JP3521145B2 - 免疫調節剤，細胞接着阻害剤および自己免疫疾患の治療・予防剤 - Google Patents
免疫調節剤，細胞接着阻害剤および自己免疫疾患の治療・予防剤Info
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- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
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- C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、一般式［１］
「式中、R1は、ハロゲン原子で置換されていてもよいア
ルキル、アルケニルまたはアリール基を;R2は、水素原
子、アルキル基またはアシル基を;R3は、水素原子、ハ
ロゲン原子、シアノ基、アジド基、カルボキシル基、ヒ
ドロキシル基、ホルミル基もしくはアルコキシカルボニ
ル基または置換されていてもよいアルキル、アルコキ
シ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバモイル、アミ
ノもしくはフェニル基を;R4は、水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アシル基、
ヒドロキシル基もしくはアルコキシカルボニル基または
置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルキル
チオ、フェニルチオ、アルキニル、アルケニル、スルフ
ァモイル、アルカンスルフィニル、アルカンスルホニ
ル、アミジノ、フェニルもしくは複素環式基、または式 もしくは式 （式中、R6は、水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基も
しくはアルコキシカルボニル基または置換されていても
よいアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、ア
シル、カルバモイル、アルカンスルホニル、イミノメチ
ルもしくはアミジノ基を;R7は、水素原子、置換されて
いてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、シクロア
ルキルもしくは複素環式基を示すかまたはR6とR7が隣接
する窒素原子と一緒になって３〜７員環の置換されてい
てもよい複素環式基を示す。）で表わされる基を;R
5は、置換されていてもよいフェニル、チエニル、フリ
ルまたはピリジル基を;Zは、酸素原子、硫黄原子または
イミノ基を；および破線は、単結合または二重結合を示
す。」 で表わされる4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体ま
たはその塩を有効成分とする慢性関節リウマチの治療・
予防剤に関する。
ルキル、アルケニルまたはアリール基を;R2は、水素原
子、アルキル基またはアシル基を;R3は、水素原子、ハ
ロゲン原子、シアノ基、アジド基、カルボキシル基、ヒ
ドロキシル基、ホルミル基もしくはアルコキシカルボニ
ル基または置換されていてもよいアルキル、アルコキ
シ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバモイル、アミ
ノもしくはフェニル基を;R4は、水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アシル基、
ヒドロキシル基もしくはアルコキシカルボニル基または
置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルキル
チオ、フェニルチオ、アルキニル、アルケニル、スルフ
ァモイル、アルカンスルフィニル、アルカンスルホニ
ル、アミジノ、フェニルもしくは複素環式基、または式 もしくは式 （式中、R6は、水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基も
しくはアルコキシカルボニル基または置換されていても
よいアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、ア
シル、カルバモイル、アルカンスルホニル、イミノメチ
ルもしくはアミジノ基を;R7は、水素原子、置換されて
いてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、シクロア
ルキルもしくは複素環式基を示すかまたはR6とR7が隣接
する窒素原子と一緒になって３〜７員環の置換されてい
てもよい複素環式基を示す。）で表わされる基を;R
5は、置換されていてもよいフェニル、チエニル、フリ
ルまたはピリジル基を;Zは、酸素原子、硫黄原子または
イミノ基を；および破線は、単結合または二重結合を示
す。」 で表わされる4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体ま
たはその塩を有効成分とする慢性関節リウマチの治療・
予防剤に関する。
背景技術
自己免疫疾患は、自己抗原に対する自己抗体や細胞性
免疫などの免疫応答が原因となって起こる疾患の総称で
あり、たとえば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマー
トデス、強皮症、混合性結合組織症、結節性多発動脈
炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、シューグレン症候群、ベー
チェット症、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、橋本
病、乾癬、原発性粘液水腫、悪性貧血、重症筋無力症、
潰瘍性大腸炎、慢性活動性胆炎、自己免疫性溶血性貧血
および特発性血小板減少性紫斑病などが挙げられる。自
己免疫疾患の発症機序については、遺伝的要因や環境因
子がその根底にあり、ウイルス感染などが引き金とな
り、免疫異常を通して発症するものと考えられている。
従来、このような疾患の治療には非ステロイド性抗炎症
剤などによる炎症症状の抑制といった対症療法が主とし
て行われてきたが、その有効性については限界があり、
本質的な治療には至っていないのが現状である。一方、
ステロイド性抗炎症剤は比較的有効な薬剤とされている
が、副作用の点で使用が制限されている。このような状
況下で、最近は免疫調節作用および／または細胞接着阻
害作用に基づいて免疫異常および細胞接着の異常亢進を
改善するという原因療法により近づいた療法が注目され
るようになってきており、免疫調節作用を有する薬剤と
して、たとえば、アニュアル・レポーツ・イン・メディ
シーナル・ケミストリー（Annu.Rep.Med.Chem.）、第21
巻、第201−210頁（1986年）には、Ｄ−ペニシラミンや
スルファサラジンなどが挙げられている。また、細胞接
着分子の細胞表面への発現を抑制する薬物は、自己免疫
疾患の治療に有用であると期待されている［アルスリテ
ィス・アンド・リウマチズム（Arthritis and Rheumati
sm）、第36巻、第２号、第147−157頁（1993年）；臨床
