KR20210122268A - 암 항원을 표적화하는 dna-인코딩된 이중특이적 t-세포 인게이저 및 암 치료에서 사용 방법 - Google Patents
암 항원을 표적화하는 dna-인코딩된 이중특이적 t-세포 인게이저 및 암 치료에서 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
이중특이적 면역 세포 인게이징 항체 (DICE)를 인코딩하는 재조합 핵산 서열, 이중특이적 T 세포 인게이징 (DBiTE) 항체를 인코딩하는 재조합 핵산 서열, 이의 단편, 이의 변이체 또는 이의 조합을 포함하는 조성물이 본 명세서에 개시된다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2019년 1월 30일 출원된 미국 가출원 번호 62/798,626 및 2019년 4월 1일 출원된 미국 가출원 번호 62/827,265에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각은 그 전체 내용이 그대로 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 생체내에서 하나 이상의 합성 DNA 인코딩된 이중특이적 T 세포 인게이저 (BiTE) 및 이의 기능적 단편을 생성하기 위한 재조합 핵산 서열을 포함하는 조성물 및 상기 조성물을 투여함에 의해 대상체에서 암을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
단일클론 항체 요법은 암 치료제의 판도를 바꾸어 놓았지만, 이 치료법은 반복된 투여에 대한 요구, 보다 제한된 안정성 및 비용을 포함하여 몇 가지 한계가 있다. 단일클론 기술에 대한 추가의 진보는 단일클론 항체의 특이성과 T 세포의 세포독성 잠재력을 조합한 이중특이적 T 세포 인게이저 (BiTE)의 개발이다. BiTE는 백혈병 임상 시험에서 유망한 결과를 보였지만 (Viardot 등, 2016, Blood, 127(11): 1410-6; Goebeler 등, 2016, J Clin Oncol, 34(10):1104-11), 이 요법은 주기당 4-8주 동안 지속적인 정맥 주입이 필요하고 (Zhu 등, 2016, Clin Pharmacokinet, 55(10):1271-88) 그 생산에 제한이 있을 수 있기 때문에 적용 가능성이 제한적이다. 항체-기반 생성물에 대한 수명이 길고 보다 단순한 생산 방법은 암 면역요법을 위한 중요한 새로운 도구가 될 것이다.
따라서 당업계에서는 암 면역요법을 위한 수명이 길고, 보다 단순한 생산, 항체-기반 생성물에 대한 요구가 있다. 본 발명은 이 요구를 만족시킨다.
개요
일 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 합성 DNA 인코딩된 이중특이적 면역 세포 인게이저를 인코딩하는 핵산 분자에 관한 것이며, 여기서 합성 DNA 인코딩된 이중특이적 면역 세포 인게이저는 적어도 하나의 항원 결합 도메인 및 적어도 하나의 면역 세포 인게이징 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, 항원 결합 도메인은 CD19, B-세포 성숙 항원 (BCMA), CD33, 섬유아세포 활성화 단백질 (FAP), 난포 자극 호르몬 수용체 (FSHR), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 전립선-특이적 막 항원 (PSMA), CD123 또는 Her2를 표적화한다.
일 실시형태에서, 면역 세포 인게이징 도메인은 T 세포, 항원 제시 세포, 자연 살해 (NK) 세포, 호중구 또는 대식세포를 표적화한다.
일 실시형태에서, 면역 세포 인게이징 도메인은 CD3, T 세포 수용체 (TCR), CD28, CD16, NKG2D, 0x40, 4-1BB, CD2, CD5, CD40, FcgRs, FceRs, FcaRs 또는 CD95를 표적화한다. 일 실시형태에서, 면역 세포 인게이징 도메인은 CD3을 표적화한다.
일 실시형태에서, 핵산 분자는 다음으로부터 선택된 하나 이상의 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다: a) 서열번호:2, 서열번호:4, 서열번호:6, 서열번호:8, 서열번호:10, 서열번호:12, 서열번호:14, 서열번호:16, 서열번호:20, 서열번호:22, 서열번호:24, 서열번호:26, 서열번호:28, 서열번호:30, 서열번호:32, 서열번호:34, 서열번호:36, 서열번호:38, 서열번호:40, 서열번호:42, 서열번호:44, 서열번호:46, 서열번호:48, 서열번호:50, 서열번호:52, 서열번호:54, 서열번호:56, 서열번호:58, 서열번호:60, 서열번호:70, 서열번호:72, 서열번호:74 또는 서열번호:76으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 90% 상동성을 갖는 아미노산 서열; b) 서열번호:2, 서열번호:4, 서열번호:6, 서열번호:8, 서열번호:10, 서열번호:12, 서열번호:14, 서열번호:16, 서열번호:20, 서열번호:22, 서열번호:24, 서열번호:26, 서열번호:28, 서열번호:30, 서열번호:32, 서열번호:34, 서열번호:36, 서열번호:38, 서열번호:40, 서열번호:42, 서열번호:44, 서열번호:46, 서열번호:48, 서열번호:50, 서열번호:52, 서열번호:54, 서열번호:56, 서열번호:58, 서열번호:60, 서열번호:70, 서열번호:72, 서열번호:74 또는 서열번호:76으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 아미노산 서열의 적어도 65%에 걸쳐 적어도 약 90% 상동성을 갖는 아미노산 서열의 단편; c) 서열번호:2, 서열번호:4, 서열번호:6, 서열번호:8, 서열번호:10, 서열번호:12, 서열번호:14, 서열번호:16, 서열번호:20, 서열번호:22, 서열번호:24, 서열번호:26, 서열번호:28, 서열번호:30, 서열번호:32, 서열번호:34, 서열번호:36, 서열번호:38, 서열번호:40, 서열번호:42, 서열번호:44, 서열번호:46, 서열번호:48, 서열번호:50, 서열번호:52, 서열번호:54, 서열번호:56, 서열번호:58, 서열번호:60, 서열번호:70, 서열번호:72, 서열번호:74 또는 서열번호:76의 아미노산 서열; 및 d) 서열번호:2, 서열번호:4, 서열번호:6, 서열번호:8, 서열번호:10, 서열번호:12, 서열번호:14, 서열번호:16, 서열번호:20, 서열번호:22, 서열번호:24, 서열번호:26, 서열번호:28, 서열번호:30, 서열번호:32, 서열번호:34, 서열번호:36, 서열번호:38, 서열번호:40, 서열번호:42, 서열번호:44, 서열번호:46, 서열번호:48, 서열번호:50, 서열번호:52, 서열번호:54, 서열번호:56, 서열번호:58, 서열번호:60, 서열번호:70, 서열번호:72, 서열번호:74 또는 서열번호:76으로부터 선택된 아미노산 서열의 적어도 65%를 포함하는 아미노산 서열의 단편.
일 실시형태에서, 핵산 분자는 a) 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 서열번호:7, 서열번호:9, 서열번호:11, 서열번호:13, 서열번호:15, 서열번호:17, 서열번호:19, 서열번호:21, 서열번호:23, 서열번호:25, 서열번호:27, 서열번호:29, 서열번호:31, 서열번호:33, 서열번호:35, 서열번호:37, 서열번호:39, 서열번호:41, 서열번호:43, 서열번호:45, 서열번호:47, 서열번호:49, 서열번호:51, 서열번호:53, 서열번호:55, 서열번호:57, 서열번호:59, 서열번호:69, 서열번호:71, 서열번호:73, 및 서열번호:75로부터 선택된 핵산 서열에 대해 핵산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 90% 상동성을 갖는 핵산 서열; b) 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 서열번호:7, 서열번호:9, 서열번호:11, 서열번호:13, 서열번호:15, 서열번호:17, 서열번호:19, 서열번호:21, 서열번호:23, 서열번호:25, 서열번호:27, 서열번호:29, 서열번호:31, 서열번호:33, 서열번호:35, 서열번호:37, 서열번호:39, 서열번호:41, 서열번호:43, 서열번호:45, 서열번호:47, 서열번호:49, 서열번호:51, 서열번호:53, 서열번호:55, 서열번호:57, 서열번호:59, 서열번호:69, 서열번호:71, 서열번호:73, 및 서열번호:75로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 대해 핵산 서열의 적어도 65%에 걸쳐 적어도 약 90% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열의 단편; c) 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 서열번호:7, 서열번호:9, 서열번호:11, 서열번호:13, 서열번호:15, 서열번호:17, 서열번호:19, 서열번호:21, 서열번호:23, 서열번호:25, 서열번호:27, 서열번호:29, 서열번호:31, 서열번호:33, 서열번호:35, 서열번호:37, 서열번호:39, 서열번호:41, 서열번호:43, 서열번호:45, 서열번호:47, 서열번호:49, 서열번호:51, 서열번호:53, 서열번호:55, 서열번호:57, 서열번호:59, 서열번호:69, 서열번호:71, 서열번호:73, 및 서열번호:75의 뉴클레오티드 서열; 또는 d) 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 서열번호:7, 서열번호:9, 서열번호:11, 서열번호:13, 서열번호:15, 서열번호:17, 서열번호:19, 서열번호:21, 서열번호:23, 서열번호:25, 서열번호:27, 서열번호:29, 서열번호:31, 서열번호:33, 서열번호:35, 서열번호:37, 서열번호:39, 서열번호:41, 서열번호:43, 서열번호:45, 서열번호:47, 서열번호:49, 서열번호:51, 서열번호:53, 서열번호:55, 서열번호:57, 서열번호:59, 서열번호:69, 서열번호:71, 서열번호:73, 및 서열번호:75로부터 선택된 뉴클레오티드 서열의 적어도 65%를 포함하는 뉴클레오티드 서열의 단편을 포함한다.
일 실시형태에서, 뉴클레오티드 서열은 IgE 리더 서열을 인코딩하는 핵산 서열에 작동 가능하게 연결된다.
일 실시형태에서, 핵산 분자는 발현 벡터를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 합성 DNA 인코딩된 이중특이적 면역 세포 인게이저를 인코딩하는 핵산 분자를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기서 합성 DNA 인코딩된 이중특이적 면역 세포 인게이저는 적어도 하나의 항원 결합 도메인 및 적어도 하나의 면역 세포 인게이징 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체에게 하나 이상의 합성 DNA 인코딩된 이중특이적 면역 세포 인게이저를 인코딩하는 핵산 분자 또는 하나 이상의 합성 DNA 인코딩된 이중특이적 면역 세포 인게이저를 인코딩하는 핵산 분자를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 합성 DNA 인코딩된 이중특이적 면역 세포 인게이저는 적어도 하나의 항원 결합 도메인 및 적어도 하나의 면역 세포 인게이징 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 질환은 양성 종양, 암 또는 암-관련 질환이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 합성 항체를 인코딩하는 핵산 분자에 관한 것이며, 여기서 핵산 분자는 항-인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2) 합성 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 항-HER2 합성 항체의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; ScFv 항-HER2 합성 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 또는 ScFv 항-HER2 합성 항체의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 뉴클레오티드 서열은 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 서열번호:62, 서열번호:64, 또는 서열번호:66에 대해 적어도 약 90% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 인코딩한다. 일 실시형태에서, 뉴클레오티드 서열은 서열번호:62, 서열번호:64, 또는 서열번호:66에 대해 아미노산 서열의 적어도 65%에 걸쳐 적어도 약 90% 상동성을 갖는 아미노산 서열의 단편을 인코딩한다. 일 실시형태에서, 뉴클레오티드 서열은 서열번호:62, 서열번호:64, 또는 서열번호:66의 아미노산 서열을 인코딩한다. 일 실시형태에서, 뉴클레오티드 서열은 서열번호:62, 서열번호:64 또는 서열번호:66의 적어도 65%를 포함하는 아미노산 서열의 단편을 인코딩한다.
일 실시형태에서, 핵산 분자는 서열번호:61, 서열번호:63, 또는 서열번호:65의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 90% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 핵산 분자는 서열번호:61, 서열번호:63 또는 서열번호:65의 뉴클레오티드 서열에 대해 핵산 서열의 적어도 65%에 걸쳐 적어도 약 90% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열의 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, 핵산 분자는 서열번호:61, 서열번호:63 또는 서열번호:65의 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 핵산 분자는 서열번호:61, 서열번호:63 또는 서열번호:65의 뉴클레오티드 서열의 적어도 65%를 포함하는 뉴클레오티드 서열의 단편을 포함한다.
일 실시형태에서, 뉴클레오티드 서열은 IgE 리더 서열을 인코딩하는 핵산 서열에 작동 가능하게 연결된다.
일 실시형태에서, 핵산 분자는 발현 벡터를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 합성 항체를 인코딩하는 핵산 분자를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기서 핵산 분자는 항-인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2) 합성 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 항-HER2 합성 항체의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; ScFv 항-HER2 합성 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 또는 ScFv 항-HER2 합성 항체의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 합성 항체를 인코딩하는 핵산 분자를 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 핵산 분자는 항-인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2) 합성 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 항-HER2 합성 항체의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; ScFv 항-HER2 합성 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 또는 ScFv 항-HER2 합성 항체의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 합성 항체를 인코딩하는 핵산 분자를 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 핵산 분자는 항-인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2) 합성 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 항-HER2 합성 항체의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; ScFv 항-HER2 합성 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 또는 ScFv 항-HER2 합성 항체의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 질환은 HER2 발현과 관련된 암이다. 일 실시형태에서, 질환은 난소암 또는 유방암이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 합성 항체를 인코딩하는 핵산 분자를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 핵산 분자는 항-인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2) 합성 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 항-HER2 합성 항체의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; ScFv 항-HER2 합성 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 또는 ScFv 항-HER2 합성 항체의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 질환은 HER2 발현과 관련된 암이다. 일 실시형태에서, 질환은 난소암 또는 유방암이다
도 1은 BCMADBiTE, CD33DBiTE 및 CD123DBiTE로 형질감염된 293T 세포의 상청액의 예시적인 웨스턴 블랏을 묘사한다.
도 2는 EGFRvIIIDBiTE, FSHRDBiTE, PSMADBiTE 및 CD19DBiTE로 형질감염된 293T 세포의 상청액의 예시적인 웨스턴 블랏을 묘사한다.
도 3은 실험 설계의 다이어그램을 묘사한다. 3명의 독립적인 공여자로부터의 수득한 PBMC를 5μl의 CD19DBiTE의 상청액 또는 대조군 DBiTE (EGFRvIIIDBiTE)의 존재에서 5시간 동안 3중으로 배양하였다. 인큐베이션 후, B 세포 (CD19+ 세포) 및 T 세포 조기 활성화에 대한 잠재적인 세포용해 활성을 확인하기 위해 세포를 B 세포 및 T 세포 마커에 대해 염색하였다.
도 4는 3명의 공여자 모두가 CD19DBiTE의 존재에서 그의 B 세포 (PBMC 믹스에서 CD19+ 세포)의 고갈을 나타내었지만 대조군 DBiTE의 존재에는 그렇지 않음을 입증하는 예시적인 실험 결과를 묘사한다.
도 5는 3명의 공여자 모두가 CD19DBiTE의 존재에서 그의 T 세포에서 초기 활성화 마커인 CD69에서의 증가를 나타내었지만 대조군 DBiTE의 존재에서는 그렇지 않음을 입증하는 예시적인 실험 결과를 묘사한다.
도 6a 내지 도 6f를 포함하는 도 6은 HER2 DNA 인코딩된 단일클론 항체 (DMAb)의 디자인, 발현 및 결합을 묘사한다. 도 6a는 HER2DMAb를 인코딩하는 DNA 작제물의 개략도를 묘사한다. 도 6b는 293T 세포에서 발현된 HER2DMAb 또는 FSHR 작제물의 웨스턴 블랏을 묘사한다. 도 6c는 DNA 주입 및 전기천공 64일 후 HER2DMAb 또는 pVax 단독으로 전기천공된 마우스 혈청으로부터의 인간 IgG의 웨스턴 블랏을 묘사한다 (그룹당 n=5 마우스). 도 6d는 HER2DMAb로 전기천공된 누드 마우스의 혈청으로부터 ELISA에 의해 정량화된 인간 IgG의 발현 수준을 묘사한다 (그룹당 n=5 마우스, 2개의 독립적인 실험). 도 6e는 플레이트를 인간 HER2 단백질로 코팅한 후 HER2DMAb 또는 pVax를 발현하는 마우스로부터의 혈청의 결합 ELISA를 묘사한다. 도 6f는 인간 HER2 발현을 갖는, 및 갖지 않는 마우스 유방암 세포주에 대한 HER2DMAb의 결합을 보여주는 유세포분석 플롯을 묘사한다.
도 7a 내지 도 7f를 포함하는 도 7은 HER2 DNA 인코딩된 단일클론 항체 (DMAb)의 시험관내 발현 및 항-종양 활성을 묘사한다. 도 7a는 DNA 형질감염 48h 후에 293T 또는 RD 세포의 상청액으로부터 정량화된 HER2DMAb의 발현 수준을 묘사한다 (n=3/그룹). 도 7b는 양성 대조군으로서 HER2DMAb 또는 pVax 혈청 또는 Hu4D5 항체의 존재에서 OVCAR3-루시퍼라제 (10,000) 세포와 함께 인간 PBMC (0.5백만)의 배양으로 인한 시험관내 세포독성을 묘사한다 (삼중). 도 7c는 HER2DMAb 또는 pVax 주사된 마우스로부터 혈청의 존재에서 인간 PBMC (0.5백만)와 HER2 음성 세포주 MDA-MD-231 (10,000) 세포의 공배양으로 인한 시험관내 세포독성을 묘사한다 (삼중). 도 7d는 HER3DMAb, pVax 혈청 또는 무첨가된 혈청의 존재에서 대식세포에 의해 식균된 OVCAR3 세포의 백분율 및 대표적인 유세포분석 플롯을 묘사한다 (삼중). 도 7e는 HER2DMAb 또는 pVax 주사된 마우스로부터 혈청의 존재에서 Nu/J 마우스로부터의 비장세포 (0.5백만)와 OVCAR3 (10,000) 세포의 공배양으로 인한 시험관내 세포독성을 묘사한다 (삼중). 도 7f는 Nu/J 혈청에서 0 및 252일차에 마우스 항-HER2DMAb IgG를 묘사한다 (삼중). ANOVA. T-테스트. ***p<0.001. ns: 유의하지 않음.
도 8a 내지 도 8c를 포함하는 도 8은 HER2DMAb가 난소암에서 HER2에 결합함을 도시한다. 도 8a는 항-HER2 항체 24D2를 사용한 유세포분석에 의한 난소 암종 세포주 OVCAR3, SKOV3, CAOV3, TOV-21G 및 RNG1에서의 HER2 발현을 묘사한다. 도 8b는 HER2DMAb를 발현하는 마우스로부터의 혈청에서 HER2 발현을 묘사한다. 도 8c는 HER2DMAb 발현 마우스로부터의 혈청으로 염색된 OVCAR3 종양의 면역형광 이미지화를 묘사한다. 스케일 바 10μm.
도 9a 내지 도 9f를 포함하는 도 9는 HER2DMAb가 HER2 시그널링을 차단하고, ADCC를 유도하고, 생체내 암 진행을 지연시키는 것을 도시한다. 도 9a는 HER2DMAb 또는 대조군 혈청의 존재에서 HER2-HER3 작용제 HRG로 처리된 OVCAR3 세포로부터의 전체 및 인산화된 Akt 및 β-액틴을 보여주는 웨스턴 블랏을 묘사한다. 도 9b는 OVCAR3으로 무관한 IgG 또는 HER2DMAb의 ADCC 검정을 보여주는 히스토그램을 묘사한다. 도 9c는 HER2DMAb 또는 빈 벡터로 처리된 누드 마우스 안으로 이식된 OVCAR3 종양의 성장 곡선을 묘사한다 (그룹당 n=5 마우스의 2개의 독립적인 실험). 도 9d는 HER2DMAb 또는 빈 벡터로 처리된 OVCAR3 담지 마우스의 혈청 내 HER2DMAb의 수준을 묘사한다 (그룹당 n=5 마우스의 2개의 독립적 실험을 나타냄). 도 9e는 OVCAR3, Brpkpl10 및 Brpkpl10-hHER2 종양 세포에 의한 HER2의 발현을 보여주는 유세포분석 플롯을 묘사한다. 도 9f는 HER2DMAb 또는 빈 pVax 플라스미드로 처리된 C57B1/6 마우스 안으로 이식된 Brpkpl10-hHER2 종양의 성장 곡선을 묘사한다 (그룹당 n=5 마우스의 2개의 독립적 실험을 나타냄). 양방향 ANOVA, t-테스트, 로그 순위. *p<0.05, ***p<0.001.
도 10a 내지 도 10j를 포함하는 도 10은 HER2DBiTE의 결합, 세포독성, 활성화 및 생체내 효과를 도시한다. 도 10a는 결합 ELISA에 의해 측정된 재조합 HER2 단백질에 대한 HER2DBiTE 결합을 묘사한다 (삼중). 도 10b는 결합 ELISA에 의해 측정된 재조합 CD3 단백질에 대한 HER2DBiTE 결합을 묘사한다 (삼중). 도 10c는 HER2DBiTE 또는 pVax 혈청의 존재에서 OVCAR3과 T 세포의 공배양 24시간 후 웰에 존재하는 T 세포의 수를 묘사한다 (삼중). 도 10d는 OVCAR3 세포의 존재에서 HER2DBIiTE 또는 pVax 혈청으로 T 세포의 활성화 5일 후 세포자멸사 (아넥신 V+) 세포의 존재를 묘사한다. 항-CD3/항-CD28 비드는 양성 대조군으로 사용되었다 (삼중). 도 10e는 HER2DBIiTE 또는 pVax 혈청 및 OVCAR3 세포의 존재에서 24시간 동안 배양된 T 세포의 상청액에서 IFNγ로 측정된 T 세포 활성화를 묘사한다. 항-CD3/항-CD28 비드는 양성 대조군으로 사용되었고, T 세포 단독으로 음성 대조군으로 사용되었다 (삼중). 도 10f는 HER2DBIiTE 또는 pVax 혈청 및 OVCAR3 세포의 존재에서 72시간 동안 배양된 T 세포에서 CD69의 발현으로 측정된 T 세포 활성화를 묘사한다. 항-CD3/항-CD28 비드는 양성 대조군으로 사용되었고, T 세포 단독으로 음성 대조군으로 사용되었다 (삼중). 도 10g는 HER2DBIiTE 또는 pVax 혈청 및 OVCAR3 세포의 존재에서 72시간 동안 배양된 T 세포에서 PD-1의 발현으로 측정된 T 세포 활성화를 묘사한다. 항-CD3/항-CD28 비드는 양성 대조군으로 사용되었고, T 세포 단독으로 음성 대조군으로 사용되었다 (삼중). 도 10h는 HER2DBiTE 또는 pVax 마우스로부터의 혈청의 존재에서 상이한 비율로 OVCAR3 세포와 T 세포의 공배양으로 인한 시험관내 세포독성을 묘사한다 (삼중으로 2개의 독립적인 실험). 도 10i는 Nu/J 혈청에서 0 및 64일차에서 마우스 항-HER2DBiTE IgG를 묘사한다 (삼중). 도 10j는 PBMC를 갖지 않는 HER2DBiTE 또는 빈 벡터 및 PBMC를 갖는 HER2DBiTE로 처리된 NSG 마우스 안으로 이식된 OVCAR3 종양의 평균 성장 곡선 및 종양 이미지를 묘사한다 (그룹당 n=5 마우스; X는 종양 없음 (완전 거부)을 나타냄). T-테스트, ANOVA, 양방향 ANOVA. *p<0.05, **p<0.01 ***p<0.001. ns:유의하지 않음.
도 11a 내지 도 11f를 포함하는 도 11은 HER2DBiTE의 생성, 발현 및 항-종양 활성을 도시한다. 도 11a는 HER2DMAb를 인코딩하는 DNA 작제물 및 HER2 및 TCR을 인게이징하는 BiTE의 카툰의 개략도를 묘사한다. 도 11b는 DNA 주입 및 전기천공 후 21일 및 28일에 HER2DBiTE 또는 pVax 빈 벡터로 전기천공된 1μl의 마우스 혈청으로부터의 인간 IgG의 웨스턴 블랏을 묘사한다 (그룹당 n=5 마우스를 나타냄). 도 11c는 HER2DBiTE 또는 pVax 마우스로부터의 혈청의 존재에서 상이한 비율로 OVCAR3 세포와 T 세포의 공배양으로 인한 시험관내 세포독성을 묘사한다 (삼중으로 2개의 독립적인 실험). 도 11d는 표적으로 OVCAR3을 사용하여 5:1의 효과기:표적 비율에서 100μg의 주입 및 전기천공 전 및 후의 상이한 시점에서 HER2DBiTE로 처리된 마우스로부터의 혈청의 시험관내 세포독성을 묘사한다 (삼중). 도 11e는 HER2DBiTE 또는 빈 벡터로 처리된 NSG 마우스 안으로 이식된 OVCAR3 종양의 평균 성장 곡선을 묘사한다 (그룹당 n=10 마우스). 도 11f는 HER2DBiTE 또는 빈 벡터로 처리된 NSG 마우스 안으로 이식된 OVCAR3 종양의 개별 성장 곡선을 묘사한다 (그룹당 n=10 마우스). 양방향 ANOVA. ***p<0.001.
도 2는 EGFRvIIIDBiTE, FSHRDBiTE, PSMADBiTE 및 CD19DBiTE로 형질감염된 293T 세포의 상청액의 예시적인 웨스턴 블랏을 묘사한다.
도 3은 실험 설계의 다이어그램을 묘사한다. 3명의 독립적인 공여자로부터의 수득한 PBMC를 5μl의 CD19DBiTE의 상청액 또는 대조군 DBiTE (EGFRvIIIDBiTE)의 존재에서 5시간 동안 3중으로 배양하였다. 인큐베이션 후, B 세포 (CD19+ 세포) 및 T 세포 조기 활성화에 대한 잠재적인 세포용해 활성을 확인하기 위해 세포를 B 세포 및 T 세포 마커에 대해 염색하였다.
도 4는 3명의 공여자 모두가 CD19DBiTE의 존재에서 그의 B 세포 (PBMC 믹스에서 CD19+ 세포)의 고갈을 나타내었지만 대조군 DBiTE의 존재에는 그렇지 않음을 입증하는 예시적인 실험 결과를 묘사한다.
도 5는 3명의 공여자 모두가 CD19DBiTE의 존재에서 그의 T 세포에서 초기 활성화 마커인 CD69에서의 증가를 나타내었지만 대조군 DBiTE의 존재에서는 그렇지 않음을 입증하는 예시적인 실험 결과를 묘사한다.
도 6a 내지 도 6f를 포함하는 도 6은 HER2 DNA 인코딩된 단일클론 항체 (DMAb)의 디자인, 발현 및 결합을 묘사한다. 도 6a는 HER2DMAb를 인코딩하는 DNA 작제물의 개략도를 묘사한다. 도 6b는 293T 세포에서 발현된 HER2DMAb 또는 FSHR 작제물의 웨스턴 블랏을 묘사한다. 도 6c는 DNA 주입 및 전기천공 64일 후 HER2DMAb 또는 pVax 단독으로 전기천공된 마우스 혈청으로부터의 인간 IgG의 웨스턴 블랏을 묘사한다 (그룹당 n=5 마우스). 도 6d는 HER2DMAb로 전기천공된 누드 마우스의 혈청으로부터 ELISA에 의해 정량화된 인간 IgG의 발현 수준을 묘사한다 (그룹당 n=5 마우스, 2개의 독립적인 실험). 도 6e는 플레이트를 인간 HER2 단백질로 코팅한 후 HER2DMAb 또는 pVax를 발현하는 마우스로부터의 혈청의 결합 ELISA를 묘사한다. 도 6f는 인간 HER2 발현을 갖는, 및 갖지 않는 마우스 유방암 세포주에 대한 HER2DMAb의 결합을 보여주는 유세포분석 플롯을 묘사한다.
도 7a 내지 도 7f를 포함하는 도 7은 HER2 DNA 인코딩된 단일클론 항체 (DMAb)의 시험관내 발현 및 항-종양 활성을 묘사한다. 도 7a는 DNA 형질감염 48h 후에 293T 또는 RD 세포의 상청액으로부터 정량화된 HER2DMAb의 발현 수준을 묘사한다 (n=3/그룹). 도 7b는 양성 대조군으로서 HER2DMAb 또는 pVax 혈청 또는 Hu4D5 항체의 존재에서 OVCAR3-루시퍼라제 (10,000) 세포와 함께 인간 PBMC (0.5백만)의 배양으로 인한 시험관내 세포독성을 묘사한다 (삼중). 도 7c는 HER2DMAb 또는 pVax 주사된 마우스로부터 혈청의 존재에서 인간 PBMC (0.5백만)와 HER2 음성 세포주 MDA-MD-231 (10,000) 세포의 공배양으로 인한 시험관내 세포독성을 묘사한다 (삼중). 도 7d는 HER3DMAb, pVax 혈청 또는 무첨가된 혈청의 존재에서 대식세포에 의해 식균된 OVCAR3 세포의 백분율 및 대표적인 유세포분석 플롯을 묘사한다 (삼중). 도 7e는 HER2DMAb 또는 pVax 주사된 마우스로부터 혈청의 존재에서 Nu/J 마우스로부터의 비장세포 (0.5백만)와 OVCAR3 (10,000) 세포의 공배양으로 인한 시험관내 세포독성을 묘사한다 (삼중). 도 7f는 Nu/J 혈청에서 0 및 252일차에 마우스 항-HER2DMAb IgG를 묘사한다 (삼중). ANOVA. T-테스트. ***p<0.001. ns: 유의하지 않음.
도 8a 내지 도 8c를 포함하는 도 8은 HER2DMAb가 난소암에서 HER2에 결합함을 도시한다. 도 8a는 항-HER2 항체 24D2를 사용한 유세포분석에 의한 난소 암종 세포주 OVCAR3, SKOV3, CAOV3, TOV-21G 및 RNG1에서의 HER2 발현을 묘사한다. 도 8b는 HER2DMAb를 발현하는 마우스로부터의 혈청에서 HER2 발현을 묘사한다. 도 8c는 HER2DMAb 발현 마우스로부터의 혈청으로 염색된 OVCAR3 종양의 면역형광 이미지화를 묘사한다. 스케일 바 10μm.
도 9a 내지 도 9f를 포함하는 도 9는 HER2DMAb가 HER2 시그널링을 차단하고, ADCC를 유도하고, 생체내 암 진행을 지연시키는 것을 도시한다. 도 9a는 HER2DMAb 또는 대조군 혈청의 존재에서 HER2-HER3 작용제 HRG로 처리된 OVCAR3 세포로부터의 전체 및 인산화된 Akt 및 β-액틴을 보여주는 웨스턴 블랏을 묘사한다. 도 9b는 OVCAR3으로 무관한 IgG 또는 HER2DMAb의 ADCC 검정을 보여주는 히스토그램을 묘사한다. 도 9c는 HER2DMAb 또는 빈 벡터로 처리된 누드 마우스 안으로 이식된 OVCAR3 종양의 성장 곡선을 묘사한다 (그룹당 n=5 마우스의 2개의 독립적인 실험). 도 9d는 HER2DMAb 또는 빈 벡터로 처리된 OVCAR3 담지 마우스의 혈청 내 HER2DMAb의 수준을 묘사한다 (그룹당 n=5 마우스의 2개의 독립적 실험을 나타냄). 도 9e는 OVCAR3, Brpkpl10 및 Brpkpl10-hHER2 종양 세포에 의한 HER2의 발현을 보여주는 유세포분석 플롯을 묘사한다. 도 9f는 HER2DMAb 또는 빈 pVax 플라스미드로 처리된 C57B1/6 마우스 안으로 이식된 Brpkpl10-hHER2 종양의 성장 곡선을 묘사한다 (그룹당 n=5 마우스의 2개의 독립적 실험을 나타냄). 양방향 ANOVA, t-테스트, 로그 순위. *p<0.05, ***p<0.001.
도 10a 내지 도 10j를 포함하는 도 10은 HER2DBiTE의 결합, 세포독성, 활성화 및 생체내 효과를 도시한다. 도 10a는 결합 ELISA에 의해 측정된 재조합 HER2 단백질에 대한 HER2DBiTE 결합을 묘사한다 (삼중). 도 10b는 결합 ELISA에 의해 측정된 재조합 CD3 단백질에 대한 HER2DBiTE 결합을 묘사한다 (삼중). 도 10c는 HER2DBiTE 또는 pVax 혈청의 존재에서 OVCAR3과 T 세포의 공배양 24시간 후 웰에 존재하는 T 세포의 수를 묘사한다 (삼중). 도 10d는 OVCAR3 세포의 존재에서 HER2DBIiTE 또는 pVax 혈청으로 T 세포의 활성화 5일 후 세포자멸사 (아넥신 V+) 세포의 존재를 묘사한다. 항-CD3/항-CD28 비드는 양성 대조군으로 사용되었다 (삼중). 도 10e는 HER2DBIiTE 또는 pVax 혈청 및 OVCAR3 세포의 존재에서 24시간 동안 배양된 T 세포의 상청액에서 IFNγ로 측정된 T 세포 활성화를 묘사한다. 항-CD3/항-CD28 비드는 양성 대조군으로 사용되었고, T 세포 단독으로 음성 대조군으로 사용되었다 (삼중). 도 10f는 HER2DBIiTE 또는 pVax 혈청 및 OVCAR3 세포의 존재에서 72시간 동안 배양된 T 세포에서 CD69의 발현으로 측정된 T 세포 활성화를 묘사한다. 항-CD3/항-CD28 비드는 양성 대조군으로 사용되었고, T 세포 단독으로 음성 대조군으로 사용되었다 (삼중). 도 10g는 HER2DBIiTE 또는 pVax 혈청 및 OVCAR3 세포의 존재에서 72시간 동안 배양된 T 세포에서 PD-1의 발현으로 측정된 T 세포 활성화를 묘사한다. 항-CD3/항-CD28 비드는 양성 대조군으로 사용되었고, T 세포 단독으로 음성 대조군으로 사용되었다 (삼중). 도 10h는 HER2DBiTE 또는 pVax 마우스로부터의 혈청의 존재에서 상이한 비율로 OVCAR3 세포와 T 세포의 공배양으로 인한 시험관내 세포독성을 묘사한다 (삼중으로 2개의 독립적인 실험). 도 10i는 Nu/J 혈청에서 0 및 64일차에서 마우스 항-HER2DBiTE IgG를 묘사한다 (삼중). 도 10j는 PBMC를 갖지 않는 HER2DBiTE 또는 빈 벡터 및 PBMC를 갖는 HER2DBiTE로 처리된 NSG 마우스 안으로 이식된 OVCAR3 종양의 평균 성장 곡선 및 종양 이미지를 묘사한다 (그룹당 n=5 마우스; X는 종양 없음 (완전 거부)을 나타냄). T-테스트, ANOVA, 양방향 ANOVA. *p<0.05, **p<0.01 ***p<0.001. ns:유의하지 않음.
도 11a 내지 도 11f를 포함하는 도 11은 HER2DBiTE의 생성, 발현 및 항-종양 활성을 도시한다. 도 11a는 HER2DMAb를 인코딩하는 DNA 작제물 및 HER2 및 TCR을 인게이징하는 BiTE의 카툰의 개략도를 묘사한다. 도 11b는 DNA 주입 및 전기천공 후 21일 및 28일에 HER2DBiTE 또는 pVax 빈 벡터로 전기천공된 1μl의 마우스 혈청으로부터의 인간 IgG의 웨스턴 블랏을 묘사한다 (그룹당 n=5 마우스를 나타냄). 도 11c는 HER2DBiTE 또는 pVax 마우스로부터의 혈청의 존재에서 상이한 비율로 OVCAR3 세포와 T 세포의 공배양으로 인한 시험관내 세포독성을 묘사한다 (삼중으로 2개의 독립적인 실험). 도 11d는 표적으로 OVCAR3을 사용하여 5:1의 효과기:표적 비율에서 100μg의 주입 및 전기천공 전 및 후의 상이한 시점에서 HER2DBiTE로 처리된 마우스로부터의 혈청의 시험관내 세포독성을 묘사한다 (삼중). 도 11e는 HER2DBiTE 또는 빈 벡터로 처리된 NSG 마우스 안으로 이식된 OVCAR3 종양의 평균 성장 곡선을 묘사한다 (그룹당 n=10 마우스). 도 11f는 HER2DBiTE 또는 빈 벡터로 처리된 NSG 마우스 안으로 이식된 OVCAR3 종양의 개별 성장 곡선을 묘사한다 (그룹당 n=10 마우스). 양방향 ANOVA. ***p<0.001.
본 발명은 이중특이적 면역 세포 인게이징 항체 (DICE)를 인코딩하는 재조합 핵산 서열, 이중특이적 T 세포 인게이징 (DBiTE) 항체를 인코딩하는 재조합 핵산 서열, 이의 단편, 이의 변이체 또는 이의 조합을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 조성물은 생체내 DICE 또는 DBiTE의 발현 및 형성을 촉진하기 위해 그 촉진을 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, DICE 또는 DBiTE는 적어도 하나의 항원 결합 도메인 및 적어도 하나의 면역 세포 인게이징 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 면역 세포 인게이징 도메인은 면역 세포의 표면에서 발현되는 항원에 대해 특이적이다. 면역 세포는 T 세포, 항원 제시 세포, NK 세포, 호중구 및 대식세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다양한 실시형태에서, 면역 세포 인게이징 도메인은 면역 세포 특이적 수용체 분자에 대한 결합에 특이적인 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 이의 단편 또는 이의 변이체를 포함한다. 일 실시형태에서, 면역 세포 특이적 수용체 분자는 T 세포 표면 항원이다. 일 실시형태에서, T 세포 특이적 수용체 분자는 CD3, TCR, CD28, CD16, NKG2D, 0x40, 4-1BB, CD2, CD5, CD40, FcgRs, FceRs, FcaRs 및 CD95 중 하나이다.
다양한 실시형태에서, 항원 결합 도메인은 항원에 대한 결합에 특이적인 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 이의 단편, 또는 이의 변이체를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 DNA 인코딩된 단일클론 항체 (DMAb) 또는 이의 단편 또는 변이체이다.
일 실시형태에서, DICE 또는 DBiTE의 항원 결합 도메인은 표적 항원에 결합하고 T 세포를 표적 항원에 동원하는데 특이적이다. 일 실시형태에서, 표적 항원은 종양 항원이다. 일 실시형태에서, 항원은 CD19, B-세포 성숙 항원 (BCMA), CD33, 섬유아세포 활성화 단백질 (FAP), 난포 자극 호르몬 수용체 (FSHR), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 전립선-특이적 막 항원 (PSMA), CD 123 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (Her2)이다. 따라서, 일 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 DICE 또는 DBiTE를 포함하는 조성물 및 대상체에서 암 또는 암과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 방법을 제공한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 현 문서가 우선한다. 바람직한 방법 및 물질이 아래에 기술되지만, 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명을 실시하거나 시험하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전체가 참고로 포함된다. 본 명세서에 개시된 물질, 방법 및 예는 단지 예시적이고 제한하려는 의도가 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "포함하다(한다)", "포괄하다(한다)", "갖는", "갖는다", "할 수 있는", "함유하다(한다)" 및 이들의 변형은 추가 행위 또는 구조의 가능성을 배제하지 않는 개방형 과도기적 문구, 용어 또는 단어인 것으로 의도된다. 단수 형태 "a", "and" 및 "the"는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다. 본 개시내용은 또한 명시적으로 제시되었는지 여부에 관계없이, 본 명세서에 제시된 실시형태 또는 요소를 "포함하는", "구성되는" 및 "본질적으로 구성되는" 다른 실시형태를 고려한다.
"항체"는 부류 IgG, IgM, IgA, IgD 또는 IgE의 항체, 또는 단편, Fab, F(ab')2, Fd 및 단일 사슬 항체 및 이의 유도체를 포함한 이의 단편, 또는 유도체를 의미할 수 있다. 항체는 원하는 에피토프 또는 그로부터 유래된 서열에 대해 충분한 결합 특이성을 나타내는 포유류의 혈청 샘플, 다클론성 항체, 친화성 정제된 항체 또는 이의 혼합물로부터 단리된 항체일 수 있다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 "항체 단편" 또는 "항체의 단편"은 항원-결합 부위 또는 가변 영역을 포함하는 온전한 항체의 일부를 지칭한다. 일부는 온전한 항체의 Fc 영역의 불변 중쇄 도메인 (즉, 항체 아이소타입에 따라 CH2, CH3 또는 CH4)을 포함하지 않다. 항체 단편의 예는 Fab 단편, Fab' 단편, Fab'-SH 단편, F(ab')2 단편, Fd 단편, Fv 단편, 디아바디, 단일-사슬 Fv (scFv) 분자, 단 하나의 경쇄 가변 도메인을 함유하는 단일-사슬 폴리펩티드, 경쇄 가변 도메인의 3개의 CDR을 함유하는 단일-사슬 폴리펩티드, 단 하나의 중쇄 가변 영역을 함유하는 단일-사슬 폴리펩티드, 및 중쇄 가변 영역의 3개의 CDR을 함유하는 단일-사슬 폴리펩티드를 포함하지만 이들에 제한되지 않는다.
"항원"은 숙주에서 면역 반응을 생성하는 능력이 있는 단백질을 지칭한다. 항원은 항체에 의해 인식되고 결합될 수 있다. 항원은 신체 내부 또는 외부 환경에서 유래할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "코딩 서열" 또는 "인코딩 핵산"은 본 명세서에 제시된 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 (RNA 또는 DNA 분자)을 의미할 수 있다. 코딩 서열은 핵산이 투여되는 개체 또는 포유류의 세포에서 발현을 지시할 수 있는 프로모터 및 폴리아데닐화 신호를 포함하는 조절 요소에 작동 가능하게 연결된 개시 및 종료 신호를 추가로 포함할 수 있다. 코딩 서열은 신호 펩티드를 인코딩하는 서열을 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "보체" 또는 "보체적"은 핵산이 핵산 분자의 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유사체 사이의 왓슨-크릭 (예를 들어, A-T/U 및 C-G) 또는 훅스틴 염기 쌍을 의미할 수 있음을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "정전류"는 동일한 조직에 전달되는 전기 펄스의 기간에 걸쳐 조직 또는 상기 조직을 한정하는 세포에 의해 수신되거나 경험되는 전류를 정의한다. 전기 펄스는 본 명세서에 기술된 전기천공 장치로부터 전달된다. 이 전류는 본 명세서에 제공된 전기천공 장치가 바람직하게는 즉각적인 피드백을 갖는 피드백 요소를 갖기 때문에 전기 펄스의 수명에 걸쳐 상기 조직에서 일정한 암페어수를 유지한다. 피드백 요소는 펄스의 기간 전반에 걸쳐 조직 (또는 세포)의 저항을 측정할 수 있고 전기천공 장치가 그 전기 에너지 출력을 변경 (예를 들어, 전압 증가)하도록 하여 동일한 조직에서의 전류가 전기 펄스 전반에 걸쳐서 (마이크로초의 단위로), 펄스에서 펄스로 일정하게 유지할 수 있다. 일부 실시형태에서, 피드백 요소는 컨트롤러를 포함한다.
본 명세서에 사용된 "전류 피드백" 또는 "피드백"은 상호교환적으로 사용될 수 있고 제공된 전기천공 장치의 활성 응답을 의미할 수 있으며, 이는 전극 사이의 조직에서 전류를 측정하고 이에 따라 전류를 일정한 수준으로 유지하기 위해 EP 장치에 의해 전달되는 에너지 출력을 변경하는 것을 포함한다. 이 일정 수준은 펄스 시퀀스 또는 전기적 처리의 개시 이전에 사용자에 의해 미리 설정된다. 피드백은, 그 내부의 전기 회로가 전극 사이의 조직 내 전류를 지속적으로 모니터링하고 그 모니터링된 전류 (또는 조직 내의 전류)를 미리 설정된 전류와 비교하고 모니터링된 전류를 미리 설정된 수준으로 유지하기 위해 지속적으로 에너지-출력을 조정할 수 있기 때문에, 전기천공 장치의 전기천공 구성요소, 예를 들어, 컨트롤러에 의해 달성될 수 있다. 피드백 루프는 아날로그 폐쇄-루프 피드백이기 때문에 즉각적일 수 있다.
본 명세서에 사용된 "분산된 전류"는 본 명세서에 기술된 전기천공 장치의 다양한 바늘 전극 어레이로부터 전달되는 전류의 패턴을 의미할 수 있으며, 여기서 패턴은 전기천공되는 조직의 임의의 영역에 대한 전기천공 관련 열 스트레스의 발생을 최소화하거나, 바람직하게는 제거한다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용된 "전기천공", "전기-투과화" 또는 "전기-운동 향상" ("EP")은 생체-막에서 미세한 경로 (기공)를 유도하기 위해 막횡단 전기장 펄스의 사용을 지칭할 수 있으며; 이의 존재는 플라스미드, 올리고뉴클레오티드, siRNA, 약물, 이온 및 물과 같은 생체분자가 세포막의 한 쪽으로부터 다른 쪽으로 통과하도록 허용한다.
본 명세서에 사용된 "내인성 항체"는 체액성 면역 반응의 유도를 위해 유효한 용량의 항원이 투여되는 대상체에서 생성되는 항체를 지칭할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "피드백 메커니즘"은 소프트웨어 또는 하드웨어 (또는 펌웨어)에 의해 수행되는 프로세스를 지칭할 수 있으며, 이 프로세스는 원하는 조직의 임피던스를 수신하고 (에너지의 펄스의 전달 전, 동안 및/또는 후) 현재 값, 바람직하게는 전류와 비교하고, 미리 설정된 값을 달성하도록 전달된 에너지의 펄스를 조정한다. 피드백 메커니즘은 아날로그 폐쇄 루프 회로에 의해 수행될 수 있다.
"단편"은 기능적인, 즉 원하는 표적에 결합할 수 있고 전장 항체와 동일한 의도된 효과를 가질 수 있는 항체의 폴리펩티드 단편을 의미할 수 있다. 항체의 단편은 N 및/또는 C 말단으로부터 적어도 하나의 아미노산이 누락된 것을 제외하고는 전장에 100% 동일할 수 있으며, 각 경우에 위치 1에 신호 펩티드 및/또는 메티오닌이 있거나 없다. 단편은 추가된 임의의 이종 신호 펩티드를 제외한, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 퍼센트의 특정 전장 항체의 길이를 포함할 수 있다. 단편은 항체에 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 폴리펩티드의 단편을 포함할 수 있고 추가로 상동성 퍼센트를 계산할 때 포함되지 않는 N 말단 메티오닌 또는 이종 신호 펩티드를 포함할 수 있다. 단편은 N 말단 메티오닌 및/또는 신호 펩티드 예컨대 면역글로불린 신호 펩티드, 예를 들어 IgE 또는 IgG 신호 펩티드를 추가로 포함할 수 있다. N 말단 메티오닌 및/또는 신호 펩티드는 항체의 단편에 연결될 수 있다.
항체를 인코딩하는 핵산 서열의 단편은 5' 및/또는 3' 말단으로부터 적어도 하나의 뉴클레오티드가 누락된 것을 제외하고는 전장에 100% 동일할 수 있으며, 각 경우에 위치 1에 신호 펩티드 및/또는 메티오닌을 인코딩하는 서열이 있거나 없다. 단편은 추가된 임의의 이종 신호 펩티드를 제외한, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 퍼센트의 특정 전장 코딩 서열의 길이를 포함할 수 있다. 단편은 항체에 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 폴리펩티드를 인코딩하는 단편을 포함할 수 있고 추가로 선택적으로 상동성 퍼센트를 계산할 때 포함되지 않는 N 말단 메티오닌 또는 이종 신호 펩티드를 인코딩하는 서열을 포함할 수 있다. 단편은 N 말단 메티오닌 및/또는 신호 펩티드 예컨대 면역글로불린 신호 펩티드, 예를 들어 IgE 또는 IgG 신호 펩티드에 대한 코딩 서열을 추가로 포함할 수 있다. N 말단 메티오닌 및/또는 신호 펩티드를 인코딩하는 코딩 서열은 코딩 서열의 단편에 연결될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "유전적 작제물"은 항체와 같은 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 또는 RNA 분자를 지칭한다. 코딩 서열은 핵산 분자가 투여되는 개체의 세포에서 발현을 지시할 수 있는 프로모터 및 폴리아데닐화 신호를 포함하는 조절 요소에 작동 가능하게 연결된 개시 및 종료 신호를 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 "발현 가능한 형태"는 개체의 세포에 존재할 때 코딩 서열이 발현되도록 단백질을 인코딩하는 코딩 서열에 작동 가능하게 연결된 필요한 조절 요소를 함유하는 유전자 작제물을 지칭한다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열의 맥락에서 본 명세서에 사용된 "동일한" 또는 "상동성"은 서열이 특정 영역에 걸쳐 동일한 특정 백분율의 잔기를 갖는다는 것을 의미할 수 있다. 백분율은 두 서열을 최적으로 정렬하고, 특정 영역에 걸쳐 두 서열을 비교하고, 두 서열에서 동일한 잔기가 발생하는 위치의 수를 결정하여 일치된 위치의 수를 산출하고, 일치된 위치의 수를 특정 영역에서의 총 위치의 수로 나누고, 결과에 100을 곱하여 서열 상동성의 백분율을 산출함으로써 계산될 수 있다. 두 서열이 길이가 다르거나 정렬이 하나 이상의 엇갈린 말단을 생성하고 비교의 특정 영역이 단일 서열만 포함하는 경우, 단일 서열의 잔기는 계산의 분모에 포함되지만 분자에는 포함되지 않다. DNA와 RNA를 비교할 때, 티민 (T)과 우라실 (U)은 동등한 것으로 간주될 수 있다. 상동성은 수동으로 수행되거나 BLAST 또는 BLAST 2.0과 같은 컴퓨터 시퀀스 알고리즘을 사용하여 수행될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "임피던스"는 피드백 메커니즘을 논의할 때 사용될 수 있고 옴의 법칙에 따라 전류 값으로 변환될 수 있고 따라서 미리 설정된 전류와 비교할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "면역 반응"은 하나 이상의 핵산 및/또는 펩티드의 도입에 반응하여 숙주의 면역계, 예를 들어 포유류의 면역계의 활성화를 의미할 수 있다. 면역 반응은 세포 또는 체액 반응 또는 둘 다의 형태일 수 있다.
본 명세서에 사용된 "핵산" 또는 "올리고뉴클레오티드" 또는 "폴리뉴클레오티드"는 함께 공유 결합된 적어도 2개의 뉴클레오티드를 의미할 수 있다. 단일 가닥의 묘사는 또한 상보적 가닥의 서열을 정의한다. 따라서, 핵산은 또한 묘사된 단일 가닥의 상보적 가닥을 포괄한다. 핵산의 많은 변이체가 주어진 핵산과 동일한 목적으로 사용될 수 있다. 따라서, 핵산은 또한 실질적으로 동일한 핵산 및 이의 보체를 포괄한다. 단일 가닥은 엄격한 혼성화 조건하에서 표적 서열에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다. 따라서, 핵산은 또한 엄격한 혼성화 조건하에서 혼성화하는 프로브를 포괄한다.
핵산은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있거나, 이중 가닥 및 단일 가닥 서열 둘 모두의 일부를 함유할 수 있다. 핵산은 DNA, 게놈 및 cDNA 둘 모두, RNA 또는 하이브리드일 수 있으며, 여기서 핵산은 데옥시리보- 및 리보-뉴클레오티드의 조합 및 우라실, 아데닌, 티민, 시토신, 구아닌, 이노신, 크산틴 하이포크산틴, 이소시토신 및 이소구아닌을 포함한 염기의 조합을 함유할 수 있다. 핵산은 화학적 합성 방법 또는 재조합 방법에 의해 얻어질 수 있다.
본 명세서에 사용된 "작동 가능하게 연결된"은 유전자의 발현이 공간적으로 연결되는 프로모터의 제어하에 있음을 의미할 수 있다. 프로모터는 그 제어하에 유전자의 5' (업스트림) 또는 3' (다운스트림)에 위치될 수 있다. 프로모터와 유전자 사이의 거리는 그 프로모터와 프로모터가 유래된 유전자에서 그것이 제어하는 유전자 사이의 거리와 대략 동일할 수 있다. 당업계에서 공지된 바와 같이, 이 거리의 변화는 프로모터 기능의 손실 없이 수용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "펩티드", "단백질" 또는 "폴리펩티드"는 아미노산의 연결된 서열을 의미할 수 있고 천연, 합성, 또는 천연 및 합성의 변형 또는 조합일 수 있다.
본 명세서에 사용된 "프로모터"는 세포에서 핵산의 발현을 부여, 활성화 또는 향상시킬 수 있는 합성 또는 천연 유래 분자를 의미할 수 있다. 프로모터는 발현을 추가로 향상시키고/시키거나 그것의 공간적 발현 및/또는 시간적 발현을 변경하기 위해 하나 이상의 특정 전사 조절 서열을 포함할 수 있다. 프로모터는 또한 원위 인핸서 또는 리프레서 요소를 포함할 수 있으며, 이는 전사의 시작 부위로부터 수천개 염기쌍만큼에 위치될 수 있다. 프로모터는 바이러스, 박테리아, 진균, 식물, 곤충 및 동물을 포함한 출처로부터 유래될 수 있다. 프로모터는 발현이 발생하는 세포, 조직 또는 기관에 대해, 또는 발현이 발생하는 발달 단계에 대해, 또는 생리적 스트레스, 병원체, 금속 이온 또는 유도제와 같은 외부 자극에 반응하여 유전자 구성요소의 발현을 구성적으로 또는 차별적으로 조절할 수 있다. 프로모터의 대표적인 예는 박테리오파지 T7 프로모터, 박테리오파지 T3 프로모터, SP6 프로모터, lac 오퍼레이터-프로모터, tac 프로모터, SV40 후기 프로모터, SV40 초기 프로모터, RSV-LTR 프로모터, CMV IE 프로모터, SV40 초기 프로모터 또는 SV 40 후기 프로모터 및 CMV IE 프로모터를 포함한다.
"신호 펩티드" 및 "리더 서열"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고 본 명세서에 제시된 단백질의 아미노 말단에서 연결될 수 있는 아미노산 서열을 지칭한다. 신호 펩티드/리더 서열은 전형적으로 단백질의 국소화를 지시한다. 본 명세서에 사용된 신호 펩티드/리더 서열은 바람직하게는 그것이 생산되는 세포로부터 단백질의 분비를 촉진한다. 신호 펩티드/리더 서열은 종종 세포에서 분비될 때, 종종 성숙 단백질로 지칭되는, 단백질의 나머지로부터 절단된다. 신호 펩티드/리더 서열은 단백질의 N 말단에 연결된다.
본 명세서에 사용된 "엄격한 혼성화 조건"은 제1 핵산 서열 (예를 들어, 프로브)이 핵산의 복합체 혼합물에서와 같이 제2 핵산 서열 (예를 들어, 표적)에 혼성화할 조건을 의미할 수 있다. 엄격한 조건은 서열 의존성이고 상이한 상황에서 다를 것이다. 엄격한 조건은 정의된 이온 강도 pH에서 특정 서열에 대한 열 융점 (Tm)보다 약 5-10℃ 낮도록 선택될 수 있다. Tm은 표적에 상보적인 프로브의 50% (표적 서열이 과도하게 존재하므로, Tm에서, 프로브의 50%가 평형상태를 점하고 있음)가 평형상태에서 표적 서열에 혼성화하는 (정의된 이온 강도, pH 및 핵산 농도하에서) 온도일 수 있다. 엄격한 조건은 염 농도가 pH 7.0 내지 8.3에서 약 0.01-1.0M 나트륨 이온 농도 (또는 기타 염)와 같이 약 1.0M 나트륨 이온 미만이고 온도가 짧은 프로브 (예를 들어, 약 10-50개 뉴클레오티드)에 대해 적어도 약 30℃ 및 긴 프로브 (예를 들어, 약 50개 뉴클레오티드 초과)에 대해 적어도 약 60℃인 조건일 수 있다. 엄격한 조건은 포름아미드와 같은 불안정화제의 첨가로 또한 달성될 수 있다. 선택적 또는 특정 혼성화의 경우, 양성 신호는 배경 혼성화의 적어도 2 내지 10배일 수 있다. 예시적인 엄격한 혼성화 조건은 다음을 포함한다: 50% 포름아미드, 5x SSC 및 1% SDS, 42℃에서 인큐베이션, 또는 5x SSC, 1% SDS, 0.2x SSC에서 세정하면서, 65℃에서 인큐베이션, 및 65℃에서 0.1% SDS.
본 명세서에 사용된 "대상체" 및 "환자"는 포유류 (예를 들어, 소, 돼지, 낙타, 라마, 말, 염소, 토끼, 양, 햄스터, 기니피그, 고양이, 개, 랫트, 및 마우스, 비-인간 영장류 (예를 들어, 사이노몰구스 또는 히말라야 원숭이, 침팬지 등과 같은 원숭이) 및 인간)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 척추동물을 상호교환적으로 지칭한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간 또는 비-인간일 수 있다. 대상체 또는 환자는 다른 형태의 치료를 받고 있을 수 있다.
본 명세서에 사용된 "실질적으로 상보적"은 제1 서열이 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 이상의 뉴클레오티드 또는 아미노산의 영역에 걸쳐 제2 서열의 보체에 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하거나, 또는 엄격한 혼성화 조건하에서 두 서열이 혼성화한다는 것을 의미할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "실질적으로 동일한"은 제1 및 제2 서열이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100 이상의 뉴클레오티드 또는 아미노산의 영역에 걸쳐 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%이거나, 또는 핵산과 관련하여, 제1 서열이 제2 서열의 보체에 대해 실질적으로 상보적인 경우를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "합성 항체"는 본 명세서에 기재된 재조합 핵산 서열에 의해 인코딩되고 대상체에서 생성되는 항체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 질환을 예방, 억제, 억압 또는 완전히 제거하는 수단을 통해 질환으로부터 대상체를 보호하는 것을 의미할 수 있다. 질환을 예방하는 것은 질환의 발병 이전에 본 발명의 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 질환을 억제하는 것은 질환의 유도 후 그러나 그것의 임상적 출현 전에 본 발명의 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 질환을 억압하는 것은 질환의 임상적 출현 후 본 발명의 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
핵산과 관련하여 본 명세서에서 사용된 "변이체"는 (i) 참조된 뉴클레오티드 서열의 일부 또는 단편; (ii) 참조된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 일부의 보체; (iii) 참조된 핵산 또는 이의 보체에 실질적으로 동일한 핵산; 또는 (iv) 엄격한 조건하에서 참조된 핵산, 이의 보체, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열에 혼성화하는 핵산을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "변이체"는 아미노산의 삽입, 결실 또는 보존적 치환에 의해 아미노산 서열이 다르지만 적어도 하나의 생물학적 활성을 유지하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 의미할 수 있다. 변이체는 또한 적어도 하나의 생물학적 활성을 유지하는 아미노산 서열을 갖는 참조된 단백질에 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질을 의미할 수 있다. 아미노산의 보존적 치환, 즉 아미노산을 유사한 특성 (예를 들어, 하전 영역의 친수성, 정도 및 분포)의 상이한 아미노산으로 대체하는 것은 전형적으로 사소한 변화를 포함하는 것으로 당업계에서 인식된다. 이들 사소한 변화는 당업계에서 이해되는 바와 같이 아미노산의 수치료 지수를 고려함으로써 부분적으로 동정될 수 있다(Kyte 등, J. Mol. Biol. 157:105-132 (1982)). 아미노산의 수치료 지수는 그 소수성과 전하의 고려에 기반된다. 유사한 수치료 지수의 아미노산이 치환될 수 있고 여전히 단백질 기능을 유지한다는 것은 당업계에 공지되어 있다. 일 양태에서, ±2의 수치료 지수를 갖는 아미노산이 치환된다. 아미노산의 친수성은 또한 단백질이 생물학적 기능을 유지하도록 하는 치환을 밝히기 위해 사용될 수 있다. 펩티드의 맥락에서 아미노산의 친수성을 고려하면 그 펩티드의 가장 큰 국소 평균 친수성을 계산할 수 있으며, 이는 항원성 및 면역원성과 잘 연관되는 것으로 보고된 유용한 척도이다. 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 번호 4,554,101을 참고한다. 유사한 친수성 값을 갖는 아미노산의 치환은 당업계에서 이해되는 바와 같이, 생물학적 활성, 예를 들어 면역원성을 보유하는 펩티드를 초래할 수 있다. 치환은 서로 ±2 이내의 친수성 값을 갖는 아미노산으로 수행될 수 있다. 아미노산의 소수성 지수 및 친수성 값 둘 모두는 그 아미노산의 특정 측쇄에 의해 영향을 받는다. 그 관찰과 일치하여 생물학적 기능과 양립할 수 있는 아미노산 치환은 소수성, 친수성, 전하, 크기 및 기타 속성에 의해 드러난 바와 같은, 아미노산의 상대적인 유사성, 및 특히 이들 아미노산의 측쇄에 의존하는 것으로 이해된다.
변이체는 전체 유전자 서열 또는 그의 단편의 전체 길이에 걸쳐 실질적으로 동일한 핵산 서열일 수 있다. 핵산 서열은 유전자 서열의 전체 길이 또는 이의 단편에 걸쳐서 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일할 수 있다. 변이체는 아미노산 서열의 전체 길이 또는 이의 단편에 걸쳐 실질적으로 동일한 아미노산 서열일 수 있다. 아미노산 서열은 아미노산 서열의 전체 길이 또는 이의 단편에 걸쳐서 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "벡터"는 복제의 기점을 함유하는 핵산 서열을 의미할 수 있다. 벡터는 플라스미드, 박테리오파지, 박테리아 인공 염색체 또는 효모 인공 염색체일 수 있다. 벡터는 DNA 또는 RNA 벡터일 수 있다. 벡터는 자가-복제 염색체외 벡터 또는 숙주 게놈 안으로 통합되는 벡터일 수 있다.
본 명세서에서 숫자 범위의 인용을 위해, 동일한 정밀도를 갖는 그 사이의 각각의 개재하는 숫자가 명시적으로 고려된다. 예를 들어, 6-9의 범위에 대해, 6 및 9에 부가하여 숫자 7 및 8이 고려되고, 범위 6.0-7.0의 범위에 대해, 숫자 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 및 7.0이 명시적으로 고려된다.
조성물
일 실시형태에서, 본 발명은 DICE 또는 DBiTE를 인코딩하는 재조합 핵산 서열, 이의 단편, 이의 변이체, 또는 이의 조합을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때 대상체에 합성 DNA 인코딩된 이중특이적 면역 세포 인게이저의 생성을 초래할 수 있다.
일 실시형태에서, DICE 또는 DBiTE는 적어도 하나의 항원 결합 도메인 및 적어도 하나의 면역 세포 인게이징 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 면역 세포 인게이징 도메인은 면역 세포의 표면 상에 발현되는 항원에 특이적이다. 면역 세포는 T 세포, 항원 제시 세포, NK 세포, 호중구 및 대식세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다양한 실시형태에서, 면역 세포 인게이징 도메인은 면역 세포 특이적 수용체 분자에 대한 결합에 특이적인 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 이의 단편 또는 이의 변이체를 포함한다. 일 실시형태에서, 면역 세포 특이적 수용체 분자는 T 세포 표면 항원이다. 일 실시형태에서, T 세포 특이적 수용체 분자는 CD3, TCR, CD28, CD16, NKG2D, 0x40, 4-1BB, CD2, CD5, CD40, FcgRs, FceRs, FcaRs 및 CD95 중 하나이다.
다양한 실시형태에서, 항원 결합 도메인은 항원에 대한 결합에 특이적인 항체, 이의 단편, 또는 이의 변이체를 포함한다. 일 실시형태에서, 항원은 종양 항원이다. 일 실시형태에서, 항원은 CD19, B-세포 성숙 항원 (BCMA), CD33, 섬유아세포 활성화 단백질 (FAP), 난포 자극 호르몬 수용체 (FSHR), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 전립선-특이적 막 항원 (PSMA), CD123 또는 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (Her2)이다.
일 실시형태에서, CD19DBiTE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:2, 서열번호:4 또는 서열번호:6의 아미노산 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 인코딩한다. 일 실시형태에서, CD19DBiTE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:1, 서열번호:3 또는 서열번호:5의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함한다.
일 실시형태에서, BCMADBiTE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:8, 서열번호:10 또는 서열번호:12의 아미노산 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 인코딩한다. 일 실시형태에서, BCMADBiTE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:7, 서열번호:9 또는 서열번호:11의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함한다.
일 실시형태에서, CD33DBiTE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:14, 서열번호:16 또는 서열번호:18의 아미노산 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 인코딩한다. 일 실시형태에서, CD33DBiTE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:13, 서열번호:15 또는 서열번호:17의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함한다.
일 실시형태에서, FAPBiTE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:20, 서열번호:22, 또는 서열번호:24의 아미노산 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 인코딩한다. 일 실시형태에서, FAPDBiTE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:19, 서열번호:21 또는 서열번호:23의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함한다.
일 실시형태에서, FSHRDBiTE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:26, 서열번호:28, 또는 서열번호:30의 아미노산 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 인코딩한다. 일 실시형태에서, FSHRDBiTE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:25, 서열번호:27 또는 서열번호:29의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함한다.
일 실시형태에서, EGFRDBiTE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:32, 서열번호:34, 또는 서열번호:36의 아미노산 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 인코딩한다. 일 실시형태에서, EGFRDBiTE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:31, 서열번호:33 또는 서열번호:35의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함한다.
일 실시형태에서, PSMADBiTE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:38, 서열번호:40, 또는 서열번호:42의 아미노산 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 인코딩한다. 일 실시형태에서, PSMADBiTE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:37, 서열번호:41, 또는 서열번호:43의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함한다.
일 실시형태에서, CD123DBiTE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:44, 서열번호:46 또는 서열번호:48의 아미노산 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 인코딩한다. 일 실시형태에서, CD123DBiTE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:43, 서열번호:45 또는 서열번호:47의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함한다.
일 실시형태에서, HER2DBiTE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:50, 서열번호:52, 서열번호:55, 서열번호:56, 서열번호:58 또는 서열번호: 60의 아미노산 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 인코딩한다. 일 실시형태에서, HER2DBiTE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:49, 서열번호:51, 서열번호:53, 서열번호:55, 서열번호:57, 서열번호:59 또는 서열번호:67의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함한다.
일 실시형태에서, EGFRvIII2DICE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:70 또는 서열번호:72의 아미노산 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 인코딩한다. 일 실시형태에서, EGFRvIII2DICE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:69 또는 서열번호:71의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함한다.
일 실시형태에서, HER2DICE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:74 또는 서열번호:76의 아미노산 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 인코딩한다. 일 실시형태에서, HER2DICE를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:73 또는 서열번호:75의 뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함한다.
일 실시형태에서, 조성물은 항-Her2 항체 (HER2DMAb)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, HER2DMAb를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:62, 서열번호:64를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다. 일 실시형태에서, HER2DMAb를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:61, 서열번호:63 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함한다.
일 실시형태에서 조성물은 scFv 항-Her2 항체를 포함한다. 일 실시형태에서, scFv 항-Her2 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호:66을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다. 일 실시형태에서, scFv 항-Her2 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열 65 또는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다.
표 1: 합성 항체 서열
특정 실시형태에서, 조성물은 본 발명의 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 항체 단편, DICE 또는 DBiTE)가 결합하는 항원과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 및 또는/보호할 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 표적화된 항원의 발현과 관련된 임의의 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 및/또는 보호할 수 있다. 특정 실시형태에서, 조성물은 암을 치료, 예방, 및 또는/보호할 수 있다.
