룹 중 하나 이상의 첨가에 의해 증대시킬 수도 있다. 또한, 쇄 중의 개별적인 아미노산 잔기들을 산화, 환원 또는 다른 유도체화에 의해 변경시킬 수 있다. FACGINT를 절단시켜 활성을 보유하는 임의의 단편들을 수득할 수 있다. FACGINT의 작용물질, 전구약물 또는 대사산물은 상기 FACGINT와 동등하다. 전체 폴리펩티드 또는 단백질 또는 임의의 단편을 임의의 다른 펩티드 또는 단백질, 예를 들어 면역글로불린 및 다른 사이토카인과 융합시킬 수 있다. 실제로 단백질성인 FACGINT의 변체들은 1 차 전사물의 교번 연접, 단백질 분해적 절단 또는 다른 변역 후 변경, 예를 들어 이량체화, 중합, 인산화, 글리코실화, 황산화 및 탈아미드화로부터 생성될 수 있다. 복합체는 예를 들어 폴리알킬렌 글리콜 잔기를 포함하는 비-천연 중합체에 커플링된 FACGINT를 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. 상기 용어는 또한 모 펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기를 예를 들어 알킬화, 아실화, 에스테르 형성 또는 아미드 형성에 의해 화학적으로 변경시킴으로써 수득된 유도체를 포함한다. 또한, FACGINT의 합성을 유도하거나 FACGINT의 작용을 모방하는 작용제가 동등한 화합물로서 간주된다. 단일 형태의 "FACGINT"는 본 발명에 나타낸 전형적인 FACGINT로부터의 임의의 하나 이상의 화합물을 의미할 수 있다.
본 발명에 사용된 용어의 다수의 사용에 있어서, FACGINT 용어는 문맥 상 명백한 바와 같이 EGF 수용체 리간드를 포함하지 않는 것으로 명시된다. 그러나, EGF 수용체 리간드, 예를 들어 EGF 및 TGF는 당뇨병 증상의 개선을 위해 가스트린을 보완할 수 있으며 따라서 본 발명에서 정의한 바와 같은 전형적인 FACGINT이고, 본 발명의 조성물, 방법 및 키트의 다른 실시태양에서 성분으로서 포함된다. 가스트린/CCK 수용체 리간드와 함께 EGF 수용체 리간드의 투여를 포함하는 I.N.T. 요법의 몇몇 실시태양들은 이미 개시되어 있으며(미국 특허 제 5,885,956 호 및 6,288,301 호), 상기 참고문헌은 몇몇 조합 및 제형들에서 본 발명에 나타낸 바와 같은 상기 작용제를 사용하지 않는다.
본 발명에 사용된 "췌장 선조 세포" 또는 "베타 세포 선조" 또는 "섬 전구 세포"란 용어는 췌장 베타 섬 세포로 분화될 수 있는 전구 세포이며, 이는 자신을 무제한 방식으로 재생시킬 수 있는 능력인 줄기 세포의 특징을 갖거나 갖지 않을 수도 있다. "베타 세포 신생" 또는 "섬 신생"은 분화에 의한 새로운 베타 세포의 형성을 의미하며, 이는 자신을 무제한 방식으로 재생시킬 수 있는 능력인 줄기 세포의 특징을 갖거나 갖지 않을 수도 있다. "글루코스-반응성" 방식으로 인슐린을 분비함은 혈중 글루코스 농도에 따라 인슐린을 분비함을 의미한다. 생리학적으로 정상인 포유동물에서, 랑거한스 섬의 베타 세포는 혈당 수준이 상승할 때, 즉 혈당 수준에 반응하여 인슐린 분비가 유도될 때 인슐린을 분비한다.
수용체 "작용물질"은 비 제한적으로, 예를 들어 포유동물에서 내생적으로 발견되는 폴리펩티드 성장 인자 또는 사이토카인, 또는 그의 변체 또는 일부, 또는 동족체, 또는 내생적으로 발견되는 폴리펩티드 인자의 수용체와 결합하고 이를 활성화시키는 능력을 갖는 임의의 펩티드 유사 약물 또는 저분자량 약물인 임의의 조성물이다. 본 발명에 개시된 성장 인자 또는 사이토카인 중 임의의 것에 대해서, 아미노산 서열이 본 발명에 개시된 천연 펩티드 또는 단백질과 거의 동일한, 예를 들어 50%의 서열 일치성, 60%의 서열 일치성, 70%의 서열 일치성 또는 80%의 서열 일치성을 공유하는 등가물이 고려된다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 작용물질 조성물은 작용물질 유도제를 포함하며, 상기는 동물에게 제공 시 또는 배양물 중의 세포, 기관 또는 조직에 제공 시 상기 동물, 세포, 기관 또는 조직에 의해 생산된 상기 작용물질의 양을 증가시킬 수 있는 물질인 것으로 생각된다. 예를 들어, 프로락틴 방출 펩티드는 프로락틴의 분비를 자극한다. 수용체 리간드는 상기 정의의 범위 내에서 상기 작용물질이 FACGINT와 구조적으로 관련이 있든지 없든지 간에 임의의 특정 FACGINT의 수용체에 대한 수용체 작용물질을 포함한다.
본 발명은 하나의 실시태양에서 가스트린/CCK 수용체 리간드, 예를 들어 가스트린과 FACGINT, 예를 들어 GLP-1, PRL 또는 GH를 모두 포함하는 조성물을 투여함으로써 당뇨 증상, 예를 들어 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 임의의 특정한 기전에 얽매이려는 것은 아니지만, 상기 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 FACGINT를 각각, 췌장 섬 전구 세포를 성숙한 인슐린 분비 세포로 분화시키기에 충분한 양으로 제공한다. 상기 조성물 중의 각각의 FACGINT 및 가스트린/CCK 수용체 리간드를 전신적으로 또는 경구로 투여할 수 있다. 한편으로, 상기 FACGINT 및 가스트린/CCK 수용체 리간드 중 하나 또는 이들 모두를 동일 반응계에서, 발현 벡터 중에 핵산 융합 구조물이 제공된 세포에 의해 발현시킬 수 있다. 상기 융합 구조물은 전형적으로는 풋가스트린 전구 펩티드 전구체 암호화 서열, 및 또한 FACGINT의 암호화 서열을 포함한다.
가스트린/CCK 수용체 리간드 및 EGF 수용체 리간드의 투여는 섬 세포 신생의 연장된 효능을 달성할 수 있으며, 따라서 치료 이점이 치료 중단 후에도 오래 유지된다. 2002년 7월 18일자로 공개된 PCT 출원 PCT/US02/00685(WO 02/055152)를 참조하시오. 상기 치료 이점의 지속 기간은 상기 조성물 투여에 대한 프로토콜의 지속기간보다 크다.
잔류 다능성 췌장관 세포의 성숙한 인슐린 분비 세포로의 재생적인 분화는 당뇨병, 특히 소아 발병 당뇨병을 위해 제공된 치료 조성물 및 방법에 의해서, 및 전신 투여 또는 췌장 내 동일 장소 발현을 위해 제공된 상기 인자 또는 조성물 조합의 치료학적 투여에 의해 얻어진다. 세포 이식 요건을 제거하는 β 세포 대체 접근법은 β 세포 재생의 자극이다. 초기의 연구들은 β 세포가 재생에 제한된 능력을 갖는다고 제시하였지만, 췌장의 인슐린 분비 β 세포가 동력학적 세포 집단을 포함함이 점점 더 여실히 나타나고 있다. β 세포의 질량은 기존 β 세포의 증식(β 세포 복제)을 통해 확장될 수 있다. 임신 중, 프로락틴, 성장 호르몬(Holstad, M. et al., J. Endocrinol. 163:229-234) 및 태반 락토겐(Nielsen, J.H. et al., J. Mol. Med. 77:62-66, 1999)은 β 세포의 증식을 자극하여 β 세포 질량을 증가시킨다. 그러나, 상기 확장된 세포 질량은 호르몬 자극의 지속에 따라 변한다. 분만 후, 상기 확장된 β 세포 질량은 프로락틴 및 태반 락토겐의 감소에 반응하여 비-임신 수준으로 감소한다(Logothetopoulos, J., (1972), Handbook of Physiology, Am. Physiol. Soc., Washington, DC, Section 7, Chapter 3, pp67-76).
이러한 생리학적 정보로부터, 가스트린 수용체 리간드 및 EGF 수용체 리간드 또는 FACGINT의 투여에 반응하는 β 세포 재생의 평가에서 중요한 태양은 확장된 β 세포 질량이 성장 인자에 의한 처리의 중단 후 의미있는 시간 동안 지속될 수 있는 가이다. 면역 억제제의 존재 또는 부재 하에서 I.N.T. 조성물과 함께 서방성 제형의 사용은 의료 환경으로의 빈번한 방문 또는 자가 약물 치료의 필요성을 제거할 수 있다.
β 세포의 신생을 세포 수 및 세포 질량 모두의 증가, 결과적으로 혈장 인슐린 수준 또는 췌장 인슐린 함량의 증가로서 측정한다. 당뇨병의 치료에서 연장된 효능은 I.N.T.의 목적하는 성과이다.
본 발명의 실시태양은 당뇨병을 치료하기 위해 가스트린/CCK 리간드와 함께 투여되는 FACGINT의 사용을 위한 개선된 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명은 하나의 실시태양에서 가스트린과 FACGINT와의 조합을 제공하여 성분 단독에 의해 성취된 것보다 큰 효능, 효력 및 유용성을 달성하여 상기 조합에 대해 개선된 치료 비율을 생성시킨다. 가스트린과 FACGINT의 조합에 의한 치료는 성분 단독 치료 후에 관찰된 것보다 큰 혈당의 감소를 제공하였으며, 상기 혈당의 감소는 치료 중단 후에도 연장된 기간 동안 지속되었다. 본 발명에 사용된 "FACGINT"란 어구는 또한 "하나 이상의 FACGINT"를 의미할 수 있다.
β 세포 자극제 엑센딘(GLP-1 동족체)은 순한 당뇨병을 가진 부분 췌장 절제 모델에서 글루코스 허용성을 개선시켰고 β 세포 질량을 증가시켰다(Xu, G. et al., Diabetes 48:2270-2276, 1999). 그러나, 개선된 글루코스 허용성과 β 세포 재생간의 일시적인 관계는 결정적으로 확립되지 않았다. 본 발명에서 전형적인 FACGINT인 것으로 나타낸 GLP-1은 단독으로 투여 시 식욕을 억제하고 인슐린 내성을 감소시킴으로써 글루코스의 제거를 향상시키며, 상기 과정은 β 세포 자극과 독립적일 수 있다. 따라서 혈장 인슐린 수준이 엑센딘 처리된 그룹에서 보다 높지 않고 보다 낮다는 발견은 관찰된 개선된 글루코스 허용성이 β 세포 자극의 결과가 아님을 시사한다. 더욱 또한, β 세포 성장에 대한 엑센딘의 효과에 대한 평가는 상기 연구에 사용된 당뇨병의 췌장 절제 모델에 의해 복잡해진다. 췌장의 외과적 절제로부터 발생하는 염증은 섬에 작용하는 성장 인자들, 예를 들어 가스트린 및 TGFα의 발현을 일으키며, 이들 인자는 단독으로 섬 재생을 자극한다. 실제로, 향상된 β 세포 재생이 단지 췌장 절제 후에 보고되었다(Bonner-Weir, S., Diabetes 42:1715-1720, 1993; Sharma, A., et al., Diabetes 48:507-513, 1999). 따라서, 엑센딘이 상기 췌장 절제 유도된 성장 인자의 부재 하에서 향상된 β 세포 재생을 자극할 수 있음은 이전에는 명백하지 않았다.
본 발명에 사용된 "당뇨병"이란 용어는 실험 동물 모델 및 인간 형태를 포함하여 임의의 포유동물에서 임의의 명백한 당뇨병 증상을 의미하며, 예를 들어 I 형 및 II 형 당뇨병, 초기 당뇨병, 및 약간 감소된 인슐린 또는 약간 상승된 혈당 수준을 특징으로 하는 전-당뇨병 증상이 있다. "전-당뇨병 증상"은 당뇨병 또는 관련 증상을 갖는 것으로 의심이 가는, 예를 들어 정식으로 당뇨병이라 진단되지는 않았지만 인슐린 또는 글루코스 수준과 관련된 증상, 및 당뇨병에 대한 민감성, 가족력, 유전적 소인, 또는 II 형 당뇨병의 경우 비만으로 인한 관련 증상을 나타내거나, 또는 앞서 당뇨병 또는 관련 증상을 앓았고 재발되기 쉬운 것으로 의심이 가는 포유동물을 기술한다.
본 발명에 사용된 "가스트린/CCK 수용체 리간드"란 용어는 상기 가스트린/CCK 수용체와 결합하거나 상호 작용하거나 또는 상기를 자극하는 임의의 화합물을 포함한다. 상기와 같은 가스트린/CCK 수용체 리간드의 예들은 2001년 9월 11일자로 허여된 미국 특허 제 6,288,301 호에 제공되어 있으며, 다양한 형태의 가스트린, 예를 들어 가스트린 34(큰 가스트린), 가스트린 17(작은 가스트린) 및 가스트린 8(소형 가스트린); 다양한 형태의 콜레시스토키닌, 예를 들어 CCK58, CCK33, CCK22, CCK12 및 CCK8; 및 다른 가스트린/CCK 수용체 리간드를 포함한다. 일반적으로, 가스트린/CCK 수용체 리간드는 카복시 말단 아미노산 서열 Trp-Met-Asp-Phe-아미드를 공유한다. 또한 활성 동족체, 단편 및 이들의 다른 변형, 예를 들어 가스트린/CCK 수용체의 펩티드 및 비 펩티드 작용물질 또는 부분 작용물질 모두, 예를 들어 A71378(Lin et al, Am. J. Physiol. 258(4 Pt 1):G648, 1990)이 고려된다.
작은 형태의 가스트린, 예를 들어 가스트린 17은 펩티드 합성에 의해 경제적으로 제조되며, 상기 합성 펩티드는 상업적으로 입수할 수 있다. 합성 인간 가스트린 17, 예를 들어 15 번 위치에 메티오닌 또는 류신을 갖는 인간 가스트린 17을 또한 바켐 에이지(Bachem AG, Bubendorf, Switzerland) 및 리써치플러스(Researchplus)로부터 입수할 수 있다. 가스트린/CCK 수용체 리간드는 또한 상기 리간드들의 활성 동족체, 단편 및 다른 변형물들을 포함하며, 이들은 예를 들어 내생적인 포유동물 가스트린과 아미노산 서열을 공유한다, 예를 들어 60% 서열 일치성, 또는 70% 일치성, 또는 80% 일치성을 공유한다. 상기와 같은 리간드는 또한 조직 저장 부위로부터 내생 가스트린, 콜레시스토키닌 또는 유사하게 활성인 펩티드들의 분비를 증가시키는 화합물을 포함한다. 이들의 예로는 위산 방출 펩티드, 위산 분비를 억제하는 오메프라졸, 및 CCK 자극을 증가시키는 대두 트립신 억제제가 있다.
당뇨병 치료가 필요한 개인에서 상기 당뇨병을 치료하는 방법은 상기 개인에게 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 FACGINT 모두를 제공하는 조성물을 투여함을 포함한다. 임의의 특정한 기전에 얽매이려는 것은 아니지만, 상기 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 FACGINT는 췌장 섬 전구 세포를 성숙한 인슐린 분비 세포로 분화시키기에 충분한 용량으로 제공된다.
