KR20230171454A - 아르테민에 대한 인간 항체 및 이의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 인간 아르테민에 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 또한 항-아르테민 항체 및 항원 결합 단편을 사용하는 방법이 제공된다.
Description
기술분야
본 개시는 아르테민에 특이적으로 결합하는 인간 항체 및 인간 항체의 항원 결합 단편, 그리고 이의 사용 방법에 관한 것이다.
서열 목록
서열 목록의 공식 사본은, 2022년 4월 19일자로 생성되고 10907WO01_Sequence_Listing_ST25의 파일명을 갖는, 약 69,632 바이트 크기의 ASCII 형식의 서열 목록으로서, EFS-Web을 통해 전자 방식으로 본 명세서와 함께 동시에 제출된다. 본 ASCII 형식의 문헌에 포함된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
아르테민(ARTN)은 리간드의 신경교세포주 유래 신경영양 인자(glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF) 계열의 구성원인 신경영양 인자이다. 각각의 GDNF 계열 리간드는 형질막과 연관된 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI)-고정 수용체에 결합한다. 이러한 수용체의 계열은 GDNF 계열 수용체 알파(GFRα) 계열로 지칭되며, 이는 4개의 상이한 수용체, GFRα1-4로 구성된다. ARTN은 수용체 GFRα3에 우선적으로 결합하며, GFRα3에 대해 알려진 유일한 리간드이다. ARTN 및 다른 GDNF 계열 리간드는 RET("형질감염 동안 재배열됨") 수용체 티로신 키나아제를 통해 신호를 전달하며, 이는 원종양유전자로서 최초로 발견되었다. RET는 리간드가 GFRα 수용체에 먼저 결합되는 경우에만 GDNF 계열 구성원에 의해 활성화된다(Airaksinen 등, Nature Reviews Neuroscience (2002), 3:383-394).
ARTN 및 GFRα3 둘 모두는 발달 중에 고도로 발현되고 교감신경계 발달에 관여한다. 성체 마우스에서, ARTN은 고환, 자궁, 갑상선, 전립선, 및 부고환뿐만 아니라 장 및 장간막의 후각 벌브 및 세동맥에서 발현된다(Airaksinen 등, Nature Reviews Neuroscience (2002), 3:383-394; Airaksinen 등, Brain, Behavior and Evolution, (2006), 68:181-190). 성인에서의 GFRα3 발현은 주로 후근 신경절(DRG)의 감각 뉴런으로 제한된다(Orozco 등, European J. Neuroscience, (2001), 13:2177-2182). ARTN 또는 GFRα3이 결여된 마우스는 교감신경계의 이동 및 축삭 돌기 패턴에서 이상을 나타내며, 이는 표적 조직의 비정상적인 신경분열을 초래한다(Honma 등, Neuron, (2002), 35:267-282).
통증 및 열 인식에서 ARTN 및 GFRα3에 대한 잠재적 역할이 여러 연구에서 밝혀졌다. 예를 들어, 설치류의 뒷발에 아르테민 단백질을 주사한 경우 열 통각과민증이 유발되었고, 아르테민을 NGF와 공동 주사한 경우 이러한 통각이 강화되었다(Malin 등, J. Neuroscience, (2006), 26(33): 8588-8599). 다른 연구는, 아르테민 mRNA 발현이 쥣과 염증 모델에서 상향조절되고, 아르테민 유전자이식 마우스는 TRPV1 및 TRPA1의 발현을 상승시키고 열 및 추위에 대한 행동 민감도를 증가시켰음을 입증하였다(Elitt 등, J. Neuroscience, (2006), 26(33): 8578-8587). 또한, 편두통에 대한 랫트 모델(Shang 등, J Headache Pain, (2016), 17(1):81) 및 방사선 요법으로 치료받은 개(Nolan 등, Radiat Res, (2020), 193(3):241-248)에서 아르테민 및 GFRα3 발현이 증가된다. 또한, 아르테민 발현은 구강 작열감 증후군 환자의 혀 점막 및 구강 작열감 증후군 마우스 모델에서 증가된다(Shinoda 등, PAIN, (2015), 156(12):2528-2537).
일 양태에서, 아르테민에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 제공된다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 아르테민에 결합하는 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 25℃에서 표면 플라스몬 공명 분석에 의해 측정했을 때, 약 5 nM 미만의 KD로 인간 아르테민에 결합한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은:
(a) ELISA 측정 시, 인간 GFRα3으로 코팅된 고형 지지체에 결합하는 인간 아르테민의 적어도 65%를 차단하고/하거나;
(b) GFRα3 및 RET 수용체 티로신 키나아제를 통한 아르테민-활성화 신호 전달을 억제 또는 감소시키고/시키거나;
(c) 생체 내에서 아르테민-유도 열 통각과민증을 억제하거나 감소시킨다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 적어도 하나의 비인간 종으로부터의 아르테민과 교차 반응한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 원숭이 아르테민과 교차 반응한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 마우스 아르테민과 교차 반응한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 4, 24, 44, 및 64로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1);
(b) 서열번호 6, 26, 46, 및 66으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 2(HCDR2);
(c) 서열번호 8, 28, 48, 및 68로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 3(HCDR3);
(d) 서열번호 12, 32, 52, 및 72로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1);
(e) 서열번호 14, 34, 54, 및 74로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 2(LCDR2); 및
(f) 서열번호 16, 36, 56, 및 76으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 3(LCDR3).
일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(b) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(c) 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(d) 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 서열번호 2, 22, 42, 및 62로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 서열번호 10, 30, 50, 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR; 또는
(b) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR; 또는
(c) 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR; 또는
(d) 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR.
일부 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 18의 아미노산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(b) 서열번호 38의 아미노산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 40의 아미노산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(c) 서열번호 58의 아미노산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 60의 아미노산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(d) 서열번호 78의 아미노산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 80의 아미노산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 완전 인간형이다.
또 다른 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 표 9에 제시된 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터 및 숙주 세포가 제공되고, 본원에 개시된 핵산 분자, 발현 벡터, 및 숙주 세포를 사용하여 항-아르테민 항체를 생산하는 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 세포에서 아르테민-활성화 신호 전달을 억제하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 항원 결합 단편 또는 약학적 조성물을 세포와 접촉시켜, 세포에서 아르테민-활성화 신호 전달을 억제하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포는 대상체 내에 있다. 일부 구현예에서, 세포는 시험관 내 또는 생체 외에 있다.
또 다른 양태에서, 아르테민 발현 또는 활성과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 아르테민 발현 또는 활성과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체)에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 약학적 조성물은 제2 치료제와 조합되어 대상체에게 투여된다.
또 다른 양태에서, 아르테민 발현 또는 활성과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 항-아르테민 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 항-아르테민 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 아르테민 발현 또는 활성과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체)에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 약학적 조성물은 제2 치료제와 치료적으로 조합된다. 일부 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 약학적 조성물은 제2 치료제와 조합된다.
또 다른 양태에서, 아르테민 발현 또는 활성과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 항-아르테민 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 항-아르테민 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학적 조성물의 용도가 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 아르테민 발현 또는 활성과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체)에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 약학적 조성물은 제2 치료제와 치료적으로 조합된다. 일부 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 약학적 조성물은 제2 치료제와 조합된다.
일부 구현예에서, 질환, 장애, 또는 병태는 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증, 삼차 신경통, 대상포진 후 신경통, 전신 신경통, 내장 통증, 골관절염 통증, 통풍, 신경통, 좌골신경통, 요통, 두경부 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증, 화학요법 유도 신경병성 통증, 방사선요법 유도 신경병성 통증, 방사선 연관 통증, 또는 암 통증이다. 일부 구현예에서, 질환, 장애, 또는 병태는 편두통, 군발성 두통, 만성 두통, 또는 긴장성 두통이다.
다른 구현예는 다음의 상세한 설명을 검토함으로써 명백해질 것이다.
도 1. 아르테민 mAb-포착된 Octet 바이오센서 표면에 대한 상이한 농도의 h아르테민-MMH(인간 아르테민)의 결합.
도 2. 아르테민 mAb-포착된 Octet 바이오센서 표면에 대한 상이한 농도의 Mf아르테민-MMH(시노몰구스 원숭이(cyno) 아르테민)의 결합.
도 3. 아르테민 mAb-포착된 Octet 바이오센서 표면에 대한 상이한 농도의 m아르테민-MMH(마우스 아르테민)의 결합.
도 4. 10 mg/kg의 항-아르테민 항체(H4H33331P, H4H33335P, H4H33336P, 또는 H4H33349P) 또는 이소형 대조군 항체(음성 대조군)를 투여한 동물에서의 아르테민 유도 발바닥 열 통각과민증의 억제.
도 2. 아르테민 mAb-포착된 Octet 바이오센서 표면에 대한 상이한 농도의 Mf아르테민-MMH(시노몰구스 원숭이(cyno) 아르테민)의 결합.
도 3. 아르테민 mAb-포착된 Octet 바이오센서 표면에 대한 상이한 농도의 m아르테민-MMH(마우스 아르테민)의 결합.
도 4. 10 mg/kg의 항-아르테민 항체(H4H33331P, H4H33335P, H4H33336P, 또는 H4H33349P) 또는 이소형 대조군 항체(음성 대조군)를 투여한 동물에서의 아르테민 유도 발바닥 열 통각과민증의 억제.
정의
본 발명을 기술하기 전에, 본 발명은 기술된 특정 방법 및 실험 조건에 한정되지 않는 다는 것을 이해해야 하는데, 이는 이러한 방법 및 조건이 다양할 수 있기 때문이다. 또한 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 한정되므로 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 기술하기 위한 목적이며, 한정하는 것으로 의도되지 않음을 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 당해 기술분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 널리 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 설명에 사용된 용어 "약"은 인용된 특정 수치와 관련하여 사용될 때, 이러한 값이 인용된 값과 1% 이내에서 다를 수 있음을 의미한다. 예를 들어 본 설명에 사용된 바와 같이, 표현 "약 100"은 99와 101을 포함하고 그 사이의 모든 값(예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아르테민" 또는 "ARTN"은 신경교세포주 유래 신경영양 인자(GDNF) 계열 리간드를 지칭한다. Baloh 등의 문헌[Neuron, (1998), 21(6):1291-1302]을 참조한다. 본원에서 사용되는 용어 "아르테민"은 전장 가공된 형태 또는 이의 단편과 같은 전구체 형태 또는 숙성체(즉, 가공된 형태)를 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 용어 "아르테민"은 인간 아르테민 단백질 또는 이의 단편을 지칭한다. 일부 구현예에서, 아르테민 단백질은 NCBI 수탁 번호 NP_476432.2에 제시된 인간 아르테민의 아미노산 서열, 또는 이의 단편(예를 들어, 단백질분해 가공된 부분)을 포함한다. 일부 구현예에서, 아르테민 단백질은 Uniprot 수탁 번호 Q5T4W7에 제시된 인간 아르테민의 아미노산 서열, 또는 이의 단편(예를 들어, 단백질분해 가공된 부분), 또는 이의 이소형을 포함한다. 일부 구현예에서, 아르테민 단백질은 미국 특허 제6,284,540호에 제시된 아르테민 단백질 또는 단편의 아미노산 서열을 포함한다.
용어 "아르테민에 결합하는 항체" 또는 "항-아르테민 항체"는 단량체 아르테민을 특이적으로 인식하는 항체 및 이의 항원 결합 단편뿐만 아니라, 이량체 아르테민을 특이적으로 인식하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 특정 항원(예를 들어, ARTN)과 특이적으로 결합하거나 상호 작용하는 일단의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 항원 결합 분자 또는 분자 복합체를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "항체"는 4개의 폴리펩티드 사슬, 즉 이황화 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 면역글로불린 분자뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어 IgM)도 포함한다. 일반적인 항체에서, 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로 약칭됨)과 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인을 포함한다(CL1). VH 영역 및 VL 영역은, 더 보존적인 영역(프레임워크 영역(FR)으로 지칭됨)이 중간에 끼어 있는 초가변 영역(상보성 결정 영역(CDR)으로 지칭됨)으로 추가로 세분화될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노 말단에서 카르복시 말단의 방향으로 다음 순서로 배열된 3개의 CDR과 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 일부 구현예에서, 항체(또는 이의 항원 결합 부분)의 FR은 인간 생식계열 서열과 동일하거나, 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통 서열은 둘 이상의 CDR의 병렬 분석에 기초하여 정의될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 전체 항체 분자의 항원 결합 단편을 또한 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 항체의 "항원 결합 부분", 항체의 "항원 결합 단편", "항원 결합 도메인" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 자연적인, 또는 효소에 의해 수득할 수 있는, 또는 합성, 또는 유전자 조작된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원 결합 단편은 임의의 적합한 표준 기법, 예를 들어, 단백질 가수분해성 소화 또는 항체 가변 도메인 및 임의로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 포함하는 재조합 유전자 조작 기법을 사용하여 전체 항체 분자로부터 유도될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고/있거나, 예를 들어 상업적인 공급원, (예를 들어, 파지-항체 라이브러리 포함하는) DNA 라이브러리로부터 쉽게 이용할 수 있거나, 합성될 수 있다. 이러한 DNA는 서열화될 수 있고, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적절한 구성으로 배열하기 위해, 또는 코돈을 도입하고, 시스테인 잔기를 생성하며, 아미노산을 변형, 첨가 또는 결실시키기 위해서 등, 화학적으로 또는 분자 생물학 기법을 사용하여 조작될 수 있다.
항원 결합 단편의 비제한적 실시예는: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역(예를 들어, CDR3 펩티드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR))을 모방하는 아미노산 잔기, 또는 제한된 FR3-CDR3-FR4 펩티드로 이루어진 최소 인지 단위를 포함한다. 다른 조작된 분자, 예를 들어, 도메인 특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-이식 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 작은 모듈형 면역치료제(SMIP), 및 상어 가변 IgNAR 도메인 등 또한 본원에서 사용되는 "항원 결합 단편"이란 표현에 포함된다.
