JP3827641B2 - キナゾリン誘導体、その医薬組成物、使用及び製法 - Google Patents

キナゾリン誘導体、その医薬組成物、使用及び製法 Download PDF

Info

Publication number
JP3827641B2
JP3827641B2 JP2002551540A JP2002551540A JP3827641B2 JP 3827641 B2 JP3827641 B2 JP 3827641B2 JP 2002551540 A JP2002551540 A JP 2002551540A JP 2002551540 A JP2002551540 A JP 2002551540A JP 3827641 B2 JP3827641 B2 JP 3827641B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
group
tetrahydrofuran
fluorophenyl
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2002551540A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2004516283A5 (ja
JP2004516283A (ja
Inventor
フランク ヒンメルスバッハ
エルケ ラングコープフ
シュテファン ブレッヒ
ビルジット ユング
エルケ バウム
フラヴィオ ソルカ
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7667887&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP3827641(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト filed Critical ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト
Publication of JP2004516283A publication Critical patent/JP2004516283A/ja
Publication of JP2004516283A5 publication Critical patent/JP2004516283A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3827641B2 publication Critical patent/JP3827641B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Description

【０００１】
本発明は、価値のある薬理学的性質、特にチロシンキナーゼによって仲介されるシグナル変換に対して阻止作用を有する下記一般式
【０００２】
【化５】
Figure 0003827641
【０００３】
を有するキナゾリン誘導体、その互変異性体、立体異性体又は塩、特に無機又は有機酸又は塩基との生理的に許容しうる塩、疾患、特に腫瘍性疾患、肺や気管支の疾患の治療のためのその使用、及び製法に関する。
上記一般式Iにおいては、
Raはベンジル基、1-フェニルエチル基又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基であり、
Rbはジメチルアミノ基、N-メチル-N-エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、N-メチル-N-イソプロピルアミノ基、N-メチル-N-シクロプロピルアミノ基、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ基、N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ基、ビス-(2-メトキシエチル)アミノ基、モルホリノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ基又はN-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ基であり、
Rcはシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イルメトキシ基 である化合物であるが、
下記化合物を除く。
【０００４】
(1) 3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
(8) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
【０００５】
(9) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(10) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
(11) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(12) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
(13) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[ビス-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
【０００６】
(16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
(18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン、
(19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロピラン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
(20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(21) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン。
【０００７】
上記一般式Iの好ましい化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩は、
Ra、Rb、Rcが請求項1で定義した通りである化合物であるが、下記化合物を除く。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
【０００８】
(8) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(9) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(10) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
(11) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(12) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
(13) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[ビス-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
【０００９】
(15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
(18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン、
(19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロピラン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
【００１０】
(20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(21) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(23) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[ビス-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(24) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
【００１１】
(25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(S)-N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(R)-N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(R)-N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(29) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(S)-N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
【００１２】
(30) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン、
(31) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)キナゾリン、
(32) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)キナゾリン、
(33) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン。
【００１３】
一般式Iの特に好ましい化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩は、
Raが1-フェニルエチル基又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基であり、
Rbがジメチルアミノ基、N-メチル-N-エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、N-メチル-N-イソプロピルアミノ基、N-メチル-N-シクロプロピルアミノ基、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ基、N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ基、ビス-(2-メトキシエチル)アミノ基、モルホリノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ基又はN-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ基であり、
Rcがシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イルメトキシ基である化合物であるが、
下記化合物を除く。
【００１４】
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
(8) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
【００１５】
(9) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(10) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
(11) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(12) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
(13) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[ビス-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
【００１６】
(16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
(18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン、
(19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロピラン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
(20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(21) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
【００１７】
(22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[ビス-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(23) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(24) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(S)-N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(R)-N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン、