본 발명에 사용된 "치료" 또는 "개선"이란 용어는 당뇨병의 하나 이상의 증상을 감소 또는 제거함을 의미한다. 당뇨병의 치료를 위해 본 발명에 제공된 방법은 특정한 기전에 의해 제한됨 없이, 분화 재생량의 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 FACGINT 모두를 당뇨병 포유동물에게 투여하여 섬 신생을 자극하여 췌장에서 작용성 글루코스 반응성 인슐린 분비 β 세포의 수를 증가시킴을 포함한다. 상기 방법은 일반적으로 I 형 당뇨병 또는 소아 당뇨병을 포함한 당뇨병에 유효하다. 가스트린과 FACGINT를 조합한 결과 개별적인 성분들에 대해 관찰된 것보다 섬 신생 반응이 현저하게 향상될 것이다. 전형적인 가스트린/CCK 수용체 리간드는 가스트린이며, 전형적인 FACGINT는 GLP-1, PRL 및 GH이다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 포유동물의 외부 이식된 췌장 조직을 생체 외에서 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 FACGINT로 처리하고 상기 처리된 췌장 조직을 상기 포유동물에게 도입시킴을 포함하는 방법이다. 다시 상기 방법에서, 전형적인 가스트린/CCK 수용체 리간드는 가스트린이고, 전형적인 FACGINT는 GLP-1, PRL 및 GH이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 가스트린/CCK 수용체 리간드의 자극 방법을 제공하며, 상기 방법은 키메릭 인슐린 프로모터-가스트린 융합 유전자를 췌장 세포에 제공하고 상기 유전자를 발현시킴을 포함한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, FACGINT의 자극 방법은 포유동물에게 트랜스제닉하게 도입시킨 FACGINT 유전자, 예를 들어 FACGINT를 암호화하는 유전자, 예를 들어 GLP-1, PRL 또는 GH를 발현시킴을 포함한다. 상기 가스트린/CCK 수용체 리간드 유전자를 유사하게 트랜스제닉하게, 바람직하게는 미국 특허 제 5,885,956 호에 나타낸 바와 같이 인간 풋가스트린 전구 펩티드 전구체 유전자로 제공할 수 있다.
본 발명에 사용된 포유동물이란 용어는 비 제한적으로 포유류의 임의의 구성원, 예를 들어 인간, 원숭이, 설치류, 예를 들어 마우스 또는 래트, 개, 고양이, 농업 상 중요한 동물 또는 프로테인 돼지, 염소, 양, 말 또는 원숭이, 예를 들어 고릴라 또는 침팬지를 포함한다. 개별적인 포유동물은 본 원에 명시한 바와 같이 비-당뇨성, 전-당뇨성 또는 당뇨성일 수 있다.
전신 투여 방식은 비 제한적으로 경피, 경막 내, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 피하, 비 내 및 경구 경로를 포함한다. 화합물을 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 주입 또는 일시 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내층(예를 들어 경구 점막, 직장, 질, 코 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여할 수 있으며, 다른 생물학적으로 활성인 작용제와 함께 투여할 수 있다. 전형적인 투여 경로는 예를 들어 피하 주입에 의한 전신 투여이다.
본 발명에 사용된 "프로락틴"이란 용어는 상기 용어가 단백질 인자의 분야에 공지된 바와 같이 내생적인 포유동물 프로락틴, 예를 들어 인간 프로락틴과 상당한 서열 유사성을 공유하고 프로락틴의 활성을 지니는 임의의 폴리펩티드를 의미한다. 내싱 인간 프로락틴은 뇌하수체에 의해 생산되는 199 아미노산 폴리펩티드이다. 상기 용어는 내생 프로락틴의 결실, 삽입 또는 치환 변체인 프로락틴 동족체를 포함하며, 상기 활성을 보유하고, 다른 종 및 천연 변종으로부터의 프로락틴을 포함한다. 상기 프로락틴 기능은 미국 특허 제 6,333,031 호(아미노산 서열의 활성화) 및 6,413,952 호(금속 착화된 수용체 리간드 작용물질)에 개시된 바와 같은 프로락틴 수용체에 대한 작용물질 활성을 갖는 조성물, 및 G120RhGH(프로락틴 작용물질로서 작용하는 인간 성장 호르몬의 동족체, Mode et al., 1966, Endocrinol. 137(2):447-454), 및 미국 특허 제 5,506,107 호 및 5,837,460 호에 개시된 바와 같은 프로락틴 수용체에 대한 리간드를 포함한다. 또한 프로락틴-관련된 단백질, S179D, 인간 프로락틴 및 태반 락토겐을 포함한다.
PRL, GH 및 PL은 구조적, 면역학적 및 생물학적 기능을 공유하는 폴리펩티드 호르몬 계열의 일원이며("Pancreatic Growth and Regeneration", Ed. N. Sarvetnick, Ch, 1. Brejie, T. et al., 1977), 따라서 본 발명에서 PRL/GH/PL 계열로서 지칭된다. PRL 및 GH는 척추동물의 전방 뇌하수체에 의해 분비된다. PRL은 삼투압 조절, 생식, 수유 및 면역 조절을 포함한 광범위한 생물학적 기능들에 관여한다. GH는 성장 및 형태발생과 관련된 생리 과정들과 관련이 있다. 상기 관련된 수용체 리간드들을 "PRL/GH/PL" 수용체 리간드라 지칭한다. FACGINT를 펩티드와 단백질의 구조 유사성, 가스트린의 상보성에 대한 작용 유사성, 하나 이상의 수용체들의 결합에 관한 작용 유사성을 근거로 다양한 그룹들로 분류하는 것은 각각 본 발명의 다양한 실시태양들의 범위 내에 있다. 프로락틴 수용체 리간드는 PRL 및 PL을 포함하며, 성장 호르몬 수용체 리간드는 GH를 포함한다.
본 발명에 사용된 "GLP-1 수용체 리간드"란 용어는 GLP-1 수용체에 결합하거나, 상기와 상호 작용하거나 상기를 자극하는 임의의 화합물을 포함한다. GLP-1 수용체 리간드의 예로는 GLP-1 및 엑센딘-4가 있다. 글루카곤-형 펩티드-1은 장 내분비 세포에서 분자 형태 GLP-1(7 내지 36 번 위치로서 통상적으로 지정된 잔기들을 가짐)(상기는 아미드이다)로 합성되며 유사하게 GLP-1(7-37)로서 합성된다. GLP-1 생물 활성에 대한 초기 연구들은 완전한 길이의 N-말단 연장된 형태의 GLP-1(1-37 및 1-36, 후자는 아미드이다)을 사용하였다. 보다 큰 GLP-1 분자가 일반적으로 생물 활성이 결여되어 있다. 처음 6 개 아미노산의 제거로 실질적으로 향상된 생물 활성을 갖는 보다 짧은 GLP-1 변형이 생성됨을 나중에 발견하였다.
대부분의 순환하는 생물 활성 GLP-1은 GLP-1(7-36) 아미드 형태로 발견되며, 보다 적은 양의 생물활성 GLP-1(7-37) 형태가 또한 검출될 수 있다(Orskov, C. et al., Diabetes 1994, 43:335-339). 상기 두 펩티드는 모두 대략 동일한 양의 생물 작용을 나타낸다. GLP-1은 영양소 섭취에 반응하여 장 내분비 세포로부터 분비되며 영양소 흡수에 이은 대사 항상성에서 여러 역할을 한다. GLP1-의 조절은 2 번 위치의 알라닌 잔기에서 디펩티딜 펩티다제(DPP-IV)-매개된 절단에 의한 상기 펩티드의 N-말단 분해에 의해 일어난다. 개요에 대해서 DPP-IV를 참조하시오. GLP-1의 생물 활성은 글루코스-의존성 인슐린 분비 및 인슐린 생합성의 자극, 글루카곤 분비 및 위 배출의 억제, 및 음식물 섭취의 억제를 포함한다. GLP-1은 GI 관 및 중추 신경계에서 다수의 추가적인 효과들을 갖는 듯 하다(Drucker, D., Endocrin 142: 521-527, 2001). 전형적인 GLP-1 조성물은 BIM 51077(DPP-IV 절단에 내성인 GLP-1 동족체, Beaufour Ipsen으로부터 입수); AC2592(GLP-1, Amylin, San Diego CA로부터 입수); ThGLP-1(GLP-1, 변경된 아미노산 및 지방산 결합, Theratechnologies, Saint-Laurent, Quebec, Canada로부터 입수); CJC-1131(또한 DACTM:GLP-1로서 공지됨; 알부민에 공유 결합시키도록 처리된 GLP-1 동족체, Conjuchem, Montreal, Quebec, Canada로부터 입수), LY315902 및 서방성 LY315902(DDP-IV 내성 GLP-1 동족체, Eli Lilly, Indianapolis, IN으로부터 입수); 저분자량 GLP-1 유사물질; 알부곤(알부민: GLP-1 융합 펩티드, Human Genome Science, Rockville, MD로부터 입수); 리라글루티드(또한 NN2211로서 공지됨; 혈류에 들어갔을 때 알부민과 광범위하게 결합하여 상기를 DPP-IV에 의한 분해로부터 보호하고 신장 제거를 감소시키는, GLP-1 분자의 아실화에 의해 수득되는 오래 작용하는 GLP-1 유도체, Novo Nordisk, Denmark로부터 입수; Elbrond et al., Diabetes Care 2002 Aug 25(8): 1398-404)를 포함한다.
엑센딘의 예인 엑센딘-4는 GLP-1(7-36) 아미드와 53%의 상동성을 갖는, 헬로데르마 서스펙툼(Heloderma suspectum)(Gila monster) 독으로부터의 신규의 펩티드이다. 상기는 DDP-IV에 의한 분해에 내성이므로 글루카곤-형 펩티드 1(GLP-1) 수용체의 오래 작용하는 효능 있는 작용물질로서 작용한다. 엑센딘-4는 GLP-1과 유사한 성질을 가지며 위 배출, 인슐린 분비, 음식물 섭취 및 글루카곤 분비를 조절한다. 엑센딘-4의 예로는 엑세나티드(또한 AC2993으로서 공지된 합성 형태, Amylin); 엑세나티드 LAR(longactinf 형태); ZP10(6 개의 리신 잔기가 첨가된 변형 엑센딘-4, Aventis/Zealand Pharma); 및 AP10(오래 작용하는 제형, Alkermes, Cambridge MA)이 있다. 생리학적 연구는 트래스제닉 포유동물에서 엑센딘-4의 지속적인 발현이 글루코스 항상성, 세포 질량 또는 음식물 섭취를 교란시키지 않으며(Biaggio, L. et al., J Biol Chem 275:34472-34477, 2000), 따라서 엑센딘-4의 생리학적 효과가 완전히 이해되지 않고 있음을 지적한다.
디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-IV) 억제제는 기질 중에 GLP-1, GLP-2 및 GIP를 포함하는 766 개 아미노산의 막-결합된 펩티다제인 DPP-IV의 활성을 억제하는 화합물을 지칭한다. DPP-IV-매개된 GLP-1의 불활성화는 생체 내 GLP-1 생물활성에 대한 결정자이다. DPP-IV 억제제의 예로는 이소류신 티아졸리디드, 발린-퓨롤리디드, NVP-DPP738(Novartis, Cambridge, MA), LAF237(Novartis), P32/98(Probiodrug AG, Halle, Germany) 및 P93/01(Probiodrug)이 있다.
본 발명에 사용된 "EGF 수용체 리간드"란 용어는 동일하거나 인접한 조직 또는 동일한 개인에서 가스트린/CCK 수용체가 또한 자극될 때, 인슐린 생산 췌장 섬 세포의 신생이 유도되도록 EGF 수용체를 자극하는 화합물을 포함한다. 상기와 같은 EGF 수용체 리간드의 예로는 EGF1-53인 완전한 길이의 EGF를 포함하며, 또한 EGF1-48, EGF1-52, EGF1-49 및 그의 단편 및 활성 동족체를 포함한다. EGF 수용체 리간드의 다른 예로는 1-48, 1-47, 1-51, 및 암피레귤린 및 폭스 바이러스 성장 인자뿐만 아니라 가스트린/CCK 수용체 리간드와 동일한 상승 활성을 나타내는 임의의 EGF 수용체 리간드를 포함하는 TGFα 형들이 있다. 이들은 상기의 활성 동족체, 단편 및 변형을 포함한다. 또한, 문헌[Carpenter and Wahl, Chapter 4 in Peptide Growth Factors(Eds. Sporn and Roberts), Springer Verlag, (1990)]을 참조하시오.
EGF 수용체 리간드를 포함하는 화합물들의 그룹은 표준형 또는 야생형 EGF의 변체를 포함하는 "변경된 EGF"를 또한 포함한다. 변경은 하나 이상의 생물 활성, 예를 들어 EGF의 제거 속도에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 상기 용어는 인간 EGF의 서열과 실질적으로 유사한 아미노산 서열, 예를 들어 다양한 잔기 위치에 하나 또는 몇 개의 아미노산 치환이 있는 서열을 갖는 펩티드를 포함한다.
유전 공학에 의해 재조합 EGF 형태들을 구조 및 활성을 변경시켰으며, 예를 들어 21 번 위치의 메티오닌이 류신 잔기에 의해 치환된 EGF가 개시되었다(미국 특허 제 4,760,023 호). 51 개의 잔기를 갖는 재조합 인간 EGF(hEGF), 즉 hEGF의 52 번 및 53 번 위치에 2 개의 C-말단 잔기가 결여되어 있고 51 번 위치에 중성 아미노산 치환이 있는 상기 재조합 인간 EGF는 EGF 활성을 유지하며 미생물 생산 과정 동안 및 대상자의 투여에 이은 프로테아제 분해에 보다 내성이다. EGF 및 TGFα와 현저한 유사성을 갖는 단백질 계열을 암호화하는 일련의 핵산 분자들이 개시되었다(WO 00/29438). 16 번 잔기의 히스티딘이 중성 또는 산성 아미노산으로 치환된 EGF 뮤테인(변이된 EGF)이 개시되었으며(WO 93/03757), 상기와 같은 형태는 낮은 pH 값에서 활성을 유지한다. EGF 및 TGFα의 화학적 동족체 및 단편은 EGF 수용체 계열의 다양한 일원들에 결합하는 능력을 유지한다(미국 특허 제 4,686,283 호). EGF 또는 TGFα의 다양한 변경들은 재조합 단백질 생산, 생체 외 및 생체 내 안정성, 및 생체 내 활성 중 하나 이상에 영향을 미치는 유리한 성질을 부여한다. 본 발명의 실시예에 사용된 바람직한 재조합 변경된 EGF 수용체 리간드는 51 번 위치에 아스파라긴이 있는, 51 개 아미노산 길이의 인간 EGF의 C-말단 결실된 형태(본 발명에서 EGF51N이라 칭함)이며, 상기 EGF 단백질은 실질적으로 완전한 I.N.T.TM 활성을 보유하고 대략 적어도 표준형 또는 야생형 hEGF 만큼 또는 그 이상인 생체 내 및/또는 생체 외 안정성을 갖는다(S. Magil et al., 2003년 5월 12 일자로 PCT/US02/33907로서 공개되었고, 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용되어 있다).
본 발명에 사용된 "성장 호르몬"이란 용어는 내생적인 포유동물 성장 호르몬과 상당한 아미노산 서열 일치성을 공유하고 포유동물 성장 호르몬의 생물 활성을 지니는 임의의 폴리펩티드를 포함한다. 인간 성장 호르몬은 단일 쇄 중에 191 개 아미노산을 함유하고 분자량이 약 22 kDal인 폴리펩티드이다(Goeddel et al., 1979, Nature 281:544-548; Gray et al., 1985, Gene 39:247-254). 상기 용어는 결실, 삽입 또는 치환을 갖는 동족체, 및 다른 종 및 천연 변종으로부터의 성장 호르몬을 포함한다. 문헌[Cunningham et al., 1989, Science 243:1330-1336, 및 1989, Science 244:1081-1085]; 및 WO 90/05185, 및 미국 특허 제 5,506,107 호를 참조하시오.
