JP2022166291A - 免疫を再構成するための造血ニッチの再現 - Google Patents
免疫を再構成するための造血ニッチの再現 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022166291A JP2022166291A JP2022133258A JP2022133258A JP2022166291A JP 2022166291 A JP2022166291 A JP 2022166291A JP 2022133258 A JP2022133258 A JP 2022133258A JP 2022133258 A JP2022133258 A JP 2022133258A JP 2022166291 A JP2022166291 A JP 2022166291A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- factors
- bmp
- differentiation
- subject
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 title abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 117
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 101
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 abstract description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 90
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 abstract description 64
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 abstract description 62
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 abstract description 62
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 46
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 abstract description 42
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 40
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 abstract description 33
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 abstract description 33
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 abstract description 29
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 15
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 abstract description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 abstract description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 78
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 67
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 67
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 67
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 43
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 31
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 23
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 22
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 22
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 21
- -1 poly(acrylates) Polymers 0.000 description 21
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 19
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 19
- 239000000495 cryogel Substances 0.000 description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 17
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 15
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 15
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 12
- 102000005650 Notch Receptors Human genes 0.000 description 12
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 description 12
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 12
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 11
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 11
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 10
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 8
- 210000003738 lymphoid progenitor cell Anatomy 0.000 description 8
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 8
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 7
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 7
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 7
- 210000000603 stem cell niche Anatomy 0.000 description 7
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 6
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 6
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 5
- 108010049955 Bone Morphogenetic Protein 4 Proteins 0.000 description 5
- 108010049974 Bone Morphogenetic Protein 6 Proteins 0.000 description 5
- 108010049870 Bone Morphogenetic Protein 7 Proteins 0.000 description 5
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 5
- 102100022525 Bone morphogenetic protein 6 Human genes 0.000 description 5
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 5
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 102100035379 Growth/differentiation factor 5 Human genes 0.000 description 5
- 101710204282 Growth/differentiation factor 5 Proteins 0.000 description 5
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 5
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 5
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 5
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 5
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 5
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 5
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 5
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 5
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 5
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 5
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 5
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N safranin Chemical compound [Cl-].C=12C=C(N)C(C)=CC2=NC2=CC(C)=C(N)C=C2[N+]=1C1=CC=CC=C1 OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000994439 Danio rerio Protein jagged-1a Proteins 0.000 description 4
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 4
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 4
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100023181 Neurogenic locus notch homolog protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 108700037638 Neurogenic locus notch homolog protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100025246 Neurogenic locus notch homolog protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 108700037064 Neurogenic locus notch homolog protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 102100025247 Neurogenic locus notch homolog protein 3 Human genes 0.000 description 4
- 102100025254 Neurogenic locus notch homolog protein 4 Human genes 0.000 description 4
- 108010029756 Notch3 Receptor Proteins 0.000 description 4
- 108010029741 Notch4 Receptor Proteins 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- 102100032702 Protein jagged-1 Human genes 0.000 description 4
- 102100032733 Protein jagged-2 Human genes 0.000 description 4
- 101710170213 Protein jagged-2 Proteins 0.000 description 4
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 125000003011 styrenyl group Chemical class [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 3
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- QLIBJPGWWSHWBF-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCN QLIBJPGWWSHWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150084229 ATXN1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 2
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000135 megakaryocyte-erythroid progenitor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000083 poly(allylamine) Polymers 0.000 description 2
- 239000003361 porogen Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 201000003624 spinocerebellar ataxia type 1 Diseases 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282672 Ateles sp. Species 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000157302 Bison bison athabascae Species 0.000 description 1
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000030939 Bubalus bubalis Species 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271559 Dromaiidae Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000633778 Homo sapiens SLAM family member 5 Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000283923 Marmota monax Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102100029216 SLAM family member 5 Human genes 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271567 Struthioniformes Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229920001586 anionic polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000004836 anionic polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 241001233037 catfish Species 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 108700041286 delta Proteins 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M methacrylate group Chemical group C(C(=C)C)(=O)[O-] CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001400 myeloablative effect Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000005211 primary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0647—Haematopoietic stem cells; Uncommitted or multipotent progenitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/222—Gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/225—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/24—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
- A61L2300/414—Growth factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/426—Immunomodulating agents, i.e. cytokines, interleukins, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/45—Mixtures of two or more drugs, e.g. synergistic mixtures
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/18—Modification of implant surfaces in order to improve biocompatibility, cell growth, fixation of biomolecules, e.g. plasma treatment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/10—Growth factors
- C12N2501/155—Bone morphogenic proteins [BMP]; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone inducing factor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
- C12N2506/11—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from blood or immune system cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2533/00—Supports or coatings for cell culture, characterised by material
- C12N2533/70—Polysaccharides
- C12N2533/74—Alginate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
【課題】免疫を再構成するための造血ニッチの再現の提供。【解決手段】1種または複数種の細胞分化因子および1種または複数種の成長因子を含む足場材料(例えば、多孔性のアルギネートヒドロゲル足場)を用いて骨髄間質を再現する組成物および関連方法が開示される。そのような方法および組成物は、移植された細胞の生着を改善できるならびに造血幹細胞移植後のリンパ球の発生および適応免疫の再構成を選択的に駆動できる異所性の小結節または部位の形成を促進する。本発明は、例えば、多孔性の植え込み可能な足場材料、1種または複数種の成長因子および1種または複数種の分化因子ならびに任意選択で1種または複数種のホーミング因子を含む、組成物を提供する。【選択図】なし
Description
関連出願
本願は、2016年2月6日に出願された米国仮出願第62/292,288号の利益を主張し、その教示全体が本明細書に参照によって組み込まれる。
本願は、2016年2月6日に出願された米国仮出願第62/292,288号の利益を主張し、その教示全体が本明細書に参照によって組み込まれる。
政府援助
本発明は、国立衛生研究所によって授与された補助金番号NIH HL129903、NIH EB015498およびNIH EB014703、ならびに国立科学財団によって授与されたNSF1000099416のもとの政府援助により行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、国立衛生研究所によって授与された補助金番号NIH HL129903、NIH EB015498およびNIH EB014703、ならびに国立科学財団によって授与されたNSF1000099416のもとの政府援助により行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
発明の背景
造血幹細胞移植(HSCT)を受けた患者における長期間の免疫不全は、依然として、多発性骨髄腫および白血病などの生命を脅かす血液または骨髄の疾患を管理する際の最も重大な障害の1つである。移植の前に、レシピエントは、罹患細胞を破壊するために、コンディショニングの細胞傷害性放射線照射および化学療法レジメンを受ける。そのコンディショニングプロセスの副作用が、適応免疫系のTおよびB細胞が破壊された結果としての重度のリンパ球減少症である。深刻な移植後の免疫不全は、T細胞数およびB細胞数の激減ならびにそれらの多様性の低下を特徴とし、1~2年間持続し得る。免疫不全に関連する重度の日和見感染症(約30%)、がんの再発(急性骨髄性白血病の場合、>50%)および移植片対宿主病(GVHD)(約40%)が、HSCTを受けた患者における最も一般的な合併症であり、罹患および死亡の原因である。
造血幹細胞移植(HSCT)を受けた患者における長期間の免疫不全は、依然として、多発性骨髄腫および白血病などの生命を脅かす血液または骨髄の疾患を管理する際の最も重大な障害の1つである。移植の前に、レシピエントは、罹患細胞を破壊するために、コンディショニングの細胞傷害性放射線照射および化学療法レジメンを受ける。そのコンディショニングプロセスの副作用が、適応免疫系のTおよびB細胞が破壊された結果としての重度のリンパ球減少症である。深刻な移植後の免疫不全は、T細胞数およびB細胞数の激減ならびにそれらの多様性の低下を特徴とし、1~2年間持続し得る。免疫不全に関連する重度の日和見感染症(約30%)、がんの再発(急性骨髄性白血病の場合、>50%)および移植片対宿主病(GVHD)(約40%)が、HSCTを受けた患者における最も一般的な合併症であり、罹患および死亡の原因である。
HSCT後の免疫系の再構成を改善するために有用な新規の組成物および方法が必要とされている。HSCTに関連するリスクを低下させることおよび患者の転帰を改善することができる組成物および方法も必要とされている。
発明の要旨
被験体、例えば、幹細胞移植後の被験体の免疫系の再構成を補助するために有用な新規の組成物および関連する方法が、本明細書中に開示される。そのような組成物は、移植された幹細胞および前駆細胞の生着を高め、およびそれによって被験体の免疫系の再構成を補助するために、被験体に投与され得る。
被験体、例えば、幹細胞移植後の被験体の免疫系の再構成を補助するために有用な新規の組成物および関連する方法が、本明細書中に開示される。そのような組成物は、移植された幹細胞および前駆細胞の生着を高め、およびそれによって被験体の免疫系の再構成を補助するために、被験体に投与され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される組成物は、被験体に投与され得るかまたはその他の方法で被験体に植え込まれ得る(例えば、被験体のリンパ節のまたはリンパ節の周囲の1つまたはそれを超える部位の皮下に植え込まれ得る)1種または複数種の足場材料(例えば、多孔性の植え込み可能な足場材料)を含む。そのような組成物は、1種または複数種の成長因子、1種または複数種のホーミング因子および1種または複数種の分化因子をさらに含み得る。
ある特定の態様において、足場材料は、ヒドロゲル(例えば、クリオゲル(cryogel))であるかまたはそれを含む。ある特定の実施形態において、足場材料は、骨誘導性である。ある特定の実施形態において、足場材料は、アルギネート(例えば、陰イオン性アルギネート)を含む。いくつかの実施形態において、足場材料は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、PLGAポリマー、アルギネートおよびアルギネート誘導体、ポリカプロラクトン、リン酸カルシウム系材料、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、ヒアルロン酸、ラミニンリッチゲル、アガロース、天然多糖類および合成多糖類、ポリアミノ酸、ポリペプチド、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリホスファジン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(アリルアミン)(PAM)、ポリ(アクリレート)、改変スチレンポリマー、プルロニックポリオール、ポロキサマー(polyoxamers)、ポリ(ウロン酸)、ポリ(ビニルピロリドン)およびそれらの任意の組み合わせまたは共重合体からなる群より選択される。
本明細書中に開示される組成物および足場材料は、1種または複数種の成長因子を送達するための(例えば、インビボにおいて1種または複数種の成長因子を送達するための)キャリアまたはビヒクルとして有用である。組成物の投与後または植え込み後に、そのような組成物に含まれる1種または複数種の成長因子は、投与された足場材料上または投与された足場材料の周囲において組織(例えば、骨組織)の形成を促進し、それによって、小結節を形成する。ある特定の態様において、その成長因子の1種または複数種は、骨形成タンパク質(BMP)(例えば、BMP-2)を含む。例えば、その成長因子の1種または複数種は、BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7、BMP-12、BMP-14、TGF-β、IGF-1、FGF-2およびPDGFからなる群より選択され得る。いくつかの実施形態において、その成長因子の1種または複数種は、足場材料に被包され得る(例えば、被包されて、約7~14日間にわたって足場材料から放出され得る)。いくつかの実施形態において、成長因子のそのような1種または複数種(例えば、BMP-2)は、長期間(例えば、約7~30日間またはそれより長い期間、約17~18日間)にわたって足場材料から放出される。
本明細書中に開示される組成物および足場材料は、1種または複数種の分化因子のためのキャリアまたはビヒクルとしても働き得る。ある特定の態様において、企図される分化因子は、幹細胞または前駆細胞(例えば、移植されたHSC)から1種または複数種の所望の細胞型への分化を誘導または促進する。例えば、その分化因子の1種または複数種は、本明細書中に開示される組成物に組み込まれて、移植された幹細胞または前駆細胞からリンパ系細胞への分化を促進し得る。いくつかの実施形態において、その分化因子の1種または複数種は、Notch受容体に結合する(例えば、その分化因子の1種または複数種は、Notch-1、Notch-2、Notch-3およびNotch-4からなる群より選択されるNotch受容体に結合し得る)。ある特定の態様において、その分化因子の1種または複数種は、Delta様1、Delta様3、Delta様4、Jagged1およびJagged2からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、その分化因子の1種または複数種は、サイトカイン(例えば、インターロイキン-7(IL-7)およびインターロイキン-15(IL-15)からなる群より選択されるサイトカイン)を含む。いくつかの実施形態において、そのサイトカインの1種または複数種は、足場材料に被包され得る。ある特定の態様において、そのサイトカインの1種または複数種は、長期間(例えば、約7~30日間またはそれより長い期間、約17~18日間)にわたって足場材料から放出される。
ある特定の実施形態において、その分化因子の1種または複数種は、足場材料に共有結合的に結合されている。例えば、ある分化因子は、アルギネート足場材料から放出されるのではなく、アルギネート骨格に共有結合的に結合され、被験体に組成物を植え込んだ後に形成する小結節内に保持され得る。分化因子を足場材料に共有結合的に結合するかまたは連結することによって、そのような分化因子は、被験体に組成物を投与した後に形成する小結節内に保持され、ゆえに、本明細書中で企図されるような移植された幹細胞または前駆細胞の分化を促進するために利用可能である。ある特定の実施形態において、1種または複数種の分化因子は、N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)化学を利用して、足場材料に結合体化される。当該分野で公知の分化因子を共有結合的に結合するかまたは連結する任意の方法を用いてよく、それらの方法は、限定されない。“Bioconjugate Techniques Bioconjugate Techniques(Third Addition)”,Greg T.Hermanson,Academic,Greg T.Hermanson,Academic Press,2013 Press,2013を参照のこと。
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される組成物および足場材料は、1種または複数種のホーミング因子を含む。ある特定の態様において、本明細書中に開示される組成物にそのようなホーミング因子を含めることにより、移植された幹細胞および/または前駆細胞(例えば、HSC)の、植え込まれた組成物または小結節へのホーミングが促進される。ある特定の態様において、そのようなホーミング因子は、移植された幹細胞または前駆細胞(例えば、HSC)の、植え込まれた組成物または小結節への浸潤を促進する。いくつかの実施形態において、そのホーミング因子の1種または複数種は、幹細胞分化因子(SDF-1)を含む。ある特定の実施形態において、そのホーミング因子の1種または複数種は、上記材料に被包されている。ある特定の実施形態において、そのホーミング因子の1種または複数種は、長期間(例えば、約7~30日間またはそれより長い期間、約17~18日間)にわたって上記材料から放出される。
いくつかの実施形態において、約0.01nmol~1000nmol、約0.1nmol~100nmolまたは1nmol~約10nmolの1種または複数種の成長因子、1種または複数種のホーミング因子および1種または複数種の分化因子が、足場材料に結合体化される。
いくつかの実施形態において、本発明は、免疫系の再構成の補助または支援を必要とする被験体の免疫系の再構成を補助または支援する方法に関し、そのような方法は、投与された足場材料上または投与された足場材料の周囲において組織の形成を促進して小結節を形成する1種または複数種の成長因子;その小結節への移植された幹細胞または前駆細胞の浸潤を促進する1種または複数種のホーミング因子;および移植された幹細胞または前駆細胞からリンパ系細胞への分化を促進する1種または複数種の分化因子を含む足場材料を含む組成物をその被験体に投与することによって、その被験体の免疫系の再構成を補助するかまたは支援する工程を含む。いくつかの実施形態において、その被験体は、血液障害を処置するために細胞傷害性放射線照射(cytoxic radiation)および/または化学療法を受けたことがある。
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される本発明は、異所性造血幹細胞ニッチの形成を必要とする被験体において異所性造血幹細胞ニッチを形成する方法に関し、そのような方法は、投与された足場材料上または投与された足場材料の周囲において組織の形成を促進して小結節を形成する1種または複数種の成長因子;その小結節への移植された造血幹細胞の浸潤を促進する1種または複数種のホーミング因子;および移植された幹細胞または前駆細胞から1種または複数種のリンパ系細胞または骨髄系細胞への分化を促進する1種または複数種の分化因子を含む足場材料を含む組成物をその被験体に投与することによって、その被験体において異所性造血幹細胞ニッチを形成する工程を含む。
なおも他の実施形態において、本発明は、幹細胞ニッチにおける移植された造血幹細胞の生着の改善を必要とする被験体の、幹細胞ニッチにおける移植された造血幹細胞の生着を改善する方法に関し、その方法は、投与された足場材料上または投与された足場材料の周囲において組織の形成を促進して小結節を形成する1種または複数種の成長因子;その小結節への移植された造血幹細胞の浸潤を促進する1種または複数種のホーミング因子;および移植された幹細胞または前駆細胞から1種または複数種のリンパ系細胞または骨髄系細胞への分化を促進する1種または複数種の分化因子(例えば、CD4+、CD8+およびMac-1+/GR-1+リンパ系細胞または骨髄系細胞のうちの1種または複数種の)を含む足場材料を含む組成物をその被験体に投与することによって、その被験体の幹細胞ニッチにおける移植された造血幹細胞の生着を改善する工程を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される本発明は、生着すべき移植された幹細胞および前駆細胞のための部位の増加(例えば、1つまたはそれを超える部位の数または体積の増加)を必要とする被験体において、生着すべき移植された幹細胞および前駆細胞のための部位を増加させる方法に関し、そのような方法は、投与された足場材料上または投与された足場材料の周囲において組織の形成を促進して小結節を形成する1種または複数種の成長因子;その小結節への移植された幹細胞および前駆細胞の浸潤を促進する1種または複数種のホーミング因子;および移植された幹細胞および前駆細胞から1種または複数種のリンパ系細胞または骨髄系細胞(例えば、CD4+、CD8+およびMac-1+/GR-1+リンパ系細胞または骨髄系細胞のうちの1種または複数種)への分化を促進する1種または複数種の分化因子を含む足場材料を含む組成物をその被験体に投与することによって、その被験体において生着すべき移植された幹細胞および前駆細胞の部位を増加させる工程を含む。
ある特定の態様において、本発明の方法に従って使用するための企図される足場材料は、ヒドロゲル材料(例えば、クリオゲル材料)を含む。いくつかの実施形態において、足場材料は、アルギネート(例えば、陰イオン性アルギネートを含む足場材料)を含む。いくつかの実施形態において、足場材料は、骨誘導性である。ある特定の実施形態において、足場材料は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、PLGAポリマー、アルギネートおよびアルギネート誘導体、ポリカプロラクトン、リン酸カルシウム系材料、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、ヒアルロン酸、ラミニンリッチゲル、アガロース、天然多糖類および合成多糖類、ポリアミノ酸、ポリペプチド、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリホスファジン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(アリルアミン)(PAM)、ポリ(アクリレート)、改変スチレンポリマー、プルロニックポリオール、ポロキサマー、ポリ(ウロン酸)、ポリ(ビニルピロリドン)およびそれらの任意の組み合わせまたは共重合体からなる群より選択される。
本明細書中に開示される組成物および方法は、通常、被験体に組成物を投与する工程を企図する。ある特定の態様において、そのような投与工程は、組成物を被験体に植え込む工程を含む(例えば、組成物は皮下に植え込まれ得る)。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物は、幹細胞移植に先だって(例えば、幹細胞移植の約5日前、7日前、10日前、14日前、18日前、21日前、24日前、28日前、30日前、35日前、42日前またはそれより前)、被験体のリンパ節またはリンパ節の周囲の1つまたはそれを超える部位に皮下投与され得る。
前述の方法のいずれかに従って使用するための組成物は、1種または複数種の成長因子を含み得る。例えば、そのような成長因子(例えば、BMP-2)は、足場材料によって被包され得、投与された組成物においてまたはその周囲において、小結節(例えば、骨小結節)の形成を促進し得る。ある特定の態様において、その成長因子の1種または複数種は、骨形成タンパク質(BMP)を含む。いくつかの実施形態において、その成長因子の1種または複数種は、BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7、BMP-12およびBMP-14からなる群より選択される。ある特定の態様において、その成長因子の1種または複数種は、上記材料に被包されている。ある特定の態様において、その成長因子の1種または複数種は、長期間(例えば、約7~30日間またはそれより長い期間)にわたって上記材料から放出される。
前述の方法のいずれかに従って使用するための組成物は、1種または複数種の分化因子も含み得る。そのような分化因子は、インビボにおいて、移植された幹細胞および前駆細胞(例えば、移植されたHSC)の分化を促進するために使用され得る。例えば、いくつかの態様において、その分化因子の1種または複数種は、インビボにおいて、移植された幹細胞および前駆細胞(例えば、移植されたHSC)のリンパ球産生を促進する。
ある特定の態様において、その分化因子の1種または複数種は、Notch受容体に結合する組成物を含む。ある特定の態様において、Notch受容体は、Notch-1、Notch-2、Notch-3およびNotch-4からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、その分化因子の1種または複数種は、Delta様1、Delta様3、Delta様4、Jagged1およびJagged2からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、その分化因子の1種または複数種は、サイトカインを含む。例えば、その分化因子の1種または複数種は、IL7およびIL-15からなるサイトカインの群から選択され得る。
いくつかの実施形態において、その分化因子の1種または複数種(例えば、サイトカイン)は、上記材料に被包されている。いくつかの実施形態において、その分化因子の1種または複数種(例えば、サイトカイン)は、約7~30日間にわたって上記材料から放出される。あるいは、いくつかの実施形態において、その分化因子の1種または複数種は、上記材料に共有結合的に結合されている。
前述の方法のいずれかに従って使用するための組成物は、1種または複数種のホーミング因子も含み得る。いくつかの実施形態において、そのホーミング因子の1種または複数種は、幹細胞分化因子(SDF-1)を含む。ある特定の実施形態において、そのホーミング因子の1種または複数種は、上記材料に被包されている。いくつかの実施形態において、そのホーミング因子の1種または複数種は、約7~30日間にわたって上記材料から放出される。
本明細書中に開示される組成物および方法は、被験体(例えば、投与または植え込みを必要とする被験体)における投与または植え込みに適している。例えば、そのような組成物および方法は、幹細胞移植を受けたことがある被験体および/または免疫無防備状態の被験体の処置に有用であり得る。
本発明の上記で論じられたならびに他の多くの特徴および付随する利点は、以下の本発明の詳細な記載を参照することによってより理解されるようになる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
多孔性の植え込み可能な足場材料、1種または複数種の成長因子および1種または複数種の分化因子ならびに任意選択で1種または複数種のホーミング因子を含む、組成物。
(項目2)
前記材料が、ヒドロゲルである、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記材料が、アルギネートを含む、項目1~2に記載の組成物。
(項目4)
前記材料が、陰イオン性アルギネートを含む、項目1~3に記載の組成物。
(項目5)
前記材料が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、PLGAポリマー、アルギネートおよびアルギネート誘導体、ポリカプロラクトン、リン酸カルシウム系材料、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、ヒアルロン酸、ラミニンリッチゲル、アガロース、天然多糖類および合成多糖類、ポリアミノ酸、ポリペプチド、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリホスファジン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(アリルアミン)(PAM)、ポリ(アクリレート)、改変スチレンポリマー、プルロニックポリオール、ポロキサマー、ポリ(ウロン酸)、ポリ(ビニルピロリドン)およびそれらの任意の組み合わせまたは共重合体からなる群より選択される、項目1~2に記載の組成物。
(項目6)
前記成長因子の1種または複数種が、骨形成タンパク質(BMP)を含む、項目1~5に記載の組成物。
(項目7)
前記成長因子の1種または複数種が、BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7、BMP-12およびBMP-14からなる群より選択される、項目1~6に記載の組成物。
(項目8)
前記成長因子の1種または複数種が、BMP-2を含む、項目1~6に記載の組成物。(項目9)
前記成長因子の1種または複数種が、前記材料に被包されている、項目1~8に記載の組成物。
(項目10)
前記成長因子の1種または複数種が、約7~30日間にわたって前記材料から放出される、項目1~8に記載の組成物。
(項目11)
前記分化因子の1種または複数種が、Notch受容体に結合する、項目1~10に記載の組成物。
(項目12)
前記Notch受容体が、Notch-1、Notch-2、Notch-3およびNotch-4からなる群より選択される、項目11に記載の組成物。
(項目13)
前記分化因子の1種または複数種が、Delta様1、Delta様3、Delta様4、Jagged1およびJagged2からなる群より選択される、項目1~12に記載の組成物。
(項目14)
前記分化因子の1種または複数種が、前記材料に共有結合的に結合されているか、または該材料に共有結合的に結合されたつなぎ鎖に共有結合的に結合されている、項目1~13に記載の組成物。
(項目15)
前記分化因子の1種または複数種が、サイトカインを含む、項目1~14に記載の組成物。
(項目16)
前記サイトカインが、インターロイキン-7(IL-7)を含む、項目15に記載の組成物。
(項目17)
前記サイトカインが、前記材料に被包されている、項目15に記載の組成物。
(項目18)
前記サイトカインが、約7~30日間にわたって前記材料から放出される、項目1~17に記載の組成物。
(項目19)
前記ホーミング因子の1種または複数種が、幹細胞分化因子(SDF-1)を含む、項目1~18に記載の組成物。
(項目20)
前記ホーミング因子の1種または複数種が、前記材料に被包されている、項目1~19に記載の組成物。
(項目21)
前記ホーミング因子の1種または複数種が、約7~30日間にわたって前記材料から放出される、項目1~20に記載の組成物。
(項目22)
免疫系の再構成を必要とする被験体の免疫系の再構成を補助する方法であって、該方法は、
投与された足場材料上または投与された足場材料の周囲において組織の形成を促進して小結節を形成する1種または複数種の成長因子;
移植された幹細胞からリンパ系細胞への分化を促進する1種または複数種の分化因子;および任意選択で
該小結節への移植された幹細胞の浸潤を促進する1種または複数種のホーミング因子
を含む該足場材料を含む組成物を該被験体に投与することによって、
該被験体の該免疫系の再構成を補助する工程
を含む、方法。
(項目23)
異所性造血幹細胞ニッチの形成を必要とする被験体において異所性造血幹細胞ニッチを形成する方法であって、該方法は、
投与された足場材料上または投与された足場材料の周囲において組織の形成を促進して小結節を形成する1種または複数種の成長因子;
移植された幹細胞から1種または複数種のリンパ系細胞または骨髄系細胞への分化を促進する1種または複数種の分化因子;および任意選択で
該小結節への移植された造血幹細胞の浸潤を促進する1種または複数種のホーミング因子を含む該足場材料を含む組成物を該被験体に投与することによって、
該被験体において異所性造血幹細胞ニッチを形成する工程
を含む、方法。
(項目24)
幹細胞ニッチにおける移植された造血幹細胞の生着の改善を必要とする被験体の、幹細胞ニッチにおける移植された造血幹細胞の生着を改善する方法であって、該方法は、
投与された足場材料上または投与された足場材料の周囲において組織の形成を促進して小結節を形成する1種または複数種の成長因子;
移植された該幹細胞から1種または複数種のリンパ系細胞または骨髄系細胞への分化を促進する1種または複数種の分化因子;および任意選択で
該小結節への移植された該造血幹細胞の浸潤を促進する1種または複数種のホーミング因子
を含む該足場材料を含む組成物を該被験体に投与することによって、
該被験体の該幹細胞ニッチにおける移植された該造血幹細胞の生着を改善する工程
を含む、方法。
(項目25)
生着すべき移植された幹細胞のための部位の増加を必要とする被験体において、生着すべき移植された幹細胞のための部位を増加させる方法であって、該方法は、
投与された足場材料上または投与された足場材料の周囲において組織の形成を促進して小結節を形成する1種または複数種の成長因子;
移植された該幹細胞から1種または複数種のリンパ系細胞または骨髄系細胞への分化を促進する1種または複数種の分化因子;および任意選択で
該小結節への移植された該幹細胞の浸潤を促進する1種または複数種のホーミング因子
を含む該足場材料を含む組成物を該被験体に投与することによって、
該被験体において生着すべき移植された該幹細胞のための部位を増加させる工程
を含む、方法。
(項目26)
前記足場材料が、ヒドロゲル材料を含む、項目22~25に記載の方法。
(項目27)
前記足場材料が、アルギネートを含む、項目22~26に記載の方法。
(項目28)
前記足場材料が、陰イオン性アルギネートを含む、項目22~27に記載の方法。
(項目29)
前記足場材料が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、PLGAポリマー、アルギネートおよびアルギネート誘導体、ポリカプロラクトン、リン酸カルシウム系材料、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、ヒアルロン酸、ラミニンリッチゲル、アガロース、天然多糖類および合成多糖類、ポリアミノ酸、ポリペプチド、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリホスファジン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(アリルアミン)(PAM)、ポリ(アクリレート)、改変スチレンポリマー、プルロニックポリオール、ポロキサマー、ポリ(ウロン酸)、ポリ(ビニルピロリドン)およびそれらの任意の組み合わせまたは共重合体からなる群より選択される、項目22~25に記載の方法。
(項目30)
前記被験体への前記組成物の投与が、該被験体における該組成物の植え込みを含む、項目22~29に記載の方法。
(項目31)
前記組成物が、皮下に植え込まれる、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記成長因子の1種または複数種が、骨形成タンパク質(BMP)を含む、項目22~31に記載の方法。
(項目33)
前記成長因子の1種または複数種が、BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7、BMP-12およびBMP-14からなる群より選択される、項目22~32に記載の方法。
(項目34)
前記成長因子の1種または複数種が、BMP-2を含む、項目22~32に記載の方法。
(項目35)
前記成長因子の1種または複数種が、前記材料に被包されている、項目22~34に記載の方法。
(項目36)
前記成長因子の1種または複数種が、約7~30日間にわたって前記材料から放出される、項目22~35に記載の方法。
(項目37)
前記分化因子の1種または複数種が、Notch受容体に結合する組成物を含む、項目22~36に記載の方法。
(項目38)
前記Notch受容体が、Notch-1、Notch-2、Notch-3およびNotch-4からなる群より選択される、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記分化因子の1種または複数種が、Delta様1、Delta様3、Delta様4、Jagged1およびJagged2からなる群より選択される、項目22~38に記載の方法。
(項目40)
