JP2020055816A5

JP2020055816A5 -

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Publication number: JP2020055816A5
Application number: JP2019205708A
Authority: JP
Filing date: 2019-11-13
Publication date: 2021-06-10

Description

プロセスフロー。この図面は選択された製造プロセスを示す。速放性（Fast Release）および遅放性（Slow Release）の溶解特性４０％ＨＰＭＣを含有するＣＳＦ製剤のビルダグリプチンＭＲ１００mg錠剤圧縮特性４０％ＨＰＭＣを含有するＣＳＦ製剤のビルダグリプチンＭＲ１００mg錠剤破砕性ローラー圧密と滞留時間の効果(３０％ＨＰＭＣ、１００mg錠剤)。圧縮特性を改良するため、３０％ＨＰＭＣを評価した。同時に、錠剤滞留時間の効果を４０〜８０rpmの速度で評価した。１００mg錠剤硬度に対するローラー圧密の効果。Fitzpatrick(Chilsonator,モデルＩＲ２２０)を、ステアリン酸マグネシウムを添加しない中間粉末ブレンドで、圧密力を上昇させて評価した。１５０mg錠剤硬度に対するローラー圧密の効果。Fitzpatrick(Chilsonator,モデルＩＲ２２０)を、ステアリン酸マグネシウムを添加しない中間粉末ブレンドで、圧密力を増強して評価した。１００mg ＭＲ溶解特性に対するローラー圧密の効果。溶解特性に対するローラー圧密の効果は４０％ＨＰＭＣＫ１００Ｍで検討し、臨床バッチの溶解特性と比較した。１５０mg ＭＲ溶解特性に対するローラー圧密の効果。溶解特性に対するローラー圧密の効果は４０％ＨＰＭＣＫ１００Ｍで検討し、臨床バッチの溶解特性と比較した。 Bepexローラーコンパクターを用いたビルダグリプチン１００mgの硬度に対するローラー圧密の効果。圧密力増強の効果を検討した。 Bepexローラーコンパクターを用いたビルダグリプチン１００mg錠剤に対するローラー圧密の効果。圧密力増強の効果を検討した。１００mg錠剤に対するローラー圧密の効果。４０％ＨＰＭＣを含有する粉末ブレンドに対する圧密力５００〜１０,０００lb／inでのFitzpatrick (Chilsonator, モデルＩＲ２２０)ローラーコンパクターの効果。１５０mg錠剤に対するローラー圧密の効果。４０％ＨＰＭＣを含有する粉末ブレンドに対する圧密力５００〜１０,０００lb／inでのFitzpatrick (Chilsonator, モデルＩＲ２２０)ローラーコンパクターの効果。１００mg錠剤破砕性に対するローラー圧密の効果。ローラー圧密力が５,０００lb／in(または４３.７５KN)より大きいと、ローラー圧密または予備圧縮なしのＣＳＦよりも圧縮特性の悪い錠剤となった。１００mg錠剤の場合のＨＰＭＣ濃度および滞留時間に対するローラー圧密の効果。１５０mg錠剤の場合のＨＰＭＣ濃度および滞留時間に対するローラー圧密の効果。１００mg錠剤の溶解特性。１５０mg錠剤の溶解特性。ふるい分け分析に対するローラー圧密の効果。ふるい分け分析に対するローラー圧密の効果。ＬＡＦ２３７放出改良型製剤の薬力学的結果。ＬＡＦ２３７放出改良型製剤の薬力学的結果。ＬＡＦ２３７放出改良型製剤の薬力学的結果。ＬＡＦ２３７放出改良型製剤の薬物動態学的結果。ＬＡＦ２３７放出改良型製剤の薬物動態学的結果。ＬＡＦ２３７放出改良型製剤の薬物動態学的結果。

Ｂ.製剤および選択的バリアント
求められる放出率特性を提供するため、可能性のある臨床提供形態(ＣＳＦ)としていくつかの製剤バリアントを評価した。臨床提供形態(ＣＳＦ)とは、患者に投与するために採用される製剤を意味する。数種の放出速度特性、特に遅いもの（slow）と速いもの（fast）を調べた。速度特性は選択されたポリマーの量と種類および／または錠剤技術によって決定した。選択された市販製剤(ＭＦ)は、１日１回投与計画および圧縮錠剤向けに特に適合された特定の遅放性（slow release）速度特性である(第Ｉ.Ａ.節参照)。速放性（fast release）速度特性を有する製剤の例は表２−３〜２−７に示され、遅放性（slow release）速度特性を有する選択的製剤は表２−８〜２−１０に示されている。

ＨＰＭＣＥ１０Ｍの濃度は、目的とする放出速度特性に見合うように２０％〜３５％
まで変更した。ＨＰＭＣＥ１０(１５％)とＨＰＭＣＫ１００Ｍ(１０％)の組合せの放
出速度も評価した。