【００１８】
(28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)キナゾリン、
(29) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)キナゾリン、
(30) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(31) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(32) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(R)-N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(33) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(S)-N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン。
【００１９】
一例として一般式Iの特に好ましい下記化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩を挙げることができる。
(a) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン、
(b) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
(c) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシエチル)アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(d) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-エチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(e) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
【００２０】
(f) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(g) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(h) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(テトラヒドロフラン-3-イル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(i) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン、
(j) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン、
【００２１】
(k) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)キナゾリン、
(l) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
(m) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]キナゾリン、
(o) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]キナゾリン、
(p) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(q) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
【００２２】
(r) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
(s) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
(t) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン。
一般式Iの化合物は次の方法によって調製することができる。例えば、
a) 下記一般式
【００２３】
【化６】
Figure 0003827641
【００２４】
（式中、RaとRcは上で定義した通りである。）
を有する化合物と下記一般式
【００２５】
【化７】
Figure 0003827641
【００２６】
（式中、Rbは上で定義した通りであり、
Z1は脱離基、例えば、塩素原子又は臭素原子のようなハロゲン原子、又はヒドロキシ基である。）
を有する化合物とを反応させる。
反応は、任意により、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、任意により、無機又は有機塩基の存在下に、また、任意により、脱水剤の存在下に、便宜的には、-50〜150℃の温度、好ましくは-20〜80℃の温度で行われる。
Z1が脱離基である一般式IIIの化合物においては、反応は、任意により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、便利にはトリエチルアミン、ピリジン又は4-ジメチルアミノピリジンのような第三級有機アミンの存在下、N-エチルジイソプロピルアミン(ヒューニッヒ塩基)の存在下(これらの有機塩基は同時に溶媒としての働きがある)、又は炭酸ナトリウム溶液、炭酸カリウム溶液又は水酸化ナトリウム溶液のような無機塩基の存在下に、便宜的には-50〜150℃の温度、好ましくは-20〜80℃の温度で行われる。
【００２７】
Z1がヒドロキシ基である一般式IIIの化合物においては、反応は、好ましくは、脱水剤の存在下に、例えば、イソブチルクロロホーメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、ヘキサメチルジシラザン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下に、便宜的には塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホランのような溶媒中で、任意により4-ジメチルアミノピリジンのような反応促進剤の存在下に-50〜150℃、好ましくは-20〜80℃の温度で行われる。
b) 下記一般式
【００２８】
【化８】
Figure 0003827641
【００２９】
（式中、RaとRcは上で定義した通りであり、
Z2はハロゲン原子、置換ヒドロキシ基又は置換スルホニルオキシ基のような脱離基、例えば、塩素原子又は臭素原子、メタンスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基である。）
を有する化合物と下記一般式
H - Rb (V)
（式中、Rbは上で定義した通りである。）
を有する化合物とを反応させる。
反応は、便宜的には、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、エチレングリコールものめちるエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホラン又はその混合物のような溶媒中、任意により、無機又は第三級有機塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム、第三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン又はN-エチルジイソプロピルアミン(ヒューニッヒ塩基)の存在下に(これらの有機塩基は同時に溶媒としての働きもする)、また、任意により、アルカリ金属ハロゲン化物のような反応促進剤の存在下に-20〜150℃、好ましくは-10〜100℃の温度で行われる。しかしながら、反応は溶媒を含まずに又は用いられる一般式Vの化合物の過剰量で行うこともできる。
【００３０】
上記反応においては、一般式II又はIVのキナゾリンに結合した第二級アミン基を反応後に切断される慣用の保護基で反応中保護することができる。保護基の例としては、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基が挙げられる。
用いられる保護基は、引き続き任意により、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフランン/水又はジオキサン/水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下又は中性的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下に、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で加水分解することにより切断される。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水素化分解で、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような適切な溶媒中パラジウム/木炭のような触媒の存在下に水素で、任意により塩酸のような酸を添加して、0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の周囲温度で1〜7 bar、好ましくは3〜5 barの水素圧で切断される。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中アニソールの存在下に切断される。
【００３１】
tert-ブチル基又はtert-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理することにより又はヨードトリメチルシランで、任意により塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用いて処理することにより切断される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは、塩酸のような酸で、任意により酢酸のような溶媒の存在下に50〜120℃の温度で処理することにより又は水酸化ナトリウム溶液で、任意によりテトラヒドロフランのような溶媒の存在下に0〜50℃の温度で処理することにより切断される。
更に、得られた一般式Iの化合物は、上記のようにエナンチオマー及び/又はジアスレオマーに分割することができる。従って、例えば、シス/トランス混合物はシス異性体とトランス異性体に分割することができ、光学活性炭素原子を少なくとも1個有する化合物はエナンチオマーに分離することができる。
従って、例えば、シス/トランス混合物は、クロマトグラフィーでシス異性体とトランス異性体に分割することができ、得られたラセミ化合物として存在する一般式Iの化合物はそれ自体既知の方法(Allinger N. L. & Eliel E. L., “Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)で光学対掌体に分離することができ、不斉炭素原子を少なくとも2個有する一般式Iの化合物はそれ自体既知の方法を用いて、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶により物理化学的な差に基づいてジアステレオマーに分割することができ、これらの化合物がラセミ体で得られる場合には、引き続き上記のようにエナンチオマーに分割することができる。
【００３２】
エナンチオマーは、好ましくは、キラル相に対するカラム分離で又は光学活性溶媒からの再結晶で又は塩又は誘導体、例えば、ラセミ化合物とのエステル又はアミドを形成する光学活性物質、特に酸やその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、溶解度の差に基づいて分離することにより分離され、遊離対掌体は適切な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離させることができる。慣用の光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、キナ酸のD体又はL体である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)-メタノールであってもよく、アミドの光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メチルオキシカルボニルであってもよい。
更に、得られた式Iの化合物は、その塩、特に医薬使用のために無機又は有機酸との生理的に許容しうる塩に変換することができる。このために用いることができる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
【００３３】
出発物質として用いられる一般式II〜Vの化合物は、一部の例においては文献から既知であり、文献から既知の方法によって得ることもできる。
例えば、一般式IIの出発化合物は、4位に対応して置換された7-フルオロ-6-ニトロ化合物と対応するアルコキシドとを反応させ、次にこのように得られたニトロ化合物を還元することにより得られ、
一般式IIIの出発化合物は、例えば、適切なブロモクロトン酸誘導体と文献から既知の一般式Vのアミンとを反応させることにより得られ、
一般式IVの出発化合物は一般式IIの化合物を適切なクロトン酸誘導体でアシル化することにより得られる。