前記分化因子の1種または複数種が、前記材料に共有結合的に結合されているか、または該材料に共有結合的に結合されたつなぎ鎖に共有結合的に結合されている、項目22~39に記載の方法。
(項目41)
前記分化因子の1種または複数種が、サイトカインを含む、項目22~40に記載の方法。
(項目42)
前記サイトカインが、インターロイキン-7(IL-7)を含む、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記サイトカインが、前記材料に被包されている、項目22~42に記載の方法。
(項目44)
前記サイトカインが、約7~30日間にわたって前記材料から放出される、項目22~43に記載の方法。
(項目45)
前記ホーミング因子の1種または複数種が、幹細胞分化因子(SDF-1)を含む、項目22~44に記載の方法。
(項目46)
前記ホーミング因子の1種または複数種が、前記材料に被包されている、項目22~45に記載の方法。
(項目47)
前記ホーミング因子の1種または複数種が、約7~30日間にわたって前記材料から放出される、項目22~46に記載の方法。
(項目48)
前記分化因子の1種または複数種が、移植された前記幹細胞においてリンパ球産生を促進する、項目22~47に記載の方法。
(項目49)
前記被験体が、幹細胞移植を受けたことがある、項目22~48に記載の方法。
(項目50)
前記被験体が、免疫無防備状態である、項目22~49に記載の方法。
(項目51)
前記リンパ系細胞および骨髄系細胞の1種または複数種が、CD4+、CD8+およびMac-1+/GR-1+である、項目22~50に記載の方法。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
多孔性の植え込み可能な足場材料、1種または複数種の成長因子および1種または複数種の分化因子ならびに任意選択で1種または複数種のホーミング因子を含む、組成物。
(項目2)
前記材料が、ヒドロゲルである、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記材料が、アルギネートを含む、項目1~2に記載の組成物。
(項目4)
前記材料が、陰イオン性アルギネートを含む、項目1~3に記載の組成物。
(項目5)
前記材料が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、PLGAポリマー、アルギネートおよびアルギネート誘導体、ポリカプロラクトン、リン酸カルシウム系材料、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、ヒアルロン酸、ラミニンリッチゲル、アガロース、天然多糖類および合成多糖類、ポリアミノ酸、ポリペプチド、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリホスファジン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(アリルアミン)(PAM)、ポリ(アクリレート)、改変スチレンポリマー、プルロニックポリオール、ポロキサマー、ポリ(ウロン酸)、ポリ(ビニルピロリドン)およびそれらの任意の組み合わせまたは共重合体からなる群より選択される、項目1~2に記載の組成物。
(項目6)
前記成長因子の1種または複数種が、骨形成タンパク質(BMP)を含む、項目1~5に記載の組成物。
(項目7)
前記成長因子の1種または複数種が、BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7、BMP-12およびBMP-14からなる群より選択される、項目1~6に記載の組成物。
(項目8)
前記成長因子の1種または複数種が、BMP-2を含む、項目1~6に記載の組成物。(項目9)
前記成長因子の1種または複数種が、前記材料に被包されている、項目1~8に記載の組成物。
(項目10)
前記成長因子の1種または複数種が、約7~30日間にわたって前記材料から放出される、項目1~8に記載の組成物。
(項目11)
前記分化因子の1種または複数種が、Notch受容体に結合する、項目1~10に記載の組成物。
(項目12)
前記Notch受容体が、Notch-1、Notch-2、Notch-3およびNotch-4からなる群より選択される、項目11に記載の組成物。
(項目13)
前記分化因子の1種または複数種が、Delta様1、Delta様3、Delta様4、Jagged1およびJagged2からなる群より選択される、項目1~12に記載の組成物。
(項目14)
前記分化因子の1種または複数種が、前記材料に共有結合的に結合されているか、または該材料に共有結合的に結合されたつなぎ鎖に共有結合的に結合されている、項目1~13に記載の組成物。
(項目15)
前記分化因子の1種または複数種が、サイトカインを含む、項目1~14に記載の組成物。
(項目16)
前記サイトカインが、インターロイキン-7(IL-7)を含む、項目15に記載の組成物。
(項目17)
前記サイトカインが、前記材料に被包されている、項目15に記載の組成物。
(項目18)
前記サイトカインが、約7~30日間にわたって前記材料から放出される、項目1~17に記載の組成物。
(項目19)
前記ホーミング因子の1種または複数種が、幹細胞分化因子(SDF-1)を含む、項目1~18に記載の組成物。
(項目20)
前記ホーミング因子の1種または複数種が、前記材料に被包されている、項目1~19に記載の組成物。
(項目21)
前記ホーミング因子の1種または複数種が、約7~30日間にわたって前記材料から放出される、項目1~20に記載の組成物。
(項目22)
免疫系の再構成を必要とする被験体の免疫系の再構成を補助する方法であって、該方法は、
投与された足場材料上または投与された足場材料の周囲において組織の形成を促進して小結節を形成する1種または複数種の成長因子;
移植された幹細胞からリンパ系細胞への分化を促進する1種または複数種の分化因子;および任意選択で
該小結節への移植された幹細胞の浸潤を促進する1種または複数種のホーミング因子
を含む該足場材料を含む組成物を該被験体に投与することによって、
該被験体の該免疫系の再構成を補助する工程
を含む、方法。
(項目23)
異所性造血幹細胞ニッチの形成を必要とする被験体において異所性造血幹細胞ニッチを形成する方法であって、該方法は、
投与された足場材料上または投与された足場材料の周囲において組織の形成を促進して小結節を形成する1種または複数種の成長因子;
移植された幹細胞から1種または複数種のリンパ系細胞または骨髄系細胞への分化を促進する1種または複数種の分化因子;および任意選択で
該小結節への移植された造血幹細胞の浸潤を促進する1種または複数種のホーミング因子を含む該足場材料を含む組成物を該被験体に投与することによって、
該被験体において異所性造血幹細胞ニッチを形成する工程
を含む、方法。
(項目24)
幹細胞ニッチにおける移植された造血幹細胞の生着の改善を必要とする被験体の、幹細胞ニッチにおける移植された造血幹細胞の生着を改善する方法であって、該方法は、
投与された足場材料上または投与された足場材料の周囲において組織の形成を促進して小結節を形成する1種または複数種の成長因子;
移植された該幹細胞から1種または複数種のリンパ系細胞または骨髄系細胞への分化を促進する1種または複数種の分化因子;および任意選択で
該小結節への移植された該造血幹細胞の浸潤を促進する1種または複数種のホーミング因子
を含む該足場材料を含む組成物を該被験体に投与することによって、
該被験体の該幹細胞ニッチにおける移植された該造血幹細胞の生着を改善する工程
を含む、方法。
(項目25)
生着すべき移植された幹細胞のための部位の増加を必要とする被験体において、生着すべき移植された幹細胞のための部位を増加させる方法であって、該方法は、
投与された足場材料上または投与された足場材料の周囲において組織の形成を促進して小結節を形成する1種または複数種の成長因子;
移植された該幹細胞から1種または複数種のリンパ系細胞または骨髄系細胞への分化を促進する1種または複数種の分化因子;および任意選択で
該小結節への移植された該幹細胞の浸潤を促進する1種または複数種のホーミング因子
を含む該足場材料を含む組成物を該被験体に投与することによって、
該被験体において生着すべき移植された該幹細胞のための部位を増加させる工程
を含む、方法。
(項目26)
前記足場材料が、ヒドロゲル材料を含む、項目22~25に記載の方法。
(項目27)
前記足場材料が、アルギネートを含む、項目22~26に記載の方法。
(項目28)
前記足場材料が、陰イオン性アルギネートを含む、項目22~27に記載の方法。
(項目29)
前記足場材料が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、PLGAポリマー、アルギネートおよびアルギネート誘導体、ポリカプロラクトン、リン酸カルシウム系材料、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、ヒアルロン酸、ラミニンリッチゲル、アガロース、天然多糖類および合成多糖類、ポリアミノ酸、ポリペプチド、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリホスファジン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(アリルアミン)(PAM)、ポリ(アクリレート)、改変スチレンポリマー、プルロニックポリオール、ポロキサマー、ポリ(ウロン酸)、ポリ(ビニルピロリドン)およびそれらの任意の組み合わせまたは共重合体からなる群より選択される、項目22~25に記載の方法。
(項目30)
前記被験体への前記組成物の投与が、該被験体における該組成物の植え込みを含む、項目22~29に記載の方法。
(項目31)
前記組成物が、皮下に植え込まれる、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記成長因子の1種または複数種が、骨形成タンパク質(BMP)を含む、項目22~31に記載の方法。
(項目33)
前記成長因子の1種または複数種が、BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7、BMP-12およびBMP-14からなる群より選択される、項目22~32に記載の方法。
(項目34)
前記成長因子の1種または複数種が、BMP-2を含む、項目22~32に記載の方法。
(項目35)
前記成長因子の1種または複数種が、前記材料に被包されている、項目22~34に記載の方法。
(項目36)
前記成長因子の1種または複数種が、約7~30日間にわたって前記材料から放出される、項目22~35に記載の方法。
(項目37)
前記分化因子の1種または複数種が、Notch受容体に結合する組成物を含む、項目22~36に記載の方法。
(項目38)
前記Notch受容体が、Notch-1、Notch-2、Notch-3およびNotch-4からなる群より選択される、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記分化因子の1種または複数種が、Delta様1、Delta様3、Delta様4、Jagged1およびJagged2からなる群より選択される、項目22~38に記載の方法。
(項目40)
前記分化因子の1種または複数種が、前記材料に共有結合的に結合されているか、または該材料に共有結合的に結合されたつなぎ鎖に共有結合的に結合されている、項目22~39に記載の方法。
(項目41)
前記分化因子の1種または複数種が、サイトカインを含む、項目22~40に記載の方法。
(項目42)
前記サイトカインが、インターロイキン-7(IL-7)を含む、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記サイトカインが、前記材料に被包されている、項目22~42に記載の方法。
(項目44)
前記サイトカインが、約7~30日間にわたって前記材料から放出される、項目22~43に記載の方法。
(項目45)
前記ホーミング因子の1種または複数種が、幹細胞分化因子(SDF-1)を含む、項目22~44に記載の方法。
(項目46)
前記ホーミング因子の1種または複数種が、前記材料に被包されている、項目22~45に記載の方法。
(項目47)
前記ホーミング因子の1種または複数種が、約7~30日間にわたって前記材料から放出される、項目22~46に記載の方法。
(項目48)
前記分化因子の1種または複数種が、移植された前記幹細胞においてリンパ球産生を促進する、項目22~47に記載の方法。
(項目49)
前記被験体が、幹細胞移植を受けたことがある、項目22~48に記載の方法。
(項目50)
前記被験体が、免疫無防備状態である、項目22~49に記載の方法。
(項目51)
前記リンパ系細胞および骨髄系細胞の1種または複数種が、CD4+、CD8+およびMac-1+/GR-1+である、項目22~50に記載の方法。
特許または出願ファイルは、色つきで作成された少なくとも1つの図面を含む。色つきの図面を含むこの特許または特許出願公報のコピーは、要請および必要な料金の支払いに応じて、当局によって提供される。
発明の詳細な説明
造血幹細胞移植(HSCT)の後の基本的な課題は、自己免疫障害をもたらし得る過増殖反応を回避しながら新たな免疫学的応答を発生させることに関する。幹細胞レベルでは、骨髄ニッチに存在し、細胞および周辺のマトリックスを含む造血幹細胞(HSC)から、免疫系は生じる。骨髄は、リンパ系の発生の支援を通じた一次リンパ系器官としての役割に加えて、成熟した様々なリンパ系細胞型のための宿主として作用する。骨髄は、HSCの再生能およびHSCから免疫細胞への分化能に影響し、新しいT細胞およびB細胞のための前駆細胞集団を提供する。
造血幹細胞移植(HSCT)の後の基本的な課題は、自己免疫障害をもたらし得る過増殖反応を回避しながら新たな免疫学的応答を発生させることに関する。幹細胞レベルでは、骨髄ニッチに存在し、細胞および周辺のマトリックスを含む造血幹細胞(HSC)から、免疫系は生じる。骨髄は、リンパ系の発生の支援を通じた一次リンパ系器官としての役割に加えて、成熟した様々なリンパ系細胞型のための宿主として作用する。骨髄は、HSCの再生能およびHSCから免疫細胞への分化能に影響し、新しいT細胞およびB細胞のための前駆細胞集団を提供する。
造血幹細胞移植(HSCT)のコンディショニングプロセスは、骨髄ニッチを損ない、免疫系の再構成に直接影響するドナー細胞の生着を支援する能力を損なう。その結果として、移植レシピエントの免疫細胞の絶対数を一過性に増加させるために、時折、免疫調節性小分子、治療的タンパク質、および精製されたドナーT細胞の注入が用いられる;しかしながら、これらの方法は、ドナー細胞のクローン増殖および活性化に依拠し、TおよびB細胞レパートリーの多様性を回復させない。
内在性の骨髄とは対照的に、本発明は、概して、被験体(例えば、異所性の骨髄ニッチまたは小結節の発生を必要とする哺乳動物被験体)に本明細書中に開示される組成物を投与した後または植え込んだ後に形成する異所性の骨髄ニッチまたは小結節の発生に関わる組成物および方法に関する。例えば、ある特定の態様において、本発明は、多孔性の植え込み可能な足場材料、ならびにリンパ球産生を指定するおよび移植されたHSCからリンパ系細胞(CLP)への分化を促進する1種または複数種の分化因子を含む組成物に関し、それによって、被験体の免疫系の再構成を補助する。ゆえに、適切な抗原に対して免疫応答を開始できるナイーブ免疫細胞の内因性の発生によって、広範な長期にわたる免疫がもたらされる。
本明細書中に開示される組成物は、被験体に投与され得るかまたはその他の方法で植え込まれ得る1種または複数種の足場材料(例えば、多孔性の植え込み可能な足場材料)を含む。例えば、ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される組成物は、足場材料内に充填され得るかまたは足場材料によって被包され得る1種または複数種の成長因子を含み、それを被験体(例えば、免疫無防備状態の被験体)に投与した後、そのような組成物は、投与された足場材料上または投与された足場材料の周囲において組織(例えば、骨組織)の形成を促進して、異所性の骨髄ニッチとして機能する小結節を形成する。したがって、ある特定の態様において、本明細書中に開示される足場材料は、1種または複数種の成長因子、分化因子、ホーミング因子、サイトカイン、ケモカインおよび他の任意の作用物質のための送達ビヒクルを提供する。
ある特定の実施形態において、足場材料は、ポリマー(例えば、3次元ポリマー系)を含む。ある特定の実施形態において、足場材料は、骨誘導性である。ある特定の態様において、足場材料は、アルギネート(例えば、陰イオン性アルギネート)であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、足場材料は、ヒドロゲルの形態である。
いくつかの実施形態において、足場材料は、クリオゲルの形態である。クリオゲルは、クリオトロピック(cryotropic)ゲル化(またはクリオゲル化)の技法を用いて生成される高度に多孔性の互いにつながった構造を有する材料の1クラスである。クリオゲル化は、重合架橋反応が準凍結(quasi-frozen)反応溶液中で行われる技法である。マクロモノマー(macromoner)(例えば、MA-アルギネート)溶液の凍結中に、氷から排出されたマクロモノマーおよび開始剤系(例えば、APS/TEMED)が、氷晶間のチャネル内に集まり(concentrate)、その結果、上記反応がこ
れらの未凍結液体チャネル内でのみ生じる。重合の後、および氷の融解後、多孔性材料が生成される。そのミクロ構造は、形成された氷のネガティブレプリカである。氷晶は、ポロゲン(porogen)として作用する。ポアサイズは、クリオゲル化プロセスの温度を変更することによって調整される。例えば、クリオゲル化プロセスは、代表的には、溶液を-20℃で急速凍結することによって行われる。その温度を例えば-80℃に低下させると、より多くの氷晶が生じ、より小さいポアがもたらされる。いくつかの実施形態において、クリオゲルは、少なくともメタクリル化(MA)-アルギネートおよびMA-PEGの低温重合によって生成される。いくつかの実施形態において、クリオゲルは、少なくともMA-アルギネート、分化因子およびMA-PEGの低温重合によって生成される。いくつかの実施形態において、分化因子は、つなぎ鎖(例えば、PEG、PEG2k)およびMA基をさらに含む。いくつかの実施形態において、分化因子は、DLL4-PEG2k-MAである。いくつかの実施形態において、低温重合は、クリオゲルに被包されるべき作用物質の存在下において行われる。いくつかの実施形態において、その作用物質は、1種または複数種の成長因子、分化因子、ホーミング因子、サイトカインおよびケモカインである。いくつかの実施形態において、その作用物質は、BMP(例えば、BMP-2)である。
れらの未凍結液体チャネル内でのみ生じる。重合の後、および氷の融解後、多孔性材料が生成される。そのミクロ構造は、形成された氷のネガティブレプリカである。氷晶は、ポロゲン(porogen)として作用する。ポアサイズは、クリオゲル化プロセスの温度を変更することによって調整される。例えば、クリオゲル化プロセスは、代表的には、溶液を-20℃で急速凍結することによって行われる。その温度を例えば-80℃に低下させると、より多くの氷晶が生じ、より小さいポアがもたらされる。いくつかの実施形態において、クリオゲルは、少なくともメタクリル化(MA)-アルギネートおよびMA-PEGの低温重合によって生成される。いくつかの実施形態において、クリオゲルは、少なくともMA-アルギネート、分化因子およびMA-PEGの低温重合によって生成される。いくつかの実施形態において、分化因子は、つなぎ鎖(例えば、PEG、PEG2k)およびMA基をさらに含む。いくつかの実施形態において、分化因子は、DLL4-PEG2k-MAである。いくつかの実施形態において、低温重合は、クリオゲルに被包されるべき作用物質の存在下において行われる。いくつかの実施形態において、その作用物質は、1種または複数種の成長因子、分化因子、ホーミング因子、サイトカインおよびケモカインである。いくつかの実施形態において、その作用物質は、BMP(例えば、BMP-2)である。
クリオゲルは、少なくとも75%のポア、例えば、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%またはそれを超えるポアを含み得る。それらのポアは、互いにつながっている。それらのポアが互いにつながっていることにより、水(ならびに細胞および化合物などの他の組成物)がその構造を通過して出入りすることが可能になる。完全に水和した状態では、その組成物は、少なくとも90%の水(例えば、90~99%、少なくとも92%、95%、97%、99%またはそれを超える)水を含む。例えば、クリオゲルの体積の少なくとも90%(例えば、少なくとも92%、95%、97%、99%またはそれを超える)は、ポア内に含まれる液体(例えば、水)でできている。圧縮されたまたは脱水したヒドロゲルでは、その水の最大50%、60%、70%が非存在であり、例えば、クリオゲルは、25%未満(20%、15%、10%、5%またはそれ未満)の水を含む。
本発明のクリオゲルは、細胞が通過できるほど大きいポアを含み得る。例えば、クリオゲルは、直径が20~500μm、例えば、20~300μm、30~150μm、50~500μm、50~450μm、100~400μm、200~500μmのポアを含む。いくつかの場合において、水和したポアサイズは、1~500μm(例えば、10~400μm、20~300μm、50~250μm)である。
いくつかの実施形態において、クリオゲルは、アミノ、ビニル、アルデヒド、チオール、シラン、カルボキシル、アジド、アルキンからなる群より選択される官能基の付加によってさらに官能化される。あるいは、クリオゲルは、さらなる架橋剤(例えば、複数アームポリマー、塩、アルデヒドなど)の付加によってさらに官能化される。溶媒は、水性溶媒、特に酸性またはアルカリ性溶媒であり得る。水性溶媒は、水混和性溶媒(例えば、メタノール、エタノール、DMF、DMSO、アセトン、ジオキサンなど)を含み得る。いくつかの実施形態において、1種または複数種の官能基は、クリオゲル化の前に、クリオゲルの構成物(constitutent)(例えば、アルギネート、PEG)に付加される。低温架橋は、型の中で行われ、注入可能なクリオゲルは、分解可能であり得る。ポアサイズは、使用される主な溶媒を選択すること、ポロゲンを組み込むこと、適用される凍結温度および凍結速度、架橋条件(例えば、ポリマー濃度)、ならびに使用されるポリマーのタイプおよび分子量によって制御され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される足場材料および組成物は、被験体への投与または植え込みの前に、細胞を播種されていないか、またはその他の方法で細胞を充填されていない。あるいは、他の実施形態において、本明細書中に開示される足場材料および組成物は、被験体への投与または植え込みの前に、細胞(例えば、HSC)を播種されているか、またはその他の方法で細胞(例えば、HSC)を充填されている。なおも他の実施形態において、足場材料は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、PLGAポリマー、アルギネートおよびアルギネート誘導体、ポリカプロラクトン、リン酸カルシウム系材料、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、ヒアルロン酸、ラミニンリッチゲル、アガロース、天然多糖類および合成多糖類、ポリアミノ酸、ポリペプチド、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリホスファジン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(アリルアミン)(PAM)、ポリ(アクリレート)、改変スチレンポリマー、プルロニックポリオール、ポロキサマー、ポリ(ウロン酸)、ポリ(ビニルピロリドン)およびそれらの任意の組み合わせまたは共重合体からなる群より選択される。他の例示的な足場材料、組成物、ならびにそれらを使用および調製する方法は、米国特許公開第2008/0044900、2013/0331343、2015/0366956、2014/0112990、2014/0227327および2015/0359928(これらの全体が参照により本明細書中に援用される)に記載されている。
本明細書中に開示される足場材料は、例えば、そのような足場材料を骨誘導性にする化合物または賦形剤(例えば、リン酸カルシウム)を含むようにさらに改変され得る。同様に、その機械的特性に影響するために、化合物または賦形剤が足場材料に含められ得る。例えば、足場材料の機械的特性を調整するために、堅いポリカプロラクトン(PCL)および軟らかいポリエチレングリコール(PEG)などのポリマーが、アルギネートと組み合わせて使用され得る。
足場材料は、例えば、足場材料または組成物の投与または植え込みの際における、1種または複数種の成長因子、分化因子および/またはホーミング因子のインビボでの提示または放出を制御するために使用され得る。例えば、アルギネート骨格上でカルボン酸基を使用して、EDC/NHS化学を用いることにより、DLL-4を足場材料に結合体化してもよい。そのような1種または複数種の成長因子、分化因子および/またはホーミング因子の提示または放出は、これらの分子を足場材料内に被包するかまたは足場材料内もしくは足場材料上に連結すること(例えば、共有結合的に結合することまたは連結すること)(例えば、分子をアルギネート骨格に連結すること)によって達成され得る。そのような分子の空間的および時間的な提示は、これらの分子を連結するために用いられる化学反応を微調整することによって、ならびに足場材料の物理的特性および化学的特性を選択または変更することによって、正確に制御され得る。結果として、そのような足場材料は、その中に被包され得るかまたはそれに連結され得る1種または複数種の分子(例えば、成長因子)のインビボにおける送達および/または提示を制御するのに特に有用である。したがって、1種または複数種の成長因子、分化因子および/またはホーミング因子の選択に基づいて、足場材料からのそのような分子の放出は、インビボにおいて、移植された幹細胞および前駆細胞の挙動(例えば、増殖、遊走および/または分化)を達成するためおよび正確に制御するために最適化され得る。