본 발명에 사용된 "적혈구생성인자"(EPO)란 용어는 임의의 내생적인 포유동물 EPO 또는 그의 변체, 또는 EPO 수용체 작용물질, 예를 들어 EPO 유사물질 EMP1(Johnson et al., 2000, Nephr Dial Tranpl 15:1274-1277); 또는 개시된 유사물질(Wrighton et al., 1996, Science 273:458-464; 미국 특허 제 5,773,569 호; Kaushansky, 2001, Ann NY Acad Sci 938:131-138); EPO 수용체 작용물질 활성을 갖는 항체(예를 들어 미국 특허 제 5,885,574 호; WO 96/40231을 참조하시오); 및 미국 특허 제 6,333,031 호 및 6,413,952 호에 개시된 아미노산 서열이다.
본 발명에 사용된 "PACAP"란 용어는 내생적으로 생산된 PACAP, 또는 상당한 아미노산 일치성 또는 유사성을 공유하거나, 또는 막사딜란과 같은 PACAP 수용체 작용물질로서 생물 활성을 갖는 그의 동족체 또는 변체를 의미한다(Moro et al., 1997, J Biol Chem 272:966-970. 유용한 PACAP 변체는 비 제한적으로 미국 특허 제 5,128,242; 5,198,542; 5,208,320; 및 6,242,563 호에 개시된 바와 같은 38 아미노산 및 27 아미노산을 포함한다).
약학 조성물
본 발명은 다양한 실시태양에서 치료 유효량의 FACGINT 및 가스트린/CCK 수용체 리간드의 조합을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 개시된 약학 조성물들은 모두 면역 억제제와 함께 또는 상기 없이, 지속적인 방출을 위한 성분 또는 장치와 함께 또는 상기 없이 국소 또는 전신 전달을 위해 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 첨가할 수 있다. 상기와 같은 담체로는 비 제한적으로 염수, 완충 염수, 덱스트로즈, 물, 글리세롤, 에탄올, 및 이들의 조합이 있다. 상기 제형은 투여 방식에 적합해야 한다. 본 발명에 사용된 "유효량"이란 용어는 인지된 의료 종점, 이 경우 당뇨병 증상의 개선을 달성하기에 충분한 치료제 또는 치료제들의 조합의 양이다. 상기 유효량을 본 발명에 개시된 바와 같은 관련 변수들의 확립된 측정 방법에 따라 숙련가에 의해 실험적으로 측정할 수 있다.
본 발명의 조성물은 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 포함할 수 있다. 상기 조성물은 액체 용액, 현탁액, 유화액, 정제, 환제, 캡슐, 서방성 제형 또는 분말일 수 있다. 상기 조성물을 통상적인 결합제 및 담체, 예를 들어 트리글리세라이드와 함께 좌약으로서 제형화할 수 있다. 경구 제형은 표준 담체, 예를 들어 약제 등급의 만니톨, 락토오즈, 전분, 스테아린산 마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로즈, 탄산 마그네슘 등을 포함할 수 있다. 다양한 전달 시스템, 예를 들어 리포솜, 미세캡슐, 미세입자 등으로의 캡슐화가 공지되어 있으며 본 발명의 조성물을 투여하는데 사용할 수 있다.
예시적인 실시태양에서, 본 발명의 조성물을 통상적인 절차에 따라 예를 들어 인간에게 피하 투여하기에 적합한 약학 조성물로서 제형화한다. 전형적으로는, 피하 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충액 중의 용액이다. 경우에 따라, 상기 조성물은 가용화제, 및 주입 부위의 통증을 경감시키기 위한 국소 마취제를 또한 포함할 수 있다. 일반적으로, 상기 성분들을 단위 투여형으로, 예를 들어 유효 약제의 양을 나타내는 향낭 또는 앰풀과 같은 밀폐 용기 중의 비 수성 농축액 또는 건조한 동결건조된 분말로서 별도로 또는 미리 혼합하여 공급한다. 상기 조성물을 주입에 의해 투여하는 경우, 이를 멸균 약제 등급 수, 완충액 또는 염수를 함유하는 주입 병을 사용하여 분배할 수 있다. 상기 조성물을 주사에 의해 투여하는 경우, 상기 성분들을 투여에 앞서 혼합할 수 있도록 멸균 주입용 수 또는 염수의 앰플을 제공할 수 있다. 본 발명의 조성물을 그의 다양한 성분들 중에 좌약으로서 제형화할 수 있으며, 상기 좌약은 약 0.5 내지 약 10 중량% 범위의 유효 성분을 함유하고; 경구 제형은 바람직하게는 약 10 내지 약 95 중량%의 유효 성분을 함유한다.
1 일 용량을 단일 용량으로서 투여하거나 또는 다수의 보다 적은 분획 용량으로 나누어 상기 하루 동안 수 회 투여한다.
본 발명의 조성물을 중성 또는 염 형태로 제형화할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염으로는 유리 아미노 그룹과 함께 형성된 것들, 예를 들어 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 등으로부터 형성된 것들, 및 유리 카복실 그룹과 함께 형성된 것들, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화 제 2 철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 형성된 것들이 있다.
특정 질환 또는 증상의 치료에 유효한 본 발명 치료제의 양은 상기 질환 또는 증상의 성질에 따라 다를 것이며 표준 임상 기법에 의해 측정될 수 있다. 상기 제형에 사용되는 정확한 용량이 또한 투여 경로, 및 상기 질병 또는 질환의 중증도에 따라 변할 것이며, 의사의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 인슐린 또는 C 펩티드의 혈액 수준 및 글루코스 또는 글루코스 접종물의 금식 수준에 대한 통상적인 측정은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정된다. 유효 용량을 약물학 분야의 통상의 숙련가에 의해 생체 외에서 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 외삽법에 의해 추정할 수 있다. 적합한 투여 용량 범위는 일반적으로 하루에 체중 ㎏ 당 각각의 유효 I.N.T.TM 화합물 약 0.01 ㎍ 내지 10,000 ㎍, 예를 들어 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.01 내지 약 1 ㎍, 약 0.1 내지 약 10 ㎍, 약 1 내지 약 500 ㎍, 또는 약 10 ㎍ 내지 약 10 ㎎이다. 따라서 적합한 투여 용량 범위는 일반적으로 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.01 ㎍ 내지 약 10 ㎎이다.
본 발명은 하나의 실시태양에서 본 발명의 약학 조성물의 하나 이상의 성분들로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제 팩 또는 키트를 제공한다. 상기와 같은 팩 또는 키트에서 단위 용량의 가스트린/CCK 수용체 리간드 및/또는 FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드 및 하나 이상의 면역 억제제 중 하나 이상을 갖는 용기를 찾을 수 있다. 상기 팩 또는 키트의 상기 성분들 중 하나 이상을 지속적인 방출을 위해서 또는 서방성 장치 내로 보충물로서 삽입하기 위해서 제형화하거나, 또는 국소 전달을 위해 제형화할 수 있다. 상기와 같은 용기(들)와 관련하여 사용 설명서, 또는 약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국에 의해 규정된 형태의 고시가 있을 수 있으며, 상기 고시는 인체 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 대한 상기 당국에 의한 승인을 반영한다. 일부 실시태양에서 상기 팩 또는 키트를 컴퓨터 판독 가능한 포맷으로 내장된 소프트웨어와 관련시킬 수 있다.
본 발명은 하나의 태양에서 섬 신생 요법(I.N.T.TM) 조성물 및 방법을 특징으로 한다, 예를 들어 가스트린 및 FACGINT는 면역 억제제와 함께 생체 내에서 새로운 β 세포의 성장을 자극하여, 섬 질량을 증가시키고 당뇨병 환자, 예를 들어 당뇨병 인간 및 동물에서 글루코스 허용성을 개선시킨다.
상기 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 EGF 수용체 리간드 또는 FACGINT를 단일의 결합 용량으로 투여하거나 또는 임의의 순서로 별도로 투여할 수 있다. 상기 조성물의 "유효 복합 용량"은 금식 혈당을 감소시키거나, 인슐린 분비 세포의 양을 증가시키거나, 또는 혈중 인슐린 수준 또는 β-세포 질량을 증가시키는 용량이다. 상기 가스트린/CCK 수용체 리간드는 하나의 실시태양에서, 17 개 아미노산 잔기 길이의 인간 가스트린이며, 상기 잔기는 15 번 위치에 류신(1-17Leu15, 본 발명에서 가스트린17Leu15로서 지칭함)이 있으며; 또한 EGF 수용체 리간드는 인간 EGF51N이다(S.Magil et al., 2003년 5월 12일자로 공개된 PCT/US02/33907, 상기는 본 발명에 참고로 인용되어 있다). 상기 유효 용량은 1 이상의 가스트린/CCK 수용체 리간드 대 EGF 수용체 리간드의 비를 함유할 수 있다. 예를 들어 상기 유효 용량은 10 이상의 가스트린/CCK 수용체 리간드 대 EGF 수용체 리간드의 비를 함유한다. 상기 용량의 통상적인 투여 경로는 전신 주사, 예를 들어 피하 일시 주사에 의한다.
추가의 실시태양에서, 상기 수용 대상자에게 면역 체계를 억제하는 억제제를 투여한다. 예를 들어, 상기 억제제는 저 분자량 유기 화학물질, 예를 들어 타크로리무스, 시로리무스, 사이클로스포린 및 코르티손, 및 표 1에 나타낸 다른 약물들 중 하나 이상이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 억제제는 항체이며, 예를 들어 상기 항체는 항-CD11a이고 다른 항체들을 또한 표 1에 나타낸다. 더욱 다른 한편으로, 상기 면역 억제제는 면역 스케줄에 따라 대상자에 의해 동화되는 항체, 예를 들어 GFAP 또는 S100β에 대한 항체일 수 있다. 상기 대상자는 당뇨성일 수 있다, 예를 들어 상기 대상자는 비-비만성 당뇨병 마우스(NOD 마우스) 또는 스트렙토조토신-처리된 마우스일 수 있다. 상기 대상자는 인간 당뇨병 환자, 예를 들어 I 형 또는 II 형 당뇨병이 있거나, 전-당뇨병 증상이 있거나, 임신성 당뇨병이 있거나, 또는 과거에 당뇨병이 있었던, 예를 들어 과거 임신 중에 임신성 당뇨병이 있었던 당뇨병 환자일 수 있다.
또한, 새롭게 나타난 β 인슐린 분비 세포 또는 섬의 크기 및 기능을 평가하는 것은 섬 β 세포 질량, 섬 β 세포 수, 섬 β 세포 퍼센트, 혈중 글루코스, 혈청 글루코스, 혈액 글리코실화된 헤모글로빈, 췌장 β 세포 질량, 췌장 β 세포 수, 금식 혈장 C 펩티드 함량, 혈청 인슐린 및 췌장 인슐린 함량을 포함한 표준 생리 또는 진단 변수를 측정하는 것이다.
당뇨병은 몇몇 경우에 자가면역 질환이므로, I.N.T.TM의 실시태양은 치료 유효량의, 예를 들어 각각의 EGF 및 가스트린/CCK 또는 각각의 FACGINT 및 가스트린/CCK, 예를 들어 가스트린과 EGF의 조합 또는 FACGINT와 가스트린/CCK의 조합의 수용체의 리간드를, 면역계를 억제하는 하나 이상의 억제제, 즉 면역 억제제로 또한 처리하는 대상자나 환자에게 전신 투여하는 것이다.
다수의 상이한 최종점들을 사용하여 가스트린 및 EGF 또는 FACGINT 처리, 또는 가스트린과 EGF 또는 FACGINT의 조합 및 면역 억제제 처리가 당뇨병을 개선시키는 지, 예를 들어 섬 이식물에서 β 세포의 작용성 질량을 증가시키는 지를 결정할 수 있다. 이는 β 세포 자극제, 예를 들어 글루코스 또는 아르기닌을 마우스에게 주입한 후의 순환하는 인간 C 펩티드 및 인간 인슐린의 향상된 혈장 수준; 섬 이식물로부터 추출된 mRNA 수준 또는 증가된 인간 인슐린 면역 반응성에 의해 나타나는 가스트린/EGF 처리에 대한 반응; 및 처리된 동물에서 섬의 형태계측에 의해 측정된, 증가된 β 세포 수의 측정을 포함한다.
본 발명에 사용된 "이식"이란 용어는 세포, 조직 또는 기관 조성물을 당해 분야에 확립된 임의의 방법에 의해 또는 본 발명에 지시된 바와 같이 포유동물의 몸안에 도입시킴을 의미한다. 상기 조성물은 "이식물"이며, 포유동물은 수용자이다. 상기 이식물 및 수용자는 동계이거나, 동종이형이거나 또는 이종일 수 있다. 본 발명에 사용된 "자가 이식성"이란 용어는 상기 이식물이 수용자의 세포, 조직 또는 기관으로부터 기원함을 의미한다.
인간 섬의 향상된 β 세포 기능은 또한 스트렙토조토신 유발되거나 유전적으로(비-비만성 당뇨병 또는 NOD로서 공지된 마우스의 균주를 사용함) 당뇨병이 있는 수용 마우스에서 고혈당증의 역전에 의해 또한 입증될 수 있다. 가스트린, EGF 또는 FACGINT 및 하나 이상의 면역 억제제로 당뇨병 수용 대상자를 치료한 후에 향상된 β 세포 기능은 인슐린 회수 시 개선된 생존율, 및 금식 혈당 수준이 가리키는 바와 같은 고혈당증의 보정에 의해 입증되었다. 더욱이, 췌장 인슐린과 혈장 C-펩티드 모두의 증가가 관찰되었다.