上述したように、本発明の一般式Iの化合物又はその生理的に許容しうる塩は価値のある薬理学的性質、特に表皮増殖因子(EGF-R)によって仲介されるシグナル変換に対して阻止作用を有し、これは、例えば、リガンド結合、受容体二量化又はチロシンキナーゼ自体を阻害することにより達成することができる。シグナルを更に下に位置する成分に伝達することを阻止することも可能である。
新規な化合物の生物学的性質は次のように調べた。
【００３４】
ヒトEGF受容体キナーゼの阻害を細胞質キナーゼドメイン(メチオニン664〜アラニン1186、Nature 309 (1984), 418に発表された配列に基づく)を用いて求めた。これを行うために、タンパク質をバキュロウイルス発現系を用いてGST融合タンパク質としてSf9昆虫細胞中で発現させた。
酵素活性は、連続希釈した試験化合物の存在下又は不在下に測定した。シグマ製ポリマーpEY (4:1)を基質として用いた。ビオチニル化pEY (bio-pEY)をトレーサ基質として添加した。100μlの反応溶液に対して10μlの阻害剤/50% DMSO、20μlの基質溶液(200 mM HEPES pH 7.4、50 mM酢酸マグネシウム、2.5 mg/ml poly(EY)、5μg/ml bio-pEY)及び20μlの酵素標品を含有した。酵素反応は、50μlの100μM ATP溶液/10 mM塩化マグネシウムを添加することにより開始した。酵素標品の希釈は、bio-pEYへのリン酸塩の取り込みが時間と酵素量に関して直線であるように調整した。酵素標品は、20 mM HEPES pH 7.4、1 mM EDTA、130 mM食塩、0.05%トライトンX-100、1 mM DTT及び10%グリセロールで希釈した。
【００３５】
酵素分析を周囲温度で30分間かけて行い、50μlの停止液(250 mM EDTA/20 mM HEPES pH 7.4)を添加することにより終了した。100μlをストレプトアビジン被覆マイクロタイタープレート上に載せ、周囲温度で60分間インキュベートした。次にプレートを200μlの洗浄液(50 mMトリス、0.05%トゥイーン20)で洗浄した。100μlのHRPO標識抗PY抗体(PY20H抗PTyr:HRP、トランスダクションラボラトリーズ製、250 ng/ml)を添加した後、60分間インキュベートした。次にマイクロタイタープレートを200μlの洗浄液と3回洗浄した。次に試料を100μlのTMBペルオキシダーゼ溶液(A:B = 1:1、キルケガードペリーラボラトリーズ)と合わせた。10分後、反応を停止させた。ELISAリーダーでOD450nmにおける吸光度を測定した。データポイントをすべて3回測定した。
データをシグモイド曲線の分析用プログラム(グラフパッドプリズムバージョン3.0)を用いた反復計算によって可変ヒルピッチと適合させた。リリースした反復データすべてから相関係数0.9以上が示され、曲線の上下値から少なくとも係数5の拡散が示された。EGF受容体キナーゼの活性を50% (IC50)だけ阻害する活性物質の濃度を曲線から誘導した。
次の結果を得た。
【００３６】
Figure 0003827641
【００３７】
このように本発明の一般式Iの化合物は、ヒトEGF受容体の例によって証明されるようにチロシンキナーゼによってシグナル変換を阻止するので、チロシンキナーゼの機能亢進に起因する病態生理学的過程を治療するのに有効である。例えば、良性又は悪性腫瘍、特に上皮や神経上皮由来の腫瘍、転移又は血管内皮細胞の異常増殖(血管新生)である。
本発明の化合物は、チロシンキナーゼによる刺激に起因する粘液の産生増加又は変化に伴う気管支や肺の疾患の予防と治療、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α1アンチトリプシン欠乏症、又は咳、肺気腫、肺線維症又は過敏性気管支のような呼吸器系の炎症性疾患の予防と治療に有効である。 これらの化合物は、また、チロシンキナーゼの破壊活性に伴う胃腸管や胆管や胆嚢の疾患、例えば、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は胃腸管の潰瘍に見ることができるような疾患、又はメニエール病、分泌腺腫又はタンパク質喪失症候群のような分泌増加に伴う胃腸管疾患に生じることができるような疾患の治療に適する。
【００３８】
更に、一般式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩は、チロシンキナーゼの異常機能に起因する他の疾患、例えば、表皮過剰増殖(乾癬)、炎症性隆起、免疫系の疾患、造血細胞の過剰増殖等の治療に用いることができる。
生物学的性質のために、本発明の化合物はそれ自体で又は他の薬理的活性化合物と共に、例えば、腫瘍治療において、単一治療において又は他の抗腫瘍治療剤と共に、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド）、有糸分裂阻害剤(例えば、ビンブラスチン)、拡散と相互作用する化合物(例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン)、ホルモン拮抗物質(例えば、タモキシフェン)、代謝過程の阻害剤(例えば、5-FU等)、サイトカイン(例えば、インターフェロン)、抗体等と組合わせて用いることができる。呼吸器系疾患を治療するために、これらの化合物はそれ自体で又は呼吸器系の他の治療剤、例えば、分泌溶解活性、気管支溶解活性及び/又は抗炎症活性を有する物質と共に用いることができる。胃腸管の領域を治療するために、これらの化合物はそれ自体で又は運動又は分泌に対する作用を有する物質と共に投与することができる。これらの組合わせは、同時に又は連続して投与することができる。
【００３９】
これらの化合物は、それ自体で又は他の活性物質と共に静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内又は経鼻経路、吸入又は経皮又は経口で投与することができ、エアゾール剤は吸入に特に適している。
医薬用として本発明の化合物は温血動物、特にヒトに、一般的には0.01〜100 mg/kg体重、好ましくは0.1〜15 mg/kgの投与量で用いられる。投与するために、1種以上の慣用の不活性担体及び/又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、ミクロクリスタリンセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬脂肪のような脂肪物質又はその適切な混合物と素錠又はコーティング錠、カプセル剤、散剤、懸濁液剤、液剤、噴霧剤又は坐剤のような慣用のガレノス製剤に処方される。
次の実施例は、本発明を具体的に説明するものであり、限定するものではない。
出発物質の調製
【００４０】
実施例 I
3- メチルアミノテトラヒドロフラン
3.43 gの水素化アルミニウムリチウムを50 mlのテトラヒドロフランに氷浴で冷却しながらバッチ式で添加する。次に、20 ml テトラヒドロフラン中の 5.00 gの3-[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]テトラヒドロフランの溶液を温度を10℃より低く維持しながら滴下する。10分後に冷却浴を取り除き、その反応混合液を約3時間還流する。処理するために、その反応混合液に3.7 mlの水と3.7 mlの15% 水酸化ナトリウム溶液と更に3 mlの水を氷浴で冷却しながら注意深く添加する。次に、一部のテトラヒドロフランを添加し、その混合液を更に15分間撹拌する。沈殿した水酸化アルミニウムスラリーを吸引ろ過し、合計150 mlのテトラヒドロフランで洗浄する。ろ液を回転蒸発器を用いて蒸発させる。無色の油状物が残り、これを精製せずに反応させる。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 102 [M+H]+
Rf 値: 0.20 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
【００４１】
実施例 II
3-[( ベンジルオキシカルボニル ) アミノ ] テトラヒドロフラン
500 mlのジオキサン中の12.36 mlのテトラヒドロフラン-3-カルボン酸と27.84 mlのジフェニルホスホリルアジドを41.91 gのベンジルアルコールと35.81 mlのトリエチルアミンとを合わせる。その反応混合液を100℃まで約7時間加熱する。周囲温度に冷却した後、その反応混合液を回転蒸発器を用いて蒸発させる。残留物を500 mlの塩化メチレンに溶解し、100 mlの1 N 水酸化ナトリウム溶液で2回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物を溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル (3:1〜1:2)を用いたシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
収量: 15.60 g (理論値の55 %)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 220 [M-H]-
Rf 値: 0.78 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
【００４２】
実施例 III
6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-((R)-テトラヒドロフラン -3- イルオキシ ) キナゾリン 12.80 gの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリンと、200 mlのエタノールと、100 mlの水と17.20 mlの氷酢酸との混合液を還流温度まで加熱する。次に合計7.00 gの鉄末をバッチに添加する。その反応混合液を約3時間還流してから周囲温度に一晩冷却する。処理するために、その反応混合液を回転蒸発器を用いて蒸発させる。残留物を塩化メチレン/メタノール (9:1)に溶解し、20 mlの濃アンモニア水と混合し、シリカゲル層でろ過する。大量の塩化メチレン/メタノール (9:1)で洗浄し、合わせたろ液を蒸発させる。残留物をジエチルエーテルで撹拌し、吸引ろ過する。
収量: 8.59 g (理論値の73 %)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 373, 375 [M-H]-
Rf 値: 0.27 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
実施例IIIと同じように下記化合物が得られる。
【００４３】
(1) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 373, 375 [M-H]-
Rf 値: 0.27 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(2) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)キナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]-
Rf 値: 0.20 (シリカゲル、酢酸エチル)
(3) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]-
Rf 値: 0.55 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(4) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]-
Rf 値: 0.40 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
【００４４】
実施例 IV
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-((R)-テトラヒドロフラン -3- イルオキシ ) キナゾリン 13.80 gカリウムtert-ブトキシドを100 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の10.80 gの(R)-3-ヒドロキシテトラヒドロフランの溶液にバッチ式で氷浴で冷却しながら添加する。反応混合液を約1時間撹拌してから10.40 gの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-フルオロキナゾリンをバッチ式で添加する。次に冷却浴を取り除き、深紅色の反応混合液を周囲温度で2時間撹拌する。処理するために、その反応混合液を約500 ml の水に注入し、2 N塩酸で中和する。生成した黄色がかった沈殿を吸引ろ過し、循環空気乾燥器で70℃において乾燥する。
収量: 12.80 g
融点: 244℃
質量スペクトル (ESI-): m/z = 403, 405 [M-H]-
実施例IVと同じように下記化合物が得られる。
【００４５】
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 403, 405 [M-H]-
Rf 値: 0.45 (シリカゲル、酢酸エチル)
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)キナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-
Rf 値: 0.42 (シリカゲル、酢酸エチル)
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-
Rf 値: 0.47 (シリカゲル、酢酸エチル)
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-[(テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-
Rf 値: 0.41 (シリカゲル、酢酸エチル)
【００４６】
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-[(テトラヒドロピラン-4-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 433, 435 [M+H]+
Rf 値: 0.79 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 419, 421 [M+H]+
Rf 値: 0.44 (シリカゲル、酢酸エチル)
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 419, 421 [M+H]+
Rf 値: 0.44 (シリカゲル、酢酸エチル)
【００４７】
実施例 V
(R)-N-[( テトラヒドロフラン -2- イル ) メチル ]-N- メチルアミン
21.10 gの(R)-N-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-N-ベンジル-N-メチルアミン(実施例VIからの粗生成物)を200 mlのメタノールに溶解し、4.00 gのパラジウム/活性炭(10 % Pd)の存在下に周囲温度で水素の取り込みが終わるまで水素添加する。処理するために、触媒をろ別し、ろ液を回転蒸発器を用いて蒸発させる。薄黄色油状物が残り、これを精製せずに更に反応させる。
収量: 8.60 g (理論値の73 %)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 116 [M+H]+
実施例Vと同じように下記化合物が得られる。
(1) (S)-N-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-N-メチルアミン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 116 [M+H]+
(2) N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)メチル]-N-メチルアミン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 130 [M+H]+
【００４８】
実施例 VI
(R)-N-[( テトラヒドロフラン -2- イル ) メチル ]-N- ベンジル -N- メチルアミン
90 mlのテトラヒドロフラン中の24.60 gの(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸-N-ベンジル-N-メチルアミドの溶液を150 mlのテトラヒドロフラン中の17.00 gの水素化アルミニウムリチウムに滴下する。その反応混合液を2時間還流する。処理するために、それを氷浴中で0℃に冷却し、20 mlの水と10 mlの15N 水酸化ナトリウム溶液と混合し、更に20分間撹拌する。次にそれを硫酸マグネシウム層でろ過し、合計約500 mlのテトラヒドロフランで洗浄する。ろ液を減圧下で蒸発させ、黄色がかった油状物が残りそれを精製せずに更に反応させる。
収量: 21.10 g (理論値の92 %)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 206 [M+H]+
実施例VIと同じように下記化合物が得られる。
(1) (S)-N-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-N-ベンジル-N-メチルアミン
Rf 値: 0.20 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(2) N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)メチル]-N-ベンジル-N-メチルアミン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 220 [M+H]+
【００４９】
実施例 VII
(R)- テトラヒドロフラン -2- カルボン酸 -N- ベンジル -N- メチルアミド
25.30 gのN-ベンジル-N-メチルアミンを200 ml テトラヒドロフラン中の20.00 mlの(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸の溶液に添加する。次に合計67.10 gのO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートをバッチ式で冷却浴で冷却しながら添加してからその反応混合液を周囲温度で約48時間撹拌する。生成した沈殿を吸引ろ過し、ろ液を蒸発させ、水と混合し、ろ過する。得られたろ液を炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル抽出液を水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。黄色がかった油状物が残り、それを精製せずに更に反応させる。
収量: 24.60 g (理論値の54 %)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 220 [M+H]+
Rf 値: 0.62 (シリカゲル、酢酸エチル)
実施例VIIと同じように下記化合物が得られる。
(1) (S)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸-N-ベンジル-N-メチルアミド
質量スペクトル (ESI+): m/z = 242 [M+Na]+
Rf 値: 0.62 (シリカゲル、酢酸エチル)
(2) テトラヒドロピラン-4-カルボン酸-N-ベンジル-N-メチルアミド
（アミドカップリングはテトラヒドロフラン中の1,1'-カルボニルジイミダゾールで行われる。）
質量スペクトル (ESI+): m/z = 256 [M+Na]+
Rf 値: 0.45 (シリカゲル、酢酸エチル)
【００５０】
実施例 VIII
6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(テトラヒドロピラン-4- イル ) メトキシ ] キナゾリン 22.80 gの4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-[(テトラヒドロピラン-4-イル)メトキシ]キナゾリンを300 mlのテトラヒドロフラン中で3.50 g二酸化白金の存在下に周囲温度で計算量の水素が溶解するまで水素添加する。触媒をろ別し、ろ液を回転蒸発器を用いて蒸発させる。残留物をジエチルエーテルと撹拌し、吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、周囲温度で乾燥する。
収量: 19.95 g (理論値の93 %)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
融点: 221℃
実施例VIIIと同じように下記化合物が得られる。
(1) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
Rf 値: 0.11 (シリカゲル、酢酸エチル)
(2) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
Rf 値: 0.33 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
【００５１】
最終化合物の調製:
実施例 1
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン 4.70 mlの塩化オキサルを60 mlの塩化メチレン中の4.50 gのブロモクロトン酸の溶液に滴下する。次にN,N-ジメチルホルムアミド1滴を添加する。約30分後にガスの発生が止み、その反応混合液を回転蒸発器を用いて蒸発させる。粗ブロモクロトン酸クロリドを30 mlの塩化メチレンに溶解し、氷浴で冷却しながら150 mlのテトラヒドロフラン中の7.00 g の4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-アミノ-7-シクロプロピルメトキシキナゾリンと10.20 mlのヒューニッヒ塩基の溶液に滴下する。その反応混合液を氷浴で冷却しながら約1.5時間、次に周囲温度で更に2時間撹拌する。次に5.20 gのN-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミンを添加し、その反応混合液を周囲温度で一晩撹拌する。処理するために、それを塩化メチレンで希釈し、水で十分洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物を溶離液として酢酸エチル、次に酢酸エチル/メタノール (19:1)を用いたシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
収量: 5.07 g (理論値の51 %)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 512, 514 [M-H]-
Rf 値: 0.25 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
実施例1と同じように下記化合物が得られる。
【００５２】
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 468, 470 [M-H]-
Rf 値: 0.09 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 482, 484 [M-H]-
Rf 値: 0.11 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(3) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 532 [M-H]-
Rf 値: 0.40 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(4) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 502 [M-H]-
Rf 値: 0.20 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
【００５３】
(5) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 488 [M-H]-
Rf 値: 0.25 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(6) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 514 [M-H]-
Rf 値: 0.15 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(7) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 500 [M-H]-
Rf 値: 0.18 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
【００５４】
(8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(テトラヒドロフラン-3-イル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 538, 540 [M-H]-
Rf 値: 0.27 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 486, 488 [M+H]+
(10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 486, 488 [M+H]+
Rf 値: 0.45 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 5:1)
【００５５】
(11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
Rf 値: 0.55 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 5:1)
(12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
Rf 値: 0.60 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 5:1)
(13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
Rf 値: 0.50 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 5:1)
【００５６】
(14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
Rf 値: 0.31 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(15) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 446 [M+H]+
Rf 値: 0.11 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 588, 590 [M+H]+
Rf 値: 0.55 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
【００５７】