ある特定の態様において、本明細書中に開示される組成物の投与または植え込みの後、そのような組成物に含められた1種または複数種の成長因子は、投与された組成物上または投与された組成物の周囲において組織(例えば、骨組織)の形成を促進し、それによって、異所性の骨髄ニッチとして機能する小結節を形成する。本明細書中で使用されるとき、用語「成長因子」とは、細胞増殖を引き起こすかもしくはその他の方法で促進する、任意の生物学的に活性な作用物質、ポリペプチド、ホルモン、サイトカイン、ケモカインまたは化合物のことを広く指し、ある特定の態様では、骨原性成長因子およびそれらのアナログを含む。例示的な成長因子としては、骨形成タンパク質(例えば、BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7、BMP-12およびBMP-14)が挙げられる。成長因子の1種または複数種は、足場材料に被包され得、長期間(例えば、約7~14日間)にわたって足場材料から放出され得る。成長因子の1種または複数種は、足場材料に被包され得、約1~50、5~25、10~20または17~18日間にわたって足場材料から放出され得る。いくつかの実施形態において、そのような1種または複数種の成長因子(例えば、BMP-2)は、植え込まれた組成物上または植え込まれた組成物の周囲において組織(例えば、骨組織)の形成を可能にして小結節を形成するのに十分な期間にわたって放出される。
本明細書中に開示される組成物は、1種または複数種の分化因子をさらに含む。本明細書中で使用されるとき、用語「分化因子」とは、細胞分化を促進する任意の分子のことを広く指す。例えば、幹細胞または前駆細胞から1種または複数種のリンパ系細胞への分化を促進する任意の分化因子。ある特定の態様において、分化因子は、1種または複数種の二次部位(例えば、胸腺および/またはリンパ節)への移植された細胞(例えば、HSC)の遊走を促進し、次に、その部位において、そのような細胞は成熟する。例えば、移植された幹細胞は、小結節にホーミングし得るかまたはその他の方法で小結節に浸潤し得、その小結節において、そのような細胞は、分化因子(例えば、DLL-2および/またはDLL-4などのNotchリガンド)と接触し、次いでさらに胸腺に遊走し、胸腺でT細胞に成熟する。ある特定の態様において、分化因子は、小結節内において、移植された細胞の分化および成熟を促進する。例えば、移植された幹細胞は、小結節にホーミングし得るかまたはその他の方法で小結節に浸潤し得、その小結節において、そのような細胞は、分化因子(例えば、IL-7またはIL-15)と接触し、次いでその小結節内で、成熟したB細胞に分化する。
ある特定の態様において、本明細書中に開示される分化因子は、例えば、本明細書中に開示される組成物の働きを最適化するために、必要に応じて、改変され得る。いくつかの実施形態において、DLL-1またはDLL-4のNotch結合ペプチドフラグメント(約2kDa)が、アルギネート足場材料のより多くの官能化を可能にするために、完全タンパク質(約70kDa)の代わりに使用され得る。いくつかの実施形態において、足場材料の効果をさらに高めるために、血管新生の血管内皮成長因子(VEGF)および/または走化性のSDF-1が組み込まれ得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物は、1種または複数種の「ホーミング因子」をさらに含み、この用語は、本明細書中に開示される組成物が投与されたまたは植え込まれたときに形成される小結節に、移植された幹細胞が遊走またはホーミングするのを促進する任意の組成物のことを広く指す。造血幹細胞は、被験体に注入された後、血流から骨髄に「ホーミングする」先天的能力を有するので、幹細胞移植は、大いに可能である。1種または複数種のホーミング因子を、本明細書中に開示される組成物を含む足場材料内に組み込むか、被包するかまたは繋ぎ留めることによって、移植された幹細胞(例えば、HSC)の小結節へのホーミングが増強する。例えば、本明細書中に開示される方法および組成物は、注入されたHSCが、移植の際にそのようなHSCが注入された組織(例えば、血液)から、小結節によって形成された異所性の骨髄ニッチにホーミングする能力を高める(例えば、増加させる)ために有用である。本明細書中で使用されるとき、用語「ホーミングする」および「ホーミング」は、移植された幹細胞(例えば、HSCまたは前駆細胞)が注入された第1の特定の組織または領域(例えば、血液)から、それらの細胞を必要としている第2の組織または領域(例えば、被験体に組成物を植え込んだ後に形成される小結節)に、それらの細胞が遊走するか、移動するか、またはその他の方法で集まることを意味する。内在性の幹細胞ニッチ内の様々な因子が、骨髄幹細胞ニッチへのHSCのホーミングを調節し、そのような因子の1種または複数種が、本明細書中に開示される組成物に組み込まれ得る。内在性骨髄内でのHSCの保持およびホーミングを促進するそのような因子の1つは、幹細胞分化因子(SDF-1)である。したがって、ある特定の態様において、本明細書中に開示される組成物は、移植された幹細胞の小結節へのホーミング、およびそのような小結節によって形成される異所性の骨髄ニッチにおけるそのような細胞のその後の生着を促進するSDF-1を含む。
本明細書中に開示される方法および組成物は、幹細胞移植(例えば、HSC移植)との関連において有用である。本明細書中で使用されるとき、用語「造血幹細胞」または「HSC」とは、造血系に分化できて、あらゆる血液細胞型(例えば、白血球および赤血球(骨髄系(例えば、単球およびマクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、赤血球、巨核球/血小板、樹状細胞)およびリンパ系(例えば、T細胞、B細胞、NK細胞)を含む))を生じることができる、幹細胞のことを指す。幹細胞は、複数の細胞型を形成する能力(多分化能)および自己複製する能力によって定義される。造血幹細胞は、例えば、細胞表面マーカー(例えば、CD34-、CD133+、CD48-、CD150+、CD244-、cKit+、Sca1+)によって、および系列マーカーを欠くこと(とりわけ、B220、CD3、CD4、CD8、Mac1、Gr1およびTer119が陰性であること)によって同定され得る。
本明細書中で使用されるとき、用語「前駆細胞」は、造血細胞系列に関係づけられていて、概して自己複製せず、造血系のいくつかの細胞型(例えば、顆粒球、単球、赤血球、巨核球、B細胞およびT細胞)(短期造血幹細胞(ST-HSC)、多分化能前駆細胞(MPP)、骨髄系共通前駆細胞(CMP)、顆粒球-単球前駆細胞(GMP)、巨核球-赤血球前駆細胞(MEP)および関係づけられたリンパ系前駆細胞(committed
lymphoid progenitor cells)(CLP)を含むがこれらに限定されない)に分化できる、多能性細胞を包含する。造血性前駆細胞の存在は、完全メチルセルロースアッセイ(complete methylcellulose assays)においてコロニー形成単位細胞(CFU-C)として機能的に判定され得るか、または当業者に公知のアッセイを用いた細胞表面マーカー(例えば、CD45-、CD34+、Ter119-、CD16/32、CD127、cKit、Sca1)の検出によって表現型的に判定され得る。
lymphoid progenitor cells)(CLP)を含むがこれらに限定されない)に分化できる、多能性細胞を包含する。造血性前駆細胞の存在は、完全メチルセルロースアッセイ(complete methylcellulose assays)においてコロニー形成単位細胞(CFU-C)として機能的に判定され得るか、または当業者に公知のアッセイを用いた細胞表面マーカー(例えば、CD45-、CD34+、Ter119-、CD16/32、CD127、cKit、Sca1)の検出によって表現型的に判定され得る。
本明細書中に開示される方法のある特定の態様は、投与された幹細胞が、本明細書中に開示される組成物をレシピエント被験体に投与した後に形成する小結節(例えば、骨小結節)の異所性の骨髄ニッチに生着するように、必要とする被験体に幹細胞を投与するかまたはその他の方法で移植することを含む。本明細書中で使用されるとき、造血幹細胞を含む幹細胞を「生着する」および造血幹細胞を含む幹細胞の「生着」は、幹細胞を動物の中に、例えば注射によって、留置することを意味し、ここで、その幹細胞は、インビボにおいて持続する。これは、幹細胞が、例えば進行中の免疫細胞および/または血液細胞の形成に寄与できることによって、容易に測定され得る。幹細胞移植の成功は、十分な量の移植された幹細胞が被験体の組織に生着する能力に依存するので、本明細書中に開示される組成物および方法は、そのような移植された幹細胞が生着し得る部位および組織の数または体積を増加させる。
本明細書中で使用されるとき、用語「投与する」とは、移植された幹細胞を小結節の異所性の骨髄ニッチに遊走またはホーミングさせる方法または経路によって、本明細書中に記載される組成物を被験体の中に留置すること(例えば、被験体へのそのような組成物の非経口的な留置または植え込み)を広く指す。ある特定の態様において、本明細書中に開示される組成物は、例えば、幹細胞移植を受ける前に、被験体の複数の部位に投与されるかまたは植え込まれる。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される組成物は、被験体のリンパ系の近くの部位(例えば、被験体の頸部、鼠径部および脇の下のうちの1つまたはそれを超える箇所の近位)に投与される。ある特定の態様において、本明細書中に開示される小結節は、被験体の免疫系の再構成の後、除去される(例えば、外科的切除によって)。
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される組成物および方法は、造血幹細胞および/または前駆細胞の移植が望ましい任意の障害、疾患、状態または合併症の処置に有用である。そのような障害の例としては、血液悪性腫瘍および非悪性の血液病が挙げられる。本明細書中に開示される組成物および方法は、T細胞およびB細胞の再構成にも有用であるので、免疫不全が関わる他の疾患(例えば、加齢性ワクチン障害、自己免疫障害(例えば、関節リウマチおよび糖尿病)、感染症など)に広く適用され得る。
本明細書中で使用されるとき、用語「被験体」は、任意のヒトまたは動物を意味する。ある特定の態様において、動物は、脊椎動物(例えば、霊長類、げっ歯類、家畜動物または狩猟動物)である。霊長類には、チンパンジー、カニクイザル(cynomologous monkey)、クモザルおよびマカク、例えば、アカゲザルが含まれる。げっ歯類には、マウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギおよびハムスターが含まれる。家畜動物および狩猟動物には、ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、スイギュウ、ネコ種、例えば、イエネコ、イヌ種、例えば、イヌ、キツネ、オオカミ、鳥類、例えば、ニワトリ、エミュー、ダチョウ、ならびに魚類、例えば、マス、ナマズおよびサケが含まれる。患者または被験体には、前述の任意のサブセット(例えば、上記のすべて)が含まれるが、1種または複数種の群または種(例えば、ヒト、霊長類またはげっ歯類)が除外される。ある特定の実施形態において、被験体は、哺乳動物(例えば、霊長類またはヒト)である。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマまたはウシであり、これらの例に限定されない。ヒト以外の哺乳動物は、例えば血液悪性腫瘍の動物モデルを表わす被験体として例えば有利に使用され得る。さらに、本明細書中に記載される方法は、家畜動物および/またはペットを処置するために使用され得る。被験体は、男性(雄)または女性(雌)であり得る。
ある特定の実施形態において、被験体は、ある状態、疾患または幹細胞障害に罹患しているまたはそれを有していると以前に診断されたまたはその他の方法で同定された被験体であり得る。特定の状態(例えば、幹細胞障害)に対する処置を「必要とする被験体」は、その状態を有する被験体、その状態を有すると診断された被験体、または所与の参照集団と比べてその状態を発症するリスクが高い被験体であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される処置方法は、血液悪性腫瘍と診断された被験体、血液悪性腫瘍を有すると疑われる被験体もしくは血液悪性腫瘍を発症するリスクがある被験体または免疫無防備状態である被験体を選択することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、非悪性の疾患、例えば、本明細書中に記載される非悪性の疾患と診断された被験体、非悪性の疾患を有すると疑われる被験体または非悪性の疾患を発症するリスクがある被験体を選択することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される方法は、内在性の前駆HSCからの、被験体の免疫系の再構成を加速させる。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される方法は、約1.5、1.6、1.7、1.8、1.9.2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、3または4桁またはそれを超えて、内在性の前駆HSCからの再構成を加速させる。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される方法は、内在性の前駆HSCからの再構成を2桁超、加速させる。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される方法は、移植された前駆HSCからの、被験体の免疫系の再構成を加速させる。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される方法は、移植された前駆HSCからの再構成を約1.5、1.6、1.7、1.8、1.9.2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、3もしくは4桁またはそれを超えて加速させる。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される方法は、移植された前駆HSCからの再構成を2桁超、加速させる。
本発明は、その適用において、明細書本文に記載された詳細または例証されたような詳細に限定されないことが理解されるべきである。本発明は、他の実施形態を包含し、様々な方法で実施することまたは行うことができる。また、本明細書中で使用される術語および用語は、説明する目的のものであって、限定と見なされるべきでないことが、理解されるべきである。
本発明のある特定の作用物質、化合物、組成物および方法を、ある特定の実施形態に従って具体的に説明してきたが、以下の実施例は、本発明の方法および組成物を単に例証するのに役立ち、それを限定すると意図されていない。
冠詞「a」および「an」は、本明細書において、明細書本文および特許請求の範囲において使用されるとき、それとは反対のことが明らかに示されない限り、複数の指示対象を含むと理解されるべきである。群メンバーのうちの1つ、1つより多く、またはすべてが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、それらの中に使用されているか、またはその他の方法でそれらに関係している場合、それとは反対のことが示されていないかまたはその他の方法で文脈から明らかでない限り、群のうちの1つまたは複数のメンバーの間に「または」を含む特許請求の範囲または明細書本文は満たされると見なされる。本発明は、その群のうちの正確に1つのメンバーが、所与の生成物もしくはプロセスに存在しているか、所与の生成物もしくはプロセスにおいて使用されているか、またはその他の方法で所与の生成物もしくはプロセスに関わっている実施形態を含む。本発明は、1つより多い群メンバーまたはすべての群メンバーが、所与の生成物もしくはプロセスに存在しているか、所与の生成物もしくはプロセスにおいて使用されているか、またはその他の方法で所与の生成物もしくはプロセスに関わっている実施形態も含む。さらに、列挙される請求項の1つまたは複数からの1つまたはそれを超える制限するもの(limitations)、エレ
メント、節、記述用語などが、別段示されないかまたは矛盾もしくは不一致が生じることが当業者にとって明らかでない限り、同じ基本請求項(または、関連する、任意の他の請求項)に従属する別の請求項に導入される、あらゆるバリエーション、組み合わせおよび並べ替えを本発明は包含すると理解されるべきである。エレメントが、リストとして(例えば、マーカッシュ群または同様の形式で)示される場合、それらのエレメントの各サブグループも開示されること、および任意のエレメント(複数可)がその群から取り除かれ得ることが理解されるべきである。一般に、本発明または本発明の態様が、特定のエレメント、特徴などを含むと言及される場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様は、そのようなエレメント、特徴などからなるか、または本質的になることが理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、どの場合においても、本明細書中の非常に多くの語で具体的に示されていない。具体的な除外が明細書本文に列挙されているかどうかに関係なく、本発明の任意の実施形態または態様が特許請求の範囲から明示的に除外され得ることも理解されるべきである。発明の背景を記載するためおよびその実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書中で参照される刊行物および他の参考資料が、参照により本明細書に援用される。
メント、節、記述用語などが、別段示されないかまたは矛盾もしくは不一致が生じることが当業者にとって明らかでない限り、同じ基本請求項(または、関連する、任意の他の請求項)に従属する別の請求項に導入される、あらゆるバリエーション、組み合わせおよび並べ替えを本発明は包含すると理解されるべきである。エレメントが、リストとして(例えば、マーカッシュ群または同様の形式で)示される場合、それらのエレメントの各サブグループも開示されること、および任意のエレメント(複数可)がその群から取り除かれ得ることが理解されるべきである。一般に、本発明または本発明の態様が、特定のエレメント、特徴などを含むと言及される場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様は、そのようなエレメント、特徴などからなるか、または本質的になることが理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、どの場合においても、本明細書中の非常に多くの語で具体的に示されていない。具体的な除外が明細書本文に列挙されているかどうかに関係なく、本発明の任意の実施形態または態様が特許請求の範囲から明示的に除外され得ることも理解されるべきである。発明の背景を記載するためおよびその実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書中で参照される刊行物および他の参考資料が、参照により本明細書に援用される。
実施例1-骨小結節の形成を誘導するための合成材料
本発明者らは、図2A~2Eに示されているように、骨小結節を生み出すために、カチオン性の強力な骨形成成長因子である骨形成タンパク質(BMP-2)を組み込むために適合された天然のアニオン性多糖であるアルギネートをヒドロゲル足場材料として使用した。マウスへのインビボでの皮下注射後1~2週間以内に機能的で活性な骨小結節を生み出すという目標で、そのアルギネートからのBMP-2成長因子の充填および放出挙動を最適化した(例えば、放出を制御するために、アルギネートの総注入量および架橋密度)。
本発明者らは、図2A~2Eに示されているように、骨小結節を生み出すために、カチオン性の強力な骨形成成長因子である骨形成タンパク質(BMP-2)を組み込むために適合された天然のアニオン性多糖であるアルギネートをヒドロゲル足場材料として使用した。マウスへのインビボでの皮下注射後1~2週間以内に機能的で活性な骨小結節を生み出すという目標で、そのアルギネートからのBMP-2成長因子の充填および放出挙動を最適化した(例えば、放出を制御するために、アルギネートの総注入量および架橋密度)。
T細胞とB細胞の両方が、特定のタイプのHSC前駆細胞であるリンパ系共通前駆細胞(CLP)から生じる。骨髄内において、Notch経路は、リンパ球の特定にとって重要である。Notchリガンドであるdelta様リガンド1または4(DLL-1/4)に曝露されたCLPは、胸腺に輸送され、T細胞に分化する。インターロイキン-7(IL-7)に曝露された骨髄中のCLPは、B細胞に分化する。異所性の骨髄にホーミングした移植されたHSCのリンパ球分化を特定するために、本発明者らは、異所性の骨髄内にNotchリガンドDLL-4を組み込む効果を評価した。アルギネート骨格上でカルボン酸基を用いて、EDC/NHS化学を使用することにより、HSCのT細胞分化を指示することを目指してDLL-4を結合体化した。
成長因子BMP-2および分化因子DLL-4を含むヒドロゲルのインビトロ分化能を、推定造血性幹細胞および前駆細胞であるLin-c-kit+Sca-1+(LKS)細胞を用いて試験した。本発明者らは、CD4+およびCD8+T細胞への分化についてアッセイし、DLL-4を組み込む種々のストラテジーを比較した(図3A)。DLL-4の結合体化および繋ぎ留めが生物学的活性にとって必要であることが観察された。次いで、本発明者らは、致死線量以下で照射されたマウスにおいて、最も性能が良いゲルのサブセットを試験したところ、図3Bに示されるように、未処置群と比べてTおよびB細胞の産生速度の上昇を観察した。
前述の研究に加えて、本発明者らは、細胞集団を判定するために、得られた異所性の骨髄小結節をホモジナイズし、切片にする。HSCの走化性に対する間質細胞由来因子-1(SDF-1)のレベルも測定し、異所性の骨髄小結節の血管分布および細胞充実性の組織学的評価を健康な骨髄と比較する。本発明者らは、ある範囲のモル比(例えば、10-9~10-6)にわたってDLL-4をアルギネート骨格に結合体化することによってその系をさらに最適化する。さらに、骨髄においてもっぱらB細胞の発生を駆動するために、本発明者らは、少なくとも1週間にわたる可溶性IL-7の持続的放出を目標に、DLL-4の代わりに可溶性IL-7をある範囲の用量(100~500ng)にわたってヒドロゲルに組み込む。リンパ系前駆細胞が、分化し、成熟し、骨髄、末梢リンパ系器官、血液および脾臓を通って遊走する場合、フローサイトメトリーを用いて、それらのリンパ系前駆細胞を追跡する。
実施例2-HSTC後のリンパ球再構成および免疫レパートリーの特徴づけ
ナイーブT細胞およびB細胞は、それぞれ細胞媒介性免疫および体液性免疫を介した、未知の病原体に対する持続的な応答にとって不可欠である。HSCT後のドナー細胞に由来するナイーブリンパ球の再構成を調べた。骨髄をドナーマウスから回収し、TおよびB細胞を枯渇させた(>95%)骨髄を、致死線量を照射されたコンジェニックレシピエントマウスに移植し、図4Aに示されているように、TおよびB細胞の再構成を追跡した。CD3+細胞のT細胞受容体(TCR)を配列決定すること、ならびにTCR遺伝子の可変(V)および連結(J)セグメントの頻度および分布を調べることによって、図4Bに示されているように、TCRの多様性を決定した。
ナイーブT細胞およびB細胞は、それぞれ細胞媒介性免疫および体液性免疫を介した、未知の病原体に対する持続的な応答にとって不可欠である。HSCT後のドナー細胞に由来するナイーブリンパ球の再構成を調べた。骨髄をドナーマウスから回収し、TおよびB細胞を枯渇させた(>95%)骨髄を、致死線量を照射されたコンジェニックレシピエントマウスに移植し、図4Aに示されているように、TおよびB細胞の再構成を追跡した。CD3+細胞のT細胞受容体(TCR)を配列決定すること、ならびにTCR遺伝子の可変(V)および連結(J)セグメントの頻度および分布を調べることによって、図4Bに示されているように、TCRの多様性を決定した。
本発明者らは、クリニックで行われている移植操作を模倣し、全骨髄、または骨髄から精製されたLKS細胞を用いて調べる。移植される細胞とともに、実施例1に記載された研究から同定された最も性能が良いヒドロゲル足場材料を試験する。フローサイトメトリーおよび全血球算定を用いて、造血性コンパートメントにおけるT細胞およびB細胞を解析する。さらに、本発明者らは、T細胞受容体切除サークル(TREC)アッセイを使用して、胸腺からのナイーブT細胞の産生量を測定し、ナイーブCD3+CD4+/CD8+CD62Lhi集団を評価する。同様に、本発明者らは、骨髄中のナイーブB細胞(B220+CD40+CD84+)の再構成およびB細胞受容体レパートリーを評価する。
実施例3 DLL-4、SDF-1およびBMP-2を含むマクロ多孔性ヒドロゲル
UPアルギン酸ナトリウム(ProNova Biomedical)をメタクリレート基で官能化して、メタクリル化アルギネート(methacrylated alginate)(MA-A
lg)を調製した。1~10nmolのdelta様リガンド-4(DLL-4,R&D