합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 항체 단편, DICE 또는 DBiTE)는 조성물이 투여된 대상체에서 질환을 치료, 예방 및/또는 보호할 수 있다. 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 항체 단편, DICE 또는 DBiTE)는 조성물이 투여된 대상체에서 질환의 생존을 촉진할 수 있다. 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 항체 단편, DICE 또는 DBiTE)는 조성물이 투여된 대상체에서 질환의 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 생존을 제공할 수 있다. 다른 실시형태에서, 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 항체 단편, DICE 또는 DBiTE)는 조성물이 투여된 대상체에서 질환의 적어도 약 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79% 또는 80% 생존을 제공할 수 있다.
조성물은 대상체에게 조성물의 투여의 적어도 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 20시간, 25시간, 30시간, 35시간, 40시간, 45시간, 50시간 또는 60시간 이내에 대상체에서 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 항체 단편, DICE 또는 DBiTE)의 생성을 초래할 수 있다. 조성물은 대상체에게 조성물의 투여의 적어도 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일 또는 10일 이내에 대상체에서 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 항체 단편, DICE 또는 DBiTE)의 생성을 초래할 수 있다. 조성물은 대상체에게 조성물의 투여의 약 1시간 내지 약6일, 약 1시간 내지 약 5일, 약 1시간 내지 약 4일, 약 1시간 내지 약 3일, 약 1시간 내지 약 2일, 약 1시간 내지 약 1일, 약 1시간 내지 약 72시간, 약 1시간 내지 약 60시간, 약 1시간 내지 약 48시간, 약 1시간 내지 약 36시간, 약 1시간 내지 약 24시간, 약 1시간 내지 약 12시간, 또는 약 1시간 내지 약 6시간 이내에 대상체에서 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 항체 단편, DICE 또는 DBiTE)의 생성을 초래할 수 있다.
조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때, 체액성 면역 반응을 유도하기 위해 항원이 투여된 대상체에서 내인성 항체의 생성보다 더 빠르게 대상체에서 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 항체 단편, DICE 또는 DBiTE)의 생성을 초래할 수 있다. 조성물은 체액성 면역 반응을 유도하기 위해 항원이 투여된 대상체에서 내인성 항체의 생성 적어도 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일 또는 10일 전에 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 항체 단편, DICE 또는 DBiTE)의 생성을 초래할 수 있다.
본 발명의 조성물은 조성물이 질환 또는 사망을 유발하지 않도록 안전함; 질환에 대한 보호성; 및 투여의 용이성, 부작용이 거의 없음, 생물학적 안정성 및 투여당 낮은 비용을 제공함과 같은 효과적인 조성물에 요구된 특징을 가질 수 있다.
재조합 핵산 서열
상술한 바와 같이, 조성물은 재조합 핵산 서열을 포함할 수 있다. 재조합 핵산 서열은 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 항체 단편, DICE 또는 DBiTE), 이의 단편, 이의 변이체 또는 이의 조합을 인코딩할 수 있다. 항체는 아래에서 더 자세히 기술된다.
재조합 핵산 서열은 이종 핵산 서열일 수 있다. 재조합 핵산 서열은 적어도 하나의 이종 핵산 서열 또는 하나 이상의 이종 핵산 서열을 포함할 수 있다.
재조합 핵산 서열은 최적화된 핵산 서열일 수 있다. 이러한 최적화는 항체의 면역원성을 증가시키거나 변경할 수 있다. 최적화는 또한 전사 및/또는 번역을 향상시킬 수 있다. 최적화는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 전사를 증가시키기 위한 낮은 GC 함량 리더 서열; mRNA 안정성 및 코돈 최적화; 증가된 번역을 위한 코작 서열 (예를 들어, GCC ACC)의 부가; 신호 펩티드를 인코딩하는 면역글로불린 (Ig) 리더 서열의 부가; 및 가능한 시스-작용 서열 모티프 (즉, 내부 TATA 박스)를 어느 정도 제거하는 것.
재조합 핵산 서열은 하나 이상의 재조합 핵산 서열 작제물을 포함할 수 있다. 재조합 핵산 서열 작제물은 하나 이상의 구성성분을 포함할 수 있으며, 이는 아래에서 더 자세히 기술된다.
재조합 핵산 서열 작제물은 중쇄 폴리펩티드, 이의 단편, 이의 변이체 또는 이의 조합을 인코딩하는 이종 핵산 서열을 포함할 수 있다. 재조합 핵산 서열 작제물은 경쇄 폴리펩티드, 이의 단편, 이의 변이체 또는 이의 조합을 인코딩하는 이종 핵산 서열을 포함할 수 있다. 재조합 핵산 서열 작제물은 또한 프로테아제 또는 펩티다아제 절단 부위를 인코딩하는 이종 핵산 서열을 포함할 수 있다. 재조합 핵산 서열 작제물은 또한 내부 리보솜 진입 부위 (IRES)를 인코딩하는 이종 핵산 서열을 포함할 수 있다. IRES는 바이러스 IRES 또는 진핵 IRES일 수 있다. 재조합 핵산 서열 작제물은 하나 이상의 리더 서열을 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 리더 서열은 신호 펩티드를 인코딩한다. 재조합 핵산 서열 작제물은 하나 이상의 프로모터, 하나 이상의 인트론, 하나 이상의 전사 종결 영역, 하나 이상의 개시 코돈, 하나 이상의 종결 또는 정지 코돈, 및/또는 하나 이상의 폴리아데닐화 신호를 포함할 수 있다. 재조합 핵산 서열 작제물은 또한 하나 이상의 링커 또는 태그 서열을 포함할 수 있다. 태그 서열은 혈구응집소 (HA) 태그를 인코딩할 수 있다.
중쇄 폴리펩티드
재조합 핵산 서열 작제물은 중쇄 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 핵산, 이의 단편, 이의 변이체 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 중쇄 폴리펩티드는 가변 중쇄 (VH) 영역 및/또는 적어도 하나의 불변 중쇄 (CH) 영역을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 불변 중쇄 영역은 불변 중쇄 영역 1 (CHI), 불변 중쇄 영역 2 (CH2), 및 불변 중쇄 영역 3 (CH3) 및/또는 힌지 영역을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 중쇄 폴리펩티드는 VH 영역 및 CH1 영역을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 중쇄 폴리펩티드는 VH 영역, CH1 영역, 힌지 영역, CH2 영역 및 CH3 영역을 포함할 수 있다.
중쇄 폴리펩티드는 상보성 결정 영역 ("CDR") 세트를 포함할 수 있다. CDR 세트는 VH 영역의 3개의 초가변 영역을 함유할 수 있다. 중쇄 폴리펩티드의 N-말단에서 이어지는 이들 CDR은 각각 "CDR1", "CDR2" 및 "CDR3"으로 지칭된다. 중쇄 폴리펩티드의 CDR1, CDR2 및 CDR3은 항원의 결합 또는 인식에 기여할 수 있다.
경쇄 폴리펩티드
재조합 핵산 서열 작제물은 경쇄 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 핵산 서열, 이의 단편, 이의 변이체 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 경쇄 폴리펩티드는 가변 경쇄 (VL) 영역 및/또는 불변 경쇄 (CL) 영역을 포함할 수 있다.
경쇄 폴리펩티드는 상보성 결정 영역 ("CDR") 세트를 포함할 수 있다. CDR 세트는 VL 영역의 3개의 초가변 영역을 함유할 수 있다. 경쇄 폴리펩티드의 N-말단에서 이어지는 이들 CDR은 각각 "CDR1", "CDR2" 및 "CDR3"으로 지칭된다. 경쇄 폴리펩티드의 CDR1, CDR2 및 CDR3은 항원의 결합 또는 인식에 기여할 수 있다.
프로테아제 절단 부위
재조합 핵산 서열 작제물은 프로테아제 절단 부위를 인코딩하는 이종 핵산 서열을 포함할 수 있다. 프로테아제 절단 부위는 프로테아제 또는 펩티다아제에 의해 인식될 수 있다. 프로테아제는 엔도펩티다아제 또는 엔도프로테아제, 예를 들어 퓨린, 엘라스타아제, HtrA, 칼파인, 트립신, 키모트립신, 트립신 및 펩신일 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 프로테아제는 퓨린일 수 있다. 다른 실시형태에서, 프로테아제는 세린 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파르테이트 프로테아제, 메탈로프로테아제, 글루탐산 프로테아제, 또는 내부 펩티드 결합을 절단하는 (즉, N-말단 또는 C-말단 펩티드 결합을 절단하지 않는) 임의의 프로테아제일 수 있다.
프로테아제 절단 부위는 절단의 효율을 촉진하거나 증가시키는 하나 이상의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 하나 이상의 아미노산 서열은 별도의 폴리펩티드를 형성하거나 생성하는 효율을 촉진하거나 증가시킬 수 있다. 하나 이상의 아미노산 서열은 2A 펩티드 서열을 포함할 수 있다.
링커 서열
재조합 핵산 서열 작제물은 하나 이상의 링커 서열을 포함할 수 있다. 링커 서열은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 구성성분을 공간적으로 분리하거나 연결할 수 있다. 다른 실시형태에서, 링커 서열은 2개 이상의 폴리펩티드를 공간적으로 분리하거나 연결하는 아미노산 서열을 인코딩할 수 있다. 일 실시형태에서, 링커 서열은 GGGGSGGGGSGGGGS (서열번호:68)의 아미노산 서열을 갖는 G4S 링커 서열이다.
프로모터
재조합 핵산 서열 작제물은 하나 이상의 프로모터를 포함할 수 있다. 하나 이상의 프로모터는 유전자 발현을 구동하고 유전자 발현을 조절할 수 있는 임의의 프로모터일 수 있다. 이러한 프로모터는 DNA 의존성 RNA 중합효소를 통한 전사에 필요한 시스-작용 서열 요소이다. 유전자 발현을 지시하는 데 사용되는 프로모터의 선택은 특정 적용에 의존한다. 프로모터는 그 자연 환경에서 전사 시작 부위에서와 같이 재조합 핵산 서열 작제물에서 전사 시작으로부터 거의 동일한 거리에 위치할 수 있다. 그러나, 이 거리에서의 변화는 프로모터 기능의 손실 없이 수용될 수 있다.
프로모터는 중쇄 폴리펩티드 및/또는 경쇄 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 핵산 서열에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 프로모터는 진핵 세포에서의 발현에 효과적인 것으로 나타난 프로모터일 수 있다. 코딩 서열에 작동 가능하게 연결된 프로모터는 CMV 프로모터, 유인원 바이러스 40 (SV40)으로부터의 프로모터, 예컨대 SV40 초기 프로모터 및 SV40 이후 프로모터, 마우스 유방 종양 바이러스 (MMTV) 프로모터, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 프로모터 예컨대 소 면역결핍 바이러스 (BIV) 긴 말단 반복 (LTR) 프로모터, 몰로니 바이러스 프로모터, 조류 백혈병 바이러스 (ALV) 프로모터, 거대세포바이러스 (CMV) 프로모터 예컨대 CMV 즉시 초기 프로모터, 엡스타인 바 바이러스 (EBV) 프로모터 또는 라우스 육종 바이러스 (RSV) 프로모터일 수 있다. 프로모터는 또한 인간 액틴, 인간 미오신, 인간 헤모글로빈, 인간 근육 크레아틴, 인간 폴리헤드린 또는 인간 메탈로티오네인과 같은 인간 유전자로부터의 프로모터일 수 있다.
프로모터는 구성적 프로모터 또는 유도성 프로모터일 수 있으며, 이는 숙주 세포가 일부 특정 외부 자극에 노출될 때에만 전사를 개시한다. 다세포 유기체의 경우, 프로모터는 특정 조직이나 기관 또는 발달의 단계에 특이적일 수도 있다. 프로모터는 또한 근육 또는 피부 특이적 프로모터, 천연 또는 합성과 같은 조직 특이적 프로모터일 수 있다. 이러한 프로모터의 예는 미국 특허 출원 공개 번호 US20040175727에 기술되어 있으며, 그 내용은 그 전체로 본 명세서에 통합된다.
프로모터는 인핸서와 연관될 수 있다. 인핸서는 코딩 서열의 업스트림에 위치될 수 있다. 인핸서는 인간 액틴, 인간 미오신, 인간 헤모글로빈, 인간 근육 크레아틴 또는 바이러스 인핸서 예컨대 CMV, FMDV, RSV 또는 EBV로부터의 하나일 수 있다. 폴리뉴클레오티드 기능 향상은 미국 특허 번호 5,593,972, 5,962,428 및 W094/016737에 기술되어 있으며, 각각의 내용은 참고로 완전히 통합된다.
전사 종결 영역
재조합 핵산 서열 작제물은 하나 이상의 전사 종결 영역을 포함할 수 있다. 전사 종결 영역은 효율적인 종결을 제공하기 위해 코딩 서열의 다운스트림에 있을 수 있다. 전사 종결 영역은 상술한 프로모터와 동일한 유전자로부터 얻을 수 있거나 하나 이상의 상이한 유전자로부터 얻을 수 있다.
개시 코돈
재조합 핵산 서열 작제물은 하나 이상의 개시 코돈을 포함할 수 있다. 개시 코돈은 코딩 서열의 업스트림에 위치할 수 있다. 개시 코돈은 코딩 서열을 갖는 프레임 내에 있을 수 있다. 개시 코돈은 효율적인 번역 개시에 필요한 하나 이상의 신호, 예를 들어 리보솜 결합 부위와 연관될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
종결 코돈
재조합 핵산 서열 작제물은 하나 이상의 종결 또는 정지 코돈을 포함할 수 있다. 종결 코돈은 코딩 서열의 다운스트림일 수 있다. 종결 코돈은 코딩 서열을 갖는 프레임 내에 있을 수 있다. 종결 코돈은 효율적인 번역 종결에 필요한 하나 이상의 신호와 연관될 수 있다.
폴리아데닐화 신호
재조합 핵산 서열 작제물은 하나 이상의 폴리아데닐화 신호를 포함할 수 있다. 폴리아데닐화 신호는 전사체의 효율적인 폴리아데닐화에 필요한 하나 이상의 신호를 포함할 수 있다. 폴리아데닐화 신호는 코딩 서열의 다운스트림에 위치할 수 있다. 폴리아데닐화 신호는 SV40 폴리아데닐화 신호, LTR 폴리아데닐화 신호, 소 성장 호르몬 (bGH) 폴리아데닐화 신호, 인간 성장 호르몬 (hGH) 폴리아데닐화 신호, 또는 인간 β-글로빈 폴리아데닐화 신호일 수 있다. SV40 폴리아데닐화 신호는 pCEP4 플라스미드 (Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터의 폴리아데닐화 신호일 수 있다.
리더 서열
재조합 핵산 서열 작제물은 하나 이상의 리더 서열을 포함할 수 있다. 리더 서열은 신호 펩티드를 인코딩할 수 있다. 신호 펩티드는 면역글로불린 (Ig) 신호 펩티드, 예를 들어 IgG 신호 펩티드 및 IgE 신호 펩티드일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
재조합 핵산 서열 작제물로부터의 발현
상술한 바와 같이, 재조합 핵산 서열 작제물은 하나 이상의 구성성분 중에서 중쇄 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 핵산 서열 및/또는 경쇄 폴리펩티드를 인코딩하는 이종 핵산 서열을 포함할 수 있다. 따라서, 재조합 핵산 서열 작제물은 중쇄 폴리펩티드 및/또는 경쇄 폴리펩티드의 발현을 촉진할 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 배열 1이 이용될 때, 제1 재조합 핵산 서열 작제물은 중쇄 폴리펩티드의 발현을 촉진할 수 있고 제2 재조합 핵산 서열 작제물은 경쇄 폴리펩티드의 발현을 촉진할 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 배열 2가 이용될 때, 재조합 핵산 서열 작제물은 중쇄 폴리펩티드 및 경쇄 폴리펩티드의 발현을 촉진할 수 있다.
예를 들어, 비제한적으로, 세포, 유기체 또는 포유류에서 발현시, 중쇄 폴리펩티드 및 경쇄 폴리펩티드는 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 항체 단편, DICE 또는 DBiTE) 안으로 조립될 수 있다. 특히, 중쇄 폴리 펩티드 및 경쇄 폴리 펩티드는 조립이 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 항체 단편, DICE 또는 DBiTE)가 항원에 결합할 수 있도록 서로 상호작용할 수 있다. 다른 실시형태에서, 중쇄 폴리펩티드 및 경쇄 폴리펩티드는 조립이 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 항체 단편, DICE 또는 DBiTE)가 본 명세서에 기술된 바와 같이 조립되지 않은 항체에 비해 더 면역원성이 되도록 서로 상호작용할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 중쇄 폴리펩티드 및 경쇄 폴리펩티드는 조립이 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 항체 단편, DICE 또는 DBiTE)가 항원에 대한 면역 반응을 도출하거나 유도할 수 있도록 서로 상호작용할 수 있다.
벡터
상기 기재된 재조합 핵산 서열 작제물은 하나 이상의 벡터에 배치될 수 있다. 하나 이상의 벡터는 복제의 기점을 함유할 수 있다. 하나 이상의 벡터는 플라스미드, 박테리오파지, 박테리아 인공 염색체 또는 효모 인공 염색체일 수 있다. 하나 이상의 벡터는 자가-복제 추가 염색체 벡터, 또는 숙주 게놈 안으로 통합되는 벡터일 수 있다.
하나 이상의 벡터는 일반적으로 특정 유전자를 표적 세포 안으로 도입하는 데 사용되는 플라스미드인 이종 발현 작제물일 수 있다. 일단 발현 벡터는 세포 내부에 있으면, 재조합 핵산 서열 작제물에 의해 인코딩되는 중쇄 폴리펩티드 및/또는 경쇄 폴리펩티드는 세포-전사 및 번역 기계 리보솜 복합체에 의해 생성된다. 하나 이상의 벡터는 다량의 안정한 메신저 RNA와, 따라서 단백질을 발현할 수 있다.
발현 벡터
하나 이상의 벡터는 원형 플라스미드 또는 선형 핵산일 수 있다. 원형 플라스미드 및 선형 핵산은 적절한 대상체 세포에서 특정 뉴클레오티드 서열의 발현을 지시할 수 있다. 재조합 핵산 서열 작제물을 포함하는 하나 이상의 벡터는 키메라일 수 있으며, 이는 그의 구성성분 중 적어도 하나가 그의 다른 구성성분 중 적어도 하나에 관해 이종성임을 의미한다.
플라스미드
하나 이상의 벡터는 플라스미드일 수 있다. 플라스미드는 재조합 핵산 서열 작제물로 세포를 형질감염시키는 데 유용할 수 있다. 플라스미드는 재조합 핵산 서열 작제물을 대상체 안으로 도입하는 데 유용할 수 있다. 플라스미드는 또한 플라스미드가 투여되는 세포에서 유전자 발현에 매우 적합할 수 있는 조절 서열을 포함할 수 있다.
플라스미드는 또한 플라스미드를 염색체외로 유지하고 세포에서 플라스미드의 다중 카피를 생성하기 위해 복제의 포유류 기점을 포함할 수 있다. 플라스미드는 Invitrogen (캘리포니아주 샌디에고 소재)으로부터의 pVAX1, pCEP4 또는 pREP4일 수 있으며, 이는 복제의 엡스타인 바 바이러스 기점 및 핵 항원 EBNA-1 코딩 영역을 포함할 수 있으며, 이는 통합 없이 높은 카피 에피솜 복제를 생성할 수 있다. 플라스미드의 백본은 pAV0242일 수 있다. 플라스미드는 복제 결함 아데노 바이러스 유형 5 (Ad5) 플라스미드일 수 있다.
플라스미드는 pSE420 (Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에고 소재)일 수 있으며, 이는 대장균 (E.coli)에서 단백질 생산에 사용될 수 있다. 플라스미드는 또한 p YES2 (Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에고 소재)일 수 있으며, 이는 효모의 사카로마이세스 세레비지애 균주에서 단백질 생산에 사용될 수 있다. 플라스미드는 또한 MAXBAC™ 완전 배큘로바이러스 발현 시스템 (Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에고 소재)일 수 있으며, 이는 곤충 세포에서 단백질 생산에 사용될 수 있다. 플라스미드는 또한 pcDNAI 또는 pcDNA3 (Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에고 소재)일 수 있으며, 이는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포와 같은 포유류 세포에서 단백질 생산에 사용될 수 있다.
RNA
일 실시형태에서, 핵산은 RNA 분자이다. 일 실시형태에서, RNA 분자는 DNA 서열로부터 전사된다. 따라서, 일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 합성 항체 중 하나 이상을 인코딩하는 RNA 분자를 제공한다. RNA는 플러스-가닥일 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, RNA 분자는 역전사와 같은 임의의 개재 복제 단계를 필요로하지 않고 세포에 의해 번역될 수 있다. 본 발명에 유용한 RNA 분자는 5' 캡 (예를 들어, 7-메틸구아노신)을 가질 수 있다. 이 캡은 RNA의 생체내 번역을 향상시킬 수 있다. 본 발명에 유용한 RNA 분자의 5' 뉴클레오티드는 5' 삼인산기를 가질 수 있다. 캡핑된 RNA에서 이것은 5'-대-5' 브릿지를 통해 7-메틸구아노신에 연결될 수 있다. RNA 분자는 3' 폴리-A 꼬리를 가질 수 있다. 또한 그 3' 말단 근처에 폴리-A 중합효소 인식 서열 (예를 들어, AAUAAA)을 포함할 수 있다. 본 발명에 유용한 RNA 분자는 단일-가닥일 수 있다. 본 발명에 유용한 RNA 분자는 합성 RNA를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, RNA 분자는 네이키드 RNA 분자이다. 일 실시형태에서, RNA 분자는 벡터 내에 포함된다.
일 실시형태에서, RNA는 5' 및 3' UTR을 갖는다. 일 실시형태에서, 5' UTR은 0 내지 3000 뉴클레오티드 길이이다. 코딩 영역에 추가되는 5' 및 3' UTR 서열의 길이는 UTR의 다른 영역에 어닐링하는 PCR용 프라이머를 디자인하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 방법에 의해 변경될 수 있다. 이 접근법을 사용하여, 당업자는 전사된 RNA의 형질감염에 이어서 최적의 번역 효율을 달성하는 데 필요한 5' 및 3' UTR 길이를 변형할 수 있다.
5' 및 3' UTR은 관심 유전자에 대한 자연적으로 발생하는, 내인성 5' 및 3' UTR일 수 있다. 대안적으로, 관심 유전자에 내인성이 아닌 UTR 서열은 UTR 서열을 정방향 및 역방향 프라이머 안으로 통합하거나 주형의 임의의 다른 변형에 의해 추가될 수 있다. 관심 유전자에 내인성이 아닌 UTR 서열의 사용은 RNA의 안정성 및/또는 번역 효율을 변형하는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 3' UTR 서열에서 AU-풍부 요소는 RNA의 안정성을 감소시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 3' UTR은 당업계에 잘 알려진 UTR의 특성에 기초하여 전사된 RNA의 안정성을 증가시키도록 선택되거나 설계될 수 있다.
일 실시형태에서, 5' UTR은 내인성 유전자의 코작 서열을 함유할 수 있다. 대안적으로, 관심 유전자에 내인성이 아닌 5' UTR이 상술한 바와 같이 PCR에 의해 추가될 때, 컨센서스 코작 서열은 5' UTR 서열을 추가함에 의해 재설계될 수 있다. 코작 서열은 일부 RNA 전사체의 번역의 효율성을 증가시킬 수 있지만 모든 RNA가 효율적인 번역을 가능하게하는 데 필요한 것으로 보이지는 않는다. 많은 RNA에 대한 코작 서열에 대한 요건은 당업계에서 알려져 있다. 다른 실시형태에서, 5' UTR은 RNA 게놈이 세포에서 안정한 RNA 바이러스로부터 유래될 수 있다. 다른 실시형태에서, 다양한 뉴클레오티드 유사체가 RNA의 엑소뉴클레아제 분해를 방해하기 위해 3' 또는 5' UTR에서 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, RNA는 세포에서 RNA의 리보솜 결합, 번역의 개시 및 안정성을 결정하는 5' 말단 및 3' 폴리(A) 꼬리 둘 모두 상에 캡을 갖는다.
일 실시형태에서, RNA는 뉴클레오시드-변형된 RNA이다. 뉴클레오시드-변형된 RNA는, 예를 들어, 증가된 안정성, 낮거나 없는 타고난 면역원성 및 향상된 번역을 포함하여 비-변형된 RNA에 비해 특별한 이점을 갖는다.
원형 및 선형 벡터
하나 이상의 벡터는 원형 플라스미드일 수 있으며, 이는 세포 게놈 안으로 통합되어 표적 세포를 형질전환하거나 염색체외로 존재할 수 있다 (예를 들어, 복제의 기점을 갖는 자율 복제 플라스미드). 벡터는 pVAX, pcDNA3.0 또는 프로백스, 또는 재조합 핵산 서열 작제물에 의해 인코딩된 중쇄 폴리펩티드 및/또는 경쇄 폴리펩티드를 발현할 수 있는 임의의 다른 발현 벡터일 수 있다.
전기천공을 통해 대상체에게 효율적으로 전달될 수 있고 재조합 핵산 서열 작제물에 의해 인코딩된 중쇄 폴리펩티드 및/또는 경쇄 폴리펩티드를 발현할 수 있는 선형 핵산 또는 선형 발현 카세트 ("LEC")가 또한 본 명세서에서 제공된다. LEC는 어떤 인산염 백본도 없는 임의의 선형 DNA일 수 있다. LEC는 어떤 항생체 저항성 유전자 및/또는 인산염 백본도 함유하지 않을 수 있다. LEC는 원하는 유전자 발현과 관련이 없는 다른 핵산 서열을 함유하지 않을 수 있다.
LEC는 선형화될 수 있는 임의의 플라스미드로부터 유래될 수 있다. 플라스미드는 재조합 핵산 서열 작제물에 의해 인코딩된 중쇄 폴리펩티드 및/또는 경쇄 폴리펩티드를 발현할 수 있다. 플라스미드는 pNP (Puerto Rico/34) 또는 pM2 (New Caledonia/99)일 수 있다. 플라스미드는 WLV009, pVAX, pcDNA3.0 또는 프로백스, 또는 재조합 핵산 서열 작제물에 의해 인코딩된 중쇄 폴리펩티드 및/또는 경쇄 폴리펩티드를 발현할 수 있는 임의의 다른 발현 벡터일 수 있다.
LEC는 pcrM2일 수 있다. LEC는 pcrNP일 수 있다. pcrNP 및 pcrMR은 각각 pNP (Puerto Rico/34) 및 pM2 (New Caledonia/99)로부터 유래될 수 있다.
벡터를 제조하는 방법
재조합 핵산 서열 작제물이 배치된 하나 이상의 벡터를 제조하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 최종 서브클로닝 단계 후, 벡터는 본 기술분야에서 공지된 방법을 사용하여 대규모 발효 탱크에서 세포 배양물을 접종하는데 사용될 수 있다.
다른 실시형태에서, 최종 서브클로닝 단계 후, 벡터는 하나 이상의 전기천공 (EP) 장치와 함께 사용될 수 있다. EP 장치는 아래에 보다 자세히 기술된다.
하나 이상의 벡터는 공지된 장치 및 기술의 조합을 사용하여 제형화 또는 제조될 수 있지만, 바람직하게는 2007년 5월 23일 출원된, 라이센스가 부여된 공동-계류중인 미국 가출원 U.S. 일련 번호 60/939,792에 기재된 플라스미드 제조 기술을 사용하여 제조된다. 일부 예에서, 본 명세서에 기재된 DNA 플라스미드는 10mg/mL 이상의 농도로 제형화될 수 있다. 제조 기술은 또한 2007년 7월 3일에 발행된 라이센스가 부여된 미국 특허 번호 7,238,522에 기술된 것을 포함하여, U.S. 일련 번호 60/939792에 기술된 것들에 더하여, 당업자에게 일반적으로 알려진 다양한 장치 및 프로토콜을 포함하거나 통합한다. 상기-언급된 출원 및 특허인, 각각 미국 일련 번호 60/939,792 및 미국 특허 번호 7,238,522는 그 전체로 본 명세서에 포함된다.
항체
일부 실시형태에서, 본 발명은 항체를 인코딩하는 재조합 핵산 서열, 이의 단편, 이의 변이체 또는 이의 조합에 관한 것이다. 항체는 항원과 결합하거나 반응할 수 있으며, 이는 아래에 보다 자세히 기술되어 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 DNA 인코딩된 단일클론 항체 (DMAb), 이의 단편 또는 이의 변이체이다. 일부 실시형태에서 단편은 ScFv 단편이다. 일부 실시형태에서, 항체는 DNA 인코딩된 이중특이적 T 세포 인게이저 (BiTE), 이의 단편 또는 이의 변이체이다.
일부 실시형태에서, 항체는 CDR에 대한 지지를 제공하고 서로에 대한 CDR의 공간적 관계를 한정하는 중쇄 및 경쇄 프레임워크 ("FR") 세트 사이에 각각 개재된 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역 ("CDR") 세트를 포함할 수 있다. CDR 세트는 중쇄 또는 경쇄 V 영역의 3개의 초가변 영역을 함유할 수 있다. 중쇄 또는 경쇄의 N-말단에서 이어지는 이들 영역은 각각 "CDR1", "CDR2" 및 "CDR3"으로 지칭된다. 따라서, 항원-결합 부위는 각각의 중쇄 및 경쇄 V 영역으로부터의 CDR 세트를 포함하는 6개 CDR을 포함할 수 있다.
단백질분해 효소 파파인은 IgG 분자를 우선적으로 절단하여 여러 단편을 생성하며, 그중 2개 (F(ab) 단편) 각각은 온전한 항원-결합 부위를 포함하는 공유 이종이량체를 포함한다. 효소 펩신은 IgG 분자를 절단하여 양 항원-결합 부위를 모두 포함하는 F(ab')2 단편을 포함하는 여러 단편을 제공할 수 있다. 따라서, 항체는 Fab 또는 F(ab')2일 수 있다. Fab는 중쇄 폴리펩티드 및 경쇄 폴리펩티드를 포함할 수 있다. Fab의 중쇄 폴리펩티드는 VH 영역 및 CH1 영역을 포함할 수 있다. Fab의 경쇄는 VL 영역 및 CL 영역을 포함할 수 있다.
항체는 면역글로불린 (Ig)일 수 있다. Ig는 예를 들어 IgA, IgM, IgD, IgE 및 IgG일 수 있다. 면역글로불린은 중쇄 폴리펩티드 및 경쇄 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 면역글로불린의 중쇄 폴리펩티드는 VH 영역, CH1 영역, 힌지 영역, CH2 영역 및 CH3 영역을 포함할 수 있다. 면역글로불린의 경쇄 폴리펩티드는 VL 영역 및 CL 영역을 포함할 수 있다.
항체는 다클론 또는 단일클론 항체일 수 있다. 항체는 키메라 항체, 단일 사슬 항체, 친화성 성숙 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 완전 인간 항체일 수 있다. 인간화된 항체는 비-인간 종으로부터의 하나 이상의 상보성 결정 영역 (CDR) 및 인간 면역글로불린 분자로부터의 프레임워크 영역을 갖는 원하는 항원에 결합하는 비-인간 종으로부터의 항체일 수 있다.
항체는 아래에 더 상세히 기술되는 바와 같이 이중특이적 항체일 수 있다. 항체는 또한 아래에 더 상세히 기술되는 바와 같이 이기능성 항체일 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, 항체는 대상체에게 조성물의 투여시 대상체에서 생성될 수 있다. 항체는 대상체 내에서 반감기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 대상체 내에서 반감기를 연장하거나 단축하도록 변형될 수 있다. 이러한 변형은 아래에 더 자세히 기술되어 있다.
항체는 아래에 더 자세히 기술된 바와 같이 탈푸코실화될 수 있다.
ScFv 항체
일 실시형태에서, 본 발명의 DMAb는 ScFv DMAb이다. 일 실시형태에서, ScFv DMAb는 CH1 및 CL 영역이 없는 Fab 단편에 관한 것이다. 따라서, 일 실시형태에서, ScFv DMAb는 VH 및 VL을 포함하는 Fab 단편 DMAb에 관한 것이다. 일 실시형태에서, ScFv DMAb는 VH와 VL 사이의 링커를 포함한다. 일 실시형태에서, ScFv DMAb는 ScFv-Fc DMAb이다. 일 실시형태에서, ScFv-Fc DMAb는 VH, VL 및 CH2와 CH3 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, ScFv-Fc DMAb는 VH와 VL 사이의 링커를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 ScFv DMAb는 모 DMAb와 비교하여 변형된 발현, 안정성, 반감기, 항원 결합, 중쇄-경쇄 쌍, 조직 침투 또는 이들의 조합을 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 ScFv DMAb는 모 DMAb보다 적어도 1.1배, 적어도 1.2배, 적어도 1.3배, 적어도 1.4배, 적어도 1.5배, 적어도 1.6배, 적어도 1.7배, 적어도 1.8배, 적어도 1.9배, 적어도 2배, 적어도 2.1배, 적어도 2.2배, 적어도 2.3배, 적어도 2.4배, 적어도 2.5배, 적어도 2.6배, 적어도 2.7배, 적어도 2.8배, 적어도 2.9배, 적어도 3배, 적어도 3.5배, 적어도 4배, 적어도 4.5배, 적어도 5배, 적어도 5.5배, 적어도 6배, 적어도 6.5배, 적어도 7배, 적어도 7.5배, 적어도 8배, 적어도 8.5배, 적어도 9배, 적어도 9.5배, 적어도 lO배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 40배, 적어도 50배 또는 50배 초과의 더 높은 발현을 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 ScFv DMAb는 모 DMAb보다 적어도 1.1배, 적어도 1.2배, 적어도 1.3배, 적어도 1.4배, 적어도 1.5배, 적어도 1.6배, 적어도 1.7배, 적어도 1.8배, 적어도 1.9배, 적어도 2배, 적어도 2.1배, 적어도 2.2배, 적어도 2.3배, 적어도 2.4배, 적어도 2.5배, 적어도 2.6배, 적어도 2.7배, 적어도 2.8배, 적어도 2.9배, 적어도 3배, 적어도 3.5배, 적어도 4배, 적어도 4.5배, 적어도 5배, 적어도 5.5배, 적어도 6배, 적어도 6.5배, 적어도 7배, 적어도 7.5배, 적어도 8배, 적어도 8.5배, 적어도 9배, 적어도 9.5배, 적어도 lO배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 40배, 적어도 50배 또는 50배 초과의 더 높은 항원 결합을 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 ScFv DMAb는 모 DMAb보다 적어도 1.1배, 적어도 1.2배, 적어도 1.3배, 적어도 1.4배, 적어도 1.5배, 적어도 1.6배, 적어도 1.7배, 적어도 1.8배, 적어도 1.9배, 적어도 2배, 적어도 2.1배, 적어도 2.2배, 적어도 2.3배, 적어도 2.4배, 적어도 2.5배, 적어도 2.6배, 적어도 2.7배, 적어도 2.8배, 적어도 2.9배, 적어도 3배, 적어도 3.5배, 적어도 4배, 적어도 4.5배, 적어도 5배, 적어도 5.5배, 적어도 6배, 적어도 6.5배, 적어도 7배, 적어도 7.5배, 적어도 8배, 적어도 8.5배, 적어도 9배, 적어도 9.5배, 적어도 lO배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 40배, 적어도 50배 또는 50배 초과의 더 긴 반감기를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 ScFv DMAb는 모 DMAb보다 적어도 1.1배, 적어도 1.2배, 적어도 1.3배, 적어도 1.4배, 적어도 1.5배, 적어도 1.6배, 적어도 1.7배, 적어도 1.8배, 적어도 1.9배, 적어도 2배, 적어도 2.1배, 적어도 2.2배, 적어도 2.3배, 적어도 2.4배, 적어도 2.5배, 적어도 2.6배, 적어도 2.7배, 적어도 2.8배, 적어도 2.9배, 적어도 3배, 적어도 3.5배, 적어도 4배, 적어도 4.5배, 적어도 5배, 적어도 5.5배, 적어도 6배, 적어도 6.5배, 적어도 7배, 적어도 7.5배, 적어도 8배, 적어도 8.5배, 적어도 9배, 적어도 9.5배, 적어도 lO배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 40배, 적어도 50배 또는 50배 초과의 더 높은 안정성을 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 ScFv DMAb는 모 DMAb보다 적어도 1.1배, 적어도 1.2배, 적어도 1.3배, 적어도 1.4배, 적어도 1.5배, 적어도 1.6배, 적어도 1.7배, 적어도 1.8배, 적어도 1.9배, 적어도 2배, 적어도 2.1배, 적어도 2.2배, 적어도 2.3배, 적어도 2.4배, 적어도 2.5배, 적어도 2.6배, 적어도 2.7배, 적어도 2.8배, 적어도 2.9배, 적어도 3배, 적어도 3.5배, 적어도 4배, 적어도 4.5배, 적어도 5배, 적어도 5.5배, 적어도 6배, 적어도 6.5배, 적어도 7배, 적어도 7.5배, 적어도 8배, 적어도 8.5배, 적어도 9배, 적어도 9.5배, 적어도 lO배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 40배, 적어도 50배 또는 50배 초과의 더 큰 조직 침투를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 ScFv DMAb는 모 DMAb보다 적어도 1.1배, 적어도 1.2배, 적어도 1.3배, 적어도 1.4배, 적어도 1.5배, 적어도 1.6배, 적어도 1.7배, 적어도 1.8배, 적어도 1.9배, 적어도 2배, 적어도 2.1배, 적어도 2.2배, 적어도 2.3배, 적어도 2.4배, 적어도 2.5배, 적어도 2.6배, 적어도 2.7배, 적어도 2.8배, 적어도 2.9배, 적어도 3배, 적어도 3.5배, 적어도 4배, 적어도 4.5배, 적어도 5배, 적어도 5.5배, 적어도 6배, 적어도 6.5배, 적어도 7배, 적어도 7.5배, 적어도 8배, 적어도 8.5배, 적어도 9배, 적어도 9.5배, 적어도 lO배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 40배, 적어도 50배 또는 50배 초과의 더 큰 중쇄-경쇄 쌍을 갖는다.
일 실시형태에서, 항-HER2 scFv 항체는 서열번호:66의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 상동성인 아미노산 서열, 또는 서열번호:66의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 상동성인 아미노산 서열의 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-HER2 scFv 항체는 서열번호:66의 아미노산, 또는 서열번호:66의 아미노산 서열의 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-HER2 scFv 항체는 서열번호:65에 의해 인코딩된 아미노산 서열에 적어도 90% 상동성인 아미노산 서열, 또는 서열번호:65에 의해 인코딩되는 아미노산 서열에 적어도 90% 상동성인 아미노산 서열의 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-HER2 scFv 항체는 서열번호:65에 의해 인코딩된 아미노산 서열, 또는 서열번호:65에 의해 인코딩된 아미노산 서열의 단편을 포함한다.
단일클론 항체
일 실시형태에서, 본 발명은 항-HER2 항체를 제공한다. 항체는 온전한 단일클론 항체 및 면역학적으로 활성인 단편 (예를 들어, Fab 또는 (Fab)2 단편), 단일클론 항체 중쇄 또는 단일클론 항체 경쇄일 수 있다.
항체는 CDR에 대한 지지를 제공하고 서로에 대한 CDR의 공간적 관계를 한정하는 중쇄 및 경쇄 프레임워크 ("FR") 세트 사이에 각각 개재된 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역 ("CDR") 세트를 포함할 수 있다. CDR 세트는 중쇄 또는 경쇄 V 영역의 3개의 초가변 영역을 함유할 수 있다. 중쇄 또는 경쇄의 N-말단에서 이어지는 이들 영역은 각각 "CDR1", "CDR2" 및 "CDR3"으로 지칭된다. 따라서, 항원-결합 부위는 각각의 중쇄 및 경쇄 V 영역으로부터의 CDR 세트를 포함하는 6개 CDR을 포함할 수 있다.
항체는 면역글로불린 (Ig)일 수 있다. Ig는 예를 들어 IgA, IgM, IgD, IgE 및 IgG일 수 있다. 면역글로불린은 중쇄 폴리펩티드 및 경쇄 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 면역글로불린의 중쇄 폴리펩티드는 VH 영역, CH1 영역, 힌지 영역, CH2 영역 및 CH3 영역을 포함할 수 있다. 면역글로불린의 경쇄 폴리펩티드는 VL 영역 및 CL 영역을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 항-HER2 항체는 인간에서의 발현을 위해 최적화된다. 일 실시형태에서, 항-HER2 항체는 서열번호:62의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 상동성인 아미노산 서열, 또는 서열번호:62의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 상동성인 아미노산 서열의 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-HER2 항체는 서열번호:62의 아미노산, 또는 서열번호:62의 아미노산 서열의 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-HER2 항체는 서열번호:61에 의해 인코딩된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 상동성인 아미노산 서열, 또는 하나의 서열번호:61에 의해 인코딩된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 상동성인 아미노산 서열의 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-HER2 항체는 서열번호:61에 의해 인코딩된 아미노산 서열, 또는 서열번호:61에 의해 인코딩된 아미노산 서열의 단편을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-HER2 항체는 마우스에서의 발현을 위해 최적화된다. 일 실시형태에서, 항-HER2 항체는 서열번호:64의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 상동성인 아미노산 서열, 또는 서열번호:64의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 상동성인 아미노산 서열의 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-HER2 항체는 서열번호:64의 아미노산, 또는 서열번호:64의 아미노산 서열의 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-HER2 항체는 서열번호:61에 의해 인코딩된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 상동성인 아미노산 서열, 또는 하나의 서열번호:63에 의해 인코딩된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 상동성인 아미노산 서열의 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-HER2 항체는 서열번호:63에 의해 인코딩된 아미노산 서열, 또는 서열번호:63에 의해 인코딩된 아미노산 서열의 단편을 포함한다.
이중특이적 T 세포 인게이저
상술한 바와 같이, 재조합 핵산 서열은 이중특이적 T 세포 인게이저 (BiTE), 이의 단편, 이의 변이체 또는 이의 조합을 인코딩할 수 있다. BiTE의 항원 표적화 도메인은 항원과 결합하거나 반응할 수 있으며, 이는 아래에 보다 자세히 기술된다.
BiTE의 항원 표적화 도메인은 항체, 이의 단편, 이의 변이체 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. BiTE의 항원 표적화 도메인은 CDR에 대한 지지를 제공하고 서로에 대한 CDR의 공간적 관계를 한정하는 중쇄 및 경쇄 프레임워크 ("FR") 세트 사이에 각각 개재된 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역 ("CDR") 세트를 포함할 수 있다. CDR 세트는 중쇄 또는 경쇄 V 영역의 3개의 초가변 영역을 함유할 수 있다. 중쇄 또는 경쇄의 N-말단에서 이어지는 이들 영역은 각각 "CDR1", "CDR2" 및 "CDR3"으로 지칭된다. 따라서, 항원-결합 도메인은 각각의 중쇄 및 경쇄 V 영역으로부터의 CDR 세트를 포함하는 6개 CDR을 포함할 수 있다.
단백질분해 효소 파파인은 IgG 분자를 우선적으로 절단하여 여러 단편을 생성하며, 그중 2개 (F(ab) 단편) 각각은 온전한 항원-결합 부위를 포함하는 공유 이종이량체를 포함한다. 효소 펩신은 IgG 분자를 절단하여 양 항원-결합 부위를 모두 포함하는 F(ab')2 단편을 포함하는 여러 단편을 제공할 수 있다. 따라서, BiTE의 항원 표적화 도메인은 Fab 또는 F(ab')2일 수 있다. Fab는 중쇄 폴리펩티드 및 경쇄 폴리펩티드를 포함할 수 있다. Fab의 중쇄 폴리펩티드는 VH 영역 및 CH1 영역을 포함할 수 있다. Fab의 경쇄는 VL 영역 및 CL 영역을 포함할 수 있다.
BiTE의 항원 표적화 도메인은 면역글로불린 (Ig)일 수 있다. Ig는 예를 들어 IgA, IgM, IgD, IgE 및 IgG일 수 있다. 면역글로불린은 중쇄 폴리펩티드 및 경쇄 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 면역글로불린의 중쇄 폴리펩티드는 VH 영역, CH1 영역, 힌지 영역, CH2 영역 및 CH3 영역을 포함할 수 있다. 면역글로불린의 경쇄 폴리펩티드는 VL 영역 및 CL 영역을 포함할 수 있다.
BiTE의 항원 표적화 도메인은 다클론 또는 단일클론 항체일 수 있다. 항체는 키메라 항체, 단일 사슬 항체, 친화성 성숙 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 완전 인간 항체일 수 있다. 인간화된 항체는 비-인간 종으로부터의 하나 이상의 상보성 결정 영역 (CDR) 및 인간 면역글로불린 분자로부터의 프레임워크 영역을 갖는 원하는 항원에 결합하는 비-인간 종으로부터의 항체일 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 DBiTE의 항원 결합 도메인 및 면역 세포 인게이징 도메인 중 적어도 하나는 상기에 상세히 기재된 바와 같은 ScFv DNA 인코딩된 단일클론 항체 (ScFv DMAb)이다.
이중특이적 항체
재조합 핵산 서열은 이중특이적 항체, 이의 단편, 이의 변이체 또는 이의 조합을 인코딩할 수 있다. 이중특이적 항체는 2개의 항원, 예를 들어 아래에 보다 상세히 기술되는 항원 중 2개와 결합하거나 반응할 수 있다. 이중특이적 항체는 본 명세서에 기술된 항체 중 2개의 단편으로 구성될 수 있으며, 이에 따라 이중특이적 항체가 아래에 보다 자세하게 기술되는 항원을 포함할 수 있는 2개의 원하는 표적 분자, 수용체에 대한 리간드를 포함하는 리간드, 수용체 상의 리간드-결합 부위를 포함하는 수용체, 리간드-수용체 복합체 및 마커와 결합하거나 반응할 수 있도록 허용한다.
본 발명은, 특히 생산성, 안정성, 결합 친화성, 생물학적 활성, 특정 T 세포의 특이적 표적화, 표적화 효율성 및 감소된 독성과 같은 유리한 특성을 갖는, 제1 표적에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위 및 제2 표적에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위를 포함하는 신규한 이중특이적 항체를 제공한다. 일부 경우에서, 이중특이적 항체가 있으며, 여기서 이중특이적 항체는 높은 친화성으로 제1 표적에 결합하고 낮은 친화성으로 제2 표적에 결합한다. 다른 경우에, 이중특이적 항체가 있으며, 여기서 이중특이적 항체는 낮은 친화성으로 제1 표적에 결합하고 높은 친화성으로 제2 표적에 결합한다. 다른 경우에, 이중특이적 항체가 있으며, 여기서 이중특이적 항체는 원하는 친화성으로 제1 표적에 결합하고 원하는 친화성으로 제2 표적에 결합한다.
일 실시형태에서, 이중특이적 항체는 a) 제1 항원에 특이적으로 결합하는 항체의 제1 경쇄 및 제1 중쇄, 및 b) 제2항원에 특이적으로 결합하는 항체의 제2 경쇄 및 제2 중쇄를 포함하는 2가 항체이다.
본 발명에 따른 이중특이적 항체 분자는 임의의 원하는 특이성의 2개의 결합 부위를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 결합 부위 중 하나는 종양 항원이 될 수 있다. 일부 실시형태에서, Fab 단편에 포함된 결합 부위는 종양 항원에 특이적인 결합 부위이다. 일부 실시형태에서, 단일 사슬 Fv 단편에 포함된 결합 부위는 CD 19, BCMA, CD33, FAP, FSHR, EGFR, PSMA, CD123 또는 Her2와 같은 종양 항원에 특이적인 결합 부위이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 항체 분자의 결합 부위 중 하나는 T-세포 특이적 수용체 분자 및/또는 자연 살해 세포 (NK 세포) 특이적 수용체 분자에 결합할 수 있다. T-세포 특이적 수용체는 소위 "T-세포 수용체" (TCR)이며, 이는 T 세포가 항원-제시 세포 또는 APC라고 하는 다른 세포에 의해 제시된 에피토프/항원에 결합하고, 추가 신호가 있는 경우, 이에 의해 활성화되고 이에 반응하도록 허용한다. T 세포 수용체는 자연적으로 발생하는 면역글로불린의 Fab 단편과 유사한 것으로 알려져 있다. 그것은 일반적으로 .알파.- 및 .베타.-사슬을 포괄하는 1가이고, 일부 실시형태에서 그것은 .감마.-사슬 및 .델타.-사슬을 포괄한다 (상동). 따라서, 일부 실시형태에서 TCR은 TCR (알파/베타)이고 일부 실시형태에서 TCR (감마/델타)이다. T 세포 수용체는 CD3 T-세포 공-수용체와 복합체를 형성한다. CD3은 단백질 복합체이고 4개의 별개의 사슬로 구성된다. 포유류에서 복합체는 CD3γ 사슬, CD36 사슬 및 2개의 CD3E 사슬을 함유한다. 이들 사슬은 T 세포 수용체 (TCR)로 알려진 분자 및 ζ-사슬과 연합하여 T 림프구에서 활성화 신호를 생성한다. 따라서, 일부 실시형태에서, T-세포 특이적 수용체는 CD3 T-세포 공-수용체이다. 일부 실시형태에서, T-세포 특이적 수용체는 T 세포 상에서 또한 발현되는 단백질인 CD28이다. CD28은 T 세포 활성화에 필요한 공-자극 신호를 제공할 수 있다. CD28은 T-세포 증식 및 생존, 사이토카인 생산 및 T-헬퍼 유형-2 발달에 중요한 역할을 한다. T-세포 특이적 수용체의 또 추가의 예는 0x40이라고도 불리는 CD134이다. CD134/OX40은 활성화에 이어서 24 내지 72시간 후에 발현되며 2차 공자극 분자를 정의하는 데 사용될 수 있다. T-세포 수용체의 또 다른 예는 항원 제시 세포 (APC) 상의 4-1 BB-리간드에 결합할 수 있는 4-1 BB이며, 이에 의해 T 세포에 대한 공자극 신호가 생성된다. 주로 T-세포 상에서 발견되는 수용체의 또 다른 예는 CD5이며, 이는 낮은 수준의 B 세포 상에서도 발견된다. T 세포 기능을 변형시키는 수용체의 추가 예는 다른 세포의 표면 상에서 발현되는 Fas-리간드에 의한 세포자멸사의 시그널링을 매개하는 Fas 수용체로도 알려진 CD95이다. CD95는 휴지기 T 림프구에서 TCR/CD3-구동 시그널링 경로를 조절하는 것으로 보고되었다.
NK 세포 특이적 수용체 분자의 예는 CD16, 저친화성 Fc 수용체 및 NKG2D이다. T 세포와 자연 살해 (NK) 세포 둘 모두의 표면 상에 존재하는 수용체 분자의 예는 CD2 및 CD2-수퍼패밀리의 추가 구성원이다. CD2는 T 및 NK 세포 상에서 공-자극성 분자로 작용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항체 분자의 제1 결합 부위는 종양 항원에 결합하고 제2 결합 부위는 T 세포 특이적 수용체 분자 및/또는 자연 살해 (NK) 세포 특이적 수용체 분자에 결합한다.
일부 실시형태에서, 항체 분자의 제1 결합 부위는 CD19, BCMA, CD33, FAP, FSHR, EGFR, PSMA, CD123 또는 Her2에 결합하고, 제2 결합 부위는 T 세포 특이적 수용체 분자 및/또는 자연 살해 (NK) 세포 특이적 수용체 분자에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 분자의 제1 결합 부위는 CD19, BCMA, CD33, FAP, FSHR, EGFR, PSMA, CD123 또는 Her2에 결합하고 제2 결합 부위는 CD3, TCR, CD28, CD16, NKG2D, 0x40, 4-1BB, CD2, CD5, CD40, FcgRs, FceRs, FcaRs 및 CD95 중 하나에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 분자의 제1 결합 부위는 CD19, BCMA, CD33, FAP, FSHR, EGFR, PSMA, CD123 또는 Her2에 결합하고 제2 결합 부위는 CD3에 결합한다.
일부 실시형태에서, 항체 분자의 제1 결합 부위는 T 세포 특이적 수용체 분자 및/또는 자연 살해 (NK) 세포 특이적 수용체 분자에 결합하고 제2 결합 부위는 종양 항원에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체의 제1 결합 부위는 T 세포 특이적 수용체 분자 및/또는 자연 살해 (NK) 세포 특이적 수용체 분자에 결합하고 제2 결합 부위는 CD19, BCMA, CD33, FAP, FSHR, EGFR, PSMA, CD123 또는 Her2에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체의 제1 결합 부위는 CD3, TCR, CD28, CD16, NKG2D, 0x40, 4-1BB, CD2, CD5, CD40, FcgRs, FceRs, FcaRs 및 CD95 중 하나에 결합하고, 제2 결합 부위는 CD19, BCMA, CD33, FAP, FSHR, EGFR, PSMA, CD123 또는 Her2에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체의 제1 결합 부위는 CD3에 결합하고, 제2 결합 부위는 CD19, BCMA, CD33, FAP, FSHR, EGFR, PSMA, CD123 또는 Her2에 결합한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 이중특이적 항체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 scFv 항체 단편을 포함하는 DBiTE를 포함하며, 이에 의해 DBiTE가 원하는 표적 분자와 결합하거나 반응하도록 허용한다.
일 실시형태에서, DBiTE는 T 세포 특이적 수용체 분자에 대한 결합에 특이적인 제2 scFv에 연결된 표적 질환-특이적 항원에 대한 결합에 특이적인 제1 scFv를 인코딩하는 핵산 분자를 포함한다. 연결은 제1 및 제2 도메인에 임의의 순서로 위치할 수 있고, 예를 들어, 일 실시형태에서 표적 질환-특이적 항원에 대한 결합에 특이적인 scFv를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 T 세포 특이적 수용체 분자에 대한 결합에 특이적인 scFv를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 대해 5' (또는 업스트림) 배향된다. 또 다른 실시형태에서, 표적 질환-특이적 항원에 대한 결합에 특이적인 scFv를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 T 세포 특이적 수용체 분자에 대한 결합에 특이적인 scFv를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 대해 3' (또는 다운스트림) 배향된다.
이기능성 항체
재조합 핵산 서열은 이기능성 항체, 이의 단편, 이의 변이체 또는 이의 조합을 인코딩할 수 있다. 이기능성 항체는 아래에 기술된 항원과 결합하거나 반응할 수 있다. 이기능성 항체는 또한 항원의 인식 및 항원에 대한 결합을 넘어 항체에 추가의 기능성을 부여하도록 변형될 수 있다. 그러한 변형은 인자 H 또는 이의 단편에 대한 커플링을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 인자 H는 보체 활성화의 가용성 조절자이고, 따라서 보체-매개된 용해 (CML)를 통해 면역 반응에 기여할 수 있다.
항체 반감기의 연장
상술한 바와 같이, 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 항체 단편, DICE 또는 DBiTE)는 대상체에서 항체의 반감기를 연장하거나 단축하도록 변형될 수 있다. 변형은 대상체의 혈청에서 항체의 반감기를 연장하거나 단축시킬 수 있다.
변형은 항체의 불변 영역에 존재할 수 있다. 변형은 하나 이상의 아미노산 치환을 함유하지 않는 항체의 반감기와 비교하여 항체의 반감기를 연장하는 항체의 불변 영역에서 하나 이상의 아미노산 치환일 수 있다. 변형은 하나 이상의 아미노산 치환을 함유하지 않는 항체의 반감기와 비교하여 항체의 반감기를 연장하는 항체의 CH2 도메인에서 하나 이상의 아미노산 치환일 수 있다.
일부 실시형태에서, 불변 영역에서 하나 이상의 아미노산 치환은 불변 영역에서 메티오닌 잔기를 티로신 잔기로, 불변 영역에서 세린 잔기를 트레오닌 잔기로, 불변 영역에서 트레오닌 잔기를 글루타메이트 잔기로 대체하는 것, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있으며, 이에 의해 항체의 반감기가 연장된다.
다른 실시형태에서, 불변 영역에서 하나 이상의 아미노산 치환은 CH2 도메인에서 메티오닌 잔기를 티로신 잔기로, CH2 도메인에서 세린 잔기를 트레오닌 잔기로, CH2 도메인에서 트레오닌 잔기를 글루타메이트 잔기로 대체하는 것, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있으며, 이에 의해 항체의 반감기가 연장된다.
탈푸코실화
재조합 핵산 서열은 푸코실화되지 않은 항체 (즉, 탈푸코실화된 항체 또는 비-푸코실화된 항체), 이의 단편, 이의 변이체 또는 이의 조합을 인코딩할 수 있다. 푸코실화는 분자에 당 푸코스의 첨가, 예를 들어 N-글리칸, O-글리칸 및 당지질에 푸코스의 부착을 포함한다. 따라서, 탈푸코실화된 항체에서, 푸코스는 불변 영역의 탄수화물 사슬에 부착되지 않는다. 차례로, 이 푸코실화의 결여는 푸코실화된 항체와 비교하여 항체에 의한 FcγRIIIa 결합 및 항체 지향된 세포독성 (ADCC) 활성을 개선할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 비-푸코실화된 항체는 푸코실화된 항체와 비교하여 증가된 ADCC 활성을 나타낼 수 있다.
항체는 항체의 푸코실화를 방지하거나 억제하도록 변형될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 변형된 항체는 비변형된 항체에 비해 증가된 ADCC 활성을 나타낼 수 있다. 변형은 중쇄, 경쇄 또는 이들의 조합에서 될 수 있다. 변형은 중쇄에서 하나 이상의 아미노산 치환, 경쇄에서 하나 이상의 아미노산 치환, 또는 이들의 조합일 수 있다.
항원
일 실시형태에서, 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 항체 단편, DICE 또는 DBiTE)는 항원 또는 그의 단편 또는 변이체에 지향된다. 항원은 핵산 서열, 아미노산 서열, 다당류 또는 이의 조합일 수 있다. 핵산 서열은 DNA, RNA, cDNA, 이의 변이체, 이의 단편 또는 이의 조합일 수 있다. 아미노산 서열은 단백질, 펩티드, 이의 변이체, 이의 단편 또는 이의 조합일 수 있다. 다당류는 핵산 인코딩된 다당류일 수 있다.
항원은 종양 항원일 수 있다. 항원은 암 전개 또는 진행의 증가된 위험과 관련될 수 있다. 일 실시형태에서, 항원은 CD19, BCMA, CD33, FAP, FSHR, EGFR, PSMA, CD123 또는 Her2일 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 합성 DNA 인코딩된 이중특이적 면역 세포 인게이저는 2개 이상의 항원을 표적화한다. 일 실시형태에서, 이중특이적 항체의 적어도 하나의 항원은 종양 항원이다. 일 실시형태에서, 이중특이적 항체의 적어도 하나의 항원은 T 세포 활성화 항원이다.
종양 항원
본 발명의 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 항체 단편, DICE 또는 DBiTE)의 항원 결합 도메인은 종양 항원과 상호작용할 수 있다. 본 발명의 맥락에서, "종양 항원" 또는 "과증식성 장애 항원" 또는 "과증식성 장애와 관련된 항원"은 암과 같은 특정 과증식성 장애에 공통적인 항원을 지칭한다.
본 발명에서 언급된 종양 항원의 유형은 종양-특이적 항원 (TSA) 또는 종양-관련 항원 (TAA)일 수 있다. TSA는 종양 세포에 유일하며 신체의 다른 세포에서는 발생하지 않다. TAA 항원은 종양 세포에 유일하지 않으며 대신 항원에 대한 면역 내성의 상태를 유도하지 못하는 조건하에서 정상 세포 상에서도 발현된다. 종양에 대한 항원의 발현은 면역 체계가 항원에 반응할 수 있는 조건하에서 발생할 수 있다. TAA는 면역 체계가 미성숙하고 반응할 수 없을 때 태아 발달 중에 정상 세포 상에 발현되는 항원일 수 있거나 정상 세포 상에서는 일반적으로 매우 낮은 수준으로 존재하지만 종양 세포 상에서는 훨씬 더 높은 수준으로 발현되는 항원일 수 있다.
본 명세서에서 논의된 항원은 단지 예로서 포함된다. 이 목록은 배타적인 것으로 의도되지 않았고 추가 예는 당업자에게 쉽게 명백할 것이다.
종양 항원은 면역 반응, 특히 T-세포 매개된 면역 반응을 유발하는 종양 세포에 의해 생성되는 단백질이다. 본 발명의 항원 결합 모이어티의 선택은 치료할 특정 유형의 암에 따라 달라질 것이다. 종양 항원은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 신경교종-관련 항원, 암배아 항원 (CEA), β-인간 융모성 성선자극호르몬, 알파태아단백질 (AFP), 렉틴-반응성 AFP, 티로글로불린, RAGE-1, MN-CA IX, 인간 텔로머라제 역전사효소, RU1, RU2 (AS), 장 카르복실 에스테라제, mut hsp70-2, M-CSF, 프로스타제, 전립선-특이성 항원 (PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGE-la, p53, 프로스테인, PSMA, Her2, 서바이빈 및 텔로머라제, 전립선-암종 종양 항원-1 (PCTA-1), MAGE, ELF2M, 호중구 엘라스타제, ephrinB2, CD22, 인슐린 성장 인자 (IGF)-I, IGF-II, IGF-I 수용체 및 메조텔린을 포함한다.
종양 관련 표면 항원의 예시적인 예는 CD10, CD19, CD20, CD22, CD33, CD123, B-세포 성숙 항원 (BCMA), Fms-유사 티로신 키나제 3 (FLT-3, CD135), 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸 4 (CSPG4, 흑색종-관련 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), Her2, Her3, IGFR, CD133, IL3R, 섬유아세포 활성화 단백질 (FAP), CDCP1, Derlinl, 테나신, 프리즐드 1-10, 혈관 항원 VEGFR2 (KDR/FLK1), VEGFR3 (FLT4, CD309), PDGFR-α (CD 140a), PDGFR-.베타. (CD140b) 엔도글린, CLEC14, Teml-8 및 Tie2이다. 추가 예는 A33, CAMPATH-1 (CDw52), 암배 항원 (CEA), 카보언하이드라제 IX (MN/CA IX), CD21, CD25, CD30, CD34, CD37, CD44v6, CD45, CD133, de2-7 EGFR, EGFRvIII, EpCAM, Ep-CAM, 엽산-결합 단백질, G250, Fms-유사 티로신키나제 3 (FLT-3, CD135), 난포 자극 호르몬 수용체 (FSHR), c-Kit (CD117), CSF1R (CD115), HLA-DR, IGFR, IL-2 수용체, IL3R, MCSP (흑색종-관련 세포 표면 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸), Muc-1, 전립선-특이성 막 항원 (PSMA), 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA), 전립선 특이성 항원 (PSA), 및 TAG-72를 포함할 수 있다. 종양의 세포외 기질 상에 발현되는 항원의 예는 테나신 및 섬유아세포 활성화 단백질 (FAP)이다.
일 실시형태에서, 종양 항원은 특정한 수용체를 표적화하기 위해 사용될 수 있는 호르몬 또는 이의 단편이다. 예는 FSH 호르몬, LH 호르몬, TSH 호르몬 또는 이의 단편을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
TSA 또는 TAA 항원의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: MART-1/MelanA (MART-I), gplOO (Pmel 17), 티로시나제, TRP-1, TRP-2와 같은 분화 항원 및 MAGE-1, MAGE-3, BAGE, GAGE-1, GAGE-2, pl5와 같은 종양-특이적 다중계통 항원; CEA와 같은 과발현된 배아 항원; p53, Ras, HER-2/neu와 같은 과발현된 종양유전자 및 돌연변이된 종양-억제 유전자; 염색체 전좌로 인한 독특한 종양 항원; 예컨대 BCR-ABL, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR; 및 엡스타인 바 바이러스 항원 EBVA 및 인간 유두종바이러스 (HPV) 항원 E6 및 E7과 같은 바이러스 항원. 다른 큰 단백질-기반 항원은 TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, RAGE, NY-ESO, pl85erbB2, pl80erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 베타-카테닌, CDK4, Mum-1, p 15, p 16, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 알파-태아단백질, 베타-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3＼CA 27.29＼BCAA, CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68＼P1, CO-029, FGF-5, G250, Ga733＼EpCAM, HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90＼Mac-2 결합 단백질＼시클로필린 C-연관 단백질, TAAL6, TAG72, TLP, 및 TPS를 포함한다.
본 발명의 양태는 대상체에서 면역 반응을 생성할 수 있는 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 항체 단편, DICE 또는 DBiTE), 또는 이의 생물학적으로 기능성 단편 또는 변이체를 포함하는, 면역 반응의 향상을 필요로 하는 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 향상시키기 위한 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항원은 CD19, BCMA, CD33, FAP, FSHR, EGFR, PSMA, CD123 또는 Her2이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 합성 항체는 CD19, BCMA, CD33, FAP, FSHR, EGFR, PSMA, CD123 또는 Her2를 표적화하는 scFv를 포함하는 DBiTE이다.
T 세포 특이적 수용체
일 실시형태에서, 본 발명의 DBiTE 또는 DICE는 T 세포 특이적 수용체의 scFv를 포함한다. T 세포 특이적 수용체는 CD3, TCR, CD28, CD16, NKG2D, 0x40, 4-1BB, CD2, CD5, CD40, FcgRs, FceRs, FcaRs 및 CD95를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
조성물의 부형제 및 기타 성분
조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 비히클, 담체 또는 희석제와 같은 기능성 분자일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 표면 활성제, 예컨대 면역-자극 복합체 (ISCOMS), 프로인트 불완전 보조제, 모노포스포릴 지질 A를 포함하는 LPS 유사체, 무라밀 펩티드, 퀴논 유사체, 소낭 예컨대 스쿠알렌 및 스쿠알렌, 히알루론산, 지질, 리포솜, 칼슘 이온, 바이러스 단백질, 다중음이온, 다중양이온 또는 나노입자를 포함할 수 있는 형질감염 촉진제, 또는 기타 알려진 형질감염 촉진제일 수 있다.
형질감염 촉진제는 폴리-L-글루타메이트 (LGS)를 포함하는 다중음이온, 다중양이온 또는 지질이다. 형질감염 촉진제는 폴리-L-글루타메이트이고, 폴리-L-글루타메이트는 6mg/ml 미만의 농도로 조성물에 존재할 수 있다. 형질감염 촉진제는 또한 표면 활성제, 예컨대 면역-자극 복합체 (ISCOMS), 프로인트 불완전 보조제, 모노포스포릴 지질 A를 포함하는 LPS 유사체, 무라밀 펩티드, 퀴논 유사체 및 소낭 예컨대 스쿠알렌 및 스쿠알렌을 포함할 수 있고, 히알루론산은 또한 조성물과 함께 사용되어 투여될 수 있다. 조성물은 또한 형질감염 촉진제 예컨대 지질, DNA-리포솜 혼합물로 당업계에 공지된 레시틴 리포솜 또는 다른 리포솜 (예를 들어 W09324640 참고)을 포함하는 리포솜, 칼슘 이온, 바이러스 단백질, 다중음이온, 다중양이온 또는 나노입자, 또는 기타 알려진 형질감염 촉진제를 포함할 수 있다. 형질감염 촉진제는 폴리-L-글루타메이트 (LGS)를 포함하는 다중음이온, 다중양이온 또는 지질이다. 조성물 내 형질감염 작용제의 농도는 4mg/ml 미만, 2mg/ml 미만, 1mg/ml 미만, 0.750mg/ml 미만, 0.500mg/ml 미만, 0.250mg/ml 미만, 0.100mg/ml 미만, 0.050mg/ml 미만 또는 0.010mg/ml 미만이다.
조성물은 1994년 4월 1일에 출원된 미국 일련 번호 021,579에 기재된 바와 같은 유전적 촉진자 작용제를 추가로 포함할 수 있으며, 이는 참고로 완전히 포함된다.