(17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+
Rf 値: 0.55 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1).
(18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
Rf 値: 0.25 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{(R)-N-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
融点: 149-153℃
【００５８】
(20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{(S)-N-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
Rf 値: 0.29 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(21) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 560 [M+H]+
Rf 値: 0.17 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 508, 510 [M-H]-
融点: 140℃
(23) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
Rf 値: 0.42 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
【００５９】
(24) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+
融点: 141℃
(25) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[(4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 530 [M+H]+
Rf 値: 0.32 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.5)
(26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{(R)-N-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+
融点: 117-121℃
【００６０】
(27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{(S)-N-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+
Rf 値: 0.32 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.5)
(28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロピラン-4-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+
Rf 値: 0.19 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 95:5:0.05)
(29) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロピラン-4-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 554, 556 [M-H]-
融点: 174℃
【００６１】
(30) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロピラン-4-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 602, 604 [M+H]+
融点: 100-102℃
(31) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
融点: 110-112℃
(32) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
Rf 値: 0.23 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
【００６２】
(33) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-エチル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
融点: 154-157℃
(34) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+
Rf 値: 0.34 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
(35) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
融点: 184-185℃
(36) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 512, 514 [M+H]+
Rf 値: 0.53 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.5)
【００６３】
(37) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-エチル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 512, 514 [M-H]-
Rf 値: 0.15 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
(38) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI-): m/z = 526, 528 [M-H]-
Rf 値: 0.27 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
(39) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
Rf 値: 0.31 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1).
上記実施例や文献から既知の他の方法と同じように下記化合物を調製することができる。
【００６４】
(1) 4-ベンジルアミノ-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピル-メトキシキナゾリン
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロピラン-4-イル)メトキシ]キナゾリン
(4) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[(4-{N-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-N-メチルアミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(5) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
(6) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
(7) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
【００６５】
実施例 2
75 mg の活性物質を含有するコーティング錠
1錠剤コアは下記成分を含有する:
Figure 0003827641
調製 :
活性物質とリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、指定された半量のステアリン酸マグネシウムとを混合する。打錠機で直径13 mmの未加工品を製造し、次に適切な機械でメッシュサイズが1.5 mmのスクリーンに篩過し、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を打錠機で圧縮して所望の形の錠剤にする。
コア重量: 230 mg
ダイ: 9 mm、凸面
このようにして製造した錠剤コアを実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムでコーティングする。仕上げたフィルムコーティング錠剤をみつろうで研磨する。
コーティング錠の重量: 245 mg
【００６６】
実施例 3
100 mg の活性物質を含有する錠剤
組成:
1錠は下記成分を含有する:
Figure 0003827641
調製法 :
活性物質、ラクトース、デンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩過(メッシュサイズ2.0 mm)し、ラック型乾燥器で50℃に乾燥した後、再び篩過(メッシュサイズ1.5 mm)し、滑沢剤を添加する。仕上げた混合物を圧縮して錠剤にする。
錠剤重量: 220 mg
直径: 10 mm、二平面、両面が切り子面であり、片面に刻み目がある。
【００６７】
実施例 4
150 mg の活性物質を含有する錠剤
組成:
1錠は下記成分を含有する:
Figure 0003827641
調製 :
ラクトース、コーンスターチ、シリカと混合した活性物質を20% ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズが1.5 mmのスクリーンに篩過する。45℃で乾燥した顆粒を同じスクリーンに篩過し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。その混合物から錠剤を圧縮する。
錠剤の重量: 300 mg
ダイ: 10 mm、平面
【００６８】
実施例 5
150 mg の活性物質を含有する硬ゼラチンカプセル剤
1カプセルは下記成分を含有する:
Figure 0003827641
調製 :
活性物質と賦形剤とを混合し、メッシュサイズが0.75 mmのスクリーンに篩過し、適切な装置を用いて均一に混合する。仕上げた混合物をサイズ1硬ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填: 約320 mg
カプセルシェル: サイズ1硬ゼラチンカプセル
【００６９】
実施例 6
150 mg の活性物質を含有する坐剤
1坐剤は下記成分を含有する:
Figure 0003827641
調製 :
坐剤塊を融解した後、活性物質をその中に均一に配分し、融解物を冷却した型に注入する。
【００７０】
実施例 7
50 mg の活性物質を含有する懸濁液
100 mlの懸濁液は下記成分を含有する:
活性物質 1.00 g
カルボキシメチルセルロース-Na塩 0.10 g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05 g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01 g
グルコース 10.00 g
グリセロール 5.00 g
70% ソルビトール溶液 20.00 g
香味剤 0.30 g
蒸留水 全量 100 ml
調製 :
蒸留水を70℃に加熱する。p-ヒドロキシ安息香酸メチルとp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロールとカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と共に撹拌しながら溶解する。その溶液を周囲温度に冷却し、活性物質を添加し、撹拌しながら均一に分散する。糖、ソルビトール溶液、香味剤を添加し溶解した後、 懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除去する。
5 mlの懸濁液は50 mgの活性物質を含有する
【００７１】
実施例 8
10 mg の活性物質を含有するアンプル
組成:
活性物質 10.0 mg
0.01 N塩酸 適量
再蒸留水 全量 2.0 ml
調製 :
活性物質を必要量の0.01 N HClに溶解し、食塩で等張にし、滅菌ろ過し、2 mlのアンプルに移す。
【００７２】
実施例 9
50 mg の活性物質を含有するアンプル
組成:
活性物質 50.0 mg
0.01 N塩酸 適量
再蒸留水 全量 10.0 ml
調製 :
活性物質を必要量の0.01 N HClに溶解し、食塩で等張にし、滅菌ろ過し、10 mlのアンプルに移す。
【００７３】
実施例 10
5 mg の活性物質を含有する粉末吸入用カプセル剤
1カプセルは下記を含有する:
Figure 0003827641
調製:
活性物質と吸入用ラクトースとを混合する。その混合物をカプセル製造機でカプセルに充填する(空のカプセの重量約50 mg)。
カプセルの重量: 70.0 mg
カプセルのサイズ = 3
【００７４】
実施例 11
2.5 mgの活性物質を含有する手持ち噴霧器の吸入用溶液
1スプレーは下記成分を含有する:
活性物質 2.500 mg
塩化ベンザルコニウム 0.001 mg
1N塩酸 適量
エタノール/水(50/50) 全量 15.000 mg
調製:
活性物質と塩化ベンザルコニウムをエタノール/水(50/50)に溶解する。その溶液のpHを1N塩酸で調整する。得られた溶液をろ過し、手持ち噴霧器(カードリッジ)に用いられる適切な容器に移す。
容器の内容量: 4.5 g

