WO1994023714A1 - Immunomodulator, cell adhesion inhibitor, and agent for treating and preventing autoimmune diseases - Google Patents

Immunomodulator, cell adhesion inhibitor, and agent for treating and preventing autoimmune diseases Download PDF

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Keiichi Tanaka
Shinji Makino
Ichiro Oshio
Tomoya Shimotori
Yukihiko Aikawa
Takihiro Inaba
Chosaku Yoshida
Shuntaro Takano
Yoichi Taniguchi
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Toyama Chemical Co., Ltd.
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Definitions

  • Immunomodulators, cell adhesion inhibitors and therapeutic and prophylactic agents for autoimmune diseases are included in the immunomodulators, cell adhesion inhibitors and therapeutic and prophylactic agents for autoimmune diseases.
  • the present invention relates to the general formula [1]
  • R 1 is an alkyl, alkenyl or aryl group optionally substituted by a halogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group or an acyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, Shiano group, azide group, a carboxyl group, a hydroxyl group, a formyl group or alkoxy force carbonyl group or an optionally substituted alkyl, alkoxy, Hue phenoxy, cycloalkyl, force Rubamoiru, the Amino or phenyl group
  • R 4 is hydrogen Atom, halogen atom, nitro group, cyano group, carboxyl group, acyl group, hydroxyl group or alkoxycarbonyl group or optionally substituted alkyl, alkoxy, alkylthio, phenylthio, alkynyl, alkenyl, sulfamoyl, alkane sulfinyl, Arca
  • R 6 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group or an alkoxycarbonyl group, or an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, phenyl, amino, acsyl, carbamoyl, alkanesulfonyl, iminomethyl or amidino
  • R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, alkoxy, phenyl, cycloalkyl or heterocyclic group, or R 6 and R 7 together with an adjacent nitrogen atom represent 3
  • R 5 represents an optionally substituted phenyl, chloro, furyl or pyridyl group; and Z represents a group represented by the following formula: And an oxygen atom, a sulfur atom or an imino group; and a line represents a single bond or a double bond.
  • the present invention relates to an immunomodulator, a cell adhesion inhibitor and a therapeutic / prophylactic agent for an autoimmune disease, comprising as an active ingredient a 4H-1-benzopyran-14-one derivative represented by the formula:
  • Autoimmune diseases are a general term for diseases caused by immune responses such as autoantibodies to self antigens and cell-mediated immunity.
  • diseases caused by immune responses such as autoantibodies to self antigens and cell-mediated immunity.
  • rheumatoid arthritis systemic lupus erythematosus, scleroderma, mixed binding Histopathy, polyarteritis nodosa, polymyositis / dermatomyositis, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis, autoimmune diabetes, Hashimoto's disease, psoriasis, primary myxedema, pernicious anemia, severe
  • myasthenia ulcerative colitis
  • chronic active cholangitis autoimmune hemolytic anemia and idiopathic thrombocytopenic purpura.
  • Drugs having an immunomodulatory effect include, for example, Annual 'Repo' in 'Medicinal' Chemistry (Annu. Rep. Med. Chem.), Vol. 21, pp. 201-210 ( 1986) mentions D- Dnisilamin ⁇ sulfasalazine. Also, drugs that suppress the expression of cell adhesion molecules on the cell surface are expected to be useful for the treatment of autoimmune diseases [Arthritis and Rheumatism, Vol. 36, No. 2, pp. 147-157 (1993); Rin! ⁇ Epidemics, Vol. 26, No. 2, pp. 190-197 (1994)].
  • the 4H-1-benzopyran-14-one derivative of the general formula [1] or a salt thereof is a known compound and has an anti-inflammatory action, an antipyretic analgesic action, an anti-arthritic action and an anti-allergic action. It has an inhibitory effect on the production of interleukin 1 and 6 and is useful for the prevention and treatment of symptoms caused by abnormal production of interleukin 1 and 6. [Journal ' 'Hualmacovie' Dynamics
  • An object of the present invention is to provide an immunomodulator, a cell adhesion inhibitor, and an agent for treating or preventing an autoimmune disease.
  • the alkyl group is preferably an alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl. ; the consequent opening alkyl group, preferably a cyclopropyl, cyclobutyl, shea Kuropenchiru, C 3 8 cycloalkyl groups such as heptyl cyclohexyl and the cycloheteroalkyl;. the alkenyl group, preferably vinyl, Ariru , 1-propenyl and 1 - C 2, such as butenyl ..
  • Arche An alkoxy group is an - ⁇ -alkyl group (the alkyl group represents the above-mentioned alkyl group); and an acyl group is preferably a formyl group or an acetyl, propionyl, and butyryl group. ..
  • the group is a single COO-alkyl group (the alkyl group represents the above-mentioned alkyl group); the alkoxycarbonylamino group is a —NHCOO-alkyl group (the alkyl group represents the above-mentioned alkyl group).
  • a halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom;
  • the alkane sulfinyl group preferably, such as methane sulfinyl and ethane sulfinyl ( ⁇ 8
  • An alkane sulfonyl group preferably an alkane sulfonyl group such as methanesulfonyl and ethanesulfonyl; an aryl group, preferably a group such as phenyl and naphthyl; an acylamino group Is an NH-acyl group (an acyl group has the same meaning as described above); and an alkylamino group is an -NH-alkyl group (an alkyl group represents the aforementioned alkyl group.) the; and dialkylamino groups, one N (alkyl) 2 group (alkyl group is an alkyl group as described above.); the haloalkyl And it is preferably, chloromethyl, Furuoromechiru, dichloromethyl, Torifuruoromechi Le
  • a heterocyclic group is preferably More preferably, chenyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isotizazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl , 1,3,4—oxazidazolyl, 1,2,3—triazolyl, 1,2,4—triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2, 3,4-tetrahydroquinolyl, 1,2,4-triazinyl, imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazinyl, pyrrolidinyl, morpholin
  • the complex ⁇ may be, for example, azetidine 1 1 And 3- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic groups such as —yl, pyrrolidine-11-yl, piberidin-1-yl and pyrrolyl-1-yl and the like.
  • alkyl at R 3 alkoxy, phenoxy, Shikuroa alkyl, force Rubamoiru, Amino and phenyl groups; al kills in R 4, alkoxy, alkylthio, phenylene thioether, alkynyl, an alkenyl, sulfamoyl, alkylsulfinyl, alkanesulfonyl two Le , amidino, phenyl and heterocyclic groups; alkyl in R 6, cycloalkyl, phenyl, Amino, Ashiru force Rubamoiru, Al force Nsuruhoniru, Iminomechiru and amidino groups; alkyl Le in R 7, alkoxy, phenyl, cycloalkyl and A heterocyclic group; R 6 And R 7 together with the adjacent nitrogen atom form a 3- to 7-membered heterocyclic group and the phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, and phen
  • a pharmaceutically acceptable salt for example, a salt with an alkali metal such as sodium and potassium; Salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; salts with organic amines such as triethylamine and pyridine; salts with amino acids such as lysine, arginine and orditin; Salts with mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and acids; salts with organic carboxylic acids, such as fumaric acid, maleic acid, malic acid and citric acid; and methylsulfonic acid, P-toluene And salts with sulfonic acids such as sulfonic acid and naphthalenedisulfonic acid.
  • an alkali metal such as sodium and potassium
  • Salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonium salts salts with organic amines such as triethylamine and pyridine
  • salts with amino acids such as lysine, arginine
  • the 4H-1-benzopyran-14-one derivative or a salt thereof represented by the general formula [1] further includes isomers (geometric and optical isomers), hydrates, solvates and crystal forms Things.
  • the 4H-1-benzopyran-14one derivative of the general formula [1] or a salt thereof can be produced by a method described in JP-A-2-49778 or the like.
  • the drug of the present invention can be orally or parenterally administered as capsules, powders, granules, pills, tablets, suspensions, emulsions, solutions, ointments, injections, syrups or suppositories in a usual manner. Can be administered.
  • the dosage, dosage and number of doses may be adjusted according to the patient's age and symptoms.For adults, about 5.0 to 1000 mg per day is divided into 1 to several doses. do it.
  • Immunomodulator of the present invention an active ingredient 4 H- 1-benzopyran of the treatment and prevention of cell adhesion inhibitor and Ji ⁇ immune disorders - in the compounds of the 4 one-one derivatives,
  • R 1 is substituted by Nono androgenic atoms
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a carboxyl group, an optionally substituted alkylthio group,
  • 2 is a hydrogen atom; a phenyl group which may be substituted is R s;
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 may be substituted is Ashiruamino group; Z is an oxygen atom Z is oxygen atom; and dashed double Union Compound
  • Representative compounds of the 4H-1 monobenzopyran-4-one derivative, which is an active ingredient of the immunomodulator, cell adhesion inhibitor and therapeutic / prophylactic agent for autoimmune diseases of the present invention are as follows.
  • Test Example 1 Effect on delayed allergic reaction
  • 0.05 ml of sheep erythrocyte suspension (8 ⁇ 10 9 cells / ml) was injected intradermally into the left hind paw to induce a delayed allergic reaction. Twenty-four hours later, the animals were sacrificed, and both hind limbs were cut at the ankles, and the weight of each was measured. The difference between the induced (left unpleasant) and non-induced legs (right hind limb) was defined as the amount of paw edema (mg). From the comparison with the paw edema amount of the control group, the paw edema inhibition rate of each test compound administration group was determined.
  • the test compound was suspended in a 0.5% (W / V) lipoxymethylcellulose (CMC) solution and orally administered once a day 2 days before sensitization for 5 days.
  • the control group contains
  • test compound clearly suppressed the delayed allergic reaction in the hyperimmune state, like the steroid drug prednisolone, and this effect was stronger than that of D-penicillamine or sulfasalazine. .
  • test compounds PFC number in optimum sensitization conditions (2 X 10 8 cells sensitized) obviously reduces, the low sensitization conditions (2 X 10 6 cells sensitized) Showed an increasing effect. From these results, it is clear that the present test compound has an immunomodulatory effect of suppressing an abnormally enhanced immune response and enhancing a low-reactivity response.
  • EAE encephalomyelitis
  • Rats were sensitized by subcutaneously injecting 50 ⁇ l of the guinea pig spinal cord homogenate solution and 0.1 ml of an equal volume of complete Freund's adjuvant (Freund, Adjuvant) into the hind limb of the rat. Animals were observed daily for clinical symptoms from the day of sensitization, and the severity of the symptoms was scored as follows.
  • test compound was suspended in a 0.5% (W / V) CMC solution and orally administered once daily from the day of sensitization (day 0) to day 13 for 14 days. The eyes were observed.
  • the control group received a 0.5% CMC solution instead of the test compound. Determine the 18-day cumulative score for each animal and average score for the control group The suppression rate of the symptom score was calculated from the comparison between the average score of the test compound and the test compound administration group.
  • test compound like the steroidal prednisolone, clearly suppressed the onset and progression of EAE symptoms, and this effect was stronger than that of D-penicillamine or sulfasalazine.
  • VLA-4 Very late antigen-4
  • IL-4 is one of the cell-wound molecules involved in the infiltration of limba spheres, and its effect on surface antigen development was examined using EAE peripheral blood lymphocytes.
  • Test Example 3 0.1 ml of an equal volume of 50% homogenate solution of guinea pig spinal cord and complete Freund's adjuvant was injected subcutaneously into the hind limb of Lewis female rats (7 animals per group). Made. Ten days after the sensitization, heparin-added blood was collected from the inferior vena cava under ether anesthesia. A leukocyte fraction was collected from 5 ml of blood by specific gravity centrifugation.
  • FACS Fluorescence Activated Cell Sorting
  • test compound reduces the percentage of VLA-4 positive cells in lymphocytes compared to the control group.
  • Test Example 5 Inhibitory effect on HL-60 cell (human myeloid leukemia cell) cell adhesion molecule CDllb expression enhancement induced by phorbol myristate acetate (PMA) stimulation CDllb is a chain of the cell adhesion molecule tvhc-1 which is observed on monocyte activation, and its effect on this expression was examined.
  • PMA phorbol myristate acetate
  • test compound suppresses the enhancement of CDllb expression induced by PMA.
  • the test compound suppresses the expression suppression and the enhancement of the expression of the cell adhesion molecule, and thus has the cell adhesion inhibitory activity.
  • Example 1 The compounds used in the examples correspond to the compounds of the aforementioned test compound No., respectively.
  • Example 1 The compounds used in the examples correspond to the compounds of the aforementioned test compound No., respectively.
  • a tablet is prepared by a conventional method using the following components.
  • a tablet is prepared by a conventional method using the following components.
  • Compound 1 (Compound No. 1) 50mg Lactose 74mg Microcrystalline cellulose 55mg Hydroxypropylcellulose 2mg Forced ruboxymethylcellulose
  • a tablet is prepared by a conventional method using the following components.
  • Compound 1 (Compound No. 1) lOOmg Lactose 49mg Microcrystalline cellulose 55mg Hydroxybutyr pill cellulose 2mg Forced ruboxymethyl cellulose
  • a tablet is prepared by a conventional method using the following components.
  • Compound 2 (Compound No. 2) 200 mg Microcrystalline cellulose lOOmg Sodium starch glycolate 30 mg Magnesium stearate 3 m 333mg in total
  • the 4H-1-benzopyran-14-one derivative of the general formula [1] or a salt thereof exerts excellent immunomodulatory effects and cell adhesion inhibitory effects, and furthermore, steroids against autoimmune diseases.
  • An improvement effect comparable to the drug can be expected. Therefore, the compounds of the general formula [1] may be used for autoimmune diseases (such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, mixed connective tissue disease, and Activated Polytitis myositis / dermatomyositis, Sjougren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis, autoimmune diabetes, Hashimoto's disease, psoriasis, myxedema edulis, pernicious anemia, myasthenia gravis, ulcerative It is useful in the treatment and prevention of colitis, chronic active cholangitis, autoimmune hemolytic anemia, and idiopathic thrombocytopenic purpura.