免疫、第26巻、第２号、第190−197頁（1994年）］。
免疫などの免疫応答が原因となって起こる疾患の総称で
あり、たとえば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマー
トデス、強皮症、混合性結合組織症、結節性多発動脈
炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、シューグレン症候群、ベー
チェット症、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、橋本
病、乾癬、原発性粘液水腫、悪性貧血、重症筋無力症、
潰瘍性大腸炎、慢性活動性胆炎、自己免疫性溶血性貧血
および特発性血小板減少性紫斑病などが挙げられる。自
己免疫疾患の発症機序については、遺伝的要因や環境因
子がその根底にあり、ウイルス感染などが引き金とな
り、免疫異常を通して発症するものと考えられている。
従来、このような疾患の治療には非ステロイド性抗炎症
剤などによる炎症症状の抑制といった対症療法が主とし
て行われてきたが、その有効性については限界があり、
本質的な治療には至っていないのが現状である。一方、
ステロイド性抗炎症剤は比較的有効な薬剤とされている
が、副作用の点で使用が制限されている。このような状
況下で、最近は免疫調節作用および／または細胞接着阻
害作用に基づいて免疫異常および細胞接着の異常亢進を
改善するという原因療法により近づいた療法が注目され
るようになってきており、免疫調節作用を有する薬剤と
して、たとえば、アニュアル・レポーツ・イン・メディ
シーナル・ケミストリー（Annu.Rep.Med.Chem.）、第21
巻、第201−210頁（1986年）には、Ｄ−ペニシラミンや
スルファサラジンなどが挙げられている。また、細胞接
着分子の細胞表面への発現を抑制する薬物は、自己免疫
疾患の治療に有用であると期待されている［アルスリテ
ィス・アンド・リウマチズム（Arthritis and Rheumati
sm）、第36巻、第２号、第147−157頁（1993年）；臨床
免疫、第26巻、第２号、第190−197頁（1994年）］。
一般式［１］の4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導
体またはその塩は、既知化合物であり、抗炎症作用、解
熱鎮痛作用、抗関節炎作用および抗アレルギー作用を有
すること（特開平２−49778号）およびインターロイキ
ン１および６の産生抑制作用を発揮し、インターロイキ
ン１および６の産生異常が原因となる症状の予防および
治療に有用であること［ジャーナル・オブ・ファルマコ
ビオ・ダイナミックス（J.Pharmacobio−Dyn.）、第15
巻、第649−655頁（1992年）］が知られている。
体またはその塩は、既知化合物であり、抗炎症作用、解
熱鎮痛作用、抗関節炎作用および抗アレルギー作用を有
すること（特開平２−49778号）およびインターロイキ
ン１および６の産生抑制作用を発揮し、インターロイキ
ン１および６の産生異常が原因となる症状の予防および
治療に有用であること［ジャーナル・オブ・ファルマコ
ビオ・ダイナミックス（J.Pharmacobio−Dyn.）、第15
巻、第649−655頁（1992年）］が知られている。
本発明の目的は、慢性関節リウマチの治療・予防剤を
提供することである。
提供することである。
発明の開示
このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を
行った結果、一般式［１］の4H−ベンゾピラン−４−オ
ン誘導体またはその塩が、上記目的を達成することを見
出し、本発明を完成するに至った。
行った結果、一般式［１］の4H−ベンゾピラン−４−オ
ン誘導体またはその塩が、上記目的を達成することを見
出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明の医薬に関する化合物について詳述す
る。
る。
本明細書において各用語は、特にことわらない限り、
以下の意味を有する。
以下の意味を有する。
アルキル基とは、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、
tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオ
クチルなどのようなC1-8アルキル基を；シクロアルキル
基とは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル
などのような、C3-8シクロアルキル基を；アルケニル基
とは、好ましくは、ビニル、アリル、１−プロペニルお
よび１−ブテニルなどのようなC2-8アルケニル基を；ア
ルコキシ基とは、−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上
記したアルキル基を示す。）を；アシル基とは、好まし
くは、ホルミル基またはアセチル、プロピオニルおよび
ブチリル基などのようなC2-8アルカノイル基またはメト
キシサリルおよびエトキシサリルなどのアルコキシオキ
サリル基、シクロヘキサンカルボニルのようなC3-8シク
ロアルカンカルボニル基またはベンゾイル基のようなア
ロイル基などを；アルコキシカルボニル基とは、−COO
−アルキル基（アルキル基は、上記したアルキル基を示
す。）を；アルコキシカルボニルアミノ基とは、−NHCO
O−アルキル基（アルキル基は、上記したアルキル基を
示す。）を；ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子およびヨウ素原子などを；アルキルチオ基
とは、−Ｓ−アルキル基（アルキル基は、上記したアル
キル基を示す。）を；アルカンスルフィニル基とは、好
ましくは、メタンスルフィニルおよびエタンスルフィニ
ルなどのC1-8アルカンスルフィニル基を；アルカンスル
ホニル基とは、好ましくは、メタンスルホニルおよびエ
タンスルホニルなどのC1-8アルカンスルホニル基を；ア
リール基とは、好ましくは、フェニルおよびナフチルな
どの基を；アシルアミノ基とは、−NH−アシル基（アシ
ル基は、上記したと同様の意味を有する。）を；アルキ
ルアミノ基とは、−NH−アルキル基（アルキル基は、上
記したアルキル基を示す。）を；ジアルキルアミノ基と
は、−Ｎ（アルキル）２基（アルキル基は、上記したア
ルキル基を示す。）を；ハロアルキル基とは、好ましく
は、クロロメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、
トリフルオロメチル、ジクロロエチルおよびトリクロロ
エチルなどのようなハロ−C1-8アルキル基を；アルキニ
ル基とは、好ましくは、エチニルおよび２−プロピニル
などのようなC2-8アルキニル基を；複素環式基とは、好
ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリ
ル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、
1,3,4−チアジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,
