JP2022048304A - ポリペプチド製剤の偽型腫瘍溶解性ウィルス送達 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年6月30日に出願された米国仮出願第62/357,195号の優先権を主張するものであり、同出願の全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
本明細書と共に電子的に差し出して提出をしたテキストである、コンピューターで読み取りが可能な配列表のフォーマットコピー(ファイル名称、ONCR_004_02WO_ST25.txt;データの記録日、2017年6月30日;ファイルのサイズ、193キロバイト)の全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
組換え核酸を含む偽型腫瘍溶解性ウィルスであって、
i)エンゲージャーポリペプチドをコードする第1の核酸配列を含み、前記エンゲージャーポリペプチドが、エフェクター細胞で発現した抗原に特異的な活性化ドメイン、及び、標的細胞で発現した細胞表面抗原に特異的な抗原認識ドメインを含む、前記偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目2)
前記抗原認識ドメインが、腫瘍抗原に特異的に結合する、項目1に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目3)
前記腫瘍抗原を、表2から選択する、項目2に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目4)
組換え核酸を含む偽型腫瘍溶解性ウィルスであって、
i)エンゲージャーポリペプチドをコードする第1の核酸配列を含み、前記エンゲージャーポリペプチドが、エフェクター細胞で発現した抗原に特異的な活性化ドメイン、及び、細胞表面で発現した阻害抗原に結合する治療用分子ドメインを含む、前記偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目5)
前記治療用分子ドメインが、PD1、PDL1、または、CD47に特異的に結合する、項目4に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目6)
前記組換え核酸が、治療用ポリペプチドをコードする第2の核酸配列をさらに含む、項目1に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目7)
前記組換え核酸が、マルチシストロン性配列である、項目6に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目8)
前記マルチシストロン性配列が、バイシストロン性配列、または、トリシストロン性配列である、項目7に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目9)
前記マルチシストロン性配列が、ピコルナウィルス-2a-様配列を含み、かつ、第1及び第2の前記核酸配列を、前記組換え核酸に存在する単一のプロモーター配列から発現する、項目7に記載の腫瘍溶解性ウィルス。
(項目10)
前記治療用ポリペプチドが、免疫調節ポリペプチドである、項目6に記載の腫瘍溶解性ウィルス。
(項目11)
前記免疫調節ポリペプチドを、サイトカイン、共刺激分子、免疫チェックポイントポリペプチド、抗血管新生因子、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、または、核酸から選択する、項目10に記載の腫瘍溶解性ウィルス。
(項目12)
前記免疫チェックポイントポリペプチドが、
i)PD-1、PDL-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、ニューロピリン、または、CCR4の阻害剤、
ii)GITR、OX-40、または、CD28のアゴニスト、または
iii)i)及びii)の組み合わせ、
を含む、項目11に記載の腫瘍溶解性ウィルス。
(項目13)
前記MMPが、MMP9である、項目11に記載の腫瘍溶解性ウィルス。
(項目14)
前記サイトカインを、IL-15、IL-12、及び、CXCL10から選択する、項目11に記載の腫瘍溶解性ウィルス。
(項目15)
前記エフェクター細胞が、T細胞、NKT細胞、NK細胞、または、マクロファージである、先行項目のいずれか1項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目16)
前記活性化ドメインが、CD3、CD4、CD5、CD8、CD16、CD28、CD40、CD134、CD137、または、NKG2Dに特異的に結合する、先行項目のいずれか1項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目17)
組換え核酸配列を含む偽型腫瘍溶解性ウィルスであって、
i)エンゲージャーポリペプチドをコードする第1の核酸配列を含み、前記エンゲージャーポリペプチドが、エフェクター細胞で発現した抗原に特異的な活性化ドメイン、及び、標的細胞で発現した腫瘍細胞抗原に特異的な抗原認識ドメインを含み、前記エフェクター細胞で発現した前記抗原は、CD3であり、かつ、前記腫瘍細胞抗原は、CD19である、前記偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目18)
前記組換え核酸配列が、配列番号44と少なくとも90%が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目17に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目19)
前記組換え核酸配列が、配列番号43を含む、項目17に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目20)
前記組換え核酸配列が、
ii)治療用分子をコードする第2の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、IL-12である、項目17に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目21)
前記組換え核酸配列が、配列番号54と少なくとも90%が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目20に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目22)
前記組換え核酸配列が、
ii)治療用分子をコードする第2の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、IL-15である、項目17に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目23)
前記組換え核酸配列が、配列番号53と少なくとも90%が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目22に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目24)
前記組換え核酸配列が、
ii)治療用分子をコードする第2の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、CXCL10である、項目17に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目25)
前記組換え核酸配列が、配列番号55と少なくとも90%が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目24に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目26)
前記組換え核酸配列が、
ii)治療用分子をコードする第2の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、MMP9である、項目17に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目27)
組換え核酸配列を含む偽型腫瘍溶解性ウィルスであって、
i)エンゲージャーポリペプチドをコードする第1の核酸配列を含み、前記エンゲージャーポリペプチドが、エフェクター細胞で発現した抗原に特異的な活性化ドメイン、及び、阻害抗原に特異的な治療用分子ドメインを含み、前記エフェクター細胞で発現した前記抗原は、CD3であり、かつ、前記阻害抗原は、PDL1である、前記偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目28)
前記組換え核酸配列が、配列番号50と少なくとも90%が同一であるポリペプチド配列をコードする核酸配列を含む、項目27に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目29)
前記組換え核酸配列が、配列番号49を含む、項目27に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目30)
前記組換え核酸配列が、
ii)治療用分子をコードする第2の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、IL-12である、項目27に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目31)
前記組換え核酸配列が、配列番号63と少なくとも90%が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目30に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目32)
前記組換え核酸配列が、
ii)治療用分子をコードする第2の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、IL-15である、項目27に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目33)
前記組換え核酸配列が、配列番号62と少なくとも90%が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目32に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目34)
前記組換え核酸配列が、
ii)治療用分子をコードする第2の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、CXCL10である、項目27に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目35)
前記組換え核酸配列が、配列番号64と少なくとも90%が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目34に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目36)
前記組換え核酸配列が、
ii)治療用分子をコードする第2の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、MMP9である、項目27に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目37)
前記エンゲージャー分子が、第3の結合ドメインをさらに含む、項目27に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目38)
前記第3の結合ドメインが、免疫グロブリンFcドメインを含む、項目37に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目39)
前記組換え核酸配列が、配列番号52と少なくとも90%が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目38に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目40)
前記組換え核酸配列が、配列番号51を含む、項目39に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目41)
組換え核酸配列を含む偽型腫瘍溶解性ウィルスであって、
i)エンゲージャーポリペプチドをコードする第1の核酸配列を含み、前記エンゲージャーポリペプチドが、エフェクター細胞で発現した抗原に特異的な活性化ドメイン、及び、阻害抗原に特異的な治療用分子ドメインを含み、前記エフェクター細胞で発現した前記抗原は、CD3であり、かつ、前記阻害抗原は、SIRP1αである、前記偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目42)
前記組換え核酸配列が、配列番号46または48と少なくとも90%が同一であるポリペプチド配列をコードする核酸配列を含む、項目41に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。(項目43)
前記組換え核酸配列が、配列番号45または47を含む、項目41に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目44)
前記組換え核酸配列が、
ii)治療用分子をコードする第2の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、IL-12である、項目41に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目45)
前記組換え核酸配列が、配列番号58または59と少なくとも90%が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目44に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目46)
前記組換え核酸配列が、
ii)治療用分子をコードする第2の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、IL-15である、項目41に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目47)
前記組換え核酸配列が、配列番号56または57と少なくとも90%が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目46に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目48)
前記組換え核酸配列が、
ii)治療用分子をコードする第2の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、CXCL10である、項目41に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目49)
前記組換え核酸配列が、配列番号60または61と少なくとも90%が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目48に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目50)
前記組換え核酸配列が、
ii)治療用分子をコードする第2の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、MMP9である、項目41に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目51)
前記組換え核酸配列が、配列番号65または66と少なくとも90%が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目50に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目52)
前記組換え核酸配列が、
ii)治療用分子をコードする第2の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、IgG1 Fcドメインに連結した抗-PDL1 scFvである、項目41に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目53)
前記組換え核酸配列が、配列番号68または70と少なくとも90%が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目52に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目54)
前記組換え核酸配列が、配列番号67または69を含む、項目52に記載の偽型腫瘍
溶解性ウィルス。
(項目55)
前記偽型腫瘍溶解性ウィルスを、アデノウィルス、単純ヘルペスウィルス1(HSV1)、粘液腫ウィルス、レオウィルス、ポリオウィルス、水疱性口内炎ウィルス(VSV)、麻疹ウィルス(MV)、ラッサウィルス(LASV)、または、ニューカッスル病ウィルス(NDV)から選択する、先行項目のいずれか1項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目56)
前記偽腫瘍腫瘍ウィルスが、参照ウィルスと比較して、ヒト対象において、低下した神経刺激活性、及び/または、神経毒性活性を含む、項目1~54のいずれか1項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目57)
前記参照ウィルスが、i)非偽型腫瘍溶解性ウィルス、または、ii)ワクシニアウィルスである、項目56に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目58)
前記偽性腫瘍溶解性ウィルスが、弱毒化腫瘍溶解性ウィルスである、項目1~54のいずれか1項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目59)
単一の組換え核酸を含む、項目1~58のいずれか1項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目60)
複数の組換え核酸を含む、項目1~58のいずれか1項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目61)
前記腫瘍溶解性ウィルスが、標的細胞を選択的に感染する、先行項目のいずれか1項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目62)
前記標的細胞が、腫瘍細胞であり、かつ、前記腫瘍溶解性ウィルスが、前記腫瘍細胞内で選択的に複製することができる、項目61に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目63)
前記ウィルスが、ワクシニアウィルスではない、先行項目のいずれか1項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目64)
前記エンゲージャーポリペプチドが、二量体化ポリペプチドであり、かつ、抗体、抗体ドメイン、ヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、二重可変ドメイン抗体(DVD-Ig)、Tandab、ダイアボディ、フレキシボディ、ドックアンドロック抗体、Scorpionポリペプチド、一本鎖可変断片(scFv)、BiTE、DuoBody、Fcを改変したIgG、Fcab、Mab2、または、DARTポリペプチドからなる、先行項目のいずれか1項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
(項目65)
項目1~64のいずれか1項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルスを含む医薬組成物。
(項目66)
偽型腫瘍溶解性ウィルスが、免疫応答を誘導する、項目65に記載の医薬組成物。
(項目67)
前記免疫応答が、標的細胞に対する選択的な細胞傷害性である、項目66に記載の医薬組成物。
(項目68)
前記標的細胞が、固形腫瘍細胞、または、血液がん細胞である、項目67に記載の医薬組成物。
(項目69)
前記標的細胞が、1つ以上の腫瘍抗原を発現する、項目68に記載の医薬組成物。
(項目70)
1つ以上の前記腫瘍抗原を、表2から選択する、項目69に記載の医薬組成物。
(項目71)
それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、項目1~54のいずれか1項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス、または、項目65~70のいずれか1項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
(項目72)
それを必要とする前記対象に、1つ以上の追加の治療をすることをさらに含む、項目71に記載の方法。
(項目73)
1つ以上の追加の前記治療が、外科手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、または、それらの組み合わせを含む、項目72に記載の方法。
(項目74)
それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、項目1~54のいずれか1項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス、または、項目65~70のいずれか1項に記載の医薬組成物の治療有効量を患者に対して投与することを含み、1つ以上の腫瘍が、腫瘍抗原を発現している、前記方法。
(項目75)
処置のために患者を選択する方法であって、
a)前記患者から得た1つ以上の腫瘍細胞で腫瘍抗原の発現を決定し、及び
b)前記患者から得た前記腫瘍細胞が、1つ以上の腫瘍抗原を発現しているのであれば、項目1~54のいずれか1項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス、または、項目65~70のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与する、ことを含む、前記方法。
(項目76)
1つ以上の前記腫瘍抗原を、表2から選択する、項目74または75に記載の方法。
(項目77)
エンゲージャーポリペプチド及び治療用ポリペプチドを腫瘍部位に送達する方法であって、それを必要とする患者に対して、項目1~54のいずれか1項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス、または、項目65~70のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与する、ことを含む、前記方法。
幾つかの実施形態では、本発明は、偽型腫瘍溶解性ウィルス、その組成物、及び、がんの処置のための使用の方法を提供する。本明細書で提供した偽型腫瘍溶解性ウィルスは、エンゲージャーポリペプチド、及び/または、他の治療用分子(例えば、治療用ポリペプチド)をコードする組換え核酸を含む。通常、当該エンゲージャーポリペプチドは、エフェクター細胞エンゲージャーとして機能し、そして、一般的には、エフェクター細胞で発現する活性化分子に対する第1のドメイン(例えば、活性化ドメイン、または、エンゲージャードメイン)、及び、標的細胞抗原に対する第2のドメイン(例えば、抗原認識ドメイン)、または、その他の細胞表面分子(例えば、治療用分子ドメイン)を含む。二量体化、三量体化、または、多量体化ポリペプチド(例えば、1つ以上のエンゲージャードメイン、1つ以上の抗原認識ドメイン、または、1つ以上の治療用分子ドメイン、及び、1つ以上の任意のその他の機能ドメインを含む)も提供される。
本明細書で使用する単数形の「a」、「an」、及び「the」は、文脈上断りの無い限りは、複数形の意味を含む。
NAR、Fab断片、Fab’断片、F(ab)’2断片、F(ab)’3断片、Fv、一本鎖Fv抗体(「scFv」)、ビス-scFv、(scFv)2、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ジスルフィド安定化Fvタンパク質(「dsFv」)、及び、単一ドメイン抗体(sdAb、ナノボディ)など、または、これらのいずれかの化学修飾誘導体、のことを指す。幾つかの実施形態では、抗体、または、それらの対応する免疫グロブリン鎖(複数可)を、例えば、アミノ酸欠失(複数可)、挿入(複数可)、置換(複数可)、付加(複数可)、及び/または、組換え(複数可)、及び/または、あらゆる他の修飾(複数可)(例えば、グリコシル化、及び、リン酸化などの翻訳後修飾及び化学修飾)を、単独で、または、それらを組み合わせて使用することで、さらに修飾する。免疫グロブリン鎖のアミノ酸配列の基礎となるDNA配列に、そのような修飾を導入するための方法は、当業者に周知である。
腫瘍溶解性ウィルスは、腫瘍細胞に感染し、そこで複製し、そして、同細胞を溶解することができ、そして、一連の複製を行う間に、その他の腫瘍細胞に拡散することがさらにできる。従来の腫瘍溶解性ウィルス療法は、前臨床モデル、及び、臨床試験において有望視されているが、ワクシニアなど、これらの腫瘍溶解性ウィルスの抗腫瘍有効性は、次善の策である。例えば、これらのウィルスは、当該腫瘍全体への一部のウィルスの拡散、及び/または、当該腫瘍での抗腫瘍T細胞応答の限定的な活性化を実証した。したがって、本開示は、1)腫瘍浸潤、及び、エフェクター細胞(例えば、T細胞)の活性化を促進し、そして、2)ウィルスに感染していない腫瘍細胞を効果的に溶解(別名、バイスタンダー殺傷)する、腫瘍溶解性ウィルスを提供する。
(i)当該ベクターは、腫瘍溶解性であり、かつ、その他の上記した腫瘍溶解性ウィルスベクターと比較して、顕著に高い腫瘍溶解活性を有しており、
(ii)当該ベクターは、腫瘍細胞で優先的に複製し、そして、その他の腫瘍溶解性ウィルスベクターと比較して、顕著に優れた複製能力を有しており、
(iii)当該ベクターは、活発に分裂している細胞、ならびに、静止細胞に感染し、
(iv)当該ベクターは、先天性、体液性、及び、細胞性の強い免疫応答を誘導し、
(v)当該ベクターは、純粋に細胞質内で複製する、すなわち、RNAウィルスとして、当該宿主細胞ゲノムに組み込むことができず、または、複製能力のあるウィルスに組換えができないものであり、
(vi)当該ベクターは、パッケージ化が容易であり、及び/または、
(vii)当該天然ウィルス糖タンパク質は、外来エンベロープタンパク質と交換が可能である。
幾つかの実施形態では、本発明は、偽型化、または、その他の方法で改変できる腫瘍溶解性ウィルスを提供する。「偽型ウィルス」とは、1つ以上のウィルスコートタンパク質(例えば、エンベロープタンパク質)が置換または修飾されている、ウィルスのことを指す。幾つかの実施形態では、偽型ウィルスは、対応する非偽型ウィルスが感染することができない細胞型または組織型に感染することができる。幾つかの実施形態では、偽型ウィルスは、非偽型ウィルスと比較して、細胞型または組織型に優先的に感染することができる。
スウィルス、パラワクシニアウィルス、パルボウィルス、パルボウィルスB19、パルボウィルス群、ペスチウィルス、フレボウィルス、アザラシジステンパーウィルス、ピコドナウィルス、ピコルナウィルス、ブタサイトメガロウィルス-鳩痘ウィルス、ピリウィルス、ピクスナウィルス、マウスの肺炎ウィルス、肺炎ウィルス、灰白髄炎ウィルス、ポリオウィルス、ポリドナウィルス、多角体ウィルス、ポリオーマウィルス、ポリオーマウィルス、ウシポリオーマウィルス、オオナガザルポリオーマウィルス、ヒトポリオーマウィルス2、マカカエポリオーマウィルス1、マウスポリオーマウィルス1、マウスポリオーマウィルス2、ヒヒポリオーマウィルス1、ヒヒポリオーマウィルス2、ウサギポリオーマウィルス、オラウータンヘルペスウィルス1、ブタ伝染性下痢ウィルス、ブタ赤血球凝集性脳脊髄炎ウィルス、ブタパルボウィルス、ブタ伝染性胃腸炎ウィルス、ブタC型ウィルス、ポックス・ウィルス、ポックスウィルス、天然痘ウイルス、プロスペクトヒルウィルス、プロウィルス、偽牛痘ウィルス、仮性狂犬病ウィルス、オウム痘ウィルス、ウズラ痘ウィルス、ウサギ線維腫ウィルス、ウサギ腎臓空胞化ウィルス、ウサギパピローマウィルス、狂犬病ウィルス、アライグマパルボウィルス、アライグマ痘ウィルス、ラニケットウィルス、ラットサイトメガロウィルス、ラットパルボウィルス、ラットウィルス、ローシャーウィルス、組換えワクシニアウィルス、組換えウィルス、レオウィルス、レオウィルス1、レオウィルス2、レオウィルス3、爬虫類C型ウィルス、呼吸器感染症ウィルス、呼吸系発疹ウィルス、呼吸器ウィルス、細網内皮症ウィルス、ラブドウィルス、ラブドウィルス・カルピア、ラジノウィルス、ライノウィルス、リジディオウィルス、リフトバレー熱ウィルス、ライリーウィルス、牛疫ウィルス、RNA腫瘍ウィルス、ロスリバーウィルス、ロタウィルス、麻疹(rougeole)ウィルス、ラウス肉腫ウィルス、風疹(rubella)ウィルス、麻疹(rubeola)ウィルス、ルビウィルス、ロシア秋脳炎ウィルス、SA11シミアンウィルス、SA2ウィルス、サビアウィルス、サギヤマウィルス、サイミリンヘルペスウィルス1、唾液腺ウィルス、サシチョウバエ熱ウィルス群、サンジンバウィルス、SARSウィルス、SDAV(唾液腺涙腺炎ウィルス)、アザラシ痘ウィルス、セムリキ森林ウィルス、ソウルウィルス、ヒツジ痘ウィルス、ショープ線維腫ウィルス、ショープ乳頭腫ウィルス、サルフォーミーウィルス、サルA型肝炎ウィルス、サルヒト免疫不全ウィルス、サル免疫不全ウィルス、サルパラインフルエンザウィルス、サルT細胞リンパ腫ウィルス、シミアンウィルス、シミアンウィルス40、シンプレックスウィルス、シンノンブレウィルス、シンドビスウィルス、痘瘡ウィルス、南米出血熱ウィルス、スズメ痘ウィルス、スプーマウィルス、リス線維腫ウィルス、リスザルレトロウィルス、SSV1ウィルス群、STLV(サルTリンパ向性ウィルス)I型、STLV(サルTリンパ向性ウィルス)II型、STLV(サルTリンパ向性ウィルス)III型、口内炎丘疹ウィルス、顎下ウィルス、イノシシアルファヘルペスウィルス1、イノシシヘルペスウィルス2、スイポックスウィルス、沼地熱ウィルス、豚痘ウィルス、スイスマウス白血病ウィルス、TACウィルス、タカリベ複合ウィルス、タカリベウィルス、キツネザル痘スウィルス、テトラポックスウィルス、テンチレオウィルス、タイラー脳脊髄炎ウィルス、タイラーウィルス、トゴトウィルス、トッタパラヤンウイルスウィルス、ダニ媒介性脳炎ウィルス、ティオマンウィルス、トガウィルス、トロウィルス、腫瘍ウィルス、ツパイアウィルス、シチメンチョウ鼻気管炎ウィルス、シチメンチョウ痘ウィルス、C型レトロウィルス、D型オンコウィルス、D型レトロウィルス群、潰瘍性疾患ラブドウィルス、ウナウィルス、ウークニエミウィルス群、ワクシニアウィルス、空胞ウィルス、水痘帯状疱疹ウィルス、ワリセロウィルス、水痘ウィルス、大痘瘡ウィルス、痘瘡ウィルス、ウアシン・ギシュ病ウィルス、VEEウィルス、ベネズエラウマ脳炎ウィルス、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウィルス、ベネズエラ出血熱ウィルス、水疱性口内炎ウィルス、ベシクロウィルス、ヴィリュイスクウィルス、クサリヘビレトロウィルス、ウィルス性出血性敗血症ウィルス、ビスナマエディウィルス、ビスナウィルス、ハタネズミ痘ウィルス、VSV(水疱性口内炎ウィルス)、ウォーラルウィルス、ウォリゴウィルス、疣贅ウィルス、WEEウィルス、西ナイルウィルス、西部ウマ脳炎ウィルス、西部ウマ脳脊髄炎ウィルス、ワタロアウィルス、冬季嘔吐ウィルス、ウッドチャックB型肝炎ウィルス、ウーリーサル肉腫ウィルス、創傷腫瘍ウィルス、WRSVウィルス、ヤバサル腫瘍ウィルス、ヤバウィルス、ヤタポックスウィルス、黄熱病ウィルス、及び、ヤグボグダノバクウィルス、などのウィルスから得る。
幾つかの例では、本明細書に記載した偽型腫瘍溶解性ウィルスは、当該技術分野において周知の方法を用いて作製する。幾つかの例では、本方法は、1つ以上のトランスフェクション工程、及び、1つ以上の感染工程を含む。幾つかの例では、哺乳動物細胞株、昆虫細胞株、または、植物細胞株などの細胞株を、本明細書に記載した偽型腫瘍溶解性ウィルスで感染させて、1つ以上のウィルスを産生する。哺乳動物細胞株の例として、293A細胞株、293FT細胞株、293F細胞、293H細胞、CHO DG44細胞、CHO-S細胞、CHO-K1細胞、Expi293F(商標)細胞、Flp-In(商標)T-REx(商標)293細胞株、Flp-In(商標)-293細胞株、Flp-In(商標)-3T3細胞株、Flp-In(商標)-BHK細胞株、Flp-In(商標)-CHO細胞株、Flp-In(商標)-CV-1細胞株、Flp-In(商標)-Jurkat細胞株、FreeStyle(商標)293-F細胞、FreeStyle(商標)CHO-S細胞、GripTite(商標)293MSR細胞株、GS-CHO細胞株、HepaRG(商標)細胞、T-REx(商標)Jurkat細胞株、Per.C6細胞、T-REx(商標)-293細胞株、T-REx(商標)-CHO細胞株、T-REx(商標)-HeLa細胞株、3T6、A549、A9、AtT-20、BALB/3T3、BHK-21、BHL-100、BT、Caco-2、Chang、クローン9、クローンM-3、COS-1、COS-3、COS-7、CRFK、CV-1、D-17、Daudi、GH1、GH3、H9、HaK、HCT-15、HEp-2、HL-60、HT-1080、HT-29、HUVEC、I-10、IM-9、JEG-2、Jensen、K-562、KB、KG-1、L2、LLC-WRC 256、McCoy、MCF7、VERO、WI-38、WISH、XC、または、Y-1がある。昆虫細胞株の例として、Drosophila S2細胞、Sf9細胞、Sf21細胞、High Five(商標)細胞、または、expresSF+(登録商標)細胞がある。植物細胞株の例として、Phaeocystis pouchetiiなどの藻類細胞がある。
幾つかの実施形態では、本明細書で提供する腫瘍溶解性ウィルスベクターは、エンゲージャー分子、例えば、エンゲージャーポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むように、さらに改変をした偽型腫瘍溶解性ウィルスである。本発明のエンゲージャー分子は、それぞれが、異なる細胞表面分子に結合することができる少なくとも2つのドメインを含む。幾つかの実施形態では、エンゲージャーポリペプチドは、特定の細胞表面タンパク質(例えば、細胞表面受容体、または、リガンド)を認識する抗原認識ドメイン及び活性化ドメインを含み、それぞれは、標的細胞及びエフェクター細胞によって発現される。本明細書で使用する「抗原認識ドメイン」は、標的細胞の細胞表面上に存在する1つ以上の分子(例えば、腫瘍抗原)と結合するポリペプチドであり、そして、「活性化ドメイン」は、エフェクター細胞の細胞表面に存在する1つ以上の分子(例えば、活性化分子)に結合するポリペプチドである。活性化ドメインは、「エンゲージャードメイン」とも呼ばれている。
Bacteriology;ASM Press, 1994;Lefkovits;Immunology Methods Manual: The Comprehensive Sourcebook of Techniques;Academic Press, 1997;Golemis;Protein-Protein Interactions: A Molecular Cloning;Cold Spring
Harbor Laboratory Press,2002)。幾つかの例では、本明細書に記載したエンゲージャー分子の構築に使用される当該ポリペプチド、抗体、または、その抗原結合断片は、ヒト化、または、脱免疫化構築物である。ポリペプチド、特に、抗体構築物のヒト化、及び/または、脱免疫化の方法は当業者に公知のものである。
Immunol(1992)29,21-30)、及び、Raag and Whitlow(FASEB(1995)9(1)、73-80)に記載がされている。幾つかの実施形態では、本発明のペプチドリンカーは、5個未満のアミノ酸、4個未満のアミノ酸、3個未満のアミノ酸未満、2個未満のアミノ酸、または、1個のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態では、当該ペプチドリンカーは、単一アミノリンカーである。そのような実施形態では、当該単一アミノ酸は、一般的には、グリシン(Gly)である。幾つかの実施形態では、二次構造も促進しないペプチドリンカーが好ましい。融合した、作動可能に連結した構築物を調製するための方法、及び、哺乳動物細胞または細菌細胞におけるそれらの発現は、当該技術分野において周知である(例えば、国際PCT公開第WO99/54440号;Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishing Associates and Wiley Interscience, 1989 及び 1994;及び、Sambrook et al., Molecular Cloning: A
Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor,New York,2001)。
幾つかの実施形態では、エフェクター細胞の細胞表面にある活性化分子に対するエンゲージャー分子の当該活性化ドメインの結合は、当該エフェクター細胞の活性化をもたらす。本明細書で使用する用語「エフェクター細胞」とは、標的細胞の死を促進し得るあらゆる哺乳動物細胞型のことを指す。特定の実施形態では、本発明のエフェクター細胞は、T細胞、B細胞、先天性リンパ球、ナチュラルキラー(NK)細胞、ナチュラルキラーT細胞(NKT)、顆粒球(例えば、好中球、好塩基球、肥満細胞、または、好酸球)、マクロファージ、単球、または、樹状細胞などの免疫細胞である。エフェクター細胞型の例として、T細胞、NK細胞、NKT細胞、及び、マクロファージがある。