systems)を、EDC-NHSカップリングを用いてMA-Algに結合体化した。MA-アルギネートおよび4アームメタクリル化ポリエチレングリコール(MA-PEG)の、低温酸化還元によって誘導されるフリーラジカル重合によって、注射可能なマクロ多孔性ヒドロゲルを合成して、2.5wt%ヒドロゲルを調製した。骨形成タンパク質-2(BMP-2,R&D systems)および幹細胞分化因子-1(SDF-1,R&D systems)をその混合物に加えた後、低温重合を行った。骨髄から単離されたLin-c-kit+Sca-1+(LKS)細胞からCD4+およびCD8+T細胞への分化を用いて、DLL-4の生物活性を評価した。C57BL/6マウスにおける致死線量以下および致死線量の照射を用いて、それぞれ免疫不全および骨髄破壊的移植のコンディショニングを模倣した。CD45.2+マウス系統に移植を行い、コンジェニックCD45.1+B6.SJLマウスからのドナー由来細胞についてモニターした。ヒドロゲルを皮下に注射し、骨小結節の発生および関連する造血性ニッチ環境を、それぞれマイクロ-コンピュータ断層撮影法(μCT)および組織学的検査を用いてモニターした。末梢血における免疫細胞の回復を、FACS解析を用いて定期的にモニターした。T細胞受容体(TCR)の配列決定を用いて、T細胞レパートリーの多様性を決定した。
UPアルギン酸ナトリウム(ProNova Biomedical)をメタクリレート基で官能化して、メタクリル化アルギネート(methacrylated alginate)(MA-A
lg)を調製した。1~10nmolのdelta様リガンド-4(DLL-4,R&D
systems)を、EDC-NHSカップリングを用いてMA-Algに結合体化した。MA-アルギネートおよび4アームメタクリル化ポリエチレングリコール(MA-PEG)の、低温酸化還元によって誘導されるフリーラジカル重合によって、注射可能なマクロ多孔性ヒドロゲルを合成して、2.5wt%ヒドロゲルを調製した。骨形成タンパク質-2(BMP-2,R&D systems)および幹細胞分化因子-1(SDF-1,R&D systems)をその混合物に加えた後、低温重合を行った。骨髄から単離されたLin-c-kit+Sca-1+(LKS)細胞からCD4+およびCD8+T細胞への分化を用いて、DLL-4の生物活性を評価した。C57BL/6マウスにおける致死線量以下および致死線量の照射を用いて、それぞれ免疫不全および骨髄破壊的移植のコンディショニングを模倣した。CD45.2+マウス系統に移植を行い、コンジェニックCD45.1+B6.SJLマウスからのドナー由来細胞についてモニターした。ヒドロゲルを皮下に注射し、骨小結節の発生および関連する造血性ニッチ環境を、それぞれマイクロ-コンピュータ断層撮影法(μCT)および組織学的検査を用いてモニターした。末梢血における免疫細胞の回復を、FACS解析を用いて定期的にモニターした。T細胞受容体(TCR)の配列決定を用いて、T細胞レパートリーの多様性を決定した。
MA-Alg/MA-PEGヒドロゲルにおいて、DLL-4は、足場に繋ぎ留められたままだったのに対して、BMP-2およびSDF-1は、2.5週間にわたって共放出した。インビトロでは、ヒドロゲルに繋ぎ留められたDLL-4は、Lin-c-kit+Sca-1+(LKS)細胞をナイーブCD4+およびCD8+細胞に分化させ、これは、TCPS上に吸収された天然のDLL-4に匹敵した。インビボでは、足場は、マウスにおいて、皮下の骨小結節の形成を誘導した。注射されたヒドロゲルの組織学的解析から、注射後2週間以内に、リンパ系前駆細胞が集合した骨髄を伴う骨小結節の形成が明らかになった。致死線量以下を照射されたマウスでは、BMP-2/DLL-4ヒドロゲルは、内在性の前駆HSCをリクルートし、内在性の前駆HSCのリンパ球分化を駆動することによって、3週間以内にTリンパ球およびBリンパ球の再構成を2桁超、加速させた。致死線量を照射され、移植されたマウスでは、ヒドロゲルは、移植された前駆HSCの生着のための優先的な部位として働き、TおよびB細胞への分化を誘導した。適応免疫系の回復は、致死線量以下を照射されたマウスの傾向と同様の傾向を示した。ヒドロゲルによって媒介された適格なT前駆細胞プール(T-competent progenitor pool)の拡大に
よって、移植されたマウスの胸腺の産生量が増加し、この拡大は、ナイーブT細胞プールの増加に対応した。TCRの配列決定は、TCR遺伝子の可変(V)および連結(J)セグメントの組換えによって測定される、ヒドロゲルによって媒介されたT細胞レパートリーの頻度および多様性の増加を明らかにした。
よって、移植されたマウスの胸腺の産生量が増加し、この拡大は、ナイーブT細胞プールの増加に対応した。TCRの配列決定は、TCR遺伝子の可変(V)および連結(J)セグメントの組換えによって測定される、ヒドロゲルによって媒介されたT細胞レパートリーの頻度および多様性の増加を明らかにした。
結果は、生物学的キューを含むプログラム可能なバイオマテリアルが、骨髄間質の局面を再現できることを示している。ドナー細胞の生着に利用可能な部位を増加させること、およびリンパ球産生のためのキューを提供することによって、HSCTの後の適応免疫の再構成を加速させることができる。これにより、HSCTに関連する免疫学的合併症を潜在的に減少させることができ、血液学的障害の処置を改善することができる。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662292288P | 2016-02-06 | 2016-02-06 | |
US62/292,288 | 2016-02-06 | ||
JP2018537510A JP7138864B2 (ja) | 2016-02-06 | 2017-02-06 | 免疫を再構成するための造血ニッチの再現 |
PCT/US2017/016729 WO2017136837A1 (en) | 2016-02-06 | 2017-02-06 | Recapitulating the hematopoietic niche to reconstitute immunity |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018537510A Division JP7138864B2 (ja) | 2016-02-06 | 2017-02-06 | 免疫を再構成するための造血ニッチの再現 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022166291A true JP2022166291A (ja) | 2022-11-01 |
Family
ID=59500268
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018537510A Active JP7138864B2 (ja) | 2016-02-06 | 2017-02-06 | 免疫を再構成するための造血ニッチの再現 |
JP2022133258A Pending JP2022166291A (ja) | 2016-02-06 | 2022-08-24 | 免疫を再構成するための造血ニッチの再現 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018537510A Active JP7138864B2 (ja) | 2016-02-06 | 2017-02-06 | 免疫を再構成するための造血ニッチの再現 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11752238B2 (ja) |
EP (1) | EP3411475A4 (ja) |
JP (2) | JP7138864B2 (ja) |
CN (3) | CN115531609A (ja) |
WO (1) | WO2017136837A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8067237B2 (en) | 2005-12-13 | 2011-11-29 | President And Fellows Of Harvard College | Scaffolds for cell transplantation |
AU2011311904B2 (en) | 2010-10-06 | 2016-02-25 | President And Fellows Of Harvard College | Injectable, pore-forming hydrogels for materials-based cell therapies |
PL2838515T3 (pl) | 2012-04-16 | 2020-06-29 | President And Fellows Of Harvard College | Kompozycje mezoporowatego krzemu do modulowania odpowiedzi odpornościowych |
CN107073090A (zh) | 2014-04-30 | 2017-08-18 | 哈佛学院董事会 | 结合的疫苗装置和杀死癌细胞的方法 |
WO2016123573A1 (en) | 2015-01-30 | 2016-08-04 | President And Fellows Of Harvard College | Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy |
US11150242B2 (en) | 2015-04-10 | 2021-10-19 | President And Fellows Of Harvard College | Immune cell trapping devices and methods for making and using the same |
EP3411475A4 (en) | 2016-02-06 | 2019-09-11 | President and Fellows of Harvard College | REGENERATION OF THE HEMATOPOIETIC NICHE TO RECONSTITUTE IMMUNITY |
AU2017295704B2 (en) | 2016-07-13 | 2023-07-13 | President And Fellows Of Harvard College | Antigen-presenting cell-mimetic scaffolds and methods for making and using the same |
WO2020131582A1 (en) * | 2018-12-17 | 2020-06-25 | President And Fellows Of Harvard College | Bioengineered scaffolds for modulation of immune system and the uses thereof |
CN111494711B (zh) * | 2019-01-31 | 2023-06-23 | 华东理工大学 | 干细胞发生器产生的干细胞用于治疗造血损伤 |
EP4034148A1 (en) * | 2019-09-23 | 2022-08-03 | President and Fellows of Harvard College | Biomaterial-based antigen free vaccine and the use thereof |
WO2021110908A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) | Device and process for tissue-engineering and regenerative medicine |
Family Cites Families (278)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5091513A (en) | 1987-05-21 | 1992-02-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
US5132405A (en) | 1987-05-21 | 1992-07-21 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
US6352694B1 (en) | 1994-06-03 | 2002-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells |
GB9206504D0 (en) | 1992-03-25 | 1992-05-06 | Jevco Ltd | Heteromorphic sponges as wound implants |
WO1995016464A1 (en) | 1993-12-14 | 1995-06-22 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Controlled release of pharmaceutically active substances for immunotherapy |
US5538733A (en) | 1994-07-07 | 1996-07-23 | Willmar Poultry Company, Inc. | Method of priming an immune response in a one-day old animal |
US6429199B1 (en) | 1994-07-15 | 2002-08-06 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules for activating dendritic cells |
ATE420171T1 (de) | 1994-07-15 | 2009-01-15 | Univ Iowa Res Found | Immunomodulatorische oligonukleotide |
US5625048A (en) | 1994-11-10 | 1997-04-29 | The Regents Of The University Of California | Modified green fluorescent proteins |
US6329499B1 (en) | 1994-11-18 | 2001-12-11 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for treatment of multiple sclerosis using peptide analogues of human myelin basic protein |
US6251396B1 (en) | 1994-11-18 | 2001-06-26 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for treatment of multiple sclerosis using peptide analogs of human myelin basic protein |
CA2249354A1 (en) | 1996-03-28 | 1997-10-02 | Genitrix, L.L.C. | Opsonin-enhanced cells, and methods of modulating an immune response to an antigen |
IL118376A0 (en) | 1996-05-22 | 1996-09-12 | Univ Ben Gurion | Polysaccharide sponges for cell culture and transplantation |
AU3214797A (en) | 1996-05-28 | 1998-01-05 | Regents Of The University Of Michigan, The | Engineering oral tissues |
US6124128A (en) | 1996-08-16 | 2000-09-26 | The Regents Of The University Of California | Long wavelength engineered fluorescent proteins |
ES2317657T3 (es) | 1996-09-19 | 2009-04-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Polimeros que contienen polisacaridos tales como alginatos o alginatos modificados. |
US5863551A (en) | 1996-10-16 | 1999-01-26 | Organogel Canada Ltee | Implantable polymer hydrogel for therapeutic uses |
GB2318577B (en) | 1996-10-28 | 2000-02-02 | Johnson & Johnson Medical | Solvent dried polysaccharide sponges |
GB2323282B (en) | 1997-03-17 | 2001-03-07 | Bristol Myers Squibb Co | Improvements relating to hygiene and medical products |
CA2285329A1 (en) | 1997-03-31 | 1998-10-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Open pore biodegradable matrices and process for making them |
AU738334B2 (en) | 1997-05-30 | 2001-09-13 | Osteobiologics, Inc. | Fiber-reinforced, porous, biodegradable implant device |
EP1008351B1 (en) | 1997-08-21 | 2006-11-15 | Takara Bio Inc. | Carcinostatic agents |
HU222543B1 (hu) | 1998-02-23 | 2003-08-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Biológiai úton lebomlani képes emlékező polimerek |
BR9908466A (pt) | 1998-03-02 | 2000-12-05 | Applied Vaccine Technologies C | Proceso para modular a resposta imune, em um mamìfero, a um antìgeno, dispositivo inplantável para modular uma resposta imune a um antìgeno, e, processos para obter células imunes de um mamìfero, para imunização de um mamìfero com um antìgeno, para a produção de hibridomas produzindo anticorpos monoclonais humanos contra um antìgeno pré-selecionado, para transfectar células imunes de um mamìfero com material genético, e para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição causada por uma resposta imune |
WO1999051259A2 (en) | 1998-04-03 | 1999-10-14 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for stimulating the immune system using immunotherapeutic oligonucleotides and cytokines |
CA2330104A1 (en) | 1998-04-09 | 1999-10-21 | Charlotte-Mecklenberg Hospital Authority | Creation of three-dimensional tissues |
US7427602B1 (en) | 1998-05-13 | 2008-09-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Sustained DNA delivery from structural matrices |
US7244714B1 (en) | 1998-06-12 | 2007-07-17 | Aradigm Corporation | Methods of delivering aerosolized polynucleotides to the respiratory tract |
FR2780730B1 (fr) | 1998-07-01 | 2000-10-13 | Corneal Ind | Compositions biphasiques injectables, notamment utiles en chirurgies reparatrice et esthetique |
MXPA01001041A (es) | 1998-07-30 | 2002-06-04 | El Gobierno De Los Estados Uni | La timosina beta4 promueve la curacion de heridas. |
US20030235557A1 (en) | 1998-09-30 | 2003-12-25 | Corixa Corporation | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy |
EP1374908A3 (en) | 1998-10-09 | 2004-03-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Polymer-drug conjugates comprising hydrazide linkers |
PL201482B1 (pl) | 1998-10-16 | 2009-04-30 | Smithkline Beecham Biolog | Sposoby wytwarzania kompozycji szczepionki oraz kompozycja szczepionki |
GB9823897D0 (en) | 1998-11-02 | 1998-12-30 | Imp College Innovations Ltd | Immunotherapeutic methods and molecules |
US7109003B2 (en) | 1998-12-23 | 2006-09-19 | Abgenix, Inc. | Methods for expressing and recovering human monoclonal antibodies to CTLA-4 |
US6974698B1 (en) | 1999-01-15 | 2005-12-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods for delivering biologically active molecules into cells |
WO2000050006A2 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Chiron Corporation | Microemulsions with adsorbed macromoelecules and microparticles |
US6767928B1 (en) | 1999-03-19 | 2004-07-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Mineralization and biological modification of biomaterial surfaces |
DE60003006T2 (de) | 1999-03-19 | 2004-04-01 | The Regents Of The University Of Michigan Technology Management Wolverine Tower, Ann Arbor | Mineralisierung und zelluläre strukturierung von biomaterialoberflächen |
PT1163019E (pt) | 1999-03-25 | 2007-12-06 | Metabolix Inc | Dispositivos médicos e aplicações de polímeros de poli-hidroxialcanoato |
EP1169378A4 (en) | 1999-04-09 | 2004-06-02 | Univ Michigan | PREPARATION OF PRODUCTS BASED ON HYDROGEL |
US6306424B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-10-23 | Ethicon, Inc. | Foam composite for the repair or regeneration of tissue |
