JP2021118746A - ヒト化ユニバーサル軽鎖マウス - Google Patents
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Abstract
Description
ヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインをコードする配列および抗体(二重特異性抗体(ユニバーサル軽鎖(universal light chain)を含む二重特異性抗体が含まれる)が含まれる)の作製のための遺伝子改変されたマウス、細胞、胚、組織、および単離核酸。組成物および方法は、内因性マウス重鎖可変遺伝子座に生殖系列置換を有する遺伝子改変マウスであって、生殖系列置換が1つまたは2つ以下の異なる軽鎖V遺伝子セグメントに由来する軽鎖を発現する改変軽鎖遺伝子座を含み、マウスはこれらの改変を有する雄マウスが繁殖性を示すようにその生殖系列においてさらに遺伝子改変されている、遺伝子改変マウスを含む。ユニバーサル軽鎖およびヒト化重鎖可変ドメインを発現する遺伝子改変マウスであって、該マウスが雄マウスにおいて機能するADAM6活性を含む、遺伝子改変マウスを提供する。
ヒトへの治療薬(therapeutic)として用いるための抗体の開発には長く且つ複雑な歴史がある。1つの重要な進展は、免疫原性の可能性が軽減された有効なヒト治療薬のデザインで使用するための本質的に完全ヒト抗体配列を作製することができたことである。現在、その生殖系列において内因性マウス免疫グロブリン遺伝子座での導入遺伝子としてか置換物として、再構成されていない遺伝子セグメント(重鎖および軽鎖)に由来するヒト抗体配列が生成するように改変されたマウスが存在する。VELOCIMMUNE(登録商標)ヒト化マウスのようなマウス内の内因性遺伝子座でのマウス可変配列のヒト可変配列への置換により、マウス免疫系が本質的に正常に機能することが可能である。結果として、これらのマウスの最適な抗原への曝露により、最適な抗原に指向する完全ヒト抗体の作製において使用することができる高親和性体細胞変異ヒト可変ドメインを発現する非常に多様で豊富なクローン選択されたB細胞集団が生成される。
二重特異性結合性タンパク質(二重特異性抗体が含まれる)での使用に適切なヒト免疫グロブリン可変ドメインを発現するマウスであって、該マウスが内因性マウス重鎖可変遺伝子座のヒト化を含み、ヒト化を含む雄マウスが繁殖性を示し、マウスが1つ以下または2つ以下のλおよび/またはκV遺伝子セグメントに由来する免疫グロブリン軽鎖レパートリーを発現するマウスが得られる内因性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座のヒト化をさらに含む、マウスを記載する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
マウスであって、該マウスの生殖系列において:
(a)重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される少なくとも1つの再構成されていないヒトV、少なくとも1つの再構成されていないヒトD、および少なくとも1つの再構成されていないヒトJセグメントを含むヒト化免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座;
(b)軽鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列を含むヒト化免疫グロブリン軽鎖可変遺伝子座;および
(c)雄マウスにおいて機能する、マウスADAM6タンパク質をコードする異所性核酸配列またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片
を含むマウス。
(項目2)
前記雄マウスにおいて機能する、マウスADAM6タンパク質をコードする核酸配列またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片が前記免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座以外の遺伝子座に存在する、項目1に記載のマウス。
(項目3)
前記重鎖定常領域遺伝子がマウス遺伝子である、項目1に記載のマウス。
(項目4)
前記軽鎖定常領域遺伝子がマウス遺伝子である、項目1に記載のマウス。
(項目5)
ヒト化重鎖免疫グロブリン可変遺伝子座およびヒト化軽鎖免疫グロブリン可変遺伝子座を含むマウスであって、該マウスが単一の軽鎖を発現し、該マウスが雄マウスにおいて機能するADAM6遺伝子をコードする異所性核酸配列を含む、マウス。
(項目6)
前記ヒト化重鎖免疫グロブリン遺伝子座が内因性マウス重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結されている、項目5に記載のマウス。
(項目7)
前記単一の軽鎖が、軽鎖定常遺伝子に作動可能に連結される1つ以下の軽鎖V遺伝子セグメントおよび軽鎖J遺伝子セグメントをコードする免疫グロブリン軽鎖可変遺伝子遺伝子座からコードされる、項目5に記載のマウス。
(項目8)
前記単一の軽鎖が、前記マウスの前記生殖系列における免疫グロブリン軽鎖可変遺伝子遺伝子座に由来し、該遺伝子座が軽鎖定常遺伝子に作動可能に連結される、該生殖系列中の1つ以下の再構成された軽鎖V/J遺伝子セグメントをコードする、項目5に記載のマウス。
(項目9)
前記異所性核酸配列が雄マウスにおいて機能するマウスADAM6タンパク質をコードするか、マウスADAM6タンパク質の断片をコードする、項目5に記載のマウス。
(項目10)
前記異所性核酸配列が内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座内ではない位置に存在する、項目5に記載のマウス。
(項目11)
遺伝子改変マウスであって、複数の異なるIgG重鎖を発現し、該複数の異なるIgG重鎖の各々がヒト可変ドメインを含み、前記複数の異なるIgG重鎖の各々が単一のヒト免疫グロブリンV遺伝子セグメントに由来するヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインをコードする軽鎖配列と会合しており、該マウスが雄マウスにおいて機能するADAM6タンパク質をコードする異所性核酸配列を含む、遺伝子改変マウス。
(項目12)
前記マウスが、雄マウスにおいて機能するADAM6タンパク質またはその断片を発現し、該ADAM6タンパク質またはその断片が前記異所性核酸配列から発現される、項目11に記載のマウス。
(項目13)
マウス細胞であって、以下:
重鎖定常遺伝子に作動可能に連結されるヒト化重鎖免疫グロブリン可変遺伝子遺伝子座;
軽鎖定常遺伝子に作動可能に連結される1つ以下または2つ以下の軽鎖V遺伝子セグメントを含むヒト化軽鎖免疫グロブリン遺伝子座;および
ADAM6タンパク質またはその断片をコードする異所性核酸配列であって、該ADAM6タンパク質またはその断片が雄マウスにおいて機能する、異所性核酸配列を含む、マウス細胞。
(項目14)
前記異所性核酸配列がマウスADAM6タンパク質をコードする、項目13に記載のマウス細胞。
(項目15)
前記重鎖定常遺伝子が非ヒト重鎖定常遺伝子である、項目13に記載のマウス。
(項目16)
前記軽鎖定常遺伝子が非ヒト軽鎖定常遺伝子である、項目13に記載のマウス。
(項目17)
前記1つ以下または2つ以下(no more that two)の軽鎖V遺伝子セグメントが再構成されたV/J遺伝子セグメントに存在する、項目13に記載のマウス。
(項目18)
ヒト重鎖V遺伝子セグメントに由来する免疫グロブリン重鎖可変ドメインを含むキメラ免疫グロブリン重鎖;ならびに
(a)再構成されたヒトVκ1−39/J配列、
(b)再構成されたヒトVκ3−20/J配列、または
(c)その組み合わせ;
に由来する軽鎖を発現するマウスB細胞であって、
該重鎖可変ドメインが定常領域と融合されており、該軽鎖可変ドメインが定常領域と融合されており、該B細胞が異所性ADAM6核酸配列を含む、マウスB細胞。
(項目19)
前記重鎖可変ドメインと融合される前記定常ドメインがマウス定常領域を含む、項目18に記載のマウスB細胞。
(項目20)
前記軽鎖可変ドメインと融合される前記定常領域がマウス定常領域およびヒト定常領域から選択される、項目18に記載のマウスB細胞。
本明細書で用いる用語「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続する4つのポリペプチド鎖、2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖を含む免疫グロブリン分子を含む。各重鎖は、重鎖可変(VH)領域および重鎖定常領域(CH)を含む。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2およびCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変(VL)領域および軽鎖定常領域(CL)を含む。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる保存されている領域の間に散在する、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分化することができる。各VHおよびVLは、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序で配置される3つのCDRおよび4つのFRを含む:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(重鎖CDRは、HCDR1、HCDR2およびHCDR3と略すことができ;軽鎖CDRは、LCDR1、LCDR2およびLCDR3と略すことができる)。用語「高親和性」抗体は、その標的エピトープに関して約10−9M以下のKD(例えば、約1×10−9M、1×10−10M、1×10−11Mまたは約1×10−12M)を有する抗体を指す。一実施形態では、KDは表面プラズモン共鳴、例えばBIACORETMによって測定され、別の実施形態では、KDはELISAによって測定される。
遺伝モデルとしてのマウスは、トランスジェニックおよびノックアウト技術によって大きく向上され、これらの技術により特定の遺伝子の指向性過発現または欠失の効果の研究が可能になった。あらゆるその利点にもかかわらず、前記マウスは、マウスをヒト疾患についての不完全なモデルにならしめるおよびヒト治療薬を試験するまたはそれらを作製するための不完全なプラットホームにならしめる遺伝的障害をやはり提示する。第一に、ヒト遺伝子の約99%はマウスホモログを有する(Waterston,R.H.ら(2002)Initial sequencing and comparative analysis of the mouse genome、Nature.420,520−562)が、可能性のある治療薬は、多くの場合、所期のヒト標的のマウスオルソログと交叉反応することができない、または不適切に交叉反応する。この問題を未然に防ぐために、選択標的遺伝子を「ヒト化」することができる、すなわち、マウス遺伝子を消去して、対応するオルソロガスヒト遺伝子配列により置換することができる(例えば、米国特許第6,586,251号、同第6,596,541号および同第7,105,348号明細書;これらは参照により本明細書に援用されている)。最初、「ノックアウト・プラス・トランスジェニックヒト化(knockout−plus−transgenic
humanization)」戦略によりマウス遺伝子をヒト化する努力は、前記内因性遺伝子の欠失(すなわち、ノックアウト)を保有するマウスとランダムに組み込まれたヒト導入遺伝子を保有するマウスとの交配を必要とした(例えば、Bril,W.S.ら(2006)Tolerance to factor VIII in a transgenic mouse expressing human factor VIII cDNA carrying an Arg(593) to Cys substitution、Thromb Haemost 95、341−347;Homanics,G.E.ら(2006)Production and characterization of murine models of classic and intermediate maple syrup urine disease.BMC
Med Genet 7、33;Jamsai,D.ら(2006)A humanized BAC transgenic/knockout mouse model for HbE/beta−thalassemia.Genomics 88(3):309−15;Pan,Q.ら(2006)Different role for mouse and human CD3delta/epsilon heterodimer in preT cell receptor(preTCR)function:human CD3delta/epsilon heterodimer restores the defective preTCR function in CD3gamma− and CD3gammadelta−deficient mice.Mol Immunol 43、1741−1750参照)。しかし、これらの努力は、サイズ制限によって妨げられた;従来のノックアウト技術は、大きなマウス遺伝子を該遺伝子の大きなヒトゲノムカウンターパートで直接置換するのに十分なものではなかった。該マウス遺伝子の同じまさにその遺伝子の場所で(すなわち内因性マウス遺伝子座で)ヒトカウンターパート遺伝子により内因性マウス遺伝子を直接置換する直接相同置換の直接的なアプローチは、技術的な難しさのため、滅多に試みられない。今まで、直接置換に対する努力は手の込んだ厄介な手順を必要とし、それ故、取り扱うことができる遺伝子材料の長さおよび操作することができる精度が限定された。