조성물은 약 1 나노그램 내지 100 밀리그램; 약 1 마이크로그램 내지 약 10 밀리그램; 또는 바람직하게는 약 0.1 마이크로그램 내지 약 10 밀리그램; 또는 더 바람직하게는 약 1 밀리그램 내지 약 2 밀리그램의 양으로 DNA를 포함할 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 약 5 나노그램 내지 약 1000 마이크로그램의 DNA를 포함한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 약 10 나노그램 내지 약 800 마이크로그램의 DNA를 함유할 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 약 0.1 내지 약 500 마이크로그램의 DNA를 함유할 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 약 1 내지 약 350 마이크로그램의 DNA를 함유할 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 약 25 내지 약 250 마이크로그램, 약 100 내지 약 200 마이크로그램, 약 1 나노그램 내지 100 밀리그램; 약 1 마이크로그램 내지 약 10 밀리그램; 약 0.1 마이크로그램 내지 약 10 밀리그램; 약 1 밀리그램 내지 약 2 밀리그램, 약 5 나노그램 내지 약 1000 마이크로그램, 약 10 나노그램 내지 약 800 마이크로그램, 약 0.1 내지 약 500 마이크로그램, 약 1 내지 약 350 마이크로그램, 약 25 내지 약 250 마이크로그램, 약 100 내지 약 200 마이크로그램의 DNA를 함유할 수 있다.
조성물은 사용되는 투여 방식에 따라 제형화될 수 있다. 주사 가능한 약학적 조성물은 멸균되고 발열원이 없고 미립자가 없을 수 있다. 등장성 제형 또는 용액을 사용할 수 있다. 등장성을 위한 첨가제는 염화나트륨, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨 및 락토스를 포함할 수 있다. 조성물은 혈관수축제를 포함할 수 있다. 등장성 용액은 인산염 완충 식염수를 포함할 수 있다. 조성물은 젤라틴 및 알부민을 포함하는 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 안정화제는 LGS 또는 다중양이온 또는 다중음이온을 포함하여, 장시간 동안 실온 또는 주위 온도에서 제형이 안정하도록 할 수 있다.
합성 항체를 생성하는 방법
본 발명은 또한 합성 항체를 생성하는 방법에 관한 것이다. 방법은 하기에 보다 자세히 기술된 전달 방법을 사용함에 의해 조성물을 필요로 하는 대상체에게 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 합성 항체는 대상체에게 조성물의 투여시 대상체에서 또는 생체내에서 생성된다.
방법은 또한 조성물을 하나 이상의 세포 안으로 도입하는 것을 포함할 수 있고, 따라서 합성 항체는 하나 이상의 세포에서 생성되거나 생산될 수 있다. 방법은 조성물을 하나 이상의 조직, 예를 들어, 비제한적으로, 피부 및 근육 안으로 도입하는 것을 추가로 포함할 수 있고, 따라서 합성 항체는 하나 이상의 조직에서 생성되거나 생산될 수 있다.
조성물의 전달 방법
본 발명은 또한 조성물을 필요로 하는 대상체에게 조성물을 전달하는 방법에 관한 것이다. 전달 방법은 대상체에게 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 생체내 전기천공이 있거나 없는 DNA 주입, 리포좀 매개 전달 및 나노입자 촉진 전달을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
조성물의 전달을 받는 포유류는 인간, 영장류, 비-인간 영장류, 젖소, 소, 양, 염소, 영양, 물소, 들소, 보우비드, 사슴, 고슴도치, 코끼리, 라마, 알파카, 마우스, 랫트, 닭일 수 있다.
조성물은 경구, 비경구, 설하, 경피, 직장, 경점막, 국소, 흡입을 통해, 협측 투여를 통해, 흉막내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 피하, 근육내, 비강내, 및 관절내 또는 이들의 조합을 포함하는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 수의학적 사용을 위해, 조성물은 정상적인 수의학적 관행에 따라 적절하게 허용 가능한 제형으로 투여될 수 있다. 수의사는 특정 동물에 대해 가장 적합한 투여 요법과 투여의 경로를 쉽게 결정할 수 있다. 조성물은 전통적인 주사기, 무바늘 주사 장치, "미세발사체 폭격 건", 또는 다른 물리적 방법 예컨대 전기천공 ("EP"), "유체역학 방법" 또는 초음파에 의해 투여될 수 있다.
전기천공
전기천공을 통한 조성물의 투여는 포유류의 원하는 조직에 전달하도록 구성될 수 있는 전기천공 장치, 가역적 기공이 세포막에 형성되도록 하는데 효과적인 에너지의 펄스를 사용하여 달성될 수 있고, 바람직하게는 에너지의 펄스는 사용자에 의해 미리 설정된 전류 입력에 유사한 일정한 전류이다. 전기천공 장치는 전기천공 구성요소 및 전극 어셈블리 또는 핸들 어셈블리를 포함할 수 있다. 전기천공 구성요소는 컨트롤러, 전류 파형 발생기, 임피던스 테스터, 파형 로거, 입력 요소, 상태 보고 요소, 통신 포트, 메모리 구성요소, 전원 및 전원 스위치를 포함한, 전기천공 장치의 다양한 요소 중 하나 이상을 포함하고 통합할 수 있다. 전기천공은 생체내 전기천공 장치, 예를 들어 CELLECTRA EP 시스템 (Inovio Pharmaceuticals, 펜실바니아주 플리머스 미팅 소재) 또는 Eigen 전기천공기 (Inovio Pharmaceuticals, 펜실바니아주 플리머스 미팅 소재)를 사용하여 수행되어 플라스미드에 의한 세포의 형질감염을 촉진할 수 있다.
전기천공 구성요소는 전기천공 장치의 한 요소로서 기능할 수 있고, 다른 요소는 전기천공 구성요소와 소통하는 별도의 요소 (또는 구성요소)이다. 전기천공 구성요소는 전기천공 구성요소로부터 분리된 전기천공 장치의 또 다른 요소와 소통할 수 있는 전기천공 장치의 하나 초과의 요소로서 기능할 수 있다. 하나의 전기기계 또는 기계 장치의 일부로 존재하는 전기천공 장치의 요소는 요소가 하나의 장치로 기능하거나 서로 통신하는 별도의 요소로 기능할 수 있으므로 제한되지 않을 수 있다. 전기천공 구성요소는 원하는 조직에서 일정한 전류를 생성하는 에너지의 펄스를 전달할 수 있고 피드백 메커니즘을 포함한다. 전극 어셈블리는 공간적 배열로 복수의 전극을 갖는 전극 어레이를 포함할 수 있으며, 여기서 전극 어셈블리는 전기천공 구성요소로부터 에너지의 펄스를 수신하고 전극을 통해 원하는 조직에 이를 전달한다. 복수의 전극 중 적어도 하나는 에너지의 펄스를 전달하는 동안 중성이고 원하는 조직에서 임피던스를 측정하고 임피던스를 전기천공 구성요소에 통신한다. 피드백 메커니즘은 측정된 임피던스를 수신할 수 있고 일정한 전류를 유지하기 위해 전기천공 구성요소에 의해 전달된 에너지의 펄스를 조정할 수 있다.
복수의 전극은 분산된 패턴으로 에너지의 펄스를 전달할 수 있다. 복수의 전극은 프로그래밍된 시퀀스 하에서 전극의 제어를 통해 분산된 패턴에서 에너지의 펄스를 전달할 수 있고, 프로그래밍된 시퀀스는 사용자에 의해 전기천공 구성요소에 입력된다. 프로그래밍된 시퀀스는 시퀀스로 전달된 복수의 펄스를 포함할 수 있으며, 여기서 복수의 펄스의 각 펄스는 임피던스를 측정하는 하나의 중성 전극을 갖는 적어도 2개의 활성 전극에 의해 전달되고, 복수의 펄스의 후속 펄스는 임피던스를 측정하는 하나의 중성 전극을 갖는 적어도 2개의 활성 전극 중 다른 하나에 의해 전달된다.
피드백 메커니즘은 하드웨어 또는 소프트웨어에 의해 수행될 수 있다. 피드백 메커니즘은 아날로그 폐-루프 회로에 의해 수행될 수 있다. 피드백은 50μs, 20μs, 10μs 또는 1μs마다 발생하지만, 바람직하게는 실시간 피드백 또는 순간적 (즉, 응답 시간을 결정하기 위해 이용 가능한 기술에 의해 결정된 바와 같은 실질적으로 순간적)이다. 중성 전극은 원하는 조직의 임피던스를 측정하고 임피던스를 피드백 메커니즘에 통신할 수 있고, 피드백 메커니즘은 임피던스에 응답하고 에너지의 펄스를 조정하여 미리 설정된 전류에 유사한 값으로 일정한 전류를 유지한다. 피드백 메커니즘은 에너지의 펄스의 전달 동안 지속적으로 그리고 순간적으로 일정한 전류를 유지할 수 있다.
본 발명의 조성물의 전달을 용이하게 할 수 있는 전기천공 장치 및 전기천공 방법의 예는 Draghia-Akli 등의 미국 특허 번호 7,245,963, Smith 등에 의해 제출된 미국 특허 공개번호 2005/0052630에 기술된 것들을 포함하며, 그 내용은 그 전체로 본 명세서에 참고로 포함된다. 조성물의 전달을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있는 다른 전기천공 장치 및 전기천공 방법은 2006년 10월 17일 출원된 미국 가출원 일련 번호 60/852,149 및 2007년 10월 10일 출원된 60/978,982에 대해 USC 119(e) 하에서의 이익을 주장하는, 2007년 10월 17일 출원된, 공동-계류 중이고 공동-소유의 미국 특허 출원 일련 번호 11/874072에 제공된 것들을 포함하며, 이 모두는 그 전체로 본 명세서에 포함된다.
Draghia-Akli 등에 의한 미국 특허 번호 7,245,963은 모듈형 전극 시스템과 신체 또는 식물에서 선택된 조직의 세포 안으로 생체분자의 도입을 용이하게 하기 위한 이의 용도를 개시한다. 모듈형 전극 시스템은 복수의 바늘 전극; 피하 주사바늘; 프로그래밍 가능한 정전류 펄스 컨트롤러로부터 복수의 바늘 전극으로의 전도성 링크를 제공하는 전기 커넥터; 및 전원을 포함할 수 있다. 조작자는 지지 구조 상에 장착된 복수의 바늘 전극을 잡고 신체 또는 식물의 선택된 조직 안으로 단단히 삽입할 수 있다. 그런 다음 생체분자는 피하 주사바늘을 통해 선택된 조직 안으로 전달된다. 프로그래밍 가능한 정전류 펄스 컨트롤러가 활성화되고 정전류 전기 펄스가 복수의 바늘 전극에 인가된다. 인가된 정전류 전기 펄스는 복수의 전극 사이의 세포 안으로 생체분자의 도입을 촉진한다. 미국 특허 번호 7,245,963의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
Smith 등에 의해 제출된 미국 특허 공개번호 2005/0052630은 신체 또는 식물에서 선택된 조직의 세포 안으로 생체분자의 도입을 효과적으로 촉진하기 위해 사용될 수 있는 전기천공 장치를 기술한다. 전기천공 장치는 소프트웨어 또는 펌웨어에 의해 그 작동이 특정된 전기-운동 장치 ("EKD 장치")를 포함한다. EKD 장치는 사용자 제어 및 펄스 매개변수의 입력에 기반된 어레이에서 전극 간에 일련의 프로그래밍 가능한 정전류 펄스 패턴을 생성하고 전류 파형 데이터의 저장 및 획득을 허용한다. 전기천공 장치는 또한 바늘 전극의 어레이를 갖는 교체 가능한 전극 디스크, 주사 바늘용 중앙 주사 채널 및 제거 가능한 가이드 디스크를 포함한다. 미국 특허 공개번호 2005/0052630의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
미국 특허 번호 7,245,963 및 미국 특허 공개번호 2005/0052630에 기술된 전극 어레이 및 방법은 근육과 같은 조직뿐만 아니라 다른 조직이나 기관 안으로 깊은 침투에 적합할 수 있다. 전극 배열의 구성으로 인해, (선택 생체분자를 전달하기 위한) 주사 바늘은 또한 표적 기관 안으로 완전히 삽입되고 주사는 전극에 의해 사전-표시된 영역에, 문제 표적에 수직으로 투여된다. 미국 특허 번호 7,245,963 및 미국 특허 공개번호 2005/005263에 기술된 전극은 바람직하게는 20mm 길이와 21 게이지이다.
추가로, 전기천공 장치 및 이의 용도를 포함하는 일부 실시형태를 고려하면, 다음 특허에 기재된 것들인 전기천공 장치가 있다: 1993년 12월 28일에 발행된 미국 특허 5,273,525, 2000년 8월 29일에 발행된 미국 특허 6,110,161, 2001년 7월 17일에 발행된 6,261,281, 및 2005년 10월 25일에 발행된 6,958,060, 및 2005년 9월 6일에 발행된 미국 특허 6,939,862. 더욱이, 임의의 다양한 장치를 사용한 DNA 전달에 관한 것인, 2004년 2월 24일에 발행된 미국 특허 6,697,669에 제공된 주제를 커버하는 특허, 및 DNA를 주입하는 방법에 관한, 2008년 2월 5일에 발행된 미국 특허 7,328,064가 본 명세서에서 고려된다. 상기 특허는 그 전체로 참고로 포함된다.
치료 방법
대상체에서 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 단편 또는 DBiTE)를 생성함에 의해 이를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료, 질환에 대해 보호 및/또는 이를 예방하는 방법이 또한 본 명세서에 제공된다. 방법은 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 대상체에 대한 조성물의 투여는 상기 기재된 전달 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 암을 치료, 암에 대한 보호 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 방법은 종양 성장을 치료, 이에 대해 보호 및/또는 예방한다. 일 실시형태에서, 방법은 암 진행을 치료, 이에 대해 보호 및/또는 예방한다. 일 실시형태에서, 방법은 암 전이를 치료, 이에 대해 보호 및/또는 예방한다.
한 실시형태에서, 본 발명은 비제한적으로 자궁 근종과 같은 양성 종양의 성장을 예방하는 방법을 제공한다. 방법은 유효량의 본 발명의 조성물 중 하나 이상을 양성 종양으로 진단된 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
대상체에 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 단편 또는 DBiTE)의 생성시, 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 단편 또는 DBiTE)는 항원에 결합하거나 항원과 반응할 수 있다. 이러한 결합은 항원을 중화시키고 다른 분자, 예를 들어 단백질 또는 핵산에 의한 항원의 인식을 차단하고, 항원에 대한 면역 반응을 도출하거나 유도할 수 있어, 이에 의해 대상체에서 항원과 관련된 질환을 치료, 질환에 대해 보호 및/또는 예방할 수 있다.
조성물 용량은 1μg 내지 10mg 활성 성분/체중 kg/시간일 수 있고, 20μg 내지 10mg 성분/체중 kg/시간일 수 있다. 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31일 마다 투여될 수 있다. 효과적인 치료를 위한 조성물 용량의 수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 수 있다.
암 치료
본 발명은 암을 치료 또는 예방하는 방법, 또는 종양의 성장 또는 전이를 치료 및 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 관련 양태는 개체에서 과형성 또는 종양 세포의 전이를 예방하고, 예방에 도움이 되고/되거나 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 양태는 전이 억제를 필요로 하는 개체에서 전이를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 전이 억제를 필요로 하는 개체에서 전이를 억제하는 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 임의의 하나의 조성물의 유효한 전이-억제 량을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
암을 치료 또는 예방, 또는 이를 필요로 하는 개체에서 종양의 전이를 치료 및 예방하는 일부 실시형태에서, 제2 제제, 예컨대 항신생물성 제제가 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 제제는 플라스미노겐 길항제 또는 아데노신 데아미나제 길항제와 같은 제2 전이-억제제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 제2 작용제는 혈관신생 억제제이다.
본 발명의 조성물은 인간 및 동물에서 암을 예방, 경감, 최소화, 제어 및/또는 감소시키는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 원발성 종양 성장의 속도를 늦추는데 사용될 수 있다. 치료가 필요한 대상체에게 투여될 때 본 발명의 조성물은 암 세포의 확산을 중단시키기 위해 사용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약물 또는 다른 약학적 제제와 조합 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 조합 요법의 일부로 사용될 때, 본 발명의 조성물에 의해 제공되는 전이에서의 감소 및 원발성 종양 성장에서의 감소는 환자를 치료하기 위해 사용되는 임의의 약학적 또는 약물 요법의 보다 효과적이고 유효한 사용을 가능하게 한다. 부가하여, 본 발명의 조성물에 의한 전이의 제어는 대상체에게 질환을 한 위치에 집중시키는 더 큰 능력을 부여한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 악성 종양 또는 다른 암성 세포의 전이를 예방할 뿐만 아니라 종양 성장의 속도를 감소시키는 방법을 제공한다. 방법은 유효량의 본 발명의 하나 이상의 조성물을 악성 종양 또는 암성 세포로 진단된 대상체 또는 종양 또는 암성 세포를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
다음은 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 암의 비-제한적인 예이다: 급성 림프모세포; 급성 골수성 백혈병; 부신피질 암종; 부신피질 암종, 아동기; 충수암; 기저 세포 암종; 담관암, 간외; 방광암; 골암; 골육종 및 악성 섬유성 조직구종; 뇌간 신경교종, 아동기; 뇌종양, 성인; 뇌 종양, 뇌간 신경교종, 아동기; 뇌종양, 중추 신경계 비정형 기형/횡문근 종양, 아동기; 중추 신경계 배아 종양; 소뇌 성상세포종; 대뇌 성상세포종/악성 신경아교종; 두개인두종; 상의모세포종; 뇌실막세포종; 수모세포종; 수질피피종; 중간 분화의 송과선 실질 종양; 천막위 원시 신경외배엽 종양 및 송과체모세포종; 시각 경로 및 시상하부 신경교종; 뇌 및 척수 종양; 유방암; 기관지 종양; 버킷 림프종; 카르시노이드 종양; 카르시노이드 종양, 위장관; 중추 신경계 비정형 기형/횡문근 종양; 중추 신경계 배아 종양; 중추 신경계 림프종; 소뇌 성상세포종 대뇌 성상세포종/악성 신경교종, 아동기; 자궁 경부암; 척색종, 아동기; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 만성 골수증식성 장애; 대장암; 직장암; 두개인두종; 피부 T-세포 림프종; 식도암; 유잉 가족 종양; 성선외 생식 세포 종양; 간외 담관암; 안암, 안내 흑색종; 안암, 망막 모세포종; 담낭암; 위(위장)암; 위장관 카르시노이드 종양; 위장관 기질 종양 (GIST); 생식 세포 종양, 두개외; 생식 세포 종양, 성선외; 생식 세포 종양, 난소; 임신성 영양모세포 종양; 신경교종; 신경교종, 아동기 뇌간; 신경교종, 아동기 대뇌 성상세포종; 신경교종, 아동기 시각 경로 및 시상 하부; 털모양 세포 백혈병; 두경부암; 간세포(간)암; 조직구증, 랑게르한스 세포; 호지킨 림프종; 하인두암; 시상 하부 및 시각 경로 신경교종; 안내 흑색종; 섬 세포 종양; 신장(신장 세포)암; 랑게르한스 세포 조직구증; 후두암; 백혈병, 급성 림프모구성; 백혈병, 급성 골수성; 백혈병, 만성 림프구성; 백혈병, 만성 골수성; 백혈병, 털모양 세포; 입술 및 구강암; 간암; 폐암, 비-소세포; 폐암, 소세포; 림프종, AIDS-관련; 림프종, 버킷; 림프종, 피부 T-세포; 림프종, 호지킨; 림프종, 비-호지킨; 림프종, 원발성 중추 신경계; 마크로글로불린혈증, 발덴스트롬; 뼈 및 골육종의 악성 섬유성 조직구종; 수모세포종; 흑색종; 흑색종, 안내 (눈); 메르켈 세포 암종; 중피종; 잠복 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암; 구강암; 다발성 내분비 신생물 증후군 (소아기); 다발성 골수종/혈장 세포 신생물; 균증; 균류; 골수이형성 증후군; 골수이형성/골수증식성 질환; 골수성 백혈병, 만성; 골수성 백혈병, 성인 급성; 골수성 백혈병, 아동기 급성; 골수종, 다발성; 골수증식성 장애, 만성; 비강 및 부비동 암; 비인두암; 신경모세포종; 비-소세포 폐암; 구강암; 구강의 암; 구인두암; 뼈의 골육종 및 악성 섬유성 조직구종; 난소암; 난소 상피암; 난소 생식 세포 종양; 난소 저 악성 잠재적 종양; 췌장암; 췌장암, 섬세포 종양; 유두종증; 부갑상선암; 음경암; 인두암; 갈색세포종; 중간 분화의 송과선 실질 종양; 송과체모세포종 및 천막위 원시 신경외배엽 종양; 뇌하수체 종양; 혈장 셀트 신생물/다발성 골수종; 흉막폐아세포종; 원발성 중추 신경계 림프종; 전립선암; 직장암; 신장 세포(신장)암; 신장 골반 및 요관, 과도 세포암; 염색체 15 상의 NUT 유전자를 포함하는 호흡기 암종; 망막모세포종; 횡문근육종; 침샘암; 육종, 유잉 가족 종양; 육종, 카포시; 육종, 연조직; 육종, 자궁; 세자리 증후군; 피부암 (비흑색종); 피부암 (흑색종); 피부 암종, 메르켈 세포; 소세포 폐암; 소장암; 연조직 육종; 편평 세포 암종, 잠복 원발성 편평 경부암, 전이성; 위장(위)암; 천체상 원시 신경외배엽 종양; T-세포 림프종, 피부; 고환암; 후두암; 흉선종 및 흉선 암종; 갑상선암; 신장 골반 및 요관의 이행 세포암; 영양성 종양, 임신성; 요도암; 자궁암, 자궁내막; 자궁 육종; 질암; 외음부암; 발덴스트룀 마크로글로불린혈증; 및 빌름스 종양.
일 실시형태에서, 본 발명은 암에 대한 보완 요법, 예컨대 수술, 화학요법, 화학요법제, 방사선 요법, 또는 호르몬 요법 또는 이들의 조합으로, 본 발명의 조성물로의 치료 이전에, 치료와 동시에 또는 이후에, 대상체를 치료하는 것을 포함하는 암 전이를 치료하는 방법을 제공한다.
화학요법제는 세포독성제 (예를 들어, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 카보플라틴, 메토트렉세이트, 다우노루비신, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 옥소루비신, 카르무스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 시타라빈 USP, 사이클로포스파미드, 에스트라무신 인산염 나트륨, 알트레타, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 프로카바진, 미토마이신, 부술판, 시클로포스파미드, 미톡산트론, 인터페론 알파-2a 재조합, 파클리탁셀, 테니포사이드 및 스트렙토조시), 세포독성 알킬화제 (예를 들어, 부술판, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 또는 에틸설폰산), 알킬화제 (예를 들어, 아살레이, AZQ, BCNU, 부설판, 비설판, 카르복시프탈라토플라티늄, CBDCA, CCNU, CHIP, 클로람부실, 클로로조토신, 시스-플라티늄, 클로메손, 시아노모르폴리노독소루비신, 시클로디손, 시클로포스파미드, 디안히드로갈락티톨, 플루오로도판, 헵술팜, 하이칸톤, 이포스파미드, 멜팔란, 메틸 CCNU, 미토마이신 C, 미토졸아미드, 질소 머스타드, PCNU, 피페라진, 피페라진디온, 피포브로만, 포르피로마이신, 스피로히단토인 머스타드, 스트렙토조토신, 테록시론, 테트라플라틴, 티오테파, 트리에틸렌멜라민, 우라실 질소 머스타드 및 요시-864), 유사분열방지제 (예를 들어, 알로콜치신, 할리콘드린 M, 콜히친, 콜히친 유도체, 돌라스타틴 10, 메이탄신, 리족신 , 파클리탁셀 유도체, 파클리탁셀, 티오콜히친, 트리틸 시스테인, 빈블라스틴 설페이트 및 빈크리스틴 설페이트), 식물 알칼로이드 (예를 들어, 악티노마이신 D, 블레오마이신, L-아스파라기나아제, 이다루비신, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 미트라마이신, 미토마이신, 다우노루비신, VP-16-213, VM-26, 나벨빈 및 탁소티어), 생물학적제제 (예를 들어, 알파 인터페론, BCG, G-CSF, GM-CSF 및 인터루킨-2), 토포이소머라제 I 억제제 (예를 들어, 캄프토테신, 캄프토테신 유도체 및 모르폴리노독소루비신), 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들어, 미톡산트론, 아모나파이드, m-AMSA, 안트라피라졸 유도체, 피라졸로아크리딘, 비산트렌 HCL, 다우노루비신, 데옥시독소루비신, 메노가릴, N,N-디벤질 다우노마이신, 옥산트라졸, 루비다존, VM-26 및 VP-16) 및 합성물 (예를 들어, 하이드록시우레아, 프로카르바진, o,p'-DDD, 다카르바진, CCNU, BCNU, 시스-디아민디클로로플라티문, 미톡산트론, CBDCA, 레바미솔, 헥사메틸멜라민, 올-트랜스 레티노산, 글리아델 및 포르피머 나트륨)을 포함한다.
항증식제는 세포의 증식을 감소시키는 화합물이다. 항증식제는 알킬화제, 항대사산물, 효소, 생물학적 반응 조절제, 기타 제제, 호르몬 및 길항제, 안드로겐 억제제 (예를 들어, 플루타미드 및 류프롤리드 아세테이트), 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜 시트레이트 및 이의 유사체, 토레미펜, 드롤록시펜 및 로록시펜)을 포함한다. 특정 항증식제의 추가 예는 레바미솔, 질산 갈륨, 그라니세트론, 사르그라모스팀 스트론튬-89 클로라이드, 필그라스팀, 필로카르핀, 덱스라족산 및 온단세트론을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 세포독성/항종양제 및 항-혈관형성제를 포함하는 다른 항-종양제와 조합하여 투여될 수 있다. 세포독성/항종양제는 암 세포를 공격하고 죽이는 제제로 정의된다. 일부 세포독성/항-신생물제는 종양 세포의 유전 물질을 알킬화하는 알킬화제, 예를 들어, 시스-플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 트리메틸렌 티오포스포라미드, 카무스틴, 부설판, 클로람부실, 벨루스틴, 우라실 머스타드, 클로마파진 및 다카바진이다. 다른 세포독성/항-신생물제는 종양 세포에 대한 항대사물질, 예를 들어 시토신 아라비노사이드, 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 머캅토푸이린, 아자티오프라임 및 프로카르바진이다. 다른 세포독성/항-신생물제는 항생제, 예를 들어 독소루비신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 미트라마이신, 미토마이신, 마이토마이신 C 및 다우노마이신이다. 이들 화합물에 대해 상업적으로 이용 가능한 수많은 리포솜 제형이 있다. 또 다른 세포독성/항-신생물제는 유사분열 억제제 (빈카 알칼로이드)이다. 이들은 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 에토포사이드를 포함한다. 기타 세포독성/항-신생물제는 탁솔 및 그 유도체, L-아스파라기나제, 항-종양 항체, 다카르바진, 아자시티딘, 암사크린, 멜팔란, VM-26, 이포스파미드, 미톡산트론 및 빈데신을 포함한다.
항-혈관신생제는 당업자에게 잘 알려져있다. 본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 항-혈관신생제는 인간화된 및 키메라 항체, 항-VEGF 압타머 및 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하는 항-VEGF 항체를 포함한다. 다른 알려진 혈관신생의 억제제는 안지오스타틴, 엔도스타틴, 인터페론, 인터루킨 1 (알파 및 베타 포함) 인터루킨 12, 레티노산 및 금속단백분해효소-1 및 -2의 조직 억제제 (TIMP-1 및 -2)를 포함한다. 항-혈관신생 활성을 갖는 토포이소머라제 II 억제제인, 라족산과 같은 토포이소머라제를 포함하는 소분자가 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 항암제는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페르린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타마이드; 비산트렌 염산염; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카베타이머; 카보플라틴; 카무스틴; 카루비신 염산염; 카르젤레신; 세데픔골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로미틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에르불로졸; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 인산염 나트륨; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포시드 인산염; 에토프린; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 인산염; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스키돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 염산염; 하이드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 일모포신; 인터루킨 II (재조합 인터루킨 II 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-nl; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오타이드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 염산염; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 염산염; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메튜레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 염산염; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 염산염; 플리카마이신; 플로메 탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 염산염; 퓨로마이신; 퓨로마이신 염산염; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사프골; 사프골 염산염; 세무스틴; 심트라젠; 스파포세이트 나트륨; 스파소마이신; 스피로저마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포르픔; 테니포사이드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스토론 아세테이트; 트리시리빈 인산염; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 튜불로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오타이드; 베르테포르픔; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빙글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 염산염. 다른 항암 약물은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 20-epi-1,25 디하이드록시 비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-배측화 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항신생물; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포자멸사 유전자 조절제; 세포자멸사 조절제; 아푸린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타마이드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤 브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜탄트라퀴논; 사이클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클리시맙; 데시타빈; 데하이드로디데민 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라조산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노스페르민; 디하이드로-5-아자시티딘; 디하이드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로미틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 인산염; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 염산염; 포페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 질산염; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비사세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극제 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로프락트; 이르소글라딘; 이소벤아졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 플라티늄 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트리리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 머바론; 메텔린; 메티오니나아제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매치된 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미톨락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로틴; 몰그라모스팀; 단일클론 항체, 인간 융모성 성선자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제인자 1-기반 요법; 머스타드 항암제; 마이카페록사이드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프터핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다아제; 닐루타마이드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 질산화 항산화제; 니트룰린; 06-벤질구아닌; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피씨바닐; 필로카르핀 염산염; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화 억제제; 플라티늄 복합체; 플라티늄 화합물; 플라티늄-트리아민 복합체; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 퍼푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉시드; 라모세트론; ras 파메실 단백질 전이효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무타이드; 로퀴니멕스; 루비기논 Bl; 루복실; 사픔골; 새인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유도 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 형질도입 억제제; 신호 형질도입 조절제; 단일 사슬 항원 결합 단백질; 시조푸란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔브롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파포산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기-세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설모신; 초활성 혈관활성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르픔; 테모졸로미드; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 타브블라스틴; 티오코라빈; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 틴 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 탑센틴; 토레미펜; 전능성 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토레븐; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식 동-유래 성장 억제성 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오타이드; 바리오븐 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르픔; 비노렐빈; 빈살틴; 비타신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 자극제. 일 실시형태에서, 항암 약물은 5-플루오로 우라실, 탁솔 또는 류코보린이다.
시험관내 및 생체외 합성 항체의 생성
일 실시형태에서, 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 단편 또는 DBiTE)는 시험관내 또는 생체외에서 생성된다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 합성 항체 (예를 들어, DMAb, ScFv 단편 또는 DBiTE)를 인코딩하는 핵산은 시험관내 또는 생체외 세포에 도입되고 발현될 수 있다. 유전자를 세포 안으로 도입하고 발현하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 발현 벡터의 맥락에서, 벡터는 당업계의 임의의 방법에 의해 숙주 세포, 예를 들어 포유류, 박테리아, 효모 또는 곤충 세포 안으로 쉽게 도입될 수 있다. 예를 들어, 발현 벡터는 물리적, 화학적 또는 생물학적 수단에 의해 숙주 세포 안으로 전달될 수 있다.
폴리뉴클레오티드를 숙주 세포 안으로 도입하기 위한 물리적 방법은 인산 칼슘 침전, 리포펙션, 입자 충격, 미세주입, 전기천공 등을 포함한다. 벡터 및/또는 외인성 핵산을 포함하는 세포를 생산하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Sambrook 등(2012, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York) 참고. 숙주 세포 안으로 폴리뉴클레오티드의 도입을 위한 바람직한 방법은 인산 칼슘 형질감염이다.
관심 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포 안으로 도입하기 위한 생물학적 방법은 DNA 및 RNA 벡터의 사용을 포함한다. 바이러스 벡터, 및 특히 레트로바이러스 벡터는 포유류, 예를 들어, 인간 세포 안으로 유전자를 삽입하는 가장 널리 사용되는 방법이 되었다. 다른 바이러스 벡터는 렌티바이러스, 폭스바이러스, 단순 헤르페스 바이러스 I, 아데노바이러스 및 아데노-관련 바이러스 등으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,350,674 및 5,585,362 참고.
폴리뉴클레오티드를 숙주 세포 안으로 도입하기 위한 화학적 수단은 거대분자 복합체, 나노캡슐, 마이크로스피어, 비드 및 수중유 에멀젼, 미셀, 혼합 미셀 및 리포좀을 포함한 지질-기반 시스템과 같은 콜로이드 분산 시스템을 포함한다. 시험관내 및 생체내 전달 비히클로서 사용하기 위한 예시적인 콜로이드 시스템은 리포솜 (예를 들어, 인공막 소포)이다.
비-바이러스 전달 시스템이 이용되는 경우에, 전형적인 전달 비히클은 리포솜이다. 핵산을 숙주 세포 안으로 (시험관내, 생체외 또는 생체내) 도입하기 위해 지질 제형의 사용이 고려된다. 또 다른 양태에서, 핵산은 지질과 연관될 수 있다. 지질과 연관된 핵산은 리포솜의 수성 내부에 캡슐화되거나, 리포솜의 지질 이중층 내에 산재되거나, 리포솜 및 올리고뉴클레오티드 둘 모두와 연관된 연결 분자를 통해 리포솜에 부착되거나, 리포솜에 포획되거나, 리포솜과 복합체화되거나, 지질을 함유하는 용액에 분산되거나, 지질과 혼합되거나, 지질과 조합되거나, 지질에 현탁액으로 함유되거나, 미셀에 함유되거나 이와 복합체화되거나, 그렇지 않으면 지질과 연관될 수 있다. 지질, 지질/DNA 또는 지질/발현 벡터 관련 조성물은 용액에서 특정 구조로 제한되지 않는다. 예를 들어, 그들은 미셀과 같은 이중층 구조로 또는 "붕괴된" 구조로 존재할 수 있다. 그들은 또한 단순히 용액에 산재되어, 가능하기로는 크기나 형상이 균일하지 않은 응집체를 형성할 수 있다. 지질은 자연적으로 발생하거나 합성 지질일 수 있는 지방 물질이다. 예를 들어, 지질은 세포질에서 자연적으로 발생하는 지방 방울뿐만 아니라 장쇄 지방족 탄화수소 및 그의 유도체, 예컨대 지방산, 알코올, 아민, 아미노 알코올 및 알데히드를 함유하는 화합물의 부류를 포함한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 설명된다. 이들 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 나타내지만 단지 예시로서 제공된 것임을 이해해야 한다. 상기 논의 및 이들 실시예로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있고, 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 용도 및 조건에 적응하기 위해 본 발명의 다양한 변경 및 수정을 할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 도시되고 기술된 것들에 더하여 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정은 또한 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
실시예 1
본 명세서에 제시된 연구는 CD19, BCMA, CD33, FAP, FSHR, EGFR, PSMA 또는 CD123을 표적화하는 DNA 인코딩된 이중특이적 T-세포 인게이저 (DBiTE)의 개발을 입증한다. DBiTE 작제물은 생체내에서 높은 수준으로 발현한다. 도 1은 BCMADBiTE, CD33DBiTE 및 CD123DBiTE의 발현을 도시한다. 도 2는 EGFRvIIIDBiTE, FSHRDBiTE, PSMADBiTE 및 CD19DBiTE의 발현을 도시한다. 이들 새로운 DBiTE는 암의 면역요법을 위한 새로운 도구를 나타낸다.