항체의 항원 결합 단편은 일반적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함하게 된다. 이러한 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성일 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 그것과 한 프레임에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 결합된 VH 도메인을 갖는 항원 결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적절한 배열로 서로에 대해 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체로서, VH-VH, VH VL 또는 VL-VL 이량체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원 결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 항체의 항원 결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합된 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 수 있다. 항체의 항원 결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적인 예시적 구성은 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 위에서 열거된 임의의 예시적인 구성을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 이러한 가변 및 불변 도메인은 직접적으로 상호간에 연결되거나 또는 전체 또는 부분적인 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩티드 분자의 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이에 가요성 또는 반 가요성 연결을 초래하는 적어도 2개(예컨대 5, 10, 15, 20, 40, 60 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 또한, 항체의 항원 결합 단편은 위에서 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 구성의 동종-이량체 또는 이종-이량체 (또는 다른 다량체)를 상호 간에 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과의 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의한) 비공유 결합으로 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체를 또한 포함한다. 다중특이적 항체 또는 항체의 항원 결합 단편은 일반적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함하게 되며, 여기에서 각각의 가변 도메인은 별도의 항원에 특이적으로 결합할 수 있거나 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 임의의 다중 특이적 항체 포맷은 당업계에서 이용할 수 있는 일상적인 기술을 사용하여 본 개시의 항체의 항원 결합 단편의 맥락에서 사용하기에 적합할 수 있다. 예를 들어, 본 개시는 이중특이적 항체 또는 이의 단편의 사용을 포함하는 방법을 포함하며, 여기서 이중 특이적 항체의 면역글로불린의 하나의 아암은 ARTN 또는 이의 단편에 특이적이고, 면역글로불린의 다른 하나의 아암은 제2 치료 표적에 특이적이거나 치료 모이어티에 접합된다. 본 개시의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 이중특이적 포맷은 예를 들어, scFv-기반 또는 디아바디 이중특이적 포맷, IgG-scFv 융합체, 이중 가변 도메인(DVD)-Ig, 콰드로마, 놉-인투-홀(knobs-into-holes), 공통 경쇄(예를 들어, 놉-인투-홀을 가지는 공통 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED)바디, 류신 지퍼, 듀오바디, IgG1/IgG2, 이중 작용 Fab (DAF)-IgG, 및 Mab2 이중특이적 포맷을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다(전술한 포맷에 대한 검토는 예를 들어, Klein 등의 문헌[2012, mAbs 4:6, 1-11], 및 동 문헌에 인용된 참고문헌을 참조한다). 이중특이적 항체는 펩티드/핵산 접합을 사용해 작제될 수도 있는데, 예를 들어, 여기서 직교 화학 반응성을 갖는 비천연 아미노산은 부위특이적 항체-올리고뉴클레오티드 접합체를 생성하는 데 사용되고, 이는 정의된 조성, 원자가 및 기하학적 구조를 갖는 다량체 복합체로 자기 조립된다. (예를 들어 Kazane 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc. [Epub: 2012년 12월 4일]] 참조).
본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 인간 생식선 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하도록 의도된다. 그러나, 본 개시의 인간 항체는 인간 생식선 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이 유발에 의해 또는 생체 내 체세포성 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를, 예를 들어 CDR에 포함할 수 있고, 특히 CDR3에 포함할 수 있다. 그러나 본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유류 종, 예를 들면 마우스의 생식선으로부터 유도된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 위로 그래프트되어 있는 항체를 포함하도록 의도되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "재조합 항체"는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리되는 모든 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 해당 용어는 숙주 세포(예를 들어, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, NS0 세포, BHK 세포, 또는 HEK293 세포) 또는 세포 발현 시스템 내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체, 재조합 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 및 비인간 동물(예를 들어, 인간 면역글로불린 유전자에 대해 형질전환된 마우스와 같은 마우스(예를 들어, Taylor 등의 문헌(1992)[Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] 참조)로부터 단리된 항체를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 재조합 항체는 재조합 인간 항체이다. 일부 구현예에서, 재조합 인간 항체는 인간 생식선 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나 일부 구현예에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관 내 돌연변이 유발(또는 인간 Ig 서열에 대해 유전자 도입된 동물이 사용되는 경우에서의, 생체 내 체세포성 돌연변이 유발)을 거치므로, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식선 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이들과 관련되지만, 생체 내에서 인간 항체 생식선 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수 있다.
"단리된 항체"는 이의 자연 환경의 적어도 하나의 성분으로부터 식별되어 분리되었고/되었거나 회수된 항체를 지칭한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 성분으로부터 분리 또는 제거된 항체, 또는 항체가 자연적으로 존재하거나 자연적으로 생산되는 조직이나 세포로부터 분리 또는 제거된 항체가 "단리된 항체"이다. 단리된 항체는 재조합 세포 내의 인 시튜(in situ) 항체 또한 포함한다. 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계를 거친 항체이다. 소정의 구현예에 따르면, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학 물질을 실질적으로 갖지 않을 수 있다.
"특이적으로 결합하는" 또는 이와 유사한 용어는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 항원과 생리학적 조건 하에서 비교적 안정한 복합체를 형성하는 것을 의미한다. 특이적 결합은 적어도 약 1 x 10-6 M 이하, 예를 들어, 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 또는 10-12 M의 평형 해리 상수를 특징으로 할 수 있다(예를 들어, KD가 작을수록 결합이 더 밀접함). 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지의 여부를 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 평형 투석, 표면 플라스몬 공명(예를 들어, BIACORETM), 바이오층 간섭계 검정(예를 들어, Octet® HTX 바이오센서), 용액 친화도 ELISA 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 특이적 결합은 표면 플라스몬 공명 검정에서, 예를 들어 25℃ 또는 37℃에서 측정된다. 하나의 종에서 유래된 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편은 다른 종에서 유래된 이종상동성 항원과 같은 다른 항원에 대해 교차 반응성을 갖거나 갖지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "KD"는 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "표면 플라스몬 공명"은, 예를 들어, BIACORE TM 시스템(Cytiva, Marlborough, MA)을 사용해 바이오센서 매트릭스 내의 단백질 농도 변경을 검출함으로써 생체 분자의 상호 작용을 실시간으로 분석할 수 있게 하는 광학 현상을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어, "바이오층 간섭계" 또는 "BLI"는, 예를 들어 Octet® 시스템(Sartorius AG, Goettingen, Germany)을 사용하여, 샘플 플레이트에 분배된 하나의 생체분자를 바이오센서 플레이트 상에 고정된 제2 생체분자에 결합시킴으로써 야기되는 간섭 패턴을 분석함으로써 실시간 생체분자 상호작용을 측정하기 위한 광학 기술을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "에피토프"는 파라토프로 알려진 항체 분자의 가변 영역에서 특이적 항원 결합 부위와 상호 작용하는 항원 결정자를 지칭한다. 단일 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고 상이한 생물학적 효능을 가질 수 있다. 용어 "에피토프"는 또한 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원 상의 부위를 지칭한다. 이는 또한 항체가 결합하는 항원의 영역을 지칭한다. 에피토프는 선형이거나 불연속형(예를 들어, 입체적)일 수 있다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 사슬 내 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성된 것이다. 입체적 에피토프는 선형 폴리펩티드 사슬의 상이한 분절에서 유래된 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생산된다. 특정 구현예에서, 에피토프는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 기 또는 설포닐 기와 같은, 분자들의 화학적으로 활성 표면군인 결정기를 포함할 수 있으며, 소정의 실시예들에서, 특이적인 3차원 구조적 특성, 및/또는 특이적인 전하 특성을 가질 수도 있다. 에피토프는 또한 구조적 또는 기능적으로 정의될 수 있다. 기능적 에피토프는 일반적으로 구조적 에피토프의 서브 세트이며, 상호 작용의 친화도에 직접 기여하는 잔기들을 갖는다. 에피토프는 특유의 공간적 형태에서 일반적으로 적어도 3개, 및 더 일반적으로는 적어도 5개 또는 적어도 8 내지 10개의 아미노산을 포함한다.
항원 결합 단백질, 예를 들어, 항체 또는 항원 결합 단편의 에피토프를 결정하는 방법은, 알라닌 스캐닝 돌연변이 분석, 펩티드 블롯 분석(Reineke, Methods Mol Biol 2004, 248:443-463), 펩티드 절단 분석, 결정학적 연구 및 NMR 분석을 포함한다. 또한, 에피토프 절제, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법이 사용될 수 있다(Tomer, Prot Sci 2000, 9:487-496). 항원 결합 단백질(예를 들어, 항체 또는 항원 결합 단편)이 상호 작용하는 폴리펩티드 내의 아미노산을 식별하는데 사용될 수 있는 또 다른 방법은 질량 분석법에 의해 검출되는 수소/중수소 교환(HDX)이다. 예를 들어, Ehring의 문헌[Analytical Biochemistry 1999, 267:252-259]; Engen 및 Smith의 문헌[Anal Chem 2001, 73:256A-265A]을 참조한다.
핵산 또는 이의 단편을 지칭하여 사용될 때의 용어 "실질적 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 결실로 또 다른 핵산(또는 이의 상보성 가닥)과 최적으로 정렬될 때, 후술한 것과 같이 FASTA, BLAST, 또는 GAP와 같은 임의의 잘 알려진 서열 동일성 알고리즘에 의해 측정했을 때, 뉴클레오티드 염기의 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%에서 뉴클레오티드 서열 동일성이 있음을 나타낸다. 기준 핵산 분자에 대한 실질적 동일성을 갖는 핵산 분자는, 특정 경우, 기준 핵산 분자에 의해 암호화된 폴리펩티드와 동일하거나 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 암호화할 수 있다.
폴리펩티드에 적용된 것과 같이, 용어 "실질적 동일성" 및 "실질적으로 동일한"은 2개의 펩티드 서열이, 최적으로 정렬되었을 때, 적어도 약 85%의 서열 동일성, 예를 들어, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 공유한다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환만큼 상이하다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 성질(예를 들어, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R기)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 성질을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다.
폴리펩티드에 대한 서열 유사성은 일반적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용해 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는 다양한 치환, 결실 및 기타 변형에 배정된 유사성 측정치를 사용하여 유사한 서열들을 대조한다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는, 상이한 종의 유기체 유래의 상동성 폴리펩티드와 같은 밀접하게 연관된 폴리펩티드 간의 서열 상동성이나 서열 동일성, 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 사이의 서열 상동성이나 서열 동일성을 결정하기 위한 디폴트 파라미터와 함께 사용될 수 있는 GAP 및 BESTFIT과 같은 프로그램을 포함한다. 예를 들어, GCG 버전 6.1 참조. 폴리펩티드 서열은 FASTA를 디폴트 파라미터 또는 권장 파라미터와 함께 사용해 비교할 수도 있다(GCG 버전 6.1의 프로그램). FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)는 쿼리 및 검색 서열 사이의 가장 중첩된 영역의 정렬 및 서열 동일성 백분율을 제공한다(전술한 Pearson의 (2000) 문헌 참조). 상이한 유기체 유래의 다수의 서열이 포함된 데이터베이스와 본 개시의 서열을 비교할 때 바람직한 또 다른 알고리즘은 디폴트 파라미터를 사용하는 컴퓨터 프로그램인 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. (예를 들어, Altschul 등의 문헌[1990 J. Mol. Biol. 215:403-410] 및 문헌[1997 Nucleic Acids Res. 25:3389-3402] 참조).
폴리펩티드의 "변이체"로서, 이러한 면역글로불린, VH, VL, 중쇄, 경쇄, 또는 본원에 특정적으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR은, BLAST 알고리즘으로 비교할 경우, 기준 폴리펩티드 서열(예를 들어, 아래의 서열 목록에 제시된 바와 같음)에 대해 적어도 약 70% 내지 99.9%(예를 들어, 적어도 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5, 또는 99.9%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 지칭하며, 여기에서 알고리즘의 파라미터는 각각의 기준 서열의 전체 길이에 걸쳐 각각의 서열 사이에 가장 큰 일치를 제공하도록 선택된다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드의 변이체는 기준 폴리펩티드 서열의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, 아래의 서열 목록에 제시된 바와 같음)를 포함하나, 하나 이상(예를 들어, 1 내지 10개, 또는 20개 미만, 또는 10개 미만)의 미스센스 돌연변이(예를 들어, 보존적 치환), 넌센스 돌연변이, 결실, 또는 삽입을 포함한다.
용어 "치료적 유효량"은 투여되는 대상체에서 원하는 효과를 생산하는 양을 지칭한다. 정확한 양은 치료의 목적에 따라 달라질 것이고, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있을 것이다(예를 들어, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding 참조).
항-아르테민 항체 및 이의 항원 결합 단편
일 양태에서, 본 개시는 아르테민에 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 아르테민은 전구체 형태(예를 들어, 전-프로-단백질) 또는 단백질분해 가공된 형태로, 예를 들어 본원에 참조로서 통합되는 미국 특허 제6,284,540호에 기술된 바와 같이 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 아르테민의 전구체 형태 또는 이의 단편에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 아르테민의 단백질분해 가공된 형태 또는 이의 단편에 결합한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 아르테민(예를 들어, 인간 프로단백질 또는 단백질분해 가공된 형태)에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 아르테민에 특이적으로 결합하고, 마우스, 랫트, 기니피그, 햄스터, 저빌, 돼지, 고양이, 개, 토끼, 염소, 양, 소, 말, 낙타, 시노몰구스, 마모셋, 붉은털 원숭이 또는 침팬지 아르테민과 같지만 이에 한정되지는 않는, 하나 이상의 다른 비인간 종으로부터 아르테민과 교차 반응한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 아르테민에 특이적으로 결합하고, 적어도 일부(예를 들어, 전부가 아닌 일부) 아르테민의 비인간 형태(예를 들어, 마우스, 랫트, 기니피그, 햄스터, 저빌, 돼지, 고양이, 개, 토끼, 염소, 양, 소, 말, 낙타, 시노몰구스, 마모셋, 붉은털 원숭이 또는 침팬지 아르테민)와 교차 반응한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 비인간 종으로부터의 아르테민과 교차 반응하지 않는다.
일부 구현예에서, 항-아르테민 항체 또는 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 4, 24, 44, 및 64로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1);
(b) 서열번호 6, 26, 46, 및 66으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 2(HCDR2);
(c) 서열번호 8, 28, 48, 및 68로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 3(HCDR3);
(d) 서열번호 12, 32, 52, 및 72로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1);
(e) 서열번호 14, 34, 54, 및 74로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 2(LCDR2); 및
(f) 서열번호 16, 36, 56, 및 76으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 3(LCDR3).
일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 2, 22, 42, 및 62로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 2, 22, 42, 및 62로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 10, 30, 50, 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 10, 30, 50, 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-아르테민 항체 또는 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(b) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(c) 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 또는
(d) 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3.
일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 2에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 HCVR을 포함하며, 여기에서 HCVR은 서열번호 2에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 18에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 22에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 HCVR을 포함하며, 여기에서 HCVR은 서열번호 22에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 38에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 42에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 HCVR을 포함하며, 여기에서 HCVR은 서열번호 42에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 58에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 62에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 HCVR을 포함하며, 여기에서 HCVR은 서열번호 62에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 78에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-아르테민 항체 또는 항원 결합 단편은 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(b) 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(c) 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(d) 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3.
일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 10에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 LCVR을 포함하며, 여기에서 HCVR은 서열번호 10에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 20에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 30에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 LCVR을 포함하며, 여기에서 HCVR은 서열번호 30에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 40에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 50에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 LCVR을 포함하며, 여기에서 HCVR은 서열번호 50에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 60에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 70에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 LCVR을 포함하며, 여기에서 HCVR은 서열번호 70에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 80에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는, 서열번호 2에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCVR, 및 서열번호 10에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는, 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는, 서열번호 22에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCVR, 및 서열번호 30에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는, 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는, 서열번호 42에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCVR, 및 서열번호 50에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는, 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는, 서열번호 62에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCVR, 및 서열번호 70에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 아르테민의 단량체 형태에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 아르테민의 이량체 형태에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 아르테민 단백질의 숙성체 형태(예를 들어, 서열번호 81의 아미노산 108 내지 220)에 결합한다.