AU782297B2 (en) | 1999-06-30 | 2005-07-14 | Ethicon Inc. | Porous tissue scaffoldings for the repair or regeneration of tissue |
US8084258B2 (en) | 1999-07-12 | 2011-12-27 | University Of Basel | Manipulation of tissue of organ type using the notch pathway |
CN1378445B (zh) | 1999-08-06 | 2013-02-06 | 得克萨斯系统大学评议会 | 药物释放生物可降解纤维植入物 |
US7015205B1 (en) | 1999-10-18 | 2006-03-21 | St. Vincent's Hospital And Medical Center Of New York | Melanoma vaccine and methods of making and using same |
AU1622801A (en) | 1999-11-18 | 2001-05-30 | Regents Of The University Of Michigan, The | Sustained drug delivery from structural matrices |
US6682754B2 (en) | 1999-11-24 | 2004-01-27 | Willmar Poultry Company, Inc. | Ovo delivery of an immunogen containing implant |
US6790840B1 (en) | 1999-11-26 | 2004-09-14 | The Regents Of The University Of Michigan | Reversibly cross-linked hydrogels |
WO2002009650A2 (en) | 2000-07-31 | 2002-02-07 | New York Medical College | Methods and compositions for the repair and/or regeneration of damaged myocardium |
JP2004507237A (ja) | 2000-08-21 | 2004-03-11 | ライスユニバーシティ | マトリクスタンパク質の産生を促進する組織工学足場 |
DE60142691D1 (de) | 2000-09-09 | 2010-09-09 | Univ New York State Res Found | Verfahren und zusammensetzungen zur isolierung von metastatischen krebszellen und anwendung zur messung des metastatischen potentials eines krebses |
US6748954B2 (en) | 2000-10-27 | 2004-06-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Drug release from polymer matrices through mechanical stimulation |
AU2002212739A1 (en) | 2000-11-14 | 2002-05-27 | Osteogenesis Co., Ltd. | Compositions for forming bone or periodontium and injections for forming bone orperiodontium |
AU2002218154A1 (en) | 2000-11-27 | 2002-06-03 | Jens Christian Jensenius | Collectins as adjuvants |
US8554940B2 (en) | 2001-01-19 | 2013-10-08 | Single Touch Interactive, Inc. | System and method for routing media |
EP1392351A2 (en) | 2001-01-24 | 2004-03-03 | Schering Corporation | Chemokines as adjuvants of immune response |
US7029697B2 (en) | 2001-02-14 | 2006-04-18 | Northwestern University | Controlled surface-associated delivery of genes and oligonucleotides |
CA2439400A1 (en) | 2001-02-26 | 2002-09-06 | The Regents Of The University Of California | Non-oligomerizing tandem fluorescent proteins |
US20020131953A1 (en) | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Ut Southwestern Medical Center | In situ langerhans cell vaccine |
JP2002263981A (ja) | 2001-03-14 | 2002-09-17 | Murata Mach Ltd | 板材吸着持ち上げ装置の吸着制御装置 |
US6656488B2 (en) | 2001-04-11 | 2003-12-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Bioabsorbable bag containing bioabsorbable materials of different bioabsorption rates for tissue engineering |
US20030082806A1 (en) | 2001-04-27 | 2003-05-01 | Xcyte Therapies, Inc. | Maturation of antigen-presenting cells using activated T cells |
US20030118630A1 (en) | 2001-12-07 | 2003-06-26 | Anthony Cerami | Immune modulation device for use in animals |
KR20030096381A (ko) | 2001-05-11 | 2003-12-24 | 오쏘-맥네일 파머슈티칼 인코퍼레이티드 | 동물에 사용하기 위한 면역 조절장치 |
WO2002101385A1 (en) | 2001-06-13 | 2002-12-19 | Massachusetts Institute Of Technology | In vivo bioreactors |
US7297343B2 (en) | 2001-07-31 | 2007-11-20 | Biosurface Engineering Technologies, Inc. | Bioactive medical films |
WO2003020884A2 (en) | 2001-08-14 | 2003-03-13 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Method for rapid generation of mature dendritic cells |
CA2412012C (en) | 2001-11-20 | 2011-08-02 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Resorbable extracellular matrix containing collagen i and collagen ii for reconstruction of cartilage |
AU2002361902A1 (en) | 2001-12-31 | 2003-07-24 | Ares Medical, Inc. | Hemostatic compositions and methods for controlling bleeding |
US7575759B2 (en) | 2002-01-02 | 2009-08-18 | The Regents Of The University Of Michigan | Tissue engineering scaffolds |
US20050220773A1 (en) | 2002-02-19 | 2005-10-06 | Toshimasa Uemura | Implant containing cells having growhfactor gene transferred thereinto |
US20080233181A1 (en) | 2002-04-12 | 2008-09-25 | Nagy Jon O | Nanoparticle adjuvants for sub-unit vaccines |
US6811777B2 (en) | 2002-04-13 | 2004-11-02 | Allan Mishra | Compositions and minimally invasive methods for treating incomplete connective tissue repair |
WO2003089642A1 (en) | 2002-04-22 | 2003-10-30 | Bioniche Life Sciences Inc. | Oligonucleotide compositions and their use for the modulation of immune responses |
US6960617B2 (en) | 2002-04-22 | 2005-11-01 | Purdue Research Foundation | Hydrogels having enhanced elasticity and mechanical strength properties |
WO2003096972A2 (en) | 2002-05-13 | 2003-11-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Angiogenesis and cardiac tissue engineering with peptide hydrogels and related compositions and methods of use thereof |
AUPS312602A0 (en) | 2002-06-21 | 2002-07-18 | James Cook University | Organ arrest, protection, preservation and recovery |
US7332160B2 (en) | 2002-07-12 | 2008-02-19 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device and method for tissue removal and repair |
CN103951745A (zh) | 2002-09-12 | 2014-07-30 | 肿瘤疗法科学股份有限公司 | Kdr肽和包括该肽的疫苗 |
US20040136968A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-15 | Verigen Ag | Autologous cells on a support matrix for tissue repair |
US20040063206A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-04-01 | Rowley Jon A. | Programmable scaffold and method for making and using the same |
WO2004030706A2 (en) | 2002-10-01 | 2004-04-15 | Law Peter K | Bioactive implants |
JP2004159849A (ja) | 2002-11-12 | 2004-06-10 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 細胞接着性生体吸収材料、人工血管およびそれらの製造方法 |
ATE514713T1 (de) | 2002-12-23 | 2011-07-15 | Wyeth Llc | Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung |
US8940292B2 (en) | 2003-01-28 | 2015-01-27 | Wake Forest University Health Sciences | Enhancement of angiogenesis to grafts using cells engineered to produce growth factors |
SE0301109D0 (sv) | 2003-04-14 | 2003-04-14 | Mallen Huang | Nucleotide vaccine composition |
KR101180896B1 (ko) | 2003-05-05 | 2012-09-07 | 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 | 주사용 가교결합된 폴리머 제제 및 그의 용도 |
EP1475434A1 (en) | 2003-05-09 | 2004-11-10 | Oncoscience AG | Method for storing tumor cells |
JP2007528848A (ja) | 2003-07-09 | 2007-10-18 | ヴァックスデザイン・コーポレーション | ワクチン接種ノードを用いるプログラムされた免疫応答 |
US20060264380A1 (en) | 2003-07-21 | 2006-11-23 | Mats Hellstrom | Compounds and Methods for Promoting Angiogenesis |
GB0317999D0 (en) | 2003-07-31 | 2003-09-03 | Univ Liege | Improvements in or relating to drug delivery systems |
WO2005026318A2 (en) | 2003-07-31 | 2005-03-24 | Endacea, Inc. | Methods and compositions for producing antigenic responses |
CA2535857A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Hydrogel porogens for fabricating biodegradable scaffolds |
EP2481422A3 (en) | 2003-09-03 | 2013-04-03 | Dendritherapeutics, Inc. | Multiplex vaccines |
GB0321615D0 (en) | 2003-09-15 | 2003-10-15 | Glaxo Group Ltd | Improvements in vaccination |
US9050352B2 (en) | 2003-10-16 | 2015-06-09 | Stephen John Ralph | Immunomodulating compositions and uses therefor |
EP1689289B1 (en) | 2003-11-07 | 2016-12-21 | Carnegie Mellon University | Robot for minimally invasive interventions |
CA2448995A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-12 | James Keenan | Device and method for attracting diseased cells and foreign substances |
JP2005160669A (ja) | 2003-12-02 | 2005-06-23 | Olympus Corp | 生体組織補填体の製造方法 |
US20080279812A1 (en) | 2003-12-05 | 2008-11-13 | Norwood Immunology, Ltd. | Disease Prevention and Vaccination Prior to Thymic Reactivation |
JP2005170816A (ja) | 2003-12-09 | 2005-06-30 | Naoki Ishiguro | 軟骨修復用材料、およびその製造方法 |
JP2005168760A (ja) | 2003-12-10 | 2005-06-30 | Gunze Ltd | 再生医療用支持体、血管再生用支持体、神経再生用支持体及び治療方法 |
WO2005072088A2 (en) | 2003-12-11 | 2005-08-11 | Sciperio, Inc. | Immunotherapy compositions, method of making and method of use thereof |
US11395865B2 (en) | 2004-02-09 | 2022-07-26 | DePuy Synthes Products, Inc. | Scaffolds with viable tissue |
US7192693B2 (en) | 2004-02-24 | 2007-03-20 | University Of Washington | Methods for photopatterning hydrogels |
CA2560058C (en) | 2004-03-15 | 2011-10-18 | David K.R. Karaolis | A method for inhibiting cancer cell proliferation or increasing cancer cell apoptosis |
AU2005237588B2 (en) | 2004-04-28 | 2010-07-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Artificial immune system: methods for making and use |
CA2567789A1 (en) | 2004-06-08 | 2006-08-03 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Abasic oligonucleotide as carrier platform for antigen and immunostimulatory agonist and antagonist |
US8080245B2 (en) | 2004-08-04 | 2011-12-20 | University Of Massachusetts | Anti-pathogen immunoadhesins |
JP2008511336A (ja) | 2004-09-01 | 2008-04-17 | アメリカ合衆国 | 免疫原性が増加したアデノウイルスベクターをインビボで用いる方法 |
US7235592B2 (en) | 2004-10-12 | 2007-06-26 | Zimmer Gmbh | PVA hydrogel |
EP1799232B1 (en) | 2004-10-12 | 2015-10-07 | FMC Biopolymer AS | Self-gelling alginate systems and uses thereof |
US7999161B2 (en) | 2005-01-22 | 2011-08-16 | Alexander Oraevsky | Laser-activated nanothermolysis of cells |
US7569850B2 (en) | 2005-01-24 | 2009-08-04 | Lawrence Livermore National Security, Llc | Lipid bilayers on nano-templates |
EP1877000B1 (en) | 2005-03-23 | 2012-10-17 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Photocrosslinkable oligo(poly (ethylene glycol) fumarate) hydrogels for cell and drug delivery |
WO2006105278A2 (en) | 2005-03-29 | 2006-10-05 | The Regents Of The University Of California | Controlling stem cell destiny destiny with tunable network |
EP1712238A1 (en) | 2005-04-11 | 2006-10-18 | Institut Gustave Roussy | Anthracyclin induced immunogenic dead or dying cells composition |
US8828433B2 (en) | 2005-04-19 | 2014-09-09 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Hydrogel bioscaffoldings and biomedical device coatings |
US20070003595A1 (en) | 2005-04-19 | 2007-01-04 | Shaopeng Wang | Three dimensional micro-environments and methods of making and using same |
US7976852B2 (en) | 2005-04-26 | 2011-07-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Compositions and methods for cancer immunotherapy |
WO2006119619A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Replicor Inc. | Oligonucleotides inhibiting cell proliferation |
ITPI20050071A1 (it) | 2005-06-20 | 2006-12-21 | Giuseppe Calvosa | Composizione biocompatibile per la sostituzione/rigenerazione di tessuti |
US7645742B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-01-12 | Advocare International, L.P. | Composition for enhancing cellular energy |
CN1302050C (zh) | 2005-07-07 | 2007-02-28 | 复旦大学 | 一种互穿网络聚合物超多孔水凝胶及其制备方法和应用 |
WO2007022188A2 (en) * | 2005-08-15 | 2007-02-22 | New York Society For The Relief Of The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery | A porous non-biodegradable hydrogel admixed with a chemoattractant for tissue replacement |
BRPI0503817A (pt) | 2005-09-12 | 2007-05-15 | Cristalia Prod Quimicos Farm | complexo imunogênico formado por antìgenos vacinais encapsulados por sìlica mesoporosa nanoestruturada |
PT1926813T (pt) | 2005-09-23 | 2016-09-06 | Consejo Superior Investigacion | Populações de células que têm atividade imunorreguladora, método para isolamento e usos |
WO2007041190A2 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | The University Of Iowa Research Foundation | Polymer-based delivery system for immunotherapy of cancer |
JP2009511034A (ja) | 2005-10-12 | 2009-03-19 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | 免疫異常を治療するための方法および組成物 |