전형적인 면역 억제제, 및 상업적 출처
명칭 회사 특징
2-아미노-1,3-프로판디올 유도체 노바티스(Novartis) 기관 또는 조직 동종- 또는 이종-이식편을 받은 환자에서 만성 거부를 예방 또는 치료하는데 사용됨
2-아미노-2[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 하이드로클로라이드 요시토미 파마슈티칼 인더스트리즈, 리미티드(Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd) 가속된 림프구 귀소로부터의 면역 억제
40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신, SDZ-RAD, 에베로리무스(Certican(등록상표)) 노바티스 파마슈티칼스 급성 신장 거부에 사용되는 시로리무스(라파마이신) 유도체; 세포 증식을 억제시킴으로써 심장 이식에 따른 거부 및 이식편 혈관병증을 감소시킴
6-(3-디메틸-아미노프로피오닐)포르스콜린 마츠모리 아키아 니폰 카야주 캄파니 리미티드(Matsumori Akia Nippon Kayaju Co Ltd) 자가면역 질환의 치료에 또한 유용한 면역 억제 작용
6-머캅토퓨린(Purinethol(등록상표), 6-MP) 글락소 스미스클라인 크론 병, 염증성 장 질환의 치료 및 기관 이식 요법에 사용됨
ABX-CBL(CBL-1) 아브제닉스(Abgenix) 인간 T-세포, B 세포, NK 세포 및 단핵구에 대해 표적화된 마우스 단클론 AB, 스테로이드-내성 이식편 대 숙주 병의 치료, 염증 및 자가면역 질환의 치료에 잠재적인 용도
알레파셉트(인간 LFA-3 IgG1 융합 단백질, AMEVIVE(등록상표)) 유타 대학 피부과/BIOGEN 원인적 기억 T-림프구를 녹아웃 시킴; 건선, T-세포 매개된 염증 질환의 치료에 사용됨
HLA-B2702 펩티드(Allotrap(등록상표)) 상스태트 메디칼(SangStat Medical) 인간 펩티드, NK 세포 및 T-세포 매개된 독성의 작용을 차단함, 1 차 신장 동종이식편 거부의 예방에 사용됨
안티센스 ICAM-1 억제제(ISIS 2302), 엔리모맵, BIRR1, 알리카포르센) ISIS-베링거 잉겔하임 마우스 단클론 AB는 T-세포표면분자(ICAM-1r)에 대한 백혈구 세포 유착을 차단한다; 신장 이식편 거부의 치료
아자티오프린(Imuran(등록상표), 아자산(등록상표)) 제네릭(Generic), 글락소 스미스클라인, 프로메테우스 레보라토리즈(Prometheus Laboratories), aaiPharma 류마티스양 관절염의 치료 및 신장 이식편 거부 및 다른 자가면역 또는 염증 질환, 예를 들어 염증성 장 질환의 예방
BTI-322 메드임뮨(MedImmune) CD2 수용체에 표적화된 마우스 유도된 단클론 AB; 1 차 신장 거부의 예방 및 내성 거부의 치료에 사용됨
클라드리빈(Leustatin(등록상표)) 베링거 잉겔하임 림프구에 대해 비교적 선택적인 대사억제물질 및 면역억제제; 림프암, 예를 들어 털모양 세포 백혈병의 치료에 사용됨
사이클로포스파미드(CTX, Neosar(등록상표), Cytoxan(등록상표), Procytox(등록상표)) 제네릭 관절염 및 다른 자가면역 질환 및 암의 치료를 위한 면역 억제제
사이클로스포린(사이클로스포린 A, 사이클로스포린)(Sandimmune(등록상표), Neoral(등록상표), SangCya(등록상표)) 노바티스 11 아미노산 환상 펩티드; 헬퍼 T 세포를 차단함, 기관 이식 요법 및 다른 면역 질환에 사용되는 면역 억제제
데메트임뮤노마이신(L-683,742; 또한 31-데스메톡시-31-하이드록시-L-683,590으로서 개시됨) 머크 앤드 캄파니(Merck & Co) 자가면역 질환, 감염성 질환의 치료 및/또는 기관 이식 거부의 예방
덱사메타손(Decadron, Dexone, Dexasone) 제네릭 안드레노코르티코이드, 다양한 질환에 유효한 면역 억제제
도코사헥사에노산(DHA) 적절한 회사 없음 CD4 또는 CD8을 발현하는 T 세포의 비율을 낮추고, 항원 인식 과정을 차단함에 의한 면역 억제제(Taku et al., Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2000;48(4):1047)
FTY720(경구 미리오신 유도체) 노바티스 파마슈티칼스 이식된 조직 내로의 림프구 침투를 변경시킴; 신장 이식편에서 기관 거부의 예방에 사용됨
글라티라머 아세테이트(공중합체-1, Copaxone(등록상표)) 테바(Teva) 파마슈티칼스 합성 펩티드 공중합체; 마이엘린의 구조를 모방하여 유인함, 따라서 면역 세포가 마이엘린 대신 코팍손에 결합함; 다발성 경화증에 사용됨
섬유성 아교세포 산성 단백질(GFAP) 칼바이오켐(CalBiochem); 싱크스 파마(Synx Pharma) 당뇨병 동물 모델에서 면역 억제 활성을 가짐; Winer et al., Nature Medicine 9:198(2003)
구스페리무스,(15-데옥시스페르구알린)(Spanidin(등록상표)) 브리스톨 마이어스-스큅(Bristol Myers-Squibb) 정맥 내 면역 억제제; 세포독성 T-세포, 호중구 및 대식세포의 생산을 억제함
hul124(항-CD11a) XOMA 인간화된 단클론 항체; 이식된 기관의 면역 체계 거부를 선택적으로 억제하는 T 세포 표면상의 CD11a 수용체를 표적화함
인플릭시맵(Remicade(등록상표)) 센토코어(Centocor)(존슨 앤드 존슨의 계열 회사) 단클론 AB, 인간 TNF-알파와 결합하여 불활성화시킴; 크론병 및 류마티스양 관절염의 치료에 사용됨
인터페론 세로노, 바이오젠 등을 비롯한 다양한 회사들 면역조절 성질
ISAtx247 이소테크니카(Isotechnika) 류마티스양 관절염 및 건선과 같은 자가면역 질환의 치료에 사용됨
이소트레티노인 면역 억제제, 면역 접종에 반응하여 증식하는 T 세포의 능력을 감소시킴, Vergelli et al., Immunopharmacology, 1997, 31:191.
Medi-500(T10B9) 메드임뮨 인간 T-세포를 표적화하는 정맥 내 단클론 AB; 급성 신장 거부 및 이식편 대 숙주 병을 치료함
Medi-507 메드임뮨/바이오-트랜스플란트 CD2 T-세포에 대해 지시된 정맥 내 인간화된 AB; 코르티코스테로이드-내성 이식편 대 숙주병의 치료 및 신장 거부의 예방에 사용됨
메토트렉세이트(Rheumatrex(등록상표), Amethopterin, Trexall(등록상표)) 와이에트 레덜(Wyeth Lederle), 제네릭 크론 병, 심한 건선 및 성인 류마티스양 관절염의 치료에 사용되는 대사억제 물질(또한 항암 약물로서 사용됨)
미토잔트론(Novantrone(등록상표)) 임뮤넥스(Immunex) T-세포, B-세포 및 대식세포를 포함한 세포 면역 체계에 대한 증식 억제 효과; 호르몬-난치성 전립선 암, 급성 골수 백혈병 및 다발성 경화증의 치료에 사용됨
마이코페놀레이트 모페틸(CellCept(등록상표)) 로슈 퓨린 뉴클레오티드 합성 차단에 의한 T 및 B 림프구의 증식; 기관 이식 요법 및 염증성 장 질환에 사용됨
OKT4A 알 더블유 존슨 파마슈티칼 리써치 인스티튜트 인간 CD4 세포에 대해 표적화된 마우스 단클론 AB; 다른 면역 억제 약물과 함께 사용 시 신장 이식 거부의 예방에 사용됨
뮤로모냅-CD3(Orthoclone OKT3(등록상표))0 알 더블유 존슨 파마슈티칼 리써치 인스티튜트 T-세포 상의 수용체 부위에 결합하는 단클론 AB, 이식된 조직에 의한 활성화를 방지함
프레드니솔론(Deltasone(등록상표), Oraone(등록상표)) 코르티코스테로이드, 이식편 거부와 관련된 염증을 억제함
바실릭시맵(Simulect(등록상표)) 노바티스 파마슈티칼스 T-세포 상의 수용체 부위에 결합하는 단클론 AB, 이식된 조직(신장 이식편)에 의한 활성화를 방지함
S100β 신경아교 단백질 당뇨병 동물 모델에서 면역 억제 활성을 가짐
시로리무스, 라파마이신(라파뮨(등록상표)) 와이에트-에이어스트(Ayerst) 레보라토리즈 면역 억제제 및 사이토킨(예: IL-2)-의존성 T-세포 증식(신장 이식편)의 효능있는 억제제
타크로리무스(Prograf; FK-506) 후지사와(Fujisawa) IL-2 TCR 연통을 방해함
항가슴샘세포 면역글로불린(ATGAM, Thymoglobulin(등록상표)) 상스태트 메디칼 코포레이션(SangStat Medical Corporation), 파마시아 앤드 업존(Pharmacia and Upjohn) 항-인간 가슴샘세포 면역 글로불린; 급성 신장 이식 거부의 역전에 사용되며 이식 유도 요법을 위한 오프-라벨을 사용할 듯 함
에팔리주맵(Xanelim(등록상표)) XOMA 내피 세포 표면상의 유착 분자와의 상호작용을 통한 T-세포의 표적화, T-세포의 피부 내로의 이동 표적화, 및 T-세포의 활성화를 표적화하는 T-세포 조절인자; 건선의 치료에 사용됨
다클리주맵(Zenapax(등록상표)), HAT(인간화된 항-Tac), SMART 항-Tac, 항-CD25 및 인간화된 항-IL2-수용체 프로테인 디자인 래보라토리즈/로슈 단클론 AB는 IL-2 수용체에의 결합에 의해 IL-2가 IL-2 수용체에 결합하는 것을 억제시킴; 동종이식편(신장 이식편)에 대한 T-세포 활성을 억제함
본 발명에 사용된 "면역 억제제"란 용어는 면역 반응을 억제하는 임의의 작용제를 의미한다. 전형적인 면역 억제제들이 표 1에 나타나 있으며, 상기 억제제 또는 작용성 등가물들 중 임의의 유도체들이 본 발명 및 청구의 범위에 개시된 본 발명의 실시태양들에 적합한 것으로 간주된다.
본 발명에 사용된 투여 스케줄은 본 발명에 제공된 임의의 조성물, 예를 들어 I.N.T.TM 조성물을 구성하는 성분들 또는 FACGINT 및 가스트린/CCK 수용체 리간드의 조합 및 하나 이상의 면역 억제제를 각각 유효 용량으로, 동시에 또는 서로 특정한 간격 내에서, 예를 들어 서로 하루 내에 또는 복합 제제로서, 또는 별도로 투여하기 위한 프로토콜을 지칭하며, 단위 시간 당, 예를 들어 하루에 전달되는 상기 조성물의 양, 및 각 조성물이 투여되는 기간 또는 지속 기간을 포함한다.
대부분의 인슐린 의존성 당뇨병 환자들은 적어도 매일 인슐린 주사를 필요로 한다. 하루에 수 회 용량의 인슐린이 당뇨병 관리를 위한 식이요법 또는 특정한 질병 상황 하에서 요구되며, 인슐린 투여는, 상기 질환의 최적 관리를 위해 당뇨병 환자에게 요구되는 또 다른 활동인 빈번한 글루코스 모니터링의 결과에 의해 지시되고, 상기 모니터링은 예를 들어 매일 5 회 정도로 자주 수행된다.
면역 억제제와 함께 성공적인 섬 신생 요법에 기인한 당뇨병의 경감은, 감소된 금식 혈당 수준 및 당 소비의 식이 요법 시험에 반응하여 상승된 혈당의 감소된 수준 및 지속에 의해 나타난다. 성공적인 섬 신생의 달성 시, 인슐린 투여가 혈당 수준의 모니터링으로부터 수득된 데이터가 가리키는 바와 같이, 예를 들어 하루에 5 회 주사에서 2 회 주사로; 하루에 2 회 주사에서 1 회 주사로; 및 1 회에서 비 투여로 감소된다. 당뇨병학 분야의 통상적인 숙련가는 당뇨병 환자의 치료 시 금식 후 및 다른 생리학적 조건 하에서 인슐린 용량을 혈당 수준으로 조절하는 것에 친숙하다.
대상자에게 투여되는 상기 조성물의 용량을, 예를 들어 각각의 영장류 및 설치류 종들의 경우, 흡수, 분배, 순환, 대사 분비에서의 반감기 동력학, 및 본 발명의 실시태양들의 수용체 리간드의 독물학에 대한 기준을 포함한 표준 데이터에서 종들에 따라 공지된 기준으로 조절한다. 일반적으로, 용량을 영장류 종에 비해 설치류 종에 약 6 배 내지 약 100 배 이상이 투여되도록 조절한다.
표 1의 면역 억제제 또는 다른 동등한 억제제를 약물학 분야의 숙련가에 의해 공지된 바와 같이 대상자의 체중에 대해 표준화하여 제조자가 공급한 대로 투여한다. 예를 들어, 타크로리무스를 일반적으로 주사 또는 경구에 의해 투여하고, 시로리무스는 일반적으로 경구 투여한다.
상기 수용체 리간드 조성물 및 면역 억제제의 투여 방식으로는 비 제한적으로 피하, 경피, 경막 내, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 비 내 및 경구 경로가 있다. 상기 화합물들을 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 주입 또는 일시 주사에 의해, 펌프에 의해, 상피 또는 점막 피부 내층(예를 들어 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여할 수 있다. 본 발명의 수용체 리간드를 하나 또는 다수 개의 다른 생물 활성 약제와 함께 투여할 수도 있다. 예를 들어 본 발명의 조성물 및 방법의 수용자에게, 세균 감염이 있다면 하나 이상의 항생제를, 또는 두통이 있다면 아스피린을 투여할 수 있다. 본 발명의 수용체 리간드의 투여는 바람직하게는 전신 경로에 의한다.
본 발명은 하나의 실시태양에서 가스트린/CCK 수용체 리간드, 예를 들어 가스트린 및 EGF 수용체 리간드 모두, 또는 FACGINT, 예를 들어 GLP-1, GH 또는 프로락틴을 지속적인 방출을 위해 제형 중에 포함하는 조성물을 투여하여 췌장 섬 전구 세포를 성숙한 인슐린 분비 세포로 분화시킴으로써 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 조성물 중의 FACGINT 및 가스트린/CCK 수용체 리간드 모두를 전신 또는 국소 투여할 수 있다.
임의의 특정한 기전에 얽매이려는 것은 아니지만, 연장된 효능 있는 섬 세포 신생을 가스트린/CCK 수용체 리간드, 예를 들어 가스트린 및 EGF 수용체 리간드 모두 또는 본 발명에 정의된 바와 같은 FACGINT 그룹의 구성원 중 하나 이상, 예를 들어 GLP-1, GH 또는 프로락틴을 단독으로 또는 면역 억제제와 함께 투여함에 따라 성취하며, 이들 수용체 리간드 또는 인자 또는 작용제들 중 임의의 하나 이상을 본 발명에 개시된 바와 같이, 또는 동등한 공지된 방법 또는 약물학 분야의 통상적인 숙련가에 의해 지속적인 방출을 위해 제형화한다.
본 발명은 일반적인 실시태양에서 당뇨병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 예방 또는 치료가 필요한 포유동물에게 가스트린/CCK 수용체 리간드와 함께 EGF 수용체 리간드 또는 FACGINT, 예를 들어 GLP-1, 엑센딘-4, 성장 호르몬, 프로락틴 중 하나 이상의 서방성 제형을 포함하는 조성물을, 상기 각각의 EGF 수용체 리간드 또는 FACGINT 및 가스트린/CCK 수용체 리간드를 상기 포유동물에서 췌장 인슐린 분비 β 세포의 수를 증가시키기에 충분한 양으로 투여하여 당뇨병을 치료 또는 예방함을 포함한다. 당뇨병 대상자 및 환자를 FACGINT의 서방성 제형으로 치료하기 위한 조성물은 PTH-관련 단백질(PTHrP) 수용체 리간드, 예를 들어 PTHrP(PTHrP; Garcia-Ocana, A. et al., 2001, J. clin. Endocrin. Metab. 86:984-988); 간세포 성장 인자(HGF) 수용체 리간드, 예를 들어 HGF(HGF; Nielsen, J. et al., 1999, J Mol Med 77:62-66); 섬유아세포 성장 인자(FGF), 예를 들어 FGF, 각질세포 성장 인자(KGF) 수용체 리간드, 예를 들어 KGF; 신경 성장 인자(NGF) 수용체 리간드, 예를 들어 NGF; 위 억제 폴리펩티드(GIP) 수용체, 예를 들어 GIP; 형질전환 성장 인자 베타(TGFβ) 수용체 리간드, 예를 들어 TGFβ(2002년 6월 13일자로 공개된 미국 특허 출원 2002/0072115), 라미닌 수용체 리간드, 예를 들어 라미닌-1; 섬 신생 관련 단백질(INGAP) 수용체 리간드, 예를 들어 INGAP; 골 형태발생 단백질(BMP) 수용체 리간드, 예를 들어 BMP-2; 혈관작용 장 펩티드(VIP) 수용체 리간드, 예를 들어 VIP; 글루카곤-형 펩티드 1 수용체 리간드, 예를 들어 GLP-1 및 엑센딘-4, 글루카곤-형 펩티드 2(GLP-2) 수용체 리간드, 예를 들어 GLP-2, 및 보전에 관여하는 효소를 억제함으로써 GLP-1의 수준에 간접적으로 작용하는 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제(Hughes, T. et al., 2002, Am Diabetes Assoc Abstract 272-or); REG 수용체 리간드, 예를 들어 REG 단백질; 성장 호르몬(GH) 수용체 리간드, 예를 들어 GH, 프로락틴(PRL) 수용체 리간드, 예를 들어 PRL 및 태반 락토겐(PL); 인슐린-형 성장 인자(1 형 및 2 형) 수용체 리간드, 예를 들어 IGF1 및 IGF-2; 적혈구생성인자(EPO) 수용체 리간드, 예를 들어 EPO(http://www.drinet.org/html/august_2002_.htm); 베타셀룰린(또한 EGF 계열의 일원으로 간주됨); 액티빈-A 수용체 리간드, 예를 들어 액티빈-A; 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 리간드, 예를 들어 VEGF; 골 형태발생 인자(BMP) 수용체 리간드, 예를 들어 BMP-2; 혈관 작용 장 펩티드(VIP) 수용체 리간드, 예를 들어 VIP; 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 리간드, 예를 들어 VEGF; 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 폴리펩티드(PACAP) 수용체 피간드, 예를 들어 PACAP; 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 수용체 리간드, 예를 들어 G-CSF; 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 수용체 리간드, 예를 들어 GM-CSH; 혈소판 기원 성장 인자(PDGF) 수용체 리간드, 예를 들어 PDGF 및 세크레틴 수용체 리간드, 예를 들어 세크레틴을 포함한다. 이들 서방성 제형들은 또한 면역 억제제를 포함할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 상기 조성물의 서방성 제형을 전신 투여한다. 한편으로, 상기 조성물을 경구로, 또는 국소 전달을 위한 장치 또는 수단을 사용하여 투여한다. 상기 포유동물은 당뇨병 포유동물이며, 예를 들어 상기 포유동물은 그의 수명의 약 1% 이상 정도간 당뇨병을 앓아왔다. 일반적으로, 상기 조성물 중의 가스트린/CCK 수용체 리간드, FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드의 서방성 제형의 양은 당뇨병 포유동물에서 혈당을 감소시키는데 필요한 상기 임의의 성분 단독의 최소 유효량보다 실질적으로 적다. 상기 FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드 및 가스트린/CCK 수용체 리간드를 췌장 섬 전구 세포를 연장된 기간 동안 글루코스 반응성 인슐린 분비 섬 세포로 분화시키기에 충분한 양으로 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 당뇨병의 예방 또는 치료가 필요한 포유동물에게 췌장 조직 중의 섬 전구 세포의 증식을 증가시켜, 상기 당뇨병을 치료 또는 예방하기에 충분한 양으로 FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드, 및 가스트린/CCK 수용체 리간드의 조합을 포함하는 조성물의 서방성 제형을 투여함을 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 당뇨병의 예방 또는 치료가 필요한 포유동물에게 포유동물에서 각각 췌장 인슐린 분비 β세포의 수를 증가시키에 충분한 양으로 FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드, 및 가스트린/CCK 수용체 리간드의 조합을 포함하는 조성물의 서방성 제형을 투여하고; 상기 섬 신생 량을 측정하여 당뇨병을 치료 또는 예방함을 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 상기 조성물의 투여는 상기 조성물을 투여하기 전에 분석된 혈당에 비해 혈당을 감소시킨다, 예를 들어 상기 조성물의 투여는 혈당을, 상기 조성물의 투여 전에 분석된 혈당에 비해 약 50%, 또는 약 70%까지 감소시킨다. 글리코실화된 헤모글로빈 농도를 상기 조성물을 투여하기 전에 분석된 포유동물의 글리코실화된 헤모글로빈 농도에 비해 감소시킨다. 혈청 인슐린 농도를 상기 조성물을 투여하기 전에 분석된 포유동물의 혈청 인슐린 농도에 비해 증가시킨다. 췌장 인슐린 농도를 상기 조성물을 투여하기 전에 분석된 포유동물의 췌장 인슐린 농도에 비해 증가시킨다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 포유동물에게 각각 췌장 조직에서 섬 전구 세포의 증식을 증가시켜 췌장 섬 신생을 유도하기에 충분한 양으로 FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드, 및 가스트린/CCK 수용체 리간드의 조합의 서방성 제형을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 췌장 섬 신생을 유도하는 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 각각 포유동물에서 췌장 인슐린 분비 β 세포의 수를 증가시키기에 충분한 양으로 FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드, 및 가스트린/CCK 수용체 리간드의 조합의 서방성 제형을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 췌장 섬 신생을 유도하는 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 임의의 작용제가 서방성 제형으로 제형화된, FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드, 및 가스트린/CCK 수용체 리간드를 포함하는 조성물을 특징으로 한다. 상기 조성물의 용량은 섬 전구 세포를 증가된 양의 성숙한 인슐린 분비 세포로 증식시키기에 유효하다. 또한, 상기 조성물은 섬 전구 세포의 성숙한 인슐린 분비 세포로의 분화를 유도하기에 유효한 용량이다. 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 중에 있을 수 있다. 상기 조성물은 면역 반응 억제제를 포함할 수 있다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 임의의 성분이 서방성 제형으로 존재하는 FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드, 및 가스트린/CCK 수용체 리간드를 포함하는 조성물, 용기, 및 사용 설명서를 함유하는, 당뇨병 치료 또는 예방용 키트를 제공한다. 상기 조성물은 면역 억제제를 포함할 수 있다. 상기 키트의 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 또한 포함할 수 있다. 상기 키트 조성물은 단위 용량으로 존재할 수 있다.
본 원에 제공된 본 발명의 또 다른 실시태양은 세포의 당뇨병 수용자에서 줄기 세포를 인슐린 분비 세포로 확장 및 분화시키는 방법으로, 상기 세포를 상기 수용자에 이식하고, 유효 용량의 각각의 FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드, 및 가스트린/CCK 수용체 리간드를 함유하는 조성물을 투여함을 포함하며, 상기 성분들 중 하나 이상은 서방성 제형으로 존재한다. 예를 들어, 이식된 세포를 인간으로부터 얻는다. 또한, 이식된 세포를 췌장 섬, 탯줄, 배아 또는 줄기 세포 주로부터 얻는다. 일반적으로, 상기 가스트린/CCK 수용체 리간드는 인간 가스트린 1-17Leu15이다. 일반적으로, 상기 EGF 수용체 리간드는 EGF 또는 TGFα이거나, 또는 구조적으로 각각 EGF 또는 TGFα와 실질적으로 동일하고 각각의 EGF 또는 TGFα와 실질적으로 동일한 생물학적 기능을 갖는 폴리펩티드이다. 관련 실시태양에서, 세포, 예를 들어 줄기 세포를 기관 내 직접 주입 및 정맥 내 투여 중에서 선택된 경로에 의해 이식한다. 예를 들어 세포를 췌장, 신장, 및 간 중에서 선택된 기관 내에 주입한다. 한편으로, 세포를 문 정맥으로 경피를 통해 또는 간을 경유해서 투여한다. 어느 경우에도, 이식 전에 세포를 생체 외에서 상기 조성물로 처리할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 감소된 양의 줄기 세포를 당뇨병 수용자에게 이식함으로써 인간 당뇨병을 치료하는 방법으로, 상기 방법은 상기 수용자에게 유효 용량의 각각의 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드의 서방성 제형을 투여함을 포함하며, 상기 세포의 양은 상기 유효 용량의 투여 없이 다른 것은 동일한 수용자에게 세포를 이식한 경우에 비해 감소된다. 상기 수용자에게 면역계를 억제하는 작용제를 또한 투여할 수 있다. 예를 들어, 상기 작용제는 FK506, 라파마이신, 사이클로스포린 및 코르티손으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학물질이다. 한편으로, 상기 작용제는 항체이다, 예를 들어 상기 항체는 CD-4이다. 줄기 세포를 포함하는 상기 제공된 방법 중 임의의 방법에서, 상기 세포를 이식 전에 가족 구성원으로부터 얻어 나중의 사용을 위해 보관할 수 있다.
본 발명의 실시태양은 가스트린/CCK 리간드와 함께 투여되는 FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드의 개선된 사용 방법 및 조성물을 제공하며, 이들 작용제 중 임의의 것을 당뇨병의 치료를 위해 서방성으로 제형화한다. 본 발명은 하나의 실시태양에서 가스트린을 FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드와 함께 서방성 제형으로 제공하여 FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드 단독, 또는 전체 제형의 즉각적인 생체 이용률을 제공하는 이들 작용제들 중 임의의 작용제들의 조합에 의해 성취된 것보다 큰 효능, 효력 및 유용성을 달성한다. 본 발명에서 상기 즉각적으로 생체 이용 가능한 제형에 비해 상기 서방성 제형이 개선된 치료 비율을 제공한다.
서방성 제형의 사용은 훨씬 더 연장된 기간 동안 혈당의 감소를 확장시킬 수 있다.
서방성 제형 중의 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드의 조합은 전신 투여의 경우 상기를 비-서방성 제형으로 투여하는 경우보다 큰 효능을 가졌다. 글루코스 허용성의 개선 및 췌장 인슐린 수준의 증가가 가스트린/FACGINT 조합 또는 가스트린/EGF 수용체 리간드 조합의 서방성 제형에 대해 관찰되었다.
당뇨병의 치료가 필요한 개인에서 당뇨병을 치료하는 방법은 상기 개인에게 가스트린/CCK 수용체 리간드와 FACGINT, 또는 가스트린/CCK 수용체 리간드와 EGF 수용체 리간드 모두를 제공하는 조성물의 서방성 제형을 투여함을 포함하며, 이때 상기 조성물의 용량은 췌장 섬 전구 세포를 성숙한 인슐린 분비 세포로 분화시키기에 충분하다. 상기 분화된 세포는 췌장관 중에 잔류하는 잠복성 섬 전구 세포이다. 인슐린 의존성 당뇨병, 특히 I 형 또는 소아 당뇨병의 치료 방법은 분화 재생 량의 가스트린/CCK 수용체 리간드와 FACGINT, 또는 가스트린/CCK 수용체 리간드와 EGF 수용체 리간드 모두를, 상기 어느 한 작용제 또는 상기 두 작용 제 모두 서방성 제형으로 당뇨병 포유동물에게 투여하여 섬 신생을 자극하여 췌장에서 작용성 글루코스 반응성 인슐린 분비 β 세포의 수를 증가시킴을 포함한다. 상기 가스트린 및 FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드 중 하나의 조합(이들 중 임의의 것은 서방성 제형이다)은 동일하지만 직접적인 비-서방성 제형인 작용제에 대해 관찰된 경우보다 현저한 섬 신생 반응의 향상을 생성시킬 것이다. 전형적인 가스트린/CCK 수용체 리간드는 가스트린 또는 본 발명에 개시된 바와 같은 그의 합성 가스트린 유도체이며, 전형적인 FACGINT는 GLP-1, GH 및 프로락틴이다. 전형적인 EGF 수용체 리간드는 재조합 인간 EGF, 예를 들어 C-말단이 결실되고 51 번 위치에 아스파라긴 잔기를 갖는 51 아미노산 길이 인간 재조합 변이체 EGF인 EGF51N이다.
한편으로, 상기 세포를 경피를 통해 또는 간을 경유하여 문 정맥으로 투여한다. 어느 경우에도, 이식 전에 세포를 생체 외에서 상기 조성물로 처리할 수 있다.
지속적인 방출 및 국소 전달을 위한 제형 및 투여 방법
가스트린/CCK 수용체 리간드 또는 EGF 수용체 리간드 또는 FACGINT인 작용제들 중 하나 이상의 투여를 지속적이거나 조절된 방출이 일어나도록 제형화한다. 본 명세서 및 청구의 범위에 사용된 "지속적인 방출"은 수용자에게 시간의 함수로서 상기 조합 또는 하나 이상의 I.N.T. 작용제 또는 면역 억제제의 양을 연속적으로 또는 불연속적으로, 예를 들어 주기적으로 공급하는 물질, 장치, 제형 및/또는 하나 이상의 I.N.T.TM 치료제의 투여의 조합을 지칭한다. 방출을 지속시킬 수 있는 기간은 분, 시간, 일, 주 또는 심지 개월이다. 유효 약제의 방출은 장기간에 걸쳐 일정할 수 있으며, 한편으로 방출은 연장된 기간에 걸쳐 주기적일 수도 있다. 방출은 조건과 관계없을 수 있으며, 한편으로 방출을 환경 또는 다른 외부적 사건에 대한 조성물의 반응으로 촉발시킬 수 있다. 예를 들어, 방출을 내생적인 조성물, 예를 들어 인슐린 또는 글루코스에 의해 촉발시키거나 또는 외부적으로 공급된 조성물에 의해, 예를 들어 약물의 투여에 반응하여 촉발시킬 수 있다.
지속적인 방출은 치료제 용량 전체를 즉시 또는 매우 신속하게 전달하거나 또는 매우 짧은 투여 후 기간에 조성물 전체를 생체 이용하여 매우 짧은 기간에 걸쳐 수용체가 이용할 수 있는 상기 약제의 비율을 크게 만드는 비-서방성 제형과 대조적이다. 용량의 실질적으로 즉각적인 생체 이용성의 예로는 비 경구, 예를 들어 일시적인 복강 내 주사에 의해, 또는 경구에 의해 투여되거나, 또는 심지어 수 시간의 기간에 걸친 정맥 내 점적에 의해 투여되는 작용제의 수용액이 있다. 따라서, 심혈관 영상제의 정맥 내 투여는 15 초 내에 동맥계 전체를 통해 순환하며; 종양 억제제의 정맥 내 점적 투여는 상기 점적 완료 수초 내에 전적으로 생체 이용이 가능하다. 대조적으로, 서방성 제형은 장기적인 생체 이용성을 제공하고, 환자가 단백질에 의해 초기 높은 수준의 작용제로부터 발생할 수도 있는 잠재적인 부작용을 피한다는 두 가지 점이 모두 수용 환자에게 이롭다. 문헌[Mathiowitz, E., Encyclopedia of Controlled Drug Delivery. 1999. New York: John Wiley]을 참조하시오.
서방성 제형은 작용제의 국소(또는 표적화된) 투여뿐만 아니라 전신 투여를 제공하기 위해 개발되었다. 본 발명에 고찰된 다양한 투여 물질, 장치 및 경로들을 I.N.T.TM 작용제, 예를 들어 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 EGF 수용체 리간드 또는 FACGINT와 함께 사용한다.
경구적인 지속 방출 시스템, 예를 들어 다수 유형의 펠릿을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 이용할 수 있었으며, 각각의 유형은 일부 펠릿의 코팅제가 보다 신속히 제거되도록 상이한 두께의 코팅을 갖는다. 문헌[Banga, A., Bus. Brief: Pharmatech 2002:151-154]을 참조하시오. 경구 삼투 시스템에서, 반 투과성 막을 통해 정제 내로 들어가는 유체는 위장관 중의 변수들과 상관 없이 코어 성분들의 삼투압을 발생시킨다. 거대 분자, 예를 들어 성장 인자와 같은 단백질인 작용제를 보호하기 위해서, 방법들은 부위 특이적인 전달, 프로테아제 억제제, 담체 시스템, 또는 제형, 예를 들어 폴리아크릴산 주쇄 및 생체 부착성을 함유하는 하이드로겔의 사용을 포함한다.