일부 구현예에서, 본 개시의 항-아르테민 항체 또는 항원 결합 단편은 또 다른 기능성 분자, 예를 들어 또 다른 펩티드 또는 단백질에 연결되거나, 이들과 공동-발현될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 이의 단편은 (예를 들어 화학적 결합, 유전적 융합, 비공유 결합에 의하거나 그 외의 방법으로) 하나 이상의 다른 분자 엔티티, 예컨대 또 다른 항체 또는 항체 단편에 연결되어 제2 결합 특이성을 갖는 이중특이적 또는 다중특이적 항체를 생산할 수 있다.
서열 변이체
본 개시의 항체 또는 항원 결합 단편은 개별 항원이 유래된 상응하는 생식선 서열과 비교했을 때 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에서 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본원에 개시된 아미노산 서열을, 예를 들어, 공개된 항체 서열 데이터베이스로부터 이용할 수 있는 생식선 서열과 비교함으로써 쉽게 확인할 수 있다. 본 개시의 항원은 본원에 개시된 예시적인 아미노산 서열 중 어느 하나로부터 유래된 항원 결합 단편을 포함할 수 있으며, 하나 이상의 프레임워크 영역 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래된 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이되거나, 또 다른 인간 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이되거나, 상응하는 생식계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이될 수 있다(이러한 서열 변화는 본원에서 "생식계열 돌연변이"로서 통칭한다). 당업자는, 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열에서 출발하여, 하나 이상의 개별 생식선 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함하는 다수의 항체 및 항원 결합 단편을 용이하게 생산할 수 있다. 특정 구현예에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기의 전부는, 항체가 원래 유래된 원래의 생식선 서열에서 발견되는 잔기로 다시 돌연변이된다. 다른 구현예에서, 특정한 잔기만이, 예를 들어, FR1의 처음 8개의 아미노산 또는 FR4의 마지막 8개의 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이 원래의 생식선 서열로 다시 돌연변이된다. 다른 구현예에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 생식선 서열(즉, 항체가 유래된 원래의 생식선 서열과 상이한 생식선 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 또한, 항체 또는 항원 결합 단편은 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 2개 이상의 생식선 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있는데, 예를 들어, 특정 개별 잔기는 특정 생식선 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이 되는 반면, 원래의 생식선 서열과 상이한 특정한 다른 잔기는 유지되거나, 상이한 생식선 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이 된다. 일단 획득되면, 하나 이상의 생식선 돌연변이를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편은, 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화도, 개선되거나 강화된 길항성 또는 작용성 생물학적 특성, 감소된 면역원성 등과 같은 하나 이상의 원하는 특성에 대해 쉽게 시험될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 수득된 항체 및 항원 결합 단편은 본 개시에 포함된다.
본 개시는 본원에 개시된, 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 하나의 변이체를 포함하는 완전한 항체 또는 항원 결합 단편을 또한 포함한다. 예를 들어, 본 개시는 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 하나에 비해, 예를 들어, 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개의 보존적 아미노산 치환(들)을 갖는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 성질(예를 들어, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R기)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 성질을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 화학적 성질이 유사한 측쇄를 갖는 아미노산의 군의 예는 다음을 포함한다: (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 및 이소류신; (2) 지방족-히드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아미드 함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 리신, 아르기닌, 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파르트산염 및 글루탐산염; 및 (7) 황 함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌. 바람직한 보존적 아미노산 치환기는: 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루탐산염-아스파르트산염, 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 치환은 Gonnet 등의 문헌에 개시된 PAM250 로그 우도 매트릭스에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다(Gonnet 등의문헌[(1992) Science 256: 1443-1445 참조). "적당한 보존적" 치환은 PAM250 로그 우도 매트릭스에서 음의 값을 갖는 임의의 변화이다.
본 개시는 또한 본원에 개시된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 하나와 실질적으로 동일한 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 항원 결합 분자는 표 1, 표 2, 또는 표 9에 개시된 서열에 대해, 적어도 85%의 서열 동일성, 예를 들어 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항원 결합 분자는 표 1, 표 2, 또는 표 9에 개시된 서열에 대해, 적어도 85%의 서열 동일성, 예를 들어 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 포함하며, 여기에서 표 1, 표 2 또는 표 9에 개시된 서열에 대한 아미노산 잔기(들)의 차이는 보존적 치환 또는 적당한 보존적 치환이다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 키메라, 인간화, 또는 완전 인간형이다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간형이다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 완전 인간형이다.
Fc 변이체를 포함하는 항체
일부 구현예에서, 예를 들어 중성 pH에 비해 산성 pH에서, FcRn 수용체에 대한 항체 결합을 강화시키거나 감쇠시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는, 항-아르테민 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 제공된다. 예를 들어, 본 개시는 Fc 도메인의 CH2 및/또는 CH3 영역에서 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하며, 여기에서, 돌연변이(들)는 산성 환경에서(예를 들어, pH가 약 5.5 내지 6.0 범위인 엔도솜에서) FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화도를 증가시킨다. 이러한 돌연변이는, 동물에게 투여되는 경우 항체의 혈청 반감기를 증가시킬 수 있다. 이러한 Fc 변형의 비제한적인 예는, 예를 들어, 위치 250(예를 들어, E 또는 Q)에서의 변형; 250 및 428(예를 들어, L 또는 F)에서의 변형; 252(예를 들어, L/Y/F/W 또는 T), 254(예를 들어, S 또는 T), 및 256(예를 들어, S/R/Q/E/D 또는 T)에서의 변형; 또는 위치 428 및/또는 433(예를 들어, H/L/R/S/P/Q 또는 K) 및/또는 434(예를 들어, H/F 또는 Y)에서의 변형; 또는 위치 250 및/또는 428에서의 변형; 또는 위치 307 또는 308(예를 들어, 308F, V308F) 및 434에서의 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 변형은 428L(예를 들어, M428L) 및 434S(예를 들어, N434S) 변형; 428L, 259I(예를 들어, V259I), 및 308F(예를 들어, V308F) 변형; 433K(예를 들어, H433K) 및 434(예를 들어, 434Y) 변형; 252, 254, 및 256(예를 들어, 252Y, 254T, 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형(예를 들어, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형(예를 들어, 308F 또는 308P)을 포함한다.
비제한적인 예로서, 본 개시는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 돌연변이의 하나 이상의 쌍 또는 군을 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-아르테민 항체를 포함한다: 250Q 및 248L(예를 들어, T250Q 및 M248L); 252Y, 254T 및 256E(예를 들어, M252Y, S254T 및 T256E); 428L 및 434S(예를 들어, M428L 및 N434S); 및 433K 및 434F(예를 들어, H433K 및 N434F). 전술한 Fc 도메인 돌연변이 및 본원에 개시된 항체 가변 도메인 내의 다른 돌연변이의 모든 가능한 조합은 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
폴리뉴클레오티드, 벡터, 및 숙주 세포
또 다른 양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 항체 또는 항원 결합 단편을 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열뿐만 아니라, 이러한 폴리뉴클레오티드 서열 및 이러한 벡터가 도입된 숙주 세포를 암호화하는 벡터(예를 들어, 발현 벡터)를 포함하는 핵산 분자를 제공한다.
일부 구현예에서, 핵산 분자는 표 1 또는 표 9에 개시된 항체 또는 항원 결합 단편을 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 표 2 또는 표 9에 제시된 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 4, 6, 및 8의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 각각 포함하는 HCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 2의 서열을 포함하는 HCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 3, 5, 및 7의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 1의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 서열번호 1에 대해 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성)을 갖는다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 17의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 서열번호 17에 대해 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성)을 갖는다.
일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 24, 26, 및 28의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 각각 포함하는 HCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 22의 서열을 포함하는 HCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 23, 25, 및 27의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 21의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 서열번호 21에 대해 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성)을 갖는다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 37의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 서열번호 37에 대해 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성)을 갖는다.
일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 44, 46, 및 48의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 각각 포함하는 HCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 42의 서열을 포함하는 HCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 43, 45, 및 47의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 41의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 서열번호 41에 대해 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성)을 갖는다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 57의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 서열번호 57에 대해 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성)을 갖는다.
일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 64, 66, 및 68의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 각각 포함하는 HCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 62의 서열을 포함하는 HCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 63, 65, 및 67의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 61의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 서열번호 61에 대해 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성)을 갖는다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 77의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 서열번호 77에 대해 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성)을 갖는다.
일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 12, 14, 및 16의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 각각 포함하는 LCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 10의 서열을 포함하는 LCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 11, 13, 및 15의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 9의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 서열번호 9에 대해 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성)을 갖는다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 19의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 서열번호 19에 대해 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성)을 갖는다.
일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 32, 34, 및 36의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 각각 포함하는 LCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 30의 서열을 포함하는 LCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 31, 33, 및 35의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 29의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 서열번호 29에 대해 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성)을 갖는다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 39의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 서열번호 39에 대해 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성)을 갖는다.
일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 52, 54, 및 56의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 각각 포함하는 LCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 50의 서열을 포함하는 LCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 51, 53, 및 55의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 49의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 서열번호 49에 대해 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성)을 갖는다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 59의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 서열번호 59에 대해 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성)을 갖는다.
일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 72, 74, 및 76의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 각각 포함하는 LCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 70의 서열을 포함하는 LCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 71, 73, 및 75의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 69의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 서열번호 69에 대해 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성)을 갖는다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 79의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 서열번호 79에 대해 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성)을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 핵산 분자(예를 들어, 항-아르테민 항체의 HCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 분자, 및 항-아르테민 항체의 LCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 분자)를 포함하는 조성물이 제공된다.
본 개시는 또한 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 핵산 분자를 운반하는 재조합 발현 벡터뿐만 아니라, 이러한 벡터가 도입된 숙주 세포를 제공한다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 발현 벡터(예를 들어, 항-아르테민 항체의 HCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 분자를 포함하는 제1 발현 벡터, 및 항-아르테민 항체의 LCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 분자를 포함하는 제2 발현 벡터)가 제공된다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 2개 이상의 핵산 분자(예를 들어, (i) 항-아르테민 항체의 HCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 핵산 분자, 및 (ii) 항-아르테민 항체의 LCVR을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터)를 포함한다. 또한, 본원에 기술된 바와 같은 핵산 서열 및/또는 벡터를 사용하여 항-아르테민 항체 또는 항원 결합 단편을 생산하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 생산하는 방법은, 항체 또는 항원 결합 단편의 생산을 허용하는 조건 하에서 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 핵산 서열 및/또는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 그렇게 생산된 항체 또는 항원 결합 단편을 회수하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 핵산 서열 및/또는 벡터를 포함하는 숙주 세포는 원핵 세포(예를 들어, 대장균)이다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 비인간 포유류 세포(예를 들어, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, NS0 세포, BHK 세포, 또는 HEK293 세포)와 같은, 진핵 세포이다. 항체 또는 항원 결합 단편의 생산을 가능하게 하는 조건 하에서 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 그렇게 생산된 항체 또는 항원 결합 단편을 회수하는 단계에 의해 항-아르테민 항체 또는 항원 결합 단편을 생산하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
항-아르테민 항체의 특성 분석
본 개시는 높은 친화도로 인간 아르테민에 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시는, 예를 들어 본원의 실시예 2에 정의된 바와 같은 검정 포맷을 사용하여, (예를 들어, 25℃에서) 표면 플라스몬 공명 또는 바이오층 간섭계로 측정했을 때, 약 5 nM 미만의 KD로 인간 ARTN에 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 ARTN은 숙성 형태의 ARTN, 예를 들어, 서열번호 81에 제시된 인간 ARTN 단백질 서열의 아미노산 108 내지 220이다. 특정 구현예에서, 본 개시의 항체 또는 항원 결합 단편은, 예를 들어 본원의 실시예 2에서 정의된 바와 같은 검정 포맷을 사용하여, 표면 플라스몬 공명, 또는 이와 실질적으로 유사한 검정으로 측정했을 때, 약 5 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 500 pM 미만, 약 400 pM 미만, 약 300 pM 미만, 약 200 pM 미만, 약 100 pM 미만, 약 90 pM 미만, 약 80 pM 미만, 약 70 pM 미만, 약 60 pM 미만, 약 50 pM 미만, 약 40 pM 미만, 약 30 pM 미만, 약 20 pM 미만, 약 10 pM 미만, 약 5 pM 미만, 약 4 pM 미만, 약 2 pM 미만, 약 1 pM 미만, 약 0.5 pM 미만, 약 0.2 pM 미만, 약 0.1 pM, 또는 약 0.05 pM 미만의 KD로 인간 ARTN에 결합한다.
일부 구현예에서, 본 개시는, 본원의 실시예 2에서 정의된 바와 같은 검정 포맷을 사용하여, 25℃에서 표면 플라스몬 공명 또는 바이오층 간섭계, 또는 이와 실질적으로 유사한 검정으로 측정했을 때, 약 30분 초과의 해리 반감기(t½)로 인간 ARTN에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 개시의 항체 또는 항원 결합 단편은, 예를 들어 본원의 실시예 2에서 정의된 바와 같은 검정 포맷을 사용하여, 25℃에서 표면 플라스몬 공명, 또는 이와 실질적으로 유사한 검정으로 측정했을 때, 약 30분 초과, 약 40분 초과, 약 50분 초과, 약 60분 초과, 약 70분 초과, 약 80분 초과, 약 90분 초과, 약 100분 초과, 약 150분 초과, 약 200분 초과, 약 250분 초과, 또는 약 300분 초과의 t½로 인간 ARTN에 결합한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 ARTN 단백질이 GFRα3에 결합하는 것을 차단하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시는, 예를 들어 본원의 실시예 2에 정의된 바와 같은 검정 포맷을 사용하여, 차단 ELISA 검정, 또는 이와 실질적으로 유사한 검정으로 측정했을 때, 인간 GFRα3에 결합하는 단량체 ARTN(예를 들어, 인간, 시노몰구스 원숭이, 및/또는 마우스 ARTN) 단백질을 차단하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 개시의 항체 또는 항원 결합 단편은, 예를 들어 본원의 실시예 3에 정의된 바와 같은 검정 포맷을 사용하여, 차단 ELISA, 또는 이와 실질적으로 유사한 검정으로 측정했을 때, 인간 GFRα3에 결합하는 인간 ARTN의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 적어도 90%를 차단한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 아르테민 매개 세포 신호 전달을 억제하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시는, 예를 들어 실시예 4에 제시된 바와 같은 인간 GFRα3 및 인간 RET를 발현하는 세포주에서의 생물검정 또는 이와 실질적으로 유사한 검정을 사용하여 측정했을 때, 아르테민 매개 세포 신호 전달을 억제하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
에피토프 맵핑 및 관련 기술
일부 구현예에서, 본 개시의 항체가 결합하는 ARTN 상의 에피토프는 ARTN 단백질의 3개 이상의 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 이상의) 아미노산으로 이루어진 단일 연속 서열로 이루어질 수 있다. 대안적으로, 에피토프는 ARTN의 복수의 비연속 아미노산(또는 아미노산 서열)으로 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 항체는 ARTN 단량체 내에 함유된 아미노산과 상호작용할 수 있거나, ARTN 이량체의 2개의 상이한 사슬 상의 아미노산과 상호작용할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "에피토프"는 파라토프로 알려진 항체 분자의 가변 영역에서 특이적 항원 결합 부위와 상호 작용하는 항원 결정자를 지칭한다. 단일 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고 상이한 생물학적 효능을 가질 수 있다. 에피토프는 입체적이거나 선형일 수 있다. 입체적 에피토프는 선형 폴리펩티드 사슬의 상이한 분절에서 유래된 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생산된다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 사슬 내 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성된 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상에 당류, 포스포릴기, 또는 설포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.
