CN106102736A - 脑内淀粉样蛋白‑β蓄积病的预防或治疗药 - Google Patents

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Abstract

本发明提供脑内淀粉样蛋白‑β蓄积病的预防或治疗药，其含有能够抑制脑内淀粉样蛋白‑β蓄积病的进行、缓解症状、并进一步改善脑内淀粉样蛋白‑β蓄积病的物质。本发明的脑内淀粉样蛋白‑β蓄积病的预防或治疗药是含有式(1)表示的化合物(例如，艾拉莫德)或其盐作为有效成分的预防或治疗药，由此能够预防或治疗阿尔茨海默型痴呆和脑淀粉样血管病等脑内淀粉样蛋白‑β蓄积病。

Description

脑内淀粉样蛋白-β蓄积病的预防或治疗药
技术领域
本发明涉及包含对由阿尔茨海默型痴呆(以下，也称为AZD)和脑淀粉样血管病(以下，也称为CAA)等脑内淀粉样蛋白-β蓄积病产生的各种症状具有改善作用的物质的预防或治疗药。
背景技术
AZD是其中淀粉样蛋白-β主要蓄积在神经细胞周边的疾病，其引起神经损伤，产生以大脑萎缩和痴呆为主的脑功能低下。在AZD中，通过头部的成像检查，观察到包括海马、以及前额、顶叶等大脑皮质的弥漫性脑萎缩。已经存在对痴呆的改善确认有效性的药物。但是，这样的药剂不能阻止病症的发展。这些药物均没能达到长期预防或改善认知减退和完全治愈疾病的程度。基于脑内炎症涉及AZD病理学的进展的发现，实施了使用作为抗炎药的甾体或非甾体抗炎药(以下，也称为NSAID)的大量的临床试验。但是，考虑到各自药物的有效性和副作用两者，形成了综述报告“这些药物治疗均不推荐作为对AZD的治疗法”(非专利文献1)。
CAA是其中淀粉样蛋白-β主要蓄积在脑血管的疾病，其引起脑局部的循环障碍(白质病变)、颅内出血和脑内多发性微小出血(单发性、多发性、或两侧性)、以及癫痫发作等脑损伤。在对CAA的病理组织学检查中，观察到淀粉样蛋白-β在脑血管壁上蓄积的特征现象。另外，除此以外，已知CAA涉及小型淋巴细胞、巨噬细胞、嗜酸细胞、和多核巨细胞等各种炎症细胞的浸润以及大量的微小出血(micro-bleeding)。但是，它们的原因不明还未知晓，与AZD的情况相同，还未开发出CAA的根本的(并非只治标，而是能有效抑制病理学进展的程度)预防或治疗药。
随着头部MRI成像的进步，T2*加权成像法(T2*WI)已经被实用化。由此，由此使得对迄今为止不清楚的无症状或有症状的脑内微小出血的鉴定成为可能。即使不使用一直以来常规采用的活组织检查和脑组织的病理诊断，通过从MRI成像上观察到的深白质病变和多发性微小出血的存在，CAA的诊断成为可能。但是，还没有开发出对相同疾病的根本的预防或治疗药，只是成为了一些颅内出血的外科治疗、和对癫痫发作的对症疗法(即，治标)。
关于对CAA的治疗法，与AZD同样地，提出了使用高剂量的甾体(糖皮质激素)疗法等抗炎药的治疗法的有效性(非专利文献2)。但是，高剂量的甾体给药已知伴随严重的副作用，例如，因抑制免疫力而引起的易感染性和与之相伴的病毒、细菌、真菌感染症，胃溃疡形成和胃肠道出血，骨密度降低和易骨折性的增加，葡萄糖耐量降低和突发性高血糖和脱水，包括抑郁状态在内的各种精神症状的出现，以及肾上腺功能减退等。甾体对生物体对感染的防御反应具有广泛的抑制作用。在CAA样血管炎伴随某种感染的情况下，甾体的长期给药可能会导致病情恶化。在AZD和CAA的任一种疾病中，由于微小的副作用都可能会变成致命伤，而且这些疾病更多地在老年患者中发展，导致一些患者中途中止治疗，或者因为减少甾体药物的剂量，从而产生症状加剧(反弹)的危险性。
与AZD相同，CAA被认为也涉及自身免疫机制。基于这一观点，已经报道了免疫抑制剂(环磷酰胺等)和高剂量甾体的并用疗法的有效性(非专利文献2)。但是，该方法不能成为普遍的治疗法。还未知晓自身免疫是否会攻击正常的脑血管、或者攻击应被排除的受损的血管内物质或成为组织损伤因子的淀粉样蛋白-β。