대부분의 단백질 작용제들은 비 경구 전달되며, 단백질의 비 경구 전달을 위한 조절된 방출 방법은 젖산성 중합체, 예를 들어 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드; PLGA)의 사용을 포함하며, 상기 화합물은 상기 약제를 함유하는 코어를 갖는 생분해성 미소구를 형성하고 상기 약제를 약 1 개월의 시간에 걸쳐 방출시킨다. 또한, 단백질 또는 단백질을 함유하는 리포솜(하기 참조)을 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 공유 첨가에 의해 peg화 시킬 수 있다.
경피 전달을 전신 및 국소 전달 모두에 사용할 수 있다. 하기 개시되는 바와 같은 침투 촉진제를 전달을 개선시키기 위해 경피 패치와 함께 사용하거나, 또는 이온삼투요법, 음성영동법, 마이크로포레이션, 또는 착용이 가능한 전기 장치를 사용하는 일렉트로포레이션과 함께 사용할 수 있다.
본 발명에 사용된 "국소 전달"이란 용어는 특정한 표적 기관 또는 조직을 다른 기관 및 조직은 처리하지 않으면서 실질적으로 처리하거나, 또는 상기 표적 조직 또는 기관의 처리 정도가 비-표적 조직 또는 기관보다 2 배 이상, 5 배 이상 또는 10 배 이상의 용량을 받도록 경로 및 제형 또는 장치 또는 이들 모두에 의해 투여함을 지칭한다. 일반적으로 본 발명에서 표적 기관은 췌장이다. 본 발명에 나타낸 바와 같이, 이식용 세포 또는 다 세포 이식물을 문 정맥 내로의 주입에 의해 췌장으로 국소 전달할 수 있으며; 약물을 췌장 동맥, 간 동맥, 문 정맥 또는 췌장관내로의 주입에 의해 전달할 수 있다. 이식하지 않는 펌프, 즉 외부적으로 남아서 조성물을 표적 기관, 예를 들어 췌장으로, 상기 펌프를 상기 기관에 연결하는 카테터에 의해 전달하는 펌프를 사용하는 것도 가능하다. 또한 이식성 펌프를 사용하여 조성물을 국소 전달하는 것도 또한 가능하다.
국소 전달을 위한 다른 과정으로는 비 제한적으로 내시경 역행 췌담관 조영술(ERCP); 샘플링에 사용하기보다는 오히려, 본 발명에 제공된 약학 조성물의 전달에 적합한 내시경 초음파 유도 미세 흡입 생검법(EUS-FNAB)이 있다. 예를 들어 문헌[Wang et al., Transpl. Int 1995, 8:268-272]을 참조하시오. 이들 기법은 진단 또는 예후를 목적으로 고안되었지만, 이들은 면역 억제제와 결합되고/되거나 서방성 제형으로서 본 발명에 개시된 바와 같은 I.N.T.TM 조성물일 수도 있는 본 발명의 조성물의 전달에 적합할 수 있다. 또한 문헌[Yano et al., 1994, Transpl Int 7 Suppl 1:S187-193; Ricordi et al., 1994, Transpl Proc 26:3479; and Munoz-Acedo et al., 1995, J Endocrin 145:227-234]을 참조하시오.
약물 전달을 위해 이식할 수 있거나 또는 이식할 수 없는(외부적인) 펌프일 수 있는 펌프는 다수의 질병들, 예를 들어 암 및 당뇨병의 치료에 사용되고 있다. 펌프는 연동 펌프, 플루오로카본 추진 펌프, 또는 삼투 펌프, 예를 들어 소형 삼투 펌프일 수 있다(Blanchard, S., 1996 Biomedical Engineering Applications, North Carolina State University). 연동 펌프는 고정 량의 약물을 상기 펌프 헤드를 구동시키는 각각의 전기 펄스로 전달한다. 상기 펌프, 전자 장치 및 전원을 실라스틱으로 씌운 티탄 틀에 배치시킨다. 약물 수용조는 상당한 압력, 예를 들어 60 psi를 견딜 수 있는 실리콘 고무 파우치이다. 상기 수용조를 폴리프로필렌 포트를 통해 피부를 관통하여 보충시킬 수 있다. 플루오로카본 펌프는 상기 펌프를 작동시키기 위해 플루오로카본 액체를 사용한다. 삼투 펌프는 약물을 일정한 속도로 방출시키기 위해 삼투압을 사용한다. 전형적인 펌프는 미니메드 마이크로메드(MiniMed MicroMed) 407C 펌프(Medtronic, Inc., Northridge, CA)이다. 더욱이, 2 개의 이식 가능한 요소, 즉 주입 펌프와 척추 내 카테터를 포함하는 경막 내 약물 전달 시스템(Medronic)을 사용할 수 있다. 상기 펌프를 피하 주머니 중에서 복부에 삽입하며, 이때 상기 카테터를 등뼈의 경막 내 공간 내로 삽입하고, 피부 아래에 굴을 파서 상기 펌프에 연결시킨다. 이어서 약물을 일정하거나 변하는 유속으로 전달한다. 또한, 복강 내 펌프, 예를 들어 이식 가능한 펌프를 본 발명의 조성물을 경구로, 예를 들어 카테터를 통해 또는 전신적으로 전달하기 위해 사용할 수 있다.
습한 조건 하에서 유지되고 하부 맥관 구조와 가까운 상피 영역으로의 점막 전달이 건조한 상피 표면인 조직을 가로지르는 경피 전달보다 더 효율적일 수 있다. 점막 표면에는 코, 폐, 직장, 볼, 눈 및 생식기 표면이 있다. 전형적인 점막 표면은 코 및 폐이다.
지속적인 방출을 위한 미소구에 사용되는 물질은 주로 중합체이며, 개시된 바와 같이 PEG(또한 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)라고도 칭함) 및 PGLA를 포함한다. 중합체 비히클을 직접 주입하여, 대상자 내에서 점진적인 가수분해 또는 분해를 허용하여 치료제를 방출시킬 수 있다. 상기 중합체, 예를 들어 PEG의 분자량을 변화시켜 방출 속도를 조절할 수 있다. PEG의 단백질 치료제에 대한 Peg화 또는 공유 결합은 상기 단백질을 그물 내피계(RES)의 기전과 같은 제거 기전에 관여하는 수용체들로부터 차폐시킨다. 한편으로, 다당류를 작용제를 상기 RES의 표적화에 사용할 수 있다(1996년 9월 10일자로 허여된 미국 특허 제 5,554,386 호). RES의 기관은 간, 비장 및 골수를 포함한다.
단독중합체 또는 공중합체, 예를 들어 폴리(젖산-코-에틸렌 글리콜) 또는 PLA-PEG는 단백질 치료제와 혼합되는 점성 액체를 형성할 수 있다. 점도를 상기 PLA-PEG의 분자량에 의해 변화시킨다. 특정 조건 하에서, 상기 치료제는 대상자에게 주입 시 및 확산에 의한 용매의 손실 시 중합체와 함께 침전되어 유리한 방출 동력학을 갖는 저장소를 형성한다(Whitaker, M., et al., Bus. Brief: Pharmatech 2002:1-5).
미소입자는 치료제를 캡슐화하는 중합체성 미소구로 형성된다. 미소구에 사용되는 중합체로는 폴리(젖산) 또는 PLA; 폴리(글리콜산) 또는 PGA; 및 공중합체 PLA-PGA가 있다. 본 발명의 단백질과 같은 일정량의 치료제가 단계적으로 방출된다, 예를 들어 입자의 외부와 비-특이적으로 결합된 단백질의 초기 붕괴, 확산에 의한 나중의 붕괴 및 부식에 의한 최종 단계를 중합체 조성물, 분자량, 미소입자의 크기 및 pH와 같은 생리 조건에 의해 조절할 수 있다. 미소구의 제조 도중 단백질 안정성은 상기 단백질이 고체 형태, 예를 들어 동결건조된 분말인 경우 향상되며, 상기 분말은 용매에 의해 또는 동결 분무 공정 또는 초음파 공정에 의해 유화되고 이어서 현탁액을 추가의 용매 추출을 위해 액체 질소 중에서 동결시킨다. 미소구를 초임계 유체, 예를 들어 초임계 이산화 탄소(scCO2)로부터 제조할 수 있다.
약물 전달 및 합성 방법에 적합한 생분해성 블록 중합체가 문헌[Kumar, N. et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 53(2001):23-44]에 개시되어 있다. 공중합체는 랜덤, 교번 또는 블록(디 또는 트리 형)일 수 있으며 형태가 선형이거나 별모양이거나 그래프트(빗-형)일 수 있다. 중합체는 하이드로겔을 형성할 수 있으며, 상기는 다량의 수성 유체를 보유하는 3 차원의 친수성 중합체 네트워크이다. 하이드로겔에 사용되는 중합체를 가교결합 또는 다른 화학적 부가물에 의해 불용성으로 만든다.
생분해성 이식물을 전분; 비닐전분; 디프로필렌글리콜 디아크릴레이트(DPGDA); 트리프로필렌글리콜 디아크릴레이트(TPGDA); 펙틴; 셀룰로즈 아세테이트; 셀룰로즈 프로피오네이트; 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트; 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트(CAP); 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC); 하이드록시프로필 셀룰로즈/셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트(HPC/CAP); 메틸 메타크릴레이트(MMA); 부틸 메타크릴레이트(BMA); 하이드록시메틸 메타크릴레이트(HEMA); 에틸 헥실 아크릴레이트(EHA); 옥타데실 메타크릴레이트(ODMA); 및 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트(EGDMA)의 그룹 중에서 선택된 물질들 중 하나 이상과 같은 물질로부터 제조할 수 있다. 문헌[Gil, M. et al., Boletim de Biotecnologia 2002, 72:13-19]을 참조하시오.
중합체 이외에, 천연 및 합성 지질을 서방성 제형에 사용할 수 있다. 데포폼(DepoFoam)TM(Skye Pharma, London, England)은 치료제의 캡슐화를 위해 다중소낭 지성 입자(리포솜)을 형성한다(미국 특허 제 5,993,850 호 및 Ye, Q. et al., 2000 J. Controlled Rel. 64:155-166 참조). 상기 지질은 순 음성 전하를 갖는 양쪽성, 스테롤 또는 쯔비터 이온성 지질이며 상기 리포솜의 제조 방법은 비-산성이다. 유효 치료제를 리포솜에 혼입시키는 방법을 또한 제공한다. 상기 치료제는 가스트린/CCK 수용체 리간드, EGF 수용체 리간드 및 FACGINT 중 하나 이상일 수 있다.
리포솜용의 다른 지질들은 본 발명의 범위 내에 있다. 식물 극성 지질, 예를 들어 밀 세라마이드와 같은 세라마이드가 프롤라민과 같은 단백질과 겔을 형성하는데 유용하며, 상기 내에 하나 이상의 치료제를 경피 또는 점막 경유 전달을 위해 넣을 수 있다. 2002년 6월 25일자로 허여된 미국 특허 제 6,410,048 호를 참조하시오. 전형적인 프롤라민은 밀 글리아딘 및 옥수수 제인을 포함한다. 서방성 약물 제형 및 장치에 사용되는 다른 천연 중합체는 콜라겐(EP-A-O 621 044), 키틴(미국 특허 제 4,393,373 호), 및 키틴의 탈아실화된 형태인 키토산을 포함한다.
침투 촉진제, 예를 들어 당지질, 에스테르화되지 않은 지방산, 지방족 알콜, 지방족 알콜의 지방산 에스테르, 사이클로헥산올, 지방산, 글리세롤의 에스테르, 글리콜 또는 지방족 알콜 에테르 또는 글리콜이 전형적인 침투 촉진제이며, 다른 성분들, 예를 들어 안정제, 가용화제, 계면활성제 및 가소제가 경피 장치 중에 존재할 수 있다. 2002년 9월 12일자로 공개된 미국 특허 출원 제 20020127254 호를 참조하시오.
지질 및 다양한 유형의 중합체를 약물 전달을 위한 "나노입자"의 형성에 사용한다(M. Kumar, 2002, J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 3:234-258). 상기 입자로의 약물 배합이 대부분의 친지성 치료제들의 경우 가장 큰 것으로 밝혀졌다. 오래 지속되는 방출은 폴리젖산, 레시틴 및 포스파티딜콜린 또는 콜레스테롤을 포함하는 리포솜의 경우인 것으로 밝혀졌다.
국소(표적화된) 지속적 방출은 본 발명에 개시된 방법에 의해, 예를 들어 RES를 표적으로 하도록 고안된 물질로 구성되거나 또는 RES의 세포를 피하기 위해 상이한 물질로 구성된 리포솜의 사용에 의해 얻어진다. 추가적인 표적화 방법은 항체 또는 가용성 재조합 수용체를 리포솜 또는 미소구의 외면과 결합시켜 사용함을 포함한다. 또한, 본 발명에 개시된 서방성 제형을 본 발명에 개시된 임의의 장치, 예를 들어 특정 표적 기관으로의 국소 전달을 위한 펌프에 사용하기 위해 추가로 조절할 수 있다.
본 발명은 또 다른 실시태양에서 치료 유효량의 FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드 및 가스트린/CCK 수용체 리간드의 조합을 포함하는 서방성 약학 제형을 제공한다. 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 첨가할 수 있다. 상기와 같은 담체로는 비 제한적으로 염수, 완충 염수, 덱스트로즈, 물, 글리세롤, 에탄올, 및 이들의 조합이 있다. 상기 제형은 투여 방식에 적합해야 한다.
달리 정의하지 않는 한, 본 발명의 모든 기술, 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에 개시된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질을 본 발명의 실시에 사용할 수 있다. 본 발명은 이제 충분히 개시된 다양한 실시태양들에서, 추가의 제한으로서 해석되지 않는 하기 실시예 및 청구의 범위에 의해 추가적인 실시태양들을 예시한다. 모든 인용된 참고문헌들의 내용은 그 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.
실시예 1. 최근에 당뇨병이 발병한 NOD 마우스에서 GLP-1 수용체 리간드, 글루카곤-형 펩티드 1(GLP-1), 및 가스트린/CCK 수용체 리간드, 가스트린에 의한 치료는 질병의 진행을 막는다.
비-비만성 당뇨병(NOD) 계통의 마우스는 인간 I 형 당뇨병에 대한 질병 원인의 다수의 특징들을 공유하는 표현형을 갖는다. NOD 마우스는 전형적으로는 4 주령 정도로 일찍 파괴적인 자가면역 췌장 췌도염 및 β-세포 파괴를 나타낸다. 당뇨병 개시는 대개 상기 마우스에서 10 내지 15 주령에 발생하며, 전형적인 혈당 수준은 약 7 mM 내지 약 10 mM(정상 마우스에 비해 약 3.0 내지 6.6 mM 범위)이고 췌장 인슐린 수준은 정상 마우스보다 약 95% 이상까지 낮은 것으로 관찰된다. 질병이 진행함에 따라, NOD 마우스는 점점 더 심각한 만성 당뇨병 징후를 나타내며, 이때 혈당 수준은 약 25 내지 약 30 mM에 달하고 췌장 인슐린 수준은 실질적으로 존재하지 않을 정도로 내려간다. 상기 질병의 상기 심각한 단계에서, β-세포의 약 99% 이상이 파괴되었다.
본 실시예에서, GLP-1 및 가스트린의 조합에 의한 치료 효과를 최근 당뇨병이 발병한 NOD 마우스에서 검사하여 GLP-1 및 가스트린 모두의 투여가 최근 당뇨병이 발병한 NOD 마우스에서 췌장 인슐린 함량의 증가뿐만 아니라 심각한 고혈당증, 케톤산증 및 사망을 방지하는 지에 대한 여부를 결정하였다. 사용된 I.N.T.TM 조성물은 15 번 위치의 아미노산에 Leu 잔기를 갖는 17 아미노산 잔기의 합성 인간 가스트린 I으로서의 가스트린이었다. 사용된 GLP-1은 인간/마우스 GLP-1(단편화가 진행되는 전구체에 비해 7 내지 36 번 위치에 잔기를 갖는다; Bachem H6795로부터 수득됨)의 생물학적 유효 단편인 GLP-1이었다.