US8029575B2 (en) | 2005-10-25 | 2011-10-04 | Globus Medical, Inc. | Porous and nonporous materials for tissue grafting and repair |
US20070116680A1 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-24 | Rensselaer Polytechnic Institute | Stem cells within gel microenvironments |
EP3097924B1 (en) | 2005-11-29 | 2020-01-08 | Intrexon Actobiotics NV | Induction of mucosal tolerance to gliadin |
KR100687281B1 (ko) | 2005-11-30 | 2007-02-27 | 한국과학기술연구원 | 생리 활성 물질이 결합된 조직 재생용 주입형 온도 감응성플루로닉 유도체 하이드로겔 및 이의 제조 방법 |
CA2631677C (en) | 2005-12-01 | 2014-08-12 | Pronai Therapeutics, Inc. | Amphoteric liposome formulation |
US8067237B2 (en) | 2005-12-13 | 2011-11-29 | President And Fellows Of Harvard College | Scaffolds for cell transplantation |
AU2014200405B2 (en) * | 2005-12-13 | 2015-09-03 | President And Fellows Of Harvard College | Scaffolds for cell transplantation |
AU2015264807A1 (en) | 2005-12-13 | 2015-12-17 | President And Fellows Of Harvard College | Scaffolds for Cell Transplantation |
AU2006326271B2 (en) | 2005-12-14 | 2011-02-24 | Scil Technology Gmbh | A moldable biomaterial for bone regeneration |
EP1806395A1 (en) | 2006-01-06 | 2007-07-11 | Stichting Sanquin Bloedvoorziening | Maturation of dendritic cells |
US7615556B2 (en) | 2006-01-27 | 2009-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US20070178159A1 (en) | 2006-01-30 | 2007-08-02 | Alza Corporation | In-Situ Forming Porous Scaffold |
WO2007089870A2 (en) | 2006-01-31 | 2007-08-09 | Medivas, Llc | Vaccine delivery compositions and methods of use |
US20100015709A1 (en) | 2006-02-10 | 2010-01-21 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulating Stem Cell Differentiation By Controlling 2D and 3D Matrix Elasticity |
US20070190646A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulating stem cell differentiation by controlling matrix elasticity |
US20090041825A1 (en) * | 2006-02-10 | 2009-02-12 | Kotov Nicholas A | Cell culture well-plates having inverted colloidal crystal scaffolds |
EP1988938A4 (en) | 2006-02-27 | 2011-09-28 | Agency Science Tech & Res | HARDENABLE BONE CEMENT |
US9456860B2 (en) | 2006-03-14 | 2016-10-04 | Kci Licensing, Inc. | Bioresorbable foaming tissue dressing |
GB0605521D0 (en) | 2006-03-18 | 2006-04-26 | Isis Innovation | Adjuvant |
US20090297579A1 (en) | 2006-06-01 | 2009-12-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Control of Cells and Cell Multipotentiality in Three Dimensional Matrices |
WO2007146319A2 (en) | 2006-06-13 | 2007-12-21 | Symphony Medical, Inc. | Methods and apparatus for using polymer-based beads and hydrogels for cardiac applications |
US20070298067A1 (en) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Control release drug coating for medical devices |
US8318912B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-11-27 | Augmenta Biologicals, Llc | Targeted immune conjugate comprising an antibody to glycophorin A and a M2e peptide |
US8535719B2 (en) | 2006-07-07 | 2013-09-17 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Biohybrid elastomeric scaffolds and methods of use thereof |
US7993918B2 (en) | 2006-08-04 | 2011-08-09 | Anthrogenesis Corporation | Tumor suppression using placental stem cells |
KR100802139B1 (ko) | 2006-08-08 | 2008-02-11 | 한국생명공학연구원 | 자성 나노입자를 함유하는 골드 나노케이지 |
KR100818708B1 (ko) | 2006-08-18 | 2008-04-01 | 주식회사 하이닉스반도체 | 표면 세정을 포함하는 반도체소자 제조방법 |
ITMI20061726A1 (it) | 2006-09-11 | 2008-03-12 | Fidia Farmaceutici | Derivati crosslinkati a base di acido ialuronico reticolato via click chemistry |
AU2007297611B2 (en) | 2006-09-21 | 2013-02-07 | Purdue Research Foundation | Collagen preparation and method of isolation |
JP2010505883A (ja) | 2006-10-12 | 2010-02-25 | ザ ユニバーシティー オブ クイーンズランド | 免疫応答を調節するための組成物および方法 |
CA2663774C (en) | 2006-11-09 | 2016-02-02 | Kci Licensing Inc. | Porous bioresorbable dressing conformable to a wound and methods of making same |
US8709464B2 (en) | 2007-01-10 | 2014-04-29 | The Regents Of The University Of Michigan | Porous objects having immobilized encapsulated biomolecules |
DK2131856T3 (da) | 2007-03-07 | 2014-12-15 | Uti Limited Partnership | Sammensætninger og fremgangsmåder til forebyggelsen og behandlingen af autoimmune tilstande |
WO2008114149A2 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Id Biomedical Corporation Of Quebec | Chimeric antigens |
WO2008118392A2 (en) | 2007-03-22 | 2008-10-02 | The Regents Of The University Of California | Synthetic cell platforms and methods of use thereof |
EP1975230A1 (en) | 2007-03-30 | 2008-10-01 | Capsulution Nanoscience AG | Method for forming glucose sensing micro-particles, use of micro-particles, and kit |
WO2008131074A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-30 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of toll-like receptor-9 agonists, toll-like receptor-4 antagonists, and/or nuclear oligomerization domain-2 agonists for the treatment or prevention of toll-like receptor-4-associated disorders |
BRPI0812205A2 (pt) | 2007-06-05 | 2014-11-25 | Novartis Ag | Indução de fenótipo tolerogênico em células dendríticas maduras |
JP2010531138A (ja) | 2007-06-13 | 2010-09-24 | ラ ホヤ インスティテュート フォア アラージー アンド イムノロジー | 制御性t細胞ならびに同製造および使用方法 |
US9770535B2 (en) | 2007-06-21 | 2017-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Scaffolds for cell collection or elimination |
JP5780759B2 (ja) | 2007-06-29 | 2015-09-16 | 真理 船木 | 幹細胞の進展の調節における柔らかいゲル系 |
US20090123467A1 (en) | 2007-07-31 | 2009-05-14 | The Johns Hopkins University | Polypeptide-Nucleic Acid Conjugate for Immunoprophylaxis or Immunotherapy for Neoplastic or Infectious Disorders |
GB0716264D0 (en) | 2007-08-21 | 2007-09-26 | Isis Innovation | Bilayers |
US20090192079A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-07-30 | Genzyme Corporation | Prolonged delivery of heparin-binding growth factors from heparin-derivatized collagen |
CN104529711B (zh) | 2007-11-21 | 2020-02-07 | 乔治亚大学研究基金公司 | 炔烃以及炔烃与1,3-偶极-官能化合物反应的方法 |
KR100900837B1 (ko) | 2007-12-07 | 2009-06-04 | (주)두비엘 | 리포펩타이드와 폴리(i:c)를 아쥬반트로 포함하는 강력한백신 조성물 |
EP2072617A1 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-24 | Trimed Biotech GmbH | Method for producing dendritic cells |
DE102008008522A1 (de) | 2008-02-11 | 2009-08-13 | Magforce Nanotechnologies Ag | Implantierbare Nanopartikel-enthaltende Produkte |
JP5690143B2 (ja) | 2008-02-13 | 2015-03-25 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 持続的細胞プログラミング装置 |
US9370558B2 (en) | 2008-02-13 | 2016-06-21 | President And Fellows Of Harvard College | Controlled delivery of TLR agonists in structural polymeric devices |
WO2011063336A2 (en) | 2009-11-20 | 2011-05-26 | President And Fellows Of Harvard College | Secondary site of antigen stimulation for therapeutic vaccination |
US20090238853A1 (en) | 2008-03-21 | 2009-09-24 | 3D Biotek, Llc | Hybrid Biomedical Device Fabricated From Biomaterials and Coated With a Natural Extra Cellular Matrix (ECM) Coating |
AU2009241645B2 (en) | 2008-05-02 | 2014-07-17 | Blink Therapeutics Limited | Products and methods for stimulating an immune response |
US9012399B2 (en) | 2008-05-30 | 2015-04-21 | President And Fellows Of Harvard College | Controlled release of growth factors and signaling molecules for promoting angiogenesis |
WO2009155583A1 (en) | 2008-06-19 | 2009-12-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Biomaterials for tissue replacement |
PL2350129T3 (pl) | 2008-08-25 | 2015-12-31 | Amplimmune Inc | Kompozycje antagonistów PD-1 i sposoby stosowania |
EA201170375A1 (ru) | 2008-08-25 | 2012-03-30 | Эмплиммьюн, Инк. | Антагонисты pd-1 и способы их применения |
US8889124B2 (en) | 2008-09-25 | 2014-11-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Tolerogenic populations of dendritic cells |
US8940331B2 (en) | 2008-11-22 | 2015-01-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Hydrogels, methods of making hydrogels, methods of using hydrogels, and methods of isolating, trapping, attracting, and/or killing cancer cells |
KR101132732B1 (ko) | 2008-11-26 | 2012-04-06 | 한국과학기술연구원 | 인 시튜 조직재생용 지능형 다공성 생분해 고분자 지지체 및 이의 제조방법 |
EP2384168B1 (en) | 2008-12-04 | 2014-10-08 | Searete LLC | Actively-controllable sterilizing excitation delivery implants |
US8273373B2 (en) | 2008-12-30 | 2012-09-25 | Case Western Reserve University | Photocrosslinked biodegradable hydrogel |
CN102325875B (zh) | 2009-01-08 | 2018-04-10 | 阿尔伯爱因斯坦医学有限公司 | 具有细胞壁结合神经酰胺类糖脂的细菌疫苗及其应用 |
CN101829361B (zh) * | 2009-03-10 | 2013-08-21 | 广州迈普再生医学科技有限公司 | 一种用于组织修复的纳米仿生材料及其制备方法 |
JP2010227012A (ja) | 2009-03-27 | 2010-10-14 | Seiko Epson Corp | がん細胞捕捉デバイス |
WO2010120749A2 (en) | 2009-04-13 | 2010-10-21 | President And Fellow Of Harvard College | Harnessing cell dynamics to engineer materials |
US8551749B2 (en) | 2009-04-23 | 2013-10-08 | The Invention Science Fund I, Llc | Device including bone cage and method for treatment of disease in a subject |
CN101584612B (zh) | 2009-06-12 | 2011-11-09 | 广州迈普再生医学科技有限公司 | 一种基于原位自体干细胞技术的再生型人工血管及其制备方法 |
EP2461828B1 (en) | 2009-07-31 | 2017-06-21 | President and Fellows of Harvard College | Programming of cells for tolerogenic therapies |
CN101655611B (zh) | 2009-09-11 | 2011-06-08 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种具有双层杂化结构的反蛋白石水凝胶光子晶体的制备方法 |
US20110086770A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Anaphore, Inc. | Combinatorial Libraries Based on C-type Lectin-like Domain |
JP2013507123A (ja) | 2009-10-09 | 2013-03-04 | アナフォア インコーポレイテッド | C型レクチンドメインをベースとするコンビナトリアルライブラリー |
US20110207166A1 (en) | 2009-11-06 | 2011-08-25 | Sarah Rivkah Vaiselbuh | Human bone marrow microenvironments and uses thereof |
US8889044B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-11-18 | Kao Corporation | Method for producing mesoporous silica particles |
JP5603063B2 (ja) | 2009-12-21 | 2014-10-08 | 花王株式会社 | 複合シリカ粒子の製造方法 |
IN2012DN06589A (ja) | 2010-01-19 | 2015-10-23 | Harvard College | |
SG183445A1 (en) | 2010-02-22 | 2012-09-27 | Le Labogroup Sas | Enclosing materials in natural transport systems |
RU2012141952A (ru) | 2010-03-02 | 2014-04-10 | Кинг Абдулла Юнивесити Ов Сайенс Энд Текнолэджи | Наночастицы волокон оксида кремния с развитой поверхностью |
WO2011108649A1 (ja) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | 地方独立行政法人東京都立産業技術研究センター | 多孔質シリカの製造方法および多孔質シリカ |
EP2542230A4 (en) | 2010-03-05 | 2013-08-28 | Harvard College | ENHANCEMENT OF SKELETAL MUSCLE STRAIN CELL GRAFT WITH DUAL DELIVERY OF VEGF AND IGF-1 |
JP2013522246A (ja) | 2010-03-15 | 2013-06-13 | フェロサン メディカル デバイシーズ エイ/エス | 止血および/または創傷治癒を促進するための方法 |
US20110300186A1 (en) | 2010-04-14 | 2011-12-08 | Battelle Memorial Institute | Functionalized Nano- and Micro-materials for Medical Therapies |
US20110256184A1 (en) | 2010-04-14 | 2011-10-20 | Battelle Memorial Institute | Non-ordered Mesoporous Silica Structure for Biomolecule Loading and Release |
EP3388081A1 (en) | 2010-05-26 | 2018-10-17 | Selecta Biosciences, Inc. | Multivalent synthetic nanocarrier vaccines |
GB201009273D0 (en) | 2010-06-03 | 2010-07-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel vaccine |
WO2011163669A2 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | President And Fellows Of Harvard College | Co-delivery of stimulatory and inhibitory factors to create temporally stable and spatially restricted zones |
AU2011279024A1 (en) | 2010-07-16 | 2013-02-21 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for cancer immunotherapy |
AU2011285639B2 (en) | 2010-08-04 | 2014-12-18 | Georgia Tech Research Corporation | Devices, systems, and methods for excavating cancer cells |