당업자에게 공지된 다양한 기술들이 항체가 폴리펩티드 또는 단백질 내의 "하나 이상의 아미노산과 상호작용"하는지의 여부를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 특정 항체의 에피토프 또는 결합 도메인을 결정하는 데 사용될 수 있는 예시적인 기술은, 예를 들어 Antibodies, Harlow 및 Lane(Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY)에 기술된 것과 같은 루틴 교차차단 검정, 점 돌연변이유발(예를 들어, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발, 아르기닌 스캐닝 돌연변이유발 등), 펩티드 블롯 분석(Reineke의 문헌[2004, Methods Mol Biol 248:443-463] 참조), 프로테아제 보호, 및 펩티드 절단 분석을 포함한다. 또한, 에피토프 절제, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법이 사용될 수 있다(Tomer의 문헌[2000, Protein Science 9:487-496] 참조). 항체가 상호 작용하는 폴리펩티드 내의 아미노산을 식별하는데 사용될 수 있는 또 다른 방법은 질량 분석법에 의해 검출되는 수소/중수소 교환이다. 일반적으로 말하자면, 수소/중수소 교환 방법은 관심 단백질을 중수소-표지하는 단계, 이어서 항체를 중수소-표지된 단백질에 결합시키는 단계를 포함한다. 다음으로, 단백질/항체 복합체가 물로 옮겨져 (중수소 표지된 상태의) 항체에 의해 보호되는 잔기를 제외한 모든 잔기에서 수소-중수소 교환을 일어나게 한다. 항체 해리 후, 표적 단백질을 대상으로 프로테아제 절단 및 질량 분광 분석을 수행하여, 항체가 상호 작용하는 특정 아미노산에 상응하는 중수소-표지된 잔기를 밝혀낸다. 예를 들어 Ehring의 문헌[1999) Analytical Biochemistry 267(2):252-259]; Engen 및 Smith의 문헌[(2001) Anal. Chem. 73:256A-265A]을 참조한다. X-선 결정 구조 분석을 사용하여 항체가 상호 작용하는 폴리펩티드 내의 아미노산을 식별할 수도 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 본원에 기술된 특정 예시적인 항체 중 어느 하나(예를 들어, 아래 표 1 또는 표 9에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 항체)와 동일한 에피토프에 결합하는 항-아르테민 항체를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 ARTN에 결합하기 위해 본원에 기술된 특정 예시적인 항-아르테민 항체 중 어느 하나와 경쟁하는 항-아르테민 항체를 제공한다.
당업자는, 당업계에 알려진 통상적인 방법을 사용하여, 이의 특정 항체가 본 개시의 기준 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지, 또는 결합을 위해 이와 경쟁하는지의 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 시험 항체가 본 개시의 기준 항체와 ARTN 상의 동일한 에피토프에 결합하는지의 여부를 결정하기 위해, 기준 항체를 먼저 ARTN 단백질에 결합시킬 수 있다. 다음으로, ARTN 단백질에 결합하는 시험 항체의 능력을 평가한다. 기준 항체와의 포화 결합 후에 시험 항체가 ARTN에 결합할 수 있는 경우, 시험 항체는 기준 항체와 상이한 ARTN의 에피토프에 결합하는 것으로 결론을 내릴 수 있다. 한편, 기준 항체와의 포화 결합 후에 시험 항체가 ARTN에 결합할 수 없는 경우, 시험 항체는 본 개시의 기준 항체에 의해 결합된 ARTN의 에피토프와 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 그런 다음, 추가의 일상적인 실험(예를 들어, 펩티드 돌연변이 및 결합 분석)을 수행하여, 시험 항체의 관찰된 결합 결여가 실제로 기준 항체와 동일한 에피토프에 대한 결합으로 인한 것인지, 또는 입체적 차단(또는 다른 현상)이 관찰된 결합 결여의 원인인지 여부를 확인할 수 있다. 이러한 정렬 실험은 ELISA, RIA, Biacore, 유세포 계측법 또는 당업계에서 이용할 수 있는 임의의 다른 정량적 또는 정성적 항체 결합 분석법을 사용하여 수행될 수 있다. 본 개시의 소정의 구현예에 따르면, 경쟁 결합 검정에서 측정했을 때, 예를 들어 하나의 항체의 1, 2, 5, 10, 20, 또는 100배 과량이 다른 하나의 결합을 적어도 50%, 바람직하게는 75%, 90%, 또는 심지어 99%만큼 억제하는 경우, 2개의 항체는 동일한 (또는 중첩하는) 에피토프에 결합한다(예를 들어, Junghans 등의 문헌[Cancer Res. 1990:50:1495-1502] 참조). 대안적으로, 항원에서 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 본질적으로 모든 아미노산 돌연변이가 다른 하나의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우, 2개의 항체는 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 간주된다. 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 아미노산 돌연변이의 하위집합만이 다른 하나의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우, 2개의 항체는 "중첩하는 에피토프"를 갖는 것으로 간주된다.
시험 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 결합을 위해 기준 항체와 경쟁하는지의 여부를 결정하기 위해, 전술한 결합 방법론은 다음의 2개의 방향으로 수행된다: 제1 방향에서, 포화 조건 하에서 기준 항체를 ARTN 단백질에 결합시키고, 이어서 ARTN 단백질에 대한 시험 항체의 결합을 평가한다. 제2 방향에서, 포화 조건 하에서 시험 항체를 ARTN 단백질에 결합시키고, 이어서 ARTN 단백질에 대한 기준 항체의 결합을 평가한다. 만약, 2가지 방향 모두에서, 제1 (포화) 항체만이 ARTN에 결합할 수 있다면, 시험 항체 및 기준 항체가 ARTN에 결합하기 위해 경쟁하는 것으로 결론을 내린다. 당업자가 이해할 수 있듯이, 결합을 위해 기준 항체와 경쟁하는 항체는 기준 항체와 동일한 에피토프에 결합할 필요는 없지만, 중첩 또는 인접한 에피토프에 결합함으로써 기준 항체의 결합을 입체적으로 차단할 수 있다.
항체의 제조
본원에 개시된 바와 같은 항체는 당업계에 공지된 임의의 항체 생성 기술에 의해 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 항체의 개별 성분(예를 들어, 중쇄 및 경쇄) 중 하나 이상은 키메라 인간화 항체 또는 완전한 인간 항체로부터 유래된다. 이러한 항체를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 본 개시의 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 중 하나 이상은 VELOCIMMUNETM 기술을 사용하여 제조할 수 있다. VELOCIMMUNETM 기술(또는 임의의 다른 인간 항체 생성 기술)을 사용해, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖고 특정 항원(예를 들어, ARTN)에 대한 고 친화도 키메라 항체를 먼저 단리한다. 항체의 특성을 분석하여 친화도, 선택도, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특성에 맞게 선택한다. 마우스 불변 영역을 원하는 인간 불변 영역으로 치환하여 항체에 혼입될 수 있는 완전한 인간 중쇄 및/또는 경쇄를 생성한다.
일부 구현예에서, 항체는 마우스에게 면역원(예를 들어, 선택적으로 담체에 접합된, 서열번호 82에 도시된 것과 같은 펩티드)을, 선택적으로 보조제와 조합하여 투여함으로써 생성될 수 있다. 면역화 후, 비장세포를 채취하고, 마우스 골수종 세포와 융합시켜 이의 생존력을 보존하고 하이브리도마 세포주를 형성하였다. 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고 선별하여 아르테민 특이적 항체를 생산하는 세포주를 식별하였다. 대안적으로, 항원-특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 암호화하는 DNA는, 그 각각이 전체로서 본원에 참조로서 통합되는, 미국 특허 제2007/0280945호 또는 제WO2016077666호에 기술된 바와 같은, 골수종 세포에 대한 융합 없이 항원-양성 B 세포로부터 직접 단리될 수 있다.
일부 구현예에서, 유전적으로 조작된 동물은 인간 항체를 제조하는 데 사용될 수 있다. 비제한적인 예시적인 유전적으로 변형된 마우스, 및 유전적으로 변형된 마우스로부터 항체를 생성하는 방법은, 그 각각이 본원에 참조로서 통합되는, 미국 특허 제8,697,940호, 미국 특허 제10,130,081호, 미국 특허 제10,561,124호 및 미국 특허 제10,640,800호에 기술되어 있다. 본원에서 사용되는, "완전 인간형"은 항체 결합 분자, 예를 들어, 항원 결합 분자, 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 이의 면역글로불린 도메인의 각 폴리펩티드의 전장에 걸쳐 인간 서열로부터 유래된 DNA에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편 또는 면역글로불린 도메인을 지칭한다. 일부 경우에, 완전한 인간 서열은 인간에 대한 내인성 단백질로부터 유래된다. 다른 경우에, 완전한 인간 단백질 또는 단백질 서열은 각각의 성분 서열이 인간 서열로부터 유래된 키메라 서열을 포함한다. 임의의 하나의 이론에 구속되는 것은 아니지만, 키메라 단백질 또는 키메라 서열은 일반적으로, 예를 들어 임의의 야생형 인간 면역글로불린 영역 또는 도메인과 비교하여, 성분 서열의 접합부에서 면역원성 에피토프의 생성을 최소화하도록 설계된다.
생물학적 동등물
본 개시는 기술된 항체의 아미노산 서열과는 다르지만 ARTN에 결합하는 능력을 보유하는 아미노산 서열을 갖는 항체를 포함한다. 이러한 변이체 분자는 부모 서열과 비교했을 때 아미노산의 하나 이상의 추가, 결실 또는 치환을 포함할 수 있지만, 기술된 항체와 본질적으로 동등한 생물학적 활성을 나타낼 수 있다. 마찬가지로, 본 개시의 항체를 암호화하는 핵산 서열은 개시된 서열과 비교했을 때, 뉴클레오티드의 하나 이상의 추가, 결실 또는 치환을 포함하지만, 본원에 개시된 항체와 본질적으로 생물학적으로 동등한 항체를 암호화하는 서열을 포함한다.
본 개시는 본원에서 제시된 예시적인 항체 중 어느 하나와 생물학적으로 동등한 항체를 포함한다. 2개의 항체가, 예를 들어, 유사한 실험 조건 하에 동일한 몰 투여량(1회 투여량 또는 다회 투여량)으로 투여되었을 때, 흡수 속도 및 정도에 있어서 유의한 차이를 보이지 않는 약학적 등가물 또는 약학적 대안인 경우, 이들은 생물학적으로 동등한 것으로 간주된다. 일부 항체가 흡수 정도에 있어서는 동등하지만 흡수 속도가 다른 경우, 이들은 등가물 또는 약학적 대안으로서 간주될 것이고, 여전히 생물학적으로 동등한 것으로 간주될 수 있는데, 그 이유는, 흡수 속도에 있어서의 이러한 차이는 의도적이고 표지에 반영되어 있으며, 예를 들어, 만성적으로 사용될 때 효과적인 신체 약물 농도를 달성하는 데 반드시 필요하지 않으며, 특정한 연구 의약품에 대해 의학적으로 유의하지 않은 것으로 간주되기 때문이다.
일 구현예에서, 2개의 항체가 안전성, 순도 및 효능에 있어서 임상적으로 의미 있는 차이가 없는 경우, 이들은 생물학적으로 동등하다.
일 구현예에서, 환자가 제1 항체(예를 들어, 기준 생성물)을 사용하는 치료와 제2 항체(예를 들어, 생물학적 생성물)을 사용하는 치료 사이에서 1회 이상 전환할 수 있고, 이러한 전환이 없는 연속 요법과 비교했을 때 면역원성에 있어서의 임상적으로 유의한 변화를 포함하여 예상되는 이상 반응의 위험 증가 또는 효과의 감소가 없는 경우, 2개의 항체는 생물학적으로 동등하다.
일 구현예에서, 2개의 항체가 사용 조건(들)에 대한 공통의 메커니즘 또는 공통의 작용 메커니즘(들)에 의해 이러한 메커니즘이 알려진 정도까지 작용하는 경우, 이들은 생물학적으로 동등하다.
생물학적 동등성은 생체 내 방법 및 시험관 내 방법에 의해 입증될 수 있다. 생물학적 동등성 측정의 비제한적인 에는, 예를 들어: (a) 항체의 농도 또는 이의 대사가 혈액, 혈장, 혈청, 또는 기타 생물학적 유체에서 시간의 함수로서 측정되는, 인간 또는 다른 포유동물의 생체 내 시험; (b) 인간의 생체 내 생체이용율 데이터와 연관되었거나 이를 합리적으로 예측할 수 있게 하는 시험관 내 시험; (c) 항체(또는 이의 표적)의 적절한 급성 약리학적 효과가 시간의 함수로서 측정되는, 인간 또는 다른 포유동물의 생체 내 시험; 및 (d) 항체의 안전성, 효능, 또는 생체이용률이나 생물학적 동등성을 확립하는 잘 조절된 임상 시험을 포함한다.
본원에 제시된 예시적인 항체의 생물학적으로 동등한 변이체는, 예를 들어, 잔기 또는 서열의 다양한 치환을 만들거나 생물학적 활성에 필요하지 않은 말단 또는 내부 잔기 또는 서열을 결실함으로써 작제할 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성에 필수적인 시스테인 잔기를 결실시키거나 다른 아미노산과 치환하여, 변성 시에 불필요하거나 부정확한 분자내 이황화 브리지가 형성되는 것을 방지할 수 있다. 다른 구현예에서, 생물학적으로 등등한 항체는 항체의 글리코실화 특성을 바꾸는 아미노산 변화, 예를 들어, 글리코실화를 제거하거나 없애는 돌연변이를 포함하는, 본원에 제시된 예시적인 항체를 포함할 수 있다.
약학적 조성물
또 다른 양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 항-아르테민 항체 및 항원 결합 단편을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 비히클, 담체, 및/또는 부형제와 함께 제형화된다. 다양한 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA 참조. 일부 구현예에서, 담체는 정맥내, 근육내, 경구, 복강내, 경막내, 경피, 국소, 또는 피하 투여에 적합하다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 정맥 내, 피하, 피내, 및 근육 내 주사, 점적 주입 등과 같은 주사식 제제를 포함한다. 이들 주사식 제제는 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사식 제제는, 예를 들어, 주사용으로 종래에 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질에 전술한 항체 또는 이의 염을 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로서는, 예를 들어, 생리 식염수, 알코올(예를 들어, 에탄올)과 같은 적절한 가용화제와 조합하여 사용할 수 있고 글루코오스 및 기타 보조제 등을 함유하는 등장성 용액, 다가알코올(예를 들어, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소 첨가 피마자유의 폴리옥시에틸렌 (50 몰) 부가물)] 등이 있다. 유성 매질로서는, 예를 들어, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용할 수 있는 참기름, 대두유 등이 사용된다. 이렇게 제조된 주사제는 적절한 앰플에 담을 수 있다.