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Description

明細書
免疫調節剤、 細胞接着阻害剤および自己免疫疾患の治療 ·予防剤 技術分野
本発明は、 一般式 [ 1 ]
【1】
R1-
Figure imgf000003_0001
「式中、 R 1は、 ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、 ァ ルケニルまたはァリール基を ； R2は、 水素原子、 アルキル基または ァシル基を ； R 3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アジド基、 カルボキシル基、 ヒドロキシル基、 ホルミル基もしくはアルコキシ力 ルボニル基または置換されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 フエ ノキシ、 シクロアルキル、 力ルバモイル、 ァミノもしくはフエニル基 を； R4は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 カルボ キシル基、 ァシル基、 ヒドロキシル基もしくはアルコキシカルボニル 基または置換されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 フエ二ルチオ、 アルキニル、 アルケニル、 スルファモイル、 アルカン スルフィニル、 アルカンスルホニル、 アミジノ、 フエニルもしくは複 素環式基、 または式
Figure imgf000003_0002
もしくは式
-R6
CON
R ' (式中、 R6は、 水素原子、 ヒドロキシル基、 シァノ基もしくはアル コキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、 シクロア ルキル、 フエニル、 ァミノ、 ァシル、 力ルバモイル、 アルカンスルホ ニル、 イミノメチルもしくはアミジノ基を ； R7は、 水素原子、 置換 されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 フエニル、 シクロアルキル もしくは複素環式基を示すかまたは R6と R7が隣接する窒素原子と一 緒になって 3〜 7員環の置換されていてもよい複素環式基を示す。 ） で表わされる基を； R5は、 置換されていてもよいフエニル、 チェ二 ル、 フリルまたはピリジル基を； Zは、 酸素原子、 硫黄原子またはィ ミノ基を；および 線は、 単結合または二重結合を示す。 」
で表わされる 4 H— 1—ベンゾピラン一 4一オン誘導体またはその塩 を有効成分とする免疫調節剤、 細胞接着阻害剤および自己免疫疾患の 治療 ·予防剤に関する。
背景技術
自己免疫疾患は、 自己抗原に対する自己抗体や細胞性免疫などの免 疫応答が原因となって起こる疾患の総称であり、 たとえば、 慢性関節 リウマチ、 全身性エリテマ—トデス、 強皮症、 混合性結合組織症、 結 節性多発動脈炎、 多発性筋炎/皮膚筋炎、 シユーグレン症候群、 ベ一 チニッ ト症、 多発性硬化症、 自己免疫性糖尿病、 橋本病、 乾癬、 原発 性粘液水腫、 悪性貧血、 重症筋無力症、 潰瘍性大腸炎、 慢性活動性胆 炎、 自己免疫性溶血性貧血および特発性血小板減少性紫斑病などが挙 げられる。 自己免疫疾患の発症機序については、 遺伝的要因や環境因 子がその根底にあり、 ウィルス感染などが引き金となり、 免疫異常を 通して発症するものと考えられている。 従来、 このような疾患の治療 には非ステロイ ド性抗炎症剤などによる炎症症状の抑制といった対症 瘠法が主として行われてきたが、 その有効性については限界があり、 本質的な治癍には至っていないのが現状である。 一方、 ステロイ ド性 抗炎症剤は比較的有効な薬剤とされている力 ?、 副作用の点で使用が制 限されている。 このような状況下で、 最近は免疫調節作用および Zま たは細胞接着阻害作用に基づいて免疫異常および細胞接着の異常亢進 を改善するという原因療法により近づいた療法が注目されるようになつ てきており、 免疫調節作用を有する薬剤として、 たとえば、 ァニユア ル ' レポ一ッ ' イン ' メデイシ一ナル ' ケミス トリ一（Annu. Rep. Med. Chem.)、 第 21卷、 第 201 -210頁 （1986年） には、 D-ぺニシラミ ンゃス ルフアサラジンなどが挙げられている。 また、 細胞接着分子の細胞表 面への発現を抑制する薬物は、 自己免疫疾患の治療に有用であると期 待されている [アルスリテイス ' アンド ' リウマチズム （Arthritis and Rheumatism) 、 第 36卷、 第 2号、 第 147 -157頁（1993年） ；臨!^疫、 第 26卷、 第 2号、 第 190-197頁 (1994年) ] 。
一般式 [ 1 ] の 4 H— 1 —べンゾピラン一 4—オン誘導体またはそ の塩は、 既知化合物であり、 抗炎症作用、 解熱鎮痛作用、 抗関節炎作 用および抗アレルギー作用を有すること （特開平 2—49778号） およ びインタ一ロイキン 1および 6の産生抑制作用を 揮し、 インタ一口 ィキン 1および 6の産生異常が原因となる症状の予防および治療に有 用であること [ジャーナル ' ォブ ' フアルマコビォ ' ダイナミックス
(j.Pharmacobio-Dyn. ) 、 第 15卷、 第 649-655頁 （1992年） ] が知ら れている。 しかし、 免疫調節作用および Zまたは細胞接着阻害作用に 基づレ、て免疫異常または細胞接着の異常亢進を改善する作用を有する ことは知られていない。
従来、 免疫調節剤または自己免疫疾患の治療薬として、 D—ぺニシ ラミンおよび口ベンザリッ トなどが用いられている。 しかし、 これら の薬物の種類は限られており、 また、 免疫異常の改善効果が十分でな く、 長期間投与の場合、 効果が遁減し、 免疫調節剤または自己免疫疾 患の治療薬としては決して満足できるものではない。 また、 細胞接着 阻害剤は ^化に向けて研究中である [ドラッグ ·ニュース 'アンド ' パースペクティブス （Drug News & Perspect i ves) 第 5卷、 第 6号、 第 331 -337頁 （1992年） ] 。 それ故、 優れた免疫異常の改善および細胞 接着の異常亢進の軽減作用を有し、 免疫調節剤、 細胞接着阻害剤また は自己免疫疾患を予防および治療する薬剤の開癸が望まれていた。 本発明の目的は、 免疫調節剤、 細胞接着阻害剤および自己免疫疾患 の治療 ·予防剤を提供することである。
発明の開示
このような状況下において、 本発明者らは鋭意研究を行つた結果、 一般式 [ 1 ] の 4 H— 1 —ベンゾピラン一 4—オン誘導体またはその 塩が、 上記目的を達成することを見出し、 本究明を完成するに至った。
以下、 本発明の医薬に関する化合物について詳述する。
本明細書において各用語は、 特にことわらない限り、 以下の意味を 有する。
アルキル基とは、 好ましくは、 メチル、 ェチル、 n -プロピル、 i so -プロピル、 n-ブチル、 i so -ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキ シル、 ヘプチルおよびォクチルなどのような アルキル基を ； シク 口アルキル基とは、 好ましくは、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シ クロペンチル、 シクロへキシルおよびシクロへプチルなどのような C 3.8シクロアルキル基を；アルケニル基とは、 好ましくは、 ビニル、 ァリル、 1—プロぺニルおよび 1 - ブテニルなどのような C 2.。アルケ ニル基を ； アルコキシ基とは、 -〇-アルキル基 （アルキル基は、 上記 したアルキル基を示す。 ） を ； ァシル基とは、 好ましくは、 ホルミル 基またはァセチル、 プロピオニルおよぴブチリル基などのような C 2.s アル力ノィル基またはメ トキサリルおよびエトキサリルなどのアルコ キシォキサリル基、 シクロへキサンカルボニルのような C3.8シクロア ルカンカルボニル基またはべンゾィル基のようなァロイル基などを ； アルコキシカルボニル基とは、 一 C O.O—アルキル基 （アルキル基は、 上記したアルキル基を示す。 ） を ； アルコキシカルボニルァミノ基と は、 — N H C O O—アルキル基 （アルキル基は、 上記したアルキル基 を示す。 ） を ；ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 およびヨウ素原子などを ； アルキルチオ基とは、 - S -アルキル基 （ァ ルキル基は、 上記したアルキル基を示す。 ） を ； アルカンスルフィニ ル基とは、 好ましくは、 メタンスルフィニルおよびエタンスルフィニ ルなどの (^.8アル力ンスルフィニル基を； アルカンスルホニル基とは、 好ましくは、'メタンスルホニルおよびエタンスルホニルなどの ァ ルカンスルホニル基を ； ァリール基とは、 好ましくは、 フエニルおよ びナフチルなどの基を ； ァシルァミノ基とは、 一 N H—ァシル基 （ァ シル基は、 上記したと同様の意味を有する。 ） を ； アルキルアミノ基 とは、 - NH -アルキル基 （アルキル基は、 上記したアルキル基を示す。 ) を ； ジアルキルアミノ基とは、 一N (アルキル）2基 （アルキル基は、 上記したアルキル基を示す。 ） を ；ハロアルキル基とは、 好ましくは、 クロロメチル、 フルォロメチル、 ジクロロメチル、 トリフルォロメチ ル、 ジクロロェチルおよびトリクロ口ェチルなどのようなハロー C 1 8 アルキル基を ； アルキニル基とは、 好ましくは、 ェチニルおよび 2 一プロピニルなどのような C 2.。アルキニル基を ；複素環式基とは、 好 ましくは、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサ ゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 ィ ミダゾリル、 ベンズィ ミダ ゾリル、 ベンズチアゾリル、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 1， 2， 4 —チアジアゾリル、 1， 3， 4ーチアジアゾリル、 1 , 3， 4—ォキサジ ァゾリル、 1， 2， 3 —トリァゾリル、 1， 2， 4 — トリアゾリル、 テト ラゾリル、 ピリジル、 キノリル、 イソキノリル、 ピリ ミジニル、 ピぺ ラジニル、 ピラジニル、 ピリダジニル、 1， 2， 3， 4 —テトラヒドロ キノリル、 1， 2， 4 —トリアジニル、 イミダゾ [ 1， 2— b ] [ 1 , 2 , 4 ] トリアジニル、 ピロリジニル、 モルホリニルおよびキヌクリジ二 ルなどのような酸素原子、 窒素原子および 黄原子から選ばれる少な くとも 1つの異項原子を含有する 4〜 6員または縮合複素環式基を示 す。 また、 本明細書において" 低級" とは、 炭素数 5以下の基を示す。 一般式 [ 1 ] において、 R6と R7が隣接する窒素原子と一緒になつ て 3〜 7員環の複素環式基を形成する場合、 その複素^:基としては、 たとえば、 ァゼチジン一 1—ィル、 ピロリジン一 1—ィル、 ピベリジ ンー 1—ィルおよびピロ一ルー 1—ィルなどのような 3〜 7員環の含 窒素複素環式基が挙げられる。
また、 R3におけるアルキル、 アルコキシ、 フエノキシ、 シクロア ルキル、 力ルバモイル、 ァミノおよびフエニル基； R4におけるアル キル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 フエ二ルチオ、 アルキニル、 アル ケニル、 スルファモイル、 アルカンスルフィニル、 アルカンスルホ二 ル、 アミジノ、 フエニルおよび複素環式基； R6におけるアルキル、 シクロアルキル、 フエニル、 ァミノ、 ァシル、 力ルバモイル、 アル力 ンスルホニル、 ィミノメチルおよびアミジノ基； R7におけるアルキ ル、 アルコキシ、 フエニル、 シクロアルキルおよび複素環式基； R 6 と R7が隣接する窒素原子と一緒になつて形成される 3 〜 7員環の複 素環式基並びに R5におけるフエニル、 チェニル、 フリルおよびピリ ジル基は、 ハロゲン原子、 アルコキシ、 アルキルチオ、 フエノキシ、 カルボキシル、 ァシル、 アルコキシカルボニル、 カルパ'モイル、 スル ファモイル、 シァノ、 アルカンスルホニル、 ヒドロキシル、 メルカプ ト、 ァシルァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 アルキル、 シクロアルキル、 ォキソ、 ニトロ、 ハロアルキル、 ァミノ、 フエニル、 アルコキシカルボニルァミノ、 ヒドロキシィミノおよび複素環式基か ら選ばれる一種以上の置換基で置換されていてもよい。
—般式 [ 1 ] の 4 H— 1 —ベンゾピラン一 4—オン誘導体の塩とし ては、 医薬として許容される塩、 たとえば、 ナトリウムおよび力リウ ムなどのようなアル力リ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウム などのようなアルカリ土類金属との塩；アンモニゥム塩； トリェチル アミンおよびピリジンなどのような有機アミン類との塩； リジン、 ァ ルギニンおよびオル二チンなどのようなアミノ酸との塩；塩酸、 臭化 水素酸および 酸などのような鉱酸との塩； フマル酸、 マレイン酸、 リンゴ酸およびクェン酸などのような有機カルボン酸との塩；並びに メ夕ンスルホン酸、 P -トルェンスルホン酸およびナフタレンジスルホ ン酸などのようなスルホン酸との塩などが挙げられる。
一般式 [ 1 ] の 4 H— 1 —ベンゾピラン一 4—オン誘導体またはそ の塩は、 さらに、 異性体 （幾何異性体および光学異性体） 、 水和物、 溶媒和物および結晶形を包含するものである。
一般式 [ 1 ] の 4 H— 1 —ベンゾピラン一 4 一オン誘導体またはそ の塩は、 特開平 2— 49778号公報に記載された方法などによって製造 することができる。 本発明の薬剤は、 常法によりカブセル剤、 散剤、 顆粒剤、 丸剤、 錠 剤、 懸濁剤、 乳剤、 液剤、 軟膏剤、 注射剤、 シロップ剤または坐剤と して経口または非経口で投与することができる。 また、 投与方法、 投 与量および投与回数は患者の年齢および症状に応じて適宜増減される 力、 通常成人に対して 1日約 5. 0〜1000mgを 1回から数回に分割して 投与すればよい。
本発明の免疫調節剤、 細胞接着阻害剤および自已免疫疾患の治療 · 予防剤の有効成分である 4 H— 1—ベンゾピラン— 4一オン誘導体の 化合物中、 R1がノヽロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基； R2が水素原子； R3が水素原子または置換されていてもよいアルキル 基； R4が水素原子、 カルボキシル基、 置換されていてもよいアルキ ルチオ基、 置換されていてもよいァシルァミノ基または力ルバモイル 基； R5が置換されていてもよいフエニル基； Zが酸素原子またはィ ミノ基；および破線が二重結合である化合物が好ましく、 さらに R 1 がアルキル基； R2が水素原子； R3が水素原子； R4が置換されていて もよいァシルァミノ基； Zが酸素原子； R sが置換されていてもよい フエニル基； Zが酸素原子；および破線が二重結合である化合物が好 ましい。
本発明の免疫調節剤、 細胞接着阻害剤および自己免疫疾患の治療 · 予防剤の有効成分である 4 H— 1一べンゾピラン— 4—オン誘導体の 代表的化合物は、 以下のとおりである。
1 . 3 —ホルミルアミノー 7—メチルスルホニルァミノー 6 —フエ ノキシ一 4 H— 1—べンゾピラン一 4—オン
2 . 7—メチルスルホニルアミノー 6—フエノキシ一 4 H— 1—ベ ンゾピラン一 4 一オン 3 . 6— ( 2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 7—メチルスルホニ ルァミノ一 4 Η— 1—べンゾピラン一 4一オン
4 . 3—力ルバモイルー 7—メチルスルホニルアミノ一 6—フエノ キシ一 4 Η— 1 —ベンゾピラン一 4—オン
5 . 3—力ルバモイルー 2 —メチル一 7—メチルスルホニルァミノ 一 6—フエノキシ一 4 Η— 1 —ベンゾピラン一 4—オン
6 . 3— （Ν—ホルミル一 Ν—メチル） アミノー 7—メチルスルホ ニルァミノ一 6—フエノキシ一 4 Η— 1 —べンゾピラン一 4一オン 7 . 3 一カルボキシ一 7—メチルスルホニルァミノ一 6—フエノキ シ一 4 Η— 1 —ベンゾピラン一 4—オン
8 . 3ーメチルチオ一 7—メチルスルホニルアミノー 6—フエノキ シ一 4 Η— 1—ベンゾピラン一 4一オン
9 . 6— （2， 4—ジフルオロフェニルァミノ） 一 3—ホルミルァ ミノ一 7—メチルスルホニルァミノ一 4 Η - 1一べンゾピラン一 4 -オン
10. 3—力ルバモイル一 6— ( 2， 4 —ジフルオロフェニルァミノ） ― 7—メチルスルホニルァミノ一 4 Η— 1—ベンゾピラン一 4一オン
11. 2 —メチルー 7—メチルスルホニルァミノー 6—フエノキシ — 4 Η— 1—ベンゾピラン一 4—オン
12. 6— （2 —フルオロフェニルァミノ） 一 3 —ホルミルアミノ - 7—メチルスルホニルァミノ一 4 Η— 1—ベンゾピラン一 4—オン つぎに、 本発明の免疫調節剤、 細胞接着阻害剤および自己免疫疾患 の治療 ·予防剤の薬理作用について試験例を挙げて説明する。
なお、 以下の試験例における被験化合物は、 上記した化合物番号で 示す。 試験例 1 遅延型アレルギー反応に対する作用
シクロホスフアミ ド前処置による免疫亢進状態におけるマウス遅延 型アレルギー反応は、 ピ一 · エッチ ' ラグランジェ （P.H.Lagrange) らの方法 [ジャーナル · ォブ ·エキスペリメンタル ' メディシン （J. Exp. Med. ) 、 第 139卷、 第 1529-1539頁 （1974年） ] を参考にして行つ た。 すなわち、 BALB/c系雄性マウス （8週齢、 1群 6匹から 8匹） に、 シ クロホスフアミ ド 75mg/kgを腹腔内投与し、 4日後尾静脈内に羊赤血球 浮遊液 （5X107個/ ml) 0.2mlを注射して感作した。 感作 3日後、 羊赤 血球浮遊液 （8X109個/ ml) 0.05mlを左後肢足踱皮内に注射し、 遅延 型アレルギー反応を惹起した。 24時間後動物を屠殺し、 両後肢を踝部 で切断後各々の重量を測定し、 惹^ £ (左嫌） と非惹起足 （右後肢） の差を足浮腫量 （mg) とした。 対照群の足浮腫量との比較から各被験 化合物投与群の足浮腫抑制率を求めた。 被験化合物は、 0.5%(W/V)力 ルポキシメチルセルロース （CMC) 溶液に懸濁し、 感作 2日前より 1日 1回、 5日間経口投与した。 対照群には、 被験化合物の代わりに
0.5%CMC溶液を投与した。
その結果を表 1に示す。
(表 1
Figure imgf000013_0001
表 1から明らかなように、 被験化合物は、 免疫亢進状態における遅 延型アレルギー反応をステロイ ド剤であるプレドニゾロンと同様、 明 らかに抑制し、 この作用は、 D-ぺニシラミンやスルフアサラジンより 強い。
試験例 2 抗体産生応答 [hemolytic plaque forming cell (PFC) 応答]に対する作用
BDF 雄性マウス (1群 6匹から 7匹) に 2X106もしくは 2X108個の羊 赤血球を^脈内注射して感作した。 感作後 4日目に脾臓を摘出し、 ェ ヌ 'ケ一 ' ジェ一ン （N.K. Jerne) らの方法 [サイエンス （S cience) 第 140卷、 第 405頁 （1963年） ] に従って、 カニンガム （Cunningham) らの方法 [ィムノロジ一 （I unology) 、 第 14卷、 第 599頁 （1968年） ] により、 抗体産生応答 [hemolytic plaque forming cell (PFC) 応答] 数を測定した。 各群について脾臓組織当たりの PFC数を求め、 対照群 の PFC数に対する割合（%)を算出した。 被験化合物は、 0.5% (W/V) CMC溶 液に懸濁し、 感作の前後、 3日間にわたり 1日 1回経口投与した。 対照 群には、 被験化合物の代わりに 0.5%CMC溶液を投与した。
その結果を表 2に示す。
(表 2)
rrj
投与群 用直 PFC数ノ脾臓 a) 対照群に対す
(mg/kg) X103個 る割合 (¾)
2X108個感作
対照群 240土 8 100
化合物番号 1 1 231±18 963
10 221 ±17 92
100 129 ±20 54
ブレドニゾロン 10 17土 3 7
2X106個感作
対照群 4.87 ±0.53 100
化合物番号 1 1 7.06±1.17 145
10 7.13±0.52 146
100 5.40±0.49 111
プレドニゾロン 10 3.97 ±0.78 81 a) 数字は平均土 S. E.を表す。
表 2から明らかなように、 本被験化合物は、 至適感作条件 （2 X 108個感作） では PFC数を明らかに減少させ、 低感作条件 （2 X 106個 感作） では増加作用を示した。 この結果から、 本被験化合物は、 異常 に亢進した免疫応答を抑制し、 低反応性の応答を増強するという免疫 調節作用を有することが明らかである。
試験例 3 実験的アレルギー性脳脊髓炎に対する作用
実験的アレルギー性脳脊髄炎 (experimental al l ergi c
encephalomyel i t i s :EAE) は、 細胞性免疫を介する病態モデルで、 ヒ トの多発性硬化症の動物モデルとして広く利用されている。 本試験で は Lewi s系雌性ラッ ト （1群 5匹） を用い、 出口らの方法 [脳神経、 第 42巻、 第 391 -397頁 （1990年） ] に従って、 EAEを誘発した。 すなわち、 モルモッ トの脊髄の 50%ホモジネ一ト液と完全フロインド .アジュバ ント (Freund， s Adjuvant) の等量工マルジョン 0. lmlをラッ トの雨後 肢に皮下注射して感作した。 感作当日から連日、 動物の臨床症状を観 察し、 その症状の程度を以下のようにスコア化した。
0 無症状
1 尾の緊張度の低下
2 後肢の不完全麻痺
3 時に尿失禁をともなう後肢の完全麻痺
4 四肢の麻痺または死亡
被験化合物を、 0. 5% (W/V) CMC溶液に懸濁させ、 感作日 （0日目） か ら 13日目まで 1日 1回、 14日間連日経口投与し、 症状を 18日目まで観察 した。 対照群には、 被験化合物の代わりに 0. 5%CMC溶液を投与した。 個々の動物について 18日間の累積スコアを求め、 対照群の平均スコア と被験化合物投与群の平均スコアの比較から症状スコアの抑制率を算 出した。
その結果を表 3に示す。
(表 3)
Figure imgf000016_0001
表 3から明らかなように、 被験化合物は、 ステロイ ド剤であるプレ ドニゾロンと同様、 EAEの症状の発現および進展を明らかに抑制し、 この作用は、 D-ぺニシラミンやスルフアサラジンより強い。
試験例 4 実験的アレルギー性脳脊髄炎における細胞接着 Very late antigen-4 (VLA-4) 発現に対する作用 VLA -4はリンバ球の浸潤に関与する細胞接卷分子の一つであり、 こ の表面抗原発现に対する作用を EAEの末梢血リ ンパ球を用いて検討し た。
すなわち、 試験例 3と同様にモルモッ トの脊髄の 50%ホモジネート 液と完全フロインド · アジュバントの等量ェマルジョン 0. 1mlを Lewi s 系雌性ラッ ト （一群 7匹）の雨後肢に皮下注射して感作した。 感作後 10 日目にエーテル麻酔下で腹部下大静脈よりへパリン加採血を行なった。 血液 5mlから比重遠心法により白血球分画を回収した。 5 X 105個の白 血球を 0. 1 %牛血清アルブミン含むリン酸緩衝生理食塩水 （PBS) 0. 5mlに浮遊させ、 マウス抗ラッ ト VLA -4抗体 5 ," 1と 4でで 1時間反応さ せた後、 さらに反応液をフルォレセィン標識抗マウスィムノグロブリ ン抗体と 30分間反応し、 PBSで洗浄した後、 フロサイ トメ トリ一
(FACS) 解析を行った。 結果は、 前方散乱光および 90度散乱光よりリ ンパ球と思われる分画におけるリ ンノ、'球数に対する VLA - 4陽性細胞数 の百分率で表した。
(表 4 )
Figure imgf000017_0001
表 4から明らかなように、 被験化合物は、 対照群に比べてリ ンパ球 中の VLA - 4陽性細胞の割合を減少させる。
試験例 5 ホルボールミリステートアセテート （PMA) 刺激によって 誘導される HL-60細胞 （ヒ ト骨髄性白血病細胞） の細胞接着分子 CDllb 発現増強に対する阻害作用 CDllbは単球の活性化に伴い ¾现上 がみられる細胞接着分子 tvhc - 1 のひ鎖であり、 この発现に対する作用を検討した。
すなわち、 5 X 105個の HL-60細胞と各被験化合物および PMA (終濃度 3ng/ml ) を 10%牛胎児血清 (FCS) 含有 RPMレ 1640培地 2mlと合わせ、 12 ウェルマルチプレートの各ゥエルに添加した。 24時間、 37t：、 5%炭酸 ガス存在下で培養した後、 細胞を回収し、 PBS溶液で洗浄した後、 1%FCS含 PBS溶 ¾300 /^あたり 3 X 103個の細胞数となるように調製した。 この細胞調製液にフィコエリ トリン標識マウス抗ヒト CDllb抗体 5 ^ 1 を添加し、 4でで 1時間反応させた。 反応終了後、 PBS溶液で細胞を洗 诤し、 CDllbの発現量を FACS解析した。 結果は、 P A非添加の場合に対 する CDllb発現の増加率で示した。 その結果を表 5に示す。
(表 5 )
Figure imgf000018_0001
表 5から明らかなように、 被験化合物は、 PMA刺激による CDllbの発 現増強を抑制する。
従って、 被験化合物は細胞接着分子の発現抑制および発現増強を抑 制することから、 細胞接着阻害活性を有する。
発明を実施するための最良の方法
以下に本発明製剤を具体的に実施例を挙げて説明する力 本発明は これらに限定されるものではない。
なお、 実施例で使用されている化合物は、 それぞれ、 前述の被験化 合物 No.の化合物と対応している。 実施例 1
以下の成分を用いて常法により硬ゼラチン力プセルを調製する 化合物 1 (化合物番号 1 ) 50mg
乳糖 114. 5mg
コーンスターチ 20mg
ヒドロキシブ口ピルセルロース 2mg
軽質無水ケィ酸 1. 5mg
カルボキシメチルセルロース
カルシウム 10mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
計 200mg
実施例 2
以下の成分を用いて常法により錠剤を調製する。
化合物 1 (化合物番号 1 ) 25mg
乳糖 49mg
微結晶セルロース 36mg
ヒドロキシプロピルセルロース img
カルボキシメチルセルロース
カルシウム 6. 6mg
ステアリン酸マグネシウム 1. 2mg
タルク 1. 2mg
計 120mg
実施例 3
以下の成分を用いて常法により錠剤を調製する。
化合物 1 (化合物番号 1 ) 50mg 乳糖 74mg 微結晶セルロース 55mg ヒドロキシプロピルセルロース 2mg 力ルボキシメチルセルロース
カルシウム 15mg ステアリン酸マグネシウム 2mg タルク
!† 200mg 実施例 4
以下の成分を用いて常法により錠剤を調製する。
化合物 1 (化合物番号 1 ) lOOmg 乳糖 49mg 微結晶セルロース 55mg ヒドロキシブ口ピルセルロース 2mg 力ルボキシメチルセルロース
カリレシゥム 15mg ステアリン酸マグネシウム 2mg
― タルク 2mg 計 225mg 実施例 5
以下の成分を用いて常法により錠剤を調製する。
化合物 2 (化合物番号 2 ) 200mg 微結晶セルロース lOOmg グリコール酸ナトリウムデンプン 30mg ステアリン酸マグネシウム 3m 計 333mg
産業上の利用可能性
一般式 [ 1 ] の 4 H— 1 —べンゾピラン一 4—オン誘導体またはそ の塩は、 優れた免疫調節作用および細胞接着阻害作用を発揮し、 さら に、 自己免疫疾患に対して、 ステロイ ド剤に匹敵する改善効果が期待 できる。 したがって、 一般式 [ 1 ] の化合物は、 免疫異常または細胞 接着の異常亢進が病因の根底にある自己免疫疾患 （慢性関節リゥマチ、 全身性エリテマートデス、 強皮症、 混合性結合組織症、 結節性多発動 多 ¾t生筋炎/皮膚筋炎、 シユーグレン症候群、 ベ一チェッ ト症、 多発性硬化症、 自己免疫性糖尿病、 橋本病、 乾癣、 原癸性粘液水腫、 悪性貧血、 重症筋無力症、 潰瘍性大腸炎、 慢性活動性胆炎、 自己免疫 性溶血性貧血および特発性血小板減少性紫斑病など） の治療および予 防に有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式
Figure imgf000022_0001
「式中、 R1は、 ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、 アルケニルまたはァリール基を ； R2は、 水素原子、 アルキル基また はァシル基を ； R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アジド 基、 カルボキシル基、 ヒドロキシル基、 ホルミル基もしくはアルコキ シカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 フエノキシ、 シクロアルキル、 力ルバモイル、 ァミノもしくはフエ二 ル基を ； R4は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 力 ルボキシル基、 ァシル基、 ヒドロキシル基もしくはアルコキシカルボ ニル基または置換されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 アルキル チォ、 フエ二ルチオ、 アルキニル、 アルケニル、 スルファモイル、 ァ ルカンスルフィニル、 アルカンスルホニル、 アミジノ、 フエニルもし くは複素環式基または
― Nヽ もしくは式
-R4
一 CON
R7
(式中、 R6は、 水素原子、 ヒドロキシル基、 シァノ基もしくはアル コキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、 シクロア ルキル、 フエニル、 ァミノ、 ァシル、 力ルバモイル、 アルカンスルホ ニル、 ィミノメチルもしくはアミジノ基を ； R 7は、 水素原子、 置換 されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 フエニル、 シグロアルキル もしくは複素環式基を示すかまたは R 6と R 7が隣接する窒素原子と一 緒になって 3〜 7員環の置換されていてもよい複素環式基を示す。 ） で表わされる基を； R5は、 置換されていてもよいフエニル、 チェ二 ル、 フリルまたはピリジル基を； Zは、 酸素原子、 硫黄原子またはィ ミノ基を ；およひ 線は、 単結合または二重結合を示す。 」
で表わされる 4 H— 1—ベンゾピラン一 4一オン誘導体またはその塩 を有効成分とする免疫調節剤。
2 . R1が、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル、 低 級アルケニルまたはァリール基を； R2は、 水素原子、 アルキル基ま たはァシル基を； R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アジ ド基、 カルボキシル基、 ヒドロキシル基、 ホルミル基もしくはアルコ キシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 フエノキシ、 シクロアルキル、 力ルバモイル、 ァミノもしくはフエ二 ル基を； R4は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 力 ルボキシル基、 ァシル基、 ヒドロキシル基もしくはアルコキシカルボ ニル基または置換されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 アルキル チォ、 フエ二ルチオ、 低級アルキニル、 低級アルケニル、 スルファモ ィル、 低級アルカンスルフィニル、 低級アルカンスルホニル、 アミジ ノ、 フエニルもしくは複素環式基または
6
Nヽ_ もしくは式
Figure imgf000024_0001
(式中、 R6は、 水素原子、 ヒドロキシル基、 シァノ基もしくはアル コキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、 シクロア ルキル、 フエニル、 ァミノ、 ァシル、 力ルバモイル、 低級アルカンス ルホニル、 イミノメチルもしくはアミジノ基を； R7は、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 フエニル、 シクロアル キルもしくは複素環式基を示すかまたは R6と R 7が隣接する窒素原子 と一緒になつて 3〜 7員環の窗奐されていてもょレ、複素 を示す。 ） で表わされる基を； R 5は、 置換されていてもよいフエニル、 チェ二 ル、 フリルまたはピリジル基を； Zは、 酸素原子、 硫黄原子またはィ ミノ基を；および破線は、 単結合または二重結合である 4 H— 1 —ベ ンゾピラン— 4—ォン誘導体またはその塩を有効成分とする請求の範 囲 1に記載の免疫調節剤。
3 . R1がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基； R2が水 素原子； R3が水素原子または置換されていてもよいアルキル基； R4 カ水素原子、 カルボキシル基、 置換されていてもよいアルキルチオ基、 置換されていてもよいァシルァミノ基または力ルバモイル基； R5が 置換されていてもよいフエニル基； Zが酸素原子またはィミノ基；お よび破線が二重結合である 4 H— 1—ベンゾピラン一 4 —オン誘導体 またはその塩を有効成分とする請求の範囲 1に記載の免疫調節剤。
4 . R 1がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基； R2 が水素原子； R 3が水素原子または ¾されていてもよいアルキル基； R4が水素原子、 カルボキシル基、 置換されていてもよいアルキルチ ォ基、 置換されていてもよいァシルァミノ基または力ルバモイル基； R5が置換されていてもよいフエニル基； Zが酸素原子またはィミノ 基；および破線が二重結合である 4 H— 1—ベンゾピラン一 4—オン 誘導体またはその塩を有効成分とする請求の範囲 1に記載の免疫調節 剤。
5. R3が水素原子； R4が置換されていてもよいァシルァミノ基； Z が酸素原子である 4 H— 1一べンゾピラン一 4—オン誘導体またはそ の塩を有効成分とする請求の範囲 3または 4に記載の免疫調節剤。
6. 3—ホルミルアミノー 7—メチルスルホニルァミノ一 6—フエノ キシ一 4 H— 1一べンゾピラン一 4—オンを有効成分とする免疫調節 剤。
7. 7—メチルスルホニルアミノー 6—フエノキシ一4 H— 1—ベン ゾピラン一 4一オンを有効成分とする免疫調節剤。
8. 6— (2， 4ージフルオロフエノキシ） 一 7—メチルスルホニル ァミノ一 4H— 1一べンゾピラン一 4一オンを有効成分とする免疫調 節剤。
9. 3一力ルバモイルー 7—メチルスルホニルァミノ一 6—フエノキ シ一 4 H— 1—ベンゾピラン一 4一才ンを ¾成分とする免疫調節剤。
1 0. 3—力ルバモイル一 2—メチルー 7—メチルスルホニルァミノ 一 6—フエノキシ一 4H— 1—ベンゾピラン一 4—オンを有効成分と する免疫調節剤。
1 1. 3 - (N—ホルミル一 N—メチル） アミノー 7—メチルスルホ ニルァミノ一 6—フエノキシ一 4H— 1—ベンゾピランー 4—オン
1 2. 3—カルボキシー 7—メチルスルホニルァミノー 6—フエノキ シ一 4 H— 1—ベンゾピラン一 4一オンを ¾力成分とする免疫調節剤。
13. 3—メチルチオ一 7—メチルスルホニルァミノ一 6—フエノキ シ一 4 H— 1—ベンゾピラン一 4一オンを有効成分とする免疫調節剤。
1 4. 6— (2, 4—ジフルオロフェニルァミノ） 一3—ホルミルァ ミノ一 7—メチルスルホニルァミノ一 4 H— 1—ベンゾピラン一 4 一オンを有効成分とする免疫調節剤。
15. 3—力ルバモイルー 6— (2， 4—ジフルオロフェニルァミノ） — 7—メチルスルホニルアミノー 4 H— 1—ベンゾピラン一 4—オン
1 6. 2—メチルー 7—メチルスルホニルアミノー 6—フエノキシ -4H- 1—ベンゾピラン一 4一オンを有効成分とする免疫調節剤。
1 7. 6 - (2—フルオロフェニルァミノ） 一3—ホルミルアミノ 一 7—メチルスルホニルァミノー 4 H— 1—べンゾピラン一 4—オン を有効成分とする免疫調節剤。
1 8. 一般式
Figure imgf000026_0001
「式中、 R1は、 ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、 ァ ルケニルまたはァリール基を ； R2は、 水素原子、 アルキル基または ァシル基を； R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アジド基、0 カルボキシル基、 ヒドロキシル基、 ホルミル基もしくはアルコキシ力 ルボニル基または置換されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 フエ ノキシ、 シクロアルキル、 力ルバモイル、 ァミノもしくはフエニル基 を ； R4は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 カルボ キシル基、 ァシル基、 ヒドロキシル基もしくはアルコキシカルボニル5 基または置換されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 フエ二ルチオ、 アルキニル、 アルケニル、 スルファモイル、 アルカン スルフィニル、 アルカンスルホニル、 アミジノ、 フエニルもしくは複 素環式基または式
— 7 もしくは式
Figure imgf000027_0001
(式中、 R6は、 水素原子、 ヒドロキシル基、 シァノ基もしくはアル コキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、 シクロア ルキル、 フエニル、 ァミノ、 ァシル、 カルノ モイル、 アルカンスルホ ニル、 ィミノメチルもしくはアミジノ基を； R7は、 水素原子、 置換 されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 フエニル、 シクロアルキル もしくは複素環式基を示すかまたは R 6と R 7が隣接する窒素原子と一 緒になって 3〜 7員環の置換されていてもよい複素環式基を示す。 ） で表わされる基を； R5は、 置換されていてもよいフエニル、 チェ二 ル、 フリルまたはピリジル基を； Zは、 酸素原子、 硫黄原子またはィ ミノ基を ；および破線は、 単結合または二重結合を示す。 」
で表わされる 4 H— 1—ベンゾピラン一 4—オン誘導体またはその塩 を有効成分とする細胞接着阻害剤。
1 9 . R 1が、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル、 低級アルケニルまたはァリール基を ； R2は、 水素原子、 アルキル基 またはァシル基を； R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ァ ジド基、 カルボキシル基、 ヒ ドロキシル基、 ホルミル基もしくはアル コキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、 アルコキ シ、 フエノキシ、 シクロアルキル、 力ルバモイル、 ァミノもしくはフエ 二ル基を ； R4は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 ァシル基、 ヒドロキシル基もしくはアルコキシカル ボニル基または置換されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 アルキ ルチオ、 フエ二ルチオ、 低級アルキニル、 低級アルケニル、 スルファ モイル、 低級アルカンスルフィニル、 低級アルカンスルホニル、 アミ ジノ、 フエニルもしくは複素環式基または式 ノ 6
- ァ もしくは式
R6
— CON、
R7
(式中、 R6は、 水素原子、 ヒドロキシル基、 シァノ基もしくはアル コキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、 シクロア ルキル、 フエニル、 ァミノ、 ァシル、 力ルバモイル、 低級アルカンス ルホニル、 ィミノメチルもしくはアミジノ基を； R7は、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 フエニル、 シクロアル キルもしくは複素環式基を示すかまたは R6と R7が隣接する窒素原子 と一緒になって 3 〜 7員環の されていてもょレゝ複^^ ¾を示す。 ） で表わされる基を； R5は、 置換されていてもよいフエニル、 チェ二 ル、 フリルまたはピリジル基を； Zは、 酸素原子、 硫黄原子またはィ ミノ基を ；および破線は、 単結合または二重結合である 4 H— 1 —べ ンゾピラン一 4一オン誘導体またはその塩を有効成分とする請求の範 囲 1 8に記載の細胞接着阻害剤。
2 0 . R 1がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基； R2が 水素原子； R3が水素原子または置換されていてもよいアルキル基； が水素原子、 カルボキシル基、 置換されていてもよいアルキルチ ォ基、 置換されていてもよいァシルァミノ基または力ルバモイル基； R 5が置換されていてもよいフエニル基； Zが酸素原子またはィミノ 基；およぴ 線が二重結合である 4 H— 1—ベンゾピラン— 4一オン 誘導体またはその塩を有効成分とする請求の範囲 1 8に記載の細胞接 着阻害剤。
2 1 . R 1がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基； R 2が水素原子； R 3が水素原子または置換されていてもよいアルキル 基； R4が氷素原子、 カルボキシル基、 置換されていてもよいアルキ ルチオ基、 置換されていてもよいァシルァミノ基または力ルバモイル 基； R5が置換されていてもよいフエニル基； Zが酸素原子またはィ ミノ基；および破線が二重結合である 4 H— 1—ベンゾピラン一 4 一オン誘導体またはその塩を有効成分とする請求の範囲 1 8に記載の 細胞接着阻害剤。
2 2 . R3が水素原子； R4が置換されていてもよいァシルァミノ基； Zが酸素原子である 4 H— 1一べンゾピラン一 4—オン誘導体または その塩を有効成分とする請求の範囲 2 0または 2 1に記載の細胞接着 阻害剤。
2 3 . 3—ホルミルアミノー 7—メチルスルホニルァミノ一 6—フエ ノキシ一 4 H— 1 —ベンゾピランー 4一オンを有効成分とする細胞接
2 4 . 7—メチルスルホニルァミノ一 6—フエノキシ一 4 H— 1 —ベ ンゾピラン— 4一オンを有効成分とする細胞接着阻害剤。
2 5 . 6— （2， 4—ジフルオロフエノキシ） 一 7—メチルスルホニ ルァミノー 4 H— 1—ベンゾピラン一 4—オンを有効成分とする細胞 接着阻害剤。
26. 3—力ルバモイルー 7—メチルスルホニルァミノ一 6—フエノ キシ一 4H— 1—ベンゾピラン— 4一オンを有効成分とする細胞接着 阻害剤。
2 7. 3一力ルバモイルー 2—メチルー 7—メチルスルホニルァミノ 一 6—フエノキシ一 4 H— 1—ベンゾピラン一 4一オンを有効成分と する細胞接着阻害剤。
28. 3— （N—ホルミル一 N—メチル） ァミノ一 7—メチルスルホ ニルァミノ一 6—フエノキシ一4H— 1—ベンゾピラン一 4一オンを 有効成分とする細胞接着阻害剤。
29. 3—カルボキシ一 7—メチルスルホニルアミノー 6—フエノキ シ— 4H— 1—ベンゾピラン一 4一オンを有効成分とする細胞接着阻
30. 3ーメチルチオ一 7—メチルスルホニルアミノー 6—フエノキ シ— 4H— 1—ベンゾピラン一 4一オンを有効成分とする細胞接着阻
3 1. 6 - (2， 4—ジフルオロフェニルァミノ） 一 3—ホルミルァ ミノ一 7—メチルスルホニルァミノ一 4 H— 1—ベンゾピラン一 4 一オンを有効成分とする細胞接着阻害剤。
32. 3—力ルバモイルー 6— (2， 4—ジフルオロフェニルァミノ） 一 7—メチルスルホニルァミノー 4 H— 1—ベンゾピラン一 4一オン
33. 2—メチル一 7—メチルスルホニルァミノ一 6—フエノキシ 一 4 H— 1一べンゾピラン一 4—オンを有効成分とする細胞接着阻害 剤。
3 4 . 6 - ( 2—フルオロフェニルァミノ） 一 3—ホルミルアミノ — 7—メチルスルホニルアミノー 4 H— 1—ベンゾピラン一 4—オン を有効成分とする細胞接着阻害剤。
3 5 . 一般式
Figure imgf000031_0001
I式中、 R 1は、 ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、 ァ ルケニルまたはァリール基を ； R2は、 水素原子、 アルキル基または ァシル基を； R 3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アジド基、 カルボキシル基、 ヒドロキシル基、 ホルミル基もしくはアルコキシ力 ルボニル基または置換されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 フエ ノキシ、 シクロアルキル、 力ルバモイル、 ァミノもしくはフエニル基 を ； R4は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 カルボ キシル基、 ァシル基、 ヒドロキシル基もしくはアルコキシカルボニル 基または置換されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 フエ二ルチオ、 アルキニル、 アルケニル、 スルファモイル、 アルカン スルフィニル、 アルカンスルホニル、 アミジノ、 フエニルもしくは複 素環式基または式
メ
- ァ もしくは式
一 R6
CON、一
" (式中、 R6は、 水素原子、 ヒドロキシル基、 シァノ基もしくはアル コキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、 シクロア ルキル、 フエニル、 ァミノ、 ァシル、 力ルバモイル、 アルカンスルホ ニル、 ィミノメチルもしくはアミジノ基を ； R7は、 水素原子、 置換 されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 フエニル、 シクロアルキル もしくは複素環式基を示すかまたは R 6と R 7が隣接する窒素原子と一 緒になって 3〜 7員環の置換されていてもよい複素環式基を示す。 ） で表わされる基を； R 5は、 置換されていてもよいフエニル、 チェ二 ル、 フリルまたはピリジル基を； Zは、 酸素原子、 硫黄原子またはィ ミノ基を ；および破線は、 単結合または二重結合を示す。 」
で表わされる 4 H— 1一べンゾピラン一 4—オン誘導体またはその塩 を有効成分とする自己免疫疾患の治療 ·予防剤。
3 6 . R 1が、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル、 低級アルケニルまたはァリール基を； R2は、 水素原子、 アルキル基 またはァシル基を； R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ァ ジド基、 カルボキシル基、 ヒ ドロキシル基、 ホルミル基もしくはアル コキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、 アルコキ シ、 フエノキシ、 シクロアルキル、 力ルバモイル、 ァミノもしくはフエ 二ル基を； R4は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 ァシル基、 ヒドロキシル基もしくはアルコキシカル ボニル基または置換されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 アルキ ルチオ、 フエ二ルチオ、 低級アルキニル、 低級アルケニル、 スルファ モイル、 低級アルカンスルフィニル、 低級アルカンスルホニル、 アミ ジノ、 フエニルもしくは複素環式基または式 -
R7 もしくは式
Figure imgf000033_0001
(式中、 R6は、 水素原子、 ヒドロキシル基、 シァノ '基もしくはアル コキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、 シクロア ルキル、 フエニル、 ァミノ、 ァシル、 力ルバモイル、 低級アルカンス ルホニル、 イミノメチルもしくはアミジノ基を； R7は、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 フエニル、 シクロアル キルもしくは複素環式基を示すかまたは R 6と R7が隣接する窒素原子 と一緒になつて 3〜 7員環の難されていてもょレ ^ m ^を示す。 ） で表わされる基を； R5は、 置換されていてもよいフエニル、 チェ二 ル、 フリルまたはピリジル基を； Zは、 酸素原子、 硫黄原子またはィ ミノ基を；および 線は、 単結合または二重結合である 4 H— 1—ベ ンゾビラン— 4—オン誘導体またはその塩を有効成分とする請求の範 囲 3 5に記載の自己免疫疾患の治療 ·予防剤。
3 7 . R 1がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基； が 水素原子； R3が水素原子または置換されていてもよいアルキル基； R4が水素原子、 カルボキシル基、 置換されていてもよいアルキルチ ォ基、 置換されていてもよいァシルァミノ基または力ルバモイル基； R 5が置換されていてもよいフエニル基； ∑カ酸素原子またはィミノ 基；および皮線が二重結合である 4 H— 1 —ベンゾピラン— 4—オン 誘導体またはその塩を有効成分とする請求の範囲 3 5に記載の自己免 疫疾患の治療 ·予防剤。
3 8 . R 1がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基； R2が水素原子； R 3が水素原子または置換されていてもよいアルキル 基； が水素原子、 カルボキシル基、 置換されていてもよいアルキ ルチオ基、 置換されていてもよいァシルァミノ基または力ルバモイル 基； R5が置換されていてもよいフエニル基； Zが酸素原子またはィ ミノ基；および破線が二重結合である 4 H— 1—ベンゾピラン一 4 -ォン誘導体またはその塩を有効成分とする請求の範囲 3 5に記載の 自己免疫疾患の治療 ·予防剤。
3 9 . R 3が水素原子； R4が置換されていてもよいァシルァミノ基； Zが酸素原子である 4 H— 1—ベンゾピラン一 4 一オン誘導体または その塩を有効成分とする請求の範囲 3 7または 3 8に記載の自己免疫 疾患の治療 ·予防剤。
4 0 . 3—ホルミルアミノー 7—メチルスルホニルァミノ一 6—フエ ノキシ一 4 H— 1—ベンゾピラン一 4—オンを有効成分とする自己免 疫疾患の治療 ·予防剤。
4 1 . 7—メチルスルホニルアミノー 6—フエノキシ一 4 H— 1—ベ ンゾピラン一 4—オンを^成分とする自己免疫疾患の治療 ·予防剤。
4 2 . 6 - ( 2， 4ージフルオロフエノキシ） 一 7—メチルスルホニ ルァミノ一 4 H— 1—ベンゾピラン一 4一オンを有効成分とする自己 免疫疾患の治療 ·予防剤。
4 3 . 3—力ルバモイル一 7 —メチルスルホニルァミノ一 6 —フエノ キシ一 4 H— 1 —ベンゾピラン一 4—オンを有効成分とする自己免疫 疾患の治療 ·予防剤。
4 4 . 3一力ルバモイルー 2—メチル一 7—メチルスルホニルァミノ — 6—フエノキシ一 4 H— 1—ベンゾピラン一 4—オンを有効成分と する自己免疫疾患の治療 ·予防剤。
45. 3— （N—ホルミル一N—メチル） アミノー 7—メチルスルホ ニルァミノ一 6—フエノキシ一 4H— 1—ベンゾピランー 4—オンを 有効成分とする自己免疫疾患の治療 ·予防剤。
46. 3—カルボキシー 7—メチルスルホニルアミノー 6—フエノキ シ一 4H— 1一べンゾピラン一 4一オンを有効成分とする自己免疫疾 患の治療 ·予防剤。
47. 3—メチルチオ一 7—メチルスルホニルアミノー 6—フエノキ シー 4H— 1一べンゾピラン一 4一オンを有効成分とする自己免疫疾 患の治療 ·予防剤。
4 8. 6— ( 2， 4—ジフルオロフェニルァミノ） 一3—ホルミルァ ミノー 7—メチルスルホニルァミノ一 4H— 1—べンゾピラン一 4 一オンを有効成分とする自己免疫疾患の治療 ·予防剤。
49. 3—力ルバモイルー 6— (2， 4—ジフルオロフェニルァミノ） — 7—メチルスルホニルァミノ一 4 H— 1—べンゾピラン一 4—オン を有効成分とする自己免疫疾患の治療 ·予防剤。
50. 2—メチルー 7—メチルスルホニルァミノ一 6—フエノキシ -4 H- 1—ベンゾピラン一 4一オンを有効成分とする自己免疫疾患 の治療 ·予防剤。
5 1. 6 - (2—フルオロフェニルァミノ） 一 3—ホルミルアミノ 一 7—メチルスルホニルァミノー 4 H— 1—ベンゾピラン一 4一オン を有効成分とする自己免疫疾患の治療 ·予防剤。
52. 自己免疫疾患が慢す生関節リゥマチ、 全身性エリテマ一トデス、 強皮症、 混合性結合組織症、 結節性多発動脈炎、 多発性筋炎/皮膚筋 炎、 シユーグレン症候群、 ベ一チヱッ ト症、 多発性硬化症、 自己免疫 性糖尿病、 橋本病、 乾癬、 原 ¾†生 液 τΚΙ重、 悪性貧血、 重錢無力症、 潰瘍性大腸炎、 慢性活動性胆炎、 自己免疫性溶血性貧血および特発性 血小板減少性紫斑病である請求の範囲 35 -5 1のいずれかの項に記 載の自己免疫疾患の治療 ·予防剤。
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