Claims (11)

  1. 下記一般式を有するキナゾリン誘導体、その互変異性体、立体異性体又は塩。
    Figure 0003827641
    （式中、Raは1-フェニルエチル基又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基であり、
    Rbはジメチルアミノ基、N-メチル-N-エチルアミノ基、N-メチル-N-イソプロピルアミノ基、N-メチル-N-シクロプロピルアミノ基、N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ基、ビス-(2-メトキシエチル)アミノ基、モルホリノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ基又はN-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ基であり、
    Rcはテトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イルメトキシ基 である。）
  2. 式中、Raが3-クロロ-4-フルオロフェニル基であり、
    Rbがジメチルアミノ基、N-メチル-N-エチルアミノ基、N-メチル-N-イソプロピルアミノ基又はN-メチル-N-シクロプロピルアミノ基であり、
    Rcがテトラヒドロフラン-3-イルオキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基である請求項1記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩。
  3. 請求項1記載の一般式Iの下記化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩。
    (a) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン、
    (b) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン、
    (c) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)キナゾリン、
    (d) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
    (e) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]キナゾリン、
    (f) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
    (g) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、又は
    (h) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン。
  4. 4-[(3- クロロ -4- フルオロフェニル ) アミノ ]-6-{[4-(N,N- ジメチルアミノ )-1- オキソ -2- ブテン -1- イル ] アミノ }-7-((S)- テトラヒドロフラン -3- イルオキシ ) キナゾリン、その互変異性体、立体異性体又は塩。
  5. 無機酸又は有機酸と請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物との生理的に許容しうる塩。
  6. 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又は請求項5記載の生理的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
  7. 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を含有する、良性又は悪性腫瘍治療用医薬組成物を製造するための前記化合物の使用。
  8. 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を含有する、気管支又は肺の疾患の予防又は治療用医薬組成物を製造するための前記化合物の使用。
  9. 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を含有する、胃腸管、胆管又は胆嚢の疾患の治療用医薬組成物を製造するための前記化合物の使用。
  10. 請求項1〜5のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、
    下記一般式
    Figure 0003827641
    （式中、RaとRcは請求項1で定義した通りである。）
    を有する化合物と下記一般式
    Figure 0003827641
    （式中、Rbは請求項1で定義した通りであり、
    Z1は脱離基又はヒドロキシ基である。）
    を有する化合物とを反応させること、
    及び / 又は
    このようにして得られた一般式 I の化合物をその立体異性体に分割すること及び/又は
    このようにして得られた一般式Iの化合物をその塩に変換すること
    を特徴とする、前記方法。
  11. 請求項 1 〜 5 のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、
    下記一般式
    Figure 0003827641
     （式中、 R a と R c は請求項 1 で定義した通りであり、
    Z 2 は脱離基である。）
    を有する化合物と下記一般式
    H - R b (V)
    （式中、 R b は請求項 1 で定義した通りである。）
    を有する化合物とを反応させること、
    及び / 又は
    このようにして得られた一般式 I の化合物をその立体異性体に分割すること及び / 又は
    このようにして得られた一般式 I の化合物をその塩に変換すること
    を特徴とする、前記方法。
JP2002551540A 2000-12-20 2001-12-12 キナゾリン誘導体、その医薬組成物、使用及び製法 Expired - Lifetime JP3827641B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10063435A DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2000-12-20 Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2001/014569 WO2002050043A1 (de) 2000-12-20 2001-12-12 Chinazolinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2004516283A JP2004516283A (ja) 2004-06-03
JP2004516283A5 JP2004516283A5 (ja) 2006-03-02
JP3827641B2 true JP3827641B2 (ja) 2006-09-27