2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニ
ル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,3,
4−テトラヒドロキノリン、1,2,4−トリアジニル、イミ
ダゾ［1,2−ｂ］［1,2,4］トリアジニル、ピロリジニ
ル、モルホリニルおよびキヌクリジニルなどのような酸
素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくと
も１つの異項原子を含有する４〜６員または縮合複合環
式基を示す。また、本明細書において”低級”とは、炭
素数５以下の基を示す。
プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、
tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオ
クチルなどのようなC1-8アルキル基を；シクロアルキル
基とは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル
などのような、C3-8シクロアルキル基を；アルケニル基
とは、好ましくは、ビニル、アリル、１−プロペニルお
よび１−ブテニルなどのようなC2-8アルケニル基を；ア
ルコキシ基とは、−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上
記したアルキル基を示す。）を；アシル基とは、好まし
くは、ホルミル基またはアセチル、プロピオニルおよび
ブチリル基などのようなC2-8アルカノイル基またはメト
キシサリルおよびエトキシサリルなどのアルコキシオキ
サリル基、シクロヘキサンカルボニルのようなC3-8シク
ロアルカンカルボニル基またはベンゾイル基のようなア
ロイル基などを；アルコキシカルボニル基とは、−COO
−アルキル基（アルキル基は、上記したアルキル基を示
す。）を；アルコキシカルボニルアミノ基とは、−NHCO
O−アルキル基（アルキル基は、上記したアルキル基を
示す。）を；ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子およびヨウ素原子などを；アルキルチオ基
とは、−Ｓ−アルキル基（アルキル基は、上記したアル
キル基を示す。）を；アルカンスルフィニル基とは、好
ましくは、メタンスルフィニルおよびエタンスルフィニ
ルなどのC1-8アルカンスルフィニル基を；アルカンスル
ホニル基とは、好ましくは、メタンスルホニルおよびエ
タンスルホニルなどのC1-8アルカンスルホニル基を；ア
リール基とは、好ましくは、フェニルおよびナフチルな
どの基を；アシルアミノ基とは、−NH−アシル基（アシ
ル基は、上記したと同様の意味を有する。）を；アルキ
ルアミノ基とは、−NH−アルキル基（アルキル基は、上
記したアルキル基を示す。）を；ジアルキルアミノ基と
は、−Ｎ（アルキル）２基（アルキル基は、上記したア
ルキル基を示す。）を；ハロアルキル基とは、好ましく
は、クロロメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、
トリフルオロメチル、ジクロロエチルおよびトリクロロ
エチルなどのようなハロ−C1-8アルキル基を；アルキニ
ル基とは、好ましくは、エチニルおよび２−プロピニル
などのようなC2-8アルキニル基を；複素環式基とは、好
ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリ
ル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、
1,3,4−チアジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,
2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニ
ル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,3,
4−テトラヒドロキノリン、1,2,4−トリアジニル、イミ
ダゾ［1,2−ｂ］［1,2,4］トリアジニル、ピロリジニ
ル、モルホリニルおよびキヌクリジニルなどのような酸
素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくと
も１つの異項原子を含有する４〜６員または縮合複合環
式基を示す。また、本明細書において”低級”とは、炭
素数５以下の基を示す。
一般式［１］において、R6とR7が隣接する窒素原子と
一緒になって３〜７員環の複素環式基を形成する場合、
その複素環式基としては、たとえば、アゼチジン−１−
イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルお
よびピロール−１−イルなどのような３〜７員環の含窒
素複素環式基が挙げられる。
一緒になって３〜７員環の複素環式基を形成する場合、
その複素環式基としては、たとえば、アゼチジン−１−
イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルお
よびピロール−１−イルなどのような３〜７員環の含窒
素複素環式基が挙げられる。
また、R3におけるアルキル、アルコキシ、フェノキ
シ、シクロアルキル、カルバモイル、アミノおよびフェ
ニル基;R4におけるアルキル、アルコキシ、アルキルチ
オ、フェニルチオ、アルキニル、アルケニル、スルファ
モイル、アルカンスルフィニル、アルカンスルホニル、
アミジノ、フェニルおよび複素環式基;R6におけるアル
キル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、アシル、カ
ルバモイル、アルカンスルホニル、イミノメチルおよび
アミジノ基;R7におけるアルキル、アルコキシ、フェニ
ル、シクロアルキルおよび複素環式基;R6とR7が隣接す
る窒素原子と一緒になって形成される３〜７員環の複素
環式基並びにR5におけるフェニル、チエニル、フリルお
よびピリジル基は、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキ
ルチオ、フェノキシ、カルボキシル、アシル、アルコキ
シカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、シア
ノ、アルカンスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、
アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルキル、シクロアルキル、オキソ、ニトロ、ハロアルキ
ル、アミノ、フェニル、アルコキシカルボニルアミノ、
ヒドロキシイミノおよび複素環式基から選ばれる一種以
上の置換基で置換されていてもよい。
シ、シクロアルキル、カルバモイル、アミノおよびフェ
ニル基;R4におけるアルキル、アルコキシ、アルキルチ
オ、フェニルチオ、アルキニル、アルケニル、スルファ
モイル、アルカンスルフィニル、アルカンスルホニル、
アミジノ、フェニルおよび複素環式基;R6におけるアル
キル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、アシル、カ