본 개시에 따라 환자에게 투여되는 항체의 투여량은 환자의 연령 및 신장, 증상, 병태, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 투여량은 일반적으로 체중 또는 신체 표면적에 따라 계산된다. 병태의 중증도에 따라, 치료의 빈도와 기간을 조정할 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 약학적 조성물을 투여하기 위한 효과적인 투여량과 일정은 경험적으로 결정될 수 있으며; 예를 들어, 환자의 질환 진행을 주기적 평가에 의해 모니터링하고 이에 따라 투여량을 조정할 수 있다. 또한, 투여량의 종간 스케일링은 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, Mordenti 등의 문헌[1991, Pharmaceut. Res. 8:1351] 참조).
다양한 전달 시스템이 공지되어 있고, 약학적 조성물을, 예를 들어 리포좀, 미립자, 마이크로캡슐, 또는 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있고 수용체 매개 엔도시토시스가 가능한 재조합 세포에 캡슐화된 형태로 투여하는 데 사용될 수 있다(예를 들어, Wu 등의 문헌[1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432] 참조). 투여 방법은 피내, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 피하, 비강 내, 경막 외 및 구강 경로를 포함하되 이들로 제한되지는 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들면 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부의 내벽(예를 들어 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 기타 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 것과 같은 약학적 조성물은 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 것과 같은 약학적 조성물은 피하 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 항체를 포함하는 약학적 조성물은 용기 내에 보관된다. 따라서, 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 약학적 조성물을 포함하는 용기가 제공된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 항체 또는 약학적 조성물은 유리 바이알, 주사기, 펜 전달 장치, 및 자가주사기로 이루어진 군으로부터 선택된 용기에 담긴다.
일부 구현예에서, 본 개시의 항체 또는 약학적 조성물은 표준 바늘 및 주사기를 사용하여 예를 들어 피하 전달되거나 정맥 내 전달된다. 일부 구현예에서, 주사기는 사전 충진식 주사기이다. 일부 구현예에서, 펜 전달 장치 또는 자가주사기가 본 개시의 항체 또는 약학적 조성물을 전달하는 데(예를 들어 피하 전달을 위해) 사용된다. 펜 전달 장치는 재사용식이거나 일회용일 수 있다. 일단 카트리지 내의 모든 약학적 조성물이 투여되어 카트리지가 비면, 빈 카트리지를 쉽게 폐기하고 약학적 조성물이 담긴 새로운 카트리지로 교체할 수 있다. 일단 카트리지 내의 모든 약학적 조성물이 투여되어 카트리지가 비면, 빈 카트리지를 쉽게 폐기하고 약학적 조성물이 담긴 새로운 카트리지로 교체할 수 있다. 따라서, 펜 전달 장치를 재사용할 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에는 교체식 카트리지가 없다. 오히려, 일회용 펜 전달 장치는 약학적 조성물이 장치 내의 저장조에 미리 담긴 상태로 제공된다. 일단 저장조의 약학적 조성물이 비게 되면, 전체 장치가 폐기된다.
적절한 펜 및 자가주사기 전달 장치의 예는 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: AUTOPENTM(Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONICTM 펜(Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25TM NOVOPENTM I, II, 및 III(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BDTM 펜(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPENTM, OPTIPEN PROTM, OPTIPEN STARLETTM, 및 OPTICLIKTM(Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany). 본 발명의 약학적 조성물의 피하 전달에 사용할 수 있는 일회용 펜 전달 장치의 예는 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다: SOLOSTARTM 펜(Sanofi-Aventis), FLEXPENTM(Novo Nordisk), 및 KWIKPENTM(Eli Lilly), SURECLICKTM 자가주사기(Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLETTM(Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN(Dey, L.P.), 및 HUMIRATM 펜(Abbott Labs, Abbott Park IL).
일부 구현예에서, 항체 또는 약학적 조성물은 조절 방출 시스템을 사용해 전달된다. 일 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(Langer의 전술한 문헌; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 참조). 또 다른 구현예에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다(Langer 및 Wise (eds.)의 문헌[Medical Applications of Controlled Release, 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida] 참조). 또 다른 구현예에서, 방출 조절 시스템은 조성물의 표적에 근접하여 배치될 수 있으며, 따라서 전신 투여량의 단지 일부만을 필요로 한다(예를 들어 Goodson의 전술한 문헌[1984, in Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp 115-138] 참조). 다른 조절 방출 시스템은 Lange의 리뷰[1990, Science 249:1527-1533]에서 논의되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 약학적 조성물은 활성 성분의 투여량에 적절히 맞춰진 단위 투여량의 투여 형태로 제조된다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어 정제, 알약, 캡슐, 주사제(앰플), 좌제 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 형태에 함유된 항원 결합 분자의 양은 약 5 내지 약 500 mg, 예를 들어, 약 5 내지 약 100 mg 또는 약 10 내지 약 250 mg이다.
치료적 용도
또 다른 양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 항-아르테민 항체 및 항원 결합 단편을 사용하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-아르테민 항체 및 항원 결합 단편은 아르테민 발현(예를 들어, 과발현) 또는 활성과 연관된 임의의 질환, 장애 또는 병태의 치료, 예방 및/또는 완화에 유용하다. 일부 구현예에서, 질환, 장애, 또는 병태는, 통증, 예를 들어, 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증, 신경통(예를 들어, 삼차 신경통, 대상포진 후 신경통, 또는 전신 신경통), 내장 통증, 골관절염 통증, 통풍, 신경통, 좌골신경통, 요통, 두경부 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증, 화학요법 유도 신경병성 통증, 방사선요법 유도 신경병성 통증, 방사선 연관 통증, 또는 암 통증(예를 들어, 골암 또는 췌장암과 연관된 통증)이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-아르테민 항체 및 항원 결합 단편은 두통 또는 두통과 연관된 통증(예를 들어, 편두통, 군발성 두통, 만성 두통, 또는 긴장성 두통과 연관된 통증)의 치료, 예방 및/또는 완화에 유용하다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 또한 다음 병태 중 어느 하나를 치료하는 데 사용될 수 있다: 비-악성 급성, 만성, 또는 골절성 뼈 통증; 관절염과 연관된 통증(예를 들어, 골관절염 또는 류마티스 관절염); 척추 협착증; 신경병성 허리 통증; 근막 통증 증후군; 섬유근육통; 측두하악 관절 통증; 내장 통증; 만성 두통 통증; 군발성 두통을 포함하는, 긴장성 두통; 편두통; 당뇨병성 신경병증; HIV-연관 신경병증; 샤르코-마리 치아 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초 신경 손상; 통증성 신경종; 이소성 근위 및 원위 방출증; 신경근병증; 화학요법 유도 신경병성 통증; 방사선요법-유도 신경병성 통증; 유방절제술 후 통증; 중심 통증; 척수 손상 통증; 뇌졸중 후 통증; 시상 통증; 복합 국소 통증 증후군(CRPS); 팬텀 통증; 난치성 통증; 근골격 통증; 관절 통증; 급성 통풍 통증; 소양증; 기계적 허리 통증; 목 통증; 건염; 부상/운동 통증; 복통; 심장 통증을 포함하는, 가슴 통증; 골반 통증; 신산통; 진통 통증을 포함하는, 급성 산과적 통증; 제왕절개 통증; 화상 및 외상성 통증; 자궁내막증; 대상포진 통증; 돌발성 통증; 부비동염 통증 또는 치통을 포함하는, 구강안면 통증; 다발성 경화증 통증; 나병 통증; 길랑-바레 통증; 및 구강 작열감 증후군.
투여량 및 투여 요법
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따라 대상체에게 투여되는 항-아르티겐 항체 또는 항원 결합 단편의 양은 치료적 유효량이다. 본원에서 사용되는 문구, "치료적 유효량"은 투여에 의해 원하는 효과를 생산하는 양을 의미한다.
일부 구현예에서, 항체는 체중 기반 투여량으로서 대상체에게 투여된다. "체중 기반 투여량"(예를 들어, mg/kg 단위의 투여량)은 대상체의 체중에 따라 변하는 항체의 투여량이다.
다른 구현예에서, 항체는 고정된 투여량으로서 투여된다. "고정 투여량"(예를 들어, mg 단위의 투여량)은 체중과 같은 임의의 특정 대상체 관련 인자에 관계없이 모든 대상체에 대해 항체의 1회 투여량이 사용되는 것을 의미한다. 특정 일 구현예에서, 항체의 고정 투여량은 소정의 체중 또는 연령에 기초한다.
통상적으로, 항체의 적절한 투여량은 수용자의 킬로그램 체중 당 약 0.001 내지 약 200.0 mg의 범위, 일반적으로 킬로그램 체중 당 약 1 내지 50 mg의 범위일 수 있다. 예를 들어, 항체는 단일 투여량 당 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 40 mg/kg, 또는 약 50 mg/kg으로 투여될 수 있다. 인용된 값에 대한 중간 값 및 중간 범위 또한 본 개시의 일부가 되는 것으로 의도된다.
일부 구현예에서, 항체는 약 5 mg 내지 약 2500 mg의 고정 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1500 mg, 약 2000 mg, 또는 약 2500 mg의 고정 투여량으로 투여된다. 인용된 값에 대한 중간 값 및 중간 범위 또한 본 개시의 일부가 되는 것으로 의도된다.
일부 구현예에서, 항체는, 치료 반응이 달성되는 한, 주 약 4회, 주 2회, 주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 8주마다 1회, 12주마다 1회, 또는 그 이하의 투여 빈도로 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 항체의 다회 투여량은 정의된 시간 과정에 걸쳐 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 항체의 다회 투여량을 순차적으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "순차적 투여"는 항체의 각 투여량이 상이한 시점에, 예를 들어, 소정의 간격(예를 들어, 시간, 일, 주, 또는 월)으로 이격된 상이한 날에 대상체에게 투여됨을 의미한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 환자에게 항체의 1회 초기 투여량에 이어서 항체의 1회 이상의 2차 투여량을 순차적으로 투여하고, 이어서, 선택적으로, 항체의 1회 이상의 3차 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.
용어 "초기 투여량", "2차 투여량(들)" 및 "3차 투여량(들)"은 항체의 시간적 투여 순서를 지칭한다. 따라서, "초기 투여량"은 치료 처방의 시작 시 투여되는 투여량("로딩 투여량"으로도 지칭됨); "2차 투여량"은 초기 투여 후 투여되는 투여량이고; "3차 투여량"은 2차 투여 후 투여되는 투여량이다. 일부 구현예에서, 초기, 2차, 및 3차 투여량은 모두 동일한 양의 항체를 함유할 수 있지만, 투여 빈도의 관점에서 서로 다를 수 있다. 일부 구현예에서, 최초 투여량, 2차 투여량, 및/또는 3차 투여량에 함유된 항체의 양은 치료 과정 동안 서로 다를 수 있다(예를 들어, 적절하게 상향 또는 하향 조절될 수 있다). 소정의 구현예에서, 1회 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5회) 투여량이 치료 요법 시작 시 "로딩 투여량"으로서 투여되고, 더 적은 빈도수로 투여되는 후속 투여량(예를 들어. "유지 투여량")이 이어진다. 일부 구현예에서, 초기 투여량 및 1회 이상의 이차 투여량은 각각 동일한 양의 항체를 함유한다. 다른 구현예에서, 초기 투여량은 항체의 제1 양을 포함하고, 1회 이상의 이차 투여량은 각각 항체의 제2 양을 포함한다. 예를 들어, 항체의 제1 양은 항체의 제2 양보다 1.5x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x 또는 5x 이상일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 2차 및/또는 3차 투여량은 직전 투여량 후 1 내지 14주차에 (예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½주차, 또는 그 이후에) 투여된다. 본원에서 사용되는 문구, "직전 투여량"은, 다회 투여의 순서에 있어서, 순서 상 바로 다음 투여량이 환자에게 투여되기 전에 투여되는 항체의 투여량을 의미하고, 이들 사이에 개재되는 투여량이 없음을 의미한다.
본 개시의 방법은 항체의 임의의 수의 2차 및/또는 3차 투여량을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 2차 투여량은 1회만 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2회 이상의 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 또는 그 이상의) 2차 투여량이 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 특정 구현예에서, 3차 투여량은 1회만 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2회 이상의 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 또는 그 이상의) 3차 투여량이 환자에게 투여된다.
다회의 2차 투여량을 포함하는 일부 구현예에서, 각각의 2차 투여량은 다른 2차 투여량과 동일한 빈도로 투여된다. 예를 들어, 각각의 2차 투여량은 직전 투여량의 투여 후 1, 2, 3, 또는 4주차에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다회의 3차 투여량을 포함하는 일부 구현예에서, 각각의 3차 투여량은 다른 3차 투여량과 동일한 빈도로 투여된다. 대안적으로, 2차 및/또는 3차 투여량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 요법의 과정에 걸쳐 달라질 수 있다. 투여 빈도는 임상 검사 후 개별 환자의 필요에 따라 의사가 치료 과정 동안 조정할 수도 있다.
병용요법
일부 구현예에서, 본 개시의 항체 또는 항원 결합 단편은 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 치료제(들)는 항체, 소분자, 억제 핵산(예를 들어, RNAi), 항체 약물 접합체, 이중특이적 항체, 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에서, 본 개시의 항-아르테민 항체는, 또 다른 아르테민 억제제, GFRα3의 억제제(예를 들어, 본원에 참조로서 통합된 WO2014/031712에 개시된 항체), 또 다른 GDNF 계열 리간드 또는 수용체의 억제제, 예를 들어 GDNF, 뉴루틴(NRTN), 페르세핀(PSPN), GFRα1, GFRα2, 또는 GFRα4, 또는 RET 억제제와 조합하여 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-아르테민 항체는 통증을 감소, 완화, 또는 경감시키는 추가 치료제와 조합하여 투여된다. 예시적인 추가 치료제는 다음을 포함하나 이에 한정되지는 않는다: COX-2 억제제; 국소 마취제; NMDA 조절제; 칸나비노이드 수용체 작용제; P2X 계열 조절제; VR1 길항제; 물질 P 길항제; 전압-관문 나트륨 채널(Nav)의 억제제, 예를 들어, Nav1.7 길항제, Nav1.8 길항제, 또는 Nav1.9 길항제(예를 들어, 항체, 소분자 억제제, 또는 Nav1.7, Nav1.8, 또는 Nav1.9에 대한 억제 핵산); 칼슘 채널 억제제; 칼륨 채널 억제제; 사이토카인 억제제 또는 사이토카인 수용체 길항제(예를 들어, 인터류킨-1(IL-1) 억제제(예컨대 릴로나셉트("IL-1 트랩"; Regeneron) 또는 인터류킨-1 수용체(IL-1R) 억제제, IL-18 억제제, IL-6 또는 IL-6R 억제제, IL-17 억제제, 종양 괴사 인자(TNF) 또는 TNF 수용체 억제제(예를 들어, 아달리무맙), 또는 TWEAK의 억제제(세포자멸사의 TNF-관련 WEAK 유도자)); 성장 인자 억제제(예를 들어, 신경 성장 인자(NGF) 억제제, 예컨대 소분자 NGF 길항제 또는 항-NGF 항체; 신경영양 인자 억제제(예를 들어, BDNF, TrkA, TrkB 또는 p75의 억제제, 또는 GDNF 계열 리간드 또는 수용체의 또 다른 억제제; 항-간질/항-경련 약물(예를 들어, 가바펜틴, 프레가발린); 오피오이드; 모르핀; 저 투여량 콜히친; 아스피린 또는 다른 NSAID; 스테로이드(예를 들어, 프레드니손, 메토트렉세이트, 등); 저 투여량 시클로스포린 A; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI); 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI); 트리시클릭; 산 감지 이온 채널(예를 들어, ASIC1 또는 ASIC3)의 억제제; 요산 합성 억제제(예를 들어, 알로푸리놀); 요산 배설 프로모터(예를 들어, 프로베네시드, 설핀피라존, 벤즈브로마론, 등); 및/또는 코르티코스테로이드.