12 내지 14 주된 비-비만성 당뇨병(NOD) 암컷 마우스를 당뇨병의 개시(금식 혈당 >8.0 내지 15 밀리몰/ℓ)에 대해 모니터하고, 증상 개시 후 48 시간 내에, 두 그룹의 마우스를 각각 하기와 같이 처리하였다: 하나의 그룹은 비히클만으로 처리하고; 다른 그룹은 100 ㎍/㎏/일의 GLP-1을 투여하였으며, 각각의 처리는 복강 내 경로를 통해 하루에 2 회 투여되었다.
치료제를 14일간 투여하였다. 동물들을 매주 금식 혈당(FBG) 수준에 대해 모니터하였다. FBG 수준을 음식물 회수 후 약 12 시간째, 및 최종 펩티드 또는 비히클 주입 후 24 시간째에 측정하였다. 치료의 중단 시, 모든 마우스를 다음 4 주 동안(2 내지 6 주) FBG 수준에 대해 모니터하여 치료 종료 후 고혈당증의 방지가 지속되었는지를 측정하였다. 14 일 째에 치료를 중단하고, 18 일 째에 마우스를 FBG 수준을 얻기 위해 샘플링하였다(표 2에 나타낸 바와 같다).
최근 당뇨병이 발병한 NOD 마우스에서 글루카곤-형 펩티드-1(GLP-1) 및 가스트린 조합의 치료
그룹 GLP-1 가스트린 수 FBG(mM)
0일째 7일째 14일째 18일째
1 - - 6 11.0±0.6 14.8±1.3 22.8±1.6 24.4±1.5
2 + - 4 12.3±0.9 14.1±1.8 15.3±2.6 15.8±4.2
3 - + 4 11.8±0.9 14.8±3.4 16.4±3.4 19.0±4.5
4 + + 4 13.5±0.9 10.4±0.4 7.9±0.8 7.9±1.5
GLP-1(100 ㎍/㎏/일) 및 가스트린(3 ㎍/㎏/일)을 i.p. 주입에 의해 NOD 암컷 마우스에 하루에 2 회 상기 나타낸 바와 같이 각 그룹에 투여하였다. 12 내지 14 주된 당뇨병 마우스를 당뇨병 발병 2 일 이내에 사용하였다(일반적으로 6.5 mM 이상의 FBG인 것으로 간주된다).
프로토콜은 6 주 째에 다시 데이터를 위해 상기 마우스를 샘플링함을 포함하고, FBG 및 혈장 C-펩티드의 분석을 위해 혈액을 채취하고, 췌장 인슐린 측정 및 섬 염증(췌도염)의 평가를 위해 상기 마우스를 죽인다. 치료의 개시로부터, 마우스에게 인슐린 대체 치료나 면역 억제를 제공하지 않았다. 하기의 변수들을 평가한다: 생존율, 췌장 인슐린 수준, 섬 염증의 존재 및 금식 혈당 수준.
결과는 비히클-처리된 대조용 그룹(그룹 1)의 동물에서 금식 혈당(FBG) 값이 상기 모의 처리 과정 동안, 0 일째에 11 mM 글루코스에서 18 일째에 24 mM로 점진적으로 증가하였음을 보인다.
대조적으로, GLP-1 및 가스트린으로 처리된 마우스에서 FBG 값(7.9 mM 글루코스)은 비히클-처리된 마우스(24.4 mM)에 비해 현저하게 작았으며, 실제로 비히클 처리된 마우스에서 나타난 수준의 1/3 미만인 수준으로 감소하였다(표 2). 가장 현저하고 놀랍게도, GLP-1과 가스트린의 조합은 FBG 수준의 감소에 가스트린 단독 또는 GLP-1 단독(FBG 수준이 각각 19.0 mM 및 15.8 mM이었다)보다 더 유효하였다. 오직 상기 조합으로 처리된 마우스에서만 FBG가 정상 범위의 수준까지 감소하였다. GLP-1 및 가스트린으로 처리된 마우스에서 혈당 수준의 개선된 조절이 이들 마우스의 췌장에서 현저하게 증가된 인슐린 함량과 관련됨을 예상할 수 있다.
요약하자면, 상기 연구의 결과는 최근 당뇨병이 발병한 마우스에서 저 용량의 GLP-1 및 가스트린의 단기간 치료가 질병 진행을 방지하고 상기 질병 증상을 역전시켜 대략 정상인 혈당 수준을 생성시켰음을 보인다. 또한, 가스트린 및 GLP-1 처리된 마우스에서 상기 현저히 감소된 혈당 수준은 처리 중단 후 추가적인 기간 동안 지속되었다. 상기 동물에서 데이터는 개선된 췌장 인슐린 함량을 보일 것이며 이러한 효과는 치료 종료 후 연장된 기간 동안 지속됨을 보일 것으로 예상된다.
추가적인 NOD 암컷 마우스 그룹을 프로락틴 수용체 리간드, 프로락틴(PRL), 및 가스트린/CCK 수용체 리간드, 및 성장 호르몬 수용체 리간드, 성장 호르몬(GH) 및 가스트린/CCK 수용체 리간드, 가스트린으로 처리하였다. 데이터는 이러한 처리가 FBG 및 본 발명에서 GLP-1에 의해 수득된 데이터와 유사한 다른 변수들에 대해 작용함을 지적할 것으로 예상된다.
실시예 2. Peg화의 여부에 따른 조성물의 비교
서방성 제형이 일시 주사 또는 비-지속적인 방출 전달을 위해 제형화된, 다른 것은 동일한 제형보다 큰 효능을 제공할 것인지를 측정하기 위해서, NOD 마우스를 peg화 제형 및 비-peg화 제형 중 어느 한 제형의 I.N.T.TM 조성물로 처리하는 프로토콜을 비교하는 연구를 수행한다. 상기 I.N.T.TM 조성물의 하나 이상의 성분의 peg화는 치료제가 체 내에서 유효 형태로 유지되는 시간의 양을 연장시킬 수 있다.
상기 연구는 I.N.T.TM 조성물의 하나 이상의 작용제의 서방성 제형의 투여가 직접적인, 즉 비-지속적인 방출 투여를 위해 제형화된 I.N.T.TM 조성물에 비해, NOD 마우스의 당뇨병 증상을 개선시킬 수 있음을 보인다.
실시예 3. 투여 조성물의 투여 회수의 비교
서방성 제형이 직접적인 비-서방성 제형보다 큰 효능을 제공하는지를 측정하기 위해서, NOD 마우스에게 I.N.T.TM 조성물의 하루 3 회 투여 대 하루 1 회 투여의 프로토콜을 비교하는 실험을 고안하였다.
결과는 I.N.T. 조성물의 서방성 제형에 의해 수득된 것에 필적할만한 상기 I.N.T.TM 조성물의 생체 이용성의 연장이 효능을 개선시킬 수 있음, 즉 I.N.T.TM 조성물의 직접 또는 비-서방성 제형에 비해 NOD 마우스의 당뇨병 증상을 보다 양호하게 개선시킬 수 있고 상기와 같은 증상 개선에 필요한 투여 회수를 감소시킬 수 있음을 보인다.

Claims (110)

  1. 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 섬 신생 요법을 위한 가스트린 보완 인자(FACGINT)를 포함하는 조성물을 투여함을 포함하나, 단 상기 FACGINT가 EGF 수용체 리간드는 아닌, 당뇨병의 치료 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    FACGINT가 글루카곤-형 펩티드 1 수용체 리간드; 글루카곤-형 펩티드 2 수용체 리간드; 위 억제 폴리펩티드(GIP) 수용체 리간드; 각질세포 성장 인자(KGF) 수용체 리간드; 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제; REG 단백질 수용체 리간드; 성장 호르몬 수용체 리간드; 프로락틴(PRL) 수용체 리간드; 인슐린-형 성장 인자(IGF) 수용체 리간드; PTH-관련된 단백질(PTHrP) 수용체 리간드; 간세포 성장 인자(HGF) 수용체 리간드; 골 형태발생 단백질(BMP) 수용체 리간드, 형질전환 성장 인자-β(TGF-β) 수용체 리간드; 라미닌 수용체 리간드; 혈관작용 장 펩티드(VIP) 수용체 리간드; 섬유아세포 성장 인자(FGF) 수용체 리간드; 각질세포 성장 인자 수용체 리간드; 신경 성장 인자(NGF) 수용체 리간드; 섬 신생 관련 단백질(INGAP) 수용체 리간드; 액티빈-A 수용체 리간드; 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 리간드; 적혈구생성인자(EPO) 수용체 리간드; 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 폴리펩티드(PACAP) 수용체 리간드; 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 수용체 리간드; 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF); 혈소판 기원 성장 인자(PDGF) 수용체 리간드 및 세크레틴 수용체 리간드의 그룹 중에서 선택된 적어도 하나 이상인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, FACGINT가 GLP-1 또는 엑센딘-4인 글루카곤 1-형 펩티드 수용체 리간드를 포함하는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, FACGINT가 성장 호르몬을 포함하는 성장 호르몬 수용체 리간드를 포함하는 방법.
  5. 생체 외에서 다수 개의 세포를 하나 이상의 FACGINT 및 가스트린/CCK 수용체 리간드를 포함하는 조성물(단 상기 FACGINT는 EGF 수용체 리간드가 아니다)과 접촉시키고;
    상기 세포를 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하여 상기 당뇨병을 치료함
    을 포함하는, 당뇨병의 치료 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 세포가 자가 이식한 것인 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 투여 또는 접촉이 조성물을 포유동물에서 인슐린 분비 세포의 양을 증가시키기에 유효한 양으로 제공하는 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 조성물을 전신 투여하는 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 조성물 중의 FACGINT의 양이 가스트린/CCK 수용체 리간드의 부재 하에 당뇨병 포유동물에서 혈당을 감소키기는데 필요한 FACGINT의 최소 유효 용량보다 실질적으로 적은 방법.
  10. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 혈액 글루코스, 혈청 글루코스, 혈액 글리코실화된 헤모글로빈, 췌장 β 세포 질량, 혈청 인슐린, 췌장 인슐린 함량 및 형태 계측적으로 측정된 β 세포 질량의 그룹 중에서 선택된 변수를 측정함을 또한 포함하는 방법.
  11. 제 5 항에 있어서, 세포가 췌장 관 세포인 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 인슐린 분비 세포의 양, 인슐린 분비 세포의 글루코스 반응성, 섬 전구 세포의 증식 량 및 성숙한 인슐린 분비 세포의 양의 그룹 중에서 선택된 변수를 측정함을 또한 포함하는 방법.
  13. 포유동물에게 FACGINT 및 가스트린/CCK 수용체 리간드의 조합을 포함하는 조성물(단 상기 FACGINT는 EGF 수용체 리간드가 아니다)을 췌장 조직에서 섬 전구 세포의 증식을 증가시키기에 충분한 양으로 투여하여 췌장 섬 신생을 유도함을 포함하는, 상기 포유동물에서 췌장 섬 신생을 유도하는 방법.
  14. FACGINT 및 가스트린/CCK 수용체 리간드의 조합을 포함하는 조성물(단 상기 FACGINT는 EGF 수용체 리간드가 아니다)을 포유동물에서 췌장 인슐린 분비 β 세포의 수를 증가시키기에 충분한 양으로 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 췌장 섬 신생을 유도하는 방법.
  15. 제 5 항에 있어서, 접촉 단계 전에 세포를 생체 외에서 배양함을 또한 포함하는 방법.
  16. 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 FACGINT를 포함하지만, 단 상기 FACGINT가 EGF 수용체 리간드는 아닌 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 섬 전구 세포의 성숙한 인슐린 분비 세포로의 분화를 유도하기에 유효한 용량의 조성물.
  18. 제 16 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체 중의 조성물.
  19. 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 FACGINT를 포함하는 조성물(단 상기 FACGINT는 EGF 수용체 리간드가 아니다), 용기, 및 사용 설명서를 함유하는, 당뇨병의 치료 또는 예방용 키트.
  20. 제 19 항에 있어서, 조성물이 약학적으로 허용 가능한 담체를 또한 포함하는 키트.
  21. 줄기 세포를 이식 세포의 당뇨병 수용자에게 이식하고 상기 수용자에게 유효 용량의 각각의 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 하나 이상의 FACGINT를 포함하는 조성물(단 상기 FACGINT는 EGF 수용체 리간드가 아니다)을 투여함을 포함하는, 상기 수용자에서 상기 줄기 세포를 인슐린 분비 세포로 확장 및 분화시키는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 세포를 인간 또는 돼지로부터 수득하는 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, 이식 세포를 췌장 섬, 탯줄, 배아 또는 줄기 세포 주로부터 수득하는 방법.
  24. 제 1 항, 제 5 항, 제 13 항, 제 14 항 및 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 가스트린/CCK 수용체 리간드가 가스트린인 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 가스트린이 가스트린-17인 방법.
  26. 제 24 항에 있어서, 가스트린/CCK 수용체 리간드가 인간 가스트린 1-17Leu15인 방법.
  27. 제 23 항에 있어서, 세포를 수용자에게 이식하는 것이 기관 내로의 직접 주입 및 정맥 내 투여 중에서 선택된 경로를 사용하는 방법.
  28. 제 23 항에 있어서, 세포의 투여가 췌장, 신장 및 간 중에서 선택된 기관 내로의 국소 전달인 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 세포의 국소 전달이 내시경 역행 췌담관 조영술(ERCP); 내시경 초음파 유도 미세 바늘 전달(EUS-FNAD); 췌장 동맥 내 주입; 문 정맥 내 주입; 췌장 내 주입; 및 간 동맥 내 주입 중에서 선택되는 단계인 방법.
  30. 제 27 항에 있어서, 세포의 주입이 문 정맥으로의 경피 또는 간 경유에 의한 전달인 방법.
  31. 제 23 항에 있어서, 이식 단계 전에 세포를 생체 외에서 조성물로 처리함을 또한 포함하는 방법.
  32. 수용자에게 유효 용량의 각각의 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 FACGINT(단 상기 FACGINT는 EGF 수용체 리간드가 아니다)를 투여함을 포함하는, 인간 당뇨병을 치료하기 위한 이식에 필요한 줄기 세포의 양을 감소시키는 방법으로, 상기 필요한 세포의 양이, 다른 것은 동일한 수용자에게 상기 유효 용량을 투여하지 않는 경우 필요한 세포의 양에 비해 감소된 방법.
  33. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 대상자에게 면역 반응 억제제를 투여함을 또한 포함하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 면역 반응 억제제가 약물인 방법.
  35. 제 32 항에 있어서,
    면역 반응 억제제가 라파마이신; 코르티코스테로이드; 아자티오프린; 마이코페놀레이트 모페틸; 사이클로스포린; 사이클로포스파미드; 메토트렉세이트; 6-머캅토퓨린; FK506; 15-데옥시스페르구알린; FTY 720; 미토잔트론; 2-아미노-1,3-프로판디올; 2-아미노-2[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 하이드로클로라이드; 6-(3-디메틸-아미노프로피오닐)포르스콜린; 및 데메트임뮤노마이신으로 이루어진 그룹 중 하나 이상에서 선택되는 방법.