ルバモイル、アルカンスルホニル、イミノメチルおよび
アミジノ基;R7におけるアルキル、アルコキシ、フェニ
ル、シクロアルキルおよび複素環式基;R6とR7が隣接す
る窒素原子と一緒になって形成される３〜７員環の複素
環式基並びにR5におけるフェニル、チエニル、フリルお
よびピリジル基は、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキ
ルチオ、フェノキシ、カルボキシル、アシル、アルコキ
シカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、シア
ノ、アルカンスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、
アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルキル、シクロアルキル、オキソ、ニトロ、ハロアルキ
ル、アミノ、フェニル、アルコキシカルボニルアミノ、
ヒドロキシイミノおよび複素環式基から選ばれる一種以
上の置換基で置換されていてもよい。
一般式［１］の4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導
体の塩としては、医薬として許容される塩、たとえば、
ナトリウムおよびカリウムなどのようなアルカリ金属と
の塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのようなアル
カリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチルアミ
ンおよびピリジンなどのような有機アミン類との塩；リ
ジン、アルギニンおよびオルニチンなどのようなアミノ
酸との塩；塩酸、臭化水素酸および硫酸などのような鉱
酸との塩；フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸およびクエ
ン酸などのような有機カルボン酸との塩；並びにメタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフタレン
ジスルホン酸などのようなスルホン酸との塩などが挙げ
られる。
体の塩としては、医薬として許容される塩、たとえば、
ナトリウムおよびカリウムなどのようなアルカリ金属と
の塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのようなアル
カリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチルアミ
ンおよびピリジンなどのような有機アミン類との塩；リ
ジン、アルギニンおよびオルニチンなどのようなアミノ
酸との塩；塩酸、臭化水素酸および硫酸などのような鉱
酸との塩；フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸およびクエ
ン酸などのような有機カルボン酸との塩；並びにメタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフタレン
ジスルホン酸などのようなスルホン酸との塩などが挙げ
られる。
一般式［１］の4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導
体またはその塩は、さらに、異性体（幾何異性体および
光学異性体）、水和物、溶媒和物および結晶形を包含す
るものである。
体またはその塩は、さらに、異性体（幾何異性体および
光学異性体）、水和物、溶媒和物および結晶形を包含す
るものである。
一般式［１］の4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導
体またはその塩は、特開平２−49778号公報に記載され
た方法などによって製造することができる。
体またはその塩は、特開平２−49778号公報に記載され
た方法などによって製造することができる。
本発明の薬剤は、常法によりカプセル剤、散剤、顆粒
剤、丸剤、錠剤、懸濁剤、乳剤、液剤、軟膏剤、注射
剤、シロップ剤または坐剤として経口または非経口で投
与することができる。また、投与方法、投与量および投
与回数は患者の年齢および症状に応じて適宜増減される
が、通常成人に対して１日約5.0〜1000mgを１回から数
回に分割して投与すればよい。
剤、丸剤、錠剤、懸濁剤、乳剤、液剤、軟膏剤、注射
剤、シロップ剤または坐剤として経口または非経口で投
与することができる。また、投与方法、投与量および投
与回数は患者の年齢および症状に応じて適宜増減される
が、通常成人に対して１日約5.0〜1000mgを１回から数
回に分割して投与すればよい。
本発明の慢性関節リウマチの治療・予防剤の有効成分
である4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体の化合物
中、R1がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル
基;R2が水素原子;R3が水素原子または置換されていても
よいアルキル基;R4が水素原子、カルボキシル基、置換
されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよ
いアシルアミノ基またはカルバモイル基;R5が置換され
ていてもよいフェニル基;Zが酸素原子またはイミノ基；
および破線が二重結合である化合物が好ましく、さらに
R1がアルキル基;R2が水素原子;R3が水素原子;R4が置換
されていてもよいアシルアミノ基;Zが酸素原子;R5が置
換されていてもよいフェニル基;Zが酸素原子；および破
線が二重結合である化合物が好ましい。
である4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体の化合物
中、R1がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル
基;R2が水素原子;R3が水素原子または置換されていても
よいアルキル基;R4が水素原子、カルボキシル基、置換
されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよ
いアシルアミノ基またはカルバモイル基;R5が置換され
ていてもよいフェニル基;Zが酸素原子またはイミノ基；
および破線が二重結合である化合物が好ましく、さらに
R1がアルキル基;R2が水素原子;R3が水素原子;R4が置換
されていてもよいアシルアミノ基;Zが酸素原子;R5が置
換されていてもよいフェニル基;Zが酸素原子；および破
線が二重結合である化合物が好ましい。
本発明の慢性関節リウマチの治療・予防剤の有効成分
である4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体の代表的
化合物は、以下のとおりである。
である4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体の代表的
化合物は、以下のとおりである。
1. ３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ
−６−フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン 2. ７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−4H
−１−ベンゾピラン−４−オン 3. ６−（2,4−ジフルオロフェノキシ）−７−メチル
スルホニルアミノ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン 4. ３−カルバモイル−７−メチルスルホニルアミノ−
６−フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン 5. ３−カルバモイル−２−メチル−７−メチルスルホ
ニルアミノ−６−フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−
４−オン 6. ３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル）アミノ−７−メ
チルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−4H−１−ベン
ゾピラン−４−オン 7. ３−カルボキシ−７−メチルスルホニルアミノ−６
−フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン 8. ３−メチルチオ−７−メチルスルホニルアミノ−６
−フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン 9. ６−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−３−ホ
ルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−4H−１−
ベンゾピラン−４−オン 10. ３−カルバモイル−６−（2,4−ジフルオロフェニ
ルアミノ）−７−メチルスルホニルアミノ）−4H−１−
ベンゾピラン−４−オン 11. ２−メチル−７−メチルスルホニルアミノ−６−
フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン 12. ６−（２−フルオロフェニルアミノ）−３−ホル
ミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−4H−１−ベ
ンゾピラン−４−オン つぎに、本発明の慢性関節リウマチの治療・予防剤の
薬理作用について試験例を挙げて説明する。
−６−フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン 2. ７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−4H
−１−ベンゾピラン−４−オン 3. ６−（2,4−ジフルオロフェノキシ）−７−メチル
スルホニルアミノ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン 4. ３−カルバモイル−７−メチルスルホニルアミノ−
６−フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン 5. ３−カルバモイル−２−メチル−７−メチルスルホ
ニルアミノ−６−フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−
４−オン 6. ３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル）アミノ−７−メ
チルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−4H−１−ベン
ゾピラン−４−オン 7. ３−カルボキシ−７−メチルスルホニルアミノ−６
−フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン 8. ３−メチルチオ−７−メチルスルホニルアミノ−６
−フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン 9. ６−（2,4−ジフルオロフェニルアミノ）−３−ホ
ルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−4H−１−
ベンゾピラン−４−オン 10. ３−カルバモイル−６−（2,4−ジフルオロフェニ
ルアミノ）−７−メチルスルホニルアミノ）−4H−１−
ベンゾピラン−４−オン 11. ２−メチル−７−メチルスルホニルアミノ−６−
フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン 12. ６−（２−フルオロフェニルアミノ）−３−ホル
ミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−4H−１−ベ
ンゾピラン−４−オン つぎに、本発明の慢性関節リウマチの治療・予防剤の
薬理作用について試験例を挙げて説明する。
なお、以下の試験例における被験化合物は、上記した
化合物番号で示す。
化合物番号で示す。
試験例１ 遅延型アレルギー反応に対する作用
シクロホスファミド前処置による免疫亢進状態におけ
るマウス遅延型アレルギー反応は、ピー・エッチ・ラグ
ランジェ（P.H.Lagrange）らの方法［ジャーナル・オブ
・エキスペリメンタル・メディシン（J.Exp.Med.）、第
139巻、第1529−1539頁（1974年）］を参考にして行っ
た。すなわち、BALB/c系雄性マウス（８週齢、１群６匹
から８匹）に、シクロホスファミド75mg/kgを腹腔内投
与し、４日後尾静脈内に羊赤血球浮遊液（５×107個/m
l）0.2mlを注射して感作した。感作３日後、羊赤血球浮
遊液（８×109個/ml）0.05mlを左後肢足蹠皮内に注射
し、遅延型アレルギー反応を惹起した。24時間後動物を
屠殺し、両後肢を踝部で切断後各々の重量を測定し、惹
起足（左後肢）と非惹起足（右後肢）の差を足浮腫両
（mg）とした。対照群の足浮腫両との比較から各被験化
合物投与群の足浮遊抑制率を求めた。被験化合物は、0.
5％（W/V）カルボキシメチルセルロース（CMC）溶液に
懸濁し、感作２日前より１日１回、５日間経口投与し
た。対照群には、被験化合物の代わりに0.5％CMC溶液を
投与した。
るマウス遅延型アレルギー反応は、ピー・エッチ・ラグ
ランジェ（P.H.Lagrange）らの方法［ジャーナル・オブ
・エキスペリメンタル・メディシン（J.Exp.Med.）、第
139巻、第1529−1539頁（1974年）］を参考にして行っ
た。すなわち、BALB/c系雄性マウス（８週齢、１群６匹
から８匹）に、シクロホスファミド75mg/kgを腹腔内投
与し、４日後尾静脈内に羊赤血球浮遊液（５×107個/m
l）0.2mlを注射して感作した。感作３日後、羊赤血球浮
遊液（８×109個/ml）0.05mlを左後肢足蹠皮内に注射
し、遅延型アレルギー反応を惹起した。24時間後動物を
屠殺し、両後肢を踝部で切断後各々の重量を測定し、惹
起足（左後肢）と非惹起足（右後肢）の差を足浮腫両
（mg）とした。対照群の足浮腫両との比較から各被験化
合物投与群の足浮遊抑制率を求めた。被験化合物は、0.
5％（W/V）カルボキシメチルセルロース（CMC）溶液に
懸濁し、感作２日前より１日１回、５日間経口投与し
た。対照群には、被験化合物の代わりに0.5％CMC溶液を
投与した。
その結果を表１に示す。
表１から明らかなように、被験化合物は、免疫亢進状
態における遅延型アレルギー反応をステロイド剤である
プレドニゾロンと同様、明らかに抑制し、この作用は、
Ｄ−ペニシラミンやスルファサラジンより強い。
態における遅延型アレルギー反応をステロイド剤である
プレドニゾロンと同様、明らかに抑制し、この作用は、
Ｄ−ペニシラミンやスルファサラジンより強い。
試験例２ 抗体産生応答［hemolytic plaque forming c
ell（PFC）応答］に対する作用 BDF1系雄性マウス（１群６匹から７匹）に２×106も
しくは２×108個の羊赤血球を静脈内注射して感作し
た。感作後４日目に脾臓を摘出し、エヌ・ケー・ジェー
ン（N.K.Jerne）らの方法［サイエンス（Science）、第
140巻、第405頁（1963年）］に従って、カニンガム（Cu
nningham）らの方法［イムノロギー（Immunology）、第
14巻、第599頁（1968年）］により、抗体産生応答［hem
olytic plaque forming cell（PFC）応答］数を測定し
た。各群について脾臓組織当たりのPFC数を求め、対照
群のPFC数に対する割合（％）を算出した。被験化合物
は、0.5％（W/V）CMC溶液に懸濁し、感作の前後、３日
間にわたり１日１回経口投与した。対照群には、被験化
合物の代わりに0.5％CMC溶液を投与した。
ell（PFC）応答］に対する作用 BDF1系雄性マウス（１群６匹から７匹）に２×106も
しくは２×108個の羊赤血球を静脈内注射して感作し
た。感作後４日目に脾臓を摘出し、エヌ・ケー・ジェー
ン（N.K.Jerne）らの方法［サイエンス（Science）、第
140巻、第405頁（1963年）］に従って、カニンガム（Cu
nningham）らの方法［イムノロギー（Immunology）、第
14巻、第599頁（1968年）］により、抗体産生応答［hem
olytic plaque forming cell（PFC）応答］数を測定し
た。各群について脾臓組織当たりのPFC数を求め、対照
群のPFC数に対する割合（％）を算出した。被験化合物
は、0.5％（W/V）CMC溶液に懸濁し、感作の前後、３日
間にわたり１日１回経口投与した。対照群には、被験化
合物の代わりに0.5％CMC溶液を投与した。
その結果を表２に示す。
ａ）数字は平均±S.E.を表す。
表２から明らかなように、本被験化合物は、至適感作
条件（２×108個感作）ではPFC数を明らかに減少させ、
低感作条件（２×106個感作）では増加作用を示した。
この結果から、本被験化合物は、異常に亢進した免疫応
答を抑制し、低反応性の応答を増強するという免疫調節
作用を有することが明らかである。
条件（２×108個感作）ではPFC数を明らかに減少させ、
低感作条件（２×106個感作）では増加作用を示した。
この結果から、本被験化合物は、異常に亢進した免疫応
答を抑制し、低反応性の応答を増強するという免疫調節
作用を有することが明らかである。
試験例３ 実験的アレルギー性脳脊髄炎に対する作用
実験的アレルギー性脳脊髄炎（experimental allergi
c encephalomyelitis:EAE）は、細胞性免疫を介する病
態モデルで、ヒトの多発性硬化症の動物モデルとして広
く利用されている。本試験ではLewis系雌性ラット（１
群５匹）を用い、出口らの方法［脳神経、第42巻、第39
1−397頁（1990年）］に従って、EAEを誘発した。すな
わち、モルモットの脊髄の50％ホモジネート液と完全フ
ロインド・アジュバント（Freund's Adjuvant）の等量
エマルジョン0.1mlをラットの両後肢に皮下注射して感
作した。感作当日から連日、動物の臨床症状を観察し、
その症状の程度を以下のようにスコア化した。
c encephalomyelitis:EAE）は、細胞性免疫を介する病
態モデルで、ヒトの多発性硬化症の動物モデルとして広
く利用されている。本試験ではLewis系雌性ラット（１
群５匹）を用い、出口らの方法［脳神経、第42巻、第39
1−397頁（1990年）］に従って、EAEを誘発した。すな
わち、モルモットの脊髄の50％ホモジネート液と完全フ
ロインド・アジュバント（Freund's Adjuvant）の等量
エマルジョン0.1mlをラットの両後肢に皮下注射して感
作した。感作当日から連日、動物の臨床症状を観察し、
その症状の程度を以下のようにスコア化した。
0:無症状
1:尾の緊張度の低下
2:後肢の不完全麻痺
3:時に尿失禁をともなう後肢の完全麻痺
4:四肢の麻痺または死亡
被験化合物を、0.5％（W/V）CMC溶液に懸濁させ、感作
日（０日目）から13日目まで１日１回、14日間連日経口
投与し、症状を18日目まで観察した。対照群には、被験
化合物の代わりに0.5％CMC溶液を投与した。個々の動物
について18日間の累積スコアを求め、対照群の平均スコ
アと被験化合物投与群の平均スコアの比較から症状スコ
アの抑制率を算出した。
日（０日目）から13日目まで１日１回、14日間連日経口
投与し、症状を18日目まで観察した。対照群には、被験
化合物の代わりに0.5％CMC溶液を投与した。個々の動物
について18日間の累積スコアを求め、対照群の平均スコ
アと被験化合物投与群の平均スコアの比較から症状スコ
アの抑制率を算出した。
その結果を表に示す。
表３から明らかなように、被験化合物は、ステロイド
剤であるプレドニゾロンと同様、EAEの症状の発現およ
び進展を明らかに抑制し、この作用は、Ｄ−ペニシラミ
ンやスルファサラジンより強い。
剤であるプレドニゾロンと同様、EAEの症状の発現およ
び進展を明らかに抑制し、この作用は、Ｄ−ペニシラミ
ンやスルファサラジンより強い。
試験例４ 実験的アレルギー性脳脊髄炎における細胞接
着Very late antigen−４（VLA−４）発現に対する作用 VLA−４はリンパ球の浸潤に関与する細胞接着分子の
一つであり、この表面抗原発現に対する作用をEAEの末
梢血リンパ球を用いて検討した。
着Very late antigen−４（VLA−４）発現に対する作用 VLA−４はリンパ球の浸潤に関与する細胞接着分子の
一つであり、この表面抗原発現に対する作用をEAEの末
梢血リンパ球を用いて検討した。
すなわち、試験例３と同様にモルモットの脊髄の50％
ホモジネート液と完全フロインド・アジュバントの等量
エマルジョン0.1mlをLewis系雌性ラット（一群７匹）の
両後肢に皮下注射して感作した。感作後10日目にエーテ
ル麻酔下で腹部下大静脈よりヘパリン加採血を行なっ
た。血液5mlから比重遠心法により白血球分画を回収し
た。５×105個の白血球を0.1％牛血清アルブミン含むリ
ン酸緩衝生理食塩水（PBS）0.5mlに浮遊させ、マウス抗
ラットVLA−４抗体５μｌと４℃で１時間反応させた
後、さらに反応液をフルオレセイン標識抗マウスイムノ
グロブリン抗体と30分間反応し、PBSで洗浄した後、フ
ロサイトメトリー（FACS）解析を行った。結果は、前方
散乱光および90度散乱光よりリンパ球と思われる分画に
おけるリンパ球数に対するVLA−４陽性細胞数の百分率
で表した。
ホモジネート液と完全フロインド・アジュバントの等量
エマルジョン0.1mlをLewis系雌性ラット（一群７匹）の
両後肢に皮下注射して感作した。感作後10日目にエーテ
ル麻酔下で腹部下大静脈よりヘパリン加採血を行なっ
た。血液5mlから比重遠心法により白血球分画を回収し
た。５×105個の白血球を0.1％牛血清アルブミン含むリ
ン酸緩衝生理食塩水（PBS）0.5mlに浮遊させ、マウス抗
ラットVLA−４抗体５μｌと４℃で１時間反応させた
後、さらに反応液をフルオレセイン標識抗マウスイムノ
グロブリン抗体と30分間反応し、PBSで洗浄した後、フ
ロサイトメトリー（FACS）解析を行った。結果は、前方
散乱光および90度散乱光よりリンパ球と思われる分画に
おけるリンパ球数に対するVLA−４陽性細胞数の百分率
で表した。
表４から明らかなように、被験化合物は、対照群に比
べてリンパ球中のVLA−４陽性細胞の割合を減少させ
る。
べてリンパ球中のVLA−４陽性細胞の割合を減少させ
る。
試験例５ ホルボールミリステートアセテート（PMA）
刺激によって誘導されるHL−60細胞（ヒト骨髄性白血病
細胞）の細胞接着分子CD11b発現増強に対する阻害作用 CD11bは単球の活性化に伴い発現上昇がみられる細胞
接着分子Mac−１のα鎖であり、この発現に対する作用
を検討した。
刺激によって誘導されるHL−60細胞（ヒト骨髄性白血病
細胞）の細胞接着分子CD11b発現増強に対する阻害作用 CD11bは単球の活性化に伴い発現上昇がみられる細胞
接着分子Mac−１のα鎖であり、この発現に対する作用
を検討した。
すなわち、５×105個のHL−60細胞と各被験化合物お
よびPMA（終濃度3ng/ml）を10％牛胎児血清（FCS）含有
RPMI−1640培地2mlと合わせ、12ウェルマルチプレート
の各ウェルに添加した。24時間、37℃、５％炭酸ガス存
在下で培養した後、細胞を回収し、PBS溶液で洗浄した
後、１％FCS含PBS溶液300μｌあたり３×103個の細胞数
となるように調製した。この細胞調製液にフィコエリト
リン標識マウス抗ヒトCD11b抗体５μｌを添加し、４℃
で１時間反応させた。反応終了後、PBS溶液で細胞を洗
浄し、CD11bの発現量をFACS解析した。結果は、PMA非添
加の場合に対するCD11b発現の増加率で示した。その結
果を表５に示す。
よびPMA（終濃度3ng/ml）を10％牛胎児血清（FCS）含有
RPMI−1640培地2mlと合わせ、12ウェルマルチプレート
の各ウェルに添加した。24時間、37℃、５％炭酸ガス存
在下で培養した後、細胞を回収し、PBS溶液で洗浄した
後、１％FCS含PBS溶液300μｌあたり３×103個の細胞数
となるように調製した。この細胞調製液にフィコエリト
リン標識マウス抗ヒトCD11b抗体５μｌを添加し、４℃
で１時間反応させた。反応終了後、PBS溶液で細胞を洗
浄し、CD11bの発現量をFACS解析した。結果は、PMA非添
加の場合に対するCD11b発現の増加率で示した。その結
果を表５に示す。
表５から明らかなように、被験化合物は、PMA刺激に
よるCD11bの発現増強を抑制する。
よるCD11bの発現増強を抑制する。
従って、被験化合物は細胞接着分子の発現抑制および
発現増強を抑制することから、細胞接着阻害活性を有す
る。
発現増強を抑制することから、細胞接着阻害活性を有す
る。
発明を実施するための最良の方法
以下に本発明製剤を具体的に実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例で使用されている化合物は、それぞれ、
前述の被験化合物No.の化合物と対応している。
前述の被験化合物No.の化合物と対応している。
実施例１
以下の成分を用いて常法により硬ゼラチンカプセルを調
製する。
製する。
化合物１（化合物番号１） 50mg
乳糖 114.5mg
コーンスターチ 20mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2mg
軽質無水ケイ酸 1.5mg
カルボキシメチルセルロース
カルシウム 10mgステアリン酸マグネシウム 2mg
計 200mg
実施例２
以下の成分を用いて常法により錠剤を調製する。
化合物１（化合物番号１） 25mg
乳糖 49mg
微結晶セルロース 36mg
ヒドロキシプロピルセルロース 1mg
カルボキシメチルセルロース
カルシウム 6.6mg
ステアリン酸マグネシウム 1.2mgタルク 1.2mg
計 120mg
実施例３
以下の成分を用いて常法により錠剤を調製する。
化合物１（化合物番号１） 50mg
乳糖 74mg
微結晶セルロース 55mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2mg
カルボキシメチルセルロース
カルシウム 15mg
ステアリン酸マグネシウム 2mgタルク 2mg
計 200mg
実施例４
以下の成分を用いて常法により錠剤を調製する。
化合物１（化合物番号１） 100mg
乳糖 49mg
微結晶セルロース 55mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2mg
カルボキシメチルセルロース
カルシウム 15mg
ステアリン酸マグネシウム 2mgタルク 2mg
計 225mg
実施例５
以下の成分を用いて常法により錠剤を調製する。
化合物２（化合物番号２） 200mg
微結晶セルロース 100mg
グリコール酸ナトリウムデンプン 30mgステアリン酸マグネシウム 3mg
計 333mg
産業上の利用可能性
一般式［１］の4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導
体またはその塩は、慢性関節リウマチの治療および予防
に有用である。
体またはその塩は、慢性関節リウマチの治療および予防
に有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445
Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１
Ｃ０７Ｄ 311/24 Ｃ０７Ｄ 311/24
311/26 311/26
311/44 311/44
311/50 311/50
311/54 311/54
401/12 401/12
407/04 407/04
407/12 407/12
409/04 409/04
409/12 409/12
(72)発明者 霜鳥 智也
富山県富山市小杉175―３
(72)発明者 相川 幸彦
富山県富山市水橋中村町230
(72)発明者 稲場 太喜広
富山県滑川市高塚1823
(72)発明者 吉田 長作
富山県高岡市熊野町５―27
(72)発明者 高野 俊太郎
東京都三鷹市上連雀２―４―３
(72)発明者 谷口 洋一
富山県高岡市明野町２―１
(56)参考文献 特開 平２−49778（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/35 ABC
A61K 31/38 ADS
A61K 31/40 ABG