부가적인 치료적 활성제(들)/성분(들)이 본 개시의 항체의 투여 직전, 투여와 동시에, 또는 투여 직후에 투여될 수 있다. 본 개시의 목적을 위해, 이러한 투여 처방은 추가의 치료 활성 성분과 "조합된" 항체의 투여로 간주된다.
본 개시는, 본 개시의 항체가 본 개시의 다른 곳에 기술된 것과 같은 하나 이상의 추가적인 치료적 활성 성분(들)과 공동으로 제형화된 약학적 조성물을 포함한다.
실시예
다음 예들은 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시된 것으로, 본 발명자들이 개시로 간주하는 것의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위한 노력을 기울였으나 약간의 실험 오차와 편차에 대해서는 설명되어야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 부(parts)는 중량 부(parts by weight)이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압이거나 거의 대기압이다.
실시예 1: 인간 아르테민에 대한 인간 항체의 생성
인간 아르테민에 대한 항체는, VELOCIMMUNE® 마우스(즉, 인간 면역글로불린 중쇄 및 카파 사슬 가변 영역을 암호화하는 DNA를 포함하는 조작된 마우스)를 인간 아르테민 항원(C-말단 mmH 태그가 있는 hARTN(A108-G220); 서열번호 82)으로 면역화한 후, 동일한 면역원을 갖는 부스터로 처리함하여 수득하였다.
면역화 후, 예를 들어, 본원에 참조로서 통합되는 미국 특허 제7,582,298호에 기술된 바와 같이, 항원 양성 마우스 B 세포로부터 항체를 직접 단리하였다. 이러한 방법을 사용하여, 완전한 인간 항-hARTN 항체(즉, 인간 가변 도메인 및 인간 불변 도메인을 갖는 항체)를 수득하였다. 이러한 방법을 사용하여 생성된 항-ARTN 항체를 H4H33331P, H4H33335P, H4H33336P, 및 H4H33349P로 지정하였다. 본 실시예의 방법에 따라 생성된 예시적인 항-ARTN 항체의 특정 생물학적 특성은 아래에 제시된 실시예에서 상세히 기술된다.
실시예 2: 아르테민 항체에 대한 결합 특성 분석
아르테민 단클론 항체의 Octet 결합
아르테민 단클론 항체(mAb) H4H33331P, H4H33335P, H4H33336P, 및 H4H33349P 각각에 대한 아르테민의 결합은 Octet HTX 바이오센서 플랫폼(Pall ForteBio Corp.) 상에서 실시간, 비표지 바이오층 간섭계(BLI) 검정을 사용하여 결정하였다. c-말단에서, 에피토프 태그인 myc-myc-6xHis에 융합된, 인간(h아르테민, Uniprot Q5T4W7-1, 아미노산 A108-G220), 시노몰구스 원숭이(마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis), Mf아르테민, XP_015292608.1, 아미노산 A108-G220; X110G, X111P, X112G, X113S, X114R, X115P, X116R; X는 이들 특정 위치에서의 인간 서열을 나타냄), 또는 마우스(m아르테민, Uniprot Q9Z0L2-1, 아미노산 A112-G224) 단백질의 숙성 영역을 포함하는 태그된 아르테민 단백질이 생성되었다. "h아르테민-MMH"로 지칭되는 태그된 인간 아르테민의 서열은 서열번호 82에 제시되어 있고; "Mf아르테민-MMH"로 지칭되는 태그된 원숭이 아르테민의 서열은 서열번호 83에 제시되어 있고; "m아르테민-MMH" 또는 "ms아르테민-MMH"로 지칭되는 태그된 마우스 아르테민의 서열은 서열번호 84에 제시되어 있다.
전체 실험은 25℃에서, 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.02% NaN3 및 0.05% v/v 계면활성제 Tween-20, 1 mg/mL BSA, pH7.4 (HBS-EBT) 완충액 중에서, 플레이트를 1000 rpm의 속도로 진탕시키면서 수행하였다. 2 μg/mL의 아르테민 mAb를 함유하는 웰에 바이오센서 팁을 40초 동안 침지시킴으로써, 상이한 아르테민 mAb를 먼저 항-인간 항체(AHC) 코팅된 Octet 바이오센서 팁(Fortebio Inc, # 18-5064) 상에 포획하였다. 이어서, 아르테민 mAb-포획 바이오센서 팁을 태그된 인간, 원숭이 또는 마우스 아르테민 단백질의 상이한 농도(30 내지 3.75 nM, 2배 연속 희석)를 함유하는 웰에 3분 동안 침지하고, HBS-EBT 완충액 중에서의 이들의 해리를 20분 동안 모니터링하였다. 모든 아르테민 및 아르테민 mAb 샘플을 HBS-EBT 완충액에서 제조하였다. 실시간 결합 반응을 실험의 전체 과정 동안 모니터링하고, 모든 단계가 끝난 후 결합 반응을 기록하였다.
상이한 아르테민 mAb에 대한 다양한 아르테민 시약의 결합은 표 3에 기록되어 있으며, 해당 농도 의존적 결합 데이터는 또한 도 1 내지 도 3에 제공되어 있다.
표 3 및 도 1에 도시된 바와 같이, 4개의 아르테민 mAb 모두는 25℃에서 h아르테민-MMH에 결합하였다.
표 3 및 도 2에 도시된 바와 같이, 4개의 아르테민 mAb 모두는 25℃에서 Mf아르테민-MMH에 결합하였다.
표 3 및 도 3에 도시된 바와 같이, 4개의 아르테민 mAb 모두는 25℃에서 m아르테민-MMH에 결합하였다.
아르테민 단클론 항체의 Biacore 결합 동역학
아르테민 단클론 항체(mAb) H4H33331P, H4H33335P, H4H33336P, 및 H4H33349P 각각에 대한 아르테민 결합에 있어서의 평형 해리 상수(KD)는 실시간 표면 플라스몬 공명 Biacore T200 바이오센서를 사용하여 결정하였다. 모든 결합 연구는 25℃에서, 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 및 0.05% v/v 계면활성제 Tween-20, pH 7.4(HBS-ET) 영동 완충액 중에서 수행되었다. Biacore CM4 센서 칩 표면을 먼저 항-myc mAb와의 아민 커플링에 의해 유도체화하여 h아르테민-MMH, Mf아르테민-MMH, 또는 m아르테민-MMH를 포획하였다. HBS-EP 영동 완충액에서 제조된 상이한 농도의 아르테민 mAb(60 내지 2.2 nM, 3배 연속 희석물)를 50 μL/분의 유속으로 3분 동안 아르테민 포획 표면 위에 주입하고, HBS-ET 영동 완충액 중에서의 이들의 해리를 5분 동안 모니터링하였다. 각 사이클의 종료 시, 20 mM 인산의 6초 주입을 사용하여 아르테민-포획 표면을 재생시켰다.
결합 속도(k a ) 및 해리 속도(k d )는 Scrubber 2.0c 곡선-피팅 소프트웨어를 사용해 질량 수송에 제한이 있는 1:1 결합 모델에 실시간 결합 센서그램을 피팅하여 결정하였다. 결합 해리 평형 상수 (KD) 및 해리 반감기(t½)를 동역학 속도로부터 다음과 같이 계산하였다: KD (M) = kd / ka , 및 t½ (분) = [ln2/(60*kd)].
표 4 내지 표 6은 본 발명의 상이한 아르테민 mAb에 결합하는 아르테민에 대한 25℃에서의 결합 동역학 파라미터를 제시한다.
표 4에 나타낸 바와 같이, 4개의 아르테민 mAb 모두는 25℃에서 119 pM 내지 2.91 nM 범위의 KD 값으로 h아르테민-MMH에 결합하였다.
표 5에 나타낸 바와 같이, 4개의 아르테민 mAb 중 3개(H4H33331P, H4H33335P, 는 H4H33349P)는 25℃에서 111 pM 내지 1.51 nM 범위의 KD 값으로 Mf아르테민-MMH에 결합하였다. mAb H4H33335P에 대해서도 특이적 결합이 관찰되었지만, 해당 실험 조건 하에서는 결합 동역학 파라미터를 결정할 수 없었다.
표 6에 나타낸 바와 같이, 4개의 아르테민 mAb 중 2개(H4H33331P 및 H4H33349P)는 25℃에서 113 pM 및 346 pM의 KD 값으로 m아르테민-MMH에 각각 결합하였다. mAb H4H33335P 및 H4H33336P에 대해서도 특이적 결합이 관찰되었지만, 해당 실험 조건 하에서는 결합 동역학 파라미터를 결정할 수 없었다.
실시예 3: GFRα3에 대한 ARTN 결합의 항-ARTN 항체 차단
ELISA 기반 포맷을 사용하여, 다수의 아르테민 차단 검정을 개발하여, 인간 GFRα3(교세포 세포주 유래 신경영양 인자(GDNF) 계열 수용체 알파 3)에 결합하는, 단량체 인간, 원숭이(마카카 파시쿨라리스) 및 마우스 ARTN 단백질을 차단하는 항-아르테민(ARTN) 항체의 능력을 결정하였다.
실험에 사용된 아르테민 단백질은 전술한 실시예 2에 개시된 h아르테민-MMH, Mf아르테민-MMH, 또는 m아르테민-MMH였다. 실험에 사용된 인간 GFRα3은, c-말단에 인간 IgG1의 Fc 부분을 갖는, UniProtKB 수탁 번호 O60609, 아미노산 D32-W382로 구성되었으며, 이는 "hGFRa3.hFc"(서열번호 85)로 지칭된다.
실험은 아래의 절차를 사용하여 수행되었다. 3개 검정 모두에 대해, 플레이트를 4℃의 96-웰 마이크로역가 플레이트 상의 PBS 중 2 μg/ml의 hGFRa3.hFc로 밤새 코팅하였다. 밤새 코팅한 후, 후속하여 PBS 중 0.5%(w/v) BSA를 사용하여 비특이적 결합 부위를 실온에서 1시간 동안 차단하였다. 다른 마이크로역가 플레이트에서, 75 pM hARTN.mmh, 400 pM mfARTN.mmh, 또는 150 pM msARTN.mmh의 일정량을, PBS +0.5% BSA 중 0.0017 nM 내지 100 nM의 연속 희석 시리즈에서 항-ARTN 항체 및 무관한 IgG4 항체 대조군과 개별적으로 결합시켰다. 1시간 인큐베이션 후, 혼합물 용액을 hGFRa3.hFc로 코팅된 마이크로역가 플레이트로 옮겼다. RT에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 웰을 PBST로 세척하고, 서양고추냉이 퍼옥시다아제(HRP)(Qiagen)와 접합된 항-펜타-His 항체로 플레이트-결합 ARTN을 검출하였다. 이에 이어서, 제조사의 지침에 따라 TMB 기질 용액(BD Biosciences, #555214)을 사용하여 플레이트를 성장시키고, Victor X5 플레이트 판독기를 이용하여 450 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
PrismTM 소프트웨어(GraphPad) 내의 S자형 투여량-반응 모델을 사용하여 결합 데이터를 분석하였다. 플레이트-코팅 hGFRa3.hFc에 대한 ARTN.mmh 결합의 50%를 차단시키는 데 필요한 항체의 농도로서 정의되는, 계산된 IC50 값을 차단 효능의 표시자로서 사용하였다. hARTN.mmh, mfARTN.mmh, 및 mARTN.mmh의 IC50에 대한 검정의 하한(LLOA)은, 하나의 항체에 대한 2개의 아르테민의 결합 화학량론에 기초하여, 각각 18.8 pM, 100 pM, 및 37.5 pM이었다. 계산된 IC50 값이 LLOA 미만인 경우, LLOA 미만으로 기록하였다. 100 nM 항체에서의 차단 백분율은 아래에 열거된 식을 사용하여, 시험된 최고 항체 농도에서 관찰된 배경 보정 결합 신호에 기초하여 계산하고, 이룰 시험된 모든 항체에 대하여 기록하였다:
결과
인간 GFRa3에 대한 인간, 원숭이 및 마우스 아르테민 결합을 차단하는 항-ARTN 항체의 능력을 다중 차단 ELISA 포맷을 사용하여 평가하였다. 이들 검정에서, 75 pM hARTN.mmh, 400 pM mfARTN.mmh 또는 150 pM msARTN.mmh를 광범위한 농도의 항-ARTN 항체로 적정하고, 해당 항체의 존재 하에서의 hGFRa3.hFc에 대한 3개 종의 아르테민의 결합을 평가하였다. ARTN.mmh에 결합된 플레이트를 HRP 접합된 항-펜타-His 항체로 검출하였다.
4개의 시험 항체는 플레이트-결합 인간 GFRa3에 대한 인간, 원숭이 및 마우스 아르테민 결합을, 시험된 항체의 최고 농도에서 IC50 1 nM 미만 및 50% 초과 차단으로, 강력하게 차단하였다. 항-ARTN 항체의 시험된 최고 농도에서의 차단 IC50 차단 백분율은 표 7에 요약되어 있다. 무관한 이소형 대조군 항체는 차단 활성을 나타내지 않았다.
실시예 4: 아르테민 단클론 항체에 의한 아르테민-매개 세포 신호 전달의 억제
아르테민 매개 세포 신호 전달의 항-아르테민 항체 억제를 평가하기 위해, HEK293 세포(인간 배아 신장, ATCC, #CRL-1573)중 생물검정을 설정하였다. HEK293 세포를 혈청 반응 요소 루시퍼라아제 리포터(SRE-Luc, SA Biosciences)로 형질도입시키고, 전장 인간 GFRα3(Genbank 수탁 번호 NP_001487.2의 아미노산 M1 내지 W400) 및 전장 인간 RET 이소형 c(G691S 및 R982C에서 2개의 아미노산 치환을 갖는 Genbank 수탁 번호 NP_065681.1의 아미노산 M1 내지 F1073)를 안정적으로 발현하도록 조작하였다. 최적의 세포 클론을 단리하고, 생성된 세포주를 HEK293/SRELuc/hRET/hGFRa3 cl.A3으로 명명하였다. 아르테민 단백질, h아르테민-MMH, Mf아르테민-MMH, 또는 m아르테민-MMH은 전술한 실시예 2에 개시되어 있다.