도 3 내지 5는 CD19DBiTE가 B 세포 고갈과 T 세포 활성화 둘 모두에 대해 기능한다는 것을 입증하는 데이터를 제공한다. 3명의 독립적인 공여자로부터의 수득한 PBMC를 5μl의 CD19DBiTE 상청액 또는 대조군 DBiTE (EGFRvIIIDBiTE)의 존재에서 5시간 동안 삼중으로 배양하였다. 인큐베이션에 이어서, B 세포 (CD19+ 세포) 및 T 세포 조기 활성화에 대한 잠재적인 세포용해 활성을 결정하기 위해 B 세포 및 T 세포 마커에 대해 세포를 염색하였다. 도 4는 3명의 공여자 모두가 CD19DBiTE의 존재에서 그의 B 세포 (PBMC 믹스에서 CD19+ 세포)의 고갈을 나타내었지만 대조군 DBiTE의 존재에서는 그렇지 않음을 나타내는 데이터를 제공한다. 도 5는 3명의 공여자 모두가 CD19DBiTE의 존재에서 그의 T 세포에서 초기 활성화 마커 CD69에서의 증가를 나타내었지만 대조군 DBiTE의 존재에서는 그렇지 않음을 나타내는 데이터를 제공한다.
부가하여, BCMADBiTE의 세포독성을 입증하기 위해 실험을 수행했다. BCMADBiTE 상청액 또는 CD33DBiTE 상청액을 RPMI8226 세포주와 5시간 동안 인큐베이션하고, 유래된 T 세포는 1:0, 1:1, 1:3 및 1:7 종양 대 T 세포 비율 (웰당 10,000 종양 세포)에서 하나의 공여자를 형성했다. 5시간 인큐베이션에 의해, BCMAdBiTE는 1:1, 1:3 및 1:7 비율에서 세포를 용해할 수 있었지만 T 세포의 부재에서는 그렇지 않았고, 어떤 조건에서도 CD33DBiTE의 존재에서 사멸은 발생하지 않았다.
실시예 2
본 명세서에 제시된 연구는 DNA 단일클론 항체 및 BiTE 표적화 HER2 (HER2DMAb & HER2DBiTE)의 개발과 난소암 및 유방암의 치료를 위한 치료제로서의 그의 용도를 입증한다. DMAb 및 DBiTE 작제물 둘 모두는 대략 4개월 동안 시험관내 및 생체내에서 높은 수준으로 발현한다. HER2DMAb는 HER2에 결합하고 HER2 시그널링 차단 및 항체-의존성 세포의 세포독성을 유도한다. HER2DBiTE는 HER2+ 종양 세포에 대해 T 세포 세포독성을 효과적으로 유도한다. 이들 새로운 DNA 기술은 암의 면역요법을 위한 추가 연구를 위한 새로운 도구를 나타낸다.
이제 재료 및 방법이 기술된다.
동물 및 세포주
C57B1/6 및 Nu/J 마우스는 Jackson labs에서 구입했다. NSG 마우스는 Wistar Institute Animal Facility에서 구입했다.
OVCAR3, SKOV3 및 Brpkpl10 세포는 J.R. Conejo-Garcia (플로리다주 모핏 암 센터의 면역학과)에서 제공했다. TOV-21G 및 RNG1은 R. Zhang (The Wistar Institute)에서 제공했다. OVCAR3 종양은 이전에 기술된 바와 같이 PBS/Matrigel (50/50)의 옆구리에 300만개의 세포를 주입함에 의해 생성되었다 (Perales-Puchalt 등, 2017, Clin Cancer Res, 23(2):441-53). RD 및 293T 세포는 ATCC에서 구입했다.
마우스는 80ul의 물에 재현탁된 100ug의 DNA를 200IU/ml의 히알루로니다제 (Sigma)와 함께 경골 전방 근육 (다리당 40ul) 안으로 주입하고 이어서 주입 1분 후에 CELLECTRA 장치로 전기천공에 의해 처리했다.
HER2DMAb 및 HER2DBiTE의 설계
HER2DMAb는 항-HER2 단일클론 항체 페르투주맙의 중쇄 및 경쇄의 코돈 최적화된 서열을 인코딩하여 설계되고 생성되었다. 양 항체 사슬은 P2A 및 퓨린 절단 부위에 의해 분리된 순서대로 위치했다. IgE 리더 서열은 원래 리더 서열로 대체되었다. HER2DBiTE는 HER2DMAb의 코돈 최적화된 scFv에 이어 OKT3 항-인간 CD3 항체의 scFv를 인코딩하고 IgE 리더 서열을 추가함에 의해 설계되었다. 양 작제물은 변형된 pVAX1 발현 벡터 안으로 서브클로닝되었다 (도 6a 및 도 11a).
빈 변형된 pVAX1 플라스미드를 음성 대조군으로 사용했다.
시험관내 DMAb 발현
1백만개 293T 세포를 6-웰 플레이트의 각 챔버에 도말하였다. 다음 날 세포를 리포펙타민 2000 (Invitrogen)으로 1μg의 HER2DMAb 플라스미드로 형질감염시켰다. 상청액을 형질감염 후 48시간에 수집하였다.
유세포분석
사용된 항-인간 항체는 직접적으로 형광색소 접합되었다. HER2 (24D2), CD45 (HI30), CD3 (HIT3A), CD69 (FN50), PD-1 (EH12.2H7) 및 2차 항-인간 IgG APC (다클론)는 Biolegend에서 구입했다. 생/사 배제는 7AAD (Invitrogen) 및 아넥신 V (Biolegend)를 사용하여 수행했다.
면역블랏팅
단백질 추출, 변성 및 웨스턴 블랏팅은 이전에 기술된 바와 같이 수행되었다 (Perales-Puchalt 등, 2017, Clin Cancer Res, 23(2):441-53). 막은 다클론 항-인간 IgG (H+L) (Bethyl) 및 항-β-액틴 (a5441, Sigma-Aldrich)으로 블랏팅되었다. ImageQuantLAS 4000 (GE Healthcare Life Sciences)으로 이미지를 캡처했다.
시그널링 차단 실험을 위해 200,000 OVCAR3 세포를 6-웰 플레이트에 도말하고 무 혈청 배지로 밤새 기아시켰다. 다음날, 10μg의 정제된 HER2DMAb 또는 PBS를 1시간 동안 적절한 웰에 첨가하고 이어서 30분 동안 10ng/ml의 HRG (Peprotech)를 첨가하였다.
HER2 결합 ELISA
ELISA 플레이트를 4℃에서 밤새 lug/ml의 인간 HER2 재조합 단백질 (abcam)로 코팅하였다. 블로킹은 PBST-10% FBS로 1시간 동안 수행하였다. 다른 희석에서 ElER2DMAb 발현 마우스 또는 대조군 (빈 pVax 플라스미드로 전기천공됨)으로부터의 혈청을 1차 항체로 사용하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션을 수행했다. 2차 항체는 접합된 염소 항-인간 IgG Fc HRP (Bethyl)였다. 1시간 인큐베이션 후 SIGMAFAST OPD (Sigma Aldrich)로 전개를 수행하고 450nm에서 판독했다.
DMAb 정량화 ELISA
ELISA 플레이트를 4℃에서 밤새 lμg/ml의 염소 항-인간 IgG-Fc 단편 항체 (Bethyl)로 코팅했다. 다음날 그들을 PBST-10% FBS로 1시간 동안 실온에서 블로킹하고 세정하고, PBST-1% FBS에 희석된 샘플로 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 세정하고, 그리고 HRP 접합된 염소 항-인간 카파 경쇄 항체 (Bethyl)로 실온에서 인큐베이션하였다. 1시간 인큐베이션 후 SIGMAFAST OPD (Sigma Aldrich)로 그들을 전개하고 450nm에서 판독했다. 표준 곡선은 정제된 인간 IgG/Kappa (Bethyl)를 사용하여 생성되었다.
CD3 및 HER2 결합 ELISA (DBiTE)
ELISA 플레이트를 4℃에서 밤새 lμg/ml의 인간 HER2 재조합 단백질 (abcam) 또는 인간 CD3 엡실론 (Acrobiosystems)으로 코팅했다. 그들을 PBST-10% FBS로 1시간 동안 차단하였다. HER2DBiTE 발현 마우스 또는 대조군 (빈 pVax 플라스미드로 전기천공됨)으로부터의 혈청을 1차 항체로 사용했다. 그들을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 2차 항체는 접합된 염소 항-인간 IgG H+L HRP (Bethyl)였다. 1시간 후 인큐베이션 플레이트는 SIGMAFAST OPD (Sigma Aldrich)로 전개하고 450nm에서 판독했다.
항-HER2DMAb 및 HER2DBiTE 항체의 검출
ELISA 플레이트는 4℃에서 밤새 lμg/ml의 정제된 HER2DMAb 또는 HER2DBiTE로 코팅하였다. 다음날, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 PBST-10% FBS로 차단하고, 세정하고, PBST-1% FBS에 희석된 샘플로 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 세정하고, HRP 접합된 염소 항-마우스 IgG 항체 (abcam)로 실온에서 인큐베이션하였다. 1시간 인큐베이션 후, 플레이트를 SIGMAFAST OPD (Sigma Aldrich)로 전개했다.
HER2DBiTE에 의한 T 세포 활성화 및 세포자멸사의 검출
96-웰 플레이트를 4℃에서 밤새 5,000 OVCAR3로 도말했다. 다음날, HER2DBiTE 발현 마우스 또는 pVax 대조군 (PBS에서 1:20 희석, 100ul)으로부터의 혈청 및 50,000 T 세포를 첨가하고 플레이트를 37℃에서 인큐베이션하였다. 24시간 후, IFNγ ELISA를 위해 상청액을 취하고 신선한 상청액을 첨가하였다. 72시간 후 유세포분석을 수행하여 T 세포 세포자멸사 및 활성화 (CD3, CD69, PD-1, 아넥신 V)를 측정했다. 세포 계수를 위해, 5,000 OVCAR3을 100,000 T 세포로 도말하고 살아있는 T 세포 수는 죽은 세포 배제 염료 Trypan Blue (ThermoFisher) 및 Countess II 자동화 세포 계수기 (ThermoFisher)를 사용하여 계수했다.
인터페론 감마 ELISA
상층액으로부터 인간 인터페론 감마의 결정은 제조자의 지침에 따라 Human IFNg ELISA MAX (Biolegend)를 사용하여 수행했다.
시험관내 세포독성
웰당 10,000 OVCAR3 세포를 96-웰 플레이트에 도말하고 18시간 후에 건강한 기증자로부터의 500,000 인간 PBMC (펜실베니아 대학 인간 면역 코어에서 제공) 또는 HER2DMAb의 존재 또는 부재에서 누드 마우스로부터의 500,000 비장세포와 4시간 동안 공동 인큐베이션했다. 4시간 후 상청액을 수집하고, 세포를 트립신처리하고 7AAD (Invitrogen), 아넥신 V (Biolegend) 및 항-인간 CD45 (Biolegend)에 대해 염색하고 유세포분석-기반 세포독성 검정을 이전에 기술된 바와 같이 수행했다 (Perales-Puchalt 등, 2017, Clin Cancer Res, 23(2):441-53). 대안적으로, 본 발명자들은 루시퍼라제를 발현하는 OVCAR3 또는 MDA-MB-231을 사용하고 공동 인큐베이션 후 루시퍼라제 발현을 측정하였다. BiTE 사멸 검정을 위해, 10,000 OVCAR3-루시퍼라제 세포를 5시간 동안 상이한 비율의 T 세포와 함께 인큐베이션하고, PBS로 세정하고, 용해시키고, 루시퍼라제 발현을 측정하였다.
항체 의존성 세포 식균작용
대식세포는 50ng/ml의 인간 M-CSF (Peprotech)로 T25 당 100만 단핵구를 도말함에 의해 인간 단핵구로부터 분화되었다. 사이토카인을 갖는 배지는 3 및 6일차에 교체되었다. 6일차에 대식세포를 트립신처리하고 제조자의 지시에 따라 세포 추적 바이올렛 (Invitrogen)으로 염색하고 96-웰 플레이트에 50,000/웰로 도말하고 20ng/ml M-CSF에 밤새 두었다. 7일차에 OVCAR3 세포를 CFSE (Invitrogen)로 염색하고 10,000 OVCAR3 세포를 HER2DMAb 또는 pVax 혈청을 갖는 대식세포와 함께 웰 상에 도말하였다. 24시간 후에 세포를 트립신처리하고 유세포분석을 수행했다. 식균작용은 이중 양성 염색된 세포로 측정되었다.
면역형광
마우스 종양을 OCT (TissueTek)에서 동결하고 동결 절편을 절단했다. 그런 다음 슬라이드를 4% 파라포름알데히드로 고정하고 PBS 내 0.5% 트리톤 X-100으로 투과화했다. 절편을 5% 정상 염소 혈청을 사용하여 차단한 다음 HER2DMAb 항체 및 항-인간 AF488 접합된 2차 (Invitrogen)로 염색했다.
슬라이드를 Leica TCS SP5 II 공초점 현미경과 LAS 소프트웨어 (Leica)를 사용하여 관찰했다.
통계
실험 그룹의 평균 간의 차이는 두 범주형 변수가 측정되는 양측 비대응 스튜던트 t 테스트 또는 일원 ANOVA를 사용하여 계산되었다. 반복 측정은 이원 ANOVA를 사용하여 분석되었다. 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다. 생존율은 로그-순위 테스트를 사용하여 비교되었다. 모든 통계적 분석은 Graph Pad Prism 7.0을 사용하여 수행되었다. p<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
이제 실험의 결과가 기술된다.
HER2 DNA 인코딩된 단일클론 항체 (DMAb)의 설계 및 발현
DNA 인코딩된 항체 (DMAb)는 전통적 단백질 항체에 비해 일련의 이점을 갖는다. 첫째로, DNA는 단백질보다 더 안정적이다. 이 높은 안정성은, 치료 비용을 증가시키고 제품 반감기를 제한하는, 항체의 엄격한 콜드 체인을 유지하는 것을 불필요하게 한다 (Hernandez 등, 2018, Am J Manag Care, 24(2):109-12). 더욱이, 이들 항체-인코딩 DNA 플라스미드의 세포내 전달은 상당한 기간 동안 안정적인 혈장 항체 농도를 달성하여, 다중 투여의 필요성을 제한하고 암의 면역 요법을 위한 새로운 도구를 제공한다.
HER2DMAb는 페르투주맙의 중쇄 및 경쇄에 대한 코돈 및 RNA-최적화된 서열을 pVAX1 플라스미드 발현 벡터 안으로 인코딩함에 의해 생성되었다 (도 6a). 이들 서열은 IgE 신호 펩티드가 선행되었고 중쇄 및 경쇄는 P2A 및 푸린 절단 부위에 의해 분리되었다. 항체 발현은 HER2DMAb 또는 관련없는 단백질을 인코딩하는 DNA로 293T 세포를 형질감염시킴에 의해 시험관내에서 테스트되었다. 48시간 후에 상청액을 수집하고 웨스턴 블랏을 수행했다. 중쇄 및 경쇄 항체 사슬에 해당하는 밴드는 HER2DMAb 형질감염된 293T 상청액에서 확인되었지만 관련없는 단백질 대조군에서는 확인되지 않았다 (도 6b). ELISA를 사용하여 인간 IgG의 양을 결정하였고 HER2DMAb가 RD 세포를 사용하여 검증된 5-6μg/ml에서 293T에 의해 발현되었다는 것이 관찰되었다 (도 7a).
시험관내 발현을 확인한 후, HER2DMAb의 발현이 시험관내에서 확인되었다. 200μg의 HER2DMAb 또는 빈 벡터를 주입하였고, 이어서 CELLECTRA 3P 시스템을 사용하여 마우스의 경골 전방 근육 안으로 적응성 전기천공을 실시했다 (Tebas 등, 2017, N Engl J Med, Epub before print). 시험관내 시스템에서와 같이, 인간 IgG의 존재는 HER2DMAb 주사된 마우스로부터의 혈청에서 확인되었지만, 대조군 (도 6c)에서는 발현 수준이 마우스 혈청에서 50ug/ml 만큼 높고 평균 약 25μg/ml (도 6d)로 확인되지 않았다.
다음으로, 인간 HER2에 결합하는 DNA 인코딩된 인간 IgG의 능력을 조사하였다. 플레이트를 인간 HER2 단백질로 코팅하고 HER2DMAb 처리된 마우스로부터 혈청 또는 대조군 혈청과 함께 인큐베이션하였다. 마우스 혈청으로부터의 HER2DMAb는 용량-의존적 방식으로 인간 HER2에 결합했다 (도 6e). 단백질이 세포 표면 상에 존재할 때 HER2 결합을 확인하기 위해, 인간 HER2는 뮤어라인 세포주 Brpkpl10에서 과발현되었다. HER2DMAb는 이소성으로 발현될 때에만 유세포분석에 의해 인간 HER2에 결합되었다 (도 6f).
HER2는 인간 난소암 세포주에서 발현된다.
트라스투주맙과 달리 페르투주맙은 항-종양 활성을 위해 종양 세포에서 HER2 과발현을 필요로 하지 않는다 (Agus 등, 2002, Cancer Cell, 2(2):127-37). 난소암에서 페르투주맙은 젬시타빈 및 파클리탁셀과의 공동치료에서 무-진행 생존이 증가하는 경향을 보였다 (Kurzeder 등, 2016, J Clin Oncol, 34(21):2516-25). HER2는 난소암의 대략 11.4%에서 과발현된다 (조직학적 점수 2+/3+) (Bookman 등, 2003, J Clin Oncol, 21(2):283-90). HER2가 난소암 세포주에서도 발현되는지 확인하기 위해, 상용 24D2 항체를 사용하여 유세포분석을 수행했다 (도 8a). HER2DMAb의 결합은 이들 동일한 세포에 대한 유세포분석을 수행함에 의해 검증되었다 (도 8b). HER2DMAb를 사용하여 난소암 세포주의 생체내 발현 및 잠재적 표적화를 추가로 검증하기 위해, OVCAR3 종양을 마우스에서 생성하고 종양 동결 절편 상에 면역형광을 수행했다. 양성 결합은 HER2DMAb 형질감염된 마우스로부터의 혈청을 사용하여 발견되었지만 대조군 혈청에서는 발견되지 않아, HER2 생체내 발현 및 HER2DMAb의 결합을 확인했다 (도 8c).
HER2DMAb는 HER2 시그널링 차단 및 항체 의존성 세포의 세포독성을 매개한다.
항암 항체의 항-종양 효과에 대하여 상이한 메커니즘이 기여된다. 페르투주맙은 HER2 이종이량체화 및 작용제-매개 시그널링을 방지함에 의해 작용한다 (Franklin 등, 2004, Cancer Cell, 5(4): 317-28). 예상대로 HER2DMAb는 비히클 대조군과 비교할 때 감소된 Akt 인산화에 의해 입증된 바와 같이 OVCAR3 세포에서 HER2-HER3 작용제 헤레굴린-유도 (HRG 유도) 시그널링을 방지했다 (도 9a).
MAb가 항-종양 활성을 갖도록 하는 또 다른 메커니즘은 항체 의존성 세포의 세포독성 (ADCC)을 통한 것이다. HER2DMAb의 ADCC 잠재력을 연구하기 위해, OVCAR3 세포를 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)와 함께 또는 없이, HER2DMAb로부터의 혈청의 존재에서 또는 빈 벡터 처리된 마우스로부터의 혈청을 사용하여 공동 인큐베이션했다. HER2DMAb 혈청은 PBMC의 존재에서 난소암 세포를 효과적으로 사멸시켰지만, 그의 부재에는 그렇지 않았다. 부가하여, 대조군 혈청 조건 (도 9b 및 도 7b)에서 또는 MDA-MB-231과 같은 HER2-세포주 (도 7c)에 대해 사멸은 관찰되지 않았다. 유사하게, HER2dMAb는 항체-의존적 식균작용 활성을 나타냈다 (도 7d).
HER2DMAb는 생체내에서 암 진행을 지연시킨다.
생체내에서 HER2DMAb의 항-종양 효과를 결정하기 위해, 마우스를 OVCAR-3 난소암 세포주로 공격했다. 누드 마우스는 T 세포를 갖지 않지만 향상된 NK 및 대식세포 활성을 나타내고, 그의 비장세포는 HER2dMAb의 존재에서 시험관내에서 OVCAR3을 용해할 수 있다 (도 7e). 종양이 평균 50mm3에 도달할 때 100μg의 HER2DMAb 또는 빈 벡터가 EP에 의해 근육에 전달되었다. HER2DMAb 주사된 동물은 향상된 생존율을 초래하는 종양 성장에서 상당한 지연을 입증했다 (도 9c). HER2DMAb 항체 수준은 DMAb 주입 2주 후 대략 20ug/ml의 수준으로 정점에 이르렀고 실험이 끝날 때까지 한 달에 걸쳐 대략 5-10ug/ml의 수준을 유지했다 (도 9d). 임상 투여를 더 잘 모방하는 면역적격 숙주에서 항-종양 효과를 검증하기 위해, 뮤어라인 인간 HER2 유방암 세포주 Brkpkl10을 사용하여 종양을 생성했다. 이 세포주는 OVCAR3에 유사한 HER2 수준을 발현하도록 조작되었다 (도 9e). 종양 공격 5일 후, 마우스를 HER2DMAb 또는 빈 벡터로 처리하였다. HER2DMAb는 또한 이 공격적인 유방암의 모델에서 종양 진행을 지연시켰다 (도 9f).
HER2dMAb의 동역학을 연구함에 의해, 거의 300일에 걸쳐 항체 발현의 감소가 있었다는 것으로 나타났다. 이 현상을 조사하기 위해, 마우스에서 발현된 이 인간 작제물에 대한 항체의 유도를 평가했다. 항-HER2dMAb 항체의 전개는 HER2dMAb로 처리 후 혈청에서 관찰되었으며 (도 7f), 이는 시간이 지남에 따라 그 감소에 기여할 수 있다.
HER2BiTE의 생성, 발현 및 세포독성
이중특이적 T 세포 인게이저 (BiTE)는 2개의 결합 항체 단편 (scFv)을 가지므로 이들 중 하나는 종양 항원을 계합하고 다른 하나는 CD3 활성화를 구동하는 T 세포에 결합함에 의해 활성화된다. 높은 항종양 활성에도 불구하고, BiTE 요법은 대략 2.1시간의 그 생체내 제거 반감기로 인해 이들 새로운 도구가 주요 한계를 가지고 있기 때문에 천천히 진행되었다. 이 짧은 반감기는 BiTE 요법을 주기당 4-8주 동안 주입 펌프로 지속적인 정맥내 주입 투여되어야 한다. BiTE를 발현하는 RNA로의 최근 실험은 IV 주입에 이어 최대 6일 동안 발현을 나타냈으며, 이는 상당한 진전이었다 (Stadler 등, 2017, Nat Med, 23(7):815-7).
HER2DMAb의 scFv를 자극성 항체 항-CD3 (OKT3)의 scFv와 융합함에 의해 최적화된 HER2BiTE를 생성했다 (도 11a). HER2BiTE는 마우스 경골 전방 근육 안으로 주입 및 전기천공에 의해 생체내에서 효율적으로 발현되었다 (도 11b). 새로운 HER2DBiTE는 HER2에 대한 결합을 유지하고 CD3에 결합했다 (도 10a 및 10b). 중요하기로는, UCHT1이 제공하는 자극이 T 세포를 사멸할 수 있는 것으로 보고되었지만, OKT3 세포를 HER2DBiTE와 함께 공동배양했을 때 HER2+ 세포의 존재에서 단지 대조군과 비교했을 때 증가된 비율의 세포자멸사 또는 T 세포 수에서 차이가 관찰되지 않았다 (도 1Oc 및 도 10d). 생체내에서 발현된 HER2DBiTE의 기능성을 결정하기 위해, 본 발명자들은 HER2DBiTE가 주입된 마우스 또는 빈 벡터로부터 혈청을 HER2+ 난소암 세포 및 T 세포로 배양했다. HER2DBiTE 처리 후 마우스로부터의 혈청은 T 세포 활성화 (도 10e 내지 도 10g) 및 OVCAR3 및 CAOV3 세포의 효율적인 용량-의존적 세포독성을 나타냈다. 빈 벡터-처리된 마우스로부터의 혈청과 함께 배양했을 때 세포독성이 발견되지 않았거나 T 세포의 부재에서 관찰되지 않았다 (도 11c 및 도 10h). 처리된 마우스로부터의 5% 혈청으로 1:5 비율 (100μl 내 5μl)에서 OVCAR3과 T 세포의 인큐베이션은 DBiTE가 대략 4개월 동안 강력한 활성을 나타냈다는 것을 보여주었다 (도 11d). HER2DBiTE에서와 같이, 항-HER2DBiTE 항체의 생성이 관찰되었으며, 이는 부분적으로 시간이 지남에 따라 순환 수준에 영향을 미칠 수 있다 (도 10i). 생체내 DBiTE 항종양 활성을 결정하기 위해, NOD/SCID-γ (NSG) 마우스를 OVCAR3으로 공격했다. 마우스는 종양 이식 후 하루에 200μg의 HER2DBiTE 또는 빈 벡터의 단일 투여로 처리되었다. 종양 접종 2주 후, 종양이 대략 50㎣일 때, 10,000,000 PBMC를 각 마우스 안으로 복강내로 주사했다. HER2DBiTE 처리는 10개 종양 중 8개에서 종양 퇴행 또는 종양 제거로, 종양 진행에 유의하게 영향을 미쳤으며 (도 11e) 반면에 대조군에서는 종양 영향이 관찰되지 않았다 (도 11f).
HER2DBiTE의 생체내 효과는 PBMC의 부재에서 관찰되지 않았다 (도 10j). 대략 4개월 동안 생체내에서 발현된 HER2DBiTE는 단 몇초 지속하는 간단한 주사에 의해 전달되었고 극적인 항종양 활성을 나타냈다. BiTE의 합성 DNA 전달은 BiTE 치료의 짧은 반감기에 의해 발생하는 부담을 완화하고 암 면역 치료에서 이 도구에 대한 새로운 적용을 제공할 수 있다.
함께, 데이터는 DMAb가 HER2DMAb 및 HER2DBiTE를 인코딩하여 이들을 높은 수준에서 생체내에서 지속적으로 발현될 수 있게 하고 강력한 항-종양 활성을 유도할 수 있음을 입증한다. 이 접근법은 난소암뿐만 아니라 잠재적으로 다른 암의 치료를 위한 가치있는 새로운 도구를 제공한다.
실시예 3
EGFRvIII-표적화 DNA-인코딩된 면역 세포 인게이저 (DICE)는 EGFRvIII-양성 종양에 대해 T 세포-매개 세포용해 활성을 유도하고 GBM 마우스 모델에서 종양 성장을 제어하는 이중특이적 항체의 생체내 발현을 생성한다.
T 세포와 종양-관련 항원 (TAA)을 표적화하는 이중특이적 항체의 개발은 최근 몇 년간 전임상 및 임상 환경 둘 모두에서 기하급수적으로 확장되었다. 2017년에는 급성 림프모구성 백혈병 치료를 위해 하나의 이중특이적 항체가 승인되었다. 그러나, 그것의 낮은 분자량으로 인해 항체의 혈청 반감기는 단지 약 4시간이다. 결과적으로, 치료는 며칠에 걸쳐 항체의 지속적인 IV 주사를 필요로 하며, 이는 몇 주까지 연장될 수 있다. 빈약한 약동학적 프로파일은, 제조 및 분자 안정성과 관련된 다른 어려움과 함께, 이중특이적 항체의 개발에 큰 도전을 제시했다. 이들 문제를 해결하기 위해, 생체내에서 이중특이적 항체를 발현하도록 설계된 최적화된 합성 DNA-인코딩된 면역 세포 인게이저 (DICE)가 개발되었다. HER2-DICE의 단일 투여가 제공된 마우스는 120일 이상 동안 HER2-발현 난소 세포주에 대해 이중특이적 항체의 장기 생체내 발현 및 T 세포-매개된 세포용해 활성을 나타낸다. 동일한 연구에서, HER2-DICE는 종양 진행을 제어했을뿐만 아니라 난소암 마우스 모델에서 많은 동물에서 종양 소거를 촉진했다. 유사한 전략으로, 다형성아교모세포종 (GBM) 환자의 30-50%에서 발현되는 TAA인, EGFRvIII를 표적화하는 DICE가 개발되었다. 시험관내에서 EGFRvIII-DICE로 형질감염된 세포로부터의 상청액 샘플은 EGFRvIII 및 CD3 둘 모두에 대해 강력한 표적-특이적 결합 친화성을 보였고, EGFRvIII을 과발현하는 GBM 세포주에 대해 T 세포-매개된 세포용해 활성을 유도했다. EGFRvIII-DICE 상청액의 존재에서 표적 세포와 일차 인간 T 세포를 공동 배양하면 강력한 T 세포 반응을 자극하고 세포독성 T 세포 집단에서 유의한 수준의 IFNγ, TNFα 및 CD107a를 나타냈다. 마지막으로, GBM 마우스 공격 모델에서, 인간 T 세포로 재이식된 NSG 마우스에 대한 EGFRvIII-DICE의 처리는 빈 벡터 대조군에서는 관찰되지 않은 종양 성장의 제어를 초래했다. 이들 연구는 이중특이적 항체의 합성 DNA 전달이 세포독성 T 세포 기능을 활성화할 수 있는 강력하고 기능적인 항체를 생성하며 암 면역요법을 위한 이중특이적 항체의 개발에 대한 대안적인 접근법으로 연구될 수 있음을 뒷받침한다.
전술한 상세한 설명 및 수반되는 실시예는 단지 예시이고 첨부된 청구범위 및 그 등가물에 의해서만 한정되는 본 발명의 범주에 대한 제한으로 간주되어서는 안된다는 것이 이해된다.
개시된 실시형태에 대한 다양한 변경 및 변형은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 화학 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 조성물, 제형 또는 사용 방법과 관련된 것들을 제한없이 포함하는 이러한 변경 및 변형은 그 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있다.
