JP6724126B2 - ヒト化ユニバーサル軽鎖マウス - Google Patents
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Description
ヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインをコードする配列および抗体(二重特異性抗体(ユニバーサル軽鎖(universal light chain)を含む二重特異性抗体が含まれる)が含まれる)の作製のための遺伝子改変されたマウス、細胞、胚、組織、および単離核酸。組成物および方法は、内因性マウス重鎖可変遺伝子座に生殖系列置換を有する遺伝子改変マウスであって、生殖系列置換が1つまたは2つ以下の異なる軽鎖V遺伝子セグメントに由来する軽鎖を発現する改変軽鎖遺伝子座を含み、マウスはこれらの改変を有する雄マウスが繁殖性を示すようにその生殖系列においてさらに遺伝子改変されている、遺伝子改変マウスを含む。ユニバーサル軽鎖およびヒト化重鎖可変ドメインを発現する遺伝子改変マウスであって、該マウスが雄マウスにおいて機能するADAM6活性を含む、遺伝子改変マウスを提供する。
ヒトへの治療薬(therapeutic)として用いるための抗体の開発には長く且つ複雑な歴史がある。1つの重要な進展は、免疫原性の可能性が軽減された有効なヒト治療薬のデザインで使用するための本質的に完全ヒト抗体配列を作製することができたことである。現在、その生殖系列において内因性マウス免疫グロブリン遺伝子座での導入遺伝子としてか置換物として、再構成されていない遺伝子セグメント(重鎖および軽鎖)に由来するヒト抗体配列が生成するように改変されたマウスが存在する。VELOCIMMUNE(登録商標)ヒト化マウスのようなマウス内の内因性遺伝子座でのマウス可変配列のヒト可変配列への置換により、マウス免疫系が本質的に正常に機能することが可能である。結果として、これらのマウスの最適な抗原への曝露により、最適な抗原に指向する完全ヒト抗体の作製において使用することができる高親和性体細胞変異ヒト可変ドメインを発現する非常に多様で豊富なクローン選択されたB細胞集団が生成される。
二重特異性結合性タンパク質(二重特異性抗体が含まれる)での使用に適切なヒト免疫グロブリン可変ドメインを発現するマウスであって、該マウスが内因性マウス重鎖可変遺伝子座のヒト化を含み、ヒト化を含む雄マウスが繁殖性を示し、マウスが1つ以下または2つ以下のλおよび/またはκV遺伝子セグメントに由来する免疫グロブリン軽鎖レパートリーを発現するマウスが得られる内因性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座のヒト化をさらに含む、マウスを記載する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
マウスであって、該マウスの生殖系列において:
(a)重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される少なくとも1つの再構成されていないヒトV、少なくとも1つの再構成されていないヒトD、および少なくとも1つの再構成されていないヒトJセグメントを含むヒト化免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座;
(b)軽鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列を含むヒト化免疫グロブリン軽鎖可変遺伝子座;および
(c)雄マウスにおいて機能する、マウスADAM6タンパク質をコードする異所性核酸配列またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片
を含むマウス。
(項目2)
前記雄マウスにおいて機能する、マウスADAM6タンパク質をコードする核酸配列またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片が前記免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座以外の遺伝子座に存在する、項目1に記載のマウス。
(項目3)
前記重鎖定常領域遺伝子がマウス遺伝子である、項目1に記載のマウス。
(項目4)
前記軽鎖定常領域遺伝子がマウス遺伝子である、項目1に記載のマウス。
(項目5)
ヒト化重鎖免疫グロブリン可変遺伝子座およびヒト化軽鎖免疫グロブリン可変遺伝子座を含むマウスであって、該マウスが単一の軽鎖を発現し、該マウスが雄マウスにおいて機能するADAM6遺伝子をコードする異所性核酸配列を含む、マウス。
(項目6)
前記ヒト化重鎖免疫グロブリン遺伝子座が内因性マウス重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結されている、項目5に記載のマウス。
(項目7)
前記単一の軽鎖が、軽鎖定常遺伝子に作動可能に連結される1つ以下の軽鎖V遺伝子セグメントおよび軽鎖J遺伝子セグメントをコードする免疫グロブリン軽鎖可変遺伝子遺伝子座からコードされる、項目5に記載のマウス。
(項目8)
前記単一の軽鎖が、前記マウスの前記生殖系列における免疫グロブリン軽鎖可変遺伝子遺伝子座に由来し、該遺伝子座が軽鎖定常遺伝子に作動可能に連結される、該生殖系列中の1つ以下の再構成された軽鎖V/J遺伝子セグメントをコードする、項目5に記載のマウス。
(項目9)
前記異所性核酸配列が雄マウスにおいて機能するマウスADAM6タンパク質をコードするか、マウスADAM6タンパク質の断片をコードする、項目5に記載のマウス。
(項目10)
前記異所性核酸配列が内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座内ではない位置に存在する、項目5に記載のマウス。
(項目11)
遺伝子改変マウスであって、複数の異なるIgG重鎖を発現し、該複数の異なるIgG重鎖の各々がヒト可変ドメインを含み、前記複数の異なるIgG重鎖の各々が単一のヒト免疫グロブリンV遺伝子セグメントに由来するヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインをコードする軽鎖配列と会合しており、該マウスが雄マウスにおいて機能するADAM6タンパク質をコードする異所性核酸配列を含む、遺伝子改変マウス。
(項目12)
前記マウスが、雄マウスにおいて機能するADAM6タンパク質またはその断片を発現し、該ADAM6タンパク質またはその断片が前記異所性核酸配列から発現される、項目11に記載のマウス。
(項目13)
マウス細胞であって、以下:
重鎖定常遺伝子に作動可能に連結されるヒト化重鎖免疫グロブリン可変遺伝子遺伝子座;
軽鎖定常遺伝子に作動可能に連結される1つ以下または2つ以下の軽鎖V遺伝子セグメントを含むヒト化軽鎖免疫グロブリン遺伝子座;および
ADAM6タンパク質またはその断片をコードする異所性核酸配列であって、該ADAM6タンパク質またはその断片が雄マウスにおいて機能する、異所性核酸配列を含む、マウス細胞。
(項目14)
前記異所性核酸配列がマウスADAM6タンパク質をコードする、項目13に記載のマウス細胞。
(項目15)
前記重鎖定常遺伝子が非ヒト重鎖定常遺伝子である、項目13に記載のマウス。
(項目16)
前記軽鎖定常遺伝子が非ヒト軽鎖定常遺伝子である、項目13に記載のマウス。
(項目17)
前記1つ以下または2つ以下(no more that two)の軽鎖V遺伝子セグメントが再構成されたV/J遺伝子セグメントに存在する、項目13に記載のマウス。
(項目18)
ヒト重鎖V遺伝子セグメントに由来する免疫グロブリン重鎖可変ドメインを含むキメラ免疫グロブリン重鎖;ならびに
(a)再構成されたヒトVκ1−39/J配列、
(b)再構成されたヒトVκ3−20/J配列、または
(c)その組み合わせ;
に由来する軽鎖を発現するマウスB細胞であって、
該重鎖可変ドメインが定常領域と融合されており、該軽鎖可変ドメインが定常領域と融合されており、該B細胞が異所性ADAM6核酸配列を含む、マウスB細胞。
(項目19)
前記重鎖可変ドメインと融合される前記定常ドメインがマウス定常領域を含む、項目18に記載のマウスB細胞。
(項目20)
前記軽鎖可変ドメインと融合される前記定常領域がマウス定常領域およびヒト定常領域から選択される、項目18に記載のマウスB細胞。
本明細書で用いる用語「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続する4つのポリペプチド鎖、2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖を含む免疫グロブリン分子を含む。各重鎖は、重鎖可変(VH)領域および重鎖定常領域(CH)を含む。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2およびCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変(VL)領域および軽鎖定常領域(CL)を含む。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる保存されている領域の間に散在する、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分化することができる。各VHおよびVLは、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序で配置される3つのCDRおよび4つのFRを含む:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(重鎖CDRは、HCDR1、HCDR2およびHCDR3と略すことができ;軽鎖CDRは、LCDR1、LCDR2およびLCDR3と略すことができる)。用語「高親和性」抗体は、その標的エピトープに関して約10−9M以下のKD(例えば、約1×10−9M、1×10−10M、1×10−11Mまたは約1×10−12M)を有する抗体を指す。一実施形態では、KDは表面プラズモン共鳴、例えばBIACORETMによって測定され、別の実施形態では、KDはELISAによって測定される。
遺伝モデルとしてのマウスは、トランスジェニックおよびノックアウト技術によって大きく向上され、これらの技術により特定の遺伝子の指向性過発現または欠失の効果の研究が可能になった。あらゆるその利点にもかかわらず、前記マウスは、マウスをヒト疾患についての不完全なモデルにならしめるおよびヒト治療薬を試験するまたはそれらを作製するための不完全なプラットホームにならしめる遺伝的障害をやはり提示する。第一に、ヒト遺伝子の約99%はマウスホモログを有する(Waterston,R.H.ら(2002)Initial sequencing and comparative analysis of the mouse genome、Nature.420,520−562)が、可能性のある治療薬は、多くの場合、所期のヒト標的のマウスオルソログと交叉反応することができない、または不適切に交叉反応する。この問題を未然に防ぐために、選択標的遺伝子を「ヒト化」することができる、すなわち、マウス遺伝子を消去して、対応するオルソロガスヒト遺伝子配列により置換することができる(例えば、米国特許第6,586,251号、同第6,596,541号および同第7,105,348号明細書;これらは参照により本明細書に援用されている)。最初、「ノックアウト・プラス・トランスジェニックヒト化(knockout−plus−transgenic humanization)」戦略によりマウス遺伝子をヒト化する努力は、前記内因性遺伝子の欠失(すなわち、ノックアウト)を保有するマウスとランダムに組み込まれたヒト導入遺伝子を保有するマウスとの交配を必要とした(例えば、Bril,W.S.ら(2006)Tolerance to factor VIII in a transgenic mouse expressing human factor VIII cDNA carrying an Arg(593) to Cys substitution、Thromb Haemost 95、341−347;Homanics,G.E.ら(2006)Production and characterization of murine models of classic and intermediate maple syrup urine disease.BMC Med Genet 7、33;Jamsai,D.ら(2006)A humanized BAC transgenic/knockout mouse model for HbE/beta−thalassemia.Genomics 88(3):309−15;Pan,Q.ら(2006)Different role for mouse and human CD3delta/epsilon heterodimer in preT cell receptor(preTCR)function:human CD3delta/epsilon heterodimer restores the defective preTCR function in CD3gamma− and CD3gammadelta−deficient mice.Mol Immunol 43、1741−1750参照)。しかし、これらの努力は、サイズ制限によって妨げられた;従来のノックアウト技術は、大きなマウス遺伝子を該遺伝子の大きなヒトゲノムカウンターパートで直接置換するのに十分なものではなかった。該マウス遺伝子の同じまさにその遺伝子の場所で(すなわち内因性マウス遺伝子座で)ヒトカウンターパート遺伝子により内因性マウス遺伝子を直接置換する直接相同置換の直接的なアプローチは、技術的な難しさのため、滅多に試みられない。今まで、直接置換に対する努力は手の込んだ厄介な手順を必要とし、それ故、取り扱うことができる遺伝子材料の長さおよび操作することができる精度が限定された。
いずれかの機能的ADAM6タンパク質を発現する能力が無い雄マウスは、交配して子孫をもたらす該マウスの能力の重大な欠陥を示す。これらのマウスには、すべてのまたは実質的にすべてのマウス免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントをヒト可変領域遺伝子セグメントで置換することによって機能的ADAM6タンパク質を発現する能力が無い。ADAM6遺伝子座が、DH遺伝子セグメントの上流にあるVH遺伝子セグメント遺伝子座の3’端の近位の、前記内因性マウス免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子遺伝子座の領域内にあるため、このADAM6機能の喪失が生ずる結果となる。すべてのまたは実質的にすべての内因性マウス重鎖可変遺伝子セグメントの、ヒト重鎖可変遺伝子セグメントでの置換に関してホモ接合性であるマウスを交配させるために、それぞれが該置換に関してホモ接合性であり、生産的交配を待つ雄と雌を供給することは、一般に厄介なアプローチである。好結果の同腹子は、比較的まれであり、同腹仔の平均サイズが非常に小さい。その代り、前記置換に関してヘテロ接合性の雄を用いて、前記置換に関してホモ接合性の雌と交配させて、前記置換に対してヘテロ接合性の後代をもたらし、その後、それらからホモ接合型マウスを繁殖させた。前記雄マウスの妊性の喪失についての可能性のある原因は、ホモ接合型雄マウスにおける機能的ADAM6タンパク質の不在であると本発明者らは決定した。
ヒト抗体を作るマウスは、ここしばらくの間に利用可能になった。これらのマウスは、ヒト治療用抗体の開発の重要な前進の代表であるが、その有用性を制限する多数の重大な異常を提示する。例えば、これらのマウスは、損なわれたB細胞発生を提示する。この損なわれた発生は、トランスジェニックマウスと野生型マウスの間の様々な相違に起因し得る。
有用な多重特異性エピトープ結合性タンパク質、例えば二重特異性抗体を作製するこれまでの努力は、共通のパラダイムをしばしば共有する様々な問題によって妨害された:ヘテロダイマー二重特異性ヒト免疫グロブリンを対合させるのに適するフォーマットを、合理的に操作するか、試行錯誤を通して遺伝子操作するための配列のin vitro選択または操作。残念ながら、in vitro操作手法の全てではないにしてもそのほとんどは、個々の分子に適する(あるとしても)主にその場しのぎの修正を提供する。他方、ヒト治療法へと導くことが可能である適当な対合を選択するために複雑な生物体を使用するためのin vivo方法は、実現されていない。
本明細書に記載される組成物および方法は、複数のエピトープに高親和性で結合する結合性タンパク質、例えば二重特異性抗体を作製するために用いることができる。本発明の利点には、その各々が単一の軽鎖と会合する好適に高い結合性の(例えば、親和性成熟した)重鎖免疫グロブリン鎖を選択する能力が含まれる。
4つの異なる抗原に対して形成された親和性成熟抗体からの様々なヒト可変領域は、それらの関連軽鎖、またはヒトVκ1−39Jκ5、ヒトVκ3−20Jκ1もしくはヒトVpreBJλ5から選択される少なくとも1つのヒト軽鎖と共に発現された(実施例10を参照)。抗原の各々に対する抗体について、異なる遺伝子ファミリーからの体細胞変異高親和性重鎖は、再構成されたヒト生殖系列Vκ1−39Jκ5およびVκ3−20Jκ1領域と上手く対合し、重鎖および軽鎖を発現する細胞から分泌された。Vκ1−39Jκ5およびVκ3−20Jκ1について、以下のヒトVH遺伝子ファミリーに由来するVHドメインが有利に発現した:1−2、1−8、1−24、2−5、3−7、3−9、3−11、3−13、3−15、3−20、3−23、3−30、3−33、3−48、4−31、4−39、4−59、5−51および6−1。したがって、Vκ1−39Jκ5およびVκ3−20Jκ1の片方または両方からヒトVLドメインの限られたレパートリーを発現するように遺伝子操作されているマウスは、ヒトVH遺伝子セグメントでマウスVH遺伝子セグメントを置換するように改変されたVH遺伝子座から、体細胞変異ヒトVHドメインの多様な集団を生成する。
マウス免疫グロブリン遺伝子のヒト化
複数のヒト化免疫グロブリン対立遺伝子の組み合わせによる完全ヒト化マウスの産生
ヒト化免疫グロブリン遺伝子を有するマウスにおけるリンパ球集団
ヒト化免疫グロブリンマウスにおける可変遺伝子レパートリー
リンパ系構造および血清アイソタイプの分析
ヒト化免疫グロブリンマウスにおける免疫および抗体産生
異なるバージョンのVELOCIMMUNE(登録商標)ヒト化マウスを抗原で免疫して、外来抗原攻撃に対する体液性応答を調査した。
マウスADAM6ターゲティングベクターの構築
VELOCIGENE(登録商標)遺伝子工学技術(上記)を用いて、マウスADAM6aおよびADAM6b遺伝子のヒト化重鎖遺伝子座への挿入のためのターゲティングベクターを構築して、Dr.Fred Alt(Havard University)から入手した細菌人工染色体(BAC)929d24を改変した。マウスADAM6aおよびADAM6b遺伝子を含有するゲノム断片と、ヒト化重鎖遺伝子座のヒトVH1−2遺伝子セグメントとヒトVH6−1遺伝子セグメントの間にあるヒトADAM6偽遺伝子(hADAM6Ψ)の標的欠失のためのハイグロマイシンカセットとを含有するように、929d24 BAC DNAを操作して作製した(図12)。