幾つかの実施形態では、EphA2は、EPH受容体A2(エフリンA型受容体2、EPHA2、ARCC2、CTPA、CTPP1、または、ECK)とも称されており、このものは、タンパク質-チロシンキナーゼファミリーのエフリン受容体サブファミリーのEPHA2遺伝子が、ヒトにおいて、コードをするタンパク質である。このサブファミリーの受容体は、一般的には、単一のキナーゼドメインと、Cysに富むドメイン及び2つのフィブロネクチンIII型反復配列を含む細胞外領域とを含んでおり、本開示の抗体の実施形態は、これらのドメインのあらゆるものを標的とする。例示的なヒトEphA2核酸配列は、GenBank(登録商標)受託番号第NM_004431号にあり、そして、例示的なヒトEphA2ポリペプチド配列は、GenBank(登録商標)受託番号第NP_004422号にあり、これらの双方の配列は、本明細書の一部を構成するものとして、その全内容を援用する。例示的なヒトEphA2核酸配列は、GenBank(登録商標)受託番号第NM_004448.2号にあり、そして、例示的なヒトEphA2ポリペプチド配列は、GenBank(登録商標)受託番号第NP_004439号にあり、これらの双方の配列は、本明細書の一部を構成するものとして、その全内容を援用する。
幾つかの実施形態では、HER2は、ヒト上皮成長因子受容体2(Neu、ErbB-2、CD340、または、pi85)と呼ばれており、このものは、ヒトにおいて、上皮成長因子受容体(EFR/ErbB)ファミリーのERBB2遺伝子がコードしたタンパク質である。HER2は、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び、多数のシグナル伝達分子と相互作用する細胞内ドメインを含む。HER2は、チロシンキナーゼ活性を有する表皮成長因子受容体ファミリーの一員である。受容体の二量体化は、受容体の細胞質ドメイン内のチロシン残基の自己リン酸化をもたらし、そして、細胞増殖及び腫瘍形成をもたらす様々なシグナル伝達経路を開始する。HER2の増幅または過剰発現は、乳癌の約15~30%、及び、胃癌/胃食道癌の10~30%で起こっており、予後予測及び予測バイオマーカーとして役立つ。HER2の過剰発現は、卵巣、子宮内膜、膀胱、肺、結腸、及び、頭頸部などの他のがんにも認められる。HER2は、浸潤性乳癌の15~30%において過剰発現されており、このことは、予後的意味と予測的意味の双方を有する。胃癌の研究において、IHCを用いて決定したHER2タンパク質の過剰発現は23%で認められており、そして、FISHを用いて決定した遺伝子増幅は、200%の切除腫瘍の27%で認められている。HER2の過剰発現は、胃癌の予後不良と直接相関している。260例の胃癌の研究で、HER2の過剰発現は、独立した負の予後因子であり、また、HER2染色強度は、腫瘍の大きさ、漿膜浸潤、及び、リンパ節転移と相関していた。他の研究も、胃癌におけるHER2過剰発現の悪影響を確認した。HER2の過剰発現は、食道癌の0~83%で報告されており、扁平上皮癌(0~56%)と比較して、腺癌の陽性率が高い(10~83%)傾向がある。HER2の過剰発現は、卵巣癌患者の20~30%に認められる。子宮内膜漿液性癌では、報告されているHER2過剰発現率は、14%から80%の範囲であり、HER2増幅(蛍光インサイチュハイブリダイゼーション[FISH]による)は、21%から47%の範囲である。本開示の抗体の実施形態は、細胞外リガンド結合ドメインを標的とする。
ジシアロガングリオシドGD2は、主に細胞表面で発現するシアル酸含有スフィンゴ糖脂質である。この炭水化物抗原の機能は、完全には理解されていないが、細胞外マトリックスタンパク質に対する腫瘍細胞の付着において重要な役割を果たすものと考えられている。正常な胎児及び成人の組織におけるGD2発現は、主に、中枢神経系、末梢神経、及び、皮膚メラニン形成細胞に限定されているが、GD2発現は、幾つかの正常組織の間質成分、及び、脾臓の白質について説明がされている。悪性細胞では、GD2は、神経芽細胞腫、及び、ほとんどの黒色腫で均一に発現しており、また、骨及び軟部組織肉腫、小細胞肺癌、及び、脳腫瘍を含む様々なその他の腫瘍で様々な程度で均一に発現している。GD2は、細胞膜に埋め込まれたセラミド部分の2つの炭化水素鎖、及び、細胞外表面に位置するオリゴ糖と共に細胞表面に存在及び濃縮されており、そこで、それらは、細胞外分子または隣接細胞の表面に対する認識点を提示する。細胞表面におけるその存在との組み合わせで比較的に腫瘍選択的な発現が故に、GD2は、腫瘍特異的抗体療法の魅力的な標的である。本開示の抗体の実施形態は、細胞外ドメインを標的とする。
幾つかの実施形態では、当該偽型腫瘍溶解性ウィルスは、エンゲージャー分子をコードする核酸配列、及び、1つ以上の治療用分子をコードする1つ以上の追加の核酸配列を含む。本明細書で使用する「治療用分子」は、本明細書に記載した腫瘍溶解性ウィルスの治療効果を高める分子のことを指す。一般的に、本明細書に記載した治療用分子は、タンパク質、核酸、または、それらの組み合わせである。例示的な治療用分子として、サイトカイン、ケモカイン、抗体またはその抗原結合断片、プロテアーゼ、RNAポリヌクレオチド、及び、DNAポリヌクレオチドがある。
幾つかの事例では、当該免疫モジュレーターポリペプチドは、サイトカインである。サイトカインは、細胞シグナル伝達に関与する約5~20kDaの間の小タンパク質のカテゴリーであり、とりわけ、ケモカイン、インターフェロン(INF)、インターロイキン(IL)、及び、腫瘍壊死因子(TNF)を含む。ケモカインは、細胞の遊走を案内するための化学誘引物質としての役割を果たしており、そして、4つのサブファミリー、CXC、CC、CX3C、及び、XCに分類される。例示的なケモカインとして、CCL1、CCL2(MCP-1)、CCL3、CCL4、CCL5(RANTES)、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9(または、CCL10)、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、及び、CCL28などのCCサブファミリー、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、及び、CXCL17などのCXCサブファミリー、XCL1及びXCL2などのXCサブファミリー、及び、CX3CL1などのCX3Cサブファミリーに由来するケモカインがある。
幾つかの実施形態では、当該免疫調節ポリペプチドは、共刺激ドメインである。幾つかの事例では、当該共刺激ドメインは、抗原特異的細胞傷害性を増強する。幾つかの事例では、当該共刺激ドメインは、サイトカインの産生をさらに高める。幾つかの実施形態では、当該共刺激ドメインは、CD27、CD28、CD70、CD80、CD83、CD86、CD134(OX-40)、CD134L(OK-40L)、CD137(41BB)、CD137L(41BBL)、または、CD224を含む。
幾つかの実施形態では、当該免疫モジュレーターポリペプチドは、T細胞活性化の負の調節分子を阻害する免疫チェックポイント阻害剤ポリペプチドである。免疫チェックポイント阻害剤は、CD4及びCD8 T細胞の細胞表面の分子のグループである免疫チェックポイント分子に結合する。幾つかの事例では、これらの分子は、抗腫瘍免疫応答を下方調節または阻害する「ブレーキ」として効果的に機能する。免疫チェックポイント阻害剤とは、免疫チェックポイント分子の活性を調節または阻害するあらゆる分子のことを指す。幾つかの事例では、免疫チェックポイント阻害剤として、抗体、抗体誘導体(例えば、Fab断片、scFv、ミニボディ、ダイアボディ)、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、アプタマー、または、ペプチドがある。
幾つかの実施形態では、当該免疫チェックポイント阻害剤は、PDL1の阻害剤である。幾つかの実施形態では、当該免疫チェックポイント阻害剤は、PDL1に対する抗体(例えば、モノクローナル抗体もしくはその抗原結合断片、または、ヒト化もしくはキメラ抗体もしくはその抗原結合断片)である。幾つかの実施形態では、PDL1の阻害剤は、PDL1の発現または活性を抑える。幾つかの実施形態では、PDL1の阻害剤は、PD-1とPDL1との間の相互作用を抑える。PDL1の例示的な阻害剤として、抗-PDL1抗体、RNAi分子(例えば、抗-PDL1 RNAi)、アンチセンス分子(例えば、抗-PDL1アンチセンスRNA)、または、ドミナントネガティブタンパク質(例えば、ドミナントネガティブPDL1タンパク質)がある。例示的な抗-PDL1抗体として、クローンEH12、MPDL3280A(Genentech、RG7446)、抗-マウスPDL1抗体クローン10F.9G2(BioXcell.カタログ番号第BE0101号)、抗-PDL1モノクローナル抗体MDX-1105(Bristol-Meyers SquibbのBMS-936559及びBMS-935559)、MSB0010718C、マウス抗-PDL1クローン29E.2A3、及び、AstraZenecaのMEDI4736がある。
幾つかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L2の阻害剤である。幾つかの実施形態では、PD-L2の当該阻害剤は、PD-L2に対する抗体(例えば、モノクローナル抗体もしくはその断片、または、ヒト化もしくはキメラ抗体もしくはその断片)である。幾つかの実施形態では、PD-L2の当該阻害剤は、PD-L2の発現または活性を抑える。他の態様において、PD-L2の当該阻害剤は、PD-1とPD-L2との間の相互作用を抑える。PD-L2の例示的な阻害剤として、抗体(例えば、抗-PD-L2抗体)、RNAi分子(例えば、抗-PD-L2 RNAi)、アンチセンス分子(例えば、抗-PD-L2アンチセンスRNA)、または、ドミナントネガティブタンパク質(例えば、ドミナントネガティブPD-L2タンパク質)がある。
