JPS5874659A - アミノシクロペンタン，その製法及び薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

エンドペルオキシド（ｅｎｄｏｐｅｒｏｘｉｄｅ）であ
るプロスタグランジンＧ，とＨ，及びト四ンポキサンＡ
，は．ヒトの血小板中に天然に見出される，マラギドン
酸の活性代謝物である。これらは強力な凝集物質である
ばかりでなく．血管や気管支平滑筋の収縮物質であり，
したがってこれら物質の作用に拮抗する物質はヒトの医
桑として非常に重要である。 本発明者らは．このたび工冫ドペルオキシド及びトロン
ボキサンｋ拮抗剤活性を示し．喘息・や循瑠系の疾患の
治療に重要である新しい化合物群を見出した。 即ち．本発明は一般式（１ｍ）及び（１ｂ）の化合物及
び生理学的に許容され得るその塩又は溶媒和物を提供す
るものである。 ここでＢｌは． （ａ）−ＡＲ”・−Ａは，−０−もしくは−８−であり
，Ｖはフエニル〔任意であるが．次の基により置換され
ていてもよい：Ｃ，〜４アルキル（例，メチノレ，エチ
ノレモシくハ電−フチノレ），Ｃｌ〜４アルコキシ（例
．メトキシ．エトキシもしくはプトキシ），Ｃ，〜４ア
ルカノイル（例，アセチル）．メチルチオ，メチルフル
フィニル，メチルスルホニル．ハロゲン（例．臭素もし
くは塩素）＃−Ｃｏ律’｛ここで，８４はハロゲン原子
又はＣ，〜４アルキル（例．メチルもしくはエチル）又
はフエニル｝．−ＮＨＣＯＲ’（例，アセトアミド），
−ＣＯＮＲ”Ｒ”（ここでＢｌとＲ６は同じでも異なっ
てもよく，それぞれハロゲン原子又はＣｌ〜４アルキル
（例，メチル又はエチル）｝．Ｃアルキルスルホニルア
ミノ（例． 烏〜４ ０Ｈ，８０，Ｎｕ−もしくはＣ１Ｉ％８０１ＮＨ−）ｅ
ホルミル．二トロ．シアムフエニル又は一ＮＲ”Ｒ″（
例．７ミムジメチルアミノ又はジエチルアミノ）〕； （ｂ）−ＯＣＲ，Ｃｏｎ▼・・・Ｒ７は，フエニル〔任
意であるが次の基で置換されていてもよい：／％Ｅ！ゲ
ン原子（例，ＣＪ又はＢｒ）．ｃ１〜４アルキル（例．
メチル．エチル又は竃一プチル）又はＣ，〜４アルコキ
シ（例．メトキシ．エトキシ又はプトキシ）〕又は一Ｎ
ｕ鵞； （ｃ）一ｉ（ｃＨ，）ｍＢｎ”−・．は１〜３で，Ｂは
一〇一又は−８−．但しｍか１のときＲ１は水素原子で
はない（例ｅｃｏ，ｏｃｎ，ｏ−ｅＣＨｓＣＨ１０ＣＨ
１０−ｅｃｎ．ｓｎ，ｏ一又はＨＯＣＩＨ４０−）：（
ｄ）−Ａ（ＣＨ箕），Ｂ１・・・ｐは２又は３で．Ｒ魯
はＮ−結合Ｃｌ〜４ジアルキルアミノ（例．ジメチルー
又はジエチルアミノ）．モノレホリノ．ビペリジムビロ
リジノ．アセチルアミノ又はべ冫ゾイルアミ７基； ｌｅｌ−ＯＣＲ（ＣＩ，Ｎ（ＣＨｓ）＊）ｔ：１ （ｆ）一ＡＣＨＣＯ，Ｒ’・・・Ｂ●が窒素原子，メチ
ル又はフエニルであり；適当なＶの例は．メチルとエチ
ルである： Ｉｇｌ−ＯＣＨ，ＯＣＯＲ”・・・Ｂｌｌｌがｃ，〜４
アノレキノレ（例．メチル又はエチル）．メトキシ又は
フエニル；（ｈ）−ＯＣＲ，ＳＣＯＲ”・・・Ｂｌｌは
Ｃ１〜４アルキル（例．メチル又はエチル）； ＋＋）ピリジニルオキシ又はビリジニルチオ；ｌｊ）１
−（アセチルオキシ）エトキシ，（アセチルオキシ）フ
エニルメトキシ，テトラヒドａ−５−オキソー２−７ラ
ニルオキシ．テトラヒドロ−２−オキソー３−フラニル
オキシ．トリフエニルメトキシ又はジフエニルメト一シ
：又は．（ｋ）−ＯＲ”鵞・・・ＢｌｌはＣｍ〜ｓアル
ケニル（例．プロペニル又はプテニル）．Ｃ．〜，シク
ロアルキル（例．シクロペンチル．シクロヘキシル又は
シクロヘプチル）〔任意だが，１又は２以上のＣアルキ
ル（例．メチル．エチル又はｔ−プチル）基により置換
されていてもよい〕．−ＣＨ，ＣＣｊ，又はフラニルメ
チルであり；ｎは１又は２であり； Ｗは直線又は分岐したＣ，〜，アル中レンであり；，Ｘ
はシスもしくはトランスの−ＣＨ＝ＣＨ一又は−ＣＨ１
ＣＨｔ−であり； Ｙは飽和へテロ債弐アミノ基（窒素原子を介してシクロ
ペンタｙｌｌに結合している）であって．５−８員の瑠
であり；（ａｌｌｌ内＜−ｏ−．−ｓ−．−ｓｏ，−ｅ
又はＮＢｌｌｌ（Ｂｌａは．水素原千〇Ｃｌ−？アルキ
ルもしくは０１〜４アルキル部分を有するアラルキル）
を任意的に含んでおり．及び／又は（ｂ１１又は２以上
のＣ，〜４アル．キル基により任意的に置換されている
ものである； １は，１ｌ》直線状もしくは分岐したＣ１〜．アルキル
であって次の基により置換されているもの：（ａ）フエ
ニル〔０１〜．アルキル．Ｃ，〜，シクロアルキル．Ｃ
アルキル部分を有するフエ二ルアルキル，チェニル．フ
エニル（Ｃ１〜４アルキル．Ｃｌ〜４アルコキシもしく
はフエニルにより任意であるが置換されていてもよい）
．ベンゾイル（Ｃ，〜４アルキル．Ｃ，〜４アルコキシ
．ハロゲン．トリフルオロ？メチルもしくはフエニルに
より任意であるが一換されていてもよい）父はＣ．〜，
シクロアルカノイルによって任意であるが置換されてい
てもよ？い）．（ｂｌチェニル〔Ｃ，〜，シクロアルキ
ル又ハフエニル（Ｃ，〜，アルキル，Ｃｌ〜，アルコキ
シもしくはハロゲンにより任意であるが置換されていて
もよい）により任意であるが置換されていてもよい〕．
又はｌｃｌナフチル〔０１〜４アルキルもしくはＣ，〜
４アルコキシ番こより任意であるが置（ベンゾイルによ
って置換されているのは任意である）である。 本明細書の構造式は，たとえ示された正確な構造は鏡惨
異性体の一方のみに関していても．関連化合物のそれぞ
れの鏡像異性体及びラセミ化合物を初めとする鏡像異性
体の混合物をも含むものと理解されねばならない。 アミノ基Ｙによって化合物は酸と塩を形成できる。 式（１ｍ）の化合物は無機又は有機の酸と塩例えば塩酸
塩又は＝３ン酸塩を形成でき．式（１，）の化合物は有
機酸と塩を形成できる。また，基Ｂ１が一〇〇〇Ｈ基を
含むとＬ塩基と塩を形成できる。このような塩の例は．
アルカリ金属（例．ナトリウム）．アルカリ士類金属（
例．カルシウム）及びアミン（例．ピペラジン）の塩で
ある。 ヘテ四環式アミノ基Ｙは．例えば．５．６もしくは７員
の瑠例えばピロリジノ．ピペリジノ．モルホリノ．ビペ
ラジノ．チオモルホリノ．１．１−ジオキソチオモルホ
リノ．ホモモルホリノ及びへ中サメチレンイミノを有し
てもよい。環内の第２の窒素原子上に存在してもよい任
意置換基の例は．メチル．エチル及びべ冫ジルである。 ヘテ四環の炭素原子は．例えばメチル又はエチルで置換
されていてもよい。Ｙは．モルホリノ基又はビペリジ７
基が好ましい。 基−（ＣＨｔ）一ＷＣＯＲ”において．ｆｉは２が好ま
しい。 ＸはシスーＣ許ＣＯ一基が好ましい。Ｗ基は．例えば．
直線の又は分岐した連鎖番こ１〜５個の炭素原子を含む
ことができ．好ましくは．ｆｉが１のときは−ＯＨ，Ｃ
鴨偽一であり．ｎが２のときはーＣＨ，ＣＨ，一又は一
ＣＨ２Ｃ１％ＣＨ，ＣＨｚ一である。 Ｒ′基では．Ａ（存在する場合）は一〇−が好ましい。 タイプｌａ）のＲ１基ではＲ８は．フエニル〔ｃＩ〜４
アルキル．Ｃ１〜４アルコキシ．Ｃ１〜４゛アルヵノイ
ル．メチルスルホニル．−ＣＯＯＲ’（Ｒ’は水素原子
もしくはＣ１〜４アルキル），−ＮＨＣＯＲ４（Ｒ４は
ｃ．〜４アルキル）又は一〇〇ＮＲ’Ｒ’により置換さ
れていることは任意である〕が好ましい。タイプ（ｂｌ
のＢｌ基では．Ｒ７は一即，，フエニル又はハロフェニ
ルが好ましい。タイプｌｃｌのＲ１基では．ｍは１又は
２が好まし＜，ＲｌはＣｌ〜４アルキルが好ましい。タ
イプ（ｄ）のＲ１基では．Ｒ拳はＣｌ〜４ジアノレキノ
レアミノ．モノレホリノ又はアセチルアミノが好ましい
。タイプ（ｆ’ｌのＲ１基では．Ｂ０はメチルがｅＲ”
はｃＩ〜４アルキルが好ましい。 特に好ましｌｌｚｌ’基は．−ＯＣＩ％ＯＣＯＣＨ３．
−ＯＣＨＩＳＣＨｓ−−ＯＣＨ，Ｃ｝ｉ，（Ｊｌ，ＮＨ
ＣＯＣＨ，．＝ＯＣＲ，ＣＯＮＨ２．４−アセトアミド
フエノキシ及びアリルオキシである。 Ｖ基が置換されたアルキル基であるとき．アルキレン部
分は例えば１〜３個の炭素原子（例．ゾチレン．エチレ
ン．又はプロピレン）を含むことができ．メチレン基が
好ましい。 タイプｌｌＨａｌのＲ″基では．フエニル基は．例えば
．メチル．エチル．ｔ−プチル．シクロヘキシル．ベン
ジル．フエネチル．フエニル（メチル．エチル．メトキ
シ又はプトキシにより置換されていることは任意である
）．ベンゾイル（メチル．工千ル．メトキシ．プトキシ
．塩素又は臭素により置換されていることは任意である
）又はシクロヘキサノイル基によって置換されていても
よい．タイプ＋１）（ｂ）のＶ基では．チェニル基は．
例えば．メチル．エチル．メトキシ．エトキシ．シクロ
ヘキシル又はフエニル（メチル．エチル．メトキシ．エ
トキシ．塩素又は臭Ｘｉζより置換されていることは任
意である）基によって置換されていてもよい。 １１は．ベンジル基であってそのフエニル基がチェニル
又ハフエニル（このフエニル基自ｉｍＣアルキル又はＣ
，〜４アルコ中シにより置換１〜４ されていてもよい）によって置換されているものが好ま
しい。 特に好ましいＲ２基は．フエニル部分がフエニル．トリ
ル又はメトキシフエニルの置換置により置換されている
（好ま。しくけパラ位で）ベンジル基である。 特に好ましい化合物群は．式（１ａ）又は（１ｂ）にお
いて： Ｒ１が−ＯＣＲ，ＯＣＯＣＨ，．−ＯＣＲ，８０８，，
−ＯＣＲ，ＣＨ，ＣＨ，ＮＨＣＯＣ｝Ｉ，．−ＯＣＲ，
ＣＯＮＢ雪，４−アセトアミドフエノキシ，又はアリル
オキシであり． Ｗが一〇Ｈ，ＣＨ，一であり． ｎが２であり． Ｘがシスーｃｎ＝ｃｕ−であり． Ｙが式（１ｂ）の化合物においてはモルホリノ又はピペ
リジノであるか．又は式（１ａ）の化合物においてはピ
ペリジノであり． Ｒ！がベンジル基であってそのフエニル基がフエニル．
トリルもしくはメト牛シフエニルにより置換されている
ものである， 化合物群並びにその生理学的に許容できる塩又は溶媒和
物である。 一般に．−（Ｃｕｔ）ｎＸ９ＶＣＯＲ”基を支えている
炭票原子がＢ一配置にある式；１》の化合物（及び該異
性体を含む混合物）が好ましい．式（１ａ）の化合物も
一般に好ましい。 式｛１肋化食物は．血小板凝集及び気管支収縮を阻害す
る。血小板凝集の阻害を測定する試験は．酌凝集作用物
質（ｐｒｏａｇｇｒｅｇａｔｏｒｙａｇｅｎｔ）として
ＡＤＰの代りにコラーゲンを使用する以外は．Ｇ．Ｖ．
ＢｏｒｍＫよりＮａｔｕｒ＠１９４．９２７＝９２９（
１９６２）−こ記載されたとおりである。あるいは別法
としては．飢えさせたモルモットに．被試験化合物を適
当なビヒクルに含ませて口から投与する。血小板番こ富
むプラズマ（ｐｌａｔｅｌｅｔｒｉｃｈｐｈａｓｍａ）
を各動物から調製し．一定範囲のコラーゲン湊度番ど対
する凝集をＢｏｒｎの方法（，Ｎａｔｕｒｅ１９４ｅ９
２７−９２９（１９６２））にならって一定した。プラ
ズマの各試料についてのコラーゲンの濃度効果を表す曲
線を計算し，結果は化合物による処置後の曲線のシフト
として表現された。 本発明の化合物の気管支収縮阻害能は．麻酔をかけたモ
ルモットで気管支収縮物質［ＩＢ−（１α．４α，５β
ＩＺＩ，＋５１−（ＩＢ．３８”）））−７−［６−（
３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−２−オキサビシク
ロ（２，２．１）ヘプトー５一イル〕−５−ヘプテン酸
（υ−４６６１９）の投与応答（ｄｏｓｅｒｅｓｐｏｎ
ｓｅ）曲線に対する，被試験化合物の影響を測定するこ
とによってか．又は猫の肺の代りにモルモットの肺を使
用する以外はＲｒｉ＊ｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ５８ｅ７１−７９（１９７６）にＫ
＊Ｍ−Ｌｕｌｉｃｈほかにより記載された試験によって
測定される。 その結果．この化合物は．喘息の治療において．また腎
臓透析化使用する血小板凝集及び血栓の阻害剤として．
さらにまた向管閉塞性疾患例えば動脈硬化．アテ四−ム
性動脈硬化．末梢血管の疾患．一過性脳虚血発作その他
の大脳の閉塞性疾患．発作．肺寒栓症．糖尿病性網膜症
．手術後血栓症．アンギナ及び心筋梗塞の治療や予防に
重要である．経口投与のために．薬学的組成物は．慣用
の方法によって許容できる賦形剤とともに，例えば錠剤
，カプセル．粉末．溶液，シロップ又はけん濁液番こ調
製できる。 化合物は．巨丸剤注入（ｂｏｌｕｓｉｎｊｅｃｔｉｏｎ
）又は連続注入による非経口投与用ｋ処方できる。注入
用処方剤は．アンプルｋ単位投与量の形で．又は添加防
腐剤とともに容器ｋ数回の投与量の形で準備できる。組
成物は．油性もしくは水性ビヒクルでけん濁液．溶液又
はエマルジョンのような形をとることができ．また沈殿
防止剤．安定剤及び／又は分散剤のような処方剤（ｆｏ
ｒｍｕｌａｔｏｒｙ＠ｇｅｎｔ）を含むことができる。 あるいは．活性成分は使用前に適当なビヒクル例えば殺
菌したパイロジエン無含有の水で還元（ｒｅｃｏｎｓｔ
ｉｔｕｔｉｏａ）するような粉末の形態でもよい。 吸入により投与するには．化合物は加圧容器もしくはネ
プライザーからエーロゾル・スプレーの形で供給される
か．あるいは粉末組成物が適当な用具を用いて吸入され
るカートリッジとして供給されるのが好都合である。加
圧エーロゾルの場合．投与単位は．一定計量送出するた
めの弁を設けることで決めることができる。 抗血栓剤として使用するには．化合物は，例えばαｏｓ
−１０ｖ／Ｉ＆体重の量で．１日１〜４回経口投与する
のが好ましい。′ 喘息の治療に使用するには，０．０５〜１０ｑ／塾体重
の量で．１日１〜４回経口投与することもできるが．好
ましくは，α３〜３Ｑ１ｌｖの範囲の投与量で．１日１
−４回吸収により投与する．この化合物は他の抗喘息剤
と組合せて使用してもよい。 正しい投与量は．勿論．年令と患者の状態に依存する。 本発明の化合物の適切な製法を下に記載するが．基８ｍ
．Ｒ冨ＩＲ”ｅＲ’＃ＡｅＢＩＷｅＸ＃及びＹは特配し
ない限り上に定義したとおりである。 （ａ）本発明の化合物は．対応するカルボン酸，即ちＷ
が水酸基を表す化合物のエステル化によって製造できる
。通常のエステル化法を使用できる。 例えば．Ｒ１がタイプａｅＣ（ｒｎが１であるもの以外
のもの）＋ｄ＋ｅ＋ｆ及びｋの基である化合物は．対応
するカルボン酸の反応性誘導体を適当なアルコール又は
チオールＲＩＨで処理して製造できる。例えば．この反
応は．室温でケトン（例．メチルエチルケトン又はアセ
トン）又はアセトニトリルのような溶媒を使って．そし
て適当であればビリジンの存在下で．行うことができる
。 反応性誘導体は．例えば該酸を．適当な塩基例えばトリ
エチルアミン又はピリジンの存在下．−１０”Ｃで．ク
ロロホルマートを用いて処理することにより生成した．
該酸の混合無水物が便利である。 クロロホルマートは．例えば．Ｃｌ〜．アルキル（例．
イソプチル）．アリール（例，フエニル）又はアラルキ
ル（例，ベンジル）クロロホルマーエステルの同じ基も
．初めに対♂するカルボン酸をジシクロへキシルカルボ
ジイミドと．４−ビロリジノビリジンの存在下で反応さ
せ，次いでその生成物をアルコール又はチオールＲ”Ｈ
で処理することにより製造することができる。この反応
は．室温でエーテル又はＣＭ，Ｃノ，のような溶媒中で
行うと好都合である。 また．例えばＢｌがタイプｂ＋ｃｓｄｅｆ＊ｇｉｈ．又
は』の基であって．Ａ（存在する場合）が一〇−である
化合物は．対応するカルボン酸を適当なハロゲン化物Ｒ
”ＲａＪ（ここで．Ｈａノはハロゲンを表し１１４は末
端の二〇一を除いてＷとちょうど同じに定義される〕と
反応させることにより．製造できる。この反応は．適当
な塩基．例えばカリウム・ｔ−プトキシドもしくは炭酸
カリウム又はＮ．Ｎ−ジイソプロビルエチルア建冫．ト
リエチルアミン又はジシクロへキシルア２ンのような立
体障害のあるアミシ冫存在下で．適当な溶媒（例えば．
アセトニトリル，ジメチルホルムア２ド．ＣＨ，Ｃノ，
又はケトン例えばメチルエチルケトンもしくはアセトン
）吊で．例えば０℃〜室温で行われる。 この後者の反応は．対応するチオ酸（即ち１１が−８Ｈ
であるもの）をハロゲン化物Ｒ’ＢＣＨ，−Ｈａノと反
応させることによってＢｌがタイプ（ｃｌの基であって
その人が−８−でｍが１であるような化合物を製造する
の番ども使用できる。チオ酸である出発物質は．対応す
るカルポン酸の反応性誘導体（例．上述のよろな混合無
水物）をヒドロスルフィド（例，ＮａＨ８）で処理する
ことにより，その場で（ｉｎｓｉｔｕ）製造できる。 Ｂｌがタイプｌｆ）の基で人が一〇−である化合物も．
対応するカルボン酸を．ジオキサシのような溶媒中で．
塩化第２鋼（Ｉ）のような塩の存在下例えば室温で．適
当なジアゾアルカンと反応させることにより製造するこ
とができる冫 Ｒ１がタイプ１０の基で人が−８−であるイヒ合物も．
対応するカルボン酸を適当なピリジルジスル７４｝と．
｝リフエニルホスフィンの存在下．ベンゼンのような溶
媒中で．例えば室温で．反応させるこをによって製造で
きる。 方法（ａ’ｌの出発物質として必要な．式（１ｂ）のエ
ステルに対応するカルボン酸．即ち式１２１の化合物の
多くが．英国特許明細書２０２８８０５Ａ号，２０７０
５９１Ａ号．及び２０７５５０３Ａ号に記載されており
，他のＶ基を含有するものは．所望のＶ基を含む出発物
質を使用して同じ一般的方法により製造することができ
る。式（１ａ）の化合物を方法１ａｌによって製造する
のに出発物質として必要なカルボン酸は．例えば．リチ
ウム・トリーｓｅｃ−プチルボロヒドリドのような選択
的還元剤を使用して．式１２１の対応する酸を．テトラ
ヒドロフランのような溶媒中０−−７８℃の温度で選択
的に還元することによ６製造することができる。 カルボニル基がＲ！の中に存在する場合には．この反応
の間保護された状，ＩＩにする必要があろう。 慣用の保護方法を．還元条件に関連して使用できる。 （ｈｌ本発明の化合物は．Ｘがアセチレン基である対応
する化合物の還元番ζよっても製造することができる。 還元の適当な方法には．触媒．例えば担体（ｅ，ｇ．Ｃ
ＯＣＯｓ又はＢａ８０４）に支持され．例えば鉛又はキ
ノリンｋより毒されたパラジウムの存在下で水素を使用
することが含まれる。適当まれる。この反応は，Ｘがシ
スーＣＨ＝ＣＨ−去ある化合物の製造に特に適する。 出発物質として必要なアセチレン類は．初めに（こζで
ＲｌｌはＣｌ〜６アルコ中シ．例えばメトキシである）
の化合物を臭素化（例えば．ＣＢ，ＣＣＪ，中の臭累を