US20140057842A1 (en) | 2010-10-01 | 2014-02-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compositions and methods for cell homing and adipogenesis |
AU2011311904B2 (en) | 2010-10-06 | 2016-02-25 | President And Fellows Of Harvard College | Injectable, pore-forming hydrogels for materials-based cell therapies |
CN102000689A (zh) | 2010-10-13 | 2011-04-06 | 山东淄博山川医用器材有限公司 | 一种防止一次性注射器再次使用的装置 |
US9603894B2 (en) * | 2010-11-08 | 2017-03-28 | President And Fellows Of Harvard College | Materials presenting notch signaling molecules to control cell behavior |
EP2701753B1 (en) | 2011-04-27 | 2018-12-26 | President and Fellows of Harvard College | Cell-friendly inverse opal hydrogels for cell encapsulation, drug and protein delivery, and functional nanoparticle encapsulation |
US9675561B2 (en) | 2011-04-28 | 2017-06-13 | President And Fellows Of Harvard College | Injectable cryogel vaccine devices and methods of use thereof |
EP2701745B1 (en) | 2011-04-28 | 2018-07-11 | President and Fellows of Harvard College | Injectable preformed macroscopic 3-dimensional scaffolds for minimally invasive administration |
KR20230104990A (ko) | 2011-04-29 | 2023-07-11 | 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. | 치료적 단백질에 대해 면역 반응을 감소시키는 관용원성합성 나노운반체 |
AU2012261848B2 (en) | 2011-06-03 | 2017-06-15 | President And Fellows Of Harvard College | In situ antigen-generating cancer vaccine |
KR20190015600A (ko) | 2011-06-24 | 2019-02-13 | 아르퀼 인코포레이티드 | 치환된 이미다조피리디닐-아미노피리딘 화합물 |
SG10201608671SA (en) | 2011-07-18 | 2016-12-29 | Harvard College | Engineered Microbe-Targeting Molecules and Uses Thereof |
US20130145488A1 (en) | 2011-12-06 | 2013-06-06 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Mesoporous silica nanoparticles suitable for co-delivery |
JP6293674B2 (ja) | 2012-01-13 | 2018-03-14 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 構造化ポリマー装置におけるtlrアゴニストの制御送達 |
WO2013135359A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Merck Patent Gmbh | Targeting aminoacid lipids |
KR101416290B1 (ko) | 2012-03-20 | 2014-07-09 | 한국과학기술연구원 | 생물 직교성 무동 클릭 화학을 통한 나노입자의 생체내 표적화 방법 |
PL2838515T3 (pl) | 2012-04-16 | 2020-06-29 | President And Fellows Of Harvard College | Kompozycje mezoporowatego krzemu do modulowania odpowiedzi odpornościowych |
EP2849567B1 (en) | 2012-05-17 | 2022-03-23 | Extend Biosciences, Inc. | Carriers for improved drug delivery |
CA2876139A1 (en) | 2012-06-07 | 2013-12-12 | President And Fellows Of Harvard College | Nanotherapeutics for drug targeting |
CN104024276A (zh) | 2012-06-21 | 2014-09-03 | 卡姆普根有限公司 | Lsr抗体及其用于癌症治疗的用途 |
US20140072510A1 (en) | 2012-09-13 | 2014-03-13 | Northwestern University | Synthetic Scaffolds for Metastasis Detection |
US11413329B2 (en) | 2012-10-20 | 2022-08-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Cancer cell trap |
SG11201503271XA (en) | 2012-11-06 | 2015-05-28 | Scholar Rock Inc | Compositions and methods for modulating cell signaling |
JP6486278B2 (ja) | 2013-01-15 | 2019-03-20 | メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター | 免疫原性wt−1ペプチドおよびその使用法 |
JP5885885B2 (ja) | 2013-03-29 | 2016-03-16 | 大日本住友製薬株式会社 | Wt1抗原ペプチドコンジュゲートワクチン |
SG11201508273RA (en) | 2013-05-18 | 2015-12-30 | Aduro Biotech Inc | Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling |
JP6649250B2 (ja) | 2013-05-21 | 2020-02-19 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 操作されたヘム結合性構成物およびその使用 |
WO2014190229A1 (en) | 2013-05-24 | 2014-11-27 | President And Fellows Of Harvard College | Methods of isolating microorganisms and uses thereof |
US20150094518A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | The Regents Of The University Of California | Modular polymer platform for the treatment of cancer |
US9884026B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-06 | Yale University | Modular particles for immunotherapy |
US20170173212A1 (en) | 2014-03-27 | 2017-06-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for growing autologous biological tissue |
WO2015154078A1 (en) | 2014-04-04 | 2015-10-08 | President And Fellows Of Harvard College | Click-crosslinked hydrogels and methods of use |
CN107073090A (zh) | 2014-04-30 | 2017-08-18 | 哈佛学院董事会 | 结合的疫苗装置和杀死癌细胞的方法 |
US11065362B2 (en) | 2014-06-12 | 2021-07-20 | President And Fellows Of Harvard College | Viscoelastic hydrogels with fast stress relaxation |
WO2016004068A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Jae-Won Shin | Hydrogel compositions comprising encapsulated cells and methods of use thereof |
WO2016077067A2 (en) | 2014-10-27 | 2016-05-19 | President And Fellows Of Harvard College | Magnetic capture of a target from a fluid |
WO2016123573A1 (en) | 2015-01-30 | 2016-08-04 | President And Fellows Of Harvard College | Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy |
US20180117171A1 (en) | 2015-04-01 | 2018-05-03 | President And Fellows Of Harvard College | Immunoconjugates for programming or reprogramming of cells |
US11150242B2 (en) | 2015-04-10 | 2021-10-19 | President And Fellows Of Harvard College | Immune cell trapping devices and methods for making and using the same |
US10435457B2 (en) | 2015-08-06 | 2019-10-08 | President And Fellows Of Harvard College | Microbe-binding molecules and uses thereof |
WO2017062800A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Trigger-activatable metabolic sugar precursors for cancer-selective labeling and targeting |
JP7025021B2 (ja) | 2015-10-26 | 2022-02-24 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 還元多糖および酸化多糖ならびにそれらの使用の方法 |
EP3411475A4 (en) | 2016-02-06 | 2019-09-11 | President and Fellows of Harvard College | REGENERATION OF THE HEMATOPOIETIC NICHE TO RECONSTITUTE IMMUNITY |
JP6854530B2 (ja) | 2016-02-16 | 2021-04-07 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 病原体ワクチンならびにその製造および使用方法 |
JP7082604B2 (ja) | 2016-03-21 | 2022-06-08 | マレンゴ・セラピューティクス,インコーポレーテッド | 多重特異性および多機能性分子ならびにその使用 |
EP3254684B1 (en) | 2016-06-08 | 2019-10-23 | Lysatpharma GmbH | Human platelet lysate or fraction enriched in human platelet-derived extracellular vesicles, for use in medicine |
AU2017295704B2 (en) | 2016-07-13 | 2023-07-13 | President And Fellows Of Harvard College | Antigen-presenting cell-mimetic scaffolds and methods for making and using the same |
EP3493842A4 (en) | 2016-08-02 | 2020-07-29 | President and Fellows of Harvard College | BIOMATERIALS TO MODULATE IMMUNE RESPONSES |
JP6300289B1 (ja) | 2017-01-23 | 2018-03-28 | 株式会社サンセイアールアンドディ | 遊技機 |
WO2018144966A1 (en) | 2017-02-06 | 2018-08-09 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bioconjugation methods for targeted in situ therapeutic delivery |
CN110520161A (zh) | 2017-02-10 | 2019-11-29 | 伊利诺伊大学评议会 | 用于癌症选择性标记和靶向的触发器可激活的糖缀合物 |
WO2018170414A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Children's Medical Center Corporation | Non-viral, non-cationic nanoparticles and uses thereof |
CA3063932A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-12 | The Regents Of The University Of California | Nano-enabled immunotherapy in cancer |
WO2018227205A1 (en) | 2017-06-09 | 2018-12-13 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions for inducing an immune response |
WO2020061129A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for labeling and modulation of cells in vitro and in vivo |
WO2020131582A1 (en) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | President And Fellows Of Harvard College | Bioengineered scaffolds for modulation of immune system and the uses thereof |
EP4034148A1 (en) | 2019-09-23 | 2022-08-03 | President and Fellows of Harvard College | Biomaterial-based antigen free vaccine and the use thereof |
WO2021155297A1 (en) | 2020-01-29 | 2021-08-05 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for labeling and targeting cells |
-
2017
- 2017-02-06 EP EP17748355.9A patent/EP3411475A4/en active Pending
- 2017-02-06 US US16/075,937 patent/US11752238B2/en active Active
- 2017-02-06 WO PCT/US2017/016729 patent/WO2017136837A1/en active Application Filing
- 2017-02-06 CN CN202210961302.XA patent/CN115531609A/zh active Pending
- 2017-02-06 JP JP2018537510A patent/JP7138864B2/ja active Active
- 2017-02-06 CN CN201780009851.4A patent/CN109072197A/zh active Pending
- 2017-02-06 CN CN202210962777.0A patent/CN115487351A/zh active Pending
-
2022
- 2022-08-24 JP JP2022133258A patent/JP2022166291A/ja active Pending
-
2023
- 2023-07-20 US US18/224,444 patent/US20240165302A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7138864B2 (ja) | 2022-09-20 |
CN115487351A (zh) | 2022-12-20 |
US20240165302A1 (en) | 2024-05-23 |
CN115531609A (zh) | 2022-12-30 |
US11752238B2 (en) | 2023-09-12 |
US20190060525A1 (en) | 2019-02-28 |
JP2019504074A (ja) | 2019-02-14 |
EP3411475A4 (en) | 2019-09-11 |
WO2017136837A1 (en) | 2017-08-10 |
CN109072197A (zh) | 2018-12-21 |
EP3411475A1 (en) | 2018-12-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7138864B2 (ja) | 免疫を再構成するための造血ニッチの再現 | |
US20220202727A1 (en) | Hydrogel compositions comprising encapsulated cells and methods of use thereof | |
Smith et al. | Harnessing macrophage plasticity for tissue regeneration | |
Rolfe et al. | The fibrotic response to implanted biomaterials: implications for tissue engineering | |
US20050180957A1 (en) | Method of using fibrin-bound angiogenic factors to stimulate vascularization of transplant site of encapsulated cells | |
US20220047778A1 (en) | Bioengineered scaffolds for modulation of immune system and the uses thereof | |
JP6538042B2 (ja) | 溶出マトリックスおよびその使用 | |
JPH07503012A (ja) | 異種移植のための誘導された寛容 | |
Conradi et al. | Immunobiology of fibrin-based engineered heart tissue | |
Shi et al. | Immune-protective formulations and process strategies for improved survival and function of transplanted islets | |
Lee et al. | In situ tissue regeneration: host cell recruitment and biomaterial design | |
McIntosh et al. | Studies of effects of recombinant human tumor necrosis factor on autochthonous tumor and transplanted normal tissue in mice | |
WO2018071975A1 (en) | Cell population seeding in dermal matrices for endocrine disorder management | |
WO2023192378A1 (en) | Scaffolds for modifying immune cells and the uses thereof | |
SAKAMOTO et al. | BONE MARROW TRANSPLANTATION IN MINIATURE SWINE: III. GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE AND THE EFFECT OF T CELL DEPLETION OF MARROW | |
US20230323267A1 (en) | In situ cell bioreactor and delivery system and methods of using the same | |
Eckman et al. | Biomaterials to enhance adoptive cell therapy | |
Zhang et al. | A new paradigm in transplant immunology: At the crossroad of synthetic biology and biomaterials | |
Edwards | The Role of Bone Marrow-Derived Progenitor Cells in Pancreatic Cancer | |
WO2012023093A1 (en) | Three-dimensional poly-caprolactone polymeric scaffold | |
Rasmusson et al. | Human mesenchymal stem cells affect IgG production induced by lipopolysaccharide, cytomegalovirus and varicella zoster virus in human spleen cells | |
Bingham et al. | Individual Sciatic Nerve Branch Repair and Stem Cell Administration to Enhance Nerve Function Recovery in Limb Transplantation.: Abstract# A562 | |
CN101123977A (zh) | 用于诱导治疗应答的组合物 | |
Kishore et al. | Bone‐marrow‐derived Cells in Myocardial Repair and Regeneration | |
Yannam et al. | A SIMPLE TECHNIQUE FOR COMPETITIVE REPOPULATION OF NOD/SCID MOUSE LIVERS WITH XENOGENEIC HEPATOCYTES. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220824 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230831 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20231109 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240229 |