Ig heavy and light chain YACs. Nat Genet 7, 13−21; Lonberg, N. (2005). Human antibodies from transgenic animals. Nat Biotechnol 23, 1117−1125; Lonberg, N.ら(1994). Antigen−specific human antibodies from mice comprising four distinct genetic
modifications. Nature 368, 856−859; Jakobovits, A.ら(2007). From XenoMouse technology to panitumumab, the first fully human antibody product from transgenic mice. Nat Biotechnol 25, 1134−1143。内因性のマウス免疫グロブリン重鎖およびκ軽鎖遺伝子座は、これらのマウスにおいて、各内因性遺伝子座の小さいが重大な部分の標的欠失、続いて、上に記載したようなランダムに組み込まれた大きな導入遺伝子としての、またはミニ染色体としてのヒト免疫グロブリン遺伝子遺伝子座の導入により不活性化された(Tomizuka,K.ら(2000)Double trans−chromosomic mice: maintenance of two individual human chromosome fragments
containing Ig heavy and kappa loci and expression of fully human antibodies、Proc Natl Acad Sci U S A 97, 722−727)。かかるマウスは、遺伝子工学の重要な前進を象徴した;それらから単離された完全ヒトモノクローナル抗体は、様々なヒト疾患の処置に有望な治療的可能性をもたらした(Gibson,T.B.ら(2006)Randomized phase III trial results of panitumumab、a fully human anti−epidermal growth factor receptor monoclonal antibody,in metastatic colorectal cancer.Clin Colorectal Cancer 6、29−31;Jakobovitsら、2007;Kim,Y.H.ら(2007)Clinical efficacy of zanolimumab(HuMax−CD4):two Phase
II studies in refractory cutaneous T−cell lymphoma、Blood 109(11):4655−62;Lonberg、2005;Maker,A.V.ら(2005)Tumor regression
and autoimmunity in patients treated with cytotoxic T lymphocyte−associated antigen 4 blockade and interleukin 2:a phase I/II study.Ann Surg Oncol 12:1005−1016;McClung,M.R.ら(2006)Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density、N Engl J Med 354、821−831)。しかし、上で論じたように、これらのマウスは、野生型マウスと比較して、損なわれたB細胞発生および免疫不全を示す。かかる問題は、活発な体液性応答を維持するおよびしたがって一部の抗原に対する完全ヒト抗体を産生するマウスの能力を潜在的に制限する。前記不全は、(1)ヒト免疫グロブリン導入遺伝子のランダムな導入に起因する不十分な機能性、ならびに上流および下流制御要素の欠如に起因する結果としての不正確な発現(Garrett,F.E.ら(2005)Chromatin architecture near a potential 3’end of the IgH locus involves modular regulation of histone modifications during B−Cell development and in vivo occupancy at CTCF sites.Mol Cell Biol 25、1511−1525;Manis,J.P.ら(2003)Elucidation of a downstream boundary of the 3’IgH regulatory region.Mol Immunol 39、753−760;Pawlitzky,I.ら(2006).Identification of a
candidate regulatory element within the
5’flanking region of the mouse IgH locus defined by pro−B cell−specific hypersensitivity associated with binding of PU.1, Pax5,and E2A.J Immunol 176、6839−6851);(2)B細胞の正常な成熟、増殖および生存に要求されるシグナル伝達過程を害し得る、ヒト定常ドメインと細胞表面のB細胞受容体シグナル伝達複合体のマウス要素の間の非効率的種間相互作用(Hombach,J.ら(1990)Molecular components of the B−cell antigen receptor complex of the IgM class.Nature,343:760−762);および(3)親和性選択(Rao,S.P.ら(2002).Differential expression of the inhibitory IgG Fc
receptor FcgammaRIIB on germinal center
cells: implications for selection of high−affinity B cells.J Immunol 169、1859−1868)および免疫グロブリン血清濃度(Brambell,F.W.ら(1964).A Theoretical Model of Gamma−Globulin Catabolism.Nature、203:1352−1354;Junghans,R.P.and Anderson,C.L.(1996).The protection receptor for IgG catabolism is the beta2−microglobulin−containing neonatal intestinal transport receptor、 Proc Natl Acad Sci U S A 93、5512−5516;Raoら、2002;Hjelm,F.ら(2006).Antibody−mediated regulation
of the immune response.Scand J Immunol 64、177−184;Nimmerjahn,F. and Ravetch,J.V.(2007).Fc−receptors as regulators of immunity、Adv Immunol 96、179−204)を低減させ得る、可溶性ヒト免疫グロブリンとマウスFc受容体の間の非効率的種間相互作用に起因し得る。これらの不全は、内因性重および軽鎖遺伝子座におけるその天然の場所の中のマウス免疫グロブリン遺伝子座の可変領域のみのin situヒト化によって修正することができる。これは、マウス定常領域の保持に基づきマウス環境で正常な相互作用および選択が可能であろう「逆キメラ」(すなわち、ヒトV:マウスC)抗体を作製するマウスを有効に生じさせる結果となるであろう。さらに、かかる逆キメラ抗体は、治療のために完全ヒト抗体に容易に再構成される。
genome coupled with high−resolution expression analysis.Nat Biotechnol 21、652−659参照)を用いて、ヒトVH、DH、JH、VκおよびJκ遺伝子配列を、ヒト生殖細胞系可変遺伝子座のオーバーラップ断片を担持する13のキメラBACターゲティングベクターの段階的挿入により、マウスES細胞に導入した。
いずれかの機能的ADAM6タンパク質を発現する能力が無い雄マウスは、交配して子孫をもたらす該マウスの能力の重大な欠陥を示す。これらのマウスには、すべてのまたは実質的にすべてのマウス免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントをヒト可変領域遺伝子セグメントで置換することによって機能的ADAM6タンパク質を発現する能力が無い。ADAM6遺伝子座が、DH遺伝子セグメントの上流にあるVH遺伝子セグメント遺伝子座の3’端の近位の、前記内因性マウス免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子遺伝子座の領域内にあるため、このADAM6機能の喪失が生ずる結果となる。すべてのまたは実質的にすべての内因性マウス重鎖可変遺伝子セグメントの、ヒト重鎖可変遺伝子セグメントでの置換に関してホモ接合性であるマウスを交配させるために、それぞれが該置換に関してホモ接合性であり、生産的交配を待つ雄と雌を供給することは、一般に厄介なアプローチである。好結果の同腹子は、比較的まれであり、同腹仔の平均サイズが非常に小さい。その代り、前記置換に関してヘテロ接合性の雄を用いて、前記置換に関してホモ接合性の雌と交配させて、前記置換に対してヘテロ接合性の後代をもたらし、その後、それらからホモ接合型マウスを繁殖させた。前記雄マウスの妊性の喪失についての可能性のある原因は、ホモ接合型雄マウスにおける機能的ADAM6タンパク質の不在であると本発明者らは決定した。
ヒト抗体を作るマウスは、ここしばらくの間に利用可能になった。これらのマウスは、ヒト治療用抗体の開発の重要な前進の代表であるが、その有用性を制限する多数の重大な異常を提示する。例えば、これらのマウスは、損なわれたB細胞発生を提示する。この損なわれた発生は、トランスジェニックマウスと野生型マウスの間の様々な相違に起因し得る。
有用な多重特異性エピトープ結合性タンパク質、例えば二重特異性抗体を作製するこれまでの努力は、共通のパラダイムをしばしば共有する様々な問題によって妨害された:ヘテロダイマー二重特異性ヒト免疫グロブリンを対合させるのに適するフォーマットを、合理的に操作するか、試行錯誤を通して遺伝子操作するための配列のin vitro選択または操作。残念ながら、in vitro操作手法の全てではないにしてもそのほとんどは、個々の分子に適する(あるとしても)主にその場しのぎの修正を提供する。他方、ヒト治療法へと導くことが可能である適当な対合を選択するために複雑な生物体を使用するためのin vivo方法は、実現されていない。
本明細書に記載される組成物および方法は、複数のエピトープに高親和性で結合する結合性タンパク質、例えば二重特異性抗体を作製するために用いることができる。本発明の利点には、その各々が単一の軽鎖と会合する好適に高い結合性の(例えば、親和性成熟した)重鎖免疫グロブリン鎖を選択する能力が含まれる。
4つの異なる抗原に対して形成された親和性成熟抗体からの様々なヒト可変領域は、それらの関連軽鎖、またはヒトVκ1−39Jκ5、ヒトVκ3−20Jκ1もしくはヒトVpreBJλ5から選択される少なくとも1つのヒト軽鎖と共に発現された(実施例10を参照)。抗原の各々に対する抗体について、異なる遺伝子ファミリーからの体細胞変異高親和性重鎖は、再構成されたヒト生殖系列Vκ1−39Jκ5およびVκ3−20Jκ1領域と上手く対合し、重鎖および軽鎖を発現する細胞から分泌された。Vκ1−39Jκ5およびVκ3−20Jκ1について、以下のヒトVH遺伝子ファミリーに由来するVHドメインが有利に発現した:1−2、1−8、1−24、2−5、3−7、3−9、3−11、3−13、3−15、3−20、3−23、3−30、3−33、3−48、4−31、4−39、4−59、5−51および6−1。したがって、Vκ1−39Jκ5およびVκ3−20Jκ1の片方または両方からヒトVLドメインの限られたレパートリーを発現するように遺伝子操作されているマウスは、ヒトVH遺伝子セグメントでマウスVH遺伝子セグメントを置換するように改変されたVH遺伝子座から、体細胞変異ヒトVHドメインの多様な集団を生成する。
マウス免疫グロブリン遺伝子のヒト化
B、CもしくはDライブラリーおよびRPCI−11ライブラリー、Research
Genetics/Invitrogen)を用いてスポットしたフィルターのハイブリダイゼーションとPCRベースの方法によるヒトBACライブラリープール(Caltechライブラリー、Invitrogen)のスクリーニングによるか、またはBAC末端配列データベース(Caltech D libraty、TIGR)の使用によるかの、いずれかによって同定した。
coli、Nat Genet 20、123−128)とおりに行った。殆どの場合、PCR由来ホモロジーボックスのクローン化カセットへのライゲーション、続いてライゲーション産物のゲル単離、そして標的BACを保有するBHRコンピテント細菌へのエレクトロポレーションによって線状断片を生成した。適切な抗生物質ペトリ皿での選択の後、正しく組換えられたBACを、両方の新規接合部にわたってのPCR、続いてパルスフィールドゲルでの制限酵素分析(Schwartz,D.C.and Cantor,C.R.(1984)Separation of yeast chromosome−sized DNAs by pulsed field gradient gel
electrophoresis.Cell 37、67−75)、そしてヒト配列全域にわたって分布するプライマーを使用するPCRによるスポットチェックによって同定した。
Care and Use Committee:IACUC)によって監督され、承認された。
Institute for Medical Research、ニュージャージー州カムデン)によって行われた。FISHは、標的ES細胞を用いて、記載されている(Valenzuelaら、2003)とおりに行った。マウスBAC DNAまたはヒトBAC DNAのいずれかに対応するプローブを、ニック翻訳(Invitrogen)により蛍光標識dUTPヌクレオチドスペクトルオレンジまたはスペクトルグリーン(Vysis)で標識した。
and mechanism for heavy−chain class switch、Proc Natl Acad Sci U S A 77,919−923)を含有する。マウス内でのヒト化重鎖遺伝子座の効率的発現およびクラススイッチ両方を保存するために、マウス重鎖イントロンエンハンサーおよびスイッチドメインを維持するようにヒトVH−DH−JH領域とマウスCH領域の間の接合部(近位接合部)を選択した。合成オリゴヌクレオチドによって駆動される細菌相同組換えを用いるVELOCIGENE(登録商標)遺伝子工学法(上記)の使用により、すべての置換においてこのおよび後続の接合部の正確なヌクレオチド位置が実現可能であった。このようにして、近位接合部を最後のJH遺伝子セグメントから約200bp下流に配置し、遠位接合部を、ヒト遺伝子座の最も5’側のVH遺伝子セグメントの数百上流、かつJ558.55としても公知のマウスVH1−86遺伝子セグメントから約9kb下流に配置した。前記マウスVH1−86(J558.55)遺伝子セグメントは最遠位重鎖可変遺伝子セグメントであり、このセグメントは、C57BL/6マウスでは偽遺伝子であるが、標的129対立遺伝子において不十分なRSS配列であるにもかかわらず潜在的に活性であると報告されている。前記マウス重鎖遺伝子座の遠位端は、報告によれば、遺伝子座発現および/または再構成を調節する制御要素を含有し得る(Pawlitzkyら、2006)。
of homozygous mutant ES cells with a single targeting construct.Mol Cell Biol 12:2391−2395)および遠位hygカセットの運命を追跡することによって同定した。loxP部位が隣接するような手法で改変された4Mb以下のサイズのマウスセグメントは、薬剤選択不在の場合でさえ、高効率(約11%以下)でのCREリコンビナーゼの一過的発現によりES細胞において首尾よく欠失した(Zheng,B.ら(2000)Engineering mouse chromosomes with Cre−loxP: range, efficiency, and somatic applications.Mol Cell Biol 20:648−655)。同様の手法で、本発明者らは、一過的CRE発現後に8%のES細胞クローンにおいて3Mb欠失を実現した(工程C、図2A、表3)。欠失マウス配列のいずれかの末端におけるプローブ、ならびにneoおよびhygの喪失、および唯一残存するloxP部位を含有する欠失点にわたるPCR産物の出現を用いるLONAアッセイによって欠失にスコアを付けた。さらに、蛍光in situハイブリダイゼーションによって欠失を確認した(データを示さない)。
複数のヒト化免疫グロブリン対立遺伝子の組み合わせによる完全ヒト化マウスの産生
ヒト化免疫グロブリン遺伝子を有するマウスにおけるリンパ球集団
ヒト化免疫グロブリンマウスにおける可変遺伝子レパートリー
System(Invitrogen)を使用して精製生成物をクローニングし、エレクトロポレーションによりDH10β大腸菌(E.coli)細胞に形質転換した。各形質転換反応から個々のクローンを選択し、2mLのLBブロス培養液(LB broth
culture)中で抗生物質選択しながら一晩37℃で成長させた。キットベースアプローチ(Qiagen)により細菌培養物からプラスミドDNAを精製した。
that influence formation of B cell repertoire、Immunol Res 21:195−202)。ナイーブレパートリーと免疫レパートリーの両方から単離された、様々なVELOCIMMUNE(登録商標)ヒト化マウスからの免疫グロブリン配列の幾つかの他のセットの分析は、これらの遺伝子セグメントの使用量を、より低い頻度においてではあるが示した(データを示さない)。集合体遺伝子使用量データは、VELOCIMMUNE(登録商標)ヒト化マウスが含有するすべての機能的ヒトVH、DH、JH、VκおよびJκ遺伝子セグメントが、様々なナイーブおよび免疫レパートリーにおいて観察されることを示した(データを示さない)。ヒトVH7−81遺伝子セグメントは、ヒト重鎖遺伝子座配列の分析で同定されている(Matsuda,F.ら(1998)The complete nucleotide sequence of the human immunoglobulin heavy chain variable region locus、J Exp Med 188:2151−2162)が、全VELOCIMMUNE(登録商標)3ヒト化マウスゲノムの再配列決定により確認したところ、VELOCIMMUNE(登録商標)ヒト化マウスには存在しない。
リンパ系構造および血清アイソタイプの分析
ヒト化免疫グロブリンマウスにおける免疫および抗体産生
異なるバージョンのVELOCIMMUNE(登録商標)ヒト化マウスを抗原で免疫して、外来抗原攻撃に対する体液性応答を調査した。
マウスADAM6ターゲティングベクターの構築
VELOCIGENE(登録商標)遺伝子工学技術(上記)を用いて、マウスADAM6aおよびADAM6b遺伝子のヒト化重鎖遺伝子座への挿入のためのターゲティングベクターを構築して、Dr.Fred Alt(Havard University)から入手した細菌人工染色体(BAC)929d24を改変した。マウスADAM6aおよびADAM6b遺伝子を含有するゲノム断片と、ヒト化重鎖遺伝子座のヒトVH1−2遺伝子セグメントとヒトVH6−1遺伝子セグメントの間にあるヒトADAM6偽遺伝子(hADAM6Ψ)の標的欠失のためのハイグロマイシンカセットとを含有するように、929d24 BAC DNAを操作して作製した(図12)。
AAGAAGCGGG CATCTGCTGA CATGAGGGCC GAAGTCAGGC TCCAGGCAGC GGGAGCTCCA CCGCGGTGGC GCCATTTCAT TACCTCTTTC TCCGCACCCG ACATAGATAAAGCTT)ATCCCCCACC AAGCAAATCC CCCTACCTGG GGCCGAGCTT CCCGTATGTG GGAAAATGAA TCCCTGAGGT CGATTGCTGC ATGCAATGAA ATTCAACTAG(配列番号5)。
ADAM6レスキューマウスの特徴づけ
フローサイトメトリー。
ADAM6レスキューマウスにおけるヒト重鎖可変遺伝子使用法
選択されたヒト軽鎖可変領域と会合するヒト重鎖可変領域の同定
再構成されたヒト生殖系列軽鎖遺伝子座の生成
DNAを用いた。
単一の再構成されたヒト軽鎖を発現するマウスの生成
単一の再構成されたヒト生殖系列軽鎖を発現するマウスの繁殖
ヒト重鎖および再構成されたヒト生殖系列軽鎖領域を発現するマウスからの抗体の生成
抗原特異的共通軽鎖抗体での重鎖遺伝子セグメントの使用
LuminexTMアッセイによる抗原特異的共通軽鎖抗体のブロック能力の判定
ビーズベースのアッセイで、抗原Eに対する98個のヒト共通軽鎖抗体を、抗原Eへの抗原Eの天然のリガンド(リガンドY)の結合をブロックするそれらの能力について試験した。
ELISAによる抗原特異的共通軽鎖抗体のブロック能力の判定
抗原特異的共通軽鎖抗体についてのBIACORETM親和性判定
LuminexTMアッセイによる抗原特異的共通軽鎖抗体の結合特異性の判定
選択された抗抗原E共通軽鎖抗体を、抗原EのECDおよび抗原E ECDバリアントに結合するそれらの能力について試験した(例えば、そのアミノ酸残基の約10%がヒトタンパク質と異なる、カニクイザルオルソログ(Mf抗原E);ECDのC末端から最後の10アミノ酸を欠く抗原Eの欠失変異体(抗原E−ΔCT);ならびにリガンドYとの相互作用が疑われる位置にアラニン置換を含む2つの変異体(抗原E−Ala1および抗原E−Ala2))。抗原Eタンパク質はCHO細胞で生成され、各々はmyc−myc−His C末端タグを含んでいた。
(項目1) マウスであって、該マウスの生殖系列において:
(a)重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される少なくとも1つの再構成されていないヒトV、少なくとも1つの再構成されていないヒトD、および少なくとも1つの再構成されていないヒトJセグメントを含むヒト化免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座;
(b)軽鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列を含むヒト化免疫グロブリン軽鎖可変遺伝子座;および
(c)マウスADAM6タンパク質をコードする異所性核酸配列またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片
を含むマウス。
(項目2) 前記マウスADAM6タンパク質をコードする核酸配列またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片が前記免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座以外の遺伝子座に存在する、項目1に記載のマウス。
(項目3) 前記重鎖定常領域遺伝子がマウス遺伝子である、項目1に記載のマウス。
(項目4) 前記軽鎖定常領域遺伝子がマウス遺伝子である、項目1に記載のマウス。
(項目5) ヒト化重鎖免疫グロブリン可変遺伝子座およびヒト化軽鎖免疫グロブリン可変遺伝子座を含むマウスであって、該マウスが単一の軽鎖を発現し、該マウスが雄マウスにおいて機能するADAM6遺伝子をコードする異所性核酸配列を含む、マウス。
(項目6) 前記ヒト化重鎖免疫グロブリン遺伝子座が内因性マウス重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結されている、項目5に記載のマウス。
(項目7) 前記単一の軽鎖が、軽鎖定常遺伝子に作動可能に連結される1つ以下の軽鎖V遺伝子セグメントおよび軽鎖J遺伝子セグメントをコードする免疫グロブリン軽鎖可変遺伝子遺伝子座からコードされる、項目5に記載のマウス。
(項目8) 前記単一の軽鎖が、前記マウスの前記生殖系列における免疫グロブリン軽鎖可変遺伝子遺伝子座に由来し、該遺伝子座が軽鎖定常遺伝子に作動可能に連結される、該生殖系列中の1つ以下の再構成された軽鎖V/J遺伝子セグメントをコードする、項目5に記載のマウス。
(項目9) 前記異所性核酸配列が雄マウスにおいて機能するマウスADAM6タンパク質をコードするか、マウスADAM6タンパク質の断片をコードする、項目5に記載のマウス。
(項目10) 前記異所性核酸配列が内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座内ではない位置に存在する、項目5に記載のマウス。
(項目11) 遺伝子改変マウスであって、複数の異なるIgG重鎖を発現し、該複数の異なるIgG重鎖の各々がヒト可変ドメインを含み、前記複数の異なるIgG重鎖の各々が単一のヒト免疫グロブリンV遺伝子セグメントに由来するヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインをコードする軽鎖配列と会合しており、該マウスが雄マウスにおいて機能するADAM6タンパク質をコードする異所性核酸配列を含む、遺伝子改変マウス。
(項目12) 前記マウスが、雄マウスにおいて機能するADAM6タンパク質またはその断片を発現し、該ADAM6タンパク質またはその断片が前記異所性核酸配列から発現される、項目11に記載のマウス。
(項目13) マウス細胞であって、以下:
重鎖定常遺伝子に作動可能に連結されるヒト化重鎖免疫グロブリン可変遺伝子遺伝子座;
軽鎖定常遺伝子に作動可能に連結される1つ以下または2つ以下の軽鎖V遺伝子セグメントを含むヒト化軽鎖免疫グロブリン遺伝子座;および
ADAM6タンパク質またはその断片をコードする異所性核酸配列であって、該ADAM6タンパク質またはその断片が雄マウスにおいて機能する、異所性核酸配列
を含む、マウス細胞。
(項目14) 前記異所性核酸配列がマウスADAM6タンパク質をコードする、項目13に記載のマウス細胞。
(項目15) 前記重鎖定常遺伝子が非ヒト重鎖定常遺伝子である、項目13に記載のマウス。
(項目16) 前記軽鎖定常遺伝子が非ヒト軽鎖定常遺伝子である、項目13に記載のマウス。
(項目17) 前記1つ以下または2つ以下(no more that two)の軽鎖V遺伝子セグメントが再構成されたV/J遺伝子セグメントに存在する、項目13に記載のマウス。
(項目18) ヒト重鎖V遺伝子セグメントに由来する免疫グロブリン重鎖可変ドメインを含むキメラ免疫グロブリン重鎖;ならびに
(a)再構成されたヒトVκ1−39/J配列、
(b)再構成されたヒトVκ3−20/J配列、または
(c)その組み合わせ;
に由来する軽鎖を発現するマウスB細胞であって、
該重鎖可変ドメインが定常領域と融合されており、該軽鎖可変ドメインが定常領域と融合されており、該B細胞が異所性ADAM6核酸配列を含む、マウスB細胞。
(項目19) 前記重鎖可変ドメインと融合される前記定常ドメインがマウス定常領域を含む、項目18に記載のマウスB細胞。
(項目20) 前記軽鎖可変ドメインと融合される前記定常領域がマウス定常領域およびヒト定常領域から選択される、項目18に記載のマウスB細胞。
Claims (27)