別の検討の遅放性（slow release）バリアントは、表２−８と２−９に示されているように、ローラー圧密を伴って、また伴わずにＨＰＭＣ濃度を３０％まで引き下げたものであった。この変化は溶解特性に作用を示さなかった。しかし、３０％ＨＰＭＣＫ１００Ｍは、４０％ＨＰＭＣＫ１００Ｍに比べ、ローラー圧密を行わなかった材料とローラー圧密を行った材料でそれぞれ０.２１および０.３７といったように低い流動性を示した。３０％ＨＰＭＣＫ１００Ｍを用いた圧縮の際、薄膜化も見られた。

臨床バリアントの製造のための製剤の選択
さらなる臨床評価のために選択した４つの製剤は、２種の投与量(１００mgと２００mg)で両放出性(遅放性（slow）と速放性（fast）)からなった。バッチサイズは４,０００錠(または３.１kg)とした。硬度および／または破砕性の要求を満たすためには予備圧縮が必要であった。遅放性製剤（slow formulation）は、表２−１および２−１０に示されるように４０％ＨＰＭＣＫ１００Ｍを含んだ。速放性製剤（fast formulation）は、表２−３および２−４に示されるように２０％ＨＰＭＣＫ１００を含んだ。

製剤開発時の主要かつ重要な知見
決定的な賦形剤は、Ｋ１００Ｍ級としての制御放出ポリマーＨＰＭＣである。ＣＳＦ開発の際、所望の放出特性を達成するため、様々な制御放出ポリマーを単独または組合せで評価した。ＨＰＭＣ、Ｋ１００Ｍ級は、所望の放出特性との裁量の適合を示した。ヒトで評価した後、「遅放性（slow）」製剤を選択した。

Ｂ.分析結果
安定性プロトコール
ＣＳＦの遅放性製剤（slow formulation）および速放性（fast formulation）製剤の技術的バッチ、臨床的バッチを安定性試験下に置き、１２か月まで安定性をモニタリングした。ＭＦバリアント１００mgおよび１５０mgの技術的バッチの安定性試験は、プロトコール、表３−２に示されている通り現在進行中である。

III.結論
制御放出ポリマーとして４０％ＨＰＭＣＫ１００Ｍを含有する「遅放性（slow）」の放出特性を得るため、臨床提供型(ＣＳＦ)を開発した。１００mgおよび１５０mg強度の直接圧縮粉末ブレンドを開発した。ローラー圧密を用いると圧縮特性およびＣＳＦのブル句粉末の流動性が向上したと判断された。ローラー圧密は、ＣＳＦ(ヒトにおいてイン・ビボで試験された)と同様の溶解特性を示す。この製剤はローラー圧密のまたは圧縮時の滞留時間によって影響を受けないと思われる。

Claims

単位投与形当たり、例えば錠剤当たりに下記の成分：
（ａ）有効成分としての化合物であって、前記化合物が、(S)-1-[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル-2-シアノ-ピロリジン（ビルダグリプチン）
または対応する量のその医薬上許容される塩；
（ｂ）２％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ（公称値１００,０００ｃＰ）である、ヒドロキシプロピルメチルセルロースK100M以外のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
を含む医薬錠剤製剤であって、
前記医薬錠剤製剤が、任意に増量剤および／または滑沢剤を含む、医薬錠剤製剤。
単位投与形当たり、例えば錠剤当たりに下記の成分：
（ａ）有効成分としてビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩；
（ｂ）２％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ（公称値１００,０００ｃＰ）である、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
（ｃ）乾燥重量で１５〜５５重量％、好ましくは２５〜４５重量％の、１つまたは２つの医薬上許容される増量剤であって、前記増量剤がラクトースおよび微晶質セルロースからなる群より選択される、増量剤；
および、任意に、
（ｄ）乾燥重量で０.１〜１０重量％、好ましくは０.１〜３重量％の医薬上許容される滑沢剤；
を含む、請求項１に記載の医薬錠剤製剤。
単位投与形当たり、例えば錠剤当たりに下記：
（ａ）有効成分として、乾燥重量で１０〜５０重量％、好ましくは１５〜３５重量％のビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩；
（ｂ）２％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ（公称値１００,０００ｃＰ）である、乾燥重量で２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
（ｃ）乾燥重量で１５〜５５重量％、好ましくは２５〜４５重量％の、１つまたは２つの医薬上許容される増量剤であって、前記増量剤がラクトースおよび微晶質セルロースからなる群より選択される、増量剤；
および、任意に、
（ｄ）乾燥重量で０.１〜１０重量％、好ましくは０.１〜３重量％の医薬上許容される滑沢剤；
を含む、請求項１に記載の医薬錠剤製剤。
ラクトースが１〜８重量％、好ましくは１〜５重量％の量で存在し、
微晶質セルロースが２５〜３５重量％の量で存在する、
請求項２に記載の医薬錠剤製剤。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが３４〜４６重量％、好ましくは３８〜４２重量％の量で存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤。
滑沢剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤。
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤。
非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植、カルシトニン骨粗鬆症、心不全、糖代謝障害、およびＩＧＴ(耐糖能異常)から選択される症状の処置；高脂血症の調節；高脂血症関連症状の調節もしくはＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルの低減；あるいは糖尿病性心筋症、左心室もしくは右心室肥大、動脈および／もしくは大血管の肥大型中膜肥厚、腸間膜血管肥大、または糸球体間質肥大の処置に用いるための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤。