JPS6163682A - 新規テトラヒドロ‐β‐カルボリン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体及び
その製法に関する。

（従来技術） 肝臓は解毒作用、糖質代謝、脂質代謝、タンパク質代謝
、胆汁の生成及び分泌、血液凝固因子の生成、ホルモン
調節作用、脂肪、グリコーゲン。

タンパク質、ビタミン等の各種生体（＋が成要素の貯蔵
など１種々の機能を有している。しかし、これらの機能
もウィルス、薬物、毒物、アルコール。

栄養不良、肝循環系障害、胆管閉塞等の原因により急性
的あるいは慢性的に障害を受け、ウィルス性肝炎、薬物
中毒性肝炎、アルコール性肝炎、うっ血性肝炎、胆汁う
っ血による肝障害、脂肪肝。

黄度、肝硬変などの肝疾患症状として現れる。従来、上
記の如き肝疾患症状の治療剤としては１例えば、グルタ
チオン、チオプロニン、グリチルリチン等が知られてい
る。

（発明の目的） 本発明の目的は各種肝障害に対し優れた治療・軽減作用
又は保護作用を有する新規テトラヒドロ−β−カルボリ
ン誘導体及びその製法を提供することにある。

（発明の構成及び効果） 本発明の化合物は、一般式 ％式％ （但し　１１７１は水素原子又は低級アルカノイル基を
表しＲ２は水素原子又は低級アルキル基を表しＲ３及び
Ｒ４は共に水素原子を表すか又は両者が一緒になってオ
キソ基を形成していることを表し、Ａはイオウ原子又は
酸素原子を表す、） で示される新規テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体で
ある。

一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン
誘導体は、肝障害に対し優れた治療・軽減作用並びに保
護作用を有し、肝疾患の治療・予防剤として有用である
。

本発明の化合物の例としては１例えば一般式（１）にお
いてＲ１が水素原子、又はアセチル基。

プロピオニル基、ブチリル基等の低級アルカノイル基で
あり　Ｒ２が水素原子、又はメチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基等の低級アルキル基であり　Ｒ３及び
Ｒ４が共に水素原子であるか又はＲ３とＲ４が一緒にな
ってオキソ基を形成しており、Ａがイオウ原子又は酸素
原子である化合物があげられる。

これらのうち好ましい化合物としては、一般式（Ｉ）に
おいてＲ１が水素原子又はアセチル基であり。

Ｒ２が水素原子又はメチル基であり　Ｒ３及びＲ４が共
に水素原子であるか又はＲ３とＲ４が一緒になってオキ
ソ基を形成しており、Ａがイオウ原子又は酸素原子であ
る化合物があげられる。

尚１本発明の化合物のうち、一般式（１）においてＲ２
が低級アルキル基である化合物には、２種の光学異性体
が存在するが１本発明の化合物（１）はこれらの光学異
性体及びそれらの混合物をいずれも含むものである。

本発明によれば３目的化合物（Ｉ）は、下記（＾）〜（
ｃ）法により製することができる。

（Ａ法） 一般式（１）において、八が酸素原子である化合物、即
ち一般式 （但しＨＪＪ：ｌ及びＲ４は前記と同一意味を有する。

） で示される化合物は、一般式 （但し、２％はエステル残基を表し　Ｒ２，Ｒ：ｌ及び
Ｒ。

は前記と同一意味を有する。） で示される化合物を塩基で処理して、一般式３Ｒ４ Ｓ （但しｐＺ、Ｒ３及びＲ″は前記と同一意味を有する。

）で示される化合物を表し、所望により該化合物（１−
ａ）を塩基の存在下、一般式 ％式％（［） （但し　Ｒ６は低級アルカノイル基を表し、Ｘはハロゲ
ン原子を表す。） で示される化合物と反応させることにより製することが
できる。

（Ｂ法） 一＋：ｙ式（１）において、＾がイオウ原子であり。

Ｒ：ｌ及びＲ４が一緒になってオキソ基を形成している
化合物、即ち一般式 ％式％ （但しＲ１及びＲ２は前記と同一意味を有する。）で示
される化合物は、一般式 （但しＲ？は水素原子又は低級アルキル基を表し。

Ｒ２は前記と同一意味を有する。） で示、される化合物を塩基の存在下、二硫化炭素と反応
させ、ついで生成物を酸処理して、一般式〇 （但し　Ｒ２は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物を製し、所望により該化合物（Ｉ−ｂ）を塩基の
存在下、一般式 ％式％） （但しＲ６及びＸは前記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物と反応させることにより製することができる
。

（Ｃ法） 一般式（１）において、八がイオウ原子であり。

Ｒ３及びＲ“が共に水素原子である化合物、即ち一般式 （但しＲ１及びＲ２は前記と同一意味を有する。）で示
される化合物は、一般式 （但しＲ２は前記と同一意味を有する。）で示される化
合物を塩基の存在下、二硫化炭素と反応させ、生成物を
酸処理して、一般式（但し　ＲＺは前記と同一意味を有
する。）で示される化合物を製し、所望により該化合物
（１−ｃ）を塩基の存在下、一般式 ％式％（） （但しＲ６及びＸは前記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物と反応させることにより製することができる
。

以下２本発明方法を詳細に説明する。

（Ａ法） カルボジチオ酸化合物（ＩＩ）と塩基との反応は適当な
溶媒中実施することができる。カルボンチオ酸化合物（
ｎ）としては、一般式（ＩＩ）においてＲ″が１例えば
メチル基、４−クロロヘンシル基。

４−ニトロヘンシル基等のエステル残基である化合物が
あげられる。塩基としては１例えば水酸化アルカリ金属
（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）或い
は水素化アルカリ金属（例えば、水素化カリウム、水素
化ナトリウム等）等があげられる。塩基の使用量は、カ
ルボジチオ酸化合物（■）１モルに対し通常２〜１０モ
ル量であるのが好ましい。溶媒としては９例えばメタノ
ール。

エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアル
デヒド、ジメチルスルホキシドもしくはそれらと水との
混合溶媒、或いは水等が用いられる。本反応は０〜７０
℃で好適に実施することができる。

上記反応で得られる４環系化合物（１−ａ）とアシル化
剤（■）との反応は溶媒中塩基の存在下に実施すること
ができる。アシル化剤（ＩＩ［）としてコよ、一般式（
Ｉ［Ｉ）において、Ｘがフッ素原子。

塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の如きハロゲン原子で
ある化合物があげられる。アシル化剤（ＩＩＩ）の使用
量は、４環系化合物（Ｉ−ａ）１モルに対して、通常１
〜５モル量であるのが好ましい。使用される塩基として
は１例えば、水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム等）或いは水素化アルカリ金属
（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）等が
あげられる。

塩基の使用量は、４環系化合物（１−ａ）１モルに対し
て１通常１〜５モル量であるのが好ましい。

溶媒としては９例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアルデヒド、ジメチルスルホキシド等があげられる
。本反応は０〜５０℃で実施するのが好ましい。

（８法）及び（Ｃ法） β−カルボリン−３−カルボン酸化合物（ＩＶ）又は３
−ヒドロキシメチル−β−カルボリン化合物（Ｖ）と二
硫化炭素との反応は溶媒中塩基の存在下に実施すること
ができる。塩基としては１例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水素化ナトリウム等の如き無機塩基或い
はトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の如き有
機塩基があげられる。塩基及び二硫化炭素の使用量は、
化合物（ＩＶ）又は（■）１モルに対して、いずれも１
〜５モル量であるのが好ましい。溶媒としては１例えば
メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフランもしくはそれら
と水との混合溶媒、或いは水等があげられる。上記反応
は１０〜５０”Ｃで実施するのが好ましい。

かくして得られる反応生成物の酸処理は、常法により溶
媒中実施することができる。酸としては、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸等があげられる。溶媒としては１例え
ばメタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド。

テトラヒドロフランもしくはそれらと水との混合溶媒、
或いは水等があげられる。本反応は１０〜５゜°Ｃで実
施するのが好ましい。

かくして得られる４環系化合物（１−ｂ）又は（Ｉ−ｃ
）とアシル化剤（１）との反応は、Ａ法におけるｌｔ環
系化合物（１−ａ）のアシル化反応と同様の方法で実施
することができる。

尚、原料化合物（ｎ）、　（ｒＶ）（Ｒ７・低級アルキ
ル基）及び（Ｖ）は１例えば下記反応式で示される方法
により製することができる。

（ＩＶ−ｂ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
Ｖ）＋１ （ｎ−ｂ） （但し　Ｒ１１は低級アルキル基を表しＨＪＳ及びＸは
前記と同一意味を有する。） ３−ヒドロキシメチル−β−カルボリン化合物（Ｖ）は
１例えばβ−カルボリン−３−カルホン酸エステル化合
物（ｒＶ−ｂ）を溶媒中水素化アルミニウムリチウム又
は水素化ホウ素ナトリウムて０〜１００℃にて還元する
ことにより製することかできる。

一方、β−カルボリンー２−カルボジチオ酸化合物（Ｉ
Ｉ　−ａ）又は（ＩＩ−ｂ）は１例えばβ−カルボリン
−３−カルボン酸化合物（ＩＶ−ａ）又は３−ヒドロキ
シメチルーβ−かルボリン化合物（Ｖ）と二硫化炭素及
びハロゲン化合物（Ｖｌ）とを溶媒中塩基の存在下、０
〜５０℃で反応させることにより製することができる。

β−カルボリン−３−カルボン酸エステル化合物（ＩＶ
−ｂ）は９例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、）、　１６．５
６０（１９７３）及び同、益、　１０８１　（１９８２
）記載の方法に準じてβ−カルボリン−３−カルボン酸
化合物（ＩＶ−ａ）と低級アルカノールとを反応さぜる
こにより製することができる。

中毒性肝障害、肝炎あるいは脂肪肝は種々の要因により
発病するが、その主な病変としては、肝細胞壊死３間葉
系反応及び脂質の貯留があげられる。壊死の特徴は、そ
の要因により異なるが、小葉中心性壊死、小葉周辺性壊
死及び小葉散在性壊死に分けることができる。実験的に
は、四塩化炭素投与により小葉中心性壊死が引き起こさ
れ、又その肝障害の程度は肝重量の測定及び肝臓の肉眼
的観察によって知ることができる。

一方、小葉周辺性壊死及び開票系反応に伴う小葉散在性
壊死は、それぞれアリルアルコール及びＤ−ガラクトサ
ミン投与により引き起こすことができ、それらの肝障害
の程度は血漿中のグルタミンクービルビノクートランス
アミナーセ（ＧＰＴ）及びグルタミックーオキザロアセ
チノクートランンスアミナーゼ（Ｇ　ＯＴ）活性を測定
することにより知ることができる。

本発明の目的化合物（１）は種々の肝障害、特に小葉中
心性壊死に伴う肝障害、小葉周辺性壊死に伴う肝障害、
小葉散在性壊死及び開票系反応に伴う肝障害、脂肪肝、
薬物中毒性肝障害、うっ血性肝炎等の治療、軽減及び予
防に優れた効果を発揮する。従って本発明の目的化合物
（１）は２人を含む動物の肝障害の治療・予防薬として
有用であり１例えばウィルス性肝炎、薬物中毒性肝障害
、アルコール性肝炎、脂肪肝、黄度、更にはそれらの終
末像である肝硬変の治療或いは予防に使用することがで
きる。

本発明の目的化合物（Ｉ）を医薬として使用する場合、
経口的にも非経口的（例えば静脈、筋肉或いは皮下注射
等）にも投与することができる。

目的化合物（１）の投与量は患者の年齢１体重、状態或
いは疾患の程度などにより異なるが２通常１日当たりの
投与量は０．０１〜２５０■／ｋｇ、好ましくは０．１
・、５０　＋ｒｑ　／　ｋｇである。特に本発明の目的
化合物（１）を経口的に投与する場合は、その投与量は
１日当たり０．１〜２５０　ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．
５〜５０ｍＨ／Ｋｇであるのが好ましい。