- ヒト重鎖可変ドメインまたはヒト軽鎖可変ドメインを生成する方法であって、以下:
(a)遺伝子改変されたマウスを目的の抗原で免疫する工程であって、前記マウスが:
(i)以下の(A)、(B)および(C)を含む生殖系列ゲノムを有し;
(A)少なくとも1つの再構成されていないヒトVH遺伝子セグメント、少なくとも1つの再構成されていないヒトDH遺伝子セグメント、および少なくとも1つの再構成されていないヒトJH遺伝子セグメントの挿入であって、前記少なくとも1つの再構成されていないヒトVH遺伝子セグメント、少なくとも1つの再構成されていないヒトDH遺伝子セグメント、および少なくとも1つの再構成されていないヒトJH遺伝子セグメントが、マウス重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結され、前記挿入が内因性ADAM6タンパク質の機能を破壊し、そして、前記内因性ADAM6機能の破壊が、雄マウスの妊性の低減を伴う、挿入;
(B)1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列であって、前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が、軽鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される、再構成されたヒト軽鎖V/J配列;および
(C)機能的なマウスADAM6タンパク質をコードするヌクレオチド配列であって、前記ヌクレオチド配列が、前記マウスの前記生殖系列ゲノム内に組み込まれ、そして、前記機能的なマウスADAM6タンパク質が前記遺伝子改変されたマウスにおいて発現される、ヌクレオチド配列;
(ii)前記抗原で免疫した際に抗体を生成し、前記抗体がそれぞれ、マウス重鎖定常ドメインに作動可能に連結されたヒト重鎖可変ドメインと軽鎖定常ドメインに作動可能に連結されたヒト軽鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、前記マウスの前記生殖系列ゲノム内の再構成されたヒト軽鎖V/J配列またはその体細胞超変異バリアントから発現され;かつ
(iii)妊性である、工程;ならびに、
(b)前記遺伝子改変されたマウスに前記抗原への免疫応答を開始させる工程;
(c)前記抗原に特異的に結合する抗体を発現する前記遺伝子改変されたマウスからB細胞を単離する工程;ならびに、
(d)前記抗原に特異的に結合し、そして、前記遺伝子改変されたマウスによって生成された抗体のヒト重鎖可変ドメインまたはヒト軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列を同定する工程;ならびに
(e)前記同定されたヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインを含むポリペプチドを生成する工程
を包含する、方法。 - 前記ヒト重鎖可変ドメインまたはヒト軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列を同定する工程が、前記ヒト重鎖可変ドメインをコードする配列を有する核酸を同定する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのヒトVH遺伝子セグメントが、VH1−2、VH1−8、VH1−24、VH1−69、VH2−5、VH3−7、VH3−9、VH3−11、VH3−13、VH3−15、VH3−20、VH3−23、VH3−30、VH3−33、VH3−43、VH3−48、VH4−31、VH4−39、VH4−59、VH5−51、VH6−1、またはこれらの組み合わせである、請求項1に記載の方法。
- 前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が、内因性マウス軽鎖遺伝子座における内因性マウス軽鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される、請求項1に記載の方法。
- 前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が、再構成されたヒトVκ/Jκ配列である、請求項1に記載の方法。
- 前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が:
(a)再構成されたヒトVκ1−39/Jκ配列である、および/または
(b)再構成されたヒトVκ3−20/Jκ配列である、
請求項1に記載の方法。 - 前記再構成されたヒトVκ1−39/Jκ配列が、再構成されたヒトVκ1−39/Jκ5配列である、請求項6に記載の方法。
- 前記再構成されたヒトVκ3−20/Jκ配列が、再構成されたヒトVκ3−20/Jκ1配列である、請求項6に記載の方法。
- 前記機能的なマウスADAM6タンパク質をコードするヌクレオチド配列が:
(a)前記内因性マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座と同じ染色体上に存在する;および/または
(b)異所性の位置に存在する、
請求項1に記載の方法。 - 前記機能的なマウスADAM6タンパク質が、マウスADAM6aタンパク質、または、マウスADAM6bタンパク質、または、マウスADAM6aタンパク質およびマウスADAM6bタンパク質の両方である、請求項1に記載の方法。
- 前記機能的なマウスADAM6タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、前記少なくとも1つの再構成されていないヒトVH遺伝子セグメント、少なくとも1つの再構成されていないヒトDH遺伝子セグメント、および/または少なくとも1つの再構成されていないヒトJH遺伝子セグメントと並置または連続している、請求項1に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたマウスが、再構成してマウスλ軽鎖可変領域をコードする遺伝子を形成することが可能な内因性マウスλ軽鎖可変領域遺伝子座を欠く、請求項1に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたマウスが、再構成してマウスκ軽鎖可変領域をコードする遺伝子を形成することが可能な内因性マウスκ軽鎖可変領域遺伝子座を欠く、請求項1に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたマウスが、その生殖系列ゲノム内に、1つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列を含む、請求項1に記載の方法。
- ヒト重鎖可変ドメインまたはヒト軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列を決定する方法であって、以下:
(a)遺伝子改変されたマウスを目的の抗原で免疫する工程であって、前記マウスが:
(i)以下の(A)、(B)および(C)を含む生殖系列ゲノムを有し;
(A)少なくとも1つの再構成されていないヒトVH遺伝子セグメント、少なくとも1つの再構成されていないヒトDH遺伝子セグメント、および少なくとも1つの再構成されていないヒトJH遺伝子セグメントの挿入であって、前記少なくとも1つの再構成されていないヒトVH遺伝子セグメント、少なくとも1つの再構成されていないヒトDH遺伝子セグメント、および少なくとも1つの再構成されていないヒトJH遺伝子セグメントが、マウス重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結され、前記挿入が内因性ADAM6タンパク質の機能を破壊し、そして、前記内因性ADAM6機能の破壊が、雄マウスの妊性の低減を伴う、挿入;
(B)1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列であって、前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が、軽鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される、再構成されたヒト軽鎖V/J配列;および
(C)機能的なマウスADAM6タンパク質をコードするヌクレオチド配列であって、前記ヌクレオチド配列が、前記マウスの前記生殖系列ゲノム内に組み込まれ、前記機能的なマウスADAM6タンパク質が前記遺伝子改変されたマウスにおいて発現される、ヌクレオチド配列;
(ii)前記抗原で免疫した際に抗体を生成し、前記抗体がそれぞれ、マウス重鎖定常ドメインに作動可能に連結されたヒト重鎖可変ドメインと軽鎖定常ドメインに作動可能に連結されたヒト軽鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、前記マウスの前記生殖系列ゲノム内の再構成されたヒト軽鎖V/J配列またはその体細胞超変異バリアントから発現され;かつ
(iii)妊性である、工程;
(b)前記遺伝子改変されたマウスに前記抗原への免疫応答を開始させる工程;
(c)前記抗原に特異的に結合する抗体を発現する前記遺伝子改変されたマウスからB細胞を単離する工程;ならびに、
(d)前記抗原に特異的に結合し、そして、前記遺伝子改変されたマウスによって生成された抗体のヒト重鎖可変ドメインまたはヒト軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列を決定する工程
を包含する、方法。 - 前記少なくとも1つのヒトVH遺伝子セグメントが、VH1−2、VH1−8、VH1−24、VH1−69、VH2−5、VH3−7、VH3−9、VH3−11、VH3−13、VH3−15、VH3−20、VH3−23、VH3−30、VH3−33、VH3−43、VH3−48、VH4−31、VH4−39、VH4−59、VH5−51、VH6−1、またはその組み合わせである、請求項15に記載の方法。
- 前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が、内因性マウス軽鎖遺伝子座において内因性マウス軽鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される、請求項15に記載の方法。
- 前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が、再構成されたヒトVκ/Jκ配列である、請求項15に記載の方法。
- 前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が:
(a)再構成されたヒトVκ1−39/Jκ配列である、および/または
(b)再構成されたヒトVκ3−20/Jκ配列である、
請求項15に記載の方法。 - 前記再構成されたヒトVκ1−39/Jκ配列が、再構成されたヒトVκ1−39/Jκ5配列である、請求項19に記載の方法。
- 前記再構成されたヒトVκ3−20/Jκ配列が、再構成されたヒトVκ3−20/Jκ1配列である、請求項19に記載の方法。
- 前記機能的なマウスADAM6タンパク質をコードするヌクレオチド配列が:
(a)前記内因性マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座と同じ染色体上に存在する;および/または
(b)異所性の位置に存在する、
請求項15に記載の方法。 - 前記機能的なマウスADAM6タンパク質が、マウスADAM6aタンパク質、または、マウスADAM6bタンパク質、または、マウスADAM6aタンパク質およびマウスADAM6bタンパク質の両方である、請求項15に記載の方法。
- 前記機能的なマウスADAM6タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、前記少なくとも1つの再構成されていないヒトVH遺伝子セグメント、少なくとも1つの再構成されていないヒトDH遺伝子セグメント、および/または少なくとも1つの再構成されていないヒトJH遺伝子セグメントと並置または連続している、請求項15に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたマウスが、再構成してマウスλ軽鎖可変領域をコードする遺伝子を形成することが可能な内因性マウスλ軽鎖可変領域遺伝子座を欠く、請求項15に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたマウスが、再構成してマウスκ軽鎖可変領域をコードする遺伝子を形成することが可能な内因性マウスκ軽鎖可変領域遺伝子座を欠く、請求項15に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたマウスが、その生殖系列ゲノム内に、1つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列を含む、請求項15に記載の方法。
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US20180295821A1 (en) * | 2011-12-02 | 2018-10-18 | Kymab Limited | Transgenic Animals |
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US10994021B1 (en) * | 2020-04-11 | 2021-05-04 | Bliss Biopharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd. | Tetravalent antibody-drug conjugates and use thereof |
JP2023541216A (ja) * | 2020-06-25 | 2023-09-29 | ヒューマブ カンパニー リミテッド | ヘテロ接合型トランスジェニック動物 |
CA3187680A1 (en) | 2020-09-11 | 2022-03-17 | Yashu Liu | Identification and production of antigen-specific antibodies |
CN116848254A (zh) | 2020-12-16 | 2023-10-03 | 瑞泽恩制药公司 | 表达人源化Fcα受体的小鼠 |
AU2022261074A1 (en) | 2021-04-20 | 2023-09-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Human antibodies to artemin and methods of use thereof |
WO2024015816A1 (en) | 2022-07-12 | 2024-01-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies to ciliary neurotrophic factor receptor (cntfr) and methods of use thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060015957A1 (en) * | 1991-08-28 | 2006-01-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing chimeric antibodies |
WO2009157771A2 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Merus B.V. | Antibody producing non-human mammals |
Family Cites Families (188)
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GB8626412D0 (en) | 1986-11-05 | 1986-12-03 | Clark M R | Antibodies |
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GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
WO1991000906A1 (en) | 1989-07-12 | 1991-01-24 | Genetics Institute, Inc. | Chimeric and transgenic animals capable of producing human antibodies |
US5574205A (en) | 1989-07-25 | 1996-11-12 | Cell Genesys | Homologous recombination for universal donor cells and chimeric mammalian hosts |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
DE69027683T2 (de) | 1989-12-01 | 1997-02-13 | Pharming Bv | Herstellung rekombinanter polypeptide durch rinder und transgene methoden |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6657103B1 (en) | 1990-01-12 | 2003-12-02 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6713610B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-03-30 | Raju Kucherlapati | Human antibodies derived from immunized xenomice |
JP3068180B2 (ja) | 1990-01-12 | 2000-07-24 | アブジェニックス インコーポレイテッド | 異種抗体の生成 |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
ATE158021T1 (de) | 1990-08-29 | 1997-09-15 | Genpharm Int | Produktion und nützung nicht-menschliche transgentiere zur produktion heterologe antikörper |
US6255458B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US7084260B1 (en) | 1996-10-10 | 2006-08-01 | Genpharm International, Inc. | High affinity human antibodies and human antibodies against human antigens |
US7067284B1 (en) | 1992-01-27 | 2006-06-27 | The Scripps Research Institute | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
US5667988A (en) | 1992-01-27 | 1997-09-16 | The Scripps Research Institute | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
ES2301158T3 (es) | 1992-07-24 | 2008-06-16 | Amgen Fremont Inc. | Produccion de anticuerpos xenogenicos. |
CA2140280A1 (en) | 1992-08-17 | 1994-03-03 | Avi J. Ashkenazi | Bispecific immunoadhesins |
WO1994012215A1 (en) | 1992-12-01 | 1994-06-09 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized antibodies reactive with l-selectin |
GB9308271D0 (en) | 1993-04-21 | 1993-06-02 | Univ Edinburgh | Method of isolating and/or enriching and/or selectively propagating pluripotential animal cells and animals for use in said method |
US5877396A (en) | 1993-04-23 | 1999-03-02 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Mice mutant for functional Fc receptors and method of treating autoimmune diseases |
AU6819494A (en) | 1993-04-26 | 1994-11-21 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5693506A (en) | 1993-11-16 | 1997-12-02 | The Regents Of The University Of California | Process for protein production in plants |
US5827690A (en) | 1993-12-20 | 1998-10-27 | Genzyme Transgenics Corporatiion | Transgenic production of antibodies in milk |
ATE213771T1 (de) | 1993-12-23 | 2002-03-15 | Infigen Inc | Embryonale stammzellen von huftieren als kerndonatoren und kerntransfertechniken zur herstellung chimärer und transgener tiere |
GB9401380D0 (en) | 1994-01-25 | 1994-03-23 | Pharmaceutical Proteins Ltd | Embryonic cell isolation |
ATE300610T1 (de) | 1994-01-31 | 2005-08-15 | Univ Boston | Bibliotheken aus polyklonalen antikörpern |
US7119248B1 (en) | 1994-04-12 | 2006-10-10 | Miltenyi Biotec Gmbh | Antibodies against epitopes with homology to self antigens, methods of preparation and applications thereof |
US6080560A (en) | 1994-07-25 | 2000-06-27 | Monsanto Company | Method for producing antibodies in plant cells |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
CA2246333A1 (en) | 1996-03-05 | 1997-09-12 | The Scripps Research Institute | Recombinant constructs encoding t cell receptors specific for human hla-restricted tumor antigens |
ATE218143T1 (de) | 1996-09-03 | 2002-06-15 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verwendung bi-und trispezifischer antikörper zur induktion einer tumorimmunität |
KR20080059467A (ko) | 1996-12-03 | 2008-06-27 | 아브게닉스, 인크. | 복수의 vh 및 vk 부위를 함유하는 사람 면역글로불린유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된항체 |
WO1998039416A1 (en) | 1997-03-06 | 1998-09-11 | Infigen, Inc. | Method of cloning animals |
CN1203922A (zh) | 1997-03-21 | 1999-01-06 | 三共株式会社 | 人源化抗人fas抗体 |
US7227002B1 (en) | 1997-04-14 | 2007-06-05 | Micromet Ag | Human antibodies that bind human 17-A1/EpCAM tumor antigen |
US20020062010A1 (en) * | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
JP4213224B2 (ja) | 1997-05-02 | 2009-01-21 | ジェネンテック,インコーポレーテッド | ヘテロマルチマー及び共通成分を有する多重特異性抗体の製造方法 |
US6774279B2 (en) | 1997-05-30 | 2004-08-10 | Carnegie Institution Of Washington | Use of FLP recombinase in mice |
RU2221809C2 (ru) | 1997-10-03 | 2004-01-20 | Тугаи Сейяку Кабусики Кайся | Способ получения природного гуманизированного антитела |
PT1034262E (pt) | 1997-11-18 | 2005-10-31 | Pioneer Hi Bred Int | Composicoes e metodos para a modificacao genetica de plantas |
GB9823930D0 (en) | 1998-11-03 | 1998-12-30 | Babraham Inst | Murine expression of human ig\ locus |
US6914128B1 (en) | 1999-03-25 | 2005-07-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing |
RU10506U1 (ru) | 1999-04-08 | 1999-08-16 | Кривулин Виталий Николаевич | Ручной культиватор |
SI1161548T2 (sl) | 1999-04-15 | 2010-02-26 | Crucell Holland Bv | Priprava rekombinantnega proteina v humani celici z uporabo sekvenc, ki kodirajo adenovirusni E1 protein |
WO2000073323A2 (en) | 1999-05-27 | 2000-12-07 | Human Genome Sciences, Inc. | Adam polynucleotides and polypeptides |
GB0001448D0 (en) | 2000-01-21 | 2000-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2001245358A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Auburn University | Production of antibodies in transgenic plastids |
RU2262511C2 (ru) | 2000-05-18 | 2005-10-20 | Джапан Тобакко, Инк. | Человеческое моноклональное антитело против ailim, костимулирующей молекулы передачи сигнала, и его фармацевтическое применение |
JP2004511430A (ja) | 2000-05-24 | 2004-04-15 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | 二重特異性免疫グロブリン様抗原結合蛋白および製造方法 |
EP1309709A2 (en) | 2000-07-21 | 2003-05-14 | The United States of America, represented by The Secretary of Agriculture | Methods for the replacement, translocation and stacking of dna in eukaryotic genomes |
AU2001284703B2 (en) | 2000-08-03 | 2007-03-22 | Therapeutic Human Polyclonals Inc. | Production of humanized antibodies in transgenic animals |
EP1184458A1 (en) | 2000-08-28 | 2002-03-06 | U-BISys B.V. | Differentially expressed CD46 epitopes, proteinaceous molecules capable of binding thereto, and uses thereof |
US20020119148A1 (en) | 2000-09-01 | 2002-08-29 | Gerritsen Mary E. | ErbB4 antagonists |
US6596541B2 (en) * | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US7105348B2 (en) | 2000-10-31 | 2006-09-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US6586251B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
WO2002040685A2 (en) | 2000-11-16 | 2002-05-23 | Cornell Research Foundation, Inc. | Vectors for conditional gene inactivation |
TWI255272B (en) | 2000-12-06 | 2006-05-21 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
DE10064750A1 (de) | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,6-Hexandiolen |
ME00502B (me) | 2001-01-05 | 2011-10-10 | Amgen Fremont Inc | Antitjela za insulinu sličan receptor faktora i rasta |
US6961875B2 (en) | 2001-03-22 | 2005-11-01 | International Business Machines Corporation | Method and apparatus for capturing event traces for debug and analysis |
GB0110029D0 (en) | 2001-04-24 | 2001-06-13 | Grosveld Frank | Transgenic animal |
US7034134B2 (en) | 2001-04-26 | 2006-04-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotide encoding a novel metalloprotease highly expressed in the testis, MMP-29 |
US7074611B2 (en) | 2001-04-27 | 2006-07-11 | Gie-Cerbn, Centre Europeen De Recherche En Biologie Et En Medecine (Gie) | Method for the stable inversion of DNA sequence by site-specific recombination and DNA vectors and transgenic cells thereof |
AU2002309063B8 (en) | 2001-05-11 | 2008-04-24 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Artificial human chromosome containing human antibody lambda light chain gene |
ATE477280T1 (de) | 2001-06-28 | 2010-08-15 | Domantis Ltd | Doppelspezifischer ligand und dessen verwendung |
CN1671416B (zh) | 2001-07-12 | 2013-01-02 | 杰斐逊·富特 | 超人源化抗体 |
US20030138440A1 (en) | 2001-07-19 | 2003-07-24 | Fang Fang | Multimeric proteins and methods of making and using same |
EP1652920B1 (de) | 2001-10-01 | 2010-08-04 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Verfahren zur Herstellung von Protein-Bibliotheken und zur Selektion von Proteinen daraus |
US20030108925A1 (en) | 2001-10-05 | 2003-06-12 | U.S. Epa | Genetic testing for male factor infertility |
US20060199204A1 (en) | 2001-10-05 | 2006-09-07 | U.S. Epa | Genetic testing for male factor infertility |
CA2847885C (en) | 2001-11-30 | 2022-03-22 | Amgen Fremont Inc. | Transgenic animals bearing human ig.lambda. light chain genes |
GB0130267D0 (en) | 2001-12-19 | 2002-02-06 | Neutec Pharma Plc | Focussed antibody technology |
US20050095712A1 (en) | 2002-01-17 | 2005-05-05 | Alberto Martin | Mutations caused by activation-induced cytidine deaminase |
US20040052773A1 (en) | 2002-01-18 | 2004-03-18 | Inovio As | Production of multi-chain protein from muscle |
JP4518941B2 (ja) | 2002-04-26 | 2010-08-04 | 中外製薬株式会社 | アゴニスト抗体のスクリーニング方法 |
AU2003243190A1 (en) | 2002-05-03 | 2003-11-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of inducing formation of functional and organized lymphatic vessels |
EP2301968A3 (en) | 2002-06-14 | 2011-06-29 | Immunomedics, Inc. | Humanized monoclonal antibody HPAM4 |
CN101962408A (zh) | 2002-07-12 | 2011-02-02 | 杰斐逊·富特 | 超人源化抗体 |
SI1523496T1 (sl) * | 2002-07-18 | 2011-11-30 | Merus B V | Rekombinantno proizvajanje zmesi protiteles |
AR042145A1 (es) | 2002-11-27 | 2005-06-08 | Dow Agrociences Llc | Produccion de inmunoglobulinas en plantas con una fucocilacion reducida |
GB0228210D0 (en) | 2002-12-03 | 2003-01-08 | Babraham Inst | Single chain antibodies |
GB0230201D0 (en) | 2002-12-27 | 2003-02-05 | Domantis Ltd | Retargeting |
GB0230203D0 (en) | 2002-12-27 | 2003-02-05 | Domantis Ltd | Fc fusion |
EP1439234A1 (en) | 2003-01-08 | 2004-07-21 | ARTEMIS Pharmaceuticals GmbH | Targeted transgenesis using the rosa26 locus |
WO2004065611A1 (ja) | 2003-01-21 | 2004-08-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 抗体の軽鎖スクリーニング方法 |
EP2559759A1 (en) | 2003-01-28 | 2013-02-20 | Cellectis | Custom-made meganuclease and use thereof |
JP2006520610A (ja) | 2003-03-04 | 2006-09-14 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ハイブリッド不変領域を産生するのに用いるベクター |
WO2004106375A1 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Merus Biopharmaceuticals B.V. I.O. | Fab library for the preparation of anti vegf and anti rabies virus fabs |
US20100069614A1 (en) * | 2008-06-27 | 2010-03-18 | Merus B.V. | Antibody producing non-human mammals |
US7205148B2 (en) | 2003-06-11 | 2007-04-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Genome mutation by intron insertion into an embryonic stem cell genome |
ES2473596T3 (es) | 2003-07-15 | 2014-07-07 | Therapeutic Human Polyclonals, Inc. | Loci de inmunoglobulina humanizada |
US20050153392A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-07-14 | Roland Buelow | Transgenesis with humanized immunoglobulin loci |
RU2251699C1 (ru) | 2003-09-25 | 2005-05-10 | Киселев Всеволод Иванович | Способ ранней и доклинической диагностики цервикального рака |
WO2005038001A2 (en) | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Therapeutic Human Polyclonals, Inc. | Improved transgenesis by sperm-mediated gene transfer |
AU2005206536B2 (en) | 2004-01-16 | 2010-09-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fusion polypeptides capable of activating receptors |
JP4890269B2 (ja) | 2004-02-12 | 2012-03-07 | ウォルター アンド エリザ ホール インスティテュート オブ メディカル リサーチ | Blimp1およびレポーター分子を共発現する改変細胞およびその使用方法 |
CN1560081A (zh) | 2004-02-17 | 2005-01-05 | 大连帝恩生物工程有限公司 | 用能产生人IgGl重链-κ轻链小鼠作为制备人源化单克隆抗体和应用 |
US7625549B2 (en) | 2004-03-19 | 2009-12-01 | Amgen Fremont Inc. | Determining the risk of human anti-human antibodies in transgenic mice |
AU2005295269B2 (en) | 2004-10-19 | 2010-05-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method for generating an animal homozygous for a genetic modification |
US20060117398A1 (en) | 2004-10-22 | 2006-06-01 | Roland Buelow | Suppression of endogenous immunoglobulin expression |
JP2008520552A (ja) * | 2004-10-22 | 2008-06-19 | メディミューン,インコーポレーテッド | Hmgb1に対する高親和性の抗体およびその使用法 |
EP1815001B8 (en) | 2004-11-26 | 2011-03-23 | Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) | Gene trap cassettes for random and targeted conditional gene inactivation |
EP1662005A1 (en) | 2004-11-26 | 2006-05-31 | FrankGen Biotechnologie AG | Enhancer-containing gene trap vectors for random and targeted gene trapping |
US20110041370A1 (en) | 2005-04-21 | 2011-02-24 | Saint Andre M | Face sheet, identification band, and related methods |
US20080196112A1 (en) | 2005-04-29 | 2008-08-14 | Innate Pharma, S.A. | Transgenic Animals and Methods of Making Recombinant Antibodies |
MX2007014139A (es) | 2005-05-14 | 2008-10-09 | Univ Fudan | Piggybac como una herramienta para manipulacion genetica y analisis en vertebrados. |
CA2609142C (en) | 2005-05-27 | 2016-02-09 | Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor | Therapeutic gene vectors comprising mirna target sequences |
DE602005011421D1 (de) | 2005-06-30 | 2009-01-15 | Borealis Tech Oy | Überzug-Schicht für Energie- oder Kommunikationskabel |
FR2888850B1 (fr) | 2005-07-22 | 2013-01-11 | Pf Medicament | Nouveaux anticorps anti-igf-ir et leurs applications |
EP1966241A2 (en) | 2005-12-05 | 2008-09-10 | Symphogen A/S | Anti-orthopoxvirus recombinant polyclonal antibody |
AU2007219159B8 (en) | 2006-01-25 | 2012-06-28 | Roger Kingdon Craig | Generation of heavy-chain only antibodies in transgenic animals |
GB2434578A (en) | 2006-01-26 | 2007-08-01 | Univ Basel | Transgenic animals |
US7462759B2 (en) | 2006-02-03 | 2008-12-09 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Brittle stalk 2 gene family and related methods and uses |
GB0615327D0 (en) | 2006-03-30 | 2006-09-13 | Univ Edinburgh | Culture medium containing kinase inhibitors and uses thereof |
EP2003960B1 (en) | 2006-03-31 | 2015-06-10 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Transgenic animals expressing chimeric antibodies for use in preparing human antibodies |
ATE537190T1 (de) | 2006-06-02 | 2011-12-15 | Regeneron Pharma | Hochaffine antikörper gegen den humanen il-6- rezeptor |
US20090217397A1 (en) | 2006-06-12 | 2009-08-27 | Patrick Stern | Cre-lox based gene knockdown constructs and methods of use thereof |
EP2061812A4 (en) | 2006-08-22 | 2010-06-09 | G2 Inflammation Pty Ltd | METHOD FOR THE PRODUCTION OF ANTIBODIES |
ES2378407T3 (es) | 2006-09-01 | 2012-04-12 | Therapeutic Human Polyclonals, Inc. | Aumento de la expresión de inmunoglobulina humana o humanizada en animales transgénicos no humanos |
RU2445318C2 (ru) | 2006-10-02 | 2012-03-20 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Высокоаффинные антитела человека к рецептору il-4 человека |
US7608693B2 (en) | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
NO347649B1 (no) | 2006-12-14 | 2024-02-12 | Regeneron Pharma | Humant antistoff eller antistoff fragment som spesifikt binder human deltaliknende ligand 4 (hDII4), nukleinsyremolekyl som koder for slike og vektor og vert-vektorsystemer, samt fremgangsmåte for fremstilling, sammensetning og anvendelse. |
GB0700194D0 (en) | 2007-01-05 | 2007-02-14 | Univ Edinburgh | Humanisation of animals |
EP2583551A1 (en) | 2007-03-13 | 2013-04-24 | National Jewish Health | Methods for generation of antibodies |
WO2008112226A2 (en) | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Cre-lox based gene knockdown constructs and methods of use thereof |
GB0706628D0 (en) | 2007-04-04 | 2007-05-16 | Univ Erasmus | Germ-line manipulation 1 |
DK2336329T3 (da) | 2007-06-01 | 2013-01-07 | Omt Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til hæmning af endogene immunglobulingener og til produktion af transgene, humane, idiotypiske antistoffer |
WO2009013620A2 (en) | 2007-06-11 | 2009-01-29 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Homologous recombination |
ITMI20071522A1 (it) | 2007-07-27 | 2009-01-28 | Areta Internat S R L | Vaccino idiotipico |
US9693539B2 (en) | 2007-08-10 | 2017-07-04 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | HCO32 and HCO27 and related examples |
EP2185701A4 (en) | 2007-08-15 | 2011-03-02 | Amunix Operating Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR ENHANCING THE PRODUCTION OF RECOMBINANT POLYPEPTIDES |
WO2009026660A1 (en) | 2007-08-30 | 2009-03-05 | Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Dendritic cell marker and uses thereof |
MX344415B (es) | 2007-09-14 | 2016-12-15 | Adimab Inc | Bancos de anticuerpos sinteticos, designados racionalmente y usos para los mismos. |
EP2050764A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-22 | sanofi-aventis | Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof |
WO2009051974A1 (en) | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Nuvelo, Inc. | Antibodes to cll-1 |
US7659842B2 (en) | 2007-10-24 | 2010-02-09 | Infineon Technologies Ag | Quantization error reduction in PWM full-MASH converters |
CN110698561A (zh) | 2007-12-14 | 2020-01-17 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 抗人nkg2d抗体及其用途 |
ES2774337T3 (es) | 2008-01-07 | 2020-07-20 | Amgen Inc | Método para fabricación de moléculas heterodímeras Fc de anticuerpos utilizando efectos de conducción electrostática |
ES2665068T3 (es) | 2008-03-07 | 2018-04-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Ratones derivados de células ES a partir de inyección de un embrión hospedador diploide |
CA2721231C (en) | 2008-04-14 | 2015-10-06 | Innovative Targeting Solutions Inc. | Sequence diversity generation in immunoglobulins |
US20110123527A1 (en) | 2008-05-23 | 2011-05-26 | Hiroaki Shizuya | Method of generating single vl domain antibodies in transgenic animals |
KR101826224B1 (ko) | 2008-09-30 | 2018-02-06 | 아블렉시스, 엘엘씨 | 키메라 항체의 제조를 위한 인간 이외의 포유동물 |
US9403904B2 (en) | 2008-11-07 | 2016-08-02 | Fabrus, Inc. | Anti-DLL4 antibodies and uses thereof |
US8497325B2 (en) | 2008-12-15 | 2013-07-30 | Exxonmobil Chemical Patents Inc. | Thermoplastic polyolefin blends and films therefrom |
CA2747534C (en) | 2008-12-18 | 2020-08-18 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Non-human transgenic animals expressing humanised antibodies and use therof |
US20110305692A1 (en) | 2009-02-24 | 2011-12-15 | Glaxo Group Limited | Antigen-binding contructs |
GB0905023D0 (en) | 2009-03-24 | 2009-05-06 | Univ Erasmus Medical Ct | Binding molecules |
RU2011149353A (ru) | 2009-05-07 | 2013-06-20 | Вольво Констракшн Эквипмент Аб | Рабочая машина и способ управления ее работой |
MX2011012696A (es) | 2009-05-29 | 2012-03-29 | Morphosys Ag | Una coleccion y metodos para su uso. |
CN102471378B (zh) | 2009-06-26 | 2014-04-02 | 瑞泽恩制药公司 | 容易地分离的具有天然免疫球蛋白形式的双特异性抗体 |
DK2564695T3 (en) | 2009-07-08 | 2015-05-26 | Kymab Ltd | Animal models and therapeutic molecules |
US20120204278A1 (en) | 2009-07-08 | 2012-08-09 | Kymab Limited | Animal models and therapeutic molecules |
RU2425880C2 (ru) * | 2009-07-30 | 2011-08-10 | Учреждение Российской академии наук Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН | Способ получения трансгенных мышей |
CA2781159A1 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Human artificial chromosome vector |
MY172472A (en) | 2009-12-10 | 2019-11-26 | Regeneron Pharma | Mice that make heavy chain antibodies |
US20120021409A1 (en) | 2010-02-08 | 2012-01-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Common Light Chain Mouse |
US20130045492A1 (en) | 2010-02-08 | 2013-02-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods For Making Fully Human Bispecific Antibodies Using A Common Light Chain |
US20130185821A1 (en) | 2010-02-08 | 2013-07-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Common Light Chain Mouse |
WO2011097603A1 (en) * | 2010-02-08 | 2011-08-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Common light chain mouse |
US9796788B2 (en) | 2010-02-08 | 2017-10-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire |
WO2011143545A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Rinat Neuroscience Corporation | Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them |
AU2011266843C9 (en) | 2010-06-17 | 2018-03-01 | Kymab Limited | Animal models and therapeutic molecules |
CN104404050B (zh) | 2010-06-22 | 2018-06-08 | 瑞泽恩制药公司 | 杂交轻链小鼠 |
SG10201912639SA (en) | 2010-08-02 | 2020-02-27 | Regeneron Pharma | Mice that make binding proteins comprising vl domains |
EP2638155A1 (en) | 2010-11-08 | 2013-09-18 | Kymab Limited | Cells & vertebrates for enhanced somatic hypermutation and class switch recombination |
ME02106B (me) | 2011-02-25 | 2015-10-20 | Regeneron Pharma | Miševi sa adam6 |
IL273982B2 (en) | 2011-08-05 | 2023-03-01 | Regeneron Pharma | Humanized mice possess a universal light chain |
US20130044257A1 (en) | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Lattice Energy Technology Corporation | Mobile device with side-mounted camera module |
CN107056936B (zh) | 2011-09-19 | 2021-09-03 | 科马布有限公司 | 免疫球蛋白基因多样性的操纵及多抗体治疗剂 |
WO2013041845A2 (en) | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Kymab Limited | Animals, repertoires & methods |
WO2013045916A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-04 | Kymab Limited | Chimaeric surrogate light chains (slc) comprising human vpreb |
CA2791109C (en) | 2011-09-26 | 2021-02-16 | Merus B.V. | Generation of binding molecules |
PT3216871T (pt) | 2011-10-17 | 2022-03-15 | Regeneron Pharma | Ratos com cadeia pesada de imunoglobulina restrita |
GB2496375A (en) | 2011-10-28 | 2013-05-15 | Kymab Ltd | A non-human assay vertebrate comprising human antibody loci and human epitope knock-in, and uses thereof |
US9253965B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-02-09 | Kymab Limited | Animal models and therapeutic molecules |
GB201122047D0 (en) | 2011-12-21 | 2012-02-01 | Kymab Ltd | Transgenic animals |
SG10201913164YA (en) | 2011-12-20 | 2020-03-30 | Regeneron Pharma | Humanized light chain mice |
NZ627977A (en) | 2012-02-01 | 2016-06-24 | Regeneron Pharma | Humanized rodents that express heavy chains containing vl domains |
EA035344B1 (ru) | 2012-04-20 | 2020-05-29 | Мерюс Н.В. | Способ получения двух антител из одной клетки-хозяина |
CA2876172C (en) | 2012-06-12 | 2021-01-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Humanized non-human animals with restricted immunoglobulin heavy chain loci |
EP4218409A3 (en) | 2013-03-13 | 2023-08-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire |
JP2016519568A (ja) | 2013-03-13 | 2016-07-07 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | 共通軽鎖のマウス |
-
2012
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- 2022-11-07 JP JP2022178043A patent/JP2023011882A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060015957A1 (en) * | 1991-08-28 | 2006-01-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing chimeric antibodies |
WO2009157771A2 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Merus B.V. | Antibody producing non-human mammals |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
BIOLOGY OF REPRODUCTION, vol. 80(5), JPN6016024920, 2009, pages 1001 - 1008, ISSN: 0004891602 * |
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 285(13), JPN6016024919, 2010, pages 9327 - 9338, ISSN: 0004793828 * |
WELLCOME TRUST ADVANCED COURSE, vol. 2016年8月24日検索, JPN7016002559, 3 November 2009 (2009-11-03), ISSN: 0004891603 * |
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