<110> The Wistar Institute of Anatomy and Biology
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AND METHODS OF USE IN CANCER THERAPUTICS
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<160> 76
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<210> 1
<211> 1494
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, CD19DBiTE, without start or IgE leader
<400> 1
gatattcagc tgactcagag ccctgcttcc ctggccgtgt ccctgggaca gagggcaacc 60
atctcttgca aggcctccca gtctgtggac tacgatggcg actcctatct gaactggtac 120
cagcagatcc caggccagcc ccctaagctg ctgatctatg acgcctctaa tctggtgagc 180
ggcatcccac ccagattcag cggctccggc tctggcacag acttcaccct gaacatccac 240
ccagtggaga aggtggacgc agcaacctac cactgccagc agtccacaga ggatccttgg 300
accttcggcg gcggcacaaa gctggagatc aagggcggcg gcggcagcgg cggcggcggc 360
agcggcggcg gcggcagcca ggtgcagctg cagcagagcg gcgccgagct ggtgcggccc 420
ggcagctccg tgaagatctc ctgtaaggcc tctggctatg ccttttctag ctactggatg 480
aattgggtga agcagcgccc cggacagggc ctggagtgga tcggccagat ctggcctggc 540
gatggcgaca caaactacaa tggcaagttc aagggcaagg ccacactgac cgccgacgag 600
tcctctagca ccgcctacat gcagctgtcc tctctggcct ccgaggattc tgccgtgtat 660
ttttgcgcca ggagagagac aacaaccgtg ggcaggtact attacgccat ggactactgg 720
ggccagggca caaccgtgac agtgagcagc ggcggcggcg gctctgatat caagctgcag 780
cagagcggag cagagctggc cagacctgga gccagcgtga agatgtcctg taagacctct 840
ggctatacat tcacccggta cacaatgcac tgggtgaagc agcgcccagg ccagggcctg 900
gaatggatcg gctacatcaa ccccagccgg ggctatacca actacaatca gaagtttaag 960
gataaggcca ccctgacaac cgacaagtct agctccacag cctatatgca gctgtctagc 1020
ctgaccagcg aggactccgc cgtgtattac tgcgcccgct attacgacga tcactattgt 1080
ctggattatt ggggacaggg cacaaccctg acagtgtcct ctgtggaggg cggctctggc 1140
ggcagcggcg gctccggcgg ctctggcggc gtggacgata tccagctgac ccagtcccct 1200
gcaatcatga gcgcctcccc aggagagaag gtgacaatga cctgcagggc cagctcctct 1260
gtgagctata tgaattggta ccagcagaag agcggcacat cccctaagag gtggatctat 1320
gacaccagca aggtggcctc cggcgtgcca tacagattct ctggcagcgg ctccggcacc 1380
tcttatagcc tgacaatcag ctccatggag gccgaggatg ccgccaccta ttactgtcag 1440
cagtggtcta gcaatcctct gactttcggg gctgggacaa aactggaact gaag 1494
<210> 2
<211> 498
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, CD19DBiTE, without start or IgE leader
<400> 2
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val
115 120 125
Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val
130 135 140
Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met
145 150 155 160
Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln
165 170 175
Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly
180 185 190
Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln
195 200 205
Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg
210 215 220
Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
245 250 255
Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser
260 265 270
Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr
275 280 285
Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly
290 295 300
Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
305 310 315 320
Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met
325 330 335
Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
340 345 350
Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
355 360 365
Thr Leu Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
370 375 380
Ser Gly Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro
385 390 395 400
Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg
405 410 415
Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly
420 425 430
Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly
435 440 445
Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu
450 455 460
Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
465 470 475 480
Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu
485 490 495
Leu Lys
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<213> Artificial Sequence
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Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp
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Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
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Ser Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly
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Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
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Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln
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Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr
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Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys
435 440 445
Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala
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Ser Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr
465 470 475 480
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515
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Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
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Ser Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly
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Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr
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Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys
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leader
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gccaggatca gaagcaagta caacaattat gccacctact atgccgactc cgtgaaggat 960
aggttcacaa tctccagaga cgattctaag aataccgcct acctgcagat gaacaatctg 1020
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ctg 1503
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20 25 30
Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Pro
35 40 45
Asp Tyr Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Met Gly Trp Ile Tyr Phe Ala Ser Gly Asn Ser Glu Tyr Asn Gln
65 70 75 80
Lys Phe Thr Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ser Ser Thr
85 90 95
Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Phe Cys Ala Ser Leu Tyr Asp Tyr Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro
145 150 155 160
Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys
165 170 175
Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp
180 185 190
Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val
195 200 205
Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
210 215 220
Gly Ala Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val
225 230 235 240
Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Glu Thr Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly
245 250 255
Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val
260 265 270
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
275 280 285
Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met
290 295 300
Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg
305 310 315 320
Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
325 330 335
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
340 345 350
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
355 360 365
Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
370 375 380
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
385 390 395 400
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
405 410 415
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
420 425 430
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
435 440 445
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys
450 455 460
Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
465 470 475 480
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
485 490 495
Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
500 505 510
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His His
515 520 525
<210> 13
<211> 1515
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, CD33BiTE, without stop, start or IgE
leader
<400> 13
caggtgcagc tggtgcagtc aggggctgaa gtcaagaagc ccggcgagtc cgtgaaggtg 60
tcttgcaagg ccagcggcta taccttcaca aactacggca tgaattgggt gaagcaggcc 120
cctggccagt gtctggagtg gatgggctgg atcaacacct atacaggcga gccaacctac 180
gccgataagt ttcagggcag ggtgacaatg accacagaca cctccacatc taccgcctac 240
atggagatcc ggaatctggg cggcgacgat accgccgtgt actattgcgc ccgctggagc 300
tggtccgatg gctactacgt gtacttcgac tattggggcc agggcacctc cgtgacagtg 360
agcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggctc cgatatcgtg 420
atgacccagt cccccgactc tctgacagtg agcctgggcg agagaaccac aatcaactgt 480
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cagaagccag gacagccccc taagctgctg ctgagctggg catccaccag ggagtccggc 600
atccctgaca gattctctgg cagcggctcc ggcacagact ttacactgac catcgattcc 660
ccacagcccg aggactctgc cacctactat tgccagcagt ccgcccactt ccctatcacc 720
tttggctgtg gcacacggct ggagatcaag agcggcggcg gcggctctga ggtgcagctg 780
gtggagagcg gcggcggcct ggtgcagcca ggcggctccc tgaagctgtc ttgcgcagca 840
agcggcttca ccttcaacaa gtatgcaatg aattgggtgc gccaggcacc aggcaagggc 900
ctggagtggg tggccaggat cagatctaag tacaacaatt atgccaccta ctatgccgac 960
agcgtgaagg atcggttcac catctcccgc gacgattcta agaatacagc ctacctgcag 1020
atgaacaatc tgaagaccga ggatacagcc gtgtactatt gcgtgaggca cggcaacttt 1080
ggcaattctt acatcagcta ttgggcatac tggggacagg gcaccctggt cacagtgagc 1140
agcggcggcg gcggcagcgg cggcggcggc agcggcggcg gcggcagcca gaccgtggtg 1200
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agcaccggag cagtgacaag cggaaactat cctaattggg tgcagcagaa acctggacag 1320
gcccctaggg gcctgatcgg cggaaccaag ttcctggccc ctggcacacc agccagattt 1380
tctggcagcc tgctgggcgg caaggccgcc ctgaccctgt ccggagtgca gccagaggac 1440
gaggccgagt actattgcgt gctgtggtac tctaatcgct gggtcttcgg gggagggaca 1500
aaactgactg tgctg 1515
<210> 14
<211> 505
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, CD33BiTE, without start or IgE leader
<400> 14
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Ile Arg Asn Leu Gly Gly Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp
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Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser
130 135 140
Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys
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Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Thr Asn Lys Asn Ser Leu
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Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser
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Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
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Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Pro Gln Pro Glu
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Phe Gly Cys Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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260 265 270
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
275 280 285
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
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Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
325 330 335
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Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
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420 425 430
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
435 440 445
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Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
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Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
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Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<210> 15
<211> 1575
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, CD33DBiTE, operably linked to IgE leader
<400> 15
atggattgga catggattct gtttctggtc gccgccgcaa ctcgcgtcca ctcacaggtg 60
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atccggaatc tgggcggcga cgataccgcc gtgtactatt gcgcccgctg gagctggtcc 360
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ccaggacagc cccctaagct gctgctgagc tgggcatcca ccagggagtc cggcatccct 660
gacagattct ctggcagcgg ctccggcaca gactttacac tgaccatcga ttccccacag 720
cccgaggact ctgccaccta ctattgccag cagtccgccc acttccctat cacctttggc 780
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agcggcggcg gcctggtgca gccaggcggc tccctgaagc tgtcttgcgc agcaagcggc 900
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aatctgaaga ccgaggatac agccgtgtac tattgcgtga ggcacggcaa ctttggcaat 1140
tcttacatca gctattgggc atactgggga cagggcaccc tggtcacagt gagcagcggc 1200
ggcggcggca gcggcggcgg cggcagcggc ggcggcggca gccagaccgt ggtgacacag 1260
gagccaagcc tgaccgtgtc ccctggcggc acagtgaccc tgacatgtgg atctagcacc 1320
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aggggcctga tcggcggaac caagttcctg gcccctggca caccagccag attttctggc 1440
agcctgctgg gcggcaaggc cgccctgacc ctgtccggag tgcagccaga ggacgaggcc 1500
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<210> 16
<211> 523
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, CD33DBiTE, operably linked to IgE leader
<400> 16
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val
1 5 10 15
His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
20 25 30
Gly Glu Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
35 40 45
Asn Tyr Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu
50 55 60
Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp
65 70 75 80
Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr
85 90 95
Ala Tyr Met Glu Ile Arg Asn Leu Gly Gly Asp Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr
145 150 155 160
Gln Ser Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile
165 170 175
Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Thr Asn Lys Asn
180 185 190
Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu
195 200 205
Leu Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Pro Gln
225 230 235 240
Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro
245 250 255
Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
275 280 285
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
290 295 300
Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
325 330 335
Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
340 345 350
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
355 360 365
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
370 375 380
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
385 390 395 400
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
405 410 415
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
420 425 430
Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
435 440 445
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
450 455 460
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
465 470 475 480
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
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Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
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Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<210> 17
<211> 1593
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, CD33DBiTE, operably linked to IgE leader
and His tag
<400> 17
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cagctggtgc agtcaggggc tgaagtcaag aagcccggcg agtccgtgaa ggtgtcttgc 120
aaggccagcg gctatacctt cacaaactac ggcatgaatt gggtgaagca ggcccctggc 180
cagtgtctgg agtggatggg ctggatcaac acctatacag gcgagccaac ctacgccgat 240
aagtttcagg gcagggtgac aatgaccaca gacacctcca catctaccgc ctacatggag 300
atccggaatc tgggcggcga cgataccgcc gtgtactatt gcgcccgctg gagctggtcc 360
gatggctact acgtgtactt cgactattgg ggccagggca cctccgtgac agtgagcagc 420
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cagtcccccg actctctgac agtgagcctg ggcgagagaa ccacaatcaa ctgtaagtct 540
agccagagcg tgctggattc ctctaccaac aagaacagcc tggcatggta ccagcagaag 600
ccaggacagc cccctaagct gctgctgagc tgggcatcca ccagggagtc cggcatccct 660
gacagattct ctggcagcgg ctccggcaca gactttacac tgaccatcga ttccccacag 720
cccgaggact ctgccaccta ctattgccag cagtccgccc acttccctat cacctttggc 780
tgtggcacac ggctggagat caagagcggc ggcggcggct ctgaggtgca gctggtggag 840
agcggcggcg gcctggtgca gccaggcggc tccctgaagc tgtcttgcgc agcaagcggc 900
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aatctgaaga ccgaggatac agccgtgtac tattgcgtga ggcacggcaa ctttggcaat 1140
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gagccaagcc tgaccgtgtc ccctggcggc acagtgaccc tgacatgtgg atctagcacc 1320
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aggggcctga tcggcggaac caagttcctg gcccctggca caccagccag attttctggc 1440
agcctgctgg gcggcaaggc cgccctgacc ctgtccggag tgcagccaga ggacgaggcc 1500
gagtactatt gcgtgctgtg gtactctaat cgctgggtct tcgggggagg gacaaaactg 1560
actgtgctgc atcaccacca ccaccattga taa 1593
<210> 18
<211> 529
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, CD33DBiTE, operably linked to IgE leader
and His tag
<400> 18
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val
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35 40 45
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145 150 155 160
Gln Ser Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile
165 170 175
Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Thr Asn Lys Asn
180 185 190
Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu
195 200 205
Leu Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Pro Gln
225 230 235 240
Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro
245 250 255
Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
275 280 285
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
290 295 300
Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
305 310 315 320
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
325 330 335
Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
340 345 350
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
355 360 365
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
370 375 380
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
385 390 395 400
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
405 410 415
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
420 425 430
Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
435 440 445
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
450 455 460
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
465 470 475 480
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
485 490 495
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
500 505 510
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His
515 520 525
His
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<211> 1482
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, FAPBiTE, without start, stop or IgE
leader
<400> 19
gaagtgcagc tgctggaaag tggcgggggc ctggtccagc ctggcgggtc cctgagactg 60
agttgtgctg cctccgggtt tacatttagc tcctacgcaa tgtcctgggt gaggcaggca 120
ccaggcaagg gcctggagtg ggtgtctgcc atctccggct ctggcggctc tacctactat 180
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ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc ggctccgaga tcgtgctgac ccagagccca 420
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atcatcggag catctaccag ggcaacaggc atccctgaca gattcagcgg ctccggctct 600
ggcacagact tcaccctgac aatctccaga ctggagccag aggacttcgc cgtgtactat 660
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ggcggcggcg gctctgaggt gcagctggtg gagagcggcg gcggcctggt gcagcccggc 780
ggctccctga agctgtcttg tgccgccagc ggcttcacct tcaacaagta tgccatgaat 840
tgggtgaggc aggcacctgg caagggcctg gagtgggtgg ccaggatcag aagcaagtac 900
aacaattatg ccacctacta tgccgactcc gtgaaggata ggttcacaat ctccagagac 960
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ggcggcggcg gcagccagac agtggtgacc caggagccaa gcctgaccgt gtcccctggc 1200
ggcaccgtga cactgacctg tggatctagc acaggagcag tgacctccgg aaactaccct 1260
aattgggtgc agcagaagcc aggacaggcc cctaggggcc tgatcggcgg aacaaagttc 1320
ctggccccag gcacccccgc cagattttct ggcagcctgc tgggcggcaa ggccgccctg 1380
accctgtccg gagtgcagcc agaggacgag gccgagtact attgcgtgct gtggtacagc 1440
aatcgctggg tcttcggagg gggaaccaaa ctgactgtcc tg 1482
<210> 20
<211> 493
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, FAPBiTE, without start or IgE leader
<400> 20
Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
35 40 45
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Gly Trp Leu Gly Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu
130 135 140
Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val
145 150 155 160
Ser Arg Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
165 170 175
Arg Leu Leu Ile Ile Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp
180 185 190
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
195 200 205
Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln
210 215 220
Val Ile Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
245 250 255
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
260 265 270
Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
275 280 285
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
290 295 300
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
305 310 315 320
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
325 330 335
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
340 345 350
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
355 360 365
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
385 390 395 400
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
405 410 415
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
420 425 430
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
435 440 445
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
450 455 460
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn
465 470 475 480
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
485 490
<210> 21
<211> 1542
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, FAPDBiTE, operably linked to IgE leader
<400> 21
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ggagcatcta ccagggcaac aggcatccct gacagattca gcggctccgg ctctggcaca 660
gacttcaccc tgacaatctc cagactggag ccagaggact tcgccgtgta ctattgtcag 720
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tccggagtgc agccagagga cgaggccgag tactattgcg tgctgtggta cagcaatcgc 1500
tgggtcttcg gagggggaac caaactgact gtcctgtgat aa 1542
<210> 22
<211> 512
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, FAPDBiTE, operably linked to IgE leader
<400> 22
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1 5 10 15
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Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
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Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr
145 150 155 160
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser
165 170 175
Gln Ser Val Ser Arg Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
180 185 190
Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Ile Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly
195 200 205
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210 215 220
Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln
225 230 235 240
Gln Gly Gln Val Ile Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu
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Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
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Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
275 280 285
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Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, FAPDBiTE, operably linked to IgE leader
and His tag
<400> 23
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1560
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, FAPDBiTE, operably linked to IgE leader
and His tag
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr
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Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Ile Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly
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260 265 270
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
275 280 285
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325 330 335
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340 345 350
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly
355 360 365
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370 375 380
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Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser
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435 440 445
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450 455 460
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<210> 25
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, FSHRDBiTE, without start or stop codons
or IgE leader
<400> 25
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agcaatcgct gggtcttcgg agggggaacc aaactgactg tcctg 825
<210> 26
<211> 275
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, FSHRDBiTE, without start or IgE leader
sequence
<400> 26
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Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys
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Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys
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Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
130 135 140
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
145 150 155 160
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
165 170 175
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr
180 185 190
Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
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275
<210> 27
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, FSHRDBiTE, operably linked to IgE leader
<400> 27
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cagggcacac tggtgaccgt gagcagcggc ggcggcggca gcggcggcgg cggcagcggc 540
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ctgtccggag tgcagccaga ggacgaggcc gagtactatt gcgtgctgtg gtacagcaat 840
cgctgggtct tcggaggggg aaccaaactg actgtcctgt gataa 885
<210> 28
<211> 293
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, FSHRDBiTE, operably linked to IgE leader
<400> 28
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val
1 5 10 15
His Ser Tyr Thr Arg Asp Leu Val Tyr Lys Asp Pro Ala Arg Pro Lys
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Ile Gln Lys Thr Cys Thr Phe Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
35 40 45
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu
50 55 60
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp
65 70 75 80
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg
85 90 95
Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp
100 105 110
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
115 120 125
Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
130 135 140
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly
145 150 155 160
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
165 170 175
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro
180 185 190
Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser
195 200 205
Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln
210 215 220
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu
225 230 235 240
Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
245 250 255
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
260 265 270
Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
275 280 285
Lys Leu Thr Val Leu
290
<210> 29
<211> 903
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, FSHRDBiTE, operably linked to IgE leader
and His tag
<400> 29
atggattgga catggattct gtttctggtc gccgccgcta cccgcgtgca tagttacacc 60
agggacctgg tgtataagga tcccgccaga cctaagatcc agaagacctg cacattcggc 120
ggcggcggct ctgaggtgca gctggtggag agcggcggcg gcctggtgca gcccggcggc 180
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gtgaggcagg cacctggcaa gggcctggag tgggtggcca ggatcagaag caagtacaac 300
aattatgcca cctactatgc cgactccgtg aaggataggt tcacaatctc cagagacgat 360
tctaagaata ccgcctacct gcagatgaac aatctgaaga cagaggatac cgccgtgtac 420
tattgcgtga gacacggcaa ctttggcaat tcttacatca gctattgggc ctactggggc 480
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taa 903
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, FSHRDBiTE, operably linked to IgE leader
and His tag
<400> 30
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val
1 5 10 15
His Ser Tyr Thr Arg Asp Leu Val Tyr Lys Asp Pro Ala Arg Pro Lys
20 25 30
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
165 170 175
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro
180 185 190
Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser
195 200 205
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210 215 220
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu
225 230 235 240
Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
245 250 255
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
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Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, EGFRBiTE, without start, stop or IgE
leader
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1500
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser
130 135 140
Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser
145 150 155 160
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165 170 175
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Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
195 200 205
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Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
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Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser
260 265 270
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val
275 280 285
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Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg
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Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
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<220>
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<400> 33
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1560
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<213> Artificial Sequence
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<223> Chemically Synthesized, EGFRDBiTE, operably linked to IgE leader
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340 345 350
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355 360 365
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
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Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
435 440 445
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
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Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
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Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His His
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, PSMADBiTE without start or stop codons or
IgE leader
<400> 37
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gcctctcaga acgtggatac aaatgtggca tggtaccagc agaagccagg acaggcccct 540
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gaaatcaagt caggcggcgg cggctctgag gtgcagctgg tggagagcgg cggcggcctg 780
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ggaaactacc ctaattgggt gcagcagaag ccaggacagg cccctagggg cctgatcggc 1320
ggaacaaagt tcctggcccc aggcaccccc gccagatttt ctggcagcct gctgggcggc 1380
aaggccgccc tgaccctgtc cggagtgcag ccagaggacg aggccgagta ctattgcgtg 1440
ctgtggtaca gcaatcgctg ggtcttcgga gggggaacca aactgactgt cctg 1494
<210> 38
<211> 498
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, PSMADBiTE without start or IgE leader
<400> 38
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Asp Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg
145 150 155 160
Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser
180 185 190
Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
260 265 270
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln
275 280 285
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
290 295 300
Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr
305 310 315 320
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn
325 330 335
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn
340 345 350
Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
355 360 365
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr
385 390 395 400
Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly
405 410 415
Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly
420 425 430
Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly
435 440 445
Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu
450 455 460
Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val
465 470 475 480
Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
485 490 495
Val Leu
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, PSMADBiTE, operably linked to IgE leader
<400> 39
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aagggcctgg agtgggtggc aagcatctcc gacggcggat ctaacaccta ctatagcgat 240
atcatcaagg gcaggttcac aatctccaga gacaacgcca agaacagcct gtacctgcag 300
atgaatagcc tgaaggccga ggataccgcc gtgtactatt gcgcaagggg attcccactg 360
ctgaggcacg gcgcctttga ctattggggc cagggcaccc tggtgacagt gagcagcggc 420
ggcggcggca gcggcggcgg cggcagcggc ggcggcggct ccgatatcca gatgacccag 480
tccccatcta gcctgtctgc cagcgtgggc gacagggtga ccatcacatg tagagcctct 540
cagaacgtgg atacaaatgt ggcatggtac cagcagaagc caggacaggc ccctaagtcc 600
ctgatctatt ccgcctctta ccggtatagc gatgtgccat cccgcttcag cggatccgcc 660
tctggcaccg actttaccct gacaatctcc tctgtgcaga gcgaggattt tgccacatac 720
tattgccagc agtacaactc atacccttac accttcggag gaggcacaaa actggaaatc 780
aagtcaggcg gcggcggctc tgaggtgcag ctggtggaga gcggcggcgg cctggtgcag 840
cccggcggct ccctgaagct gtcttgtgcc gccagcggct tcaccttcaa caagtatgcc 900
atgaattggg tgaggcaggc acctggcaag ggcctggagt gggtggccag gatcagaagc 960
aagtacaaca attatgccac ctactatgcc gactccgtga aggataggtt cacaatctcc 1020
agagacgatt ctaagaatac cgcctacctg cagatgaaca atctgaagac agaggatacc 1080
gccgtgtact attgcgtgag acacggcaac tttggcaatt cttacatcag ctattgggcc 1140
tactggggcc agggcacact ggtgaccgtg agcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 1200
ggcagcggcg gcggcggcag ccagacagtg gtgacccagg agccaagcct gaccgtgtcc 1260
cctggcggca ccgtgacact gacctgtgga tctagcacag gagcagtgac ctccggaaac 1320
taccctaatt gggtgcagca gaagccagga caggccccta ggggcctgat cggcggaaca 1380
aagttcctgg ccccaggcac ccccgccaga ttttctggca gcctgctggg cggcaaggcc 1440
gccctgaccc tgtccggagt gcagccagag gacgaggccg agtactattg cgtgctgtgg 1500
tacagcaatc gctgggtctt cggaggggga accaaactga ctgtcctgtg ataa 1554
<210> 40
<211> 516
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, PSMADBiTE, operably linked to IgE leader
<400> 40
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1 5 10 15
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35 40 45
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Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr
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Lys Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
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420 425 430
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515
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<211> 1572
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Chemically Synthesized, PSMADBiTE, operably linked to IgE leader
and His tag
<400> 41
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atgaattggg tgaggcaggc acctggcaag ggcctggagt gggtggccag gatcagaagc 960
aagtacaaca attatgccac ctactatgcc gactccgtga aggataggtt cacaatctcc 1020
agagacgatt ctaagaatac cgcctacctg cagatgaaca atctgaagac agaggatacc 1080
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gccctgaccc tgtccggagt gcagccagag gacgaggccg agtactattg cgtgctgtgg 1500
tacagcaatc gctgggtctt cggaggggga accaaactga ctgtcctgca ccaccaccac 1560
caccattgat aa 1572
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<211> 522
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, PSMADBiTE, operably linked to IgE leader
and His tag
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1 5 10 15
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65 70 75 80
Ile Ile Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser
85 90 95
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Phe Asp Tyr
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
145 150 155 160
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
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Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr
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435 440 445
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450 455 460
Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, CD123DBiTE without start, stop or leader
sequence
<400> 43
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ggctttcctt ggaccttcgg acagggcaca aaagtcgaga ttaagaga 1488
<210> 44
<211> 496
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, CD123DBiTE without start or leader
sequence
<400> 44
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
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Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala
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Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
130 135 140
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
165 170 175
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
180 185 190
Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
195 200 205
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val
245 250 255
Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu
260 265 270
Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile
275 280 285
Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile
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Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly
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Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln
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340 345 350
Gly Asp Gly Ser Thr Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
355 360 365
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Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu
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Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val
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Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
420 425 430
Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp
435 440 445
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
450 455 460
Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr
465 470 475 480
Gly Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
485 490 495
<210> 45
<211> 1548
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, CD123DBiTE, operably linked to IgE leader
<400> 45
atggattgga cttggattct gtttctggtc gccgccgcaa ctagagtgca ttctgaagtg 60
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cggtctagca ccggcgccgt gaccacaagc aactacgcca attgggtgca gcagaagcca 600
ggacaggccc ccaggggcct gatcggcgga acaaacaaga gggcaccagg aacccctgca 660
cgcttctccg gctctctgct gggcggcaag gccgccctga ccctgtctgg agtgcagccc 720
gaggatgagg ccgagtacta ttgcgccctg tggtactcca atctgtgggt gtttggcggc 780
ggaacaaagc tgaccgtgct gggcggcggc ggcagcgagg tgcagctggt gcagtccggc 840
gccgaggtga agaagcctgg cgagtccctg aagatctctt gtaagggctc tggctacagc 900
ttcacatcct attggatcag ctgggtgagg cagatgcctg gcaagggcct ggaatggatg 960
ggcatcatcg accctagcga ctccgatacc agatactctc caagctttca gggccaggtg 1020
acaatctccg ccgataagtc catctctacc gcctatctgc agtggtcctc tctgaaggcc 1080
tccgacacag ccatgtacta ttgcgcacgc ggcgatggat ctaccgacct ggattactgg 1140
ggacagggca cactggtcac cgtgagcagc ggcggcggcg gcagcggcgg cggcggcagc 1200
ggcggcggcg gctctgagat cgtgctgaca cagagcccag gcaccctgag cctgtcccca 1260
ggagagaggg ccaccctgtc ctgtagagcc tctcagagcg tgtctagctc ctacctggcc 1320
tggtatcagc agaagcctgg ccaggcccca aggctgctga tctacggagc atctagcagg 1380
gcaacaggca tccccgacag attctccgga tctggaagcg gaaccgactt caccctgacc 1440
atcagcagac tggagcctga ggacttcgcc gtgtactatt gtcagcagga ttatggcttt 1500
ccttggacct tcggacaggg cacaaaagtc gagattaaga gatgataa 1548
<210> 46
<211> 514
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, CD123DBiTE, operably linked to IgE leader
<400> 46
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val
1 5 10 15
His Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
35 40 45
Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
85 90 95
Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser
115 120 125
Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
145 150 155 160
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
165 170 175
Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr
180 185 190
Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
195 200 205
Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
210 215 220
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
225 230 235 240
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp
245 250 255
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser
260 265 270
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
275 280 285
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
290 295 300
Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
305 310 315 320
Gly Ile Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
325 330 335
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
340 345 350
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
355 360 365
Ala Arg Gly Asp Gly Ser Thr Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
370 375 380
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
385 390 395 400
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu
405 410 415
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
420 425 430
Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
435 440 445
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile
450 455 460
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
465 470 475 480
Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
485 490 495
Asp Tyr Gly Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
500 505 510
Lys Arg
<210> 47
<211> 1566
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, CD123DBiTE, operably linked to IgE leader
and His tag
<400> 47
atggattgga cttggattct gtttctggtc gccgccgcaa ctagagtgca ttctgaagtg 60
cagctggtcg agagtggagg aggactggtg cagccaggcg gctctctgag gctgagctgc 120
gcagcatccg gcttcacctt caacacctac gcaatgaatt gggtgcgcca ggcaccaggc 180
aagggcctgg agtgggtggc caggatcaga agcaagtaca acaattatgc cacatactat 240
gccgcctctg tgaagggccg gttcaccatc agccgcgacg attccaagaa ctctctgtat 300
ctgcagatga acagcctgaa gacagaggac accgccgtgt actattgcgc ccggcacggc 360
aacttcggca atagctacgt gtcctggttt gcctattggg gccagggcac actggtgacc 420
gtgagcagcg gcggcggcgg cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagccagaca 480
gtggtgaccc aggagccctc tctgacagtg agccctggcg gcaccgtgac actgacctgt 540
cggtctagca ccggcgccgt gaccacaagc aactacgcca attgggtgca gcagaagcca 600
ggacaggccc ccaggggcct gatcggcgga acaaacaaga gggcaccagg aacccctgca 660
cgcttctccg gctctctgct gggcggcaag gccgccctga ccctgtctgg agtgcagccc 720
gaggatgagg ccgagtacta ttgcgccctg tggtactcca atctgtgggt gtttggcggc 780
ggaacaaagc tgaccgtgct gggcggcggc ggcagcgagg tgcagctggt gcagtccggc 840
gccgaggtga agaagcctgg cgagtccctg aagatctctt gtaagggctc tggctacagc 900
ttcacatcct attggatcag ctgggtgagg cagatgcctg gcaagggcct ggaatggatg 960
ggcatcatcg accctagcga ctccgatacc agatactctc caagctttca gggccaggtg 1020
acaatctccg ccgataagtc catctctacc gcctatctgc agtggtcctc tctgaaggcc 1080
tccgacacag ccatgtacta ttgcgcacgc ggcgatggat ctaccgacct ggattactgg 1140
ggacagggca cactggtcac cgtgagcagc ggcggcggcg gcagcggcgg cggcggcagc 1200
ggcggcggcg gctctgagat cgtgctgaca cagagcccag gcaccctgag cctgtcccca 1260
ggagagaggg ccaccctgtc ctgtagagcc tctcagagcg tgtctagctc ctacctggcc 1320
tggtatcagc agaagcctgg ccaggcccca aggctgctga tctacggagc atctagcagg 1380
gcaacaggca tccccgacag attctccgga tctggaagcg gaaccgactt caccctgacc 1440
atcagcagac tggagcctga ggacttcgcc gtgtactatt gtcagcagga ttatggcttt 1500
ccttggacct tcggacaggg cacaaaagtc gagattaaga gacaccatca ccaccaccac 1560
tgataa 1566
<210> 48
<211> 520
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, CD123DBiTE, operably linked to IgE leader
and His tag
<400> 48
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val
1 5 10 15
His Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
35 40 45
Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
85 90 95
Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser
115 120 125
Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
145 150 155 160
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
165 170 175
Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr
180 185 190
Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
195 200 205
Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
210 215 220
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
225 230 235 240
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp
245 250 255
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser
260 265 270
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
275 280 285
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
290 295 300
Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
305 310 315 320
Gly Ile Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
325 330 335
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
340 345 350
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
355 360 365
Ala Arg Gly Asp Gly Ser Thr Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
370 375 380
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
385 390 395 400
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu
405 410 415
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
420 425 430
Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
435 440 445
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile
450 455 460
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
465 470 475 480
Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
485 490 495
Asp Tyr Gly Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
500 505 510
Lys Arg His His His His His His
515 520
<210> 49
<211> 1485
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically synthesized, nucleotide sequence of HER2DBiTE, without
start or stop codons or IgE leader
<400> 49
gatattcaga tgactcagag cccttcctcc ctgagcgcct ccgtcggcga tcgggtgacc 60
atcacttgta aggcaagcca ggatgtgagc atcggcgtcg catggtacca gcagaagccc 120
ggcaaagccc caaagctgct gatctattcc gcaagttatc ggtacaccgg cgtcccctca 180
cgcttcagtg gatctgggtc tgggacagac ttcactctga ccattagctc cctgcagcca 240
gaagattttg ccacatacta ctgtcagcag tactatatct atccttacac tttcggacag 300
ggaacaaaag tggagatcaa gcgcggcggg ggagggagcg gaggaggggg ctctggaggc 360
ggcgggagcg aggtgcagct ggtcgagtct gggggaggcc tggtgcagcc cggagggtcc 420
ctgaggctgt cctgtgctgc aagcggcttt actttcacag actacaccat ggactgggtc 480
agacaggctc ccgggaaggg gctggaatgg gtggccgatg tgaaccctaa ctctggcggc 540
agtatctaca accagcggtt taaggggaga ttcacactgt cagtggacag gagcaaaaat 600
acactgtacc tgcagatgaa cagcctgagg gcagaagata cagcagtgta ctactgtgcc 660
agaaatctgg gacccagttt ttatttcgat tactgggggc agggaacact ggtgacagtg 720
tcatccggcg gcgggggctc tgaagtccag ctggtggaga gcggaggagg actggtccag 780
cctggcggaa gcctgcggct gtcctgcgct gccagcggat atagttttac cggctacact 840
atgaactggg tgcgccaggc acccggaaaa ggactggagt gggtcgctct gatcaacccc 900
tataagggag tctcaactta caatcagaag tttaaagatc gcttcactat cagtgtggac 960
aagtccaaga atacagccta tctgcagatg aactccctgc gcgccgaaga tactgccgtc 1020
tactattgcg cacggtcagg atattacgga gacagtgact ggtatttcga tgtctgggga 1080
caggggacac tggtgacagt ctcctctggc gggggaggct ccgggggagg aggatcagga 1140
ggcggcggat ctgacattca gatgactcag tcacctagta gcctgtctgc tagcgtggga 1200
gacagggtca ctattacctg cagggccagc caggatatcc gcaattacct gaactggtat 1260
cagcagaaac caggcaaagc ccccaaactg ctgatctact atacctcccg gctggaatca 1320
ggggtccctt caaggttctc aggctccgga agtggcaccg attacactct gacaattagc 1380
tcactgcagc cagaagactt tgctacctac tactgccagc aggggaatac tctgccttgg 1440
accttcggcc agggaactaa agtggagatt aagtcatcct gataa 1485
<210> 50
<211> 493
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically synthesized, HER2DBiTE, without start or IgE leader
<400> 50
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
115 120 125
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser
130 135 140
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Thr Met Asp Trp Val
145 150 155 160
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Asp Val Asn Pro
165 170 175
Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe Lys Gly Arg Phe Thr
180 185 190
Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser
195 200 205
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Leu Gly
210 215 220
Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
260 265 270
Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
275 280 285
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val
290 295 300
Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp
305 310 315 320
Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
325 330 335
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser
340 345 350
Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
355 360 365
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
385 390 395 400
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
405 410 415
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
420 425 430
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
435 440 445
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
450 455 460
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
465 470 475 480
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Ser Ser
485 490
<210> 51
<211> 1539
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically synthesized, HER2DBiTE, with IgE leader
<400> 51
atggactgga cttggattct gttcctggtc gcagcagcca cacgggtgca ttccgatatt 60
cagatgactc agagcccttc ctccctgagc gcctccgtcg gcgatcgggt gaccatcact 120
tgtaaggcaa gccaggatgt gagcatcggc gtcgcatggt accagcagaa gcccggcaaa 180
gccccaaagc tgctgatcta ttccgcaagt tatcggtaca ccggcgtccc ctcacgcttc 240
agtggatctg ggtctgggac agacttcact ctgaccatta gctccctgca gccagaagat 300
tttgccacat actactgtca gcagtactat atctatcctt acactttcgg acagggaaca 360
aaagtggaga tcaagcgcgg cgggggaggg agcggaggag ggggctctgg aggcggcggg 420
agcgaggtgc agctggtcga gtctggggga ggcctggtgc agcccggagg gtccctgagg 480
ctgtcctgtg ctgcaagcgg ctttactttc acagactaca ccatggactg ggtcagacag 540
gctcccggga aggggctgga atgggtggcc gatgtgaacc ctaactctgg cggcagtatc 600
tacaaccagc ggtttaaggg gagattcaca ctgtcagtgg acaggagcaa aaatacactg 660
tacctgcaga tgaacagcct gagggcagaa gatacagcag tgtactactg tgccagaaat 720
ctgggaccca gtttttattt cgattactgg gggcagggaa cactggtgac agtgtcatcc 780
ggcggcgggg gctctgaagt ccagctggtg gagagcggag gaggactggt ccagcctggc 840
ggaagcctgc ggctgtcctg cgctgccagc ggatatagtt ttaccggcta cactatgaac 900
tgggtgcgcc aggcacccgg aaaaggactg gagtgggtcg ctctgatcaa cccctataag 960
ggagtctcaa cttacaatca gaagtttaaa gatcgcttca ctatcagtgt ggacaagtcc 1020
aagaatacag cctatctgca gatgaactcc ctgcgcgccg aagatactgc cgtctactat 1080
tgcgcacggt caggatatta cggagacagt gactggtatt tcgatgtctg gggacagggg 1140
acactggtga cagtctcctc tggcggggga ggctccgggg gaggaggatc aggaggcggc 1200
ggatctgaca ttcagatgac tcagtcacct agtagcctgt ctgctagcgt gggagacagg 1260
gtcactatta cctgcagggc cagccaggat atccgcaatt acctgaactg gtatcagcag 1320
aaaccaggca aagcccccaa actgctgatc tactatacct cccggctgga atcaggggtc 1380
ccttcaaggt tctcaggctc cggaagtggc accgattaca ctctgacaat tagctcactg 1440
cagccagaag actttgctac ctactactgc cagcagggga atactctgcc ttggaccttc 1500
ggccagggaa ctaaagtgga gattaagtca tcctgataa 1539
<210> 52
<211> 511
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically synthesized, HER2DBiTE, with IgE leader
<400> 52
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val
1 5 10 15
His Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser
20 25 30
Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser
35 40 45
Ile Gly Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
50 55 60
Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
85 90 95
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr
100 105 110
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
130 135 140
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg
145 150 155 160
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Thr Met Asp
165 170 175
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Asp Val
180 185 190
Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe Lys Gly Arg
195 200 205
Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met
210 215 220
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn
225 230 235 240
Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
245 250 255
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
260 265 270
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
275 280 285
Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln
290 295 300
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Leu Ile Asn Pro Tyr Lys
305 310 315 320
Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
325 330 335
Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg
340 345 350
Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly
355 360 365
Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
370 375 380
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
385 390 395 400
Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser
405 410 415
Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg
420 425 430
Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
435 440 445
Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
450 455 460
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
465 470 475 480
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu
485 490 495
Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Ser Ser
500 505 510
<210> 53
<211> 1560
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically synthesized, CD3xHer2 HER2DBiTE with His6 tag
<400> 53
atggactgga cttggagaat cctgttcctg gtcgctgccg ccactggaac tcacgcccag 60
attgtgctga ctcagagccc tgctattatg tccgcctctc ccggcgagaa ggtgaccatg 120
acctgttctg cctccagctc cgtgtcctat gacggcgata gctacatgaa ctggtaccag 180
cagaagtctg gcacctctcc caagagatgg atctacgata ccagcaagct ggccagcggc 240
gtgcccgccc actttcgggg cagcggctcc ggcaccagct actctctgac aatctccggc 300
atggaggccg aggatgccgc cacctactac tgccagcagt ggtcctctaa tcctttcacc 360
ttcggctctg gcacaaagct ggagatcaat cgcggcggcg gcggctccgg cggcggcggc 420
agcggcggcg gcggctccca ggtgcagctg cagcagtctg gcgccgagct ggcccgccct 480
ggcgcctctg tgaagatgtc ttgtaaggcc tccggctaca ccttcaccag atataccatg 540
cactgggtga agcagcgccc aggccagggc ctggagtgga tcggctatat caatccatct 600
agaggctaca ccaattacaa ccagaagttc aaggataagg ccaccctgac cacagacaag 660
tcctcctcta cagcctacat gcagctgtcc tctctgacat ccgaggattc cgccgtgtac 720
tattgtgcca gatattacga cgatcactac tgtctggact attggggcca gggcacaacc 780
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1560
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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325 330 335
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405 410 415
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435 440 445
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<213> Artificial Sequence
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<223> Chemically synthesized, human Her2DMAb
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aaaggcccca gcgtgttccc cctggctcct tctagtaagt ctacaagtgg agggactgca 480
gccctgggat gtctggtgaa ggactacttc cctgagccag tcaccgtgag ctggaactcc 540
ggcgctctga cttctggagt ccacaccttt cccgcagtgc tgcagtcaag cgggctgtac 600
tccctgtcct ctgtggtcac cgtccctagt tcaagcctgg gcacacagac ttatatctgc 660
aacgtgaatc acaaaccatc taatacaaag gtcgacaaga aagtggaacc caaaagctgt 720
gataagaccc atacatgccc tccctgtcca gctcctgagc tgctgggcgg accaagcgtg 780
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tgggaatcca atggacagcc tgaaaacaat tacaagacca caccccctgt gctggactct 1260
gatggaagtt tctttctgta tagtaaactg actgtggata agtcaaggtg gcagcagggg 1320
aacgtctttt catgcagcgt gatgcacgag gccctgcaca atcattacac acagaaatcc 1380
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tggattctgt tcctggtcgc tgcagccact agggtgcata gcgacattca gatgacccag 1560
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically synthesized, human Her2DMAb
<400> 62
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1 5 10 15
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20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr
35 40 45
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50 55 60
Trp Val Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln
65 70 75 80
Arg Phe Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr
85 90 95
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
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Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
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515 520 525
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tctttctact ttgactactg gggacagggc acactggtga ccgtgagctc cgccaagacc 420
acagctccat ccgtgtaccc actggctccc gtgtgcggcg acaccacagg atctagcgtg 480
accctgggct gtctggtgaa gggatacttc cccgagcctg tgaccctgac atggaacagc 540
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically synthesized, mouse Her2DMAb
<400> 64
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val
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355 360 365
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Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser
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580 585 590
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<213> Artificial Sequence
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<223> Chemically synthesized, scFv Her2DMAb
<400> 66
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
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Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
130 135 140
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser
145 150 155 160
Gln Asp Val Ser Ile Gly Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
165 170 175
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val
180 185 190
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
195 200 205
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
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Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically synthesized, pGX93237 full plasmid sequence
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tctccacccc attgacgtca atgggagttt gttttggcac caaaatcaac gggactttcc 540
aaaatgtcgt aacaactccg ccccattgac gcaaatgggc ggtaggcgtg tacggtggga 600
ggtctatata agcagagctc tctggctaac tagagaaccc actgcttact ggcttatcga 660
aattaatacg actcactata gggagaccca agctggctag cgtttaaact taagcttggt 720
accgagctcg gatccgccac catggactgg acttggattc tgttcctggt cgcagcagcc 780
acacgggtgc attccgatat tcagatgact cagagccctt cctccctgag cgcctccgtc 840
ggcgatcggg tgaccatcac ttgtaaggca agccaggatg tgagcatcgg cgtcgcatgg 900
taccagcaga agcccggcaa agccccaaag ctgctgatct attccgcaag ttatcggtac 960
accggcgtcc cctcacgctt cagtggatct gggtctggga cagacttcac tctgaccatt 1020
agctccctgc agccagaaga ttttgccaca tactactgtc agcagtacta tatctatcct 1080
tacactttcg gacagggaac aaaagtggag atcaagcgcg gcgggggagg gagcggagga 1140
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cagccatctg ttgtttgccc ctcccccgtg ccttccttga ccctggaagg tgccactccc 2400
actgtccttt cctaataaaa tgaggaaatt gcatcgcatt gtctgagtag gtgtcattct 2460
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ggatggcttt cttgccgcca aggatctgat ggcgcagggg atcaagctct gatcaagaga 2700
caggatgagg atcgtttcgc atgattgaac aagatggatt gcacgcaggt tctccggccg 2760
cttgggtgga gaggctattc ggctatgact gggcacaaca gacaatcggc tgctctgatg 2820
ccgccgtgtt ccggctgtca gcgcaggggc gcccggttct ttttgtcaag accgacctgt 2880
ccggtgccct gaatgaactg caagacgagg cagcgcggct atcgtggctg gccacgacgg 2940
gcgttccttg cgcagctgtg ctcgacgttg tcactgaagc gggaagggac tggctgctat 3000
tgggcgaagt gccggggcag gatctcctgt catctcacct tgctcctgcc gagaaagtat 3060
ccatcatggc tgatgcaatg cggcggctgc atacgcttga tccggctacc tgcccattcg 3120
accaccaagc gaaacatcgc atcgagcgag cacgtactcg gatggaagcc ggtcttgtcg 3180
atcaggatga tctggacgaa gagcatcagg ggctcgcgcc agccgaactg ttcgccaggc 3240
tcaaggcgag catgcccgac ggcgaggatc tcgtcgtgac ccatggcgat gcctgcttgc 3300
cgaatatcat ggtggaaaat ggccgctttt ctggattcat cgactgtggc cggctgggtg 3360
tggcggaccg ctatcaggac atagcgttgg ctacccgtga tattgctgaa gagcttggcg 3420
gcgaatgggc tgaccgcttc ctcgtgcttt acggtatcgc cgctcccgat tcgcagcgca 3480
tcgccttcta tcgccttctt gacgagttct tctgaattat taacgcttac aatttcctga 3540
tgcggtattt tctccttacg catctgtgcg gtatttcaca ccgcatcagg tggcactttt 3600
cggggaaatg tgcgcggaac ccctatttgt ttatttttct aaatacattc aaatatgtat 3660
ccgctcatga gacaataacc ctgataaatg cttcaataat agcacgtgct aaaacttcat 3720
ttttaattta aaaggatcta ggtgaagatc ctttttgata atctcatgac caaaatccct 3780
taacgtgagt tttcgttcca ctgagcgtca gaccccgtag aaaagatcaa aggatcttct 3840
tgagatcctt tttttctgcg cgtaatctgc tgcttgcaaa caaaaaaacc accgctacca 3900
gcggtggttt gtttgccgga tcaagagcta ccaactcttt ttccgaaggt aactggcttc 3960
agcagagcgc agataccaaa tactgttctt ctagtgtagc cgtagttagg ccaccacttc 4020
aagaactctg tagcaccgcc tacatacctc gctctgctaa tcctgttacc agtggctgct 4080
gccagtggcg ataagtcgtg tcttaccggg ttggactcaa gacgatagtt accggataag 4140
gcgcagcggt cgggctgaac ggggggttcg tgcacacagc ccagcttgga gcgaacgacc 4200
tacaccgaac tgagatacct acagcgtgag ctatgagaaa gcgccacgct tcccgaaggg 4260
agaaaggcgg acaggtatcc ggtaagcggc agggtcggaa caggagagcg cacgagggag 4320
cttccagggg gaaacgcctg gtatctttat agtcctgtcg ggtttcgcca cctctgactt 4380
gagcgtcgat ttttgtgatg ctcgtcaggg gggcggagcc tatggaaaaa cgccagcaac 4440
gcggcctttt tacggttcct ggccttttgc tggccttttg ctcacatgtt ctt 4493
<210> 68
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically synthesized, G4S linker
<400> 68
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 69
<211> 1506
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, EGFRvIII DNA encoded immune cell engager
<400> 69
gatgtcgtga tgacccagag ccctgatagc ctggccgtga gcctgggaga gagggcaacc 60
atcaactgca agagctccca gagcctgctg gactccgatg gcaagacata cctgaattgg 120
ctgcagcaga agcctggcca gccccctaag aggctgatct ctctggtgag caagctggac 180
tccggagtgc cagatcgctt cagcggctcc ggctctggaa ccgactttac cctgacaatc 240
tctagcctgc aggccgagga tgtggccgtg tactattgct ggcagggcac acacttcccc 300
ggcacctttg gcggcggcac aaaggtggag atcaagggcg gcggcggctc tggaggagga 360
ggcagcggcg gaggaggctc cggaggcggc ggctctgaga tccagctggt gcagagcgga 420
gcagaggtga agaagccagg cgagtctctg agaatcagct gtaagggctc cggcttcaac 480
atcgaggact actatatcca ctgggtgcgg cagatgcctg gcaagggcct ggagtggatg 540
ggcagaatcg acccagagaa cgatgagaca aagtatggcc ccatcttcca gggccacgtg 600
acaatctctg ccgacacaag catcaatacc gtgtacctgc agtggtcctc tctgaaggcc 660
tccgataccg ccatgtacta ttgcgccttt aggggaggcg tgtattgggg acagggaacc 720
acagtgacag tgagctccgg aggaggaggc agcgaggtgc agctggtgga gagcggcggc 780
ggcctggtgc agccaggcgg ctccctgaag ctgtcttgtg ccgccagcgg cttcaccttt 840
aacaagtacg caatgaattg ggtgcgccag gcaccaggca agggcctgga gtgggtggcc 900
cggatcagat ctaagtacaa caattatgcc acatactatg ccgacagcgt gaaggatagg 960
ttcaccatct cccgcgacga ttctaagaac acagcctacc tgcagatgaa caatctgaag 1020
acagaggaca ccgccgtgta ctattgcgtg aggcacggca actttggcaa ttcctacatc 1080
tcttattggg cctactgggg ccagggcaca ctggtgaccg tgtctagcgg cggcggcggc 1140
agcggcggcg gcggctccgg aggaggcggc tctcagacag tggtgaccca ggagccaagc 1200
ctgaccgtgt cccctggagg caccgtgaca ctgacctgtg gctcctctac aggagcagtg 1260
accagcggaa actatcctaa ttgggtgcag cagaagcctg gacaggcacc acggggcctg 1320
atcggaggaa ccaagttcct ggcaccagga acacccgccc ggttcagcgg ctccctgctg 1380
ggaggcaagg ccgccctgac cctgtccggc gtgcagccag aggatgaggc cgagtactat 1440
tgcgtgctgt ggtactctaa tcggtgggtc tttggcgggg gaactaaact gactgtcctg 1500
tgataa 1506
<210> 70
<211> 500
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, EGFRvIII DNA encoded immune cell engager
<400> 70
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Ser Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Asn
145 150 155 160
Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys Tyr
180 185 190
Gly Pro Ile Phe Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Ile
195 200 205
Asn Thr Val Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala
210 215 220
Met Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
245 250 255
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser
260 265 270
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val
275 280 285
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser
290 295 300
Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg
305 310 315 320
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met
325 330 335
Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His
340 345 350
Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln
355 360 365
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
370 375 380
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
385 390 395 400
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser
405 410 415
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
420 425 430
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala
435 440 445
Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
450 455 460
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
465 470 475 480
Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
485 490 495
Leu Thr Val Leu
500
<210> 71
<211> 1560
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, EGFRvIII DNA encoded immune cell engager
with IgE leader
<400> 71
atggattgga cttggattct gttcctggtg gcagccgcaa ctagagtgca ttccgatgtc 60
gtgatgaccc agagccctga tagcctggcc gtgagcctgg gagagagggc aaccatcaac 120
tgcaagagct cccagagcct gctggactcc gatggcaaga catacctgaa ttggctgcag 180
cagaagcctg gccagccccc taagaggctg atctctctgg tgagcaagct ggactccgga 240
gtgccagatc gcttcagcgg ctccggctct ggaaccgact ttaccctgac aatctctagc 300
ctgcaggccg aggatgtggc cgtgtactat tgctggcagg gcacacactt ccccggcacc 360
tttggcggcg gcacaaaggt ggagatcaag ggcggcggcg gctctggagg aggaggcagc 420
ggcggaggag gctccggagg cggcggctct gagatccagc tggtgcagag cggagcagag 480
gtgaagaagc caggcgagtc tctgagaatc agctgtaagg gctccggctt caacatcgag 540
gactactata tccactgggt gcggcagatg cctggcaagg gcctggagtg gatgggcaga 600
atcgacccag agaacgatga gacaaagtat ggccccatct tccagggcca cgtgacaatc 660
tctgccgaca caagcatcaa taccgtgtac ctgcagtggt cctctctgaa ggcctccgat 720
accgccatgt actattgcgc ctttagggga ggcgtgtatt ggggacaggg aaccacagtg 780
acagtgagct ccggaggagg aggcagcgag gtgcagctgg tggagagcgg cggcggcctg 840
gtgcagccag gcggctccct gaagctgtct tgtgccgcca gcggcttcac ctttaacaag 900
tacgcaatga attgggtgcg ccaggcacca ggcaagggcc tggagtgggt ggcccggatc 960
agatctaagt acaacaatta tgccacatac tatgccgaca gcgtgaagga taggttcacc 1020
atctcccgcg acgattctaa gaacacagcc tacctgcaga tgaacaatct gaagacagag 1080
gacaccgccg tgtactattg cgtgaggcac ggcaactttg gcaattccta catctcttat 1140
tgggcctact ggggccaggg cacactggtg accgtgtcta gcggcggcgg cggcagcggc 1200
ggcggcggct ccggaggagg cggctctcag acagtggtga cccaggagcc aagcctgacc 1260
gtgtcccctg gaggcaccgt gacactgacc tgtggctcct ctacaggagc agtgaccagc 1320
ggaaactatc ctaattgggt gcagcagaag cctggacagg caccacgggg cctgatcgga 1380
ggaaccaagt tcctggcacc aggaacaccc gcccggttca gcggctccct gctgggaggc 1440
aaggccgccc tgaccctgtc cggcgtgcag ccagaggatg aggccgagta ctattgcgtg 1500
ctgtggtact ctaatcggtg ggtctttggc gggggaacta aactgactgt cctgtgataa 1560
1560
<210> 72
<211> 518
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, EGFRvIII DNA encoded immune cell engager
with IgE leader
<400> 72
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val
1 5 10 15
His Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser
20 25 30
Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu
35 40 45
Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly
50 55 60
Gln Pro Pro Lys Arg Leu Ile Ser Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly
65 70 75 80
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
85 90 95
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Trp
100 105 110
Gln Gly Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu
115 120 125
Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu
145 150 155 160
Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly
165 170 175
Phe Asn Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly
180 185 190
Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr
195 200 205
Lys Tyr Gly Pro Ile Phe Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr
210 215 220
Ser Ile Asn Thr Val Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp
225 230 235 240
Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Gln
245 250 255
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
260 265 270
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
275 280 285
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn
290 295 300
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
305 310 315 320
Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
325 330 335
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
340 345 350
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
355 360 365
Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp
370 375 380
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
385 390 395 400
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
405 410 415
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
420 425 430
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
435 440 445
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
450 455 460
Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
465 470 475 480
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
485 490 495
Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
500 505 510
Thr Lys Leu Thr Val Leu
515
<210> 73
<211> 1461
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, Her2 DNA encoded immune cell engager
<400> 73
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca aggccagcca ggacgtgagc atcggcgtgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacagc gccagctaca ggtacaccgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag tactacatct acccctacac cttcggccag 300
ggcaccaagg tggagatcaa gggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcgagg tgcagctggt ggagagcggc ggcggcctgg tgcagcccgg cggcagcctg 420
aggctgagct gcgccgccag cggcttcacc ttcaccgact acaccatgga ctgggtgagg 480
caggcccccg gcaagggcct ggagtgggtg gccgacgtga accccaacag cggcggcagc 540
atctacaacc agaggttcaa gggcaggttc accctgagcg tggacaggag caagaacacc 600
ctgtacctgc agatgaacag cctgagggcc gaggacaccg ccgtgtacta ctgcgccagg 660
aacctgggcc ccagcttcta cttcgactac tggggccagg gcaccctggt gaccgtgagc 720
agcggcggcg gcggcagcca ggtgcagctg gtggagagcg gcggcggcgt ggtgcagccc 780
ggcaggagcc tgaggctgag ctgcgccgcc agcggcttca agttcagcgg ctacggcatg 840
cactgggtga ggcaggcccc cggcaagggc ctggagtggg tggccgtgat ctggtacgac 900
ggcagcaaga agtactacgt ggacagcgtg aagggcaggt tcaccatcag cagggacaac 960
agcaagaaca ccctgtacct gcagatgaac agcctgaggg ccgaggacac cgccgtgtac 1020
tactgcgcca ggcagatggg ctactggcac ttcgacctgt ggggcagggg caccctggtg 1080
accgtgagca gcggcggcgg cggcagcggc ggcggcggca gcggcggcgg cggcagcgag 1140
atcgtgctga cccagagccc cgccaccctg agcctgagcc ccggcgagag ggccaccctg 1200
agctgcaggg ccagccagag cgtgagcagc tacctggcct ggtaccagca gaagcccggc 1260
caggccccca ggctgctgat ctacgacgcc agcaacaggg ccaccggcat ccccgccagg 1320
ttcagcggca gcggcagcgg caccgacttc accctgacca tcagcagcct ggagcccgag 1380
gacttcgccg tgtactactg ccagcagagg agcaactggc cccccctgac cttcggcggc 1440
ggcaccaagg tgatcgagaa g 1461
<210> 74
<211> 493
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, Her2 DNA encoded immune cell engager
<400> 74
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
115 120 125
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser
130 135 140
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Thr Met Asp Trp Val
145 150 155 160
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Asp Val Asn Pro
165 170 175
Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe Lys Gly Arg Phe Thr
180 185 190
Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser
195 200 205
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Leu Gly
210 215 220
Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
260 265 270
Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
275 280 285
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val
290 295 300
Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp
305 310 315 320
Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
325 330 335
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser
340 345 350
Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
355 360 365
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
385 390 395 400
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
405 410 415
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
420 425 430
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
435 440 445
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
450 455 460
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
465 470 475 480
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Ser Ser
485 490
<210> 75
<211> 1515
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, Her2 DNA encoded immune cell engager with
IgE leader
<400> 75
atggactgga cctggatcct gttcctggtg gccgccgcca ccagggtgca cagcgacatc 60
cagatgaccc agagccccag cagcctgagc gccagcgtgg gcgacagggt gaccatcacc 120
tgcaaggcca gccaggacgt gagcatcggc gtggcctggt accagcagaa gcccggcaag 180
gcccccaagc tgctgatcta cagcgccagc tacaggtaca ccggcgtgcc cagcaggttc 240
agcggcagcg gcagcggcac cgacttcacc ctgaccatca gcagcctgca gcccgaggac 300
ttcgccacct actactgcca gcagtactac atctacccct acaccttcgg ccagggcacc 360
aaggtggaga tcaagggcgg cggcggcagc ggcggcggcg gcagcggcgg cggcggcagc 420
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 480
agctgcgccg ccagcggctt caccttcacc gactacacca tggactgggt gaggcaggcc 540
cccggcaagg gcctggagtg ggtggccgac gtgaacccca acagcggcgg cagcatctac 600
aaccagaggt tcaagggcag gttcaccctg agcgtggaca ggagcaagaa caccctgtac 660
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggaacctg 720
ggccccagct tctacttcga ctactggggc cagggcaccc tggtgaccgt gagcagcggc 780
ggcggcggca gccaggtgca gctggtggag agcggcggcg gcgtggtgca gcccggcagg 840
agcctgaggc tgagctgcgc cgccagcggc ttcaagttca gcggctacgg catgcactgg 900
gtgaggcagg cccccggcaa gggcctggag tgggtggccg tgatctggta cgacggcagc 960
aagaagtact acgtggacag cgtgaagggc aggttcacca tcagcaggga caacagcaag 1020
aacaccctgt acctgcagat gaacagcctg agggccgagg acaccgccgt gtactactgc 1080
gccaggcaga tgggctactg gcacttcgac ctgtggggca ggggcaccct ggtgaccgtg 1140
agcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cgagatcgtg 1200
ctgacccaga gccccgccac cctgagcctg agccccggcg agagggccac cctgagctgc 1260
agggccagcc agagcgtgag cagctacctg gcctggtacc agcagaagcc cggccaggcc 1320
cccaggctgc tgatctacga cgccagcaac agggccaccg gcatccccgc caggttcagc 1380
ggcagcggca gcggcaccga cttcaccctg accatcagca gcctggagcc cgaggacttc 1440
gccgtgtact actgccagca gaggagcaac tggccccccc tgaccttcgg cggcggcacc 1500
aaggtgatcg agaag 1515
<210> 76
<211> 511
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chemically Synthesized, Her2 DNA encoded immune cell engager with
IgE leader
<400> 76
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val
1 5 10 15
His Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser
20 25 30
Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser
35 40 45
Ile Gly Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
50 55 60
Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
85 90 95
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr
100 105 110
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
130 135 140
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg
145 150 155 160
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Thr Met Asp
165 170 175
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Asp Val
180 185 190
Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe Lys Gly Arg
195 200 205
Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met
210 215 220
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn
225 230 235 240
Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
245 250 255
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
260 265 270
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
275 280 285
Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln
290 295 300
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Leu Ile Asn Pro Tyr Lys
305 310 315 320
Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
325 330 335
Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg
340 345 350
Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly
355 360 365
Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
370 375 380
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
385 390 395 400
Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser
405 410 415
Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg
420 425 430
Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
435 440 445
Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
450 455 460
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
465 470 475 480
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu
485 490 495
Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Ser Ser
500 505 510
Claims (23)
- 하나 이상의 합성 DNA 인코딩된 이중특이적 면역 세포 인게이저를 인코딩하는 핵산 분자로서, 상기 합성 DNA 인코딩된 이중특이적 면역 세포 인게이저는 적어도 하나의 항원 결합 도메인 및 적어도 하나의 면역 세포 인게이징 도메인을 포함하는, 핵산 분자.
- 제1항에 있어서, 상기 항원 결합 도메인은 CD19, B-세포 성숙 항원 (BCMA), CD33, 섬유아세포 활성화 단백질 (FAP), 난포 자극 호르몬 수용체 (FSHR), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 전립선-특이적 막 항원 (PSMA), CD123 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (Her2)로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 항원(antigen)을 표적화하는, 핵산 분자.
- 제1항에 있어서, 상기 면역 세포 인게이징 도메인은 T 세포, 항원 제시 세포, 자연 살해 (NK) 세포, 호중구 및 대식세포로 구성된 군으로부터 선택된 세포를 표적화하는, 핵산 분자.
- 제1항에 있어서, 상기 면역 세포 인게이징 도메인은 CD3, T 세포 수용체 (TCR), CD28, CD16, NKG2D, 0x40, 4-1BB, CD2, CD5, CD40, FcgRs, FceRs, FcaRs 및 CD95로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 T 세포 특이적 수용체 분자를 표적화하는, 핵산 분자.
- 제4항에 있어서, 상기 면역 세포 인게이징 도메인은 CD3을 표적화하는, 핵산 분자.
- 제1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 핵산 분자:
a) 서열번호:2, 서열번호:4, 서열번호:6, 서열번호:8, 서열번호:10, 서열번호:12, 서열번호:14, 서열번호:16, 서열번호:20, 서열번호:22, 서열번호:24, 서열번호:26, 서열번호:28, 서열번호:30, 서열번호:32, 서열번호:34, 서열번호:36, 서열번호:38, 서열번호:40, 서열번호:42, 서열번호:44, 서열번호:46, 서열번호:48, 서열번호:50, 서열번호:52, 서열번호:54, 서열번호:56, 서열번호:58, 서열번호:60, 서열번호:70, 서열번호:72, 서열번호:74 또는 서열번호:76으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 90% 상동성을 갖는 아미노산 서열;
b) 서열번호:2, 서열번호:4, 서열번호:6, 서열번호:8, 서열번호:10, 서열번호:12, 서열번호:14, 서열번호:16, 서열번호:20, 서열번호:22, 서열번호:24, 서열번호:26, 서열번호:28, 서열번호:30, 서열번호:32, 서열번호:34, 서열번호:36, 서열번호:38, 서열번호:40, 서열번호:42, 서열번호:44, 서열번호:46, 서열번호:48, 서열번호:50, 서열번호:52, 서열번호:54, 서열번호:56, 서열번호:58, 서열번호:60, 서열번호:70, 서열번호:72, 서열번호:74 또는 서열번호:76으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 아미노산 서열의 적어도 65%에 걸쳐 적어도 약 90% 상동성을 갖는 아미노산 서열의 단편;
c) 서열번호:2, 서열번호:4, 서열번호:6, 서열번호:8, 서열번호:10, 서열번호:12, 서열번호:14, 서열번호:16, 서열번호:20, 서열번호:22, 서열번호:24, 서열번호:26, 서열번호:28, 서열번호:30, 서열번호:32, 서열번호:34, 서열번호:36, 서열번호:38, 서열번호:40, 서열번호:42, 서열번호:44, 서열번호:46, 서열번호:48, 서열번호:50, 서열번호:52, 서열번호:54, 서열번호:56, 서열번호:58, 서열번호:60, 서열번호:70, 서열번호:72, 서열번호:74 또는 서열번호:76으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열; 및
d) 서열번호:2, 서열번호:4, 서열번호:6, 서열번호:8, 서열번호:10, 서열번호:12, 서열번호:14, 서열번호:16, 서열번호:20, 서열번호:22, 서열번호:24, 서열번호:26, 서열번호:28, 서열번호:30, 서열번호:32, 서열번호:34, 서열번호:36, 서열번호:38, 서열번호:40, 서열번호:42, 서열번호:44, 서열번호:46, 서열번호:48, 서열번호:50, 서열번호:52, 서열번호:54, 서열번호:56, 서열번호:58, 서열번호:60, 서열번호:70, 서열번호:72, 서열번호:74 또는 서열번호:76으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 적어도 65%를 포함하는 아미노산 서열의 단편. - 제1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된, 핵산 분자:
a) 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 서열번호:7, 서열번호:9, 서열번호:11, 서열번호:13, 서열번호:15, 서열번호:17, 서열번호:19, 서열번호:21, 서열번호:23, 서열번호:25, 서열번호:27, 서열번호:29, 서열번호:31, 서열번호:33, 서열번호:35, 서열번호:37, 서열번호:39, 서열번호:41, 서열번호:43, 서열번호:45, 서열번호:47, 서열번호:49, 서열번호:51, 서열번호:53, 서열번호:55, 서열번호:57, 서열번호:59, 서열번호:69, 서열번호:71, 서열번호:73, 및 서열번호:75로 구성된 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 대해 핵산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 90% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열;
b) 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 서열번호:7, 서열번호:9, 서열번호:11, 서열번호:13, 서열번호:15, 서열번호:17, 서열번호:19, 서열번호:21, 서열번호:23, 서열번호:25, 서열번호:27, 서열번호:29, 서열번호:31, 서열번호:33, 서열번호:35, 서열번호:37, 서열번호:39, 서열번호:41, 서열번호:43, 서열번호:45, 서열번호:47, 서열번호:49, 서열번호:51, 서열번호:53, 서열번호:55, 서열번호:57, 서열번호:59, 서열번호:69, 서열번호:71, 서열번호:73, 및 서열번호:75로 구성된 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 대해 핵산 서열의 적어도 65%에 걸쳐 적어도 약 90% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열의 단편;
c) 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 서열번호:7, 서열번호:9, 서열번호:11, 서열번호:13, 서열번호:15, 서열번호:17, 서열번호:19, 서열번호:21, 서열번호:23, 서열번호:25, 서열번호:27, 서열번호:29, 서열번호:31, 서열번호:33, 서열번호:35, 서열번호:37, 서열번호:39, 서열번호:41, 서열번호:43, 서열번호:45, 서열번호:47, 서열번호:49, 서열번호:51, 서열번호:53, 서열번호:55, 서열번호:57, 서열번호:59, 서열번호:69, 서열번호:71, 서열번호:73, 및 서열번호:75로 구성된 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열; 및
d) 서열번호:1, 서열번호:3, 서열번호:5, 서열번호:7, 서열번호:9, 서열번호:11, 서열번호:13, 서열번호:15, 서열번호:17, 서열번호:19, 서열번호:21, 서열번호:23, 서열번호:25, 서열번호:27, 서열번호:29, 서열번호:31, 서열번호:33, 서열번호:35, 서열번호:37, 서열번호:39, 서열번호:41, 서열번호:43, 서열번호:45, 서열번호:47, 서열번호:49, 서열번호:51, 서열번호:53, 서열번호:55, 서열번호:57, 서열번호:59, 서열번호:69, 서열번호:71, 서열번호:73, 및 서열번호:75로 구성된 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열의 적어도 65%를 포함하는 뉴클레오티드 서열의 단편. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 뉴클레오티드 서열은 IgE 리더 서열을 인코딩하는 핵산 서열에 작동 가능하게 연결된, 핵산 분자.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산 분자는 발현 벡터를 포함하는, 핵산 분자.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 핵산 분자를 포함하는, 조성물.
- 제10항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는, 조성물.
- 대상체에서 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 핵산 분자 또는 제10항 내지 제11항 중 어느 한 항의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 질환은 양성 종양, 암 및 암-관련 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 하나 이상의 합성 항체를 인코딩하는 핵산 분자로서, 상기 핵산 분자는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는, 핵산 분자:
a) 항-인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2) 합성 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열;
b) 항-HER2 합성 항체의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열;
c) ScFv 항-HER2 합성 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및
d) ScFv 항-HER2 합성 항체의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열. - 제14항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 핵산 분자:
a) 서열번호:62, 서열번호:64 및 서열번호:66으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 90% 상동성을 갖는 아미노산 서열;
b) 서열번호:62, 서열번호:64, 및 서열번호:66으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 아미노산 서열의 적어도 65%에 걸쳐 적어도 약 90% 상동성을 갖는 아미노산 서열의 단편;
c) 서열번호:62, 서열번호:64 및 서열번호:66으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열; 및
d) 서열번호:62, 서열번호:64 및 서열번호:66으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 적어도 65%를 포함하는 아미노산 서열의 단편. - 제14항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된, 핵산 분자:
a) 서열번호:61, 서열번호:63 및 서열번호:65로 구성된 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 대해 핵산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 90% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열;
b) 서열번호:61, 서열번호:63 및 서열번호:65로 구성된 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 대해 핵산 서열의 적어도 65%에 걸쳐 적어도 약 90% 상동성을 갖는 뉴클레오티드 서열의 단편;
c) 서열번호:61, 서열번호:63 및 서열번호:65로 구성된 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열; 및
d) 서열번호:61, 서열번호:63 및 서열번호:65로 구성된 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열의 적어도 65%를 포함하는 뉴클레오티드 서열의 단편. - 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뉴클레오티드 서열은 IgE 리더 서열을 인코딩하는 핵산 서열에 작동 가능하게 연결된, 핵산 분자.
- 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산 분자는 발현 벡터를 포함하는, 핵산 분자.
- 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항의 핵산 분자를 포함하는, 조성물.
- 제19항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는, 조성물.
- 대상체에서 질환을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항의 핵산 분자 또는 제19항 내지 제20항 중 어느 한 항의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 질환은 HER2 발현과 관련된 암인, 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 질환은 난소암 또는 유방암인, 방법.
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