  36. 제 32 항에 있어서, 면역 반응 억제제가 단백질인 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 단백질이 항체의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 면역 반응 억제제가 hul 124; BTI-322; 알로트랩-HLA-B270; OKT4A; 엔리모맵; ABX-CBL; OKT3; ATGAM; 바실릭시맵; 다클리주맵; 티모글로불린; ISAtx247; Medi-500; Medi-507; 알레파셉트; 에팔리주맵; 인플릭시맵 및 인터페론 중에서 적어도 하나 이상으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  39. 제 32 항에 있어서, 섬 신생 요법 조성물 및 면역 반응 억제제를 연속적으로 투여하는 방법.
  40. 제 32 항에 있어서, 섬 신생 요법 조성물 및 면역 반응 억제제 중 하나 이상을 전신 투여하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 섬 신생 요법 조성물을 일시 주사로서 투여하는 방법.
  42. 제 32 항에 있어서, 섬 신생 요법 조성물 및 면역 반응 억제제 중 하나 이상을 정맥 내, 피하, 복강 내 및 근육 내로 이루어진 그룹 중에서 선택된 경로에 의해 투여하는 방법.
  43. 제 32 항에 있어서, 면역 반응 억제제를 경구 투여하는 방법.
  44. 제 32 항에 있어서, 면역 반응 억제제가 FK506, 라파마이신 및 다클리주맵의 그룹 중에서 선택되는 하나 이상인 방법.
  45. 제 1 항 또는 제 32 항에 있어서, 대상자가 인간인 방법.
  46. 면역 억제제, FACGINT를 포함하는 INT 조성물(단 상기 FACGINT는 EGF 수용체 리간드가 아니다) 및 용기를 포함하는, 당뇨병 대상자 치료용 키트.
  47. FACGINT(단 상기는 EGF 수용체 리간드가 아니다) 및 면역 억제제를 포함하는 약학 조성물.
  48. I.N.T.TM 치료 조성물의 지속적인 방출을 위한 약학 조성물로, 상기 조성물이 가스트린 수용체 리간드; 및 EGF 수용체 리간드 또는 FACGINT를 포함하고, 상기 가스트린 수용체 리간드, 및 EGF 수용체 리간드 및 FACGINT 중 하나 이상이 서방성 제형인 조성물.
  49. 제 16 항 또는 제 48 항에 있어서, 면역 억제제를 또한 포함하는 조성물.
  50. 제 48 항에 있어서, 서방성 제형이 peg화 및 다중 소낭 지성 리포솜으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  51. 제 48 항에 있어서, EGF 수용체 리간드가 EGF 및 TGFA로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  52. 제 48 항에 있어서,
    FACGINT가 글루카곤-형 펩티드 1 수용체 리간드; 글루카곤-형 펩티드 2 수용체 리간드; 위 억제 폴리펩티드(GIP) 수용체 리간드; 각질세포 성장 인자(KGF) 수용체 리간드; 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제; REG 단백질 수용체 리간드; 성장 호르몬 수용체 리간드; 프로락틴(PRL) 수용체 리간드; 인슐린-형 성장 인자(IGF) 수용체 리간드; PTH-관련된 단백질(PTHrP) 수용체 리간드; 간세포 성장 인자(HGF) 수용체 리간드; 골 형태발생 단백질(BMP) 수용체 리간드, 형질전환 성장 인자-β(TGF-β) 수용체 리간드; 라미닌 수용체 리간드; 혈관작용 장 펩티드(VIP) 수용체 리간드; 섬유아세포 성장 인자(FGF) 수용체 리간드; 각질세포 성장 인자 수용체 리간드; 신경 성장 인자(NGF) 수용체 리간드; 섬 신생 관련 단백질(INGAP) 수용체 리간드; 액티빈-A 수용체 리간드; 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 리간드; 적혈구생성인자(EPO) 수용체 리간드; 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 폴리펩티드(PACAP) 수용체 리간드; 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 수용체 리간드; 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF); 혈소판 기원 성장 인자(PDGF) 수용체 리간드 및 세크레틴 수용체 리간드의 그룹 중에서 선택된 적어도 하나 이상인 조성물.
  53. 제 51 항에 있어서, EGF 수용체 리간드가 저분자량 약물인 조성물.
  54. 제 48 항에 있어서, 비 경구 투여를 위해 제형화된 조성물.
  55. 제 48 항에 있어서, 경구 투여를 위해 제형화된 조성물.
  56. 제 50 항에 있어서, 피하, 복강 내, 정맥 내 및 근육 내 주입으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 투여 경로를 위해 제형화된 조성물.
  57. 제 48 항에 있어서, 가스트린 수용체 리간드, 및 EGF 수용체 리간드 및 FACGINT 중 하나 이상이 전신 투여를 위해 제형화된 조성물.
  58. 제 16 항 또는 제 48 항에 있어서, 국소 전달을 위해 제형화된 조성물.
  59. 제 58 항에 있어서, 국소 전달이 췌장으로 표적화된 조성물.
  60. 제 58 항에 있어서, 국소 전달이 내시경 역행 췌담관 조영술(ERCP); 내시경 초음파 유도 미세 바늘 흡입 전달(EUS-FNAD); 췌장 동맥 내 주입; 문 정맥 내 주입; 췌장 내 주입; 및 간 동맥 내 주입으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  61. 제 16 항 또는 제 48 항에 있어서, 경피 및 점막 전달로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 투여 경로를 위해 제형화된 조성물.
  62. 제 48 항에 있어서, 기계 장치에 의한 전달을 위해 제형화된 약학 조성물.
  63. 제 16 항 또는 제 48 항에 있어서, 분해성 이식물; 경피 패치; 카테터; 이식성 펌프; 경피 펌프; 주입 펌프; 및 이온 삼투 요법 장치의 그룹 중에서 선택된 장치로 투여하기 위해 제형화된 조성물.
  64. 제 48 항에 있어서, 피하, 복강 내, 정맥 내 및 췌장 내로 이루어진 그룹 중에서 선택된 투여 경로를 위해 제형화된 약학 조성물.
  65. 제 64 항에 있어서, 정맥 내 경로가 문 정맥내로인 약학 조성물.
  66. 제 62 항에 있어서, 장치가 펌프인 약학 조성물.
  67. 제 62 항에 있어서, 투여가 국소적인 약학 조성물.
  68. 제 48 항에 있어서, 투여가 국소적이고 내시경 역행 췌담관 조영술(ERCP); 내시경 초음파 유도 미세 바늘 흡입 전달(EUS-FNAD); 췌장 동맥 내 주입; 문 정맥 내 주입; 췌장 내 주입; 및 간 동맥 내 주입 중에서 선택되는 경로에 의해 전달되는 조성물.
  69. 제 62 항에 있어서, 투여가 전신적인 약학 조성물.
  70. 제 48 항에 있어서, 유효 용량의 약학 조성물.
  71. 적어도 하나 이상 용량의 제 48 항에 따른 조성물을 포함하는 키트.
  72. I.N.T.TM 조성물로 당뇨병 대상자의 치료 회수를 감소시키는 방법으로,
    상기 조성물의 하나 이상의 성분을 서방성 제형으로서 제조하고;
    상기 조성물을 상기와 같이 제형화되지 않고 다른 것은 동일한 조성물의 경우보다 치료간 간격이 더 큰 프로토콜에 따라 상기 대상자에게 투여함
    을 포함하는 방법.
  73. 제 72 항에 있어서, 투여가 내시경 역행 췌담관 조영술(ERCP); 내시경 초음파 유도 미세 바늘 흡입 전달(EUS-FNAD); 췌장 동맥 내 주입; 문 정맥 내 주입; 췌장 내 주입; 및 간 동맥 내 주입 중에서 선택되는 경로에 의해 전달되는 방법.
  74. 당뇨병 대상자에서 I.N.T.TM 조성물의 효능을 향상시키는 방법으로,
    상기 대상자에게 지속적으로 방출되도록 제형화된 상기 조성물의 적어도 하나 이상의 성분을 갖는 상기 I.N.T.TM 조성물을 투여하고;
    상기 대상자의 치료에서 투여된 일정량의 상기 조성물의 효능을 상기와 같이 제형화된 성분을 갖지 않고 다른 것은 동일한 조성물의 효능과 비교함
    을 포함하고, 따라서 서방성으로 제형화된 조성물을 갖는 상기 I.N.T.TM 조성물의 효능이, 상기 대상자에서 당뇨병의 증상을 감소 또는 제거하는데 필요한 상기 서방성으로 제형화된 작용제의 양의 감소에 의해 측정된 바와 같이, 향상되는 방법.
  75. 제 74 항에 있어서, 효능의 비교가 조성물의 독성을 또한 분석하는 것이며, 따라서 상기 조성물의 투여에 이은 보다 적거나 보다 순한 바람직하지 못한 증상들이 서방성으로 제형화된 성분을 갖지는 않지만 다른 것은 동일한 I.N.T.TM 조성물의 독성에 비해 감소된 상기와 같이 제형화된 적어도 하나 이상의 성분을 갖는 조성물의 독성을 가리키는 방법.
  76. 제 73 항 내지 제 75 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분의 서방성 제형이 peg화 및 다중 소낭 지성 리포솜으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  77. 제 73 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서, 서방성 제형을 갖는 성분이 EGF 및 TGFα로 이루어진 그룹 중에서 선택된 EGF 수용체 리간드인 방법.
  78. 제 73 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서,
    FACGINT가 글루카곤-형 펩티드 1 수용체 리간드; 글루카곤-형 펩티드 2 수용체 리간드; 위 억제 폴리펩티드(GIP) 수용체 리간드; 각질세포 성장 인자(KGF) 수용체 리간드; 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제; REG 단백질 수용체 리간드; 성장 호르몬 수용체 리간드; 프로락틴(PRL) 수용체 리간드; 인슐린-형 성장 인자(IGF) 수용체 리간드; PTH-관련된 단백질(PTHrP) 수용체 리간드; 간세포 성장 인자(HGF) 수용체 리간드; 골 형태발생 단백질(BMP) 수용체 리간드, 형질전환 성장 인자-β(TGF-β) 수용체 리간드; 라미닌 수용체 리간드; 혈관작용 장 펩티드(VIP) 수용체 리간드; 섬유아세포 성장 인자(FGF) 수용체 리간드; 각질세포 성장 인자 수용체 리간드; 신경 성장 인자(NGF) 수용체 리간드; 섬 신생 관련 단백질(INGAP) 수용체 리간드; 액티빈-A 수용체 리간드; 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 리간드; 적혈구생성인자(EPO) 수용체 리간드; 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 폴리펩티드(PACAP) 수용체 리간드; 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 수용체 리간드; 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF); 혈소판 기원 성장 인자(PDGF) 수용체 리간드 및 세크레틴 수용체 리간드의 그룹 중에서 선택된 적어도 하나 이상인 방법.
  79. 제 78 항에 있어서, 성분이 저분자량 약물인 방법.
  80. 제 73 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여를 비 경구, 경구, 경피, 피하, 점막, 복강 내, 정맥 내, 췌장 내 및 근육 내로 이루어진 그룹 중에서 선택된 경로에 의해 전달하는 방법.
  81. 제 80 항에 있어서, 투여가 국소 분배를 생성시키는 방법.
  82. 제 82 항에 있어서, 조성물을 유효 용량으로 투여함을 또한 포함하는 방법.
  83. 제 80 항에 있어서, 투여 전에 조성물을 서방성 장치를 사용하여 제형화하는 방법.
  84. 제 83 항에 있어서, 장치가 분해성 이식물; 경피 패치; 카테터; 이식성 펌프; 경피 펌프; 주입 펌프; 및 이온 삼투 요법 장치의 그룹 중에서 선택되는 방법.
  85. 제 84 항에 있어서, 장치가 펌프인 방법.
  86. 제 80 항에 있어서, 정맥 내 경로에 의한 투여가 문 정맥 내로의 주입인 방법.
  87. 당뇨병 대상자의 치료 회수를 감소시키는 방법으로, I.N.T.TM 조성물을 연장된 기간 동안 연속적인 방출에 의해 상기 대상자에게 투여하기 위한 장치를 제조하고; 상기 장치를 상기 대상자에게 제공하고; 상기 장치를 대체하거나 보충함으로써 상기 대상자를 반복하여 치료함을 포함하는 방법.
  88. 제 87 항에 있어서, 장치가 펌프인 방법.
  89. 제 88 항에 있어서, 펌프가 경피 펌프; 플루오르카본 추진 펌프; 삼투 펌프; 소형 삼투 펌프; 이식성 펌프; 및 주입 펌프로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  90. 제 87 항에 있어서, 장치가 분해성 이식물; 비-분해성 이식물; 점막접착성 이식물; 경피 패치; 카테터; 및 이온 삼투 요법 장치로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  91. 세포의 당뇨병 수용자에서 줄기 세포를 인슐린 분비 세포로 확장 및 분화시키는 방법으로,
    상기 세포를 상기 수용자에 이식하고;
    유효 용량의 각각의 가스트린/CCK 수용체 리간드; 및 FACGINT 또는 EGF 수용체 리간드를 포함하는 서방성 조성물을 투여함
    을 포함하며, 여기에서 상기 줄기 세포가 상기 수용자에서 인슐린 분비 세포로 확장 및 분화되는 방법.
  92. 글루카곤-형 펩티드-1(GLP-1) 수용체 리간드 및 가스트린/CCK 수용체 리간드를 포함하는 당뇨병 치료 조성물.
  93. 제 92 항에 있어서, GLP-1 수용체 리간드가 GLP-1인 조성물.
  94. 성장 호르몬(GH) 수용체 리간드 및 가스트린/CCK 수용체 리간드를 포함하는 당뇨병 치료 조성물.
  95. 제 94 항에 있어서, GH가 인간 성장 호르몬(HGH)인 조성물.
  96. 프로락틴(PL) 수용체 리간드 및 가스트린/CCK 수용체 리간드를 포함하는 당뇨병 치료 조성물.
  97. 제 96 항에 있어서, PL이 인간 PL인 조성물.
  98. 제 92 항 내지 제 97 항 중 어느 한 항에 있어서, 가스트린이 15 번 아미노산 위치에 Leu 잔기를 갖는 17 개 아미노산을 갖는 가스트린 I인 조성물.
  99. 제 92 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 억제제를 또한 포함하는 조성물.
  100. 제 92 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서, 서방성으로 또한 제형화된 조성물.
  101. 당뇨병 대상자에게 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 글루카곤-형 펩티드-1(GLP-1)을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 대상자의 치료 방법.
  102. 당뇨병 대상자에게 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 성장 호르몬(GH) 수용체 리간드를 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 대상자의 치료 방법.
  103. 당뇨병 대상자에게 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 프로락틴(PL) 수용체 리간드를 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 대상자의 치료 방법.
  104. 제 101 항 내지 제 103 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 억제제를 투여함을 또한 포함하는 방법.
  105. 제 101 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 있어서, 서방성 장치를 사용하여 상기 수용체 리간드 및 작용제들 중 하나 이상을 투여함을 또한 포함하는 방법.
  106. 제 101 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용체 리간드 및 작용제들 중 하나 이상을 지속적인 방출을 위해 제형화함을 또한 포함하는 방법.
  107. 제 101 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병 대상자가 I 형 당뇨병 또는 II 형 당뇨병을 갖는 방법.
  108. 정제된 섬 이식물의 당뇨병 환자 수용자에서 췌장 섬 이식물의 작용성 β 세포 질량을 확장시키는 방법으로, 포유동물에게 유효 용량의 가스트린 CCK 수용체 리간드 및 FACGINT를 투여함을 포함하는 방법.
  109. 췌장 섬 제제를 당뇨병 환자에게 이식하고; 상기 환자에게 유효 용량의 가스트린/CCK 수용체 리간드 및 FACGINT를 투여함을 포함하는, 인간 당뇨병의 치료 방법.
  110. 제 1 항에 있어서, FACGINT가 프로락틴인 프로락틴 수용체 리간드를 포함하는 방법.
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