ADAM6レスキューマウスの特徴づけ
フローサイトメトリー。
ADAM6レスキューマウスにおけるヒト重鎖可変遺伝子使用法
選択されたヒト軽鎖可変領域と会合するヒト重鎖可変領域の同定
再構成されたヒト生殖系列軽鎖遺伝子座の生成
DNAを用いた。
単一の再構成されたヒト軽鎖を発現するマウスの生成
単一の再構成されたヒト生殖系列軽鎖を発現するマウスの繁殖
ヒト重鎖および再構成されたヒト生殖系列軽鎖領域を発現するマウスからの抗体の生成
抗原特異的共通軽鎖抗体での重鎖遺伝子セグメントの使用
LuminexTMアッセイによる抗原特異的共通軽鎖抗体のブロック能力の判定
ビーズベースのアッセイで、抗原Eに対する98個のヒト共通軽鎖抗体を、抗原Eへの抗原Eの天然のリガンド(リガンドY)の結合をブロックするそれらの能力について試験した。
ELISAによる抗原特異的共通軽鎖抗体のブロック能力の判定
抗原特異的共通軽鎖抗体についてのBIACORETM親和性判定
LuminexTMアッセイによる抗原特異的共通軽鎖抗体の結合特異性の判定
選択された抗抗原E共通軽鎖抗体を、抗原EのECDおよび抗原E ECDバリアントに結合するそれらの能力について試験した(例えば、そのアミノ酸残基の約10%がヒトタンパク質と異なる、カニクイザルオルソログ(Mf抗原E);ECDのC末端から最後の10アミノ酸を欠く抗原Eの欠失変異体(抗原E−ΔCT);ならびにリガンドYとの相互作用が疑われる位置にアラニン置換を含む2つの変異体(抗原E−Ala1および抗原E−Ala2))。抗原Eタンパク質はCHO細胞で生成され、各々はmyc−myc−His C末端タグを含んでいた。
(項目1) マウスであって、該マウスの生殖系列において:
(a)重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される少なくとも1つの再構成されていないヒトV、少なくとも1つの再構成されていないヒトD、および少なくとも1つの再構成されていないヒトJセグメントを含むヒト化免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座;
(b)軽鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列を含むヒト化免疫グロブリン軽鎖可変遺伝子座;および
(c)マウスADAM6タンパク質をコードする異所性核酸配列またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片
を含むマウス。
(項目2) 前記マウスADAM6タンパク質をコードする核酸配列またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片が前記免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座以外の遺伝子座に存在する、項目1に記載のマウス。
(項目3) 前記重鎖定常領域遺伝子がマウス遺伝子である、項目1に記載のマウス。
(項目4) 前記軽鎖定常領域遺伝子がマウス遺伝子である、項目1に記載のマウス。
(項目5) ヒト化重鎖免疫グロブリン可変遺伝子座およびヒト化軽鎖免疫グロブリン可変遺伝子座を含むマウスであって、該マウスが単一の軽鎖を発現し、該マウスが雄マウスにおいて機能するADAM6遺伝子をコードする異所性核酸配列を含む、マウス。
(項目6) 前記ヒト化重鎖免疫グロブリン遺伝子座が内因性マウス重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結されている、項目5に記載のマウス。
(項目7) 前記単一の軽鎖が、軽鎖定常遺伝子に作動可能に連結される1つ以下の軽鎖V遺伝子セグメントおよび軽鎖J遺伝子セグメントをコードする免疫グロブリン軽鎖可変遺伝子遺伝子座からコードされる、項目5に記載のマウス。
(項目8) 前記単一の軽鎖が、前記マウスの前記生殖系列における免疫グロブリン軽鎖可変遺伝子遺伝子座に由来し、該遺伝子座が軽鎖定常遺伝子に作動可能に連結される、該生殖系列中の1つ以下の再構成された軽鎖V/J遺伝子セグメントをコードする、項目5に記載のマウス。
(項目9) 前記異所性核酸配列が雄マウスにおいて機能するマウスADAM6タンパク質をコードするか、マウスADAM6タンパク質の断片をコードする、項目5に記載のマウス。
(項目10) 前記異所性核酸配列が内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座内ではない位置に存在する、項目5に記載のマウス。
(項目11) 遺伝子改変マウスであって、複数の異なるIgG重鎖を発現し、該複数の異なるIgG重鎖の各々がヒト可変ドメインを含み、前記複数の異なるIgG重鎖の各々が単一のヒト免疫グロブリンV遺伝子セグメントに由来するヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインをコードする軽鎖配列と会合しており、該マウスが雄マウスにおいて機能するADAM6タンパク質をコードする異所性核酸配列を含む、遺伝子改変マウス。
(項目12) 前記マウスが、雄マウスにおいて機能するADAM6タンパク質またはその断片を発現し、該ADAM6タンパク質またはその断片が前記異所性核酸配列から発現される、項目11に記載のマウス。
(項目13) マウス細胞であって、以下:
重鎖定常遺伝子に作動可能に連結されるヒト化重鎖免疫グロブリン可変遺伝子遺伝子座;
軽鎖定常遺伝子に作動可能に連結される1つ以下または2つ以下の軽鎖V遺伝子セグメントを含むヒト化軽鎖免疫グロブリン遺伝子座;および
ADAM6タンパク質またはその断片をコードする異所性核酸配列であって、該ADAM6タンパク質またはその断片が雄マウスにおいて機能する、異所性核酸配列
を含む、マウス細胞。
(項目14) 前記異所性核酸配列がマウスADAM6タンパク質をコードする、項目13に記載のマウス細胞。
(項目15) 前記重鎖定常遺伝子が非ヒト重鎖定常遺伝子である、項目13に記載のマウス。
(項目16) 前記軽鎖定常遺伝子が非ヒト軽鎖定常遺伝子である、項目13に記載のマウス。
(項目17) 前記1つ以下または2つ以下(no more that two)の軽鎖V遺伝子セグメントが再構成されたV/J遺伝子セグメントに存在する、項目13に記載のマウス。
(項目18) ヒト重鎖V遺伝子セグメントに由来する免疫グロブリン重鎖可変ドメインを含むキメラ免疫グロブリン重鎖;ならびに
(a)再構成されたヒトVκ1−39/J配列、
(b)再構成されたヒトVκ3−20/J配列、または
(c)その組み合わせ;
に由来する軽鎖を発現するマウスB細胞であって、
該重鎖可変ドメインが定常領域と融合されており、該軽鎖可変ドメインが定常領域と融合されており、該B細胞が異所性ADAM6核酸配列を含む、マウスB細胞。
(項目19) 前記重鎖可変ドメインと融合される前記定常ドメインがマウス定常領域を含む、項目18に記載のマウスB細胞。
(項目20) 前記軽鎖可変ドメインと融合される前記定常領域がマウス定常領域およびヒト定常領域から選択される、項目18に記載のマウスB細胞。
Claims (50)
- 抗原に特異的な完全ヒト抗体を作製する方法であって、以下:
(a)遺伝子改変されたマウスを前記抗原で免疫する工程であって、前記マウスが:
(i)以下の(A)、(B)および(C)を含む生殖系列ゲノムを有し;
(A)少なくとも1つの再構成されていないヒトV H 遺伝子セグメント、少なくとも1つの再構成されていないヒトD H 遺伝子セグメント、および少なくとも1つの再構成されていないヒトJ H 遺伝子セグメントの挿入であって、前記少なくとも1つの再構成されていないヒトV H 遺伝子セグメント、少なくとも1つの再構成されていないヒトD H 遺伝子セグメント、および少なくとも1つの再構成されていないヒトJ H 遺伝子セグメントが、マウス重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結され、前記挿入が内因性ADAM6タンパク質の機能を破壊し、そして、前記内因性ADAM6機能の破壊が、雄マウスの妊性の低減を伴う、挿入;
(B)1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列であって、前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が、内因性マウス免疫グロブリン軽鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される、再構成されたヒト軽鎖V/J配列;
(C)機能的なマウスADAM6タンパク質をコードするヌクレオチド配列であって、該ヌクレオチド配列が、前記マウスの前記生殖系列ゲノム内に組み込まれ、前記機能的なマウスADAM6タンパク質が前記遺伝子改変されたマウスにおいて発現される、ヌクレオチド配列;
(ii)前記抗原で免疫した際に抗体を生成し、前記抗体がそれぞれ、マウス重鎖定常ドメインに作動可能に連結されたヒト重鎖可変ドメインと軽鎖定常ドメインに作動可能に連結されたヒト軽鎖可変ドメインとを含み、前記ヒト軽鎖可変ドメインが、前記マウスの前記生殖系列ゲノム内の前記再構成されたヒト軽鎖V/J配列またはその体細胞超変異バリアントから発現され;かつ
(iii)妊性である、工程;
(b)前記抗原に特異的に結合する、前記遺伝子改変されたマウスによって生成された抗体のヒト重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を決定する工程;および
(c)以下:
(i)ヒト重鎖定常領域に作動可能に連結された(b)のヒト重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列と、
(ii)ヒト軽鎖定常領域に作動可能に連結された(b)のヒト軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列と
を用いることによって、完全ヒト抗体を発現させる工程
を包含する、方法。 - 前記少なくとも1つの再構成されていないヒトV H 遺伝子セグメントが、V H 1−2、V H 1−8、V H 1−24、V H 1−69、V H 2−5、V H 3−7、V H 3−9、V H 3−11、V H 3−13、V H 3−15、V H 3−20、V H 3−23、V H 3−30、V H 3−33、V H 3−43、V H 3−48、V H 4−31、V H 4−39、V H 4−59、V H 5−51およびV H 6−1からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が、内因性マウス軽鎖遺伝子座において内因性マウス軽鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される、請求項1〜2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が:
(a)再構成されたヒトVκ1−39/Jκ配列である、および/または
(b)再構成されたヒトVκ3−20/Jκ配列である、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。 - 前記再構成されたヒトVκ1−39/Jκ配列が、再構成されたヒトVκ1−39/Jκ5配列である、請求項4に記載の方法。
- 前記再構成されたヒトVκ3−20/Jκ配列が、再構成されたヒトVκ3−20/Jκ1配列である、請求項4に記載の方法。
- 前記機能的なマウスADAM6タンパク質をコードするヌクレオチド配列が:
(a)前記内因性マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座と同じ染色体上に存在する;および/または
(b)異所性の位置に存在する、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。 - 前記機能的なマウスADAM6タンパク質がマウスADAM6aタンパク質またはマウスADAM6bタンパク質である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記機能的なマウスADAM6タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、前記少なくとも1つの再構成されていないヒトV H 遺伝子セグメント、少なくとも1つの再構成されていないヒトD H 遺伝子セグメント、および/または少なくとも1つの再構成されていないヒトJ H 遺伝子セグメントと並置または連続している、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたマウスが、再構成してマウスλ軽鎖可変領域をコードする遺伝子を形成することが可能な内因性マウスλ軽鎖可変領域遺伝子座を欠く、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたマウスが、再構成してマウスκ軽鎖可変領域をコードする遺伝子を形成することが可能な内因性マウスκ軽鎖可変領域遺伝子座を欠く、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたマウスが、その生殖系列ゲノム内に、1つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 抗原に特異的な完全ヒト抗体を作製する方法であって、以下:
(i)哺乳類細胞において、2つのヒト軽鎖と2つのヒト重鎖とを含む前記完全ヒト抗体を発現させる工程であって、各ヒト軽鎖が、ヒト軽鎖可変領域によってコードされるヒト軽鎖可変ドメインを含み、各ヒト重鎖が、ヒト重鎖可変領域によってコードされるヒト重鎖可変ドメインを含み、重鎖または軽鎖可変領域のうちの少なくとも1つのヌクレオチド配列が、遺伝子改変されたマウスから同定されたものであり、前記遺伝子改変されたマウスが:
(a)以下の(A)、(B)および(C)を含む生殖系列ゲノムを有し;
(A)少なくとも1つの再構成されていないヒトV H 遺伝子セグメント、少なくとも1つの再構成されていないヒトD H 遺伝子セグメント、および少なくとも1つの再構成されていないヒトJ H 遺伝子セグメントの挿入であって、前記少なくとも1つの再構成されていないヒトV H 遺伝子セグメント、少なくとも1つの再構成されていないヒトD H 遺伝子セグメント、および少なくとも1つの再構成されていないヒトJ H 遺伝子セグメントが、マウス重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結され、前記挿入が内因性ADAM6タンパク質の機能を破壊し、そして、前記内因性ADAM6機能の破壊が、雄マウスの妊性の低減を伴う、挿入;
(B)1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列であって、前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が、内因性マウス免疫グロブリン軽鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される、再構成されたヒト軽鎖V/J配列;
(C)機能的なマウスADAM6タンパク質をコードするヌクレオチド配列であって、該ヌクレオチド配列が、前記マウスの前記生殖系列ゲノム内に組み込まれ、前記機能的なマウスADAM6タンパク質が前記遺伝子改変されたマウスにおいて発現される、ヌクレオチド配列;
(b)前記抗原で免疫した際に抗体を生成し、前記抗体がそれぞれ、マウス重鎖定常ドメインに作動可能に連結されたヒト重鎖可変ドメインと軽鎖定常ドメインに作動可能に連結されたヒト軽鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、前記マウスの前記生殖系列ゲノム内の再構成されたヒト軽鎖V/J配列またはその体細胞超変異バリアントから発現され;かつ
(c)妊性である、工程;および
(ii)前記完全ヒト抗体を得る工程
を包含する、方法。 - 前記少なくとも1つの再構成されていないヒトV H 遺伝子セグメントが、V H 1−2、V H 1−8、V H 1−24、V H 1−69、V H 2−5、V H 3−7、V H 3−9、V H 3−11、V H 3−13、V H 3−15、V H 3−20、V H 3−23、V H 3−30、V H 3−33、V H 3−43、V H 3−48、V H 4−31、V H 4−39、V H 4−59、V H 5−51およびV H 6−1からなる群より選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が、内因性マウス軽鎖遺伝子座において内因性マウス軽鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される、請求項13〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が:
(a)再構成されたヒトVκ1−39/Jκ配列である、および/または
(b)再構成されたヒトVκ3−20/Jκ配列である、
請求項13〜15のいずれか一項に記載の方法。 - 前記再構成されたヒトVκ1−39/Jκ配列が、再構成されたヒトVκ1−39/Jκ5配列である、請求項16に記載の方法。
- 前記再構成されたヒトVκ3−20/Jκ配列が、再構成されたヒトVκ3−20/Jκ1配列である、請求項16に記載の方法。
- 前記機能的なマウスADAM6タンパク質をコードするヌクレオチド配列が:
(a)前記内因性マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座と同じ染色体上に存在する;および/または
(b)異所性の位置に存在する、
請求項13〜18のいずれか一項に記載の方法。 - 前記機能的なマウスADAM6タンパク質がマウスADAM6aタンパク質またはマウスADAM6bタンパク質である、請求項13〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記機能的なマウスADAM6タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、前記少なくとも1つの再構成されていないヒトV H 遺伝子セグメント、少なくとも1つの再構成されていないヒトD H 遺伝子セグメント、および/または少なくとも1つの再構成されていないヒトJ H 遺伝子セグメントと並置または連続している、請求項13〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたマウスが、再構成してマウスλ軽鎖可変領域をコードする遺伝子を形成することが可能な内因性マウスλ軽鎖可変領域遺伝子座を欠く、請求項13〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたマウスが、再構成してマウスκ軽鎖可変領域をコードする遺伝子を形成することが可能な内因性マウスκ軽鎖可変領域遺伝子座を欠く、請求項13〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたマウスが、その生殖系列ゲノム内に、1つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列を含む、請求項13〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 抗原に特異的な完全ヒト抗体を作製する方法であって、以下:
(a)遺伝子改変されたマウスを前記抗原で免疫する工程であって、前記マウスが:
(i)以下の(A)、(B)および(C)を含む生殖系列ゲノムを有し;
(A)少なくとも1つの再構成されていないヒトV H 遺伝子セグメント、少なくとも1つの再構成されていないヒトD H 遺伝子セグメント、および少なくとも1つの再構成されていないヒトJ H 遺伝子セグメントの挿入であって、前記少なくとも1つの再構成されていないヒトV H 遺伝子セグメント、少なくとも1つの再構成されていないヒトD H 遺伝子セグメント、および少なくとも1つの再構成されていないヒトJ H 遺伝子セグメントが、重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結され、前記挿入が内因性ADAM6タンパク質の機能を破壊し、そして、前記内因性ADAM6機能の破壊が、雄マウスの妊性の低減を伴う、挿入;
(B)1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列であって、前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が、内因性マウス免疫グロブリン軽鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される、再構成されたヒト軽鎖V/J配列;
(C)機能的なマウスADAM6タンパク質をコードするヌクレオチド配列であって、該ヌクレオチド配列が、前記マウスの前記ゲノム内に組み込まれ、前記機能的なマウスADAM6タンパク質が前記遺伝子改変されたマウスにおいて発現される、ヌクレオチド配列;
(ii)前記抗原で免疫した際に抗体を生成し、前記抗体がそれぞれ、マウス重鎖定常ドメインに作動可能に連結されたヒト重鎖可変ドメインと軽鎖定常ドメインに作動可能に連結されたヒト軽鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、前記マウスの前記生殖系列ゲノム内の再構成されたヒト軽鎖V/J配列またはその体細胞超変異バリアントから発現され;かつ
(iii)妊性である、工程;
(b)前記抗原に特異的に結合する、前記遺伝子改変されたマウスによって生成された抗体のヒト重鎖および/または軽鎖可変ドメインを決定する工程;および
(c)以下:
(i)ヒト重鎖定常ドメイン配列に作動可能に連結された(b)のヒト重鎖可変ドメイン配列と、
(ii)ヒト軽鎖定常領域に作動可能に連結された(b)のヒト軽鎖可変ドメイン配列と
を用いることによって、完全ヒト抗体を発現させる工程
を包含する、方法。 - 前記ヒト重鎖定常ドメイン配列に作動可能に連結された(b)のヒト重鎖可変ドメイン配列を用いることが、(b)のヒト重鎖可変ドメイン配列と前記ヒト重鎖定常ドメイン配列とをコードするヌクレオチド配列を発現させることを含む、請求項25に記載の方法。
- 前記ヒト軽鎖定常ドメイン配列に作動可能に連結された(b)のヒト軽鎖可変ドメイン配列を用いることが、(b)のヒト軽鎖可変ドメイン配列と前記ヒト軽鎖定常ドメイン配列とをコードするヌクレオチド配列を発現させることを含む、請求項25〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの再構成されていないヒトV H 遺伝子セグメントが、V H 1−2、V H 1−8、V H 1−24、V H 1−69、V H 2−5、V H 3−7、V H 3−9、V H 3−11、V H 3−13、V H 3−15、V H 3−20、V H 3−23、V H 3−30、V H 3−33、V H 3−43、V H 3−48、V H 4−31、V H 4−39、V H 4−59、V H 5−51およびV H 6−1からなる群より選択される、請求項25〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が、内因性マウス軽鎖遺伝子座において内因性マウス軽鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される、請求項25〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が:
(a)再構成されたヒトVκ1−39/Jκ配列である、および/または
(b)再構成されたヒトVκ3−20/Jκ配列である、
請求項25〜29のいずれか一項に記載の方法。 - 前記再構成されたヒトVκ1−39/Jκ配列が、再構成されたヒトVκ1−39/Jκ5配列である、請求項30に記載の方法。
- 前記再構成されたヒトVκ3−20/Jκ配列が、再構成されたヒトVκ3−20/Jκ1配列である、請求項30に記載の方法。
- 前記機能的なマウスADAM6タンパク質をコードするヌクレオチド配列が:
(a)前記内因性マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座と同じ染色体上に存在する;および/または
(b)異所性の位置に存在する、
請求項25〜32のいずれか一項に記載の方法。 - 前記機能的なマウスADAM6タンパク質がマウスADAM6aタンパク質またはマウスADAM6bタンパク質である、請求項25〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記機能的なマウスADAM6タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、前記少なくとも1つの再構成されていないヒトV H 遺伝子セグメント、少なくとも1つの再構成されていないヒトD H 遺伝子セグメント、および/または少なくとも1つの再構成されていないヒトJ H 遺伝子セグメントと並置または連続している、請求項25〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたマウスが、再構成してマウスλ軽鎖可変領域をコードする遺伝子を形成することが可能な内因性マウスλ軽鎖可変領域遺伝子座を欠く、請求項25〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたマウスが、再構成してマウスκ軽鎖可変領域をコードする遺伝子を形成することが可能な内因性マウスκ軽鎖可変領域遺伝子座を欠く、請求項25〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたマウスが、その生殖系列ゲノム内に、1つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列を含む、請求項25〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 抗原に特異的な完全ヒト抗体を作製する方法であって、以下:
(i)哺乳類細胞において、2つのヒト軽鎖と2つのヒト重鎖とを含む前記完全ヒト抗体を発現させる工程であって、各ヒト軽鎖が、ヒト軽鎖可変ドメインを含み、各ヒト重鎖が、ヒト重鎖可変ドメインを含み、前記ヒト重鎖または軽鎖可変ドメインのうちの少なくとも1つのアミノ酸配列が、遺伝子改変されたマウスから同定されたものであり、前記遺伝子改変されたマウスが:
(a)以下の(A)、(B)および(C)を含む生殖系列ゲノムを有し;
(A)少なくとも1つの再構成されていないヒトV H 遺伝子セグメント、少なくとも1つの再構成されていないヒトD H 遺伝子セグメント、および少なくとも1つの再構成されていないヒトJ H 遺伝子セグメントの挿入であって、前記少なくとも1つの再構成されていないヒトV H 遺伝子セグメント、少なくとも1つの再構成されていないヒトD H 遺伝子セグメント、および少なくとも1つの再構成されていないヒトJ H 遺伝子セグメントが、マウス重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結され、前記挿入が内因性ADAM6タンパク質の機能を破壊し、そして、前記内因性ADAM6機能の破壊が、雄マウスの妊性の低減を伴う、挿入;
(B)1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列であって、前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が、内因性マウス免疫グロブリン軽鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される、再構成されたヒト軽鎖V/J配列;
(C)機能的なマウスADAM6タンパク質をコードするヌクレオチド配列であって、該ヌクレオチド配列が、前記マウスの前記生殖系列ゲノム内に組み込まれ、前記機能的なマウスADAM6タンパク質が前記遺伝子改変されたマウスにおいて発現される、ヌクレオチド配列;
(b)前記抗原で免疫した際に抗体を生成し、前記抗体がそれぞれ、マウス重鎖定常ドメインに作動可能に連結されたヒト重鎖可変ドメインと軽鎖定常ドメインに作動可能に連結されたヒト軽鎖可変ドメインとを含み、前記ヒト軽鎖可変ドメインが、前記マウスの前記生殖系列ゲノム内の再構成されたヒト軽鎖V/J配列またはその体細胞超変異バリアントから発現され;
(c)妊性である、工程;および
(ii)前記完全ヒト抗体を得る工程
を包含する、方法。 - 前記少なくとも1つの再構成されていないヒトV H 遺伝子セグメントが、V H 1−2、V H 1−8、V H 1−24、V H 1−69、V H 2−5、V H 3−7、V H 3−9、V H 3−11、V H 3−13、V H 3−15、V H 3−20、V H 3−23、V H 3−30、V H 3−33、V H 3−43、V H 3−48、V H 4−31、V H 4−39、V H 4−59、V H 5−51およびV H 6−1からなる群より選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が、内因性マウス軽鎖遺伝子座において内因性マウス軽鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される、請求項39〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列が:
(a)再構成されたヒトVκ1−39/Jκ配列である、および/または
(b)再構成されたヒトVκ3−20/Jκ配列である、
請求項39〜41のいずれか一項に記載の方法。 - 前記再構成されたヒトVκ1−39/Jκ配列が、再構成されたヒトVκ1−39/Jκ5配列である、請求項42に記載の方法。
- 前記再構成されたヒトVκ3−20/Jκ配列が、再構成されたヒトVκ3−20/Jκ1配列である、請求項42に記載の方法。
- 前記機能的なマウスADAM6タンパク質をコードするヌクレオチドが:
(a)前記内因性マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座と同じ染色体上に存在する;および/または
(b)異所性の位置に存在する、
請求項39〜44のいずれか一項に記載の方法。 - 前記機能的なマウスADAM6タンパク質がマウスADAM6aタンパク質またはマウスADAM6bタンパク質である、請求項39〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記機能的なマウスADAM6タンパク質をコードするヌクレオチド配列が、前記少なくとも1つの再構成されていないヒトV H 遺伝子セグメント、少なくとも1つの再構成されていないヒトD H 遺伝子セグメント、および/または少なくとも1つの再構成されていないヒトJ H 遺伝子セグメントと並置または連続している、請求項39〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたマウスが、再構成してマウスλ軽鎖可変領域をコードする遺伝子を形成することが可能な内因性マウスλ軽鎖可変領域遺伝子座を欠く、請求項39〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたマウスが、再構成してマウスκ軽鎖可変領域をコードする遺伝子を形成することが可能な内因性マウスκ軽鎖可変領域遺伝子座を欠く、請求項39〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたマウスが、その生殖系列ゲノム内に、1つ以下の再構成されたヒト軽鎖V/J配列を含む、請求項39〜49のいずれか一項に記載の方法。
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