幾つかの実施形態では、当該免疫チェックポイント阻害剤は、PD1の阻害剤である。幾つかの実施形態では、PDL1の当該阻害剤は、PD-1に対する抗体(例えば、モノクローナル抗体もしくはその断片、または、ヒト化もしくはキメラ抗体もしくはその断片)である。PD-1に対する例示的な抗体として、BioXcellの抗-マウスPD-1抗体クローンJ43(カタログ番号第BE0033-2号)、BioXcellの抗-マウスPD-1抗体クローンRMP1-14(カタログ番号第BE0146号)、マウス抗-PD-1抗体クローンEH12、MerckのMK-3475抗-マウスPD-1抗体(Keytruda、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブ)、及び、AnaptysBioの抗-PD-1抗体、別名、ANB011、抗体MDX-1 106(ONO-4538)、Bristol-Myers SquibbのヒトIgG4モノクローナル抗体ニボルマブ(Opdivo(登録商標)、BMS-936558、MDX1106)、AstraZenecaのAMP-514、及び、AMP-224、及び、Cure Tech Ltd.のピジリズマブ(CT-011)がある。
幾つかの実施形態では、当該免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA-4の阻害剤である。幾つかの実施形態では、CTLA-4の阻害剤は、CTLA-4に対する抗体(例えば、モノクローナル抗体もしくは断片、または、ヒト化もしくはキメラ抗体もしくはそれらの断片)である。ある実施形態では、抗-CTLA-4抗体は、抗原提示細胞で発現したCD80(B7-1)及び/またはCD86(B7-2)に対するCTLA-4の結合を遮断する。CTLA-4に対する例示的な抗体として、イピリムマブ(別名、Yervoy(登録商標)、MDX-010、BMS-734016、及びMDX-101、Bristol Meyers Squibb)、Milliporeの抗-CTLA4抗体クローン9H10、トレメリムマブ(CP-675,206、チシリムマブ、Pfizer)、及び、Abcamの抗-CTLA4抗体クローンBNI3がある。
2009/100140号、第WO 2006/09649号、第WO 2005/092380号、第WO 2007/123737号、第WO 2006/029219号、第WO 2010/0979597号、第WO 2006/12168号、第WO 1997/020574号、米国特許出願公開第2005/0201994号、または、欧州特許出願公開第EP 1212422号に開示されたものである。追加のCTLA-4抗体は、米国特許第5,811,097号、第5,855,887号、第5,977,318号、第6,051,227号、第6,682,736号、第6,984,720号、第7,109,003号、第7,132,281号、国際PCT出願公開第WO 01/14424号、及び第WO 00/37504号、及び、米国特許出願公開第2002/0039581号、及び、第2002/086014号に記載されている。幾つかの実施形態では、抗-CTLA-4抗体は、国際PCT出願公開第WO 1998/42752号、国特許第6,682,736号、及び、第6,207,156号、Hurwitz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA、95(17),10067~10071(1998)、Camacho et al., J.Clin. Oncol. 22(145),Abstract第2505号(2004)(抗体CP-675206)、Mokyr et al., Cancer Res., 58, 5301~5304(1998)に記載されたものである。
幾つかの実施形態では、当該免疫チェックポイント阻害剤は、LAG3(CD223)の阻害剤である。幾つかの実施形態では、LAG3の当該阻害剤は、LAG3に対する抗体(例えば、モノクローナル抗体もしくはその断片、または、ヒト化もしくはキメラ抗体もしくはそれらの断片)である。追加の実施形態において、LAG3に対する抗体は、LAG3と主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスII分子との相互作用を遮断する。LAG3に対する例示的な抗体として、eBioscienceの抗-Lag-3抗体クローンeBioC9B7W(C9B7W)、LifeSpan Biosciencesの抗-Lag3抗体LS-B2237、ImmutepのIMP321(ImmuFact)、抗-Lag3抗体BMS-986016、及び、LAG-3キメラ抗体A9H12がある。幾つかの実施形態では、当該抗-LAG3抗体は、国際PCT公開第WO 2010/019570号、第WO 2008/132601号、または、第WO 2004/078928号に開示された抗-LAG3抗体である。
幾つかの実施形態では、当該免疫チェックポイント阻害剤は、TIM3の阻害剤である。幾つかの実施形態では、TIM3の当該阻害剤は、TIM3(別名、HAVCR2)に対する抗体(例えば、モノクローナル抗体もしくは断片、または、ヒト化もしくはキメラ抗体もしくはそれらの断片)である。追加の実施形態において、TIM3に対する抗体は、TIM3とガレクチン-9(Gal9)との相互作用を遮断する。幾つかの実施形態では、抗-TIM3抗体は、国際PCT公開第WO 2013/006490号、第WO 2011/55607号、第WO 2011/159877号、または、第WO 2001/17057号に開示された抗-TIM3抗体である。別の実施形態では、TIM3阻害剤は、国際PCT公開第WO 2009/052623号に開示されたTIM3阻害剤である。
幾つかの実施形態では、当該免疫チェックポイント阻害剤は、B7-H3の阻害剤である。幾つかの実施形態では、B7-H3の当該阻害剤は、B7-H3に対する抗体(例えば、モノクローナル抗体もしくはその断片、または、ヒト化もしくはキメラ抗体もしくはそれらの断片)である。幾つかの実施形態では、B7-H3の当該阻害剤は、MGA271(MacroGenics)である。
幾つかの実施形態では、当該治療用分子は、抗-血管新生因子などのポリペプチドである。血管形成または新血管形成は、確立された血管網から新しい微小血管を形成することである。幾つかの事例では、当該血管新生プロセスは、内皮細胞(EC)及び循環内皮前駆細胞、周皮細胞、血管平滑筋細胞、幹細胞を含む間質細胞、及び、実質細胞などの複数の細胞型からの伝達を含む。これらの伝達または相互作用は、VEGF、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、または、アンジオポイエチンなどの分泌因子を介して起こる。幾つかの例では、抗-血管新生因子は、内皮細胞(EC)及び循環内皮前駆細胞、周皮細胞、血管平滑筋細胞、幹細胞を含む間質細胞、及び実質細胞などの細胞型の相互作用の1つ以上を攪乱するポリペプチドである。幾つかの例では、抗-血管新生因子は、VEGF、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)またはアンジオポエチンなどの分泌因子の相互作用の1つ以上を攪乱するポリペプチドである。
幾つかの実施形態では、当該治療用分子は、核酸ポリマーである。幾つかの例では、当該核酸ポリマーは、RNAポリマーである。幾つかの事例では、当該RNAポリマーは、アンチセンスポリマーであり、それらの配列は、マイクロRNA(miRNAまたはmiR)標的配列に相補的である。幾つかの例では、当該RNAポリマーは、マイクロRNAポリマーである。幾つかの実施形態では、当該RNAポリマーは、DNA指向性RNAi(ddRNAi)配列を含み、このものは、短いヘアピンRNAs(shRNAs)のインビボでの生成を可能にする。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載したエンゲージャー分子は、活性化ドメインと抗原認識ドメインとを含む二重特異性抗体構築物を含み、当該活性化ドメインは、表1に示したエフェクター細胞表面受容体と相互作用または結合し、そして、当該抗原認識ドメインは、表2に示した標的細胞抗原と相互作用または結合する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載したエンゲージャー分子は、活性化ドメインと治療用分子ドメインとを含む二重特異性抗体構築物を含み、当該活性化ドメインは、表1に示したエフェクター細胞表面受容体と相互作用または結合し、そして、当該治療用分子ドメインは、表2に示した細胞表面抗原と相互作用または結合する。
scFv、及び、当該SIRP1αペプチド断片は、単一アミノ酸リンカー、または、「短鎖リンカー」(SL)(例えば、図5に示したSIRP1α-CD3(SL))によって、一緒に、連結する。幾つかの実施形態では、当該抗-CD3 scFv、及び、当該SIRP1αペプチド断片は、G4Sリンカー、または、「長鎖リンカー」(LL)(例えば、図6に示したSIRP1α-CD3(LL))によって、一緒に、連結する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載した腫瘍溶解性ウィルスは、バイシストロン性またはマルチシストロン性核酸配列を含み、第1の核酸配列は、SIRP1α-CD3 BiTEをコードし、また、第2の核酸配列は、IL-15(図7、配列番号56、及び、図8、配列番号57)、IL-12(図9、配列番号58、及び、図10、配列番号59)、または、CXCL10(図11、配列番号60、及び、図12、配列番号61)などの治療用分子をコードする。そのような実施形態では、当該SIRP1α-CD3 BiTE(例えば、配列番号46、または、配列番号48)は、T2A自己開裂ペプチドリンカー(配列番号14)によって、治療用分子、例えば、IL-15(配列番号24)、IL-12 p35(配列番号28)、IL-12 p40(配列番号26)、及び/または、CXCL10(配列番号30)に連結する。