用いて）して．Ｘが−ＣＨＢｒ−ＣＨＢｒ−である対応
する化合物を生成させることで製造できる。次に，後者
のジプロモ化合物を．例えば二段階で．即ち初めに０℃
で次に室温でカリウム・ｔ−プトキシドを使用して．脱
臭化水素化することによりアセチレン基を生成させる。 生じるアセチレンエステルをＮａＯＨのような塩基ヲ用
い．例えば室温で加水分解して対応する酸とし．次に債
のヒドロキシル基を酸化して（例えば．低温例えば−２
０℃〜室温において．アセトン中でク四ム酸を使用）．
Ｘがアセチレン基であってＷがーＯＨである式（１ｂ）
の対応する酸を得る。この生成物を．方法（ａ）につい
て上述したようなリチウム・トリーｓｅｃ−プチルボロ
ヒドリドを例えば使用して還元すると．Ｘがアセチレン
基であってＢｌが一〇Ｈである式（１ａ）の対応する化
合物を得る。次いで．方法１ａｌで述べたようにアセチ
レン酸ヲエステル化すると．必要なアセチレンエステル
出発物質を得る。式（３）の出発物質は英国特許明細書
２０２８８０５Ａ号．２０７０５９ＩＡ号及び２０７５
５０３Ａ号番こ一般的に配載の方法により製造できる。 ｌｃｌＲ’がタイプｌａｌの基であってそのＲ１がアミ
ノ基で置換されたフエニルである化合物はＢｍがアジド
で置換されたフエニルである対応化合物を還元すること
により製造できる。この還元は．例えば．適当な溶媒例
えばテトラヒドロフラン中で．亜鉛とリン酸二水素カリ
ウムを用いて行うことができる． （ｄ）Ｘが一〇〇，ＣＨ，一である化合物は．Ｘが−Ｃ
Ｈ＝ＣＢ一である対応化合物を．酸化パラジウムのよう
な触媒を使用して接触水添することにより製造できる。 エタノールのようなアルコールが適切な溶媒であり．反
応は室温で行われる。 （ｅ）式（１ｂ）の化合物は．対応するヒドロキシ化合
物．例えば式（４） の化合物を酸化することにより製造することができる。 酸化の適当な方法には．適当な溶媒中でＣ一酸化試薬を
．例えばアセトン中のクロム酸（例えば．ジョーンズ試
薬．好ましくはセライトのようなけいそう土シリカの存
在下で使用）又はビリジン中のＣｒｙ，を使用すること
が含まれる。 これらの試薬は．例えば−２０℃〜室温で使用ざれる。 他の重要な方法には．゛活性イオウ試薬．例えば．（１
）Ｎ−クロロスクシンイミドージメチルスルフイド複合
体（ｃｏｍｐｌｅｘ）を適当な溶媒（例．トルエン又は
ジクロロメタン）中．例えば−２５〜２５℃．好ましく
はロー５℃で．ＩＩ１適当な親電子試薬（例えば．オキ
サリルクロリド．アセチルプロミド又はチオニルクロリ
ド）により活性化したジアルキルスルホキシド（例．ジ
メチルスルホ中シド）を．適当な溶媒（例．トルエン又
はジクロロメタン）中．１ＰＩえば−７０−−２０”Ｃ
ｔ’−なお．親電子試薬としてジシクロへキシルカルボ
ジイミドを（好ましくはＣＦｓＣＯＯＨ又はそのピリジ
ニウム塩の存在下で）同じ溶媒を使用して例えば−１０
℃で使用することもできるー．又は（ｉｉｌ）ピリジン
−ＳＯ，錯体をジメ千ルスルホキシド中．好ましくは０
℃〜室温で．使用することが含まれる。 Ｙがα一配置にあるときは．同時に又は酸化後にエピマ
ー化が起るように条件を選択すべきである。 式（４１のエステルはＲｌが水酸基である対応カルボン
酸を．例えば方法［ａ）に関して上述した方法を使用し
てエステル化することにより製造できる。 カルボン酸出発物質は．英国特許明細書２０２８８０５
Ａ号．２０７０５９ＩＡ号，及び２０７５５０３Ａ号に
一般的に記載の方法により製造することができる。 エステル基が酸化に対して感受性がある式（１ｂ）の化
合物は．エステル化法１ｍ）により製造することが好ま
しい。 （ｆｌＢ”が−ＯＣＲ，８０Ｈ，である式（１ｂ）の化
合物ハ．対応するヒドロキシカルボン酸．即ちＷが−Ｏ
Ｈである式（４）の化合物を同時に酸化．エステル化す
ることによって製造できる。この反応は．例えば方法１
ｅｌについて上述したように，親電子試薬の存在下で，
好ましくはトリフロロ酢酸ビリジニウムの存在下でジシ
クロへキシルカルボジイミドを用いて，ヒドロキシカル
ボン酸をジメチルスルホキシドで処理することにより行
うことができる。この反応は室温で行うのが好ましい。 ｆｇｌ式（１）の化合物の塩が必要である場合には，こ
のような塩は慣用の方法により，例えば酸で処理するか
，あるいはＲ１が一〇〇〇〇基を含むときは塩基で処理
することによって生成できる。酸の塩は，式｛１｝の化
合物のエーテルのような有機溶媒溶液に酸を加えること
により製造できる。塩基の塩は，エーテルのような溶媒
に塩基（例，ビペラジンのようなアミン）を加えること
により製造できる。 式（１｝の特定の鏡像異性体が必要な時は，所要の立体
配置を有する出発物質を上記諸方法に使用すべきである
。このような出発物質は，、例疼ば，英国特許明細書２
０７５５０５Ａ号に一般的に記載のように，鏡像異性体
であるプロモヒドリンから製造できる。 試験結果 血小板凝集の阻害 ？ 飢エサせたモルモット番乙被試験化合物を１ｘＮａＨＣ
Ｏｓ溶液で経口投与した（ｌｗ／％＝）。血７３％板に
富むプラズマを各動物から調製し．一定範囲のコラーゲ
／＃Ｉ度（０−２ｓｔ／ｄ−２０ｓｆ／ｄ）ｊこ対する
凝集をＢｏｒｎの方法（Ｎａｔｕｒｅ１９４．．９２７
−９２９（１９６９））にならって測定したつプラズマ
の各試料についてコラーゲン濃度一効果曲線を計算した
。その結果．例えば．実施例１Ｆ２ａ＠２ｂ−２ｃｔ２
ｉｅ２３ｅ２ノｓ２ｍｓ５ｍ＊５ｂ．５ｃ．４．５．６
ｍ．７．９暑．１０．１１．１２．１５．１１１５．１
６ｃ１６ｇｌ６ｈｅ１６ｔ．１７．１９ｍ．２０．２３
ａ．２３ｃ．２４麿．２４ｂ．２５．２８及び３０の化
合物が，２．０Ｘよりも大きく曲線をシフトさせた。 毒性 本発明の化合物は．治療上有用な投与量で６１毒性がな
い．即ち．例えば．諸実施例の化合物昏ま．１ｑ／１１
の投与童でモルモットに経口投与しても何ら副作用を生
じなかった。 次の実施例で本発明を説明する。 「ジョーンズ試薬」は．クロム酸と硫酸の水溶液である
。２．６７Ｍ溶液はＣｒｏｓ（２６．７ｔ）とｃｏｎｅ
．Ｈ１８０４（２３ｄ）を含み．水で１００１ｄにされ
たものである。 温度信一ｒｔｌ．］である。次の略語を使用する：「乾
燥」はＭｇ８０，を用いる乾燥を示し；Ｔ．Ｌ．Ｃ：８
１０，を用いる薄層クロマトグラフイ；ＰＩ：石油エー
テル（特記しない限り沸点４０−６０＠）； 〒ＨＰ：テトラヒドｐフラ／； ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド； ＥＲ：エーテル； Ｅ▲：エチルアセテート； ＤＭ８０：ジメチルスルホキシド； ＴＰＡ：イソプロビルアルコール； ＤＩＲＡＬ：ジイソプチルアルミニウム・ヒドリド；ク
ロマトグラフイは．特記しない限りシリカゲルを使用し
て実施した。次の略語は．クロマトグラフイ及び〒，Ｌ
．（”．に使用した溶離液を定義したものである。 （Ａ）１９：１ｍ！ｔＡ−ＣＨ，ＣＪ，（Ｂ）９：ＩＢ
Ｂ−メタノール （−Ｃ）１８Ｒ （Ｄ）９２：８１Ａ−メタノール （１１）ｇＡ （Ｐ）９：ＩＥＡ−メタノール （Ｇ）１９：１ｉｔａ−メタノール （Ｈ）４：１ｇＲ−Ｐｌｌ（ｂ．ｐ．ｌ〜８０＠）（Ｉ
）４９：ＩＥＲ−メタノール （Ｊ）２：１１Ｒ−ＰＩ（ｂ．，．６０−８０°）（Ｋ
）２：１１Ｒ−ＰＩ （Ｌ）１：ｌＥＲ−ＰＩ（ｂ．ｐ．６０〜８０＠）（Ｍ
）３：ＩＢｌ’Ｌ−Ｐｉｔ （Ｎ）４：ＩＩｆｆ−ＰＲ （０）４：ＩＥＲ−メタノール （Ｐ）５９：１１Ｂ−メタノール （Ｑ）３：１ｍＡ−ＰＩ （Ｒ）９４：５：１１Ｂ−メタノール−１ｔ．Ｎ（８）
１：ＩＢＲ−Ｐｇ （’ＩＩ’）７：３ＢＲ−イソペンクン（υ）６５：３
５ＨＲ−ＰＲ（ｂ．ｐ．６０〜８０°）（Ｖ）７：５ｎ
Ｒ−ｐＢ（ｂ．ｐ．６０〜８０’″）（Ｗ）９：ＩＢＲ
−ＰＢ（ｂ．ｐ．６０〜８０°）（Ｘ）４：１ｐＥ（ｂ
．ｐ．６ｏ〜８０°）−ＫＡ（Ｙ）７５：２４：１ｎａ
−ｐｇ−ｃｏ，ｃノ鵞（Ｚ）３：１ｍＢＲ−ＣＢ，０７
， （んＬ）５：４ＰＩ（ｈ．ｐ．６０〜８０”）：ＩＲ（
ＢＢ）１３：９ＲＡ−ＰＩｌ！（ｂ．９．６０〜８０＠
）（ＣＯ）３：１１ｅＲ−ＰＩ（ｂ．ｐ．６０〜８０＠
）（ＤＤ）１５：７Ｐｉ！ｉ（ｂ．ｐ．６０〜８０＠）
−ＢＡ（Ｉｆｌ）７：３１Ｒ−ＰＩ （ＦＦ）４：ＩＨＡ−メタノール （ＧＧ）２４：１ｇｌ−メタノール （Ｉ｛Ｈ）２１：４ｍ１ｔＲ−メタノール（ＩＩ）４：
ＩＨＡ−Ｐｇ（ｂ．ｐ．６０一８０”）（ＪＪ）５：Ｉ
ＢＲ−インペンタン （ＫＫ）１５：７１Ｒ−ＰＩ（ｂ．，．６０〜８０°）
（ＬＬ）９９：ＩＨＡ−ｇｔ烏Ｎ （ｈａＪ）１９９：１１Ａ−Ｆ８ｔｓＮ（ＮＮ）９７：
３ＥＡ−メタノール （００）７５：２４：ＩＣｌ｛鵞０４−１８−１ｔ，Ｎ
（ＰＰ）８０：２０：ＩＣＨ，ＣＪ，−引Ｌ−ｇｔ＠Ｎ
．（ＱＱ）６６：３４：ＩＣＨ雪ＣＪ，−１８−１ｔ，
Ｎ．（ＲＲ）９５：５：α５１！ｉＡ−メタノールーＢ
ｔ＠Ｎ（８８）４：ＩＦＢ−．ｌＢ （丁’１’）２：１ｍ！ｉＡ−メタノール（υＬ））１
：１１！．ｋ−１”Ｂ（ｂ．９．６０〜８０＠）（Ｖ’
Ｖ）５０：５０：ＩＣｌ，ＣＪ，−１１Ｒ，Ｉｔ，Ｎ（
ｗ９１１）９Ｑ：１０：ＩＨＡ−メ９／−ｎｔ−Ｂｔ＠
Ｎ中間体１〜２０の製造は英国特許２０７５５０３Ａに
記載されている。 中間体１ 〔１α（２）》，２β，５α〕一（±＋−７−（５−（
１．１′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−
（４−モルホリニル）−３−オキソシクロペンチル〕−
４−ヘプテン酸 中間体２ 〔１ｅ１レク．２β．２α〕−（±）−７−（５−（（
４’−メトキシ（１．１’−ビフエニノレ）−４１ノレ
〕メトキシ〕−３−オキソー２−（４−チオモノレホＩ
Ｊニル）シクロベンチル〕−４ー ジオキシド 中間体５ （１ａ（Ｚ），２β，５α〕一（±１−７−（２−（４
−モルホリニル）−３−オキソー５−［４−（フエニル
メチル）フエニルメト孝シ〕シクロペンチ）レ〕−４−
ヘプテン酸．ピペラジンとの混合物《ｃｏｍｐｏａａｄ
）（２：１） 中間体４ （１１１ＺＩ，２β．５１１１１）−１±１−７−（２
−（４ーモルホリニル）−３−オキソー５−（（３−フ
エニルー２−プロペニル）オキシ〕シクロペンチル〕−
４−ヘプテン酸 中間体５ （１ａ（ｚ１．２β．５α〕−（±１−７−（５−（（
１−１１−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−５一
オキソー２−（４−チオモルホリニノレ）シクロペンチ
ル〕−４−ヘブテン酸 中間体６ 〔１αＩＺ），２β．３α．Ｓｅ＆〕−１±１−７−（
３−ヒドロキシ−５−［（４’−メトキシ（１”．’，
”ｔ’−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ）−２−（
４−モルホリニル）シクロペンチル）−４−ヘプテン酸 中間体７ （Ｉｇｌ（Ｚ）．２β＃３ａ＃５４ｍ）−（＊）−７−
（３−ヒドロキシ−５−（（４’−メチル（１’．１’
−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ］−２−（４−モ
ルホリニル）シクロベンチル）−４−ヘプｆｙＲ中間体
８ （１（Ｚ）．２β．５ａ，５ａｌ）｝（＊）−７−（５
−ヒドロキシ−２−（４−モリホリニル）−５−［《３
−フエニルー２−プロペニル》オ命シ〕シクロペンチル
〕−４−ヘプテン酸 中間体９ （１ｇ（Ｚ）．２β，３α，５α〕−（±１−７−（５
（［（１．１’−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕
一３−ヒドロキシ−２−（１−ビペリジニル）シクロペ
ンチル〕−４−ヘフテン酸 中間体１０ ［ＩＲ−（１α（２）），２β，５α］〕一←ｌ−７−
（５”−（（（１．１’−ピフェニル）−４−イル〕メ
ト中シ）−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシク
ロペンチル〕−４−ヘプテン酸 中間体１１ 〔１α（Ｚ），２β，３α，５ｇ）−１±ｌ−７−［５
〜（３−（（１．１’−ピフェニル）−４−イル〕プロ
ボキシ〕−３−ヒドロ中シー２−（４−モルボリニル）
シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸中間体１２ 〔１α１ｚ），２β，３α．５α〕−（±１−９−［５
−（（（１．１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ
〕−３−ヒドロキシ−２−（４−モルポリニル）シクロ
ベンチル）−６−４ネン酸 中間体１３ 〔１α侶），２β，３α．５α〕−（±１７−（５−ヒ
ドロキシ−５−［［５’−メトキシ（１’，１’−ビエ
ニル）−４−イ！レ］メトキシ］−２−（４−モルホリ
ニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸中間体１４ ［１”ｌＺ）ａ２／ｓ３”−５”）−（ｔ）−７［３−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−５−［（２−
フエニルチェｙ′−４−イル）メトキシ〕シクロペンチ
ル〕−４−ヘプテン酸 中間体１５ ［１１（ｚ１．２／，３１．５１）−（１）−７−（３
一ヒドロキシ−５−（（４’一メチル（’１．１’−ビ
フエニル）−４−イル〕メト中シ）−２−（４−チオモ
ルホリニル）シク田ぺ冫チル〕−４−ヘブテン酸．Ｓ−
ジオキシド 中間体１６ 〔１ｅ１名），２β，３α．５１！）−（±）−７−［
３−ヒドｐキシ−２−（４一モルホリニル）−５−（４
−（チェンー２−イル）フエニルメトキシ〕シクロペン
チル〕−４−ヘプテン酸 中間体１７ ［１ａ（２）》．２β，３α．５ｇ］−（±）−７−（
５−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−５−（２
−１−７タレニルメトキシ）シクロペ／チル〕−４−ヘ
プテン酸 中間体１Ｂ 〔１α（Ｚ１．２α．３α，５α〕−｛±１７−（５−
（（（１．１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕
−３−ヒド四キシ−２−（４〜モルホリニル）シクロペ
ンチル〕−４−ヘプテン酸・中間体１９ （１ａ（Ｚ）．２β．３β．５α〕−ｃ±）−７−（５
−［［（１．１’−ビフェニル）−４−イル］メトキシ
３−５−ヒドロキシー２−（４−モルホリニル）シクロ
ペンチル］−４−ヘプテン酸 中間体２０ （１α．２／，５α）−１±）−７−［５−（（（１．
１′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（４
−モルホリニル）−３−オキソシク四ぺ冫チル〕−４−
へプチン酸 中間体２１（ａｌ （１ａ（Ｚ）．２ａ．５ａ．５ａ）ｉ±ｉ（７−ｋチル
オキシ）メチル・７−（５−（（（１，ｔ’−ビフエニ
ル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシー２−（
４−モルホリニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテノエ
ート． ｍ．ｐ．６９〜７１゜。中間体１８から，実施例３暑の
製造のために記載された方法によって（方法１）。 ク０７トグラフイ囚）で精製，］：．Ｒ．（ＣＨＢｒｓ
）５４８０．１７６０ｍ’。 次の化合物を同様の方法で製造した。 ｌｂｌ（１１．２β．５α）−（±）−（アセチルオキ
シ）メチル・７−（５−（（（１．１’−ビフエニ乞レ
コニエ乳レ４４乙とプ２舌土ゴリ停１；ｚｕ）−５−ｋ
＃”／Ｖｌロペンチル）．４−−．プチノエート， 中間体２０から。クロマトグラフイ（Ｃ）で精製して，
標題化合物をオイルとして得た。ＬＲ．（そのままｒ’
ｔｂｏｔ’ｔｔ−ｔｏ （Ｎｅａｔ））４４４４ｅ←−４１−鼠。 （ｅ）（１（！（ニ），−？−β・−１５−５μ−コニ
（±）一（アセ力４１」ワθ一Ｌデ優ブ７−〔３−ヒー
ドロキシ−２−（４−モルホリニル）−５〜〔４−（チ
エンー２−イル）フエニルメトキシ〕シクロペンチルー
４−へプテノエート，中間体１６から。クロマト グラフイいで精製して，標題化合物をオイルとして得た
。Ｉ．Ｒ．（そのまま）３４３０，１７６５（．％。 中間体２２ 〔１α（６），２β，３α，５α〕−（±）一メトキシ
メー一―■■■■■■■■一■−一―−―一一−？？１
−？−−――−−■一一胛？？伶？？一？？？？←？Ｎ
甲？？？？？？？？譬１■ト雫響？？愉西−｝？？？？
チル・Ｊ二（５−−−〔３−（（１，−ｓ−’プフエニ
ル）−４−イル〕フロポキシ〕−３−ヒドロキシー■■
■■■―■−■■―一■■−−１一一？１甲？−■ＩＩ
−謝一噌？■−―一−？？？苧シ一？？？？？＾？？−
？−１Ｈ−−｝−？一一−■■ｉ−１一？一■一一？ｉ
噌？一一一―？？ｉ一―？一？？？Ｎ一一２−（４−モ
ルホリニル）シクロペンチル〕−４一へプテノエート クロロメ千ルメチルエーテル（０．００８ｍ）を．乾燥
ＤＭＦ（０．７５ｄ）に溶かした中間体１１（（ＬＯ５
＃）とジシク四ヘキシルアミン（１０２１ＩＪ）の混合
物に加えた．１０分後，飽和ＮＨ４ＣＪ溶液（１０ｄ）
を加え，けん濁液をｍＡ（５Ｘ２０ｄ）で抽出した。合
わせた抽出物を乾燥し．Ｐ遇し，蒸発させて標題化合物
をオイル《α０４２ｌ》として得た。ＬＬ（そのまま）
３４００．１７４０ｍｌ’。 中間体２３

【１帽ｚ＞．２β，３ａ，５α〕−１±１−（メチルチ
オ）メチル・９−（５−［［（１．１’−ビフエニｔｖ
）−４−イル）メト中シ〕−３−ヒド田キシー２−（４
−モルホリニル）シクロペンチル〕−６−７ネノエート
（＋ｖｏｎｅｎｏａｔｅ）中間体２２の製造について述
べた方法にしたがって．中間体１２（１２５Ｍ）．クロ
ロメチルメチルスルフイド（０．５１ｓ＃）及びジイソ
プロピルエチルアミン（１．５＊Ｊ）から。クロマトグ
ラフイ（Ｔ））により精製して標題化合物をオイル（０
．３７＃）として得た。Ｔ．Ｒ．（ＣＨＢｒｓ）３４５
０．１７３３国゜１。 中間体２４〜２７を．実施例２ａ（，方法１）の方法と
類似の方法により製造した。 中間体２４ 〔１α１ｚ１．２β，３α，５α〕一（±１７４−（ア
セチルアミノ）フエニル●７−（３−ヒド四キシ−５−
（（３’−メトｉシ（１．１′二ｙノエニル）−Ｌ−徂
±１４』享了）−２−（４＋．竺ルホリニル）シクロペ
ンチル〕−４−へプテノエートビリジンに溶かした中間