更に本発明の目的化合物（１）は１通常の経口又は非経
口投与に適した賦形剤との混合物の形で用いることもで
きる。このような賦形剤としては、例えばゼラチン、ラ
クトース、グルコース、塩化ナトリウム、デンプン、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、植物油などを挙げる
ことができる。又、剤型としては錠剤、糖衣錠、丸剤、
カプセル剤、粉末剤等の固形剤あるいは溶液、懸濁液。

乳濁液等の液剤であってもよい。これらの製剤は殺菌し
、更には安定化剤、湿潤化剤、乳化剤等の補助剤を含む
ものであってもよい。

尚１本明細書中、“低級アルキル基”及び“低級アルカ
ノイル基”はそれぞれ炭素数１〜４のアルキル基、炭素
数２〜４のアルカノイル基を意味する。

゛実施例１ （３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−β−カルボリン−２−カルボジチオ酸・４
−クロロベンジルエステル０．６０ｇ　ヲメタノール２
０−に溶解し、水酸化ナトリウム０．１６ｇを加え、４
時間室温で攪拌する。ついで１反応液から溶媒を留去し
、残渣を酢酸エチルで抽出後、抽出液を水で洗浄し、乾
燥後、溶媒を留去する。残渣をアセトンから再結晶する
ことにより、（１１ａＲ）　　５，６．１１．１１ａ−
テトラヒドロ−ＬＨ，３８−オキサゾロ（３’、４’：
１゜６〕ピリド（３，４−ｂ）インドール−３−千オン
０．３１７ｇを無色針状晶として得る。収率：８７ｚｉ
ｌ、ｐ、　　２４９〜２５２°Ｃ 〔α）　　　＋２３８．９°（Ｃ＝　０．２．メタノー
ル）＞１ａｓｓ　　（ｍ／ｅ）：　　２４４（Ｍ’　　
）実施例２ （３Ｓ）　　３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−β−カルボリン−２−カルボジチオ酸・
４−クロロヘンシルエステル０．６ｇ、メタノール２０
社及び水酸化ナトリウム０．１６ｇを実施例１と同様に
処理することにより、（１１ａＳ）　　５，６，１１．
ｌｌａ　−テトラヒドロ−ＬＨ，３１１−オキサゾロ（
３’　、４’　：ｉ、６〕ピリド　〔３，４−ｂ〕イン
ドール−３−千オン０゜３１０ｇを無色針状晶として得
る。収率：８５″ＡＭ、９．２４８〜２５０℃ 口αＦ　　　−２４２，１°（Ｃ＝　０．２．メタノー
ル）実施例３ ６０χ水素化ナトリウムＬ７６ｇ”ａ−テトラヒドロフ
ラン２０−に？Ａ濁し、　（３Ｓ）−３−ヒドロキシメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン
−２−カルボジチオ酸メチルエステル５．８５ｇのテト
ラヒドロフラン２〇−溶液を５〜ｌＯ℃で滴下した後。

ジメトキシエタン３０−を加え、２時間室温で攪拌する
。該混合液に、更にアセチルクロリド３．４５ｇのテト
ラヒドロフランｌ〇−溶液を滴下し、２時間室温で攪拌
する。反応後、溶媒を留去し、残金を酢酸エチルｇこ溶
解する。該溶液を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する
。残金をメタノールから再結晶することにより、　（１
１ａＳ）　−６−アセチル−５，６，１１，１ｌａ−テ
トラヒドロ−ＬＨ，３１１−オキサゾロ（３’　、　４
’：１．６　）ピリド（３，４−ｂ　）インドール−３
−チオン３．５０ｇを無色針状晶として得る。収率二６
Ｌ！門、ρ、２５５°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ７．δ）：２．７７（ｓ、３Ｈ’
、　−ＣＯＣＩＩ：ｌ）Ｍａｓｓ　　（ｍ／ｓ）：　　
２８６（Ｍ’　　）実施例４ （３Ｓ）　−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−β−カルボリン４．０５ｇをジメチルス
ルホキシトロ０績に４’３．７コした後１水６ｍ１）、
ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液２０．２８　、［）及び二
硫化炭素１．２１−をｌｔｉ下する。該混合液を３０分
間室温で攪拌し、ついでＩＮ塩ａ１９．４７−を１時間
かけて滴下した後、水４００−を加える。結晶性残香を
ろ取し、水で洗浄後、乾燥する。残金をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ン容媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−
２：１）で精製し、酢酸エチルから再結晶することによ
り。