p40)である。幾つかの実施形態では、本明細書で提供する核酸配列は、配列番号26のアミノ酸配列と、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または、少なくとも99%が同一であるアミノ酸配列を含むIL-12治療用分子をコードする。幾つかの実施形態では、本明細書で提供する核酸配列は、配列番号26のアミノ酸配列と100%同一であるIL-12治療用分子をコードする。幾つかの実施形態では、本明細書で提供する核酸配列は、配列番号26のアミノ酸配列を含むIL-12治療用分子をコードする。幾つかの実施形態では、本明細書で提供する核酸配列は、配列番号26のアミノ酸配列からなるIL-12治療用分子をコードする。幾つかの実施形態では、本明細書で提供する核酸配列は、IL-12治療用分子をコードし、そして、配列番号25の核酸配列と、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または、少なくとも99%が同一である配列を含む。幾つかの実施形態では、本明細書で提供する核酸配列は、IL-12治療用分子をコードし、そして、配列番号25の核酸配列を含む。幾つかの実施形態では、本明細書で提供する核酸配列は、IL-12治療用分子をコードし、そして、配列番号25の核酸配列からなる。
幾つかの実施形態では、本発明は、癌性疾患の予防、処置、及び/または、改善のための組成物、及び、使用の方法を提供する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載した方法は、本明細書に記載した腫瘍溶解性ウィルスの有効量(例えば、治療有効量)を、それを必要とする対象に投与することを含み、当該ウィルスは、エンゲージャー分子、または、エンゲージャー分子と治療用分子とを発現する。
幾つかの実施形態では、治療有効量の腫瘍溶解性ウィルス、または、その組成物を、対象に投与する。本開示では、用語「医薬組成物」は、個体に投与するための組成物に関する。本明細書に記載した組成物の投与は、局所的または全身的にすることができ、そして、異なる方法、例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、局所、または、皮内投与で実施することができる。幾つかの実施形態では、本明細書に開示している組成物を、当該技術分野において周知のあらゆる手段で投与する。例えば、本明細書に記載した組成物を、対象に対して、静脈内、腫瘍内、皮内、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、経鼻、硝子体内、膣内、直腸内、局所的、腫瘍内、筋肉内、クモ膜下、皮下、結膜下、膀胱内、粘膜内、心膜内、臍下、眼球内、経口的、局所的、吸入で、注入で、点滴で、持続注入で、局所灌流で、カテーテルを介して、洗浄を介して、クリームで、または、脂質組成物で投与する。特定の実施形態では、当該組成物を、点滴または注射を介して、個体に投与する。幾つかの実施形態では、投与は、非経口、例えば、静脈内に行う。幾つかの実施形態では、当該腫瘍溶解性ウィルス、または、その組成物を、例えば、内部または外部標的部位への遺伝子銃送達、または、動脈内の部位へのカテーテルによって、標的部位に直接に投与する。特定の実施形態では、本明細書に記載した組成物を、皮下または静脈内に投与する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載した腫瘍溶解性ウィルスまたはその組成物を、静脈内または動脈内に投与する。
of Biologies基準での求めに応じて、無菌性、発熱性、そして、一般的な安全性及び純度の基準に適合する。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載した腫瘍溶解性ウィルス及びその組成物を、治療有効量で対象に投与する。当該治療上有効量は、処置を受ける対象、当該対象の状態(例えば、一般的な健康状態)、所望する保護、処置する疾患、投与経路、及び/または、ウィルスの性質によって決まる。幾つかの実施形態では、投与の責任者(例えば、主治医)は、個人にとって適切な用量を決定する。医学の分野で周知の通り、ある一人の患者に対する投薬量は、患者の体格、体重、体表面積、年齢、性別、及び、一般的な健康状態、投与する特定の化合物、処置する特定の疾患、投与の時期と経路、そして、現在服用している他の薬剤を含む多くの要因によって定まる。したがって、個々の患者ごとに、ウィルスを集団全体に投与するとしても、各患者について、その個体にとって適切な投与量についてモニターするものであり、そのように患者をモニターすることは、当該技術分野では日常的である。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載した当該ウィルス、発現構築物、核酸分子、及び/または、ベクターを、その他の治療薬と組み合わせて投与する。幾つかの実施形態では、当該腫瘍溶解性ウィルス及び追加の治療薬を、同じ組成物に製剤する。そのような実施形態では、当該組成物は、医薬として許容可能な担体または賦形剤をさらに含み得る。幾つかの実施形態では、当該腫瘍溶解性ウィルス及び追加の治療剤を、別々の組成物(例えば、患者または対象への投与に適した2つ以上の組成物)に製剤する。さらに、本開示は、他のがん療法を利用した併用投与プロトコルを含み、同療法として、例えば、T細胞療法など免疫細胞を介して作用する、二重特異性抗体構築物、標的化毒素または他の化合物などがある。本発明の組成物(複数可)の同時投与のための臨床レジメンは、当該他の成分を投与する前、及び/または、投与した後の一斉の同時投与を含む。特定の併用療法として、化学療法、放射線療法、外科手術、ホルモン療法、及び/または、他の種類の免疫療法がある。幾つかの実施形態では、治療有効量の偽型腫瘍溶解性ウィルスを、それを必要とする対象に対して、追加の治療薬と組み合わせて投与する。幾つかの例では、当該追加の治療薬は、化学療法薬、ステロイド、免疫療法薬、標的療法、または、それらの組み合わせである。
幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載した1つ以上の腫瘍溶解性ウィルス、本明細書に記載した核酸配列、本明細書に記載したベクター、及び/または、本明細書に記載した宿主細胞を含むキットを提供する。幾つかの実施形態では、当該キットは、本明細書で先に記載した医薬組成物を、単独で、または、それを必要とする個体に対して投与されるさらなる治療薬との組み合わせ、のいずれかで含む。
以下のプロトコルを、VSV-糖タンパク質(VSV-GP)を、HIV1-gag、及び、revタンパク質と組み合わせることで、例示的な偽型VSV-Gを調製するために使用した。
偽型VSV-Gを例1に記載のようにして調製し、そして、抗-CD28分子を含む活性化ドメインと抗-CA125分子を含む抗原認識ドメインとを含むエンゲージャーポリペプチドをコードする核酸と、抗-PD1免疫調節ペプチドをコードする核酸と、を発現するようにさらに処理する。得られた腫瘍溶解性ウィルスは、CD28-CA125エンゲージャー分子、及び、抗-PD1治療用分子(CD28-CA125-PD1 VSV-G)をコードする偽型腫瘍溶解性性VSV-Gウィルスである。
ヒトT細胞を、偽型CD28-CA125-PD1 VSV-Gウィルスに感染させる。ウィルス感染の24時間から48時間後に、当該T細胞培地を回収し、そして、前炎症性サイトカインの存在について確認する。これらの結果は、T細胞が、CD28-CA125-PD1 VSV-Gによって活性化されていることを示しており、このことは、CD28-CA125-PD1 VSV-Gで感染したヒトT細胞の細胞培養上清でのIFN-β及びIL-2などの炎症誘発性サイトカインの存在によって証明される。
二量体化(CD19-CD3、及び、SIRP1α-CD3)、及び、三量体化(PDL1-CD3-Fc)エンゲージャー分子のT細胞に対する結合を評価した。要するに、25,000個のT細胞を、200U/mLのIL-2で、12日間刺激した。12日後、T細胞を様々な濃度のエンゲージャー分子(CD19-CD3及びSIRP1α-CD3については、500、1000、または、2000ng/mL、PDL1-CD3-Fcについては上清そのもの)と共に、室温で、20分間のインキュベートを三重で行った。次に、細胞を2回洗浄し、続いて、500ng/mLの抗-6XHis APC抗体でさらに20分間染色した。細胞を再度洗浄し、そして、ヨウ化プロピジウム(PI)で処理して、死滅細胞を追加の分析から除外した。染色した細胞を、BD LSR Fortesaサイトメーターでフローサイトメトリーにより分析し、そして、染色ポジティブの細胞集団のパーセントを、二次のみの対照の2%に設定した。
実験を行って、SIRP1α-CD3エンゲージャー構築物の結合特異性を決定した。ラージ細胞を、室温で、20分間、SIRP1α-CD3エンゲージャーと共にプレインキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、そして、蛍光標識した抗-CD47モノクローナル抗体と共に、室温で、20分間、インキュベートし、その後、細胞を洗浄し、そして、フローサイトメトリーで分析した。SIRP1α-CD3エンゲージャーとプレインキュベートしなかったラージ細胞は、抗-CD47モノクローナル抗体の有意な結合を示した(図22、IgG対照ヒストグラムと抗-CD47ヒストグラムとの対比)。当該SIRP1α-CD3エンゲージャーとのラージ細胞のプレインキュベーションは、抗-CD47モノクローナル抗体の結合をブロックした(図22、抗-CD47ヒストグラムと抗-CD47+SIRP1α-CD3ヒストグラムとの対比)。
実験を行って、SIRP1α-CD3及びCD19-CD3 BiTEが、ラージ(CD19+CD47+、図23)、U2OS(CD19-CD47+、図24)、GBM30-luc(CD19-CD47+、図25)、及び、U251(CD19-CD47+、図26)に結合する能力を決定した。各標的細胞型について、細胞を、500または1000ng/mLの(i)Hisタグを付けた可溶性SIRP1α、(ii)SIRP1α-CD3 BiTE、または、(iii)CD19-CD3 BiTEのいずれかで処理をした。次に、細胞を、蛍光標識抗-His抗体で染色し、そして、フローサイトメトリーで分析した。