体１５と４−（アセチルアミイ）フェノールから。初め
にクロマトグラフイ田）を使い，次いで（ト））を使っ
て精製して標題化合物をフォームとして得た。Ｉ．Ｒ．
（ｅＨＢｒｓ）３５Ｂ０．３４３０１．７５５．１６９
０．１５１０５’，中間体２５ 〔１α名）．２β．３α．５ｇ）−１±）−４−メチル
フエニル・７−〔３−ヒドロキシ−２−《４−モルホリ
ニル）−５−［（２−フエニルチェン−４ーイル）メト
キシ］シクロペンチル〕−４−ヘプテノエート 中間体１４（０．２６ｆ）とｐ−クレゾール（０．２８
６ｇ）から。クロマトグラフイ（Ｄ）により゜精製して
標題化合物をオイル（α１２７１）として得た。Ｉ．Ｒ
．（そのまま）１５０．１７５５１１’。 中間体２６ （１ａ（Ｚ），２β１３α１５４１）−（＊ｌ−４−（
メチル企ルホニル》フエニル・７−（ｊ−ヒドロキシ−
５−（（４’一メチル（１．１’−ビフエニル》−４−
イル〕メトキシ）−，２−（４−チオモルホリニル）シ
クロペンチル〕−４−へプテノエート，中間体１ｉα２
８４ｐ）と４−（メチル号ルホニル）一フェノール（０
．４７３Ｆ）から，溶媒としてＣＨ．ＣＮを使用魁て．
ク胃マトグラフイ（３）で精製して標題化合柳をフォー
ム（α５１２１）として得た。Ｉ，Ｒ．（ＣＨＢｒｓ）
３５８０−５５５０．１７６０ａｌ’。 ｉ竺町ワ （１α＋Ｚｌ．２β．３α．５ａ）ｌｔｌ−Ｌ−（−１
−［１−（エトキシカルボニル）エチル〕●７−［５昌
（（１．ｆ’−ビフェニル）−４−イル〕〆トキシ〕−
３−ヒドロキシ−２−（１−ビベリ゛ジニル）シクロペ
ンチル］−４−へプテノエー′ト中間体９（０．６Ｆ）
とＬ一エチルラクテート（０．３８５ｆ）から，溶媒と
じＴＣＨ，ＯＮを使用して製造。クロマトグラフィ（Ｂ
ｌ’ｊこより，標題化合物と【１α（Ｚｌ，２β，３α
．５α〕−（±１−２−メチルグロビル・７−［５−（
（（１，ｔ’−ビフェニ）−４−イル〕メトキシ〕−３
−ヒド四キシー２−（１−ピペリジニル）シクロベンチ
ル〕−４一へプテノエートの混合物（１：．１》をオイ
ル（０．２２＃）として得た。Ｉ．Ｒ．（ＣＨＢｒｓ）
３６００．１７５０ｅｍ−”。 中間体２Ｂ ？（Ｚ），２β，３．ａ’，５ｇ）一一一（アセチルチ
オ）メチル・７−（５−（（（１．１’−ビフェニル）
−４−イ；〕〆トキシ〕−３−ヒドロ中シ−２−（１−
Ｓ“ベリジニル）シクロペンチル）一儒−■−−一瞥？
一一４一一−１一−−Ｈ■一−一−■■■■■■■一一
■融■一内−一■−１■一■−１■−Ｉ優？一？！一一
−−一−１■−■■■１一階一嚇肯１−１１−−■―■
――■■１■一■■■鴫一■■■―■■■■一―−■―
Ｍ一−−■−―−■■■■■■■■―−−１−１−一一
同一一一−１一一一−一嗜一一一一一一−■−−１喝一
岬■一一陶■一時？４−へプテノエート 中間体９から，実施例８について述べた方法にしたがっ
て。クロマトグラフイ（３）によリｆｆ製。 Ｔ．Ｒ．（そのまま）３３６０．１７４０．１７０５ｇ
票眩一凰。 中間体２９ （１ａ（ｚｌ．２／ｅ３ａｍ５ｍ）−１）−（２−（４
−プロ、モフエニル）−２−オキソエチル）−７−（３
−ヒドロキシ−２−《４−モルホリニル》−５−＜２−
ナフタレニルメトキシ）−シクロペンチル〕−４−ヘプ
テノエート 中間体１７と４−プロモフエナシルプロミドから，実施
例６−の製造に類似の方法で，初め蕃こクロマトグラフ
イ１を用い，次いで（Ｆｌ）を用いて精製。 １．Ｒ，（そのまま）３４５０．１７４０．１７００ａ
ｍ−”，中間体３０の製造は英国特許明細書２０２８８
０５▲号に記されている。 中間体３０ 〔１α（Ｚ），２β，５α〕−（±）−７−（５−（〔
（１，イービ７エニル）−４−イル〕メトキシ〕２り』
ジニシ？４二ｉと」二杏ｉゲシ！ベンチル〕−５−ヘプ
テン酸 ７一二｝ユ，２β，３β，５α〕−（±）−７−（５−
［［Ｃ１，１’−ビ７エニル）一一−イル〕一メトキシ
〕−３−ヒドロキシー２−（４−モルホリニル）シクロ
ベンチル〕−５−へ）テン酸，ヒｋ−）ジンとの混合物
（ｃｏｍｐｏｕｎｄ），−（２：１）−中間体３０（１
ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＪ）溶液を，リチウムトリーｓｅ
ｃ−プチルボロヒドリドの攪拌した溶液（’ｒＨＦ中Ｉ
Ｍ；１２１１１１ｊ）に．窒素下０〜５゜で滴下して扁
えた。２．２５時間後，混合物を２Ｎ＠１％８０４（５
０．一）と−６５のリン酸塩緩僑液（５０１１１４）Ｉ
Ｃ注ぎ，１Ｂで洗浄した。′水押を２ＮＮａＯＨでｐＨ
６．５Ｋ調節し，ｇＡ（３ｘ５０ｉＩｌｊ）で抽出した
。合わせた抽出一を乾燥し，蒸発させ，残留物をク・ロ
マト【ラフイー（ＰＰ）により精製してフォーム（α８
１ＪＦ）誓得た＊ｌＢ（３９ｉｔ／：に溶かしたフオー
ム（α１ｏｓｇ）ｏ一部を．ＢＲ（１．８１１ｊ）Ｋ＃
！かＬ７ｔピ一ラジ／（２ａ３Ｊｌｆ）で処理し，標題
化合物を固体（０．１１．５Ｆ）として得た，ｍ，ｐ，
１２１〜１２７＠。 中間体３２〜３４の製造は．英国特許明細書２０２８８
０５Ａ号に記載されてーる。 中間体３２ 〔１α働，２β，３α，５α〕−（至）一メチル●７一
〔５−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−３−Ｃ
（テトラヒド０−２８−ビランー２−イル）オキシ〕シ
クロベンチル〕−５−へフテノエート 中間体３３ 〔１α（至），２β，３α，５α〕一口−７−［５−（
（（１．１’−ビフエニル）−４−イル］−メトキシ〕
−３−ヒドロキシー２−（４−モルホリエル）シクロベ
ンチル〕−５−ヘゾテン酸中間体３５ ４−（プロモメチル）フエニルー４−メトキシフエニル
●メタノン ペンゾイルｋルオキシド（１５１）２．４−メトキシフ
エニル−４−メチルフェニルーメタノン（２２．６ｇ）
．！：Ｎ−プロモスクィシンイ建ト＜１ｚ自ｔｉ＞のＣ
Ｃ／４（１００ａｌｌ）溶１ｌＫ加エタ。 混合物を還流下＆２５時間加熱しｆＣ後，Ｏ”Ｋ冷却し
た。析出したスクィシンイミドを炉別し，Ｆ液を蒸発さ
せ，残留物をシクロヘキサンから晶出させて精製し，Ｉ
ｉ題化合物（８．９．ｌを得た。ｍ．ｐ．７６〜７８° 中間体５６ 〔１α（Ｚ）．２β，５α，５α〕−（ホ）−７−Ｃ５
−（４−［４−メトキシベンゾイル）フェニルメト一一
１陽−一一，、１？１ゆユ，。．１．１．エ、．，１．
ｏ―−―−―−―．．，，ｏ．．，ｏ幣ｙ）−２−（ａ
−モルホリニ一ラー−５−（（テトラヒドロー２Ｈ−ピ
ランー２−イル）オキシ〕１１Ｎ“１１−１−１一岡岡
−閘■―一一一−１−■■−−−、？２．，，ユ．１、
．．．１、，２、１，．１雫一シクロベンチル〕−５−
ヘプテ４― ＮａＨ（７４％油中分散液，（１７４．９）を，中間体
５２（（Ｌ９３．９）と中間体３５（２．７７ＩＩ）１
Ｆ）ＤＭＰ（１０ｍ）溶液Ｋ，４．５時間にわたって少
しずつ加えた。さらに１時間後，混合液を水（１００１
１１７）テ希釈した．飽和Ｎ｝Ｉ４ＣＩ溶液（１００１
１／）を加え，混合物を作，ＣＪ．（４Ｘ５０１１ｊ）
で抽出し，合わせた抽出物を乾燥し，蒸発させ，残留物
を（Ｉ）から（ＨＨ）まで。の傾斜溶離ｉｌｌ（ｇｒａ
ｄｉｅａｔｅｌａｔＩｏｎ）を使用するクロマトグ９７
イｋよ抄精製して標題化合物をオイル（１．１．９）と
して得え。Ｉ，Ｒ，（ＣＨＢｒｓ）５５００．１７５０
〜１７００（ｂｒ），１６６６（１＆−’＠ 中間体５７ 旺−４亘一旦芒一士力 一と≦４シシ！９−２つよノニ（４二ｊク声茎ニル）シ
クロベンチル〕−５−ヘゾテン酸アセトン（４０ｉｕ）
中の中一体３６（α８９９）と飽和エーテル性塩化．水
素（１５ｍ）の溶液を室温Ｋ４５時間保つ些。溶媒を真
空下で除去し，！！！し，ＣＨ，ＣＩ．（′５ｘ４０１
１７！）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し，蒸発さ
せ，＊留物をクｐマトグラしイ（ＨＨ）で精製して標題
化合物（ａ３３＃）を得た。Ｉ，Ｒ，（ＣＨＢｒｓ）１
７５０〜１７０（ｂｒ，），１６６！ＩＪ。 中間体３８ 〔１α（Ｚ），２β，３α，５α〕一（ト）−２−オキ
ソー２−フエ二ルエチシ●７−（５−［［（１．１’ー
ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ
−２−（４−モルホリニル）一シクロベンチル〕−５−
へプテノエート 中間体３３（・１．１７）の水（ｌＱｍ）のけん濁液を
カリウムｔ−プトキシド（０．２５４１）で処理し，生
じた溶液を，フエナシル（ｐｂｅｎａｃｙｌ）プロミド
（α６９）のエタノール（１０１１１７）溶液Ｋ加えた
．混合物を還流下４時間加熱し，水κ注入し，ＢＲで抽
出した。合わせた抽出物を乾燥し蒸発させ，残留一をク
ロマトグラフイ（Ｇ）により精製し、て標題化合物ｔオ
イル（α９ｇ）として得た．Ｉ．Ｒ，（ｅＨＢｒｌ）５
５４０（ｂｒ，），１７４０．１７０５１−１。 中間体３９ 〔１α（３），２β，３α，５α〕一体）−４−アセチ
ルアミノ７エニル＠７−［５−（（（１．１’−ビ７エ
ニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシー２−
（４一モルホリニル）一シクロペンチル〕−５−へプテ
ノエート イソプチルクロロホルマート（０、８２ｄ）を，中間体
５５（ＩＩＩ）とトリエチルアミ／（１．１６１２４）
０１０＠Ｏ７−ｋ｝冫（１０ａｔ）＃ｉ液で攪拌したも
のＫ加えた。α６時間後，アセトン（２４１１４）中の
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１．２
６ＩＩ）でピリジン（７滴）を含むものを加え，さらＫ
０．６時間攪拌を続けた。溶媒を真空下で除去し，飽和
ＮＨ４ＣＩ溶液（８Ｑａ／）を加えた。 この混合物を８Ａ（２×６０ｗ１ｌ）で抽出し，乾燥し
た抽出物を蒸発させ，残留物をクロマトグラフイ（Ｂ）
Ｋより精製して標題化合物をオイル（１．１５ｌとして
得た。Ｉ．Ｒ，（ＣＨＢｒｓ）３４２５，１７４８．１
６８５ｃＩ１。 中間体４０〜４２の製造は，英国特許明細書２０７０５
９１Ａ号に記載されている．中間体４０ 〔１α（４，２β，６α，５α〕−（至）−７−［”３
−ヒドロΦシー２−（４−モルホリニル）−５−（二（
乙丑己髭１ｆル）ｙエニルメトノヮＸグロｋ冫チル〕−
５−ヘプテン酸，塩酸塩中間体４１ 〔１α（Ｚ）．２β．３α，５α〕一（ト）−７−（３
−ヒドロキシ−２−（４−モルホリニル）−５−［（（
１．１’：ａ’，１’−テルフエニル）−４−イル〕メ
トキシ〕シクローン千ルー５−ヘプテン酸．塩酸塩 中間体４２ 〔１α（Ｚ），２β．３α，５α〕−（至）−７−［３
−ヒドロキシ−５−（（（４’−メトキシ（１．１′ー
ビフエニル）−４−イル〕メトキシ）−２−（４一モル
ホリニル）シクロインチル）−５′−ヘソテン酸，塩酸
塩 一関体４３ 〔１α（Ｚ），２β，３α，５α〕−（至）一〔４−（
アミノカルポニル）フエニル●７−（３−ヒドロ中シー
５−（（（４’−メトキシ（１．１’−ビフエニル）−
４−イル〕メトキシ）−２’−（４−モルホリニル）シ
クロインチル〕−５−へプテノエート中間体４２（Ｑ．
５ｆＩ）から誘一された塩基とトリエチルアミン（α２
８ｄ）の−１０°の乾燥ｃＨ．ｃＮ（ｓａｄ）溶液を，
インプチルクロロホルｖ−｝（ｃＬ２６１１／）ｆ処Ｉ
Ｌ，ｏ．ｓ時間後Ｋ４−ヒドロキシベンゾアミド（１６
８５ｇ）及び乾燥ピリジン（１０１１７）で処理した。 １．５時間後．混合物をｐＨ６．５のリン酸塩緩衝液（
１００ｉ１）に注入し，ｍＡ（２Ｘ１００１１ｊ）で抽
出した。合わせた抽出物を水（５０ｍ）で洗浄し，乾燥
し，蒸発させ，残留物をクロマトグラフィ（｝Ｉ｝Ｉ）
で精製して標題化合物をフォーム（α４９ｇ）として得
た。Ｉ．Ｒ．（Ｃ｝ＩＢｒ＠）５５２０，３４００，１
７５５，’１６７５一１ ａＩＬｏ 中間体４４ 〔１α（均，２β，３α，５α〕一（ト）−（アセチル
チオメチル）●７−５（（（１．１’−ビフェニル）−
４−イル〕メトキシ〕−５−ヒドロキシ−２一（４−モ
ルホリニル）一シクロベンチル）−Ｓ−ヘプテノエート 乾燥ＤＭＰ（９ｓｉ）に入れた中間体３５（α４Ｉ），
プロモメチルチオアセテート（０．４２Ｎ）及び無水Ｋ
，Ｃｏ．（０．２５Ｎ）＋７）混合物を２０”−１”５
．５時間攪拌した。この混合物をｐＨ４５のリン酸塩緩
衝液（１７５１１７）Ｋ注ぎ，ｇＡ（５Ｋ６０厘ｌ）で
抽出し，合わせた抽出物を乾燥し，蒸発させ，残留物を
クロマトグラフイ（ｑによ秒精製して標題化合物をオイ
ル（ａ３４Ｉｉ）として得た。Ｉ，Ｒ，（ＣＨＢｒｓ）
５５２０，１７３２，１６９５ｃｌ１−’。 中間体４５及び５５の製造は，英国特許明細書２０７５
５０３人号に記載されてーる。 中間体４５ ［ＩＢ−（エキソ，エンド）］−（−）−２−プロモー
３−ヒドロキシビシクロ（５．２．０）へゾ＝ンー６一
オン 中間体４６ （ＩＢ−（工／ド，アンチ）−（＋）−５−ヒＶロキシ
ー７−（１−ピベリジニル）ビシクロ（２，２．１〕ヘ
ブタン−２−オン 中間体４ｓ（ｓ．２５．ｌのアセトン（５０ｍ）溶液で
ありでビぱリジン＜６．５Ｍｌ）ｔ含むものを，暗所２
０℃で２．５時間攪拌した。この混合物を８９ＧＮａＨ
ＣＯｇｉｌｌ液（１５０１１１１１）κ注ぎ，ＣＭ，Ｃ
Ｉ，（５ｘ１００ｄ）で抽出した。合わせた抽出物を乾
燥し，蒸発させ，残留物をクロマトグラフィ（Ｑで精製
した。標題化合物を固体（４．７．ｌとして得た。 一部１ｇｕ−ｐｇから再結晶させｍ，ｐ，８７〜８８°
の物質を得た。〔α）”−’：＋６８．７゜（ＣＨ（Ｊ
，）Ｄ 中間体４７ （１１’Ｌ−（工／ド．アンチ）〕−…−５−（（（１
．１′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−７−（
１−ピイリジニル）ビシクロ〔２，２，１）ヘブタン−
２−オン 作！ＣＨ！（１００ｍｌ）中の中間体４６Ｃ４．５４１
１＞．−：ｙｙルトｒ）エチルアンモニウムクロ！Ｊ｝
’（２Ｎ）及びビフエニルメチルプロミドＣ６．７１＞
の混合物と１７ＮＮａＯＨ（６０ｙＭ）とを２０”で１
８時間激しく攪拌した。分液して，水相を水（１０Ｑｉ
ｄ）で希釈し，ＣＨ．Ｃ＃．（５Ｘ１００ｍ／）テ４ｄ
ｌ出Ｌ＆。 合わせた有機相を水（１００１Ｌｌ）で洗浄し，乾燥し
，蒸発させ，残留物をクロマトグラフィ（８８から８へ
）で精製した。標題化合物を固体（６２Ｉ１）として得
た。一部をＭＡ−ＰＩ（ｂ，ｐ，６０〜８０°）から再
結晶させ，ｍ，ｐ．１０８〜１１ｏ０の物質を得た。 中間体４８ （ＩＩＬ−（工冫ド，アンチ））−Ｈ−６−［（（１．
１′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−８−（１
−ピｋリジニル）−２一オ命サビシクロ［１２．１］オ
クターＳ−オン 過酢酸（１ｓｌＩｊ；４１２Ｍ）を，中間体４７（５．
８ｇ）０２０＠ノＣＨ，Ｃｊ．（１５０１１ｊ）溶液で
攪拌したものκ，滴下して加えた．仁の混合物を２０時
間攪拌した後，水（２５Ｇ１２７）で希釈した。 分液し，水相を＞，ｃｌ．（１ｏｏｓ’）で抽出した。 合わせた有機相をＮａｌ８０１（１５０１１４）の冷１
０°飽和溶液に加えｆＬｇｋ，２０＠で１．５時間激し
く攪拌した．この混合物をイソゾロ♂ルアセテート（２
００１１４）で希釈し，分液した。水相をイソプロビル
アセテート（２ｘ１０ｏｍ）で抽出し，合わせ九有機相
をα５ＮＮａＯＨ（１０ｏ−）及びプツイン（１５０１
１ｊ）で洗浄し．次一で乾燥し．蒸発させた。残留物を
クロマトグラフイ（８ｍ）で精製して同体を得，これを
ｇＲ−ＰＥ（ｂ．ｐ．６０〜８０゜）から再結晶させて
標題化合物を無色固体（２−５９）ｅｍ．ｐ，１２９．
５〜１５０ｍとして得た。 中間体４９ （ＩＲ−（１α，２β，５α，５α））−５−（［（１
．１’−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒ
ドロキシ−２−（１−ビｋリジニル）シクロベンタン●
ア七トアルデヒド 中間体４ｓ（１．２Ｊｉｌ）の乾燥ＣＨ１Ｃｌｔ（２０
１１１１）溶液を冷却し（−７８＠）ｔ窒素下で攪拌し
，同時ＫＤＩＢＡＬのヘキサン溶液（５．２５１１１；
１．４３Ｍ）を滴下して加えた。１７５時間後メタノー
ル（２０１１７）を−７０゜で滴下して加え，冷却浴を
除去した。２０゜で１時間攪拌後，析出物を枦別し，メ
タノールでよく洗浄した。合わせたＦ液を蒸発させて標
題化合物をフォーム（１．２Ｆ）として得た。 Ｉ．Ｒ．（ＣＨＢｒ，）！１５８０，５５６０，２７３
０，１７２０ｃｓａ−’中間体５０ （ＩＲ−（１α．２β．３α，４α））−４−（（（１
．１’−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ）−５−（
５−メトΦシー２−プロベニル）−２一（１−ピベリジ
ニル）シクロインタノール（メトキシメチル）トリフエ
エルホスホニクム●クロリド（＆８ｇ）を，カリウム●
電ａｒｔ−プトキシド（１．２７Ｉｉ）の乾燥〒ｕｔ（
ｓｓｍ）溶液であって冷却し（−５＠）攪拌したものｋ
，１０分ｋわたって加えた。３０分後，中間体４９（１
．１８Ｉｉ）のＴＩ｛Ｆ（１５１１ｊ）溶液を０６で加
え，攪拌を３０分間維持した。混合物を８憾ＮａＨ■，
溶液（１５０１１７）に注ぎ，Ｈ▲（２Ｘ１００ｉ１）
で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し，蒸発させ，残留
物をクロマトグラフイ（ＦＦ）で精製して標題化合物を
半固体（１９ｇ）として得た。 Ｉ，Ｒ．（ＣＨＢｒｌ）３５８０，５５００，１ｄ５０
Ｑｌ−’中間体５１ （２Ｂ−（２α，３β，４β））−４−（（（科１′−
ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−３ー（３−メト
キシー２−プロベニル）−２−（１−ヒヘリジニル）シ
クロインタノン 中間体５０（（１８４７７）ＯＣＲ，ＣＩ，（８１１／
）溶液を冷却し（０゜），同時ｋトリエチルアミン（１
．９５１１４）ｔ，次いでＤＭ８０（８ａＪ）中のビリ
ジン一三酸化イオク錯体（１．２７．９）を加えた．５
゜で１時間後，混合物を−６のリン酸塩緩衝液（１００
１１７）Ｋ”注ぎ．ｌＩＬ（２ｘ７５ｍｇ）で抽出した
．合わせた抽出物を水（５０１１１ｊ）で洗浄し，乾燥
し，蒸発させ，残留物をクロマトグラ７イ（ｇで精製し
て標題化合物をオイル（α７２５．１９）として得た。 Ｉ，Ｒ．（ＣＨＢｒｌ）１７５５．１６５６ｃＩ＆−’
中間体５２ （ＩＲ−（１α，２β，３β，５α）〕−…−５苛ツ五
選〒グ宵芒Ｗ キ〕３ドキ／２（１ヒイリノー ル）シクロベンタンプロパナル 中間体５１（α６９ｇ）のＴＨＰ（１５ｍ）に溶かした
攪拌した溶液を冷却し（−１０”），同時Ｋ’Ｉ’ＨＦ
中のリチウム・トリーｓｅｅ−プチルポロヒドリド（５
ｄ；ＩＭ）を加えた。−１０°で１時間後，２ＮＨＣ＃
（２０１Ｉ７）を加え（初めＫ慎重に）・その混合物を
２０゜．で２時間声拌した・混合物をＩＲ（５０１１ｊ
）で洗浄した後，２ＮＮｍＣＯｊでｐＨ９Ｋ調整し已Ａ
（ａｘｓｏ′）で抽出した合わせた抽出物を乾燥し，蒸
発させ，残留物をクロマトグラフイ（Ｔ〒）で精製して
標一化合物をフォーム（．α２０６．１として得た，Ｔ
，Ｌ．Ｃ，（ＩＴ）匈’０．１５ 中間体５５ （ＩＢ−（１α（４，２β．３β，５α〕一…−メチル
・７−［５（１．１’−ピフエニル）−４−イノ〕メト
キシ〕−３−ヒドロキシー２−（１−ピベリシニル）シ
クロインチル〕−４−へゾテノエ−艷 カリウム・ｔ−ブトキシド（２．０５Ｎ）の〒ＨＩＦ（
８０−）溶液の攪拌したものｋ，（３−カルボキシプロ
ビル）トリフエニルホスホエウ▲・プロミド（五９Ｉｉ
）を加えた。２０゜でａ５時間後，中間体５２ＣＱ．４
６５９）の’ｆ’ＨＰ（１０１１ｊ）溶液を加え，２０
℃で０．７５時間攪拌し続けた。水（２ｄ）を加え，溶
媒を真空下で除去した。・残留物を水（１００１Ｅｊ）
に移し，２ＮＮａＯＨでｐＨ１４Ｋ塩基性化し，Ｉ！ｉ
Ｒ（ＡＸ，６０１１１／）で洗浄した．ｔｆ）水ｆｌｊ
ｌｌｔ２ＮＨ（Ｊ”ｔ”ｆｌｌｌ＆５Ｋ調整し，ａ｛，
ｃｔ，（：５Ｘ５０１１ｊ）で抽出し良。合わせた抽出
物を濃縮し，１：１ｇＡ−Ｃ｝ｆｌｃ６（１５１１／）
に再溶解し，次いでジナゾメタンのエーテル性溶液過剰
量で処理した．過剰のジアゾメタン紮酢酸で分解し，次
ｋ麹液をｇＡｌｏｌｌｊ？）で希釈し，２ＮＮａｌＣＯ
ｓ（４０一）で洗浄した。有機溶液を乾燥し，蒸発させ
，残留物をクロマトグラ７イ（ＰＰ）で精製して標題化
合物をオイル′（α４２１Ｆ）として得た。 Ｉ，Ｒ，（そのまま）３６００〜５１００（ｂｒ，），
’１７５５ｃＭｒ’中間体５４ ［ＩＢ−（１α（局，２β，３β，５α〕一…−７−（
５−（（（１．１’−ビフエニル）−４−イル〕メト中
シ〕−３−ヒＦロキシー２−（１−ピベリジニル）シク
ロベンチル〕−４−ヘプテン酸，鼻！！ 中間体５３（１αＳｅｌｌ）を７４０Ｆエタノール＜６
０１１’）及び５ＮＮａＯＨ（３０ｍ１１）と２０°で
１６時間攪拌した。溶液を水（４００１１１）で希釈後
，１Ｂ（２ｘ１５０ｉ１）で抽出した。水相を２′ＮＨ
Ｃｊ−ｅｌｌＨ６に調整し，ＣＨｍＣＨｔ（５Ｘ２００
１１４）で抽出した。合わせた抽出物を蒸発させてフォ
ーム（５！４５．９）を得，その大部分（９．３９’）
をＣＨ１Ｃｉｆｔ（５０’）Ｋ＠かし，塩化水素のエー
テル性溶液過剰量で処理した．真空下で蒸発させ，残渣
をＩＲ（４ｘ７５ｓｕ）を用いて摩砕して．標題化合物
を粉末（９．２８ｇ）として得た。試料を８人−メタノ
ールから晶出させて，ｍ．ｐ，１２４〜１２６°の物質
を得た。 中間体５５ （エンド，アンチ）一（ト）−５−とドａキシ−７−（
１−ピベリジニル）ビシクロ（２，２．１）へブタン−
２−オン，塩酸塩−−−−一−−゜−一一−中間体５６ （二ンＦ，アンチ）−（ト）−５−［（４’−メトキシ
（１．１’−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−７
−（１−ピベリジニル）ビシクロ（２．２．１〕ヘプタ
／−２−オン ＣＨ，ＣＪ，（１００ｍ）中の中間体５５（６６４Ｆ）
ペンジルトリエチルアンモエウム・クロリド（２ｇ）及
び４−（プロモメチル）一ｌ−メトキシ（１，１′−ビ
フエニル）（９！７３．９）と，１７ＮＮａＣｌ｛（７
０ｉｄ）を，２０°で１６時間激しく攪拌した。 混合物を水（１４０１１７）ｌ（注ぎ，分液し，水相を
０１％（Ｊ，（１００ｍｌ）で抽出した。合わせ良有機
相を乾燥し，蒸発させ，残渣をＰｇ（１），ｐ，６０〜
８０゜）（５０１１）を用いて磨砕（ｔｒｉｔｕｌａｔ
ｅ）して固体を得，これを５：２ｇＡ−ＰＩ！ｔ（ｂ，
ｐ．６０〜８０゜）から再結晶させて標題化合物を固体
（４ｄ３ｐ），ｍ，ｐ，１１２〜１１５＠とじて得九。 中間体５７ （工／ド，ア／チ）−Ｃｔｊ−５−［［４’−メト午シ
（１．１’−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−８
−（１−ピベリジニル）−２．−オキンビシク ロ（５，２．１３オクタン−５．一オン過酢酸（１１２
ｄ；Ｌ１２Ｍ）を，中間体５６（ｔｓ．ＩＪｌ）Ｆ）Ｃ
Ｈ，（Ｊ，（２５ｉ１）溶液の冷シ（５゜）攪拌したも
のに．．徐々に加えた。混合物を２０゜で６４時間攪拌
した後．飽ｉｆｆＮａ＠８０，．（７０ｍｌ）と水１０
１１ｊ）の冷し（５°）攪拌した混合液ｋ徐々κ加えた
．１時間後，インプロｅシアセテート（５９ｍ）を加え
，分液した．水相をイソプロビルアセテート（２Ｘ５０
１１Ｊ）で抽出し，合わせた有機相をＩＮＮａＯＨ（１
００１１ｊ）で洗浄し，乾燥し，蒸発させた。残液をク
ロマトダ２フイ（ＵＵ）で精製してオイルを得．これを
ｇＲｔ用一で摩砕して標題化合物ｔ固体（２６Ｆ），ｍ
．ｐ，１０５〜１０６６として得た。 中間体５Ｂ （１α，２β，Ｓα，５α）−（至）−５−ヒド一鼻シ
ー５−（（４’−メトキシ’＜１，ｙ−ビフエ＝ル）−
４−イル〕メトキシ）−２−（１−ピベリジニル）シク
ロベンクン・アセトアルデヒドヘキサシに溶かしたＤＩ
ＢＡＬ（７．９ｄ；１，４５Ｍ）倉α５時間かけて，冷
却し（一７０゜）？１１拌した中間体５７（１．９９）
のｃＨ，ｃｌｔ（１ｓｊｌＥ／）１１１液ｋ加えた。１
．５時間後，メタノール（１５１１７）を滴７Ｌて加え
，その混合物を２０゜で２時間攪拌した。析出物を炉別
し，固体をメタノールで洗浄した。審わせた一液を蒸発
し，残留物をｃＨｌｃｌ，（５ＱｓＩ／）ｉ溶かし，乾
燥しそして溶媒を除去して標題化合物をフオーム（気泡
体）（１１９ｇ）として得良。 Ｉ，Ｒ，（ＣＨＢｒ＊）５５Ｂ０，５５５５，２７３０
．１７１０１″″１ 中間体５９ （１α，２β，３α，４α）−（至）−４−（（４’−
メトキシ（１．１’−ビ７エニル）−４−イル）メトキ
シ−３−（５−メトキシ−２−プロベニル）−２−＜１
−ｅｉソージニル）シ２！−インタノー＝ン艷（メトキ
シメチル）トリフエニルホスホニウ▲クロリド（６．１
７ｇ）を，カリウム・ｔａｒｔ−プトキシド（２．０２
ｇ）の乾燥７ＨＦ（３５ｍ）冷溶液（０＠）に１０分間
かけて加えた。１５分後，中間体５８（１．８６ｇ）の
’１’ＨＦ（１０１１７）Ｉｌｌ液を滴下して加え，攪
拌を１，５時間維持した。ζの混合物をｐＨ６のリン酸
塩緩衝液（１００′Ｉｄ）Ｋ注，一も勾≠ＢＡ（２Ｘ．
，５０′）で抽出した・合わ１た柚出物を乾燥し，蒸発
させ，残留物をクロマトグラフイー（ＰＦ）で精製して
標題化合物を半固体として得た（１．２９ｇ）。 Ｉ，Ｒ，（ＣＨＢｒｓ）５５２０，５３５０，１６５５
（’ＭＬ−’中間体６０ （２α，５β．４β）−（至）−４−（（’４’−メト
キシ（１ｅ１’−ヒフエニル）−４−イル〕メトキシ）
−５−（３−メトキシ−２−プロベニル）−２一（１−
ピベリジニル）シクロベンタノン中間体５９（α４Ｉ）
のα＊Ｃｂ（４’）溶液を冷却し（０＠），同時Ｋトリ
エチルア２冫（０．９５１１１１４）ｔ加え，次ｋピリ
ジンー三゛酸化イオウ錯体（０．６５ｆｌ）ｆ）ＤＭ８
０（４ｄ）＠液ｔ加，ｔ＊。０゜で１時間後，この混合
物をｐ！１６．５のＩＪ−ン−ｃｍ−ｍ一液（５Ｑｍｌ
）の中Ｋ注ぎ入れ，ＥＲで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。 合わせた抽出物をプラインで洗浄し（２ｘ２５ｍＡ！）
，乾燥し蒸発させ，残渣をクロマトグラフイ（８）で精
製し標題化合物をオイル（油秋物）として得た。 Ｉ．Ｒ，（そのまま（Ｎｅａｔ））１７４０，１６５５
Ｑｌ”中間体６１ 〔１α，２β，３β，５α）−−（ｆ３−５−ヒドロｉ
シ−５−（［４’−メトキシ（１．１’−ビ７エニル）
−４−イル〕メトキシ）−２−（１−ピイリジエル）シ
クロベンタンプロパナル ＤＩＢＡＬ（ヘキサン中１．４．５Ｍ，１４ｍ）を，２
，６−ジーｔ−プチルーｐ−クレゾール（ａ．８ｌ）の
乾燥トルエン（１００１１７）溶液の氷冷し丸ものに１
０分間かけて窒素雰囲気下で加えた。１時間後，＃！液
を−４５゜に冷却し，中間体６０（α６２Ｉ）のトルエ
ン（２０ｍｌ）溶液を３分間かけて加えた．温度を１時
間Ｋ亘って−１０＠まで上けた後，）ＮＨＣ／（４９ｍ
）を加え，混合物を室温で１．５時間攪拌した。この混
合物をＩａＲ（１０［］ＩＩ／）で希釈し，有機相？を
ＩＮＨ！８０番（３９ｍ）で抽出し逅。合わせた水溶液
をＩＢ（１００ｍＡ！）で洗浄し，固体のＮａＨＣＯ＠
で塩基性化し．生成物をＣＨ．Ｃｌｌ（５ｘ８０ｍ）の
中へ抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａｌ８０４
）ｌ機縮し，残渣をクロマトグラ７イ（Ｔ〒）で精製し
て標題？化合物をオイル（（１４３ｇ）として得た。 Ｔ，Ｒ，（そのまま）３４００（ｂｒ，），１７２０ｃ
ＩＬ−’中間体６２′ 〔１α《勾，２β，３β．５α〕一（支）−７−（５−
ヒドロキシ−５−［（／−メトキシ（１．１’−ビフエ
ニル）リ４−イル〕メトΦシ）−２−（１−ピイリジニ
ル）シクロ讐冫チル）−４−ヘプテ／酸，エチルアセテ
ートとジクロロメタンとの混合物（ｃｏｍｐｏａｎｄ）
（２０：５：２）（３−カルボキシルゾロビル）トリ７
エニルホスホニウ▲プロミド（１．５５１）を，カリウ
ム・ｔ−プト４”ド（α７７５．９）ｅ）乾燥’１”Ｈ
Ｆ（２５ｄ）攪拌層液κ窒素雰囲気下で加えた。４０分
後に，中間体６１（０．４５．ｌのＴＨＦ（７′Ｉ１ｌ
）溶液を加え，この混合物を室温で５５分間攪拌した．
水（８Ｑｓａ／）の次Ｋ２ＮＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え
，混合物をＩＢＢ（２ｘ１００ｍ）で抽出した。この水
溶液を２ＮＨ，８０．で中和し，ｐＨ６．５のリン酸塩
緩衝液（１０憾，２５ｍｌ）で処理し，Ｉ！ｆＡ（２Ｘ
７０一）で抽出した。合わせ九抽出物をリン酸塩緩衝液
（３Ｘ５０１１ｊ）て洗浄し，乾燥し（Ｎａｌ８０。）
，真空下で菖発して榛題化合物をフォーム（［１３Ｎ）
として得た。 Ｉ，Ｒ，（ＣＨＢｒｍ）５２００〜２３００（ｂｒ，）
，１７２０（ｂｒ．）ｃＩ１−’ 中間体６３ （ＩＢ−（１α（Ｚ）．２β．５Ｃ１，５α）一ｍ−７
−（５−［（（１−１’−ビフエニル）−４−イル〕メ
トキシ〕−３−ヒドｐキシー２−（１−ピイリジニル）
シクロｋ冫チル〕−５−へ−ｆｆ７酸カリウム・ｔ−プ
トキシド（５．９．ｌの乾燥ＴＨＦ（７０１１１７）溶
液の攪拌したものに．（４−カルボキシプチル）トリフ
エニルホスホニウ▲プロミド（１１．０８ｇ）を，攪拌
しながら２０°Ｋ維持して窃素雰囲気下でα５時間Ｋ亘
って加えた。 中間体４９（！ｔ．ｏ，？）の乾燥テｕｉ（５ｏｄ）溶
液を加え，攪拌を２０゜で５０分間継続した後，水（１
５ｄ）を加え，過剰の溶媒を真空下で除去した。水（２
０１１７）で希釈後，この溶液を２ＮＮａ（Ｉ｛（３０
１１７）で塩基性化し，ＩＲ（３ｘ１００ｄ）で抽出し
た。水相を２Ｎ｝１１１Ｊ（！Ｓ５ｉ１）で−７ｋ調節
し，ＣＨ，ｃｌ．（２ｘ１００ｍ）で抽出し九。次い−
ｔ’，Ｍ液をｐＨ６Ｋ調節し，ＣＨ！Ｃｌ＊（２Ｘ１０
０１１７）で抽出し，最後にｐＨ５．ｓに調節し”ＣＣ
ＨｔＣ４（１００―）で抽出した。合わせた抽出物を乾
燥し，蒸発させて粗製の標題化合物をフォーム（＆７１
Ｉｉ）として得，これを後述のようにしてそのメチルエ
ステルを経て精製し木。 このフオーム（α４９６１）の２０”のメタノール（１
０１１１７）溶液の攪拌し九ものに，濃硫酸（α２−）
を加え，混合物を２．７５時間攪拌し、た。 その後溶液を８憾水性Ｎａｐ（！Ｏｓ（２０１１４）Ｋ
注ぎ入れ，ＣＨ鵞Ｃｈ（５Ｘ２Ｑｍ）で抽出した。合わ
せた抽出物を乾燥し，蒸発させ，残留物をクロマトグラ
フイ（ＦＰ）で精製してオイル（０．４３８ｇ）を得た
。このオイル（０．４ｇ）のメタノール（２１１ｌ）溶
液Ｋ，５ＮＮａＯＨ（１．５１１１）を加え，ｉ合物を
２０°で２．３時間攪拌した。水（２０１１１１１７）
で希釈後，溶液をｉ！ｆＲ（２Ｘ２０ｍ）で抽出した。 この水溶液を２Ｎ｝｛ＣＪ（２ｍ）次いで−６のリン塩 ｉ衝液（２０１１７）で−６に調節し，ＣＨ２０＃ｔ（
５ｘ２０ｍ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し蒸発
させて純粋な標題化合物をフォーム（０．５７６．９）
として得た。 Ｉ．Ｒ．（ＣＨＢｒｓ）５５００，１７１０（ｂｒ．）
，１５２０ｔｙＩ１中間体６４ ［ＩＢ−（１α（Ｚ），２β，５α〕一トリフｚ＝ルメ
チル・７−（５−（（１．１’−ビフエニル）−４−イ
ル〕メトキシ．〕−５−オキソー２−（１−ヒヘリジニ
ル）シクロｋ冫チル〕−５−へプテノ工−ト ？２ 中間体６５（０．５０５１のＣＨ，ＣＩｌ＊（５ｍ）の
４°の溶液Ｋ，｝リチルクロリド（Ｑｌ９１．９）を加
え，ついでトリエチルアミン（α２２ｄ）を加え，混合
物を水浴中で０．５時間攪拌した、さらにトリエチルア
ミン（１．Ｑ３ｉ１）を加え，次ｋピリジン一三酸化硫
黄錯体（α６７７７）の乾燥ＤＭ８０（５ｍ）溶液を加
え，０〜１０′″で３時間．攪拌を継続し丸。この混合
物をｆＭ６のリン酸塩緩衡液（ＩＱＱｉｕ）に注ぎ入れ
た後．ｌＢ（１００ｍ１７，２ｘ’５０ｉｄ）で抽申し
た。合わせた抽出物を水（５０Ｉｌｌ）で洗浄し，乾燥
し，Ｍ発させ，残留物をクロマトグラフイ（Ｌ）Ｋよっ
て精製し，標題化合物をフォーム（Ｑ．４６２ＪＦ）と
して得た。 Ｉ，Ｒ，（ＣＨＢｒｌ）１７４０ｃＩＬ−’中間体６５ ［ＩＢ−（１α働，２β，３β，５α〕〕−…−７−（
５−［（（１．１’−ビフエエル）−４−イル〕メトキ
シ〕−５−ヒドロキシー２−（１−￥ベリシニル）シク
ローンチル）−５−ヘプテン酸，ジシクロヘキシルアミ
ンとの混合物（１：１．）ヘキす冫に溶かしたＤＩＢＡ
Ｌ（ＩＭ．５２ｍ／）を，２．６−ジーｔ−プチルー４
−メチルフェノール（ＩＳ．４７ｇ）の乾燥トルエン（
７５１１７）溶液Ｋ，乾燥窒素雰囲気下で，０℃で５分
間Ｋわたって滴下して加え．０°で１時間攪拌を維持し
た。 次Ｋｉｌｌ液を−６５＠に冷却し，中間体６４（１。３
９ｇ）の乾燥トルエン（２５１１７！）溶液を滴下して
加えた。この混合物を−７０＠で０．７５時間攪拌し，
α５時間かけて−２０ｍまで暖め，その温変ｅｃ１４時
間保管した。２ＮＩ−１０１（１００ｍ＃）を加えた後
，この混合物を２０°で２時間攪拌し次ｋ水（１００ｄ
）およびＲＩ’Ｌ（１００１１１７）に注ぎ入れた。水
相を゛分離し，ｇＲ（１００５１７）で洗浄し，５ＮＮ
ａＯＨ（５５ｍ）および次に−６のリン酸塩緩衝液（５
〇一）で−６に調節した。次にこの混合物をＣｋｂＣｌ
＊（ａｘ１００ｍ）で抽出し，合わせた抽出物を乾燥し
換縮してフォーム（１．１９＞を得た。一部（α２２ｌ
）をＣＨ，ＣＩ．（２′Ｉｄ）に溶かし，ジシクロへ中
シルアミン（０．０９１１ＡＩ）で処理した。真空下で
蒸発後，残留物を溶媒滉合物（Ｌ）を用いて摩砕し（ｔ
ｒｉｔｕｒａｔｅ），その後標題化合物（０．２５Ｉｉ
）を晶出させた。 ｍ．ｐ，１０１〜１０ｒ０ 中間体６６の製造は，英国特許明細書２０７５５０３Ａ
号Ｋ記載されている。 中間体６６ 〔１α（蜀，２β，５α〕一（至）−７−（５−［（４
’ーメチル（１，１’−ビフエニル）−４−イル）メト
キシ）−２−（４−モルホリニル）−３−オキンシクロ
インチル〕−４−ヘゾテン酸 東回薯Ｊ１ 〔１α（均．２β，３β，５α〕一ω−７−ｒ５−ヒド
ロキシ−５−（［”／−メチル（１，ｆ−ビフエニル）
−４−イル〕メトキシ）−２−（４−モルホリニル）シ
クロｋ冫チル〕−４−ヘソテン酸中間体４６（０．１０
５．９）の乾燥’ｉ’ＨＦ（２５ｄ）溶液を，リチウム
・トリ−ｌｅｅ−プチルボロヒＶリド（ＴＨＦ中ＩＭ；
５４４）の攪拌した−３０＠の溶液Ｋ，窒素雰囲気下で
５分間ｋ亘って加えた。 ２時間後この溶液を室温まで高めた後２ＮＨ，８０４（
１５ｍ／）の中Ｋ注ぎ入れ，ｇＲ（２ｘ５０ｍ）で抽出
した。水相をｐＨ６Ｋ調節し，ＥＡ（５Ｘ５０一）で抽
出し庭。合わせた抽出物をｐＨ４５の１１ン酸塩緩衝液
（１５１１／）で洗浄し．乾燥し濃縮した。 残渣をクロマトグラフイ（ＰＦ）で精製して標題化合物
をフォーム（０．０６５１）として得た。 Ｉ，Ｒ．（ＣＨＢｒｌ）３５００．３４００〜２３００
，１７３０．１７１０ｆｆｉ−１ 夷施例１ ａ）〔１α（囚，２β，５α〕−（至）二〇メチルチオ
）メチル・７−［５−［（１’，１−ビフエニル）−４
−イル〕メトキシ］−２−（４−モルホリニル）−６−
オキノーシクロベンチル〕−４−ヘプテノエート クロロメチルメチルスルフィド（１１１ｍ）を，中間体
１（０．４９）と，ジシクロヘキシルアミン（１１８ｄ
）の乾燥佃，ＣＮ（６１１１）の攪拌した浴液Ｋ加えた
。２４時間後，この懸濁液を飽和ＮＨ，ＣＩ（４０ｍｌ
）に注ぎ，ＦｔＡ（５Ｘ３ＱＩｌｌｊ）で抽出し丸。合
わせた抽出物を乾燥し，Ｐ過し，そして蒸発させて流動
性のオイルを得た。クロマトグラフイ（６）で精製する
と標題化合物が固体（（１１７８Ｉ）として得られた。 ｍ．ｐ，５６〜５Ｂ”＠ＬＲ，（そのまま）１７４０Ｃ
ｌｌｏ 次の化合物を同様の方法で製造した。 ｂ）〔１α｛囚，２β，５α〕一田−（メチルチオ）メ
チル・７−（５−（［ｌ−メトキシ（’１．’１’−ビ
フエニル）−４−イル〕メトキシ〕−５−オキンー２−
（４−チオモルホリニル）シクロぼ冫チル）−４−ヘプ
テノエート．８−９オキサイド，ｍ，ｐ，１００〜１０
１．５＠。中間体２から。 精製は初めにクロマトグラ７イ（Ｑで行なった後，ｇＲ
で摩砕して行った。Ｉ．Ｒ，（ＣＨＢｒ＠）１７４０ｃ
ｗＬ，実施例２ １）〔１α（勾，２β，５α〕一（ト）−４−（アセチ
ルアミノ）フエ二ル・７−（５−（（（１．１’−ビフ
エニル）−４−イル〕メトキシー２−（ａ−モルホリニ
ル〕−３−オキンシクロインチル〕−４−へプテノエー
ト 表色４ イソプチルクロロホルマート（ｏ．２ｏｍ／）ｔ−中間
体１（０．２４ｇ）とトリエチルアミン（α２８１）の
高純度アセトン（５ｄ）の冷溶液（−１ロ゜）κ加えた
。この混合物を１０分間攪拌した後，４一（アセチルア
ミノ）フェノール（０．５８．９）を加え，攪拌をさら
に２．５時間続けた。過剰の溶媒を真空下で除去し，残
留物を…６．５の緩衝液（３ロー）で処理し，ｇＡ（：
５Ｘ２５１１Ｊ）で抽出した。 合わせた抽出物を乾燥し，Ｐ過し，蒸発させて組成の生
成物を得た。これをＢＲ（５０１１７）Ｋ溶かし，８４
ＮｓＨＣＯｓ溶液（２ｘ２（ＩＪ）で洗浄して過剰のフ
ェノールを除去した。有機相を乾燥し，Ｐ過し蒸発させ
，残留物をクロマトグラフイ（１）で精製して標題化合
物をフォーム（０．２５５ＩＩ）として得た。Ｉ，Ｒ，
（ＣＨＢｒｌ）３４２０．１７５５（ｓｈ），１７４０
．１６８５．１５１０ａｍ−’。Ｔ．Ｌ．Ｃ．（Ｉ）Ｒ
ｆＯ，２４，方法２ 実施例２１の化合物（ａ０４５ｇ）の２０℃のＣＨＩＣ
ａｔ（１１１７）溶液ニ，トリｘチル７ミｙ（（１０８
ｄ）とＤＭ８０（ＩＩＲｌ）Ｋｊｌかしたピリジン一三
酸化硫黄錯体（［ＬＩＬ）を加えた。２時間後この溶液
をｆ！Ｉ６のリン酸塩緩衡液（２５１１４）の中Ｋ注ぎ
入れ，ＩＲ（２Ｘ２５１１ｊ）で抽出し，合わせた抽出
物を［６０（２０ｍｌ）で洗浄し，乾燥蒸発させ九。残
留物をクロマトグラフイ《酌で精製して標題化合物（α
０２８ｇ）を得た。Ｉ．Ｒ．（ＣＨＢｒｌ）５４２０，
１７５５（ｓｈ）．１７４０，１６９０．１５１０ｍ。 次の化合物を方法１Ｋついて述べた方法Ｋ従って製造し
た． ｂ）〔１α《囚．２β，５α〕一田−２一メトキシエチ
ル・７−（５−（Ｃ（１．１’−ビフエニル）−４−イ
ル〕メトキシ）−２−（４−モルホリニル）−３−オキ
ノーシクロｋンチル〕−４−へプテノエート 中間体１（α５，１と２一メトキシエタノール（α４３
寵！）から。クロマトグラフイ■で精製してオイル（（
１９ｇ）を得些。Ｉ．Ｒ，（そＯｔま）１７４０ｆｆｉ
， 元素分折：実測値；Ｃ，７１，８；Ｈ，７，９；Ｎ，２
，９Ｃ，，Ｈ，，Ｎｏ，としての計算値；Ｃ，７１．７
；Ｈ，７．７；Ｎ，２．６憾。−−−− ｃ）〔１α（Ｚ），２β，５α）−（ａ−２−（ａ−モ
ルホリニル）エチル・７−（２−（４−モル＊ｌＪ二ル
）−３−オキンー５−（４−（フエニルメチル）フエニ
ルメトキシ〕−シクロベ／チル〕−４一へプテノエート 中間体５（０．１５２．９）から誘導された遊離の酸と
乾燥ＣＨ．ＣＮ（６ｍｌ）中のＮ−２−ヒドロキシエチ
ルモルホリン（０．４４．１９）から。クロマトグラフ
イ（ＱＩＫより精製してオイル（０．０７１ＩＩ）を得
た。Ｉ．Ｒ．（ＣＨＢｒ，）１７５５０ｍ−’。 元素分析：実測値；Ｃ，７１．５；Ｈ，８．０；Ｎ，４
．５１；Ｃｓ＠Ｈ＋ｓＮ意Ｏｓとしての計算値；Ｃ，７
１．５；Ｈ，８．０；Ｎ，４．６憾。 ｄ）［１ｄ（Ｚ），２β，５（Ｘ）−Ｌｔｊ−２−（ジ
メチルアミノ）エチル・７−（５−［（（１．１’−ビ
，，．，１，―轡？？？４−？？−１−−？？〜一一？
？？ｉ鴫−トシー？苧岬■苧フエニル）−４−イ火〕メ
トキシ）−２−（４−汚ルホリニル）−３−オキノシク
ロー三ンチル〕−４−゛ヘプテノエート 中間体１（α３５ｇ）とＮ，Ｎ−ｕメチルエタノールア
ミ７（Ｑ．２２ｗＬｌ）から。クロマトグラフィ（０）
よ抄精製してオイル（０．５６６１１）を得た。 ＩＪ，（そのｔま）１７４０ｃＩＬ， 元素分析：実測値；Ｃ，７２．２；Ｈ，７．７；Ｎ，５
．２４ＣｓｍＨａ＋Ｎ＊Ｏｓとしての計算値；Ｃ，７２
．２；Ｈ，８．１；Ｎ，５．１１１１Ｇ， ｅ）〔１α（Ｚ），２β，５α〕一一−２−（アセチル
アミノ）フエニル・７−［５−［（（１．１’−ビフエ
ニル）−４−イル〕メｉキシ）−２−（４一モルホリニ
ル）−５−オキソシクローンチル〕一４−へプテノエー
ト ｍ．ｆ１．８２〜８４＠。乾燥ＣＨ，ＣＮ（３０１１ｊ
）中の中間体１（α４７７ＪＦ）と乾燥ビリジｙ（１０
ｓｌ）中の２−（ア奄チルアミノ）フェノール（ａ７５
５ｇ）から。はじめにクロマトグラフイ（Ｐ）Ｋより，
そして．次いでｇＡ／Ｐｌ（ｂ．ｐ，６０〜８０°）か
ら再結晶により精製して，（１１０２ＩＩの標題化合物
を得る。Ｉ，Ｒ，（ＣＨＢｒｌ）５４４０，１７６０，
１７４０．１６９５ａｍ。 ｔ）（１ａ（Ｚ）．２β，５α〕一一−５−（７−ｋチ
ルアミノλ？エール・７−〔５．−：．−（（バ１．γ
一ニビフエニル）−４−イル〕メトキ：−，ｑ−２−（
４一モルホリニル）−５−オキソシク口ベンチル〕−■
■■？一？？？？？？１■甲？■■■■■■１？Ｒ■■
■−？？？１−４−へゾテノエート 乾燥ＣＨＩＣＮ（５０ｙａｌ）中の中間体１（０．４７
７ｇ）と乾燥ピリジン（１０ｌｌＩｌ）中の５−（アセ
チルアミノ）フェノール（０．７５５９）から。クロマ
トグラフイ（Ｐ）により精製して，オイル（０．５５３
ｇ）を得る。Ｉ，Ｒ，（ＣＨＢｒｌ）３４７０，１７５
８．１６８９，１５２０ｃＲ， 元素分析：実測値；Ｃ，７２．３；Ｈ，６．６；Ｎ，４
．４；Ｃ３１石Ｎ意Ｏ●としての計算値；Ｃ，７２．８
；Ｈ，６．９；Ｎ，４．６嗟。 ｚ）〔１α（Ｚ），２β．５α〕−（５−８−４−（ア
セチルアミノ）フエニル・７−［５−［（（１，１′−
ビ７エニル）−４−イル〕メト九シ〕−２一（４−モル
ホリニル）一３−オキソノクロベンチル〕−４−へプテ
ンチオエート 中間体１（ａ２７５．９）と４−（−１セチルアミノ）
チオフェノール（０．４８４９）から。クロマトグラフ
イによる２回の精製．最初Ｋ（Ｑ）で次Ｋ（ＩＩＫよっ
て，フォーム（０．２２７Ｎ）を得る。Ｉ．Ｒ，（ＣＨ
Ｂｒ＠）５４２０，１７５２，１６９０Ｃｌｌ−’。〒
．Ｌ，Ｃ，（Ｑ）ｎｆα２２。 ｈ）〔１α（ｚ）．２／．５α（１））−Ｃｔｊ−１．
３−ビス（ジメチルアミノ）−２−プロピシ・７−（２
一（４−モルホリニル）−３−オキソー５’−（（３−
フエ二ｋ−２−−１ロイニｌ＆Ｉ）オキシ〕シクロベン
チル〕−４−ヘゾテノエート 中間体４（ａ４，９）と１．３−ビス（Ｐ）メチルアミ
ノ）−２−プロ／ぞノール（ａａｓｙ）から。 クロマトグラフイ（Ｒｌによる精製Ｋよりオイル（０．
１１）を得る。Ｉ，Ｒ，（そのまま）１７４０．９６８
ｃＩＬ−１． 元素分析：実測値；Ｃ，ｄ９．１；Ｈ．９．２；Ｎ，７
．５；ＣｓｔＨｎＮｓＯ＊としての計算値；Ｃ，６９．
２；Ｈ．８．９；Ｎ，７．６畳。 ｉ）〔１α（Ｚ），２β，５α〕一田−２．２．２−ト
リクロロエチル・７−（５−（（（１．１’−ビフエニ
ル）−４−イル〕メトキシ−２−（４−モルホリニル）
−５−オキノシク口Ｒンチル〕−４一へプテノエート ｍ．．ｐ．８６．５〜８８゜。中間体１（０．８ｇ）と
２，２．２−｝リクロロエタノール（０，７６１ｌＬｌ
）から。 はじめＫクロマトグラフィ（８）Ｋより，次いでｆｆＲ
を用いた磨砕（ｔｒｉｔｕｌａｌｌｏｎ）Ｋよる精製に
よって固体（０．２２．９）を得九。Ｌ．Ｒ，（ＣＨＢ
ｒｌ）ｊ７４Ｄｃｘｉ−’，元素分析：実測値；Ｃ，６
０；Ｈ，５９；Ｎ，２．４ＣｓＩＨｓ＊Ｃｌ＠Ｎｏ−と
しての計算値；ｃ，ｓｔｏ；Ｈ，４０；Ｎ，２．５４ ｊ）〔１α（Ｚ），２β，５α〕一（（転）−５．５．
５−トリメチルシクロヘキシル・７−［５−（（（１，
１′−ビ７エニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（４
−モルホリニル）−５−オキノ７クローンチル〕−４−
へプテノエート アセトン（１１２＋４）中の中間体１（１．０９ｇ）と
乾燥ピリジン（８ｄ）中の５．５．５−トリメチルシク
ロヘキ！ノール（１．０２８ｇ）から。クロマトグラ２
イｔ）ＯＫよる精製ｋよりオイル（（Ｌ１１４ｇ）を得
た。Ｉ．Ｒ．（ソｆ）”ｔｔ）１７４０ｃｔｓ−’．Ｔ
．Ｌ．Ｃ．００１Ｖα１。 ｋ）〔１α（Ｚ）．２β，５α）−（ｄ−８−２−（メ
トキシチオ）エチル・７−（５−（（（１．１’− ビ７エニル）一４−イル〕メＦキシ）−２−（４一 一モルホリニル）−５−オキソシクロインチル〕 −４−ヘゾテンチオエート 一 ｍ．ｐ，３５〜５７゜。乾燥ＣＨ，ＣＮ（４０１１７）
中ノ中間体１（α６６ｇ）と乾燥ピリジン（１０１１７
）中の２−（メチルチオ）エタン・チオール（α６８Ｉ
）から。はじめκクロマトグラフイ（ＱＫよー．次いで
水冷Ｐｇ（ｂ．ｐ．４０〜６０°）を用いた磨砕による
精製により固体（α２５１ｇ）を得る。 Ｉ．Ｒ，（ＣＨＢｒｌ）１７４０．１６９０ｆｆｉ。 １）（１（Ｘ（Ｚ），２β，５１−（ｆ）−２−プアハ
巳ル・７−（５−（［（１．１’−ビフエニル）−４ 一イル〕メトキシ）−２−（４−モルホリニル）一 −３−オキソシクロｋ冫チル〕−４−へプテノエ一一雫
？− 仕 中間体１（０．５７ｇ）と２−プロ／ぞン−１−オール
（１．８１１７）から。クロマトグラフイ（転）Ｋよる
精製Ｋよりオイル（０．１７ｇ）を得た。Ｉ．Ｒ，（そ
のまま）１７５５ＣＩＬ０ 元素分析：・実測値；Ｃ，７４．２；．Ｈ，７．５；Ｎ
．２．７；Ｃ社Ｈ，，ＮＯ＝としての計算値；Ｃ，７４
．２５：Ｈ．７．６：Ｎ，２．７４。 ｍ）〔１α（Ｚｌ，２β，５α〕−ＣｔＪ−（２−フ２
二ルメチル）・７−［５−（（（１．１’−ビフエニル
）−４−イル〕メトキシ）−２−（４−モルホリニル）
−３−オキソシクロベンチル］−４−へプテノエート，
水との混合物（１：０．５）中間体１（０．５．ｌと２
−フランメタノール（０．６１６１）から。クロマトグ
ラフィ｛■による精製Ｋよりオイル（０．４４２ＩＩ）
を得た。Ｉ，ｆＬ，（そのまま）３６６５，１７５９ｃ
ｘ−’。 元素分折：実測値；Ｃ，７２．５；Ｈ，７．１；Ｎ，２
．４；ｃｓａ｝１ｓ＊Ｎｏａ”α５Ｈ，０としての計算
値；Ｃ，７２．０；Ｈ，７：０；Ｎ，２、５４。 実施例３ ３）〔１α（Ｚ），２β，５α〕一（−４３−（アセチ
ルオキシ）メチル・７−（５−［（（１．１’−ビフエ
ニル）一４−イル〕メトキシー２−（４−モルホリニル
）−３−オキソシクロベンチル）−４−ヘプテノエート 方法１ プロモメチルアセテート（α１２ＩＩ）を．中間体１（
α２５ｌ）とトリエチルアミン（α１４６ＷＬｌ）のア
セトン（′″５−）溶液に加え，混合物を室温で２５時
間攪拌した。その混合物を水（１０〇一）の中ｋ注ぎ，
ｉｎ（ａｘａｏｍ）？抽出シタ。 有機相を乾燥し蒸発させてオイル（α２８７．９）を得
た。クロマトグラフイ（Ｊ）Ｋよる精製で，標題化合物
を固体（α１７５１），ｍ，ｐ，５５〜３７”として得
た。 １，Ｒ．（ＣＨＢｒｓ）１７６０．１７４０ｃｓ＊。 方法２ 中間体２１ｍ（α１９ｌ）のアセトｙ（１０Ｉｌｌ）溶
液であって冷却し（０＠）攪拌したものの中に，ジョー
ンズ（Ｊｏａｅｓ）試薬（２．６７Ｍ，α１７１１ｊ）
を加え丸。この混合物を０°Ｋ６時間保ち，その後ＩＰ
Ａ（α５８１）を加え，さらκ１０分後８噛ＮａＨＣＯ
ｓ溶液（３５ｍ／）を加えた。生じた懸濁液をＢ人（２
ｘ４０ｍ）で抽出した。乾燥した抽出物を蒸発させ，・
残留物をクロマトグラフイ（転）で精製して標題化合物
（０．０５ｔｌ）を得た，Ｉ．Ｒ，（ＣＨＢｒｌ）１７
６０．１７４０Ｃ１１−’方法３ 夷施例２０の化合物《α０５４，ｊｉｒ）のα＊ｃｔ＊
（０．７５１１４）溶液忙，トリメチルアミン（α１５
ｄ）を加え，さらにＤＭ８０（１１１／）中のビリジ／
−三酸化イオウ錯体（α１３ｇ）を加えた。混合物を２
１゜で１時間攪拌し，…６のリン酸塩緩衝液（３０１１
１）の中に注ぎｇＲ（２Ｘ２５ＷＬｌ）で抽出した。合
わせた抽出物を乾燥し，蒸発させ，残留物をクロマトグ
ラ７イ（Ｃ）で精製して標題化合物（ｏ．ｏａ，ｙ）を
得た。Ｉ．Ｒ，（ＣＨＢｒｌ）１７６０．１７４０傷。 方法４ リンドラー触媒（α００７ｇ）に１８゜，大気圧下で．
キノリン（０．０ＯＳ９）を含有するｍＡ（４ｍｌ）中
で，吸収が停止するまで水素添加し丸。 ｉｆＡ（４耐）に溶かした中間体２ｌｂ（Ｑ．０４．１
７）の溶液を加え，水素添加を５４分間継続した（吸収
停止）。触媒をＰ別しＦ液を蒸発させて，残留物をクロ
マトグラフィ《ｌで精製して標題化合物（ａｏｓ’ｉｐ
＞を得え。Ｉ−Ｒ，（ＣＨＢｒｓ）１７６０，１７４０
傷−１ 次の化合物を方法１と同様の方法を用一て製造した、 ｂ）〔１α《勾，２β，５α）−ｔｔ３−１−（アセチ
ルオキシ）エチル・７−（５−（（（１．１’−ビフエ
ニル）−４−イル〕メトキシ）−２−（４〜モルホリニ
ル）−３−オキソシクロインチル〕−４−ヘプテノエー
ト．：）エチルエーテ嘉との混合物（１０：１） 中間体１（α４３５ＪＦ）と１−プロモエチルアセテー
｝（（Ｌ４５６Ｆ）から。ク四マトグラフイ（’ｒｌｆ
精１１Ｌテｔ｛ル（Ｑ．２５４ＩＩ）を得た。Ｉ，Ｒ，
（そのまま）１７６０．１７４５Ｃｌｌ−’元素分析：
実測値；Ｃ，Ｓ９．８；Ｈ，７６；Ｎ，２．４；Ｃ，，
［４ｌＮｏ，−ａ１ｃ，Ｈ１。０としての計算値：Ｃ，
７０．２；Ｈ，７．４；Ｎ，２．４憾 ｃ）〔１α（蜀，２７，５α〕一咀二（アセチル！キシ
）メチル・７−［５−（（（１．１’−ビ７工二ル）−
４−イル）〕メトキシ〕−５−オキンー２−（ａ−チオ
モルホリニル）一シクロインチル〕−４−へプテノエー
ト 中間体５（α２５１ＩＩ）とプロモメチルアセテート（
α１５５．９）から。クロマトグラフイ（ロ）で精製し
てオイル（ｏ．２１１ｇ）を得た。Ｉ，Ｒ，（そのまま
）１７６５，１７４５偉−１。 元票分析：実測値；Ｃ，６７．９；Ｈ，６．９；Ｎ，２
．４５；Ｃ，，Ｈ，，ＮＯ．８としての計算値：Ｃ，ｔ
ｓ７．９：Ｈ，４９５；Ｎ．２．５１ 実施例４ （１αφ），２β，５α〕−（至）一トリフエニルメテ
ル・７−（５−（［（１．１’−ビフエニル）−４ーイ
ル〕メトキシ）−２−（４−モルホリニル）−３−オキ
ソンクロぱンチル〕−４−へプテノエート 中間体１（１．５．ｌと”ｔｃｊｍ（９ｍ）中のトリフ
エニルメテルクロリＦ（１．５１５ｇ）から．実施例５
ｍ（方法１）に記載の方法κ従って。クロマトグラフイ
（Ｃ）による精製κよってフォーム（１．８４３．９）
を得た。Ｉ，Ｒ．（ＣＨＢｒｌ）１７４０ｃｍ’″１。 元Ｓ分析：実州値：Ｃ，８（１２：Ｈ４９：Ｎ２．ＩＣ
ｕＨａ＠Ｎｏ，としての計算値：Ｃ，８α１；Ｈ，６．
９；Ｎ，１．９５１Ｊ６。 実施例５ 〔１α（イ），２β，５ｄ〕−（至）一（エトキシカル
ボ＝ル）メテ４−１１−７一二（５−（（（１・１′−
ビ不．干二ル）−４−イル〕メトキシ）−２−（４−モ
ルホリニル）−Ｓ−オキンシクロベンテル）−４−ヘプ
テノエート 方法，−−−−−−ｗ−ｒ 乾燥ＣＨ．ＣＮ（５ｍ）中の中間体１（（Ｌ５ＪＦ）と
エテルブロモアセテート（α２２２ｆｆｉ−／）から，
実施例３ｍ，方法１に記載の方法を用いて。クロマトグ
ラフイＭで精製してオイル（α３２９Ｉｉ）を得た。Ｉ
，Ｒ．（そのまｔ）１７５０（畠ｈ），１７４０ｃｍ″
″１。 元素分析：実測値；Ｃ，７Ｑ．５：Ｈ，７．７；Ｎ，２
．ＩＣ１畠Ｈ？ＮＯ，としての計算値；Ｃ．７０．５：
Ｈ，７．３；Ｎ，２．５−。 方法２ 中間１（（Ｌ２４５Ｉ１）とエテルジアゾアセテート（
Ｑ．０６５１１ｊ）のジオキサン（５ｍｊ）Ｏ溶液で，
１ｉ化第二銅（冒）（Ｉ］．００３，ｌｉ’）を含むも
のを．室温で，１８時間攪拌した．反応混合物をｐｌ｛
６のリン酸塩緩衝液（４０１１７）の中に注ぎ，ＣＨ！
Ｃｌ，＜ｓｘｓａｗｔ＞て抽出した。合わせた抽出物を
乾燥し．蒸発させ．残留物をクロマトグラフイ（ロ）で
１１（「？ 精馴して標題化合物（ａｌｌ９Ｌ）を得た。Ｉ，Ｒ．（
そのまま）１７５０（ａｈ），１７４０ＣＩＬ−”。 実施例６ ａ）（１ｇ（２）），２β，５α〕−（ト）−２−オキ
ンー２−フエニルエテル●７−（５−（（（１ｉで−ビ
フエニル）−４−イル）メト命シ）−２−（４−モルホ
リニル）−３−オキンシクロインチル）−４−へプテノ
ート α−プロモアセトフエノン（（Ｌ２５２Ｎ）ｔ”．中間
体１（α３Ｉ）とジイソゾＵビルエテルア電冫（α２４
１１ｊ）の乾燥ＣＨ，ＣＮ（８ｍ）溶液で攪拌し九％ｔ
）Ｋ加えた。１時間後その溶液をｐＨ＆５ｃｓ緩衝液（
５０１１ｊ）の中κ注ぎ，ｍＡ（３Ｘ２５ｍ）て抽出し
た。合わせた抽出物を乾燥し．Ｆ過し蒸発させ＊盲物を
クロ▼トグ２フイ軸で精製して標題化合物をオイル（α
３５１）として得た。 Ｉ．Ｒ，（そのまま）１７４０．１７０ｋ１。 元素分析：実測値：Ｃ．７４１：ＩＩ．７．３；Ｎ，１
１Ｃ，，Ｈ，，ＮＯ，としテノ計算値；Ｃ．７ｔ６；Ｈ
，４９；Ｎ，２．４−。 次の化会物を同様の方法て製造した。 ｂ）（ＩＣＥ），２β，５−〕一員−テ［ラヒＶロー２
−オ午ンフラン−５−イル−７−（５−（（（１．１’
−ビフエニル）−４−イル〕メト中シ〕−２−（４一モ
ルホリニル〕−３−オキソシクロインテル〕−４−へプ
テノエート 中間体１（０．５９）と５−プロモージヒドロ−２（５
Ｈ）−フラノン（［Ｌ２４１ｌｇ）から。クロ▼トグラ
フイ仲で精製してオイル（０．２７２１を得た。Ｉ，Ｒ
．（そのまま）１７９０．１７４０ｍ−”。 ？，Ｌ．Ｃ．働ＲｆＱ．２４。 実施例７ 〔１α働，２β，５α〕−（ト）一テトラヒドロー５一
オキソフラン−２−イル●７［５−（（（１．１′−ビ
フエニル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（４−モルホ
リニル）−５−オキソシクロインテル〕−４−ヘプテノ
エート ５−クａロージヒドロー２ｉＨ）一フラノン（α１５２
ＪＦ）を．ジイソプロビルエチルアミン（α４４ｍ１４
）と乾燥ＣＨ．ＣＮ（５ｄ）に溶かした中間体１（（１
２ｇ）とトリオクテルプａピルアンモニウムプロミド（
（Ｌ４Ｎ）の混合物に加えた．この混合物を室温で２時
間攪拌し，ｐ｝１６．５の水性リ冫酸塩緩衝液（６５Ｍ
Ｊ）Ｋ注ぎ入れ丸後，ＫＡ（３Ｘ２０＋ａＪ）で抽出し
九。乾燥した抽出物を蒸発し．その残渣をクａ▼トグラ
フィ（ホ）で精製して標題化合物をオイル（α１６７７
）として得た。 ！．組（そのまｔ’）１８００．１７５０ｍ’。’ｒ，
Ｌ，Ｃ，（Ｃ）Ｒｆａ：ｌ。 ！４リ （１ｇｇ）．２７．５ｍ）−ｆＢ−（ア＊テ，ｂテ＊）
メテル●７”（５−（（（１．１’−ビフェニル》−４
−イル〕メトキク）−２−（４−七ルホリニル）−３−
オキソシク１ｄ冫テル〕−４−へプテノエート プロモメテルテオアセテート（ａｌ７７ｇ）を．乾燥Ｄ
ＭＦ（８ｍ）ＫｔＰＯ中間体１（α４２６１１’ｒと無
水ｘ，ｃｏ，（ａ２４６ＪＩ）ｏ混合物κ加え，次いで
この混合物を３時関攪拌した。混合物を水性のｐＨ４５
のリン酸塩緩衝液（１７０ｓｄ）κ注ぎ入れ注入し，Ｈ
Ａ（３ｘ＋＋５９ｔｊ）で抽出した．合わ？せた有機相
を乾燥し．Ｊｌ発させ．その残留物をクロマトグラフイ
（ロ）て精製して標題化合物をオイル（ａ２６９ＪＦ）
とＬて４＆。Ｉ．Ｒ．（ｔｏ１１）１７４０．１７０８
ａｍ”。Ｔ．Ｌ，Ｃ．（Ｃ）ＲｆＯ．４４。 実施例９ ａ》〔１α１ｇ）．２／．５α〕一〇一（メチルテオ）
メテル−７−（５−（（４’−メトキシ（１．１’−ビ
フエエル）−４−イル〕メトキシ）−２−（４−モルホ
リニル）−３一オ牛ソシクロベンテル〕−４−へプテノ
エート トリフロ■酢酸ピリジニウ▲（α３７５ＪＦ），乾燥Ｄ
Ｍ８０（５１１ｊ）中の中間体６（α５１とジシクロへ
キシルカルボジイミド（１ｇ）の混合物を攪拌し丸もの
Ｋ窒：ａ雰囲気下で，水浴で冷却しながら加えた。５５
時間後．この混合物を水（１５０１１ｊ）で希釈し−Ｃ
Ｈ＊ＣＪｔ（５Ｘ５０１１４）で抽出した。この有機溶
液を乾燥し（Ｎａｐ８０４）．真空下で蒸発させて半固
体（１．５１１）を残し丸。この半固体をＩＢ（４Ｘ５
０１１Ｊ）で摩砕し．固体を一別し，ＩｃＡ溶液を蒸発
させてオイル（１Ｎ）を得た。Ｉｌｌで摩砕後，クロマ
トグ２フィ（ロ）κよ９標題化合物（五１Ｌ）を固体と
して得た。ｒｍ．ｐ．６８〜７２＠。Ｉ，Ｒ．（ＣＨＢ
ｒｓ）１７４０ｃｓａ−’。 次の化合物を同様κして製造した。 ｂ）（１α２），２β，５α〕−（至）−（メテルテオ
）メテル●７−（５−（（４’−メテル（１．１′−ビ
フエニル）−４−イル〕メトキシ）−２−（４−モルホ
リニ＝）−？６−オ争ンシクロぱンチル〕−４−ヘプテ
ノエ―トｍ．ｐ．５６．５〜５９．５＠。中間体７（［
１３，ｆ）から。 クロマトグラフイ（財）で精製してオイル（（１１４ｇ
）を得，これを放置して結晶化させた。！．Ｒ．（ＣＨ
Ｂｒ，）１７！１５Ｃｍｌ−”ｏｅ）（１ｆｆク》，２
β，５ａ（ト）〕一（至）−（メテルテオ）メテル●７
−（２−（４−モルホリニル）−３一オキンー５−Ｃ（
５−フエニルー２−／’ロペニル）オキシ〕シクロぱン
テル〕−４−ヘプテノエート中間体８（ａ２５７ｇ）か
ら。クロマトグラフイσ》で精製してオイル（α１３６
１を得た。 １．Ｒ．（そのまま＞１７３５．９７０１一息。 元素分析：実測値；Ｃ，６６５：Ｈ，２６；Ｎ，２．９
Ｃ？Ｈ，，Ｎｏ，８としての計算値：Ｃ．６＆５：Ｈ，
７．７；Ｎ，２．９嘔。 夾施例１０ 〔１α（Ｚ），２ハ，５α〕一（±）一《メチルチオ》
メ− チル−７−（５−［［（１．１’−ビフエニル》−４−
イル］メトキシ〕−３−オキソー２−（１−ピ ペリジニル》シクロぱンチル〕−４−へプテノエート 中間体９（０．３７ｊ’）とジシクロへキシルカルボジ
イミド（０．６４Ｐ）のＤＭ８０（８ｍ）溶液２０℃に
．トリフロロ酢酸ピリジニウム（０．２５４ｆ｝を加え
，この混合物を２時間攪拌した．ＰＩ４６水性リン酸塩
緩衝液（７５１１１）を加え，混合物をＥＲ（２Ｘ５０
１ｊ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し．蒸発させ
て，残留物をクロマトグラフイー《匂で部分的κ精製し
てオイル（ａ２２４ｔ）を得た．この物質の１部（０．
０９７？ｌを，マレニン酸のＥＲ溶液を過剰Ｋ加えてマ
レイン酸塩Ｋ転換した．得られた余剰析出物をＥＲ（５
Ｘ５１１１ｊ）を用いて摩砕し，次いで−６のリン酸塩
緩衝液（１０１１Ｊ）を加え，ＥＲ（３ｘ１０ａＩｊ》
抽出して遊離の塩基に戻した。最１１Ｋ，クロマトグラ
フイ−（Ｃ）で純粋表標題化合物をオイル（α０４７？
１として得た。 Ｉ．Ｒ．（そのまま）１７４０ｃｓｔ，Ｔ．Ｌ．Ｃ．（
Ｌ）ＲｆＯ．２７． 実施例１１ （ＩＲ−（１（Ｘ（Ｚ）．２β．５（１））−ｆ−）−
（メチルチオ》メチル”７−（５−［（（１．１’−ビ
フエニル）４−イル〕メトキシ）−２−（４一モルホリ
ニル）−３−オキソシクロベンチル〕−４−へプテノエ
ート 中間体１０（α４１Ｐ）のＣＨ５ＣＮ（５ａｇ）溶液で
トリエチルアミン《α゛３−》を含む本のを，クロロメ
チルメチルスルフイド（０．１５ａｊ）トＮａＩ（０．
０５？）のＣＨ，ＣＮ（１ａｊ）Ｋ溶かした室温Ｋある
攪拌した混合物Ｋ加えた．混合物を室温で４時間攪拌し
た後０℃Ｉ／ｃ１夜置いた。混合物を一６．５のリン酸
塩緩衝液（７５１１４）で希釈し，ＩＲ（３Ｘ５０１１
ｊｌで抽出し九．合わせた抽出物を乾燥し蒸発さ・せ，
残留物をクロｉトグラフィ−（財）で精製して標題化合
物をオイル（１１３４Ｓｔ）として得た。これは放置す
ると固化した。 ｍ．ｐ．４８〜５０°．〔α）Ｐ．５＝ｑ．０°（ＣＨ
（Ｊ，），Ｉ．Ｒ．（ＣＨＢｒ３１１７５５傭。 実施例１２ 〔１α（Ｚ），２β．５α〕一（±）−３−（アセチル
アミノ》プロビル●７−（５［（（１．１’−ビフエニ
ル）−４−イル〕メトキシ］−２．−（４一モルホリニ
ル）−３−オキソシクロｋンチル）−４−ヘプテノエー
ト 中間体１（０．４７７？）の乾燥ＣＨ，ＣＮ（３０５１
ｊ）溶液でトリエチルアミン（０．２８ｊ）を含むもの
を，乾燥窒素の下で−１０°に冷却し．イソプチルクロ
ロフオルマート（０．２６５１４）で処理した．一１０
°で１時間攪拌後．Ｎ−６−ヒドロキシプロビルアセト
アミド（［Ｌ５８５！？）の乾燥ピリジン（１０１１ｊ
）溶液を加え，その混合物′ｆｒ２時間かけて室温Ｋ暖
めさせた．この混合物をｌｌｌ｝Ｉ６のリン酸塩緩衝液
（１００１１１１）Ｋ注ぎ，ＥＡ（２Ｘ１００−》の中
Ｋ抽出し，合わせた抽出物を［２０（４Ｘ５０１１１ｊ
），水性Ｃｕ８０４（２Ｘ５０ｊｌｌｊ），Ｈ２０（５
０ｍｅ）およびプライン（５０１ｊ）で洗浄し．乾燥蒸
発させ九．残留物をクロマトグラフイー（Ｇ）で精製し
て橡題化合物をオイル（（Ｌ１０３Ｐ）として得た． １．Ｒ．（そのまま）３３１０，１７４０，１６８０．
１５５０ｅｓｃ−’ 元素分析：実測値：Ｃ７α４；Ｈ８−１：Ｎ４．８：Ｃ
５４Ｈ４４Ｎ２０６トＬ”Ｃ（Ｄｌｒ算値：Ｃ７Ｑ．８
：Ｈ７．７ＳＮ４．９％ 実施例１３ （ＩＲ−（１（１（Ｚ），２β＊５（”））−Ｈ−（７
セチルオキシ》メチル●７−（５−（（１．１’−ビ フエニル）−４−イル〕メトキシ）−２−（４−モルホ
リニル》−３−オキソシクロぱ冫チル〕一 ４−へプテノエート 中間体１０（０．４３４ＳＰ）のア七トン《６ｄ》溶液
であってトリエチルアミン（Ｑｌａｄ）とブロモメチル
アセテート（（Ｌ３ｊｌ’−）を含むものを２０°で２
時間攪拌した．この混合物を−４５のリン酸塩緩衝液（
５０１１１ｊ）に注ぎ，ＥＲ（！ＳＸ５０１１ｊ）で抽
出〜した。合わせた抽出物を乾燥し蒸発させてオイル（
０．４５？ｌを得た．クロマトグラフイー（Ｃ）で精製
して標題化合物をオイル（Ｑ．３５１？）として得た． ｛α〕み１”’＝−８．８°（ＣＨ（Ｊ，），Ｉ．Ｒ．
（そのまま）１７６５．１７４０ｃｍ−’ 元素分析：実側値：Ｃ６９．８：Ｈ７．３：Ｎ２．４：
Ｃ５２Ｈ５９Ｎ０７として計算値：Ｃ６９．９：Ｈ７．
１５：Ｎ２．５５％． 実施例１４ 〔１α（Ｚ），２β，５α〕−（±）−２−アミノー２
ーオキソエチル●７−［５−（（（１，１’−ビフエニ
ル〉−４−イル〕メトキシ）−２−（４−モルホリニル
）−６−オキソシクロ×ンチル）−４−ヘプテノエート 中ｔＭｊ体１（ｕ５ノ），ＮａＩ（Ｑ．１２？）．ク、
ロロアセトアミド（０．２９４ＪＰ）およびジシクロヘ
キシルアミン（０．１２１１１ｄ）の混合物で乾燥ＤＭ
Ｆ（３１１１）Ｋ溶かしたものを，窒素下で２０時間攪
拌した．そのけん濁液を声６．５の緩衝溶液《３０ｄ》
に注ぎ，ＥｋＣ５Ｘ２５Ｍ＞で抽出した．合わせた抽出
物をブライン（５０ｄ）で洗浄し，乾燥し．Ｆ遇し．蒸
発させて流動性オイル（０．７Ｐｌを得た．クロマトグ
ラフイー（１＆ｃより不純物を含む標題化合物（０．２
７２ｊ’）をオイルとして得た．オイルｔＥＡ（２０ａ
ｌｊ）Ｋ溶かし，Ｈ２０（５（１１ｊ）およびブライン
（５０５１ｊ）で洗浄し，乾燥し．Ｆ過し．蒸発させて
粘稠なオイル《α２Ｐ）を得た．ＥＡ／ＰＥ（ｂ．ｐ．
６０〜８０°》の中Ｋ溶かし，標題化合物を晶出さ（た
（［１１５７Ｊ’），ｍ．ｐ．９４〜９４．５°．Ｉ．
Ｒ−（ＣＨＢｒ，ｓ）３５２０，３４００，１７３５，
１６９０．１６６５ｃｘ−’．実施例１５ 〔１α（粉，２β，５α〕一《±）−８−（２−ピリジ
ニル》●７−（５−（（（１．１’−ビフエニル》−４
−イル〕メトキシ）−２−（４−モルホリニル）−５−
オキソシクロベンチル〕−４−へプテンチオエート ２．２−ジピリジルジスルフイド《α０７０ｊ’１を，
中”間体１（［Ｌ１？）とトリ７エニルホスフイン（０
．０８４ｆ＋の攪拌したベンゼン（［Ｌ６１１ｊ）溶液
に加えた。３日後，この混合物をー＆５の緩衝溶液（３
０ｍ）の中Ｋ注ぎ，ＥＡ（３Ｘ２５ｊｌへ抽出した。合
わせた抽出物を乾燥し．Ｆ過し，蒸発させ．残留物をク
ロマトグラフィー（Ｃ）で精製して標題化合物をオイル
（０．１ｉＰ）として得た。 Ｉ．Ｒ（そのまま）１７！１８，１７０５ｃｒＩＬ−’
Ｔ．Ｌ．Ｃ．（ＣＩＲｆ（０．２４＞，実施例１６ （ａ）［１α（Ｚ），２β，５α］−（±）一メトキシ
メチル●７−（５−（３−（（１，１’−ビフエニル）
一４−イル）プロボキシ）−２−（４−モルホリニル》
−３−オキソシクロベンチル〕−４−ヘプテノエート ピリジン一三酸化イオウ錯体（０．１９１ＪＰ）の乾燥
ＤＭ８０（２５１７）溶液を．中間体２２（Ｑ２２ｆ珈
，トリエチルアミン（０．４５ｆｆｉｊ＋，乾燥ＤＭＳ
Ｏ（２ｄ）および乾燥ＣＨ２（Ｊ２（２履ｔ》の冷たい
混合物（０°）Ｋ加えた．１５時間攪拌後，Ｈ２０４ｍ
を加え，過剰なＣＨ２ＣＪ２′ｆｔ真空下で除去した．
残渣を水《４−》に溶かしたクエン酸（（Ｌ２１：１１
で処理し，ＥＡ（３Ｘ２０１１１で抽出した．合わせた
抽出物を乾燥し．Ｆ遇し，蒸発させ．残留物をクロマト
グラフイー（ロ）で精製して純粋な標題化金物をオイル
（０．７５ｊ’）として得た．Ｉ−Ｒ−（ｃｕｎｒ５Ｎ
７５５Ｃｌｌ，元素分析：実測値：Ｃ７ｔ５：Ｈ８．０
：Ｎ２．５：Ｃ！Ｓ５Ｈ４！ｌＮＯ６とＬ，テ１７）計
算値：Ｃ７２．１：Ｈ７．９：Ｎ２．６１１． 次の化合物を同様にして製造した． （ｂ）（１α（粉．２β，５α〕一体）−《メチルチオ
》メチル・９−（ｓ−（（（１，１’−ビフエニル）一
４−イル〕メトキシ）−２−（４−七ルホリニル》−６
−オキソシクロぱンチル〕−６一ノネノエー ト 中間体２３（０１５ｊＦ）から●クロマトグラフイ−（
ト）で精製してオイル《［Ｌ１．６６Ｎ−》を得た．Ｉ
．Ｒ．（そのまま）１７４０ＣＩｌ 元素Ｇ析：実測値：Ｃ７（ＬＯ：１１７．９：Ｎ２．４
：ＣＢＳＲ４３ＮＯ５Ｂとしての計算値：Ｃ７αＯ：Ｈ
７．７：Ｎ２，５チ。 （ｅ）［１（Ｘ（Ｚ），２β，５（１）−（±）−４−
（アセチルアミノ》フエニル●７−［５−（（５’一メ
トキシ（１．１’−ビフエニル》？−４−イル〕メトキ
シ−２−（４−モルホリニル》−６−オキソシクロベン
チル〕−４−ヘプテノエート 中間体２４（α２０６？ｌから。はじめにクロマトグラ
フイー（Ｃ）で，その次Ｋ（ｆｆｉで精製して，フオー
ム（０．１８２ｊＩを得た。Ｉ．Ｒ．（ＣＨＢｒ４）５
４２０，１７５５，１７４０，１６９０．１５２（至）
−１Ｔ．Ｌ．Ｃ．（車ｆＯ．２６。 （ａ）（１ａ（ｚ），２β，ｓａ）−（±）−４−１ｆ
ルｙ エニル●７−（２−（４−モルホリニル）−３− オキ／−５−（（２−フエニルチェン−４−１ル｝メト
キシ〕シクロベンチル〕−４−ヘプテノエー ト ｍｅｐ．７８−８００。中間体２５（０．２１Ｐ）から
．クロマトグラフイー（Ｚ）で精製してオイル《０．１
０４Ｐ）’ｉ得象。これを放置して固化させた。 １．Ｒ．（ＸジＢ−ル）１７６０．１７４２ｃｍ−’，
元素分析：実測値二０７［Ｌ７：Ｈ＆９：Ｎ２．１：Ｃ
５４Ｈ５，Ｎｏ５Ｓとしての計算値：Ｃ７ｔ２：Ｈ６８
５：Ｎ２．４％， （＠）（１α（Ｚ），２β，５α〕一《±）−４−（メ
チルスルホニル》フエニル●７−（５−（（４’−メチ
ル（１”，１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕
−３−オキソー２−《４−チオモルホリニル》シクロぱ
冫チル〕−４−ヘプテノエート．Ｓ−ジオキサイド．中
間体２６《α３１２？）から．クロマトグラフィー（Ｉ
）で精製してフォーム（Ｑ．１９１？》を得た，Ｉ．Ｌ
（ＣＨＢｒ，）１７６０，１７４５ｃＩＬ−’，元素分
析：実測値：ｃ６！ｈ．６：ｕ＆２：Ｎｔ８：Ｃ２７Ｈ
４ｉＳＮＯ８Ｓ２としての計算値：Ｃ６４．Ｏ：Ｈ＜Ｌ
２；Ｎ２．Ｏｑｋ． （ｆ）（１ａ（ｚ），２β＊５ａ）−（±）−Ｌ−Ｈ−
１−（．！｝キシ＊ルボニル》エチル●７−（５−（（
（１．１’−ビフエニル》−４−イル〕メトキシ〕−３
−オキソー２−《１−ピベリジニル》シクロベンチル〕
−４−へプテノエート．中間体２７の生成混合物《α２
ノ》から．クロマトグラフィー（ＡＡＩで精製してオイ
ル（（１０４６？）を得た。 Ｉ−Ｒ．（ＣＨＢｒｓｌ１７４０（Ｓｈｌ，１７５２Ｃ
ＩＬ，元素分析：実測値：Ｃ７五０：Ｈ８．１：Ｎ２、
７；Ｃｓ５Ｈ４５Ｎ０６としての計算値：Ｃ７３、Ｏ：
Ｈ７．９：Ｎ２．４％。 （ｇ）［１α（Ｚ），２β，５α〕一（±）一（アセチ
ルチオ】メチル●７−［５−（（（−１．１’−ビフェ
ニル）−４−イル〕メトキシ］−３−オキソー２−《１
−ピベリジニル》シクロベンチル〕−４−ヘプテノエー
ト，中間体２８（０．０８１Ｆ−）から．はじめにクロ
マトグラフィー（Ｉ，）で次にＭで精製して，オイル（
Ｑ．０５ｉＰ）を得た。Ｉ．Ｒ．（ＣＨＢｒ３１１７３
３，１７００ｃＩＬ， Ｔ．Ｌ．Ｃ．（Ｃ）Ｒｆ０．５９． （ｈ）（１α（Ｚ），２β，５α〕−（±）−《アセチ
ルオキシ》メチル●７−（２−（４−モルホリニル》一
３−オキソー５−［４−（チェンー２−イル》フエニル
メトキシ〕シクロぱンチル〕−４−へプテノエー｝，ｍ
．ｐ．７８〜８０．５°。中間体２１ｃから．はじめに
クロマトグラフィー（ＢＢ）で．次に，ＥＲ／イソぱン
タンから再結晶して稍製した，Ｉ−Ｒ−（ＣＨＢｒ５）
１７４００Ｋ−’ｇａ（１１（ＩＱ（Ｚ），２βｔｓａ
）−（＊）−２−（４−プロモ７エニル》−２−オキソ
エチル●７−（２−（４−モルホリニル）−５−（２−
ナフタレニルメトキシ−５−オキソシクロベンチル〕−
４−ヘプテノエート， 中間体２９（０．８８９７）から．クロマトグラフイー
（ＣＣ）で精製してオイル（α７０４Ｐｌを得た，Ｉ．
Ｒ．（そのまま）１７４５．１７０８ａｍ，元素分析：
実測値：Ｃ６４．８：Ｈ６．Ｏ：Ｎｔ９：ＣＳ５｝ＩＨ
ＢｒＮＯ６としての計算値：Ｃ６４．８：Ｈ５．９：Ｎ
２．２％， 実施例１７ 〔１α体）．２β，５α〕−（±）一《ペンゾイルオキ
シ〕メチル●７−（５−（［１，１’−ビ７工二ル｝−
４−イル〕メトキシ）−２−（４−モルホリニル》−３
−オキソシクロぱンチル〕−４−へプテノエート 中間体１（１４７７７），ヨウ化ナトリウム（０．３７
）及びトリエチルアミン（０．３１１１４）のアセトン
（！Ｍ）ｍｌに．クロロメチルペンゾエー｝（０．５４
？ｉ加えた．４時間後さらκ，クロロメチルベンゾエー
｝（’０．６８１Ｐ＋．！：｝ＩＪエチルアミン（０．
６ｊｌｊｌを加え．２０時間攪拌し続ｉた．反応混合物
を−６．５のリン酸塩緩衝液（５０ａｊｌｏ中に注ぎＣ
Ｈ２Ｃ７２（３Ｘ５０Ｊ）で分配した．乾燥した抽出物
を蒸発させて半固体（０．９５ｔｌを得た。クロマトグ
ラフイー（Ｋｇ）で精製して標題化合物をオイル（Ｑ．
３１３／−）として得九．Ｉ．Ｒ．（そのまま）１７４
０ｃｍ−’．元素分析：実測値：Ｃ７五１：Ｈ７．１５
：Ｎ２．１；Ｃ３７Ｈ４１ＮＯ７としての計算値：Ｃ７
２．６５：Ｈｌ：Ｎ２．３チ． 実施例１Ｂ 〔１α（Ｚ），２β，５α〕一（±１−ｓ−メトキシメ
チ尤●７−［４−（（（１，１’−ビフエニル）一４ー
イル〕ハキシ）−２−（４−モルホリ＝ル》一３−オキ
ソシクロぱンチル〕−４−へｆｆンチオエート イソプチルクロロホルマート（０．１９ａｊ１を．中間
体１（０．５２７ｊ’）とトリエチルアミン《０．４１
》の乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）溶液Ｋ．窒素化で．００で加
え九．０，５時間後．硫化水素ナトリウム《０、１８５
？）を加え．混合物を室温で１時間攪拌した．この懸濁
液を冷却し《０°）＃トリエチルアミン（Ｑ．４１Ｓ履
ｅ》を加え次Ｋクロロメチルメチルエーテル（Ｑ．２５
ａｕ）を加え九．さらκＦ時間後，この混合物を−６．
５のリン酸塩緩衝液《１５０ｄ》の中′Ｋ注ぎ，ＥＡ（
３Ｘ５０ａｇ）で抽出した．乾燥した有機抽出物を真空
下で蒸発させてオイル（０．７２ｊ’）を得た．クロ！
トグラフイ−（ＤＤ）で精製して標題化合物をオイル《
α４ｆ）として得た．Ｉ．Ｒ．（そのまま＞１７４０．
１６９シ１．元素分析：実側値：Ｃ６８．９：１’ｌ７
．４：Ｎ２．６：Ｃ，，Ｈ，，Ｎｏ５Ｓとしての計算値
：Ｃ６９．２；Ｈ７．４：Ｎ２．６嘔． 実施例１９ （ａ）（１α（Ｚ）．２β，Ｓβ，５α）−（１（メチ
ルチオ》メチル●７−（５−（［（１．１’−ビフエ＝
ル）−４−｛ル〕メトキシ〕−６−ヒドロキ−シ−２−
（４−−１１’ルホリニル》シクロぱンチルー４−へプ
テノエート クロ堺ルスルフィド（０．０８１１１ｊｌを中間体１９
・（０．３ｆ）とジシクロヘキシルアミン（［Ｌ１４ｊ
ｌｊｌの乾燥ＤＭＦ（５Ｌｔ）溶液の室温にある攪拌し
たものＫ加えた．２０時間後，この懸濁液を飽和ＮＨ４
ＣＪ溶液（３０１１１ｊ）に注ぎ，ＥＡ（３Ｘ２５ｊ）
で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し，Ｆ過し，蒸発さ
せて流動性オイル（０．Ｓｌ−）を得た．（Ｃ）を溶離
液として使用するカラムクロマトグラフイーで，標題化
合物をオイル（０．１２２７）として得た． Ｔ．Ｌ．Ｃ（Ｃ）Ｒｆ０．２６ 元素分析：実測値：Ｃ６８．７：Ｈ７．７：Ｎ２．６：
Ｃ３，Ｈ４，ＮＯ５Ｓとしての計算値：Ｃ６９．０；Ｈ
７．７；Ｎ２．６チ． （ｂ）（１ａ（ｚ），２β，３β，５α〕及び［１（！
（Ｅ），２β，６β，５α］−（±）−《メチルテオ》
メチル〕・７−〔６−ヒドロキシ−５−（［４’一メチ
ル（１，１′−ビフエニル》−４−イル〕メトキシ〕−
２−（４−モルホリニル｝シクロぱンチル）−４−へプ
テノエート．実施例１９（ａ）の方法Ｋより中間体６７
から．クロマトグラフイー（圃で精製して２：ｉＥ／２
：１の物質を得た。 Ｉ．Ｒ．（ＣＨＢｒ，）！１５００〜！Ｓ１００．１７
３０ｃｍｍ／＊実測値：５５４．２９５５（ｍ＋１）Ｃ
，２Ｈ４４ＮＯ５Ｓとしての計算値：５５４．２９４０
（ｍ＋１）。 実施例２０ 〔１α（粉，２β，３β．５α〕−《±》一《アセチル オキシ》メチル●７−（５−（（（１．１’−ビフエニ
ル）−４−−｛ル〕メトキシ〕−３−ヒドロキ シー２−（４−モルホリニル》シクロぱンチル〕−４−
へプテノエート．エチルアセテートとの混＼ 金物（３：１） 中間体１９（Ｑ．４３１？）の純粋カアセトン（４７１
１１ｊ）の２０°溶液に，トリエチルアミン（０．３１
ａｇｌを加え，次Ｋブロモメチルアセテー｝（０．５０
５？）のアセトン（２１１４）溶液を加えた。この混合
物を２０°で２時間撹拌し．次に−６のリン酸塩緩衝液
（７５１１７＋に注ぎ，ＥＡ（２Ｘ４Ｑ履ｊｌで抽出し
た。合わせた抽出物を乾燥しテ過し一縮し，残留物をク
ロマトグラフイー（Ｂ）で精製して標題化合物をオイル
（０．３５５？）として得た． Ｔ．Ｌ．Ｃ．（Ｆ）Ｒ’ｆ０．５。Ｉ．Ｒ．（そのまま
ｌ３４４０（ｂｒ），１７６０，１１２０ｃｒＩＬ，実
施例２１ 〔１α（Ｚ），２β，６β，５α〕−｛±）一４−（ア
セチルアミノ｝フエニル●７−（５−（（（１．１’ー
ビフエニル》−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ
−２−《４−モルホリニル》シクロぱンチル〕−４−へ
プテノエート，エチルアセテートとの混合物（５：１１ 中間体１９（０．５．９’）の純粋なアセトン《１０１
》溶液に，トリエチルアミン（０．５８ｊｌｊｌ−加え
．この混−金物を−１Ｄ０（氷／エタノール》に冷却し
た．イソプチルクロロホルイート（０．４１１１ｊｌを
加え．−１００で０．５時間後，４−《アセチルアミノ
》フェノール（Ｑ．４７４？）のア七トン（８ｄ）溶液
を加えた．さらに−１０’で８．５時関Ｌピリジン（１
ｄ）を加え，温度ｔ２時間かけて２０°まで上げた．こ
の混合物を１５９ｋの−６リン酸塩緩衝液（１００＃ｊ
）に注ぎ，Ｅ▲（５Ｘ５０ｍｇ）で抽出した．合わせた
抽出物を乾燥し蒸発させ．残留物をクロマトグラフイー
（Ｂ）で精製して標題化合物を粘稠なガム（０．３６７
９）として得た．Ｔ−Ｌ．Ｃ−（ＦＦ｝Ｒｆ（Ｌ４５ｅ
Ｉ−Ｌ（ＣＨＢｒ５）３４２０，３３８０，１７５０．
１６８５．１５０５儂．実施例２２ 〔１α（Ｚ），２β．′５β，５α〕−（±）−（アセ
チルオキシ｝メチル●７−（５−（（（１．１’−ビフ
エニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ−２
−《４−モルホリニル》シクロぱンチル〕一５−へブテ
ノエート 中間体３１（０．６４？）から誘導された酸のアセト７
（１０ａＩｊ）溶液であってトリエチルア′ミン《１５
５Ｎ》とプロモメチルアセテート（０．５１？》を含有
するものを．２０°で２．５時間攪拌し．次いでｐＨ４
５のリン酸塩緩衝液（１５０１ｍｌ）の中に注ぎ，ＥＡ
（３Ｘ５０１１ｊ）で抽出した．合わせた抽出物を乾燥
し蒸発させて残留物をクロマトグラフイー（ＧＧ）で精
製して標題化合物をオイル（０．４７ＪＰ）として得た
． Ｉ−Ｌ（ＣＨＢｒｓ）３５００〜３１００，１７５５Ｃ
ｌｌ，元素分析：実測値：Ｃ６９．４：Ｈ７．５；Ｎ２
．５。６Ｃ，２Ｈ４，ＮＯアとしての計算値：Ｃ６９フ
：Ｈ７．５：Ｎ２．５９６， 実施例２３ （ａ）（１α（ｚ）ｅ２β，５α〕−《±）一（メチル
チオ》メチル●７−（５−（（（１．１’−ビフエニル
）−４−イル〕メトキシ）−２１４一モルホリニル）−
３−オキソシクロｋンチル〕−５−ヘプテノ蚕二上 トリフロロ酢酸ピリジニウム（０．ｌｊ’）を．中間体
５Ｓ（０．４８ＪＰ）とジシクロへキシルカルボジイミ
ド（（Ｌ８２？）の乾燥ＤＭＳＯ（４ａｌｊ）の攪拌し
た溶液Ｋ室温で加えた．５時間後，混合物を水（２５ｍ
）の中に注ぎ，ＣＨ２（Ｊ２（５Ｘ２５ｊｌｊ）で抽出
した．合わせた抽出物を乾燥し蒸発させ残留物をクロマ
トグラフイー（６）で精製して標題化合物（α２５ｉＰ
ｌを固体として得た＠！！１−ｐｍ４５〜４７°． 元素分析：実測値：Ｃ６９．７：Ｈ７．６：Ｎ２．７：
Ｃ，，｝ｉ，，Ｎｏ５Ｓとしての計算値：Ｃ６９．３：
Ｈ７．３：Ｎ２．６％． 次の化合物を同様の方法で製造した． （ｂ）Ｈα（Ｚｌ，２β，５α〕−（±）−《メチルチ
オ》メチ？ル●７−（５−（４−（４−メトキシペンゾ
イル》フエニルメトキシ）−２−（４一モルホリニル》
−３−オキソシクロベンチル〕−５−ヘプテノエート，
中間体３７から．クｌマトグラフイ−（Ｉ）で精製．Ｔ
．Ｌ．Ｃ．（Ｉ）Ｒｆ［ＬＳ９元素分析：実測値：Ｃ６
６．２ＳＨ＆９５：Ｎ２．４：Ｃ，，Ｈ４，Ｎｏ．８と
しての計算値：０６６５；８４９０：Ｎ２．５５’Ａ． （ｅ）（１α（Ｚｌ，２β，５α〕−（±）−《メチル
チオ》メチル●７−（２−（４−モルホリニル）−６ー オキソ．＋５−（４−（フエニルメチル）フエニルメト
キシ〕シクロベンチル〕−５−へプテノエー ト，中間体４０から。クロマトグラフイー（Ｃ）で精製
，Ｉ−Ｌ（ＣＨＢｒ５１１７５８ｃｍ−’。 元素分析：実測値：Ｃ６９．６：Ｈ７．２５：Ｎ２．６
：Ｃｓ，Ｈ４１Ｎ０５８としての計算値：Ｃ６９．７；
Ｈ７．５：Ｎ２．５チ。 （ｄ）Ｎα（Ｚ），２β，５α〕一（±）−（メチルチ
オ）メチル●７−（２−（４−モルホリニル）−３−オ
キソー５−（［１，１’：４’，１“−テルフエニル》
−４−イル〕メトキシ〕シクロベンチルＪ−５−ヘブテ
ノエート，ｍ．ｐ．１１５〜１１８°．中間体４１から
．はじめＫクロマトグラフイー（０で，次Ｋ再結晶（Ｅ
Ａ−ＰＥ）で精製． 元素分析：実測値：Ｃ７２．６：Ｈ７．Ｏ；Ｎ２．４：
Ｃ，Ｈ４，Ｎｏ５Ｓとしての計算値：Ｃ７２．４：Ｈ７
．１；Ｎ２．３チ． 実施例２４ （１）（１α（Ｚ），２β，５α〕−（±）−２−（ジ
メチルアミノ》エチル・７−（５−［［（１．１’−ビ
フエニル）−４−イル〕メトキシＪ−２−（４−モルホ
リニル》−５−オキソシクロぱンテル〕−５−ヘプテノ
エート 中間体３０（０．５ｔ》とトリエチルアミン（０．２９
ａＪｌのアセトン（１０１１７）溶液で−１００のもの
を，インプチルクロロホルメート（［１２８ｄ）で処理
し，１５分後，Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（［
Ｌ２２ａＪ）で処理した。冷却浴を除去し，攪拌を室温
で５時間継続した．その混合物を８％ＮａＨＣＯ５溶液
（２０ｄ）Ｋ注ぎ，ＥＡ（３Ｘ３０１７）で抽出した．
合わせた抽出物をブライン（５０１１７）で洗浄し．乾
燥し蒸発させた．残曽物をはじめＫクロマトグラフイー
（０）で，次いで再結晶〔エーテルーＰＥ（ｂ．９．６
０〜８０°》〕Ｋよって精製し，標題化合物（α２５ｊ
ｉ’｝を得た．ｍ．ｐ．７２〜７３°． 元素分析：実測値：０７ｔ８：Ｈ７．８：Ｎ４．８：Ｃ
３ｉＳＨ４４Ｎ２０Ｓとしての計！値：ｃ７２．２：Ｈ
８．１：Ｎ５．１饅． 次の化合物を同様の方法で製造した． （ｂ）［ＩＱ（２１，２βｅ５”）−（ｆ）−７！＝ル
，７−（５−（（（１．１’−ビフェニル）−４−イル
〕メトキシ）−２−（４−モルホリニル）−６−オキソ
ｌシクロぱ冫チル〕−５−ヘプテノエート，ｍ．−ｐ．
７２．５〜７４’，中間体６ｏ及びフェノールから．ク
ロマトグラフィー（至）で精製。 元素分析：実測値：Ｃ７５．９：｝１７１；Ｎ２．７：
ＣＳ５Ｈ５９ＮＯＳとしての計算値：Ｃ７５．９：Ｈ７
．１：Ｎ２．５％。 （ｅ）（１（１（Ｚ），２β，５ａ）−（±）−４−メ
トキシフエニル●７−（５−［（（１．１’−ビ７エニ
ル》一４−イル〕メトキシ）−２−（４−モルホリニル
）−６−オキソシクロインチル〕−５−へフテノエー｝
，ｍ．ｐ．７５〜７６５°。中間体５ｏ及び４−メトキ
シフェノールから。クロマトグラフィー（財）で精製。 元素分析：実測値：Ｃ７４．２５；Ｈ７．１：Ｎ２．４
：Ｃ３６Ｈ４１ＮＯ５としての計算値：Ｃ７４．１：Ｈ
７．１：Ｎ２．４ｑｂ． （ｄ）［１（Ｘ（Ｚ）＃２βｓｓａ）−（±＞−４一ア
セチルフエニル●７−（５−［（（１，１’−ビフェニ
ル》一４−イル〕メトキシ）−２−（４−モルホリニル
）−３−オキソシクロぱ冫チル〕−５−ヘフテノエート
． ｍ．ｐ．７５〜７５°。中間体３０及び１−（４−ヒド
ロキシフエニル｝エタノンかラ．クロマトクラフイー（
（ｉ及びＥＲを用いた摩砕で精製．元素分析：実側値：
Ｃ７４．７５：Ｈ６．８：Ｎ２．５： Ｃ５７Ｈ４１ＮＯ６としての計算値：ｃ７４．６：ｎ６
．９：Ｎ２．Ｓ５’ｌｋ （ｅ）Ｎα（２））．２β，５α〕一（±）−４−メチ
ルフエニル●７−［５−［（（１，１’−ビフェニル）
一４−イル〕メトキシ）−２−（４−モルホリニル》−
３−オキソシクロぱ冫チル］−５−ヘプｆノエート， ｍ．ｐ．８１〜８３°，中間体３０及び４−メチルフェ
ノールから。クロマトグラフイー（至）で精製。 元素分析：実側値：Ｃ７５．９：Ｈ７．２：Ｎ２．５：
Ｃ５６Ｈｌ”５としての計算値：Ｃ７６．１５：Ｈ７．
５：Ｎ２．５９６ （ｆ）（１（１（Ｚ），２β，５Ｑ）−（ｆ：）−４−
（［７−（５−［（（１，１’−ビフェニル》−４−イ
ル〕ーメトキシＪ−２−（４−モルホリニル》−３ーオ
キソシクロぱ冫チル〕−５−へブテノイル〕ーオキシ］
安慈香酸 ｍ．ｐ．９５〜１０２°，中間体３ｏ及び４−ヒドロキ
シ安息査酸から．ピリジンを補助溶剤として用いて．反
応混合物を０．１ＭＫＨ２Ｐｏ４溶液Ｋ注ぎ，ＥＲで抽
出した，ＥＲ抽出物を０．２Ｍ硫酸．ｐｉ−１６．５の
リン酸項緩衝液で，洗浄し，乾燥．蒸発させた。残留物
をはじめＫクロマトグラフィー（Ｃ）で，次ｋエーテル
ーイソぱンタンがら晶出させて精製した． 元素分析：実測値：ｃ７ｔ９：Ｈ６．９：Ｎ２．５：Ｃ
３６Ｈ！ｉ９ＮＯ７としテノ計算値：Ｃ７２．！１：Ｈ
６．６；Ｎ２．３９Ｇ． 実施例２５ 〔１α（ｚ）ｅ２β，５α〕−（±）−２−オキソー２
−フエニルエチル●７−（５−（（（１．１’−ビ７エ
ニル》−４−イル〕メトキシ）−２−（４−モルホリニ
ル）−３−オキソシクロぱ冫チル〕−５ーへプテノエー
ト 中間体Ｓ８（０．７？ｌｔＤＭ８０（５ａｊ）に溶かし
てよく攪拌した溶液とトリエチルアミン（５―》を．ピ
リジン一三酸化硫黄錯体（α６５ｉＰ１で処理し，室温
にａ８時間保持した．その混合物を飽和冊．ＣＩ溶液（
１００ｄｌ：注ぎ，ＣＨ２Ｃ７２（３Ｘ７０ｍ１ｊｌで
抽出した．合わせた抽出物を乾燥し蒸発させ．その残留
物をクロマトグラフイー（Ｃ）で精製し標題化合物をオ
イル（Ｑ．５６？）として得た．Ｉ．Ｌ（そのまま）１
７４０．１７００ｃ．ｚ。 元素分析：実測値：Ｃ７４．２５：Ｈ＆８：Ｎ２．３： ＣＳ７Ｈ４１Ｎ０６としての計算値：Ｃ７４．６：Ｈ＆
９：Ｎ２．５５％． 実施例２６ （１α（Ｚ），２β，５α〕一（±）−４−アセチルア
ミノフエニル●７−（（（１，１’−ビフエニル）一４
−イル〕メトキシＪ−２−（４−モルホリニル）一５−
オキソシクロｋンチル〕−５−へプテノエート．エチル
アセテートとの混合物（１０：１）ＤＭ８０（０．６１
ｄ）のＣＨ２（’＃２（１４ｄ）溶液を，アセチルブロ
ミド（Ｑ，５７ａｇ）のＣＨ２ＣＪ２（７ａｊ）溶液で
攪拌したものに，乾燥窒素化，−７８’で滴下して加え
た．１０分後，中間体３９（１０５ｔ》のＣＨ２（Ｊ２
（１４ａＪ）溶液を加え．４５分間攪拌し続けた．ＣＨ
２ＣＪ２《１４履ｔ）に溶かしたトリエチルアミン（２
．・８７ｄ）を−７８°で加え．その混合物を室温で４
５分間攪拌した。この混合物を水（１００１１７）に注
ぎ入れ，ＣＨ２（Ｊ２（３Ｘ！５０１１ｊ１で抽出した
。合わせた抽出物を乾煉し蒸発させ，その残留物をクロ
マトグラフイー（Ｅ）で精製して標題化合物を固体（０
．７１４）として得た．ｍ．ｐ．４５〜４７°。 元素分析：実測値：Ｃ７２．９：Ｈ７．０：Ｎ４．５：
Ｃｉ５７Ｈ４２Ｎ２０６●０．１Ｃ４Ｈ８０２としての
計算値：Ｃ７２．５；Ｈ７．０：Ｎ４．５チ． 実施例２７ 〔１α（Ｚ），２β，５α〕一（±）−《アセチルオキ
シ１ メチル●７−（５−｛（（１，１’−ビフエ二ル） −４−イル〕メトキシ）−２−（４−モルホリニー ル》−５−オキソシクロぱ冫チル〕−５−ヘプテ一 ノエート 中間体５０（０．４ｊ’），｝リエチルアミン（０．２
５１１ｊ）及びプロモメチルアセテー｝（０．１９？》
の乾燥アセトン《６ｄ》溶液を２０’で２時間攪拌後，
ｐ｝１４５のリン酸塩緩衝液（２０５ｌｊ）の中Ｋ注ぎ
，ＥＡ（２Ｘ２０ａＪ）で抽出した．合わせた抽出物を
乾燥し蒸発させ．その残留物をクロマトグラフイー（６
）で精製して標題化合物をオイル（［Ｌ３？ｌとして得
た． −１ Ｉ．Ｌ（ＣＨＢｒ５）１７５５．１７４０備，元素分析
：実１１１Ｊ値：Ｃ６９．７；Ｈ７．０５：Ｎ２．１Ｃ
Ｓ２Ｈ５９Ｎ０７としての計算値：Ｃ６９．９；Ｈ７．
１５；Ｎ２．５５チ。 実施例２８ 〔１α（Ｚ），２β，５α〕−《→−（３−ピリジニル
７−（５−（［（１．１’−ビフエニル）−４−イル〕
メトキシ）−２−（４一モルホリニル》−３一オキソシ
クロベンチル〕−５−ヘプテノエート中間体３０（０．
３５Ｐ）とトリエチルアミン（α４１ａＪ）のアセトン
（７．５ａｊ）溶液−１０°のものを，イソプチルクロ
ロホルマー｝（０．２９ｍで処理し，０．２５時間ｆＩ
ｋ６−ヒドロキシピリジン（０．３５１Ｐ）で処理した
，０．７５時間後．溶媒を真空下で除去し．一４５のリ
ン酸塩緩衝液《３０―》Ｋ溶かし九残留物をＥＡ（３Ｘ
２５１１ｇ）で抽出した．合わせた抽出物を０．２ＮＮ
ａＯＨ（５０ｍｌで洗浄し，乾燥し蒸発させ，残留物を
クロマトグ２フイー（ＩＩ）で精製して標題化合物を固
体（０．３７７）として得た，ｍ．ｐ．７４〜７５０．
元素分析：実側値：Ｃ７３．５：Ｈ６．９：Ｎ５．０：
Ｃ１４Ｈ５１ｍＮ２０５としてめ゛計算値：Ｃ７五６：
Ｈ６．９：Ｎ５．１悌． 実施例２９ ［１α（Ｚ），２β，５α〕−（±）一〔４−７ミノカ
ルボニルｉフエニル〕●７−［５−（［４’−メトキシ
（１，１’−ビ７エニルＩ−４−イル〕メトキシ」２−
《４−モルホリニル》−３−オキソシクロベンチル〕−
５−へプテノエート ＤＭ８０（５ａｊ）に溶かし良中間体４３（０．３９５
１）とトリエチルアミン（０．７Ｍ）のよく攪拌した溶
液を，ＤＭＳＯ（５ｍ）で溶かしたピリジンー二酸化硫
黄錯体（［１５／）で処理し，２００Ｋ２時間保持した
．仁の混合物を−６．５のリン酸塩緩衝液に注ぎ，ＣＨ
２（’＃２で抽出した．合わせた抽出物を乾燥し蒸発さ
せ．残留物をクロマトグラフィー《Ｃを通してＢへ》で
精製して標題化合物をオイル《α３３５ｉＰ）として得
た． １．Ｌ（ＣＨＢｒ，）５５２０，５４００．１７５５（
ｓｈ．１，１７４５．１６８０ｃｍ， 元素分析：実測値：ｃ７Ｑ．６：Ｈ″７．０：Ｎ４．８
：Ｃ３７Ｈ４２Ｎ２０７としての計算値；Ｃ７α９：Ｈ
＆７５：Ｎ４．５９ｋ． 実施例６０ 〔１α（Ｚｌ，２β，５α〕−（±）−（了セチルチオ
》メチル−７−（５−（（（１．１’−ビフエニル）−
４−イル〕メトキシ）−２−（４−モホリニル−３−オ
キソシクロベンチル〕−５−へプテノエート ＤＭ８０（４ｍｌ）に溶かした中間体４４（０．３１１
Ｐ）とＦリエチルアミン（Ｑ．，６ｍ）のよく攪拌した
溶液を，ＤＭ８０（３ａｊ）Ｋ溶かしたピリ、ジンー三
酸化硫黄錯体（０．２６？）で処理し，２０’Ｋ’Ｌ５
時間保持し−た．その混合物をＥＡ（１７５ｊｌｊ）に
注ぎ，ＰＨ６．５のリン酸塩緩衝液（５Ｘ３０．１７）
とブ２イン（３０ｍ）で洗浄し，次に乾燥し蒸発させた
．残留物をクロマトグラフイーに２回供し《Ｔ次にＪＪ
）純粋な標題化合物をオイル（０．２ｊ’）として得た
． Ｉ．Ｌ（ＣＨＢｒ５）１７４０．１７００ｃｍ−’，Ｔ
．ＬＣ．（ＫＫＩＲｆ（Ｌ２７。 実施例Ｓ１ （ＩＲ−（１（１（Ｚ）．２β．３β．５（Ｘ））−（
＋１２−プロぱニルー７−（５−（Ｈ１，１’−ビフエ
ニル）−４−１ル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシー２−
（１−ビベリジニル》シクロペンチル〕−４−ヘプテノ
エート 中間体５４（０．４ｊ’）とジイソプロビルエチルアミ
ン（Ｑ．６９ｄ）のＤＭＦ（５ａｊ）溶液に，３−プロ
モプロベン（Ｑ．２７ａｌｌｊ）を滴下して加え九．こ
の混合物を２０時間攪拌後．−６のリン酸塩緩衝液（５
０Ｍ）に注ぎ，ＥＡ（３Ｘ５０ｊｌｊ）で抽出した．合
わせた抽出液を乾燥し．蒸発させ．その残留物をクロマ
トグラフイー（ＬＬ）で精製して標題化合物（０．２３
？）をオイルとして得た．．Ｉ．Ｒ．（そのまま＋３４
００．１７３０ｃｍ元素分析：実測値：Ｃ７８：Ｈ８．
７：Ｎ２．８：ＣＳｉＳＨ４ＢＮ０４としての計算値：
Ｃ７＆６：Ｈ８．４：Ｎ２．７嘔． 実施例Ｓ２ ［１Ｒ−（．１１ｚｌ，２β，３β．５（Ｘ））−ｆ＋
）−メトキシメチル●７−（５−［（（１．１’−ビフ
エニル》−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ−２
−（１−ビベリジニル》シクロペンチル〕一４−へゾテ
ノエート 中間体５４（０．！ＭＰ）とジイソプロビルエチルアミ
ン（１４２ｄ）のＤＭＦ（６１ｔＩ溶液で冷却したもの
《０°》Ｋ，クロロメチルメチルエーテル（０．１１１
１ｊ）を滴下して加えた。この混合物を３時間攪拌し，
その間κ室温に達した。その溶液をｐｉ−１６のリン酸
塩緩衝液（５０ｍｌ）に注ぎ，ＥＡ（３Ｘ５０ａｊ）で
抽出した．合わせた抽出物を乾燥し．蒸発させ，残留物
をアルミナ状のクロマトグラフイーで精製し〔初めＫ（
Ｃ）次に（Ｂ））．標題化合物をオイルとして得た（０
．２８５ｊ’）．Ｉ．Ｒ．（そのまま１５４００．１７
４５ｍ，元素分析；実掬値：Ｃ７！ｋ．５：Ｈ８．５：
Ｎ２．９５：Ｃ３２Ｈ４５Ｎ０５としての計算値：Ｃ７
３．７：Ｈ８．３：Ｎ２．７％． 実施例３３ （Ｉｓ−（１ａ（Ｚ），２β，３β，５（１））−（＋
）−《２−オキソー２−７エニルエチル》●７−〔５一
〔〔（１−１′−ビフェニル》−４−イル〕メトキシ〕
−６−ヒドロキシ−２−（１−ピベリジニル｝シクロｋ
ンチル〕−４−へプテノエート，エチルアセテートとの
混合物（２．５：１）中間体５４（０．４１Ｐ）ＯＣＲ
，ＣＮ（１２ａｌｊ）溶液であってジイソプロビルエチ
ルアミｙ（ｌｊｄ）を含むものを，α−プロモアセトフ
エノン（［Ｌ３？）で処理し．３時間攪拌した，ＥＡ（
１００Ｍ）を加え．混合物をｐＨ４５のリン酸塩緩衝液
（２×４０ａｊ）とプライン（４（ｌｌｊ）で洗浄した
．有機相を乾燥し，蒸発させ．残留物をクロマトグラフ
イー（ＭＭ）で精製して標題化合物（α４１＞をオイル
として得た． Ｉ．Ｒ．（そのまま）１７５０．１７１０ＣＩＬ−’元
木分析：実測値：Ｃ７５．４：Ｈ７．７：Ｎ２．５：Ｃ
ｓｏ｝ＩａｓＮｏｓ●０．４Ｃ４Ｈ８０２としての計算
値：Ｃ７５．４：Ｈ７．７；Ｎ２．２％． 実施例３４ （ＩＲ−（１（！（Ｚｌ，２β，６β．５（Ｉ）−（＋
）−《２−アミノー２−オキソエチル》●７−（５−（
［（１．１’−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ〕−
６−ヒドロキシ−２−《１−ピぱリジニル） シクロベンチル〕−４−ヘフテノエート，エチルアセテ
ートとの混合物（２：１１ 中間体５４（０．５？）のＤＪ（７．５１１１７）溶液
でおってジイソプロビルエチルアミン（０．５ａｊ）を
含むものを．クロロアセトアミド（［１４５ノ）とヨウ
化ナトリウム（０．２５１Ｐ）で処理し．次いで４８時
間攪拌した．この混合物をｐＨ＆５のリン酸塩緩衝液（
８０ｍｊ）に注ぎ，ＩＥＡ（４Ｘ４０ａｊｌで抽出し友
．合わせた抽出物をプラインで洗浄し，乾燥し．蒸発さ
せ．残留物をクロマトグラ７イー〔初めに（ＭＭＪ−Ｆ
ＪＡで（ＲＲ））で精製して標題化合物をオイル（０．
２４２Ｎ＋として得た。 Ｉ．Ｌ（ＣＨＢｒ５）３５２０，３４００，１７４０，
１６９５ｃｘ−’元素分析：実−１値：Ｃ７０．８：｝
１Ｂ．４ＳＮ５．１：Ｃ，２１４４２Ｎ２０５”［Ｌ５
Ｃ４Ｈ８０２としての計算値；Ｃ７０．６：Ｈ８．０：
Ｎ４．８％． 実施例３５ （ＩＲ−（１α（囚．２β，３β，５α〕〕−（イ）−
（メチルチオ）メチル●７−［５−（（（１．１’ 一ビフエニル》−４−イル〕メトキシ〕−５−と ドロキシ−２−《１−ピぱリジニル》シクロベンチル〕
−４−へプテノエート クロロメチルメチルスルフイド（［Ｌ１５１１ｊ）を．
中間体５４（（Ｌ５？），｝リエチルアミ７（０．７５
―》およびヨウ化ナトリウム《約５ダ》を乾燥ＤＭＦ（
７１Ｋ溶かして攪拌した混合物Ｋ加えた．２２時間後さ
らにトリエチルアミン（Ｑ．７５ｄ》とクロロメチルメ
チルスルフイド（０．１５ｄ）を加え，攪拌を１１時間
継続した．反応混合物をｐ１１６．５のリン酸塩緩衝液
（１００１１７）で希釈し，ＥＡ（２Ｘ５０ｊｌｊ）で
抽出しえ．合わせた抽出物をプライン（４０ｍｌ）で洗
浄し，乾燥し蒸発させ．残留物をクロマトグラフイー〔
初めＩＩＣ（ＰＰ）次いで（ＱＱ））で稍製し．標題化
合物（０．２ａｓ？）をオイルとして得た。 Ｉ．Ｒ．（そのまま１３４００．１７４０ｃ１ｎ−’Ｔ
−Ｌ．Ｃ．（ＬＬ）Ｒｆ０．２８ 実施例３６ （ＩＲ−（１α（Ｚ），２β，３β，，５ａ））−（−
｝１−《アセチルオキシ》メチル●７−［５−（（（１
，１′−ビフエニル）−４−イル］メトキシ〕−６−ヒ
ドロキシー２−《１−ピベリジニル》シクロぱンチル〕
−４−へブテノエート プロモメチルアセテート（０．２５＃ｊ）をア七トン（
８−塾に溶かした中間体５４（（１１Ｍ’）とトリエチ
ルアミン（０．８ｍ）の氷冷した攪拌した混合物に加え
た。１時間後水浴を除き，混合物を室温で２．５時間攪
拌した．混合物をー＆５のリン酸塩緩衝液（８０ｄ）で
希釈し，ＥＡ（２Ｘ５０１）で抽出した。有機抽出物を
プライン（５０１１ｊ１で洗浄し．乾燥し．蒸発させて
．残留物をクロマトグラフイー（００隻で精製して標題
化合物（０．２２４？）をオイルとして得九． １．Ｒ．（そのまま）３４００，１７６０ｃｓｍ−’元
素分析：実測値：ｃ７ｔ８：ｕ７．９：Ｎ２．４：Ｃ５
！ＳＨ４５Ｎ０６としての計算値：Ｃ７２．１：Ｈ７．
９：Ｎ２．５５嘔。 実施例３７ 〔１α（Ｚ），２β．３β，５α〕−《±》−《アセチ
ルオキシ》メチル●７−（３−ヒドロキシ−５−〔〔４
′−メトキシ（１，．１’−ビフェニル》−４−イル〕
メトキシ）−２−（１−ピぱリジニル》シクロベンチル
〕−４−ヘプテノエート ブロ七メチルアセテート（α０６ａＪ＞を．中間体６２
（Ｑ．１２５ｊＬ）とトリエチルアミン（ロ．１ｄ＞を
アセトン（５１１ｊ）Ｋ溶かした氷冷した攪拌した溶液
Ｋ加えた。０°Ｋ１時間そして室温にα５時間置いた後
．さらＫトリエチルアミン《ロ．ｌａｊ）とプロモメチ
ルアセテート《α０３ｄ》を加えた．１時間後．この混
合物をｐｉ−１６．５のリン酸塩緩衝液（３Ｑａｕ）で
希釈し，ＫＡ（２Ｘ３０ｍｇ）で抽出した．合わせた抽
出物をブライン（２０ｍ）で洗浄し，乾燥し，蒸発させ
，その残穎物をクロマトグラフィー〔初めに（Ｅ）次い
で（ＮＮ））で精製して標題化合物（Ｑ．０５ｊｉ’）
をオイルとして得た．Ｉ．Ｒ．（Ｃ｝ＩＢｒ）１７５５
ｃＩＩＬ−’Ｓ 元素分９Ｔ＝実測値：Ｃ７Ｑ．５：Ｈ７．９ＳＮ２．６
；Ｃ！Ｓ４Ｈ４５ＮＯ７としての計算値：Ｃ７０．３；
Ｈ８．Ｏ：Ｎ２．４ｑ６． 実施例３Ｂ （ＩＲ−［１（１（Ｚ），２β，３β，５α〕−（−１
−）−（アセチルオキシ）メチル●７−（５−（（（１
．１′−ビフエニル）−４−イル〕メトキシ）ｉ’−ヒ
ドロキシ−２−（１−ビベリジニル）シクロペンチル〕
−５−へプテノエート 中間体６５（０．６４ｆ＞のアセト／（１３ｍｌ溶液に
，トリエチルアミン（０．９３ｍｔ）’ｉｔ加ｋ．次い
でプロモメチルアセテー｝（［１．９０２ｉＰｌのアセ
トン（６ＩＩｊ）浴液を加え，この混合物を２００で４
時間攪拌し．次いで０〜５°に１３．５時間保管した．
ζの溶液ｔｔＰｈ６のリン酸塩緩衝液（１００１１７１
に注ぎ楊ヌヘ＜５Ｘ８０ｌ１ｔ）で抽出した。合わせた
抽出物を乾燥し，真空下で蒸発させ，殊貿物をカラムク
ロマトグラフイー（ＰＰ）で精製して標題化合物をオイ
ル（０４１３？）として得た．Ｉ．Ｒ−（ＣＨＢｒＢ）
３５００〜２６００，２８１０，２７６０．１７６０？
−１ Ｔ．Ｌ．Ｃ．（ＦＦ）Ｒｆ０．４８ 実施例３９ （ＩＲ−（１α（粉，２β，３β，５α））−［４一《
アセチルアミノ》フエニル］●７−（５−（ （（１，１’−ビフエニル》−４−イル〕メトキク〕−
６−ヒドロキシ−２−（１−ピｄリジニル１シクロぱン
チル〕−４−ヘプテノエート イソブチルクロロホル！−｝（（Ｌ２１１ｊ）を．純粋
なアセトン（７．５ａｌＪ）Ｋ溶かした中間体５４（０
４？）とトリエチルアｌ’（［Ｌ４７ａｊｌの攪拌し冷
却した《浴温−１０°》混合物Ｋ．ＩＩ木下で加えた．
２０分後，ｐ−アセトアきドフェノール（Ｑ．５？）を
加え．混合物管−１０°で２．５時間攪拌し．次いで室
温で１時間攪拌した． この混合物をｐｉ−１６．５のリン＃Ｉ塩緩衝液《８０
耐》で希釈し，ＥＡ（２Ｘ６０ａｌｊ）で抽出した．合
わせた有機抽出物をプライン（３Ｑａｔ）で洗浄し，乾
燥し，真空下で謔発させてガム（ａ７ｔ５／−）をｉた
。コノガムをＣＨＣ！２（２０１１ｔ）Ｋ再び浴かし，
固体を除去し．Ｖ液を真空下で蒸発させた．残貿物をク
ロマトグラフイー〔初めに（ＬＬ）次いで（ＶＶＩ）で
梢製して標題化合物をフォームとして得た（０．１７５
？）。 Ｉ．Ｒ．（ＣＨＢｒｓ）３４２５，１７５０，１６９０
ＣＩＬ−’Ｔ．Ｌ．Ｃ．（ＷＷ，二重溶離）ＲｆＯ．５
４医薬の実施例 錠剤 直接圧縮又は湿式粒状化（ｗｅｔｇｒａｎｕｌａｔｉｏ
ｎ）Ｋよって製造する。直接圧縮法が好ましいが．投与
量（ｄｏｓｅｌｅｖｅｌ）や有効成分の物性Ｋ依存する
のであらゆる場合に適するわけではない．Ａ直接圧縮９
７錠 有効成分１００．００ ミクロクリスタリンセルロースＢ．Ｐ．Ｃ．２９８．０
０ステアリン酸マグネシウム２．００ 圧縮重量４００．００Ｍ９ 有効成分を２５０ｍの篩Ｋかけ，賦形剤と混合し＊１０
．Ｏｉｎのパンチを用いて圧縮する。圧縮重皺を変え．
適する／ぞンチを使用することにより．他の強度の錠剤
を製造する． Ｂ湿式粒状化ダ／錠 有効成分１００．００ ラクトースＢ．Ｐ．２５８．００ スターチＢ．Ｐ．４［ＬＯＯ 予備ゼラチン化●コーンスターチＢ．Ｐ．２Ｑ．００（
Ｐｒｓｇ＠ｌａｔｉｎｉａｅｄＭａｉｚ＠Ｓｔａｒｃｊ
＆Ｂ．Ｐａ）ステアリン酸マグネシウム２．００ 圧縮重４００．００〜 有効成分を２５０ｍの１１８Ｋかけ．ラクトース．スタ
ーチ及び予備ゼラチン化スターチと混合する．混合し九
粉末を純水で湿潤化し．粒状化し，乾燥し．篩にかけ．
ステアリン酸マグネシウムと混合する．減摩した顆粒を
，直接圧縮処方Ｋついて記載したようＫ錠剤に圧縮する
。この錠剤を．適当なフイルム形成物質，例えばメチル
セルロース又はヒドロキシルプロビルメチルセルロース
で．標準技術を使用してフイルムコーティングする。あ
るいは錠剤を糖衣化する． カプセル ■／カプセル 有効成分１００．００ ８ＴＡ−ＲＸ１５００”９９．０Ｏ ステアリン酸マグネシウムＢ．Ｐ．１００総重量２０ロ
．００ダ ※ケント州オーピントン（ＯｒｐｉｎｇｔｏｎＫｅｎｔ
）のコローコーン●リミテッド（ＣｏｌｏｒｃｏｒｎＬ
ｔｄ．ｌから供給される，直接圧縮できるスターチの一
形態 有効成分を２５０ｍ”’の篩にかけ，他の材料と混合す
る．混合物を，適当な九横磯を用いてＮｎ２ハードゼラ
チンカプチルＫ充填する。違う投与量の屯のは，允横量
を変え，必要ならばカプセルサイズを適当に変えて製造
できる． 吸収剤カートリッジ（ＩｎｈａｌａｔｉｏｎＣａｒｔｒ
ｉｄｇ＠ｓ）〜／カートリッジ 有効成分《徴粒化した亀の》３ ラクトースＢ．Ｐ．２５まで ｈ 有へ成分を，粒子の大部分が最長寸法Ｋおいて１ｍ−’
〜５ｍ−’の間Ｋあり，１０ｍ−’より大きいものがな
いように値粒化（ｍｉｃｒｏｎｉｓ＠）する．次に有効
成分をラクトースと混合し，混合物を適当な充填機を使
用して階３ノー−ドゼラチンカプセルに充填する． けん濁液（Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ） ■／５ダ投与量 有効成分１００，０゜− モノステアリン酸アルミニウム・７５．０サツカロース
（粉末）１２５．０ 《調味剤》必賛量 《着色剤》必要量 分別ヤシ油（Ｆｒａｅｔｉｏｎａｔ●ｄ５．００履２ま
でｃｏｃｏｎｕｔｏｌｌ） モノステアリン酸アルミニウムを約９０−の分別ヤシ油
Ｋ分散する．得られるけん濁液を攪拌しながら１１５℃
に加熱した後．冷却する．調味剤と着色剤を加え．有効
成分とサツカロースを適当Ｋ分散させる。けん濁液を残
りの分別ヤシ油で所定の容量Ｋ増し，混合する． 静脈内投与用注射液 有効成分５０ダ 適当なビヒクル５ａｊまで アンプル又はバイアルに有効成分を殺菌状態で入れ．ア
ルブルＫは適当なビヒクルも一緒Ｋ入れる．前者は．（
ａ）殺菌した物質を無鉋条件でパイアルに詰める．（ｂ
）有効成分の殺薗溶液を無薗条件で凍結乾燥する，こと
Ｋよって製造することができる． ビヒクルは．（ａ）注射用水Ｂ．Ｐ．，（ｂ）（１）溶
液の張性（ｔｏｎｌｃｉｔｙｌｆｇ７４節するための塩
化ナトリウム，及び／又は（２）有効成分の溶解を促す
ための緩衝用の塩又は希酸屯しくけ希アルカリを含んで
いる注射用水Ｂ．Ｂ．でよい。 このビヒクルは調製され，清澄にされ．ガラスを溶融し
て封じられる適当な大きさのアンプルに詰められる。ビ
ヒクルは，許容されるサイクルのひとつを使用してオー
トクレープ内で加熱することにより殺菌される．

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物並びに生理学
   的に許容されるその塩又は溶媒和物：ここでＢｌは． 闇−ＡＩＢ”−・・人は．一〇一もしくは−８一であり
   ．Ｒ１はフエニル【任意であるが．次の基により置換さ
   れていてもよい：Ｃ，〜４アルキル．ＣＩ〜４アルコキ
   シ．Ｃｌ〜４アルカノイル．メチルチオ．メチルフルフ
   イニル．゛メチルスルホニル．ハロゲン，−ＣＯ，Ｒ４
   ｛ここで．Ｒ４はハロゲン原子．Ｃ１〜４アルキル又は
   フエニル｝．−ＮＨＣＯＲ’，−ＣＯＮＲ’Ｒ●｛ここ
   でＢｌとＲ６は同じでも異なっでもよく．それぞれハロ
   ゲン原子又はＣｌ〜４アルキル），Ｃ，〜，アルキルス
   ルホニルアミノ．ボルミル．ニトロ．シアノ．フエニル
   又は一ＮＲ”Ｂ’）：（ｂ）−Ｏｃｔ，ｃｏｇ▼・・・
   Ｒ丁は．フエニル〔任意であるが次の基で置換されてい
   てもよい：ハロゲン原子．Ｃ，〜，アルキル又は０１〜
   ４アルコキシ〕又は−ＮＨ，； （ｃ）−Ａ（ＣＨ＊）ｆｎＢＲ”・ｍは１〜３で．Ｂは
   一〇一又は−Ｓ−，但しｍが１のときＶは水素原子では
   ない； （ｄ）−Ａ（Ｃｕｔ）ｐＲ’・・・ｐは２又は３でＢｌ
   はＮ−結合０１〜，ジアルキルアミノ．モルホリノ．ピ
   ペリジノ．ビロリジノ．アセ千ルアミノ又はベンゾイル
   アミノ基； （ｅ）−ＯＣＲ（ＣＨ，Ｎ（ＣＨｓ）＊）ｔ；Ｒ● １ （ｆｌ−ＡＣＨＣＯ，Ｒ’・・・Ｒ●が水素原子．メチ
   ル又はフエニルである： Ｉｇｌ−ＯＣＨ，ＯＣＯＲ”・・・Ｒ鳳０がＣ１〜４ア
   ルキル，メトキシ又はフエニル； （ｈｌ−ＯＣＲ，８ＣＯＲ”・・・ＢｌｌはＣ１〜４ア
   ルキル；ｆｉ＋ピリジニルオキシ又はビリジニルチオ；
   り１１７（アセチルオキシ）エトキシ．（アセチルオキ
   シ）フエニルメトキシ，テトラヒドロー５−オキソー２
   −フラニルオキク，テトラヒドロ−２−オキソー３−フ
   ラニルオキシ．トリフエニルメトキシ又はジフエニルメ
   トキシ；又は，ｌｋｌ−ＯＲ”！・・・ＢＩＭはＣアル
   ケニル，Ｃ．〜，シ３〜６ クロアルキル〔任意だが，１又は２以上のＣ１〜４アル
   キル基により置換されていてもよい〕，−ＯＨ，ＣＣノ
   畠又はフラニルメチルであり：ｎは１又は２てあり； Ｗは直總又は分岐したＣ，〜，アルキレンであり；Ｘは
   シスもしくはトランスの−ＣＨ＝ＣＨ一又は−ＣＨ，Ｃ
   Ｈ鵞一であり； Ｙは飽和へテロ頃弐アミノ基（窒素原子を介してシクロ
   ペンタン環に結合している）であって，５−８員の穣で
   あり；（ａ）ｉｌ内に一〇−ｅ−８−ｍ−８０１−ｈ又
   はＮＲ”（Ｒｌ”は．水素原子ＩＣ，〜，アルキルもし
   くはＣｌ〜４アルキル部分を有するアラル−’Ａ’ｆ−
   任意的に含んでおり，及び／又は｛ｈ｝１又は２以上の
   Ｃｌ〜４アルキル基により任意的に置換されているもの
   である； Ｖは．１１）直線状もしくは分岐したＣアルキル１〜ｉ であって次の基により置換されているもの＝（ａ》フ′
   エニル〔Ｃｌ〜．アルキル，ｃ．〜，シクロアルキル，
   Ｃ１〜３アルキル部分を有するフェニルアルキル，チェ
   ニル，フェニル（ｃ１〜４アルキル．ｃ１〜４アルコキ
   シもしくはフェニルにより任゛童であるが置換ざれてい
   てもよい），ベンゾイル（゛ｃアル１〜４ キル，Ｃ．〜４アルコキシ，ハロゲン，トリフルオロメ
   チルもしくはフェニルにより任意であるが置換されてい
   てもよい）又はＣ，〜，シクロアルヵノイルによって任
   意であるが置換されていてもよい），（ｂ）チェニル〔
   ０５〜，シクロアルキル又はフェニル（Ｃアルキル，ｃ
   ｌ〜，アルコキシモシくはハロゲンにより任意であるが
   置換されていてもよい）により任意であるが置換されて
   いてもよい〕又は（ｃ．ｌナフチルＥＣ，〜４アルキル
   モシくはＣ．〜４アルコキシにより任意であるが置換さ
   れていてもよい〕；あるいは（ＩＩシンナ冫ル（ｃｉｎ
   ａａｍｙｌ）（ベンゾイルによって置換されているのは
   任意である）である。 ２．％許請求の範囲第１項記載の化合物であって．Ｙが
   モルホリノ又はピペリジノであるもの。 ３．４＄許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物で
   あって，ＸがシスーＣＨ＝ＣＨ−であるもの。 ４．特許請求の範囲第１−３項のいずれか１項記載の化
   合物であって，ｆｌが２で，Ｗが−ＣＨ，ＣＨ，−又は
   −ＣＨ象ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ．一であるもの。 ５．４Ｉ許請求の範囲第１−４項のいずれか１］Ｊｍ記
   載の化合物であってＢｍがべ冫ジル基であってそのフエ
   ニル基がチェニル又はフエニルにより置換されているも
   のであり，さらに後者のフエニルが場合によってはＣ，
   〜４アルキルもしくはＣｌ〜４アルコキシにより置換さ
   れていてもよい化合物．６特許請求の範囲第１−５項の
   いずれか１１！記載の化合物であってＢｔが−ＯＣＨ＠
   ＯＣＯＣＨｓ−−ＯＣＨ１８Ｃ．Ｈ１．−０（Ｃｕｔ）
   ｍＮＨｃＯｃＨｓ−−ＯＣＨ，ＣＯＮＨ．，４−アセト
   アミドフエノキシもしくはアリルオキシであるもの。 ２％許請求の範囲第１項記載の化合物並びに生理学的ｋ
   許容されるその塩又は溶媒和物であって，８１が−ＯＣ
   Ｒ，００００｝１，，−ＯＣＲ，８０Ｈ．．−０（ＣＨ
   ，），ＮＨＣＯＣＨ，，−ＯＣＲ，ＣＯＮＨ，，４−，
   アセトアミドフエノキシ又はアリルオキシであり，Ｗが
   一〇Ｈ，ＣＨ！一であり， ■が２であり． ＸがシスーＣＨ＝ＣＨ−であり， Ｙが，式（１ｂ）の化合物にｔいてはモルホリノ又はビ
   ペリジノであり．また式（１ｍ）の化合物においてはビ
   ペリジノであり， Ｖがべ冫ジル？であってそのフエニル基がフエ二ル，ト
   リル又はメトキシフエニＪ目こより置換されているもの
   であるもの。 ８．特許請求の範囲第１−７項のいずれか１項記載の化
   合物であって，−（ＣＩ｛，）ｎＸＷＣＯＲ”基を支え
   ている炭素原子がＲ一配置ｋあるもの。 ９特許晴求の範囲第１〜８項のいずれか１項記載の化合
   物と．１又は２以上の薬学的担体とからなる薬学的組成
   物。 ＩＱ．特許請求の範囲第１項記載の化合物の製法であっ
   て ｌａ）Ｒ”が−ＯＨＩＩである対応化合物をエステル化
   するか．又はＷがタイプ（ｃｌの基であって人が−Ｓ−
   である化合物の製造においてＢＳが−８Ｈである対応化
   合物をハロゲン化物Ｒ”ＢＣＨＩＨａＪと反応させる； （ｈ）Ｘがアセチレン基である対応化合物を還元する： （ｃｌＲ”がアジドにより置換されたフエニルである対
   応化合物を還元してＢ＆がアミノｋより置換されたフエ
   ニルである化合物を製造する；（ｄｌＸが−ＣＨ．ＣＨ
   ，一である化合物の製造において．Ｘが一ＣＨ＝ＣＨ−
   である対応化合物に接触水添する； （ｅ）式（１ｂ）の化合物の製造において．式（４》の
   対応ヒドロキシ化合物を酸化する； ｌｆ）Ｒ’カ−ＯＣＨ！８ＣＨｌ”ｔ’ある式（１ｂ）
   の化合物の製造に詔いて１１が−ＯＲである式｛４｝の
   対応化合物を同時ｉこ酸化．エステル化する；又は（ｇ
   ｌ塩の製造において．式（１ａ）もしくは（１ｂ）の化
   合物を酸で処理するか，又はＢｌが一〇〇〇ｎ基を含む
   ときは塩基で処理する， ことからなる方法。