（１１ａＳ）　　５，６，１１．１１ａ−テトラヒドロ
−１１Ｌ３１（−チアゾロ（３’、　４’：　ｌ　、　
６　）ピリド〔３，４−ｂ　）インドール−３−チオン
１．０２ｇを無色リン片状品として得る。収率：２３ｚ ご、ｐ、　２５８〜２６０’Ｃ（分解）ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２　　　ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）：Ｍａｓｓ　　（ｍ／
ｅ）：　　２６０　　（Ｍ”　　）実施例５ （３Ｒ３）　−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
・塩酸塩１’、１２ｇをジメチルスルホキシド１６−に
溶解、シ、水４−．トリエチルアミン１．３４−及び二
硫化炭素０．２９−を加えて室温で４．５時間撹拌する
。該混合液に水を加え、５χ塩酸で液性を酸性にした後
。

酢酸エチルで抽出する。抽出液を５χ炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び水で順次洗浄し１乾燥した後。

溶媒を留去する。残金を酢酸エチル・ｎ−ヘキサンｌ昆
液から再結晶することにより、　（１１ａＲ５）　−５
，６゜１１、１ｌａ−テトラヒドロ−１１ａ−メチル−
ＩＨ，３１１−チアゾロ（３’　、＝１’　；１，６）
ピリド（３，４−ｂ）イント−ルー３−チオキソ−１−
オン０．６０ｇを無色針状晶として得る。収率：４４χ ？１．ｐ、　２１９〜２２３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　　　Ｄ門５Ｏ−ｄ６．δ）：１．
６０（Ｓ、３１１．−ＣＬ） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）：　２８８（Ｍ”　）参考例１ （３Ｓ）−３−ヒドロキメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−β−カルポリンンを７０χエタノールに？容
解し、　２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下した後、二
硫化炭素を加え、室温で撹拌する。ついで、４−クロロ
ヘンシルクロリドを加え、室温で撹拌する。

反応後、？８媒を留去し、残香を酢酸エチルに溶解する
。溶液を洗浄・乾燥後、溶媒を留去する。残香を精製し
、酢酸エチル・ｎ−ヘキサン混液から再結晶することに
より、（３ｓ）　　−３−ヒドロキシメチル−Ｌ２，３
．４−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−カルボジチ
オ酸・４−クロロヘンシルエステルを無色針状晶として
得る。

Ｍ、ｐ、　１７５〜１７６℃ 〔α）　　＋９１１．４°（Ｃ＝　１．０．　　メタノ
ール）参考例２ （３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−β−カルボリン、二硫化炭素及び４−クロ
ロヘンシルクロリドを参考例１と同様に処理することに
より、（３Ｒ）−３−ヒドロキメチル−１，２，３゜４
−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−カルボジチオ酸
・４−クロロヘンシルエステルを白色粉末として得る。

〔α］　　　−１１１，８°（Ｃ＝　１．０．　　メタ
ノール）参考例３ （３Ｓ）−３−ヒドロキメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−β−カルボリンをメタノールと水との混液に
溶解し、トリエチルアミン及び二硫化炭素を加え、２０
℃で撹拌忰する。ついで、ヨウ化メチルを浦下し、２０
〜２５℃で攪拌する。反応後、溶媒を留去する。残香を
酢酸エチルに溶解し、洗浄後、溶媒を留去する。残香を
含水エタノールから再結晶することにより、（３Ｓ）−
３−ヒドロキメチル−１，２，３，４＝テトラヒドロ−
β−カルボリン−２−カルボジチオ酸メチルエステルを
無色針状晶として得る。

ン１．ｐ、　１１４〜１１６℃ 〔α）　　＋１５９．０’（Ｃ・１．Ｏ，メタノール）
参考例４ １）Ｌ−１−リプトファンメチルエステル・塩酸塩をメ
タノールに溶解し、３５χホルマリンを加え、室温で撹
拌する。反応後、／８媒を留去し、残香をメタノールか
ら再結晶することにより、　（３Ｓ）−１，２，３゜４
−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチ
ルエステル・塩酸塩を無色針状晶として得る。

Ｍ、ｐ、　２５０〜２５３℃ （本孔の遊離塩基） Ｍ、ｐ、　１６８〜１７０°Ｃ 〔α）　　　−６４，３°（Ｃ・１６１．メタノール）
２）本孔の遊離塩基、水素化ホウ素すＩ−’Ｊウム、エ
タノール及び水の混合物を室温で攪拌する。反応後、溶
媒を留去し、残香にメタノールを加え、室温で撹拌する
。反応液から溶媒を留去し＋　１Ａ査を水に溶解し、抽
出する。抽出液を洗浄、乾燥後。

溶媒を留去する。残香をエタノールから再結晶すること
により、　（３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−１゜２．
３．４−テトラヒドロ−β−カルボリンを無色針状晶と
して得る。

Ｍ、ｐ、　１９１−１９３℃ 〔α）　　　−８３，０’（Ｃ＝１．０．　　メタノー
ル）参考例５ α−メチルトリプトファンメチルエステルをメタノール
に溶解し、ＩＮ塩酸及び３５χホルマリンを滴下し、６
０°Ｃ’７：攪拌する。反応後、／８媒を留去する。残
香をメタノールに溶解し、エーテルを加える。析出結晶
をろ取し、メタノール・エーテル混液から再結晶するこ
とにより、　　（３Ｒ５）　　−３−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン
酸メチルエステル・塩酸塩を無色針状晶とじて得る。

ｑ、ｐ、　２２５〜２２７℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルカノイル基を表
   し、Ｒ＾２は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ＾
   ３及びＲ＾４は共に水素原子を表すか又は両者が一緒に
   なってオキソ基を形成していることを表し、Ａはイオウ
   原子又は酸素原子を表す。） で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾２は水素原子又は低級アルキル基を表し、
   Ｒ＾３及びＲ＾４は共に水素原子を表すか又は両者が一
   緒になってオキソ基を形成していることを表し、Ｒ＾５
   はエステル残基を表す。） で示される化合物を塩基で処理して、一般式▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I −ａ） （但し、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は前記と同一意味を
   有する。） で示される化合物を製し、所望により該化合物（ I −
   ａ）を塩基の存在下、一般式 Ｒ＾６−Ｘ（III） （但し、Ｒ＾６は低級アルカノイル基を表し、Ｘはハロ
   ゲン原子を表す。） で示される化合物と反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｉ） （但し、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルカノイル基を表
   し、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は前記と同一意味を有す
   る。） で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体の製法
   。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但し、Ｒ＾２及びＲ＾７は水素原子又は低級アルキル
   基を表す。） で示される化合物を塩基の存在下、二硫化炭素と反応さ
   せ、ついで生成物を酸処理して、一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼（ I −ｂ） （但し、Ｒ＾２は前記と同一意味を有する。）で示され
   る化合物を製し、所望により該化合物（ I −ｂ）を塩
   基の存在下、一般式 Ｒ＾６−Ｘ（III） （但し、Ｒ＾６は低級アルカノイル基を表し、Ｘはハロ
   ゲン原子を表す。） で示される化合物と反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｉｉ） （但し、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルカノイル基を表
   し、Ｒ＾２は前記と同一意味を有する。）で示されるテ
   トラヒドロ−β−カルボリン誘導体の製法。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （但し、Ｒ＾２は水素原子又は低級アルキル基を表す。 ） で示される化合物を塩基の存在下、二硫化炭素と反応さ
   せ、ついで生成物を酸処理して、一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼（ I −ｃ） （但し、Ｒ＾２は前記と同一意味を有する。）で示され
   る化合物を製し、所望により該化合物（ I −ｃ）を塩
   基の存在下、一般式 Ｒ＾６−Ｘ（III） （但し、Ｒ＾６は低級アルカノイル基を表し、Ｘはハロ
   ゲン原子を表す。） で示される化合物と反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｉｉｉ） （但し、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を表し、
   Ｒ＾２は前記と同一意味を有する。） で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体の製法
   。