Family

ID=7667887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002551540A Expired - Lifetime JP3827641B2 (ja) 2000-12-20 2001-12-12 キナゾリン誘導体、その医薬組成物、使用及び製法

Country Status (40)

Country Link
EP (2) EP2112140A1 (ja)
JP (1) JP3827641B2 (ja)
KR (1) KR100852102B1 (ja)
CN (1) CN1277822C (ja)
AR (1) AR040524A1 (ja)
AT (1) ATE430136T1 (ja)
AU (2) AU2002219174B2 (ja)
BE (1) BE2014C009I2 (ja)
BG (1) BG66139B1 (ja)
BR (1) BRPI0116266B8 (ja)
CA (1) CA2432428C (ja)
CY (2) CY1109290T1 (ja)
CZ (1) CZ302721B6 (ja)
DE (2) DE10063435A1 (ja)
DK (1) DK1345910T3 (ja)
EA (1) EA006317B1 (ja)
EE (1) EE05244B1 (ja)
ES (1) ES2326617T3 (ja)
FR (1) FR14C0009I2 (ja)
HK (1) HK1060571A1 (ja)
HR (1) HRP20030504B1 (ja)
HU (2) HU228874B1 (ja)
IL (2) IL156277A0 (ja)
LT (1) LTC1345910I2 (ja)
LU (1) LU92370I2 (ja)
ME (1) ME02777B (ja)
MX (1) MXPA03005559A (ja)
MY (1) MY136086A (ja)
NO (2) NO325672B1 (ja)
NZ (1) NZ526918A (ja)
PL (1) PL214798B1 (ja)
PT (1) PT1345910E (ja)
RS (1) RS50860B (ja)
SI (1) SI1345910T1 (ja)
SK (1) SK287573B6 (ja)
TW (1) TWI295992B (ja)
UA (1) UA74614C2 (ja)
UY (1) UY27078A1 (ja)
WO (1) WO2002050043A1 (ja)
ZA (1) ZA200304141B (ja)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA004981B1 (ru) 1999-06-21 2004-10-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
DE10307165A1 (de) * 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10334226A1 (de) * 2003-07-28 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
ES2374553T3 (es) * 2004-05-06 2012-02-17 Warner-Lambert Company Llc 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas.
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
KR100832594B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
EP1948179A1 (en) 2005-11-11 2008-07-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
EP2340837B1 (en) 2005-11-11 2017-03-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
EP1981863B1 (en) 2006-01-26 2012-10-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
RU2492864C2 (ru) 2006-09-18 2013-09-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ лечения рака, несущего мутации egfr
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EA200901041A1 (ru) 2007-02-06 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
EA019709B1 (ru) 2008-02-07 2014-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств
EP2303276B1 (en) 2008-05-13 2013-11-13 AstraZeneca AB Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
PE20100252A1 (es) 2008-06-06 2010-04-12 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
US8648191B2 (en) 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
CN102264745B (zh) * 2008-11-10 2015-07-22 财团法人卫生研究院 作为酪胺酸激酶抑制剂的稠合双环及多环嘧啶化合物
WO2010081817A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating colorectal cancer
WO2010130757A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
WO2010130758A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases
HUE044629T2 (hu) 2009-07-06 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Eljárás BIBW2992, annak sói, valamint e hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények szárítására
JP2013512882A (ja) 2009-12-07 2013-04-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング トリプルネガティブ乳癌の治療に使用するｂｉｂｗ２９９２
CN105037333A (zh) * 2009-12-21 2015-11-11 张强 新的喹唑啉衍生物
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
NO2608792T3 (ja) 2010-08-26 2018-03-10
EA024026B1 (ru) * 2010-11-25 2016-08-31 Рациофарм Гмбх Новые соли и полиморфные формы афатиниба
MX344302B (es) 2011-03-04 2016-12-13 Newgen Therapeutics Inc Compuestos de quinazolina sustituidos con alquino y metodos uso.
WO2012155339A1 (zh) * 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
CN102838590B (zh) * 2011-06-21 2014-07-09 苏州迈泰生物技术有限公司 氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
EP2753616A1 (en) 2011-10-06 2014-07-16 Ratiopharm GmbH Crystalline forms of afatinib di-maleate
CN103073539B (zh) * 2011-10-26 2016-05-11 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
AU2013210438B2 (en) 2012-01-17 2016-11-10 Astellas Pharma Inc. Pyrazine carboxamide compound
CN103772380A (zh) * 2012-10-23 2014-05-07 杨子娇 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途
US20150368230A1 (en) 2013-02-01 2015-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Radiolabeled quinazoline derivatives
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
DK2986304T3 (da) 2013-04-18 2022-04-04 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutisk sammensætning, fremgangsmåder til behandling og anvendelser deraf.
CN103254182A (zh) * 2013-05-10 2013-08-21 苏州明锐医药科技有限公司 一种阿法替尼的制备方法
CN103254183B (zh) * 2013-05-10 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼的制备方法
WO2014180271A1 (zh) * 2013-05-10 2014-11-13 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼及其中间体的制备方法
WO2014183560A1 (zh) * 2013-05-16 2014-11-20 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼及其中间体的制备方法
CN103242303B (zh) * 2013-05-16 2015-03-25 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼的制备方法
CN104513229A (zh) * 2013-09-28 2015-04-15 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN103755688B (zh) * 2013-12-24 2015-11-18 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种阿法替尼化合物的制备方法
US9242965B2 (en) * 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
EA031059B1 (ru) 2014-01-02 2018-11-30 Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх Кристаллическая форма альфа дималеата афатиниба
CN105315263B (zh) * 2014-07-30 2018-11-27 正大天晴药业集团股份有限公司 阿法替尼中间体的合成方法
EP3023421A1 (en) 2014-11-21 2016-05-25 Sandoz Ag Crystalline forms of afatinib dimaleate
CN105801568B (zh) 2015-01-15 2019-07-30 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物
RU2720810C2 (ru) * 2015-03-20 2020-05-13 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Соли производного хиназолина и способ их получения
CN105175400B (zh) * 2015-09-29 2018-04-10 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼中间体的制备方法
WO2017141271A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical composition of afatinib
CN106442793B (zh) * 2016-10-21 2019-05-24 河北神威药业有限公司 一种制备阿法替尼的中间体及其对映异构体的检测方法
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
CA3085593A1 (en) * 2017-12-18 2019-06-27 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
CN110437163A (zh) * 2018-05-03 2019-11-12 斯特恩格林公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶类化合物
MX2021003517A (es) 2018-09-25 2021-08-16 Black Diamond Therapeutics Inc Composiciones de inhibidor de tirosina quinasa, metodos de fabricacion y metodos de uso.
CN109265449B (zh) * 2018-11-07 2021-11-23 沈阳工业大学 Egfr和her2双靶点酪氨酸激酶抑制剂及制备方法和用途
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN109824657A (zh) * 2019-03-26 2019-05-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种二马来酸阿法替尼新晶型及其制备方法和应用
CN110590682A (zh) * 2019-10-14 2019-12-20 重庆医科大学 一种制备阿法替尼杂质的方法以及制备的杂质
US20210161897A1 (en) 2019-11-12 2021-06-03 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
MX2022008874A (es) 2020-01-20 2022-08-11 Astrazeneca Ab Inhibidores de la tirosina cinasa del receptor del factor de creciminto epidermico para el tratamiento del cancer.
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2023209084A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209086A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds for treating cancer
WO2024002938A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100503580C (zh) * 1996-04-12 2009-06-24 沃尼尔·朗伯公司 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
PL351619A1 (en) * 1999-02-27 2003-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transsduction mediated by tyrosine kinases
DE19911366A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19908567A1 (de) * 1999-02-27 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EA004981B1 (ru) * 1999-06-21 2004-10-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
ES2280375T3 (es) * 2000-04-08 2007-09-16 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion.

Also Published As

Publication number Publication date
EA200300671A1 (ru) 2004-06-24
EP1345910B1 (de) 2009-04-29
DE50114874D1 (de) 2009-06-10
NO325672B1 (no) 2008-07-07
YU49603A (sh) 2006-05-25
KR100852102B1 (ko) 2008-08-13
DE10063435A1 (de) 2002-07-04
LU92370I9 (ja) 2019-01-17
HRP20030504A2 (en) 2005-06-30
BRPI0116266B8 (pt) 2021-07-27
AU2002219174B2 (en) 2007-09-06
CN1481370A (zh) 2004-03-10
SI1345910T1 (sl) 2009-08-31
EE200300300A (et) 2003-10-15
AR040524A1 (es) 2005-04-13
KR20030071787A (ko) 2003-09-06
ES2326617T3 (es) 2009-10-16
SK7712003A3 (en) 2003-10-07
DK1345910T3 (da) 2009-07-20
PL361798A1 (en) 2004-10-04
PL214798B1 (pl) 2013-09-30
NO20032726L (no) 2003-06-16
FR14C0009I1 (fr) 2014-03-07
CY1109290T1 (el) 2014-07-02
MEP59508A (en) 2011-05-10
CY2014008I1 (el) 2014-07-02
HUP0301852A3 (en) 2008-03-28
PT1345910E (pt) 2009-07-14
BRPI0116266B1 (pt) 2017-10-31
UA74614C2 (en) 2006-01-16
EA006317B1 (ru) 2005-10-27
ME02777B (me) 2011-10-10
LTPA2014005I1 (lt) 2022-05-25
EE05244B1 (et) 2009-12-15
ES2326617T9 (es) 2014-09-10
CY2014008I2 (el) 2015-12-09
NO2014003I1 (no) 2014-06-02
HK1060571A1 (en) 2004-08-13
MY136086A (en) 2008-08-29
CZ20031930A3 (cs) 2003-10-15
HUS1400005I1 (hu) 2017-08-28
MXPA03005559A (es) 2004-10-14
LTC1345910I2 (lt) 2022-06-10
HU228874B1 (en) 2013-06-28
WO2002050043A1 (de) 2002-06-27
IL156277A0 (en) 2004-01-04
TWI295992B (en) 2008-04-21
NO20032726D0 (no) 2003-06-16
ATE430136T1 (de) 2009-05-15
CA2432428C (en) 2009-09-01
FR14C0009I2 (fr) 2014-11-14
AU1917402A (en) 2002-07-01
CA2432428A1 (en) 2002-06-27
SK287573B6 (sk) 2011-03-04
LU92370I2 (fr) 2014-03-31
ZA200304141B (en) 2004-04-15
HUP0301852A2 (hu) 2003-09-29
BR0116266A (pt) 2004-02-17
IL156277A (en) 2009-12-24
CZ302721B6 (cs) 2011-09-21
NZ526918A (en) 2006-11-30
CN1277822C (zh) 2006-10-04
RS50860B (sr) 2010-08-31
EP1345910B9 (de) 2014-06-04
BG107929A (bg) 2005-01-31
EP1345910A1 (de) 2003-09-24
BE2014C009I2 (ja) 2021-02-04
UY27078A1 (es) 2002-07-31
EP2112140A1 (de) 2009-10-28
NO2014003I2 (no) 2015-10-19
HRP20030504B1 (en) 2011-09-30
JP2004516283A (ja) 2004-06-03
BG66139B1 (bg) 2011-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3827641B2 (ja) キナゾリン誘導体、その医薬組成物、使用及び製法
US7019012B2 (en) Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP4834282B2 (ja) 二環式複素環、それを含む医薬組成物、その使用及びその製造方法
JP3686610B2 (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、使用及び調製方法
JP3754617B2 (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び製法
JP4527406B2 (ja) 二環式ヘテロ環化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製造方法
JP4468305B2 (ja) 二環式複素環、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの製造方法
JP2009506990A (ja) 二環式複素環、これら化合物を含む医薬、それらの使用及びそれらの製造方法
JP2004507537A (ja) キナゾリン化合物、この化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその調製方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060111

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20060111

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20060131

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060220

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060330

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060515

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060519

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20060626

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20060704

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 3827641

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100714

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100714

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110714

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120714

Year of fee payment: 6

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130714

Year of fee payment: 7

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250