艾拉莫德(或T-614)、物质名：N-(3-甲酰胺基-4-氧代-6-苯氧基-4H-色烯-7-基)甲磺酰胺(N-(3-Formamido-4-oxo-6-phenoxy-4H-chromen-7-yl)methanesulfonamide)(式(A))是被分类为免疫调节剂的药物，与以往的抗风湿药不同(专利文献1)。大约2003年起开始在人中使用(临床试验)。艾拉莫德的特征在于，在炎症中，特别是对来自单核细胞系细胞(巨噬细胞)的白介素1和6(interleukin：IL-1/6)、以及肿瘤坏死因子(TNFα)的产生具有抑制作用。这些作用在以往的NSAID(例如，吲哚美辛)和缓解病情抗风湿药(例如，柳氮磺吡啶、SASP)中还未发现。这些作用被认为是具有“色酮骨架”(式(B))的艾拉莫德所特有的作用(非专利文献3)。
[化1]
[化2]
关于对类风湿性关节炎的治疗药，已经报道了被分类为免疫抑制剂的甲氨蝶呤(以下称为MTX)、SASP、来氟米特、或环磷酰胺的有效性。而且，艾拉莫德已经被发现发挥与MTX和SASP同等的有效性(非专利文献4)。对类风湿性关节炎的其他治疗药包括对恶性淋巴肿瘤具有效果的利妥昔单抗(商品名"Rituxan")、作为抗生素的米诺环素和四环素、作为高脂血症治疗药的他汀类、作为多发性骨髓瘤治疗药的沙利度胺、信号传导系统中抑制JAK的抗JAK抑制剂，启示对类风湿性关节炎等疾病的特殊性。
白介素(IL)是从白细胞分泌且与炎症反应相关的物质名称，将这些白介素按照它们的鉴定顺序来编号。目前，已知有30种以上的IL。IL-1和IL-6的特征在于，由局部活化的单核细胞(巨噬细胞)产生，与被分类为炎症类细胞的其他细胞例如T细胞、B细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、和外周血单核细胞等产生的细胞因子不同。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第3521145号公报
非专利文献
非专利文献1：Cochrane Database of Systematic Reviews，Issue 2，ArticleID：CD006378，2012
非专利文献2：Journal of Neuroinflammation，8：116，2011
非专利文献3：Folia Pharmacol.Jpn.(药理志)，140，285-292，2012
非专利文献4：Hindawi Publishing Corporation Clinical and DevelopmentalImmunology Volume 2013，Article ID 310628，16页
非专利文献5：Zaghi，J.等人，Alzheimer disease macrophages shuttleamyloid-beta from neurons to vessels，contributing to amyloid angiopathy，ActaNeuropathol.，2009，117，111-124。
发明内容
发明要解决的课题
关于AZD和CAA的病症，已知淀粉样蛋白-β蓄积在神经细胞或血管壁。但是，还未开发出对这些病症的根本的预防或治疗药。关于其中各种症状通过淀粉样蛋白-β蓄积在神经细胞或脑内的血管而产生的这些难治性病症，寻求开发出具有安全地抑制病症发展、改善精神和神经症状、并非一时性/一过性而是长期地维持改善状态或改善倾向的作用的新的预防或治疗药。
已经报道了广泛抑制包括体液和细胞反应的生物体内的各种炎症反应的高剂量甾体(或甾体的脉冲)疗法是对AZD和CAA有效。但是，该方法仍然没有脱离研究范畴，由于存在严重的副作用，其并非是任何医生都敢轻易尝试的治疗方法。
当生物体受到某种伤害时，产生作为生物体防御的一环的炎症反应，还会产生由此引发的二次症状。因此，即使通过具有宽抗炎谱的甾体疗法至少能够暂时地抑制某些症状，但尚不清楚被该具有宽抗炎谱的甾体疗法所抑制的炎症反应是否是病症的起因或结果(二次症状)。例如，由某些脑损伤(外伤、脑中风、脑肿瘤、代谢损伤等)产生的脑水肿这样的局部的炎性机体应答本身引起脑的新的功能障碍，成为具有抗炎作用的甾体治疗的对象。但是，在对因感染产生的脑水肿进行中、长期的甾体治疗时、有时反而会产生症状恶化可知，对浮肿性脑损伤的甾体疗法、特别是高剂量的甾体疗法的使用只不过是短期的，而且只是对症疗法(治标)。
另外，甾体(糖皮质激素)药物在生物体内的作用是多样的。例如，甾体促进脂皮质蛋白、IL-1受体拮抗剂、β2受体、IκB等的产生。另一方面，甾体抑制来自B细胞的抗体的产生、花生四烯酸级联、以及各种细胞因子和细胞粘附分子等的产生。
予以说明，细胞因子是指炎性细胞所产生的可溶性蛋白质，已知存在IL、干扰素(IFN)、炎症趋化因子、生长因子、TNF(肿瘤坏死因子)、TGF(转化生长因子)等100种以上。即，即使高剂量的甾体疗法对AZD和CAA显示出至少短暂的有效性，但甾体的作用点有很多，例如，除了通过该甾体疗法调节炎症相关基因的表达以外，还有对细胞内炎性级联的影响、对蛋白质分泌和肽产生、其他各种炎症相关物质的产生的影响等。还不清楚抑制剂对于其中的何种级联或物质是有效的。因此，寻求开发出对于AZD和CAA更加病因特异性的且安全的新的预防或治疗药。
另一方面，在日本，艾拉莫德作为对分类为结缔组织疾病的一种的类风湿性关节炎具有效果的药物，于2012年6月获得了生产许可。但是，在日本，艾拉莫德毕竟是特定用于类风湿性关节炎的治疗药。关于艾拉莫德以改善类风湿性关节炎以外的病症(疾病的状态)、例如CAA和AZD中观察到的各种症状为目的使用(用途)、确认其结果和有效性——还没有报道过。
本发明的目的在于，提供能够抑制AZD和CAA等脑内淀粉样蛋白-β蓄积病的进展、缓解症状、并且进一步改善症状的物质。
解决课题的手段
本发明人鉴于上述情况，为了发现能够改善脑内淀粉样蛋白-β蓄积病的病症的药物，进行了深入研究。其结果、本发明人发现，艾拉莫德(N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-色烯-7-基]甲磺酰胺)等具有色酮骨架的化合物的给药能够缓解基于AZD和CAA等脑内淀粉样蛋白-β蓄积病引起的各种症状，并长期显示出稳定的有效性。使用艾拉莫德等具有色酮骨架的化合物治疗AZD和CAA的尝试至今为止还没有实例。
本发明人基于以上见解达成了上述目的。
即，本发明的脑内淀粉样蛋白-β蓄积病的预防或治疗药含有式(1)表示的化合物或其盐作为有效成分。
[化3]
式(1)中，
R1表示可被卤原子取代的烷基、烯基或芳基，
R2表示氢原子、烷基或酰基，
R3表示氢原子、卤原子、氰基、叠氮基、羧基、羟基、甲酰基或烷氧羰基、或者可被取代的烷基、烷氧基、苯氧基、环烷基、氨基甲酰基、氨基或苯基，
R4表示氢原子、卤原子、硝基、氰基、羧基、酰基、羟基或烷氧羰基、或可被取代的烷基、烷氧基、烷硫基、苯硫基、炔基、烯基、氨磺酰基、链烷亚磺酰基、链烷磺酰基、脒基、苯基或杂环基、或者式(2)或式(3)表示的基团，
R5表示可被取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，
Z表示氧原子、硫原子或亚氨基，且
虚线表示单键或双键。
[化4]
式(2)和式(3)中，R6表示氢原子、羟基、氰基或烷氧羰基、或者可被取代的烷基、环烷基、苯基、氨基、酰基、氨基甲酰基、链烷磺酰基、亚氨基甲基或脒基，R7表示氢原子，可被取代的烷基、烷氧基、苯基、环烷基或杂环基，或者R6和R7与相邻的氮原子一起表示可被取代的3～7元杂环基。
发明效果
根据本发明，可以安全地缓解脑内淀粉样蛋白-β的蓄积(例如被称为AZD或CAA的疾病)所观察到的各种症状，阻止病症的进展。即，可以改善与迄今为止不能被治愈的AZD或CAA相伴的痴呆的发展、气力下降、失用、失认、失语、失禁、步行障碍等各种脑(精神、神经)功能障碍，可以提高生活质量。
具体实施方式
式(1)表示的化合物(以下，也称为式(1)化合物)的具体结构只要满足式(1)表示的要件，就没有特殊限定。作为式(1)的化合物，优选为满足以下的限定事项(A)～(D)的1个以上、优选2个以上、更优选3个以上、进一步优选为满足限定事项(A)～(D)的全部的化合物。
(A)虚线优选为双键。
(B)R1优选为C1～C6烷基，更优选为C1～C3烷基。
(C)R5优选为苯基，Z优选为氧原子。
(D)R4为其中的R6优选为酰基(优选为甲酰基)的基团。
本发明的脑内淀粉样蛋白-β蓄积病的预防或治疗药含有式(1)表示的化合物或其盐中的1种或2种以上作为有效成分。
作为式(1)表示的化合物，具体可举出式(A)表示的、注册商标例如为Careram、Kolbet等的且作为抗风湿治疗药已知的“艾拉莫德”(N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-色烯-7-基](N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-phenoxy-4H-chromen-7-yl]-methanesulfonamide))。
[化5]
本发明的预防或治疗药只要不抑制其预防或治疗效果，也可以含有其他成分。作为该其他成分，具体例如可举出1种或1种以上的其他医药成分和1种或1种以上的药学上可接受的添加剂。作为上述其他医药成分，例如可举出：抑制脑内淀粉样蛋白-β的蓄积的药物、以及可缓解因AZD或CAA这样的脑内淀粉样蛋白-β蓄积引起的疾病中出现的各种症状、阻止病症发展的药物。另外，作为上述添加剂，具体例如可举出赋形剂、崩解剂、稀释剂、乳化剂、分散剂、佐剂、防腐剂、缓冲剂、粘合剂、稳定剂、包衣剂、润滑剂、芳香剂、着色剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂和湿润剂。
本发明的预防或治疗药的剂型只要不抑制其预防或治疗效果，就没有特殊限定。上述剂型可以为固体制剂、半固体制剂和液体制剂的任一种。作为上述剂型，具体例如可举出片剂、包衣片剂、丸剂、细粒剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、注射剂、糖锭和注射剂。另外，本发明的预防或治疗药的剂型可以为持续型或缓释型剂型。
在本发明的预防或治疗药中，式(1)的化合物用作有效成分。因此，本说明书公开了式(1)化合物用于制造脑内淀粉样蛋白-β蓄积病的预防或治疗药的使用(用途)。另外，本说明书公开了用于预防或治疗脑内淀粉样蛋白-β蓄积病的式(1)化合物。
上述脑内淀粉样蛋白-β蓄积病只要是由淀粉样蛋白-β蓄积在脑内组织而引起的疾病，其具体疾病就没有特殊限定。作为上述脑内的组织，例如可举出神经、胶质和血管。作为上述脑内淀粉样蛋白-β蓄积病，更详细地可举出由脑内淀粉样蛋白-β的蓄积引起的精神或脑神经功能障碍。作为上述脑内淀粉样蛋白-β蓄积病，具体可举出AZD和CAA。因此，本发明的预防或治疗药可特别适合用作AZD或CAA的预防或治疗药。
如上所述，本发明的预防或治疗药可用于脑内淀粉样蛋白-β蓄积病、优选AZD或CAA的预防或治疗。因此，本说明书公开了通过将式(1)的化合物或含有该化合物的药物组合物给药于脑内淀粉样蛋白-β蓄积病、优选AZD或CAA的患者，以预防或治疗这些疾病的方法。式(1)的化合物或含有该化合物的药物组合物的给药方法只要不抑制其预防或治疗效果，就没有特殊限定。该给药方法既可以为经口给药，也可以为非经口给药(例如静脉注射、肌肉注射、滴注、滴鼻、吸入)。
作为由脑内淀粉样蛋白-β蓄积病产生的各种症状，例如可举出：伴随AZD或CAA的、痴呆的发展、中枢性步行功能障碍、平衡功能障碍、运动功能麻痹、高级脑功能障碍、失用、失认、失语、失禁、步行障碍、构音功能障碍、吞咽障碍、和兴趣·气力的下降等因脑内淀粉样蛋白-β的蓄积而引起的各种精神和脑神经功能障碍。本发明的预防或治疗药可以缓解脑内淀粉样蛋白-β的蓄积病(例如命名为AZD或CAA的疾病)中所见的各种症状，改善精神和脑神经功能障碍。另外，本发明的预防或治疗药可以抑制淀粉样蛋白-β在脑内蓄积引起的病症的发展。因此，本发明的预防或治疗药也可用于预防脑内淀粉样蛋白-β蓄积病。
本发明的预防或治疗药的用量、用法、与其他药物的并用、以及使用期间没有特殊限定。这些可根据症状和患者的状态来适宜选择。本发明的治疗药优选以使得作为有效成分的式(1)化合物(艾拉莫德等)的1天给药量为25mg～75mg的方式，1天分1次～3次内服。另外，本发明治疗药向生物体内的给药途径没有特殊限定。
关于本发明的预防或治疗药的作用机制，本发明人认为：对白介素IL-1、IL-6和TNF-α的产生具有抑制效果。本发明人认为：关于具有色酮骨架而且对上述3种物质的产生具有抑制效果的物质，迄今为止还没有实例。予以说明，这仅表述了本发明人的见解，但不意欲定义或限定本发明。
以下，通过实施例进一步说明本发明，说明关于通过内服艾拉莫德对由AZD和CAA引起的各种症状的改善，但本发明并不限定于此。
实施例1
患者：79岁男性
家族史：其父因脑出血(病型不详)50多岁死亡。其兄60多岁CAA(皮质型脑出血、症状性癫痫)发病，72岁AZD发病，76岁死亡。
既往史：自60岁左右起，发现深白质性病变(通过头部MRI、T2*WI诊断)、侧脑室低密度区域(通过头部CT诊断)、以及包括海马、顶叶和额叶的大脑皮质中的中度大脑萎缩和记忆力的轻度下降。但是，日常生活中没有特别问题。
现病历：约76岁0个月起，出现步行困难(步行速度下降和步行稳定性下降)，并缓慢地发展。600m以上的长距离连续步行以及手或肩上负有(10kg以上的)重物时的步行变得困难。有时呈现小跨步步态、向前突进样步态，但没有跌倒。怀疑有脑血管障碍，进行了CT和MRI(T2*WI以外的)检查。但是，除了以前存在的深白质病变和中度脑萎缩以外，没有发现产生比较急速的步行困难这样的责任病灶。另外，由于也怀疑有帕金森病(综合征)，因此暂时尝试了内服该病的治疗药，但由于没有效果而中止给药。进而，自约77岁起，认知(记忆、影像存储、回忆的任一种或全部的)能力进一步下降，导致对正确道路的选择和机械操作出现困难，停止汽车的驾驶(尽管认知功能和智力测试在正常范围内)。另外，不稳定步行也较快速地发展，导致在室外必须使用拐杖行走。
约78岁0个月起，步行困难和认知减退进一步发展，通过在约78岁6个月的详细检查，以下的症状：正常压力脑积水、叶酸/维生素缺乏、抑郁症、帕金森综合征、脑血管狭窄(慢性脑局部缺血)症、神经变性性疾病、甲状腺功能低下症、血管性痴呆等除了ALZ以外引起痴呆的症状均被否定。另一方面，通过MRI(T1/2WI、T2*WI)，确认主要在从双侧基底核(丘脑和下丘脑)到上位脑干的区域，存在多发性微小出血，诊断为CAA。另外，基于包括海马和广范围的大脑皮质在内的弥漫性大脑萎缩和中度痴呆的存在，诊断为AZD。从78岁8个月起，对CAA开始内服Predonine((异)去氢氢化可的松)(5mg)，对AZD开始内服NMDA抑制剂和AZD治疗药(美金刚)。但是，步行功能障碍和认知功能障碍未发现明显改善，这两者症状持续发展。
约78岁10个月起，气力和主动性进一步下降，说话(发语)减少，自己签名困难，几乎想不起别人的名字，暗示大脑功能的全面下降。另外，变成总是需要借助辅助设施(至少扶手)的步行，而50m以上的连续步行即使借助辅助设施也变得困难(不稳定)。进而，即使在白天，患者被频繁发现处于多寐状态，时不时地，在吃饭时清醒水平下降，产生吞咽困难。在78岁11个月，以反复高烧为契机，无法站立和步行，胸部CT的结果，存在吸入性肺炎的症状，允许患者就近住院。
入院后立即对肺的炎性疾病开始抗生素的给药，另外，针对之前持续的甾体(5mg)疗法所产生的潜在的肾上腺机能(矿物质平衡)减退，作为甾体的补充疗法，开始盐皮质激素的高剂量给药(Hydrocortone(氢化可的松)200mg注射/天，计划给予7天)。从甾体补充疗法的开始3天后，发现精神和说话的增加和认知功能的改善，进而，步行功能的改善，暗示高剂量的甾体疗法对神经症状(AZD和CAA)的有效性。但是，从盐皮质激素的给药开始第5-6天，症状逐渐恶化(之前的恢复消失)，除了不能步行以外，出现发语(说话)的消失、多寐状态增加(意识水平降低)和尿粪失禁，不能自行进食，住院第9天，几乎卧床不起，变成无反应状态，因此，基于知情同意书，为了改善脑功能下降，入院10天后开始内服以抗炎作用为目的的高剂量的糖皮质激素(Predonine，30mg/天)。
通过开始内服高剂量的糖皮质激素(甾体)药物，发现神经症状缓解(多寐状态减少)、气力增加、发语增加，借助于辅助设施的步行和自力(用勺子)进食能力恢复，使得能够再次表达尿意和便意。但是，自入院第20天，再次出现多寐倾向，认知能力减退，步行不能、发语消失、尿失禁、失用、以及失认症状再次出现。因此可知，即使持续对患者年龄来说可内服的最大量的糖皮质激素治疗，也无法阻止症状(例如，认知减退、步行困难、精神和主动性下降、失语症、失用症、和失认症等)发展达10天以上(自开始高剂量甾体给药起，20天以上)。
由于完全没有发现症状的改善倾向，在住院第22天，基于知情同意书，为了改善认知功能低下、步行功能低下、精神和主动性下降、以及失语、失用、失认，除了高剂量糖皮质激素疗法以外，开始艾拉莫德(例如，作为抗风湿药，由大正富山医药品株式会社制造销售的商品名“Kolbet”或由Eisai株式会社制造销售的商品名“Careram”)25mg的给药。艾拉莫德是对巨噬细胞类细胞因子的产生具有抑制作用的新的类风湿性关节炎治疗药，还不知晓其对脑内淀粉样蛋白-β蓄积病(伴随脑内淀粉样蛋白-β蓄积的病症及其症状)的有效性。
自住院第24天(艾拉莫德给药开始2天后)，观察到主动性的显著改善，还发现神经学的各种症状(伴随CAA的步行功能下降和伴随AZD的认知功能下降)改善。因此，自住院第28天，将甾体药物减量至1天20mg，自住院第34天，将艾拉莫德增量至1天50mg。甾体药物的剂量随后逐渐减小，在住院第48天，恢复到住院前的剂量5mg/天。
艾拉莫德的内服开始后，涉及步行和主动性(说话能力、自力使用勺子的进食、尿意的诉求、其他的意思表示力)的神经学症状得到改善并得以持续，在住院前发现的吞咽困难和步行障碍、失语、失认、失用、失写、失禁、表情丧失、缺乏情感或兴趣、多寐倾向和认知缺损方面，发现改善，内服开始的2个月后(79岁2个月)，患者得以出院。出院时，借助辅助设施可连续步行50m左右，另外，借助双臂的帮助，可上8阶台阶。
即使在出院后，认知能力、气力、主动性和发语、失用、失认功能进一步恢复。在内服开始的6个月后(79岁6个月)，借助辅助设施可连续步行100m左右，借助扶手的帮助，可上15阶台阶。另外，在同一时期的头部MRI成像检查中，与内服开始前的MRI(78岁7个月)相比，没有发现新的血管性异常的出现以及大脑萎缩的发展。
从艾拉莫德的内服开始到1年后(80岁0个月)，完全中止内服作为广谱抗炎药的甾体药物，未发现导致症状恶化。从大约同一时期起，患者恢复对电视的兴趣，偶尔作出评论，并重新观看相扑节目。另外，能够没有错误地进行之前无法进行的签名。也能一定程度上回忆起地址和人的名称，还能回忆出1周以前的快乐经历。进而，看到婴儿时，能够露出笑容、和婴儿说话、逗哄婴儿。
关于进食动作，在出院时(内服开始3个月后)，在将食物送到口中之前，还时常会发生掉落，但是在内服开始半年后，能够用筷子(不污染衣服及周围)独立进食。患者因步行困难和认知障碍增加而住院，但出院后，失禁次数开始缓慢地减少，数月后，昼夜均可到厕所进行排尿和排便，从而能够去有服务员的公共浴场和温泉旅行。
在该药物的内服开始1年后，进而，患者能够在日间康复服务设施中一定程度地进行一些使用用于简单肌肉训练的器械的项目，问候认识的该设施工作人员，并用语言表示感谢，尽管其仍然需要步行辅助设施才能到达该场所(器械位置)。在作为认知功能评价体系的简易精神状态检查(MMSE)中，在艾拉莫德开始给药前，患者的分数为10分以下(重度痴呆)，但在内服开始1年后，患者的分数改善至10分以上(中度痴呆)。
艾拉莫德开始给药7个月后(79岁7个月)和19个月后(80岁7个月)的通过3T-MRI：SWI成像法的头部成像检查中，没有发现大脑萎缩和其他病变的进展，从图像上也没有发现：之前观察到的双侧丘脑、基底核、脑干、小脑、深白质、大脑灰质等中的多灶性多发性微小出血(淀粉样蛋白-β沉积在血管壁，以及由血液成分浸润血管壁而引起的血管性异常)的增加和扩大。予以说明，在症状的恢复期中，由于没有追加以往的痴呆药，因此，除了内服艾拉莫德以外，没有发现其他理由能带来对由阿尔茨海默型痴呆(AZD)引起的进行性大脑萎缩和认知功能障碍、认为由脑淀粉样血管症(CAA)引起的脑内微小出血的增加和扩大、进行性步行困难、其他日常生活动作的进行性困难等的进展的抑制或改善效果，因此，认为这些抑制和改善效果均是由服用艾拉莫德产生的。
考察：艾拉莫德内服开始后，涉及认知功能和日常生活动作的临床症状和MMSE分数得到改善，另外可知，脑显影上观察到的大脑萎缩和血管异常区域(影像上确认的个数和各自的微小信号的面积)的进展被抑制，由脑内淀粉样蛋白蓄积产生的症状的发展被抑制，与之相伴的各种症状被改善。
但是，实际中，没有获得显示艾拉莫德的内服抑制“脑内淀粉样蛋白-β的蓄积”的脑组织学(显示淀粉样蛋白-β本身减少的)数据。即，本发明一般涉及病症和症状的改善、以及预防效果，更具体地涉及抑制由脑内淀粉样蛋白-β的蓄积引起的AZD和CAA、以及与之相关的大脑萎缩和脑内微小出血性病症的进展，以及改善(治疗)与之相伴而观察到的各种症状，进一步涉及，长期(半年至1年以上)抑制病症(疾病状态和症状)的进展。例如，即便内服该药物对脑内淀粉样蛋白-β的蓄积本身没有影响，但该药物可以控制(抑制或变换)随后的细胞内外的分子级联，由此抑制大脑萎缩和血管性异常的发展，改善症状，无论如何，艾拉莫德和具有与其类似的分子结构和体内功能性的物质均能用于预防脑内淀粉样蛋白-β的蓄积引起的病症的进展，并改善由该蓄积产生的各种症状。
以上，从本实施例1的AZD和CAA的并发症患者中的艾拉莫德的内服开始后的临床过程可知，其至少抑制以因脑内淀粉样蛋白-β的蓄积而发病的“认知功能的进行性低下”和“其他各种脑功能的进行性低下”为特征的疾病组(例如，AZD和CAA)的病症的发展，改善上述疾病组的各种症状。
实施例2
81岁女性，从3-4年前，变得不喜欢社会活动和与人接触，从2年前，出现一定程度的认知功能障碍，从而产生日常生活活动障碍，从1年前，认知功能障碍进一步发展，实施MMSE检查的结果，分数为14分以下。由头部成像检查确认：包括顶叶在内的大脑皮质以及海马的中度萎缩，基于临床学和脑成像观察，被诊断为患有“由AZD引起的中度痴呆”。日常生活中观察到，会话内容5分后就忘、一个人外出时重复多次购买同一物品的症状(记忆障碍)，另外，虽然以前喜爱烹饪，但是不能再烹饪，也不能调理味道，进而由于发生在家附近迷路而不能回家的事情(空间认知障碍)，因此难以一个人出门。另外，由于不能自己管理降压药等的服用(表和计算方面的认知障碍)，需要由家人来管理。由于确认以往的药物对AZD的有效性(抑制进行的症状)没能持续半年以上，基于本人和家族的知情同意书，开始艾拉莫德25mg/天的内服，并在4周后将其剂量增加至50mg/天。
内服开始3个月后，虽然仍残留忘记不久前发生的事的症状，但能够一个人外出(和回家)，迷路而无法归家和重复购买同一物品的症状消失。进而，能够一个人购买必要的食材，能够再次制作出以前擅长的咖喱食品，能够再次一个人准备料理，包括处理伴随烹饪的开火至关火。另外，也变得能够参加一部分以前感觉困难的在家外的社会活动。自内服开始5个月后，症状趋于稳定，头部成像检查没有发现大脑萎缩的发展，另外，MMSE检查的得分改善到17分以上。除了内服艾拉莫德以外，没有发现能够抑制上述进行性大脑萎缩和改善其症状的其他理由，因此，认为这些抑制和改善是由服用艾拉莫德产生的。
本例是通过脑成像检查确认未患有CAA的典型的AZD病例，艾拉莫德的内服与实施例1所示的伴随CAA的阿尔茨海默型痴呆病例中所观察到的情况相同，抑制进行性大脑萎缩，改善与之相伴的各种症状。
予以说明，本说明书中，“脑内淀粉样蛋白-β蓄积病”的表述不是单个疾病名，而是由脑内的异常的淀粉样蛋白-β(淀粉样蛋白-β前体蛋白质(APP)的分解产物)的蓄积引起的疾病组，其中，包括因认知功能下降引起的AZD，由蓄积在脑血管壁而引起的多发性微小出血，以及显示多发性、再发性、有时两侧性的皮质下出血的CAA。
最近，已知在接近90％的AZD患者中，淀粉样蛋白-β蓄积在脑血管壁中，在淀粉样蛋白-β完全没有蓄积在脑血管壁的情况下，没有发生AZD，因此，最近认为，淀粉样蛋白-β蓄积在血管壁上是AZD的发病原因(非专利文献5)。淀粉样蛋白-β蓄积在血管壁上的原因被认为是：对由在血管壁内游走的巨噬细胞介导的“淀粉样蛋白-β的血管内血液(脑外)的排泄机制”产生了阻碍，进而，推测其原因是在血管壁内发生了某种炎症反应。上述实施例(1)和(2)示出用具有广谱抗炎作用的甾体药物不能充分抑制的炎症，即，“通过艾拉莫德及其类似物所具有的特异性作用首次被抑制或阻止的炎症反应”引起了淀粉样蛋白-β的蓄积。

Claims (9)

1.脑内淀粉样蛋白-β蓄积病的预防或治疗药，其含有式(1)表示的化合物或其盐作为有效成分，
式(1)中，
R1表示可被卤原子取代的烷基、烯基或芳基，
R2表示氢原子、烷基或酰基，
R3表示氢原子、卤原子、氰基、叠氮基、羧基、羟基、甲酰基或烷氧羰基、或者可被取代的烷基、烷氧基、苯氧基、环烷基、氨基甲酰基、氨基或苯基，
R4表示氢原子、卤原子、硝基、氰基、羧基、酰基、羟基或烷氧羰基、或可被取代的烷基、烷氧基、烷硫基、苯硫基、炔基、烯基、氨磺酰基、链烷亚磺酰基、链烷磺酰基、脒基、苯基或杂环基、或者式(2)或式(3)表示的基团，
式(2)和式(3)中，R6表示氢原子、羟基、氰基或烷氧羰基、或可被取代的烷基、环烷基、苯基、氨基、酰基、氨基甲酰基、链烷磺酰基、亚氨基甲基或脒基，
R7表示氢原子、可被取代的烷基、烷氧基、苯基、环烷基或杂环基，或者R6和R7与相邻的氮原子一起表示可被取代的3～7元杂环基，
R5表示可被取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，
Z表示氧原子、硫原子或亚氨基，且
虚线表示单键或双键。
2.权利要求1所述的脑内淀粉样蛋白-β蓄积病的预防或治疗药，其含有式(1)表示的化合物作为有效成分，式(1)中，虚线表示双键。
3.权利要求1或2所述的脑内淀粉样蛋白-β蓄积病的预防或治疗药，其含有式(1)表示的化合物作为有效成分，式(1)中，R1表示可被卤原子取代的C1～C6烷基。
4.权利要求1～3任一项所述的脑内淀粉样蛋白-β蓄积病的预防或治疗药，其含有式(1)表示的化合物作为有效成分，式(1)中，R5表示可被取代的苯基，Z表示氧原子。
5.权利要求1～4任一项所述的脑内淀粉样蛋白-β蓄积病的预防或治疗药，其含有式(1)表示的化合物作为有效成分，式(1)中，R4为式(2)表示的基团，式(2)中，R6为酰基。
6.权利要求5所述的脑内淀粉样蛋白-β蓄积病的预防或治疗药，其含有式(1)表示的化合物作为有效成分，式(1)中，R6表示甲酰基。
7.脑内淀粉样蛋白-β蓄积病的预防或治疗药，其含有式(1)表示的化合物作为有效成分，其中，式(1)表示的化合物为下述式(A)表示的化合物(艾拉莫德)，
8.权利要求1～7任一项所述的脑内淀粉样蛋白-β蓄积病的预防或治疗药，其中，所述脑内淀粉样蛋白-β蓄积病为阿尔茨海默型痴呆或脑淀粉样血管病。
9.权利要求1～8任一项所述的脑内淀粉样蛋白-β蓄积病的预防或治疗药，其改善由脑内淀粉样蛋白-β蓄积病产生的症状。
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