생물검정을 위해, 분석 완충액(Opti-MEM 배지 중 0.1% FBS)을 사용하여 세포를 2.5 x 104 세포/웰로 96-웰 플레이트에 시딩하고, 이를 밤새 배양하였다(37℃, 5% CO2). 다음 날, 본 발명의 항체 또는 이소형 대조군 항체를 검정 배지에서 100 nM 내지 1.7 pM 범위의 최종 농도까지 연속 희석(1:3)하고(시험 분자가 없는 검정 배지 단독에 대한 추가적인 웰을 포함함), 5% CO2 중 37℃에서의 고정된 농도의 아르테민(500 pM h아르테민, 3 nM mf아르테민, 또는 1 nM m아르테민)으로 세포에 첨가하였다. 신호 전달 활성화의 정도를 평가하기 위해, 아르테민(h, mf, 또는 m)을 100 nM 내지 1.7 pM의 최종 농도까지 연속 희석(1:3)하고(검정 배지 단독에 대한 추가적인 웰을 포함함), 이를 세포에 첨가하였다. 5시간 인큐베이션 후, OneGloTM 루시퍼라아제 검정 시스템 시약(Promega E6130)을 첨가하여 루시퍼라아제 활성을 평가하고, Envision 다중 표지 플레이트 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 상대적 발광 단위(Relative Luminescence Unit, RLU)를 측정하였다. Prism® 8에서 비선형 회귀(4-파라미터 로지스틱스)를 사용하여 결과를 분석하여 EC50 및 IC50 값을 수득하였다. 억제 백분율은 다음의 식을 사용하여 계산하였다:
억제(%) = 100 X [(RLU아르테민 - RLU억제)/(RLU아르테민 - RLU배경)].
이러한 방정식에서, "RLU아르테민"은 항체 없이 일정한 아르테민으로 처리된 세포로부터의 RLU 값을 지칭한다. "RLU억제"는 일정한 아르테민을 갖는 항체의 최대 농도에서 측정된 RLU 값을 지칭한다. "RLU배경"은 리간드 또는 항체의 부재 하에 측정된 세포의 RLU 값을 지칭한다.
표 8에 나타낸 바와 같이, 항-아르테민 항체 H4H33331P, H4H33335P, H4H33336P, 및 H4H33349P를, 500 pM h아르테민, 3 nM mf아르테민, 또는 1 nM m아르테민을 갖는 HEK293/SRELuc/hRET/hGFRa3 cl.A3 세포에 대해 시험하였다. 인간, 시노몰구스(cyno) 원숭이, 및 마우스 아르테민은, 각각 813 pM, 2.26 nM 및 620 pM의 EC50 값으로 인간 GFRα3 및 Ret 수용체를 통한 신호 전달을 활성화시켰다.
실시예 5: 아르테민 단클론 항체에 의한 발바닥 내 아르테민 유도 열 통각과민증의 억제
동물 대상체
10 내지 16주령의 성체 C57BL/6 수컷 마우스(Jackson Laboratories)를 실험에 사용하였다. 동물을 이용 가능한 물 및 표준 실험실 먹이와 함께 12시간의 밝은/어두운 사이클의 온도 제어 환경에서 최대 5명의 그룹으로 수용하였다. 모든 실험 절차는 Regeneron의 동물 관리 및 사용 위원회(Regeneron's Animal Care and Use Committee)에 의해 승인되었으며, 해당 동물의 그룹 배정은 맹검 실험자에 의해 수행되었다.
순응 및 기준선 설정
발바닥 내 주사 전 주에, 마우스를 취급하고 하루에 최소 2시간 동안 Hargreaves 행동 테스트 장치에 배치하여 해당 방 및 장비에 순응시켰다. 모든 시험 세션 전, 적어도 1시간 동안 동물을 추가로 순응시켰다. 해당 주 종료 시 배경 통각성 반응을 측정하였다.
성장 인자 유도 발바닥 열 통각과민증의 유도
배경 열 통각과민증은 10 mg/kg으로 아르테민 항체의 피하(s.c.) 주사를 투여하기 전에 Hargreaves 시험(아래에 기술됨)을 사용하여 평가하였다. 3일 후, PBS(1개 그룹) 또는 20 μl 식염수 중 R&D Systems으로부터의 재조합 마우스 아르테민(5개 그룹)을, 뒷다리가 노출된 투명한 플라스틱 제한기에 마우스를 배치하고 이의 뒷발에 주입하였다. 좌측 뒷다리를 연장시켜 0.5 μg의 아르테민을 해당 발의 발바닥 표면에 주사하였다. 4일 후, 열 통각과민증을 재평가하였다. 0.80의 전력 레벨 및 0.05의 알파에서의 아르테민 주사로부터의 파일럿 결과를 사용하여, 항체 치료를 사용하여 후퇴를 위한 배경 지연 시간의 복귀를 검출하기 위해서는 7 또는 8마리의 동물이 필요한 것으로 계산되었다. 성장 인자 반응의 완전한 차단이 예상되었기 때문에, 실험을 위해 7마리의 동물의 샘플 크기를 선택하였으며, 이에 따라 전력 분석으로부터 가장 작은 권장 샘플 크기를 선택하여 동물 사용을 최소화할 수 있었다.
열 통각과민증: Hargreaves Test(Hargreaves 등, Pain , 1988, 32:77-88)를 사용하여 동물의 열 민감도를 시험하였다. 마우스를 개별 챔버에서 30℃-가열 유리(모델 400 가열 베이스가 구비된 IITC 모델 390G) 상에 배치하고 판독 세션 전에 순응시켰다. 장치를 15%의 레이저 강도로 설정하고, 동측 뒷발의 발바닥 표면에 대한 반복 측정(발 당 3회 측정)을 사용하여 시험을 수행하였다. 평균 후퇴 지연 시간을 기록하였으며, 조직 손상을 피하기 위해 20초의 최대 빔 노출을 허용하였다. 후퇴 지연 시간은 0.05로 설정된 α를 사용하여, 치료 그룹을 비교하기 위해 단방향 독립 그룹 ANOVA를 사용하여 통계적으로 분석하였다. Tukey 사후 시험을 사용하여 치료의 유의한 주요 효과를 조사하였다.
결과
4개의 선택된 인간 항-아르테민 항체(H4H33331P, H4H33335P, H4H33336P, 및 H4H33349P)를 발바닥 내 성장 인자-유도 통각과민증 모델에서 평가하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, 4개 모두 10 mg/kg s.c.의 Hargreaves Test에서 아르테민에 의해 유도된 열 통각과민증을 완전히 차단하는 것으로 나타났으며, 후퇴 지연 시간은 발바닥 내 PBS로 치료한 군과 유사하였다. 항-아르테민 항체를 투여받은 동물의 후퇴 임계값은 이소형 대조군 항체를 투여받은 동물의 것과 유의하게 달랐으며, 이는 4개의 아르테민 항체 모두가 아르테민 유도 통각과민증을 억제하는 데 효과적이었음을 시사한다.
본 발명은 본원에 기술된 특정 구현예에 의해 그 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 본원에 기술된 것들 외에, 본 발명의 다양한 변형은 전술된 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 비특허 문헌의 개시 내용은 그 전체가 참조로서 명시적으로 통합된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
CROLL, Susan D.
MACDONALD, Lynn
MURPHY, Andrew J.
<120> HUMAN ANTIBODIES TO ARTEMIN AND METHODS OF USE THEREOF
<130> 10907WO01
<140> TBD
<141> 2022-04-19
<150> 63/177,369
<151> 2021-04-20
<160> 85
<170> PatentIn version 3.5
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser
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Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Asn Lys Val His Arg Tyr Ala Thr Glu Tyr Gly Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ile Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Cys Val Val Val Val Pro Gly Ser Ile Glu Ala Phe Asp Ile Trp
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Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
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<212> DNA
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agcggcaagg gcctggagtg ggtgggcagg atcaggaaca aggtgcacag gtacgccacc 180
gagtacggcg ccagcgtgaa gggcaggttc accatcagca gggacgacag caagaacacc 240
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Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
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Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ile Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Cys Val Val Val Val Pro Gly Ser Ile Glu Ala Phe Asp Ile Trp
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Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
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Lys
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<220>
<223> Synthetic
<400> 19
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gagcatcagc acctacctga actggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaacctgct gatctacgcc gccagcaccc tggagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gaggacttcg agatctacta ctgccagcag agctacaaca tcccctggac cttcggccag 300
ggcaccaagg tggagatcaa gaggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccccccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600
ctgagcagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
<210> 20
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 20
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Glu Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 21
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 21
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcagc agctacgaca tgcactgggt gaggcaggcc 120
accggcaagg gcctggagtg ggtgagcacc atcgacaccg ccggcgacac ctactacccc 180
ggcagcgtga agggcaggtt caccatcagc agggagaacg ccaagaacag cctgtacctg 240
cagatgaaca gcctgagggc cggcgacacc gccgtgtact actgcgccag ggacggcgag 300
ctggagctgc agggctactt cgacctgtgg ggcaggggca ccctggtgac cgtgagcagc 360
<210> 22
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 22
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Asp Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Gly Glu Leu Glu Leu Gln Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 23
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 23
ggcttcacct tcagcagcta cgac 24
<210> 24
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 24
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp
1 5
<210> 25
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 25
atcgacaccg ccggcgacac c 21
<210> 26
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 26
Ile Asp Thr Ala Gly Asp Thr
1 5
<210> 27
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 27
gccagggacg gcgagctgga gctgcagggc tacttcgacc tg 42
<210> 28
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 28
Ala Arg Asp Gly Glu Leu Glu Leu Gln Gly Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 29
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 29
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gatcatcagc atctacctga actggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgcc gccagcagcc tgcagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agctacacca cccccctgac cttcggcggc 300
ggcaccaagg tggagatcaa g 321
<210> 30
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 30
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ile Ser Ile Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 31
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 31
cagatcatca gcatctac 18
<210> 32
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 32
Gln Ile Ile Ser Ile Tyr
1 5
<210> 33
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 33
gccgccagc 9
<210> 34
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 34
Ala Ala Ser
1
<210> 35
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 35
cagcagagct acaccacccc cctgacc 27
<210> 36
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 36
Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 37
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 37
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcagc agctacgaca tgcactgggt gaggcaggcc 120
accggcaagg gcctggagtg ggtgagcacc atcgacaccg ccggcgacac ctactacccc 180
ggcagcgtga agggcaggtt caccatcagc agggagaacg ccaagaacag cctgtacctg 240
cagatgaaca gcctgagggc cggcgacacc gccgtgtact actgcgccag ggacggcgag 300
ctggagctgc agggctactt cgacctgtgg ggcaggggca ccctggtgac cgtgagcagc 360
gccagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggccccct gcagcaggag caccagcgag 420
agcaccgccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480
tggaacagcg gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc 540
ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg caccaagacc 600
tacacctgca acgtggacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag ggtggagagc 660
aagtacggcc ccccctgccc cccctgcccc gcccccgagt tcctgggcgg ccccagcgtg 720
ttcctgttcc cccccaagcc caaggacacc ctgatgatca gcaggacccc cgaggtgacc 780
tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaggac cccgaggtgc agttcaactg gtacgtggac 840
ggcgtggagg tgcacaacgc caagaccaag cccagggagg agcagttcaa cagcacctac 900
agggtggtga gcgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960
tgcaaggtga gcaacaaggg cctgcccagc agcatcgaga agaccatcag caaggccaag 1020
ggccagccca gggagcccca ggtgtacacc ctgcccccca gccaggagga gatgaccaag 1080
aaccaggtga gcctgacctg cctggtgaag ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140
tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccccgt gctggacagc 1200
gacggcagct tcttcctgta cagcaggctg accgtggaca agagcaggtg gcaggagggc 1260
aacgtgttca gctgcagcgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagagc 1320
ctgagcctga gcctgggcaa g 1341
<210> 38
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 38
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Asp Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Gly Glu Leu Glu Leu Gln Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 39
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 39
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gatcatcagc atctacctga actggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgcc gccagcagcc tgcagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agctacacca cccccctgac cttcggcggc 300
ggcaccaagg tggagatcaa gaggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccccccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600
ctgagcagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
<210> 40
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 40
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ile Ser Ile Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 41
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 41
caggtgcagc tggtggagag cggcggcggc gtggtgcagc ccggcaggag cctgaggctg 60
agctgcgtgg ccagcggctt catcctgagc cactacggca tgcactgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagg gcctggagtg ggtggccgtg atctggttcg acggcaccaa caagtactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccgtg agcagggaca acagcaagaa caccctgtac 240
atgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggacccc 300
ccccccgcca ggaggggcaa ctacaacggc atggacgtgt ggggccaggg caccaccgtg 360
accgtgagca gc 372
<210> 42
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 42
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Ile Leu Ser His Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Phe Asp Gly Thr Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Met Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Pro Pro Ala Arg Arg Gly Asn Tyr Asn Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 43
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 43
ggcttcatcc tgagccacta cggc 24
<210> 44
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 44
Gly Phe Ile Leu Ser His Tyr Gly
1 5
<210> 45
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 45
atctggttcg acggcaccaa caag 24
<210> 46
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 46
Ile Trp Phe Asp Gly Thr Asn Lys
1 5
<210> 47
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 47
gccagggacc ccccccccgc caggaggggc aactacaacg gcatggacgt g 51
<210> 48
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 48
Ala Arg Asp Pro Pro Pro Ala Arg Arg Gly Asn Tyr Asn Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 49
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 49
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca ggacatcagg aacgacctgg gctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagaggct gatcttcggc gccagcagcc tgcagagcgg cgtgcccctg 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgag ttcaccctga ccatcaacaa cctgcagccc 240
gaggacttcg ccaccttcta ctgcctgcag gacaacagct acccctggac cttcggccag 300
ggcaccaagg tggagatcaa g 321
<210> 50
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 50
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Phe Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Phe Tyr Cys Leu Gln Asp Asn Ser Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 51
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 51
caggacatca ggaacgac 18
<210> 52
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 52
Gln Asp Ile Arg Asn Asp
1 5
<210> 53
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 53
ggcgccagc 9
<210> 54
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 54
Gly Ala Ser
1
<210> 55
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 55
ctgcaggaca acagctaccc ctggacc 27
<210> 56
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 56
Leu Gln Asp Asn Ser Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 57
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 57
caggtgcagc tggtggagag cggcggcggc gtggtgcagc ccggcaggag cctgaggctg 60
agctgcgtgg ccagcggctt catcctgagc cactacggca tgcactgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagg gcctggagtg ggtggccgtg atctggttcg acggcaccaa caagtactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccgtg agcagggaca acagcaagaa caccctgtac 240
atgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggacccc 300
ccccccgcca ggaggggcaa ctacaacggc atggacgtgt ggggccaggg caccaccgtg 360
accgtgagca gcgccagcac caagggcccc agcgtgttcc ccctggcccc ctgcagcagg 420
agcaccagcg agagcaccgc cgccctgggc tgcctggtga aggactactt ccccgagccc 480
gtgaccgtga gctggaacag cggcgccctg accagcggcg tgcacacctt ccccgccgtg 540
ctgcagagca gcggcctgta cagcctgagc agcgtggtga ccgtgcccag cagcagcctg 600
ggcaccaaga cctacacctg caacgtggac cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660
agggtggaga gcaagtacgg ccccccctgc cccccctgcc ccgcccccga gttcctgggc 720
ggccccagcg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctgatgat cagcaggacc 780
cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccaggagg accccgaggt gcagttcaac 840
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agcccaggga ggagcagttc 900
aacagcacct acagggtggt gagcgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960
aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag ggcctgccca gcagcatcga gaagaccatc 1020
agcaaggcca agggccagcc cagggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccaggag 1080
gagatgacca agaaccaggt gagcctgacc tgcctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140
atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac cacccccccc 1200
gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaggc tgaccgtgga caagagcagg 1260
tggcaggagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320
acccagaaga gcctgagcct gagcctgggc aag 1353
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<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 58
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Ile Leu Ser His Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Phe Asp Gly Thr Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Met Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Pro Pro Ala Arg Arg Gly Asn Tyr Asn Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
130 135 140
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn
195 200 205
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser
210 215 220
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Gly Lys
450
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<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 59
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca ggacatcagg aacgacctgg gctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagaggct gatcttcggc gccagcagcc tgcagagcgg cgtgcccctg 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgag ttcaccctga ccatcaacaa cctgcagccc 240
gaggacttcg ccaccttcta ctgcctgcag gacaacagct acccctggac cttcggccag 300
ggcaccaagg tggagatcaa gaggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccccccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600
ctgagcagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 60
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Phe Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Phe Tyr Cys Leu Gln Asp Asn Ser Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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caggtgcagc tggtggagag cggcggcggc gtggtgcagc ccggcaggag cctgaggctg 60
agctgcgagg ccagcggctt caccttcagc gactacgacc tgcactgggt gaggcaggcc 120
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cccaagagcg tgaagggcag gttcagcatc agcagggaca acagcaagaa caccctgtac 240
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 62
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Asp Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Asn Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Pro Lys Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys
85 90 95
Thr Lys Glu Arg Asp Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Ser Leu Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<223> Synthetic
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ggcttcacct tcagcgacta cgac 24
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<220>
<223> Synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Asp
1 5
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<212> DNA
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<223> Synthetic
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atcagcaacg acggcagcaa cgag 24
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Ile Ser Asn Asp Gly Ser Asn Glu
1 5
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Thr Lys Glu Arg Asp Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Ser Leu Asp Tyr
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<212> DNA
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<223> Synthetic
<400> 69
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gaccatcaac aactacctga actggtacca gcagaagccc 120
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ggcaccaagg tggacatcaa g 321
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 70
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Thr Ser Gly Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr His Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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cagaccatca acaactac 18
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gln Thr Ile Asn Asn Tyr
1 5
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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Thr Thr Ser
1
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<223> Synthetic
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<211> 9
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<223> Synthetic
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Gln Gln Ser Tyr His Ser Pro Phe Thr
1 5
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<223> Synthetic
<400> 77
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cccagcgtgt tcctgttccc ccccaagccc aaggacaccc tgatgatcag caggaccccc 780
gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc caggaggacc ccgaggtgca gttcaactgg 840
tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc ccagggagga gcagttcaac 900
agcacctaca gggtggtgag cgtgctgacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag 960
gagtacaagt gcaaggtgag caacaagggc ctgcccagca gcatcgagaa gaccatcagc 1020
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gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccccgtg 1200
ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaggctga ccgtggacaa gagcaggtgg 1260
caggagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 1320
cagaagagcc tgagcctgag cctgggcaag 1350
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<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 78
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Asp Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Asn Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Pro Lys Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys
85 90 95
Thr Lys Glu Arg Asp Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Ser Leu Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 79
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 79
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gaccatcaac aactacctga actggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacacc accagcggcc tgcagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcaggggcag cggcaccgac ttcaccctgg ccatcagcag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag agctaccaca gccccttcac cttcggcccc 300
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 80
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Asn Asn Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Thr Thr Ser Gly Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr His Ser Pro Phe
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Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 81
Met Glu Leu Gly Leu Gly Gly Leu Ser Thr Leu Ser His Cys Pro Trp
1 5 10 15
Pro Arg Gln Gln Pro Ala Leu Trp Pro Thr Leu Ala Ala Leu Ala Leu
20 25 30
Leu Ser Ser Val Ala Glu Ala Ser Leu Gly Ser Ala Pro Arg Ser Pro
35 40 45
Ala Pro Arg Glu Gly Pro Pro Pro Val Leu Ala Ser Pro Ala Gly His
50 55 60
Leu Pro Gly Gly Arg Thr Ala Arg Trp Cys Ser Gly Arg Ala Arg Arg
65 70 75 80
Pro Pro Pro Gln Pro Ser Arg Pro Ala Pro Pro Pro Pro Ala Pro Pro
85 90 95
Ser Ala Leu Pro Arg Gly Gly Arg Ala Ala Arg Ala Gly Gly Pro Gly
100 105 110
Ser Arg Ala Arg Ala Ala Gly Ala Arg Gly Cys Arg Leu Arg Ser Gln
115 120 125
Leu Val Pro Val Arg Ala Leu Gly Leu Gly His Arg Ser Asp Glu Leu
130 135 140
Val Arg Phe Arg Phe Cys Ser Gly Ser Cys Arg Arg Ala Arg Ser Pro
145 150 155 160
His Asp Leu Ser Leu Ala Ser Leu Leu Gly Ala Gly Ala Leu Arg Pro
165 170 175
Pro Pro Gly Ser Arg Pro Val Ser Gln Pro Cys Cys Arg Pro Thr Arg
180 185 190
Tyr Glu Ala Val Ser Phe Met Asp Val Asn Ser Thr Trp Arg Thr Val
195 200 205
Asp Arg Leu Ser Ala Thr Ala Cys Gly Cys Leu Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 82
Ala Gly Gly Pro Gly Ser Arg Ala Arg Ala Ala Gly Ala Arg Gly Cys
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ser Gln Leu Val Pro Val Arg Ala Leu Gly Leu Gly His
20 25 30
Arg Ser Asp Glu Leu Val Arg Phe Arg Phe Cys Ser Gly Ser Cys Arg
35 40 45
Arg Ala Arg Ser Pro His Asp Leu Ser Leu Ala Ser Leu Leu Gly Ala
50 55 60
Gly Ala Leu Arg Pro Pro Pro Gly Ser Arg Pro Val Ser Gln Pro Cys
65 70 75 80
Cys Arg Pro Thr Arg Tyr Glu Ala Val Ser Phe Met Asp Val Asn Ser
85 90 95
Thr Trp Arg Thr Val Asp Arg Leu Ser Ala Thr Ala Cys Gly Cys Leu
100 105 110
Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Gly Gly Glu Gln Lys
115 120 125
Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu His His His His His His
130 135 140
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<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 83
Ala Gly Gly Pro Gly Ser Arg Pro Arg Ala Ala Gly Ala Arg Gly Cys
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ser Gln Leu Val Pro Val Arg Ala Leu Gly Leu Gly His
20 25 30
Arg Ser Asp Glu Leu Val Arg Phe Arg Phe Cys Ser Gly Ser Cys Arg
35 40 45
Arg Ala Arg Ser Pro His Asp Leu Ser Leu Ala Ser Leu Leu Gly Ala
50 55 60
Gly Ala Leu Arg Pro Pro Pro Gly Ser Arg Pro Ile Ser Gln Pro Cys
65 70 75 80
Cys Arg Pro Thr Arg Tyr Glu Ala Val Ser Phe Met Asp Val Asn Ser
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100 105 110
Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Gly Gly Glu Gln Lys
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Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu His His His His His His
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<220>
<223> Synthetic
<400> 84
Ala Gly Thr Arg Ser Ser Arg Ala Arg Thr Thr Asp Ala Arg Gly Cys
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ser Gln Leu Val Pro Val Ser Ala Leu Gly Leu Gly His
20 25 30
Ser Ser Asp Glu Leu Ile Arg Phe Arg Phe Cys Ser Gly Ser Cys Arg
35 40 45
Arg Ala Arg Ser Gln His Asp Leu Ser Leu Ala Ser Leu Leu Gly Ala
50 55 60
Gly Ala Leu Arg Ser Pro Pro Gly Ser Arg Pro Ile Ser Gln Pro Cys
65 70 75 80
Cys Arg Pro Thr Arg Tyr Glu Ala Val Ser Phe Met Asp Val Asn Ser
85 90 95
Thr Trp Arg Thr Val Asp His Leu Ser Ala Thr Ala Cys Gly Cys Leu
100 105 110
Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Gly Gly Glu Gln Lys
115 120 125
Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu His His His His His His
130 135 140
<210> 85
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Asp Pro Leu Pro Thr Glu Ser Arg Leu Met Asn Ser Cys Leu Gln Ala
1 5 10 15
Arg Arg Lys Cys Gln Ala Asp Pro Thr Cys Ser Ala Ala Tyr His His
20 25 30
Leu Asp Ser Cys Thr Ser Ser Ile Ser Thr Pro Leu Pro Ser Glu Glu
35 40 45
Pro Ser Val Pro Ala Asp Cys Leu Glu Ala Ala Gln Gln Leu Arg Asn
50 55 60
Ser Ser Leu Ile Gly Cys Met Cys His Arg Arg Met Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Ala Cys Leu Asp Ile Tyr Trp Thr Val His Arg Ala Arg Ser Leu Gly
85 90 95
Asn Tyr Glu Leu Asp Val Ser Pro Tyr Glu Asp Thr Val Thr Ser Lys
100 105 110
Pro Trp Lys Met Asn Leu Ser Lys Leu Asn Met Leu Lys Pro Asp Ser
115 120 125
Asp Leu Cys Leu Lys Phe Ala Met Leu Cys Thr Leu Asn Asp Lys Cys
130 135 140
Asp Arg Leu Arg Lys Ala Tyr Gly Glu Ala Cys Ser Gly Pro His Cys
145 150 155 160
Gln Arg His Val Cys Leu Arg Gln Leu Leu Thr Phe Phe Glu Lys Ala
165 170 175
Ala Glu Pro His Ala Gln Gly Leu Leu Leu Cys Pro Cys Ala Pro Asn
180 185 190
Asp Arg Gly Cys Gly Glu Arg Arg Arg Asn Thr Ile Ala Pro Asn Cys
195 200 205
Ala Leu Pro Pro Val Ala Pro Asn Cys Leu Glu Leu Arg Arg Leu Cys
210 215 220
Phe Ser Asp Pro Leu Cys Arg Ser Arg Leu Val Asp Phe Gln Thr His
225 230 235 240
Cys His Pro Met Asp Ile Leu Gly Thr Cys Ala Thr Glu Gln Ser Arg
245 250 255
Cys Leu Arg Ala Tyr Leu Gly Leu Ile Gly Thr Ala Met Thr Pro Asn
260 265 270
Phe Val Ser Asn Val Asn Thr Ser Val Ala Leu Ser Cys Thr Cys Arg
275 280 285
Gly Ser Gly Asn Leu Gln Glu Glu Cys Glu Met Leu Glu Gly Phe Phe
290 295 300
Ser His Asn Pro Cys Leu Thr Glu Ala Ile Ala Ala Lys Met Arg Phe
305 310 315 320
His Ser Gln Leu Phe Ser Gln Asp Trp Pro His Pro Thr Phe Ala Val
325 330 335
Met Ala His Gln Asn Glu Asn Pro Ala Val Arg Pro Gln Pro Trp Asp
340 345 350
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
355 360 365
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
370 375 380
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
385 390 395 400
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
405 410 415
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
420 425 430
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
435 440 445
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
450 455 460
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
465 470 475 480
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
485 490 495
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
500 505 510
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
515 520 525
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
530 535 540
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
545 550 555 560
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
565 570 575
Gly Lys
Claims (24)
- 인간 아르테민에 특이적으로 결합하는, 단리된 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서, 항체는 25℃에서 표면 플라스몬 공명 분석에 의해 측정했을 때, 약 5 nM 미만의 KD로 인간 아르테민에 결합하는, 단리된 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서, 항체는:
(i) ELISA 측정 시, 인간 GFRα3으로 코팅된 고형 지지체에 결합하는 인간 아르테민의 적어도 65%를 차단하고/하거나;
(ii) GFRα3 및 RET 수용체 티로신 키나아제를 통한 아르테민-활성화 신호 전달을 억제 또는 감소시키고/시키거나;
(iii) 생체 내에서 아르테민-유도 열 통각과민증을 억제하거나 감소시키는, 단리된 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은:
(a) 서열번호 4, 24, 44, 및 64로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1);
(b) 서열번호 6, 26, 46, 및 66으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 2(HCDR2);
(c) 서열번호 8, 28, 48, 및 68로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 3(HCDR3);
(d) 서열번호 12, 32, 52, 및 72로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1);
(e) 서열번호 14, 34, 54, 및 74로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 2(LCDR2); 및
(f) 서열번호 16, 36, 56, 및 76으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 3(LCDR3)을 포함하는, 단리된 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은:
(a) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(b) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(c) 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(d) 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 단리된 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 서열번호 2, 22, 42, 및 62로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는, 단리된 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 서열번호 10, 30, 50, 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 단리된 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은:
(a) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR; 또는
(b) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR; 또는
(c) 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR; 또는
(d) 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 단리된 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은:
(a) 서열번호 18의 아미노산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(b) 서열번호 38의 아미노산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 40의 아미노산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(c) 서열번호 58의 아미노산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 60의 아미노산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(d) 서열번호 78의 아미노산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 80의 아미노산 서열과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 단리된 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제9항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은:
(a) 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(b) 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(c) 서열번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(d) 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 단리된 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 완전 인간형인, 단리된 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 비인간 종 유래 아르테민과 교차 반응하는, 단리된 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 핵산 분자.
- 표 9에 제시된 뉴클레오티드 서열 중 하나 이상을 포함하는, 핵산 분자.
- 제14항 또는 제15항의 핵산 분자를 포함하는, 발현 벡터.
- 제16항의 발현 벡터를 포함하는, 숙주 세포.
- 항-인간 아르테민 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 생산하는 방법으로서, 상기 방법은, 제16항의 발현 벡터를 숙주 세포 내로 도입하는 단계, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 생산을 허용하는 조건 하에서 상기 숙주 세포를 성장시키는 단계, 및 상기 생산되는 항체 또는 항원 결합 단편을 회수하는 단계를 포함하는, 방법.
- 세포에서 아르테민-활성화 신호 전달을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은, 상기 세포를 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 제13항의 약학적 조성물과 접촉시키는 단계에 의해, 상기 세포에서 아르테민-활성화 신호 전달을 억제하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제19항에 있어서, 세포는 대상체 내에 있는, 방법.
- 아르테민 발현 또는 활성과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 제13항의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제21항에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증, 삼차 신경통, 대상포진 후 신경통, 전신 신경통, 내장 통증, 골관절염 통증, 통풍, 신경통, 좌골신경통, 요통, 두경부 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증, 화학요법 유도 신경병성 통증, 방사선요법 유도 신경병성 통증, 방사선 연관 통증, 또는 암 통증인, 방법.
- 제21항에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 편두통, 군발성 두통, 만성 두통, 또는 긴장성 두통인, 방법.
- 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 약학적 조성물은 제2 치료제와 조합되어 대상체에게 투여되는, 방법.
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