PDL1-CD3-Fc TiTE構築物は、標的細胞に結合することができる2つのドメイン(抗-PDL1、及び、Fcドメイン)を含むので、実験を行って、これらの構築物の結合特異性を評価した。CD19-CD47+ U251細胞を、2μLの蛍光標識抗-PDL1抗体、アイソタイプ対照、または、PDL1-CD3-Fcトランスフェクション上清で処理した。ネガティブ対照Igと比較して、当該PDL1-CD3-Fc
TiTEは、U251細胞に結合した(図27B)。観察されたこの結合が、U251細胞が発現したCD47、あるいは、FcγRのいずれとの相互作用に起因するものであるのかを評価するために、U251細胞でのFeγR発現を決定した。細胞を、2μg/μLのフルオロフォア結合抗-CD16/32(FcγRIII/FcγRIIを認識する)、または、抗-CD64(FcγRIを認識する)モノクローナル抗体と、室温で、20分間、インキュベートした。次に、細胞を洗浄し、そして、BD LSR Fortessaサイトメーターを用いてフローサイトメトリーにより分析した。図27Cに示すように、U251細胞は、FcγRI、FcγRII、または、FcγRIIIを発現しておらず、このことは、PDL1-CD3-Fc構築物の結合が、FcγRとの相互作用ではなく、CD47との相互作用によって媒介されていることを示す。
実験を行って、CD19-CD3、SIRP1α-CD3、及び、PDL1-CD3-Fc構築物が、標的細胞の死滅を媒介する能力を決定した。要するに、CD8+T細胞に、200U/mLのIL-2及びDynabeadsの存在下で、8~12日間、刺激を与えた。標的細胞との共培養の前に、すべてのDynabeadsを磁石で除去し、そして、細胞を洗浄して、IL-2を除去した。ラージ(図28)、THP1(図29)、U251(図30)、及び、293F(図31)標的細胞を、播種前に、蛍光膜色素PKH67グリーンで標識した。次いで、1000ng/mlのCD19-CD3 BiTE、SIRP1α-CD3 BiTE、または、1:3希釈のPDL1-CD3-Fcトランスフェクション上清と共に、CD8+エフェクターT細胞を、エフェクターと標的との比率を1:1として、標的細胞と共培養した。標的細胞とエフェクター細胞との共培養物を18時間インキュベートした後に、それらを、7-AADで染色し、そして、BD LSR Fortesaサイトメーターでフローサイトメトリーによって生存/死滅分析を行った。
実験を行って、PDL1-CD3-Fc構築物が、標的細胞のNK細胞媒介性死滅を誘導する能力を評価する。要するに、U251細胞を、細胞膜色素PKH67グリーンで標識し、次いで、播種し、そして、一晩かけてウェルに接着させる(図32)。次に、初代NK細胞(StemCeii Technologies、Inc.)を、エフェクターと標的との比率を1:1として、様々な量のウィルス産生PDL1-CD3-Fcタンパク質と共に各ウェルに添加する。7-AAD染色による生死分析の前に、エフェクター/標的細胞共培養物を、37℃で、6時間、インキュベートする。染色した細胞を、BD LSR Fortesaサイトメーターで、フローサイトメトリーにより分析する。
本明細書に記載した腫瘍溶解性ウィルスが、エンゲージャー分子を生産することができる、あるいは、生産する、ことを実証するために、ショートリンカー(SL)(ONCR-085;2A5B SlRPlα-CD3(SL)BiTE)またはロングリンカー(LL)(ONCR-087;2A5B SIRP1α-CD3(LL)BiTE))のいずれかを有するSIRP1α-CD3 BiTE(図32)を発現するoHSV、または、PDL1-CD3-FcTiTE(ONCR-089、図33)を発現するoHSVでベロ細胞を感染させた。細胞を、3日間感染させた後、感染細胞由来の上清を、100K
MWCO限外ろ過膜に通して、あらゆるウィルス粒子を除去した。その通過液を、10K MWCO限外濾過膜で濃縮した。濃縮したウィルス上清、及び、100ng、50ng、25ng、または、12.5ngの精製SIRP1α-CD3またはPDL1-CD3-Fcタンパク質を、次いで、PAGE、続いて、抗-6xHis検出抗体を用いたウエスタンブロッティングにより分析して、ウィルス上清に存在するエンゲージャータンパク質の量を決定した。
実験を行って、ウィルス産生エンゲージャー分子(SIRP1α-CD3及びPDL1-CD3-Fc構築物)が、標的細胞の死滅を媒介する能力を評価した。要するに、SIRP1α-CD3(SL)、SIRP1α-CD3(LL)、及び、PDL1-CD3-Fcタンパク質を、例10に記載のベロ細胞から調製した。得られたSIRP1α-CD3(SL)、SIRP1α-CD3(LL)、及び、PDL1-CD3-Fcエンゲージャータンパク質の50μlのタンパク質試料を、20%FBSを含有する組織培養培地で、1:1に希釈した。次いで、標的とエフェクターとを1:1の比率で、18時間、蛍光標識したU251標的細胞と共培養をした活性化CD8+エフェクターT細胞を、当該希釈したエンゲージャータンパク質と共にインキュベートした。U251細胞の細胞死を、BD LSR Fortesaサイトメーターで、フローサイトメトリーによって評価した。
SIRP1α-CD3エンゲージャー分子、及び、PDL1-Fc治療用分子をコードする2つの発現プラスミドを作製した。一方の構築物は、Hisタグを付けたSIRP1α-CD3 BiTEをコードする第2の遺伝子に連結したHAタグを付けたPDL1-Fcをコードする第1の遺伝子を含んでいた。このSIRP1αアミノ酸配列は、単一アミノ酸リンカー(すなわち、ショートリンカー)(SIRP1α-CD3/PDL1-Fc(SL)、図37)によって抗-CD3 scFvに連結した。他方の構築物は、SIRP1α-CD3 BiTEをコードする第2の遺伝子に連結したPDL1-Fcをコードする第1の遺伝子を含んでいた。このSTRP1αアミノ酸配列を、G4Sリンカー(すなわち、ロングリンカー)(SIRP1α-CD3/PDL1-Fc(LL)、図38)によって、抗-CD3 scFvに連結した。これらの構築物を、プラスミドに挿入し(図39)、そして、得られたSIRP1α-CD3/PDL1-Fc発現プラスミドを、293 Free Style T細胞にトランスフェクトした。プラスミドトランスフェクションを行って4日後、培養上清を回収した。
当該抗-PDL1-Fcタンパク質が、標的細胞のエフェクター細胞媒介性死滅を誘導する能力を、PD1/PDL1遮断アッセイで評価した。このアッセイの一般的概略図を、図41A~41Bに示す。要するに、CD8+T細胞を、PDL1発現標的細胞(CHO-K1細胞)と共培養した。次いで、例12に記載したようにして単離した様々な濃度の当該抗-PDL1-Fcタンパク質を、当該培養物に添加した。使用した抗-PDL1-Fcの最高濃度は、50μg/mLであった。次いで、8、2.5倍の段階希釈を行って、残りの濃度の当該抗-PDL1-Fcを調製した。細胞の死滅を、当該抗-PDL1-Fcの存在下(図41B)及び非存在下(図41A)で、CytoTox-Glo(商標)細胞傷害性アッセイで分析した。それらの結果を、図41Cに表示する。当該抗-PDL1-Fcの当該EC50を、表10に示す。これらの結果は、本明細書に記載した発現構築物から産生された当該抗-PDL1-Fc治療用分子が、エフェクター細胞を介した標的細胞の死滅を媒介することができる、ことを実証している。
例10に記載の当該エンゲージャー分子を製造することに加えて、実験を行って、本明細書に記載した当該腫瘍溶解性ウィルスが、当該MMP9、及び、抗-PDL1-Fc治療用分子を産生することができる、あるいは、産生することを実証する。ベロ細胞を、SIRP1α-CD3/PDL1-Fc構築物BiTE(図37及び図38)を発現するoHSV、または、SIRP1α-CD3/MMP9構築物(図18A及び図18B)を発現するoHSVに感染させる。細胞を3日間感染させ、その後、感染細胞由来の上清を、100K MWCO限外濾過膜に通過させて、ウィルス粒子を除去する。その通過液を、10K MWCO限外濾過膜で濃縮する。MMP9及び抗-PDL1-Fcを、例11で概説したプロトコルに従って、濾過した濃縮上清から精製する。タンパク質A単離MMP9及び抗-PDL1画分を、PAGEで分析し、続いて、クマシー染色で分析する。当該タンパク質A通過液に存在するSIPlα-CD3 BiTEを、抗-6×His検出抗体を用いたウエスタンブロッティングで分析する。
実験を行って、ウィルス産生エンゲージャー分子(SIRP1α-CD3)、及び、治療用分子(MMP9、及び、抗-PDL1-Fc)が、標的細胞死滅を媒介する能力を評価する。要するに、SIRP1α-CD3(SL)、SIRP1α-CD3(LL)、MMP9、及び、抗-PDL1-Fcタンパク質を、例13に記載したようにして、ベロ細胞から調製する。得られたタンパク質試料の50μlを、20%FBSを含有する組織培養培地で希釈する。次いで、希釈したタンパク質を、活性化CD8+エフェクターT細胞、または、NKエフェクター細胞とインキュベートし、そして、標的とエフェクターとを1:1の比率で、18時間、蛍光標識した標的細胞と共培養する。標的細胞の細胞死を、BD LSR Fortesaサイトメーターでのフローサイトメトリーによって評価する。
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- 本明細書に記載の発明。
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