A61K 31/41 ABN
A61K 31/44 ABJ
A61K 31/445 ADA
C07D 311/24
C07D 311/26
C07D 311/44
C07D 311/50
C07D 311/54
C07D 401/12
C07D 407/04
C07D 407/12
C07D 409/04
C07D 409/12
Claims (6)
- 【請求項１】一般式 「式中、R1は、ハロゲン原子で置換されていてもよいア
ルキル、アルケニルまたはアリール基を;R2は、水素原
子、アルキル基またはアシル基を;R3は、水素原子、ハ
ロゲン原子、シアノ基、アジド基、カルボキシル基、ヒ
ドロキシル基、ホルミル基もしくはアルコキシカルボニ
ル基または置換されていてもよいアルキル、アルコキ
シ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバモイル、アミ
ノもしくはフェニル基を;R4は、水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アシル基、
ヒドロキシル基もしくはアルコキシカルボニル基または
置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルキル
チオ、フェニルチオ、アルキニル、アルケニル、スルフ
ァモイル、アルカンスルフィニル、アルカンスルホニ
ル、アミジノ、フェニルもしくは複素環式基または式 もしくは式 （式中、R6は、水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基も
しくはアルコキシカルボニル基または置換されていても
よいアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、ア
シル、カルバモイル、アルカンスルホニル、イミノメチ
ルもしくはアミジノ基を;R7は、水素原子、置換されて
いてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、シクロア
ルキルもしくは複素環式基を示すかまたはR6とR7が隣接
する窒素原子と一緒になって３〜７員環の置換されてい
てもよい複素環式基を示す。）で表わされる基を;R
5は、置換されていてもよいフェニル、チエニル、フリ
ルまたはピリジル基を;Zは、酸素原子、硫黄原子または
イミノ基を；および破線は、単結合または二重結合を示
す。」 で表わされる4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体ま
たはその塩を有効成分とする慢性関節リウマチの疾患修
飾性抗リウマチ剤。 - 【請求項２】R1が、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルキル、低級アルケニルまたはアリール基を;R
2は、水素原子、アルキル基またはアシル基を;R3は、水
素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、カルボキ
シル基、ヒドロキシル基、ホルミル基もしくはアルコキ
シカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、
アルコキシ、フェノキシ、シクロアルキル、カルバモイ
ル、アミノもしくはフェニル基を;R4は、水素原子、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、ア
シル基、ヒドロキシル基もしくはアルコキシカルボニル
基または置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、
アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキニル、低級ア
ルケニル、スルファモイル、低級アルカンスルフィニ
ル、低級アルカンスルホニル、アミジノ、フェニルもし
くは複素環式基または式 もしくは式 （式中、R6は、水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基も
しくはアルコキシカルボニル基または置換されていても
よいアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、ア
シル、カルバモイル、低級アルカンスルホニル、イミノ
メチルもしくはアミジノ基を;R7は、水素原子、置換さ
れていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、シク
ロアルキルもしくは複素環式基を示すかまたはR6とR7が
隣接する窒素原子と一緒になって３〜７員環の置換され
ていてもよい複素環式基を示す。）で表わされる基を;R
5は、置換されていてもよいフェニル、チエニル、フリ
ルまたはピリジル基を;Zは、酸素原子、硫黄原子または
イミノ基を；および破線は、単結合または二重結合であ
る4H−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩
を有効成分とする請求項１に記載の慢性関節リウマチの
疾患修飾性抗リウマチ剤。 - 【請求項３】R1がハロゲン原子で置換されていてもよい
アルキル基;R2が水素原子;R3が水素原子または置換され
ていてもよいアルキル基;R4が水素原子、カルボキシル
基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されて
いてもよいアシルアミノ基またはカルバモイル基;R5が
置換されていてもよいフェニル基;Zが酸素原子またはイ
ミノ基；および破線が二重結合である4H−１−ベンゾピ
ラン−４−オン誘導体またはその塩を有効成分とする請
求項１に記載の慢性関節リウマチの疾患修飾性抗リウマ
チ剤。 - 【請求項４】R1がハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル基;R2が水素原子;R3が水素原子または置換
されていてもよいアルキル基;R4が水素原子、カルボキ
シル基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換さ
れていてもよいアシルアミノ基またはカルバモイル基;R
5が置換されていてもよいフェニル基;Zが酸素原子また
はイミノ基；および破線が二重結合である4H−１−ベン
ゾピラン−４−オン誘導体またはその塩を有効成分とす
る請求項１に記載の慢性関節リウマチの疾患修飾性抗リ
ウマチ剤。 - 【請求項５】R3が水素原子;R4が置換されていてもよい
アシルアミノ基;Zが酸素原子である4H−１−ベンゾピラ
ン−４−オン誘導体またはその塩を有効成分とする請求
項３または請求項４に記載の慢性関節リウマチの疾患修
飾性抗リウマチ剤。 - 【請求項６】３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニ
ルアミノ−６−フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−４
−オンを有効成分とする慢性関節リウマチの疾患修飾性
